CN105792823B - 治疗恶性肿瘤的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含氨基乙腈衍生物和抗恶性肿瘤化合物的药物组合。此外，本发明涉及这些药物组合在恶性肿瘤治疗中的用途。

Description

治疗恶性肿瘤的药物组合
技术领域
本发明涉及包含氨基乙腈衍生物和抗恶性肿瘤化合物的药物组合。本发明还涉及这些药物组合在治疗恶性肿瘤中的用途。
背景技术
氨基乙腈衍生物(AAD)是一类对耐药性线虫有效的驱虫药。线虫或蛔虫含有大量的人类和家畜的病原体。诸如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的胃肠道线虫是导致全球畜牧生产的重大经济损失的反刍动物的主要寄生虫。
莫奈太尔(Monepantel)(MPL)(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)是这类AAD的实例并且是被批准为用于治疗羊胃肠道寄生虫的杀线虫剂。
MPL已被证实对许多种类的家畜致病线虫有效。
如今已惊奇地发现，氨基乙腈衍生物(AAD)和其它抗恶性肿瘤化合物的组合显著地增强了抗恶性肿瘤化合物在治疗恶性肿瘤中的功效。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及至少一种抗恶性肿瘤化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的协同组合。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于治疗恶性肿瘤的本发明第一方面所述的药物组合物。
根据本发明的第三方面，提供了一种用于治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明第一方面所述的药物组合物施用于需要其的患者。
根据本发明的第四方面，提供了本发明第一方面所述的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的第五方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在抗恶性肿瘤治疗方案中增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效的用途。
根据本发明的第六方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的剂量的用途。
根据本发明的第七方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的副作用的用途。
根据本发明的第八方面，提供了一种用于在抗恶性肿瘤治疗方案中增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
根据本发明的第九方面，提供了一种用于在抗恶性肿瘤治疗方案中减少抗恶性肿瘤化合物的剂量的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
根据本发明的第十方面，提供了一种用于在抗恶性肿瘤治疗方案中减少抗恶性肿瘤化合物的副作用的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
根据本发明的第十一方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效的药物中的用途。
根据本发明的第十二方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的剂量的药物中的用途。
根据本发明的第十三方面，提供了至少一种氨基乙腈衍生物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中降低抗恶性肿瘤化合物的副作用的药物中的用途。
附图说明
图1示出了多柔比星和MPL对A2780细胞中细胞增殖的组合作用。将5μΜ的MPL添加到强力霉素治疗安排中，IC50值从500nM减少至1nM(近似值)。存在MPL(5μΜ)时的多柔比星(10nM)相当于缺少MPL时1000nM的多柔比星。
图2示出了用MPL和顺铂治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图3示出了用MPL和依托泊苷治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图4示出了用MPL和西咪替丁治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图5示出了用MPL和米非司酮治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图6示出了用MPL和伊马替尼治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图7示出了用MPL和咖啡因治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。
图8示出了用MPL和L-组氨酸治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。
图9示出了用MPL和DL-组氨酸治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。
图10示出了用MPL和甘氨酸盐酸盐治疗OVCAR-3细胞72小时的SRB分析。
图11示出了用MPL和丝裂霉素治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图12示出了用MPL和长春新碱治疗A2780细胞72小时的SRB分析。
图13示出了用MPL和紫杉醇治疗A2760细胞72小时的SRB分析。
图14示出了用MPL和阿苯达唑(ABZ)的A2780细胞(72小时治疗)。
图15示出了用MPL和伊维菌素的A2780细胞(72小时治疗)。
图16示出了用MPL和左旋咪唑的OVCAR-3(72小时治疗)。
图17示出了用MPL和雷帕霉素治疗A2780细胞(72小时治疗)的SRB分析。
图18示出了用MPL和依维莫司(everilimus)治疗A2780细胞(72小时治疗)的SRB分析。
图19示出了用MPL和伊马替尼的A2780细胞(72小时治疗)。
图20示出了MPL和氟他胺在LNCAP-1恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。
图21示出了MPL和多柔比星或吉西他滨在LN18和U87恶性细胞中的相互作用。
图22示出了MPL和多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂或紫杉醇在A2780和OVCAR-3恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。
图23示出了MPL和多柔比星、氟尿嘧啶或吉西他滨在AsPC-1和CFPAC-1恶性细胞中的相互作用。
图24示出了MPL和顺铂、多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂或紫杉醇在Hep3B恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。
图25示出了MPL和多柔比星或吉西他滨在PET、REN和YOU恶性细胞中的相互作用。
图26示出了MPL和硼替佐米(bortezimib)、秋水仙碱、左旋咪唑或他莫昔芬在A2780和OVCAR-3恶性细胞和HOSE非恶性细胞中的相互作用。
图27示出了MPL结合氟尿嘧啶、吉西他滨或氟尿嘧啶和吉西他滨两者，以及MPL结合氟尿嘧啶、奥沙利铂或氟尿嘧啶和奥沙利铂两者在C170和HT29恶性细胞中的相互作用。
图28示出了MPL结合米诺环素、多柔比星或米诺环素和多柔比星两者，以及MPL结合米诺环素、紫杉醇或米诺环素和紫杉醇两者在OVCAR-3和SKOV-1恶性细胞以及HOSE非恶性细胞中的相互作用。
具体实施方案
根据本发明可使用的氨基乙腈衍生物(AAD)具有如下结构：
优选地，R1是-CN、H或卤素。更优选地，R1是-CN。优选地，R2是H或卤素，更优选地是H。优选地，R3是-CF3或卤素，且更优选地是-CF3。优选地，R4是-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-OCF3或-CF3。更优选地，R4是-SCF3或-SO2CF3。优选地，R5是H。优选地，R6是烷基，且更优选地是CH3。优选地，X是O。优选地，n是1至15、1至10、1至5、1至2或1。最优选地，n是1。优选地，R4被排列为与酰胺部分呈对位。
式(I)的化合物可以是(R)-或(S)-对映体或外消旋体。
式(I)的化合物可以选自下列化合物中任何一个：
其中，各个上述化合物是(R)-或(S)-对映体，或外消旋体或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
优选地，式(I)的化合物可以选自下列化合物中任何一个：
其中，各个上述化合物是(R)-或(S)-对映体，或外消旋体(除非特殊说明)或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
更优选地，式(I)的化合物是MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)：
或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
此外，式(I)的化合物可以是MPL的代谢物莫奈太尔砜(monepantel sulphone)(MPL-SO2)：
或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
上述根据本发明的示例性式(1)的AAD化合物可以总结于表1和式(Ia)：
表1：根据式(Ia)的氨基乙腈衍生物(AAD)
“MPL-(R)”是指N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺，而“MPL-(S)”是指N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺。
本发明的药物组合包括至少一种抗恶性肿瘤化合物。例如，所述抗恶性肿瘤化合物可以是任何的改变或减慢恶性肿瘤细胞增殖的药物，并且可以选自：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于，DNA相互作用剂如顺铂或多柔比星)；紫杉烷类化合物(例如泰索帝、紫杉酚)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-11)、Camptostar或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(如紫杉醇、多西他赛或埃博霉素)；激素剂(如他莫昔芬)；胸苷酸(thymidilate)合酶抑制剂(如5-氟尿嘧啶)；抗代谢物(如甲氨蝶呤；烷化剂(如替莫唑胺(TEMODAR(TM)(来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey))、环磷酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂(如SARASAR(TM)(4～[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH66336(来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey))、替吡法尼(或R115777(来自JanssenPharmaceuticals))、L778.123(法尼基蛋白转移酶抑制剂(来自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey))、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂(来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey))；信号转导抑制剂(例如，吉非替尼(来自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、特罗凯(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVEC(TM)(C-abl激酶抑制剂(来自NovarttsPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey))；干扰素如内含子(来自Schering-PloughCorporation)、PEG-内含子(来自Schering-Plough Corporation)；荷尔蒙治疗组合；芳香酶组合；阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨和亚硝基脲等。
优选地，本发明的药物组合的抗恶性肿瘤化合物选自下列中至少一种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、他莫昔芬、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。
此外，本发明的药物组合的抗恶性肿瘤化合物可以选自：环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、道诺霉素、博来霉素、长春碱和长春地辛。
更优选地，本发明的药物组合的抗恶性肿瘤化合物选自下列中至少一种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、吉西他滨、奥沙利铂、他莫昔芬、秋水仙碱和米诺环素。
在一个实施方案中，本发明的药物组合的抗恶性肿瘤化合物是多柔比星。
根据一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据式I的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及多柔比星、氟他胺、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇、他莫昔芬、秋水仙碱和米诺环素中任何一种或多种的协同组合。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据式I的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与5-氟尿嘧啶和吉西他滨的协同组合。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据式I的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与米诺环素和多柔比星的协同组合。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据式I的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与米诺环素和紫杉醇的协同组合。
优选地，恶性肿瘤选自以下：癌，其包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤，其包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkins)淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkins)淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，其包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质来源的肿瘤，其包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，其包括星形胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，其包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
优选地，待治疗的恶性肿瘤选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或间皮瘤癌，并且最优选的待治疗的恶性肿瘤是卵巢癌。
多柔比星(商品名Doxil；也被称为羟基道诺霉素)是恶性肿瘤化疗中使用的药物。它是一种蒽环类抗生素，与天然产物道诺霉素密切相关。其通常用于众多恶性肿瘤的治疗，这包括恶性血液病、许多类型的癌和软组织肉瘤。
顺铂(顺式铂或顺式-二氨二氯铂(II))是一种化疗药物，它是含铂抗恶性肿瘤药物类(现在还包括卡铂和奥沙利铂)中的第一个成员。这些铂络合物在体内反应，结合DNA并引起交联，最终触发细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
氟尿嘧啶(或5-FU)是一种化疗剂，其主要是作为胸苷酸合成酶抑制剂。对此酶活性的干扰阻断了嘧啶胸苷(其是DNA复制所需的核苷)的合成。胸苷酸合成酶将脱氧尿苷单磷酸(dUMP)甲基化为胸苷单磷酸(dTMP)。施用5-FU导致dTMP缺失，因此快速分裂的恶性肿瘤细胞通过胸腺嘧啶缺失死亡来引起细胞死亡。
依托泊苷与DNA和拓扑异构酶II酶(其有助于DNA解旋)形成了三元复合物，防止DNA链的重连接，并且通过这样做使得DNA链断裂。恶性肿瘤细胞比健康细胞更依赖此种酶，这是因为它们的分裂更加迅速。因此，这将导致DNA合成的错误，并促进恶性肿瘤细胞的凋亡。
伊马替尼(由诺华公司(Novartis)作为Gleevec(美国)或Glivec(欧洲/澳大利亚/拉丁美洲)进行销售)，有时也使用其研究性名称STI-571，它是一种在治疗多种恶性肿瘤(最突出的是费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞性白血病(CML))中使用的酪氨酸激酶抑制剂。与所有的酪氨酸激酶抑制剂一样，伊马替尼通过阻止酪氨酸激酶(在此情况下是BCR-Abl)磷酸化后续的蛋白质和引发恶性肿瘤发展所需的信号级联，从而阻止恶性肿瘤细胞的生长并通过凋亡导致其死亡。由于BCR-Abl酪氨酸激酶仅存在于恶性肿瘤细胞中，且并不存在于健康细胞中，伊马替尼以靶向治疗的形式起作用；通过药物作用仅杀死恶性肿瘤细胞。在这方面，伊马替尼是首批显示了此类靶向作用潜力的恶性肿瘤治疗中的一个，并且其通常被认为是恶性肿瘤治疗研究的一个范例。
在人类中，咖啡因作为中枢神经系统兴奋剂，暂时抵抗困倦并恢复警觉。美国食品和药物管理局(FDA)将咖啡因分类为GRAS(通常认为是安全的)，这是由于毒性剂量(平均对于成人而言是超过1克)比通常使用的剂量(小于500毫克)高得多。普通消费即使进行多年，也仅可能存在低健康风险；其可能针对一些疾病包括帕金森病和某些类型的恶性肿瘤具有适度的保护作用。咖啡因可对焦虑症兼有正面和负面作用。
丝裂霉素(或丝裂霉素C)是青光眼手术中的化疗剂。它也是一种有效的DNA交联剂。已证明每个基因组的单个交联有效地杀死细菌。这是通过还原活化后进行2个N-烷基化实现的。2个烷基化对于序列5'-CpG-3'中的鸟嘌呤核苷是序列特异性的。
微管蛋白是聚合微管的结构蛋白。细胞骨架和有丝分裂纺锤体等都有微管参与。长春新碱结合于微管蛋白二聚体，抑制微管结构的组装。微管的破坏中止了中期的有丝分裂。因此，长春花生物碱影响所有快速分裂的细胞类型，包括恶性肿瘤细胞以及那些肠上皮和骨髓细胞。
紫杉醇是恶性肿瘤化疗中使用的有丝分裂抑制剂。
他莫昔芬通过其活性代谢物羟基他莫昔芬，是乳腺组织中雌激素受体的拮抗剂。在其它组织如子宫内膜中，它表现为激动剂，并且因此可以被表征为混合的激动剂/拮抗剂。他莫昔芬是用于绝经前妇女的激素受体阳性乳腺癌的常规内分泌(抗雌激素)治疗，并且也是绝经后妇女的标准治疗。
西咪替丁，FDA批准用于抑制胃酸分泌，其已被倡导用于一些皮肤疾病。西咪替丁是原型的组胺H2受体拮抗剂，该类别的后续成员也得到开发。
米非司酮是作为药物使用的合成类固醇化合物。它是孕酮受体拮抗剂，在妊娠的第一个月用作堕胎药，且较小剂量用作紧急避孕。米非司酮还是强力的糖皮质激素受体拮抗剂，并偶尔用于难治性库兴氏综合征(由于异位/肿瘤ACTH/皮质醇分泌)。在早期试验中，它被称为RU-38486或简称RU-486。它以商品名称Korlym和Mifeprex进行销售。
在本发明中，某些抗恶性肿瘤化合物的细胞毒性通过添加氨基乙腈衍生物(如MPL)得到增强。这是重要的，因为：
·如果抗恶性肿瘤药物的剂量可以减少，其对患者也可能更安全且更有益，并导致化疗副作用的减少(例如增强多柔比星的活性，而与心脏毒性无关)；
·MPL无毒性，通过混合两种抗恶性肿瘤药物可以看出增强作用是非常不同的。
·如果可能通过器官的脉管系统选择性将MPL或药物施用到肿瘤，以便以局部化方式最大限度地增强细胞毒性(尤其是与脑或肝组织相关)；和
·MPL的使用可能与已发展出抗药性和通常不能增加化疗剂量的情况特别相关。
在过去的50年间，药学上最大的挑战之一是确定这样的药物，其可以有效地杀灭肿瘤细胞而不伤害正常组织。几乎所有已知类型抗恶性肿瘤药物的副作用特性，都实质性地限制了医生治疗恶性肿瘤患者的能力，尤其是在通常发展出耐药性的晚期。在此种耐药性的情况下，选择增加细胞毒性化疗剂剂量受到正常组织中毒性的限制。通过使用如本发明所述的AAD，增强已知化疗剂的比活性高达100倍，这为医生提供了增强化疗而与副作用无关的选择。换言之，本发明的药物组合物增强抗恶性肿瘤化合物的活性高达100倍，而不以相同程度增加抗恶性肿瘤化合物的毒性。
因此，本发明通过选择性地增强化疗剂的抗恶性肿瘤活性而不影响对正常组织的细胞毒活性来减少与化疗相关的不良事件。此类不良反应包括：
·免疫抑制和骨髓抑制
·盲肠炎
·肠胃不适
·贫血
·疲劳
·化疗引起的恶心和呕吐
·脱发
·二次肿瘤
·不孕不育
·致畸性
·神经学上的不良反应
·肿瘤溶解综合征
·器官损伤
·恶病质
·体重减轻
·心脏毒性
由AAD提供的增强的细胞毒性，不限于化疗中常规使用的抗恶性肿瘤药物。已证明干扰代谢的其他药物也从显著增强中受益。
所观察到增强的程度，取决于抗恶性肿瘤化合物的作用性质和机制。AAD和抗恶性肿瘤化合物组合的使用，可以通过施用两种药物的混合物或通过单独顺序施用来实现。
虽然AAD可以极大增强恶性肿瘤细胞中化疗药物的细胞毒活性，但这种细胞毒性增强并未出现于正常细胞。如此，本发明适合于治疗恶性肿瘤、耐药性恶性肿瘤并降低化疗的副作用。因此，通过比常规处方低得多的剂量来保持化疗剂对恶性肿瘤的细胞毒性，而不增强对正常细胞的细胞毒性，使得能够消除恶性肿瘤治疗中药物介导的副作用。
根据本发明，可以开发治疗方案以便在用化疗或干扰恶性肿瘤细胞代谢的药物治疗恶性肿瘤中实现最优的治疗指数。此外，还可以开发用于优化使用AAD和治疗恶性肿瘤的药物进行治疗的年表治疗方案。
定义
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选地氟或氯。
“烷基”是指可为直链或支链并且在链中包含约1至约20个碳原子的脂肪族烃基团。优选的烷基基团在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中包含约1至约6个碳原子。支链是指将诸如甲基、乙基或丙基的一个或多个低级烷基基团与线性烷基链连接。“低级烷基”是指在链中具有约1至约6个碳原子的可为直链或支链的基团。“烷基”可为未取代的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫代、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“芳基”，单独地或作为另一取代基的一部分，是指芳香族环烃基团。优选的芳基基团具有6至10个碳原子。术语“芳基”包括多环体系以及单环体系。用于本发明的优选芳基基团包括苯基和萘基。术语“芳基”还包括稠环烃环，其为部分芳香族(即，稠环中一个为芳香族的，且另一个为非芳香族的)。部分芳香族的示例性芳基基团为茚满基。
单独地或作为另一取代基的一部分的“杂芳基”，是指具有5至12个选自C、N、O和S的环原子的环或多环基团，其中至少一个环杂原子为O、N或S，且其中至少一个组成环为芳香族的。用于本发明的示例性杂芳基基团包括：咔唑基、咔啉基(carbolinlyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、异苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉酮基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基(indolazinyl)、茚基(indynyl)、噁二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothioenyl)、苯并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基和三唑基及其N-氧化物。
杂芳基基团的一个子基团(subgroup)具有5个环原子。该实施方案中示例性杂芳基基团为：吡唑基、吡啶基、噻唑基和咪唑基。
杂芳基基团的另一子基团具有6个环原子。该实施方案中示例性杂芳基基团为吡啶基和嘧啶基。
术语“杂芳基”还包括稠环杂环，其为部分芳香族(即，稠环中一个为芳香族，且另一个为非芳香族的)。部分芳香族的示例性杂芳基基团为苯并二唑基。
当本文定义的杂芳基基团为取代的时，取代基可与杂芳基的环碳原子连接，或在环杂原子(即，氮、氧或硫)上，其具有允许取代的化合价。优选地，取代基与环碳原子连接。类似地，当在本文将杂芳基基团定义为取代基时，连接点可在杂芳基的环碳原子处，或者在环杂原子(即，氮、氧或硫)上，其具有允许连接的化合价。优选地，连接在环碳原子处。
“杂原子”是指选自N、O、P和S的原子。必要时，任何未指定的化合价独立地选自H、OH、羰基、正烷基或烷氧基。
“n”可以是1至20，优选地1至10，更优选地1至6，且最优选地1至4。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基基团如前面所描述。合适的烷氧基基团的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。连接至母体部分的键通过醚氧。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效力和性质并且由合适的无毒有机或无机酸、或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，和衍生自有机酸的那些，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵的氢氧化物的那些，诸如例如，四甲基氢氧化铵。将药物化合物(即，药物)化学修饰为盐，是药物化学家熟知的以获得化合物的改进的物理和化学稳定性、吸水性、流动性和溶解度的技术。参见例如，H.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(1995年第6版)第196页和1456-1457页。
诸如药学上可接受的载体、赋形剂等的“药学上可接受的”是指药理学可接受的并且对被施用特定化合物的对象基本上无毒的。
如在取代的烷基中，“取代的”是指取代可在一个或多个位置发生，并且除非另外规定，是指在各个取代位置的取代基独立地选自指定的选项，意思是在各个位置可同时存在多于一个取代基。
本发明的化合物的“前药”和“溶剂化物”也包括在本文中。前药的讨论参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14of theA.C.S.Symposium Series(A.C.S.研讨会概要系列(1987)14：作为新递送系统的前药)和在Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前药”是指在体内转化以产生本发明的化合物或该化合物的代谢物、药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可通过许多机制(例如，通过代谢或化学过程)发生。前药的用途的讨论参见T.Higuchi和W.Stella，“Prodrugs as Novel DeliverySystems”，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers inDrug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。
本发明的化合物的“代谢物”是指代谢的中间体和产物。
式(I)的化合物可包含不对称或手性中心，因此，以不同立体异构体形式存在。意图式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物包括混合物形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶可将非对映体混合物分离为它们单独的非对映体。通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酸氯化物)反应，可通过将对映体混合物转化为非对映体混合物来分离对映体，分离非对映体并且将单独的非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。对映体还可通过使用手性HPLC柱进行分离。本发明的手性中心可具有如通过IUPAC 1974定义的S或R构型。
术语“盐”、“溶剂化物”或“前药”等的使用，意图同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物和前药。
如本文所用，术语“协同”、“协同的”、“协同作用”和“协同组合”是指两种或更多种离散的试剂的混合物，当其组合时，显示出一定程度的抗恶性肿瘤活性，诸如抗增殖活性或细胞毒性等，这比所述试剂的预期累加效应更高。此术语还指如下组合效应：施用一定量的一种治疗剂，当单独施用时，不产生显著的响应，但当与另一种治疗性化合物组合施用时，产生的总响应显著高于单独第二化合物所产生的响应。
如本文所用，术语“抗恶性肿瘤”意图是指抑制恶性肿瘤细胞的形成或生长、杀死恶性肿瘤细胞或者抑制或阻断恶性肿瘤细胞转移的活性，这包括抑制恶性肿瘤细胞转移以及预防和治疗恶性肿瘤的含义。
如在本申请中所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，术语“包含(comprising)”是指“包括(including)”。词语“包括(comprising)”的变型如“包括(comprise/comprises)”，具有相应变化的含义。因此，例如，药物组合物“包括(comprising)”式(I)的化合物可仅由所述化合物组成，或者可包含一种或多种另外的组分(例如，药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂)。
如本文所用，术语“多个”是指多于一个。在一些特殊的方面或实施方案中，多个可以是指2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或更多，和其中可推导的任何整数以及其中可推导的任何范围。
“治疗有效量”是指至少一种显著抑制包括人肿瘤细胞系的人肿瘤细胞增殖和/或预防包括人肿瘤细胞系的人肿瘤细胞分化的本发明化合物，或其其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的量。如本文所用，术语“治疗有效量”在它的含义内包括无毒但足够量的用于本发明的试剂或组合物，以提供期望的治疗效果。所需的精确量将依据对象之间的不同而变化，其取决于以下因素如受治疗的物种、对象的年龄和身体状况、受治疗疾病状态的严重程度、被施用的特定药剂、给药方式等。因此，不可能规定适用于所有实施方案的精确“有效量”。然而，对于任何给定的情况，本领域一般技术人员可通过仅使用常规实验确定合适的“有效量”。
发明详述
AAD(例如，式(I))是可使用有机合成方法的普通知识合成的一类化合物。例如，AAD可通过将酚类与氯丙酮衍生化、Strecker反应并将生成的胺与芳酰氯进行酰化来合成(如反应方案1中所示)。必要时，然后可通过手性拆分获得特定的对映体(如反应方案2中所示)。
反应方案1：
反应方案2：
组合物、药物和试剂盒
本发明提供了药物组合物、药物和试剂盒，其包含至少一种氨基乙腈衍生物或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，至少一种另外的抗恶性肿瘤化合物或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和制备各个组合物的方法的实例参见A.Gennaro(编)，Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton,Pennsylvania。
本发明的组合物和药物可以是适合于注射给药的形式(例如用于肠胃外给药，包括皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射)、口服给药的形式(例如诸如胶囊、片剂、囊片和酏剂)、局部给药的形式(例如以软膏、乳膏或洗剂的形式，或适合于作为滴眼剂递送的形式)或鼻内吸入的形式(例如以气溶胶的形式)。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳液剂，例如用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂，或用于口服溶液剂而添加的甜味剂和遮光剂、悬浮剂和乳液剂。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液剂和粉剂形式的固体，可将其结合药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气。还包括的是，意图在使用前立即转化为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体剂型包括溶液剂、悬浮剂和乳液剂。
本发明的药物组合还可透皮递送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包含在本领域用于该目的常见基质的透皮膏药或储库类型中。
本发明的药物组合还可皮下递送。
在一个实施方案中，本发明的药物组合是身体腹腔内给药。
本发明的组合物和药物可包含药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和/或稀释剂。根据与组合物或药物的其他成分相容，载体、稀释剂、赋形剂和佐剂必须是“可接受的”，并且通常对其受体无害。药学上可接受的载体或稀释剂的非限制性实例为：脱矿质水或蒸馏水；盐水溶液；诸如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油的植物基油类；诸如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油或椰子油的芝麻油；硅油，包括诸如甲基聚硅氧烷、苯基聚硅氧烷和甲苯基聚硅氧烷的聚硅氧烷；挥发性硅酮；诸如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷的矿物油；诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟基丙基甲基纤维素的纤维素衍生物；低级烷醇，例如乙醇或异丙醇；低级芳烷醇；低级聚亚烷基二醇或低级亚烷基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇或丙三醇；诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯的脂肪酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮；琼脂；黄芪胶或阿拉伯树胶和凡士林。通常，载体或载体类构成约10％至约99.9％重量比的组合物或药物。
为了以可注射溶液或悬浮液形式给药，无毒肠胃外可接受的稀释剂或载体可包括：林格氏溶液、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇和1,2-丙二醇。制备肠胃外给药的组合物和药物的方法对于本领域技术人员是明显的，并且详细地描述于例如，Remington’sPharmaceuticalScience(雷明顿药物科学)，第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pa。
为了口服给药，合适的载体、稀释剂、赋形剂和佐剂的一些实例包括：花生油、液体石蜡、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯树胶、黄芪胶、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、明胶和卵磷脂。此外，这些口服制剂可包含合适的调味剂和着色剂。当用于胶囊形式时，可使用延迟崩解的化合物如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯将胶囊剂包衣。佐剂通常包括：软化剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、杀菌剂和缓冲剂。
用于口服给药的固体形式，可包含在人和兽医药物实践中可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。合适的粘合剂包括：阿拉伯树胶、明胶、玉米淀粉、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括：蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括：玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、瓜尔胶、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括：乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸氢钙。合适的调味剂包括：薄荷油、冬青油、樱桃油、橙子油或树莓调味剂。合适的包衣剂包括：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或面筋。合适的防腐剂包括：苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
用于口服给药的液体形式可包含除了上述制剂之外的液体载体。合适的液体载体包括：水，诸如橄榄油、花生油、芝麻油、葵花油、红花油、花生油、椰子油的油，液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。
用于口服给药的悬浮剂还可包含分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠或乙酰基醇。合适的分散剂包括：卵磷脂、脂肪酸如硬脂酸的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯山梨醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯等。
用于口服给药的制剂可包含一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括上述例示的分散剂或天然树胶如瓜尔胶、阿拉伯树胶或黄芪胶。
本发明的局部制剂可包含活性成分连同一种或多种可接受的载体，和任选地任何其他治疗成分。适于局部给药的制剂包括适于透过皮肤渗透至其中需要治疗位置的液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂和适于施用于眼睛、耳或鼻子的滴剂。
本发明的滴剂可包含无菌水性或油性溶液或悬浮液。这些可通过将活性成分溶于杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂的水溶液制备，且任选包含表面活性剂。然后，可通过过滤使产生的溶液澄清，转移至合适的容器并杀菌。杀菌可通过高压灭菌法或保持在90℃-100℃半小时，或通过过滤，随后通过防腐技术转移至容器实现。适于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例为，硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油性溶液的合适溶剂包括丙三醇、稀释的醇和丙二醇。
本发明的洗剂包括适于应用于皮肤或眼睛的那些。眼用洗剂可包含任选包含杀菌剂的无菌水溶液，并且可通过上述关于滴剂制备所描述的那些类似的方法制备。用于应用于皮肤的洗剂或擦剂还可包含加速干燥和冷却皮肤的试剂，例如醇或丙酮，和/或保湿剂如甘油，或油如蓖麻油或花生油。
本发明的乳膏剂、软膏剂或糊剂为用于外部应用的活性成分的半固体制剂。它们可通过将细分散或粉末形式的活性成分单独地或在水性或非水性液体的溶液或悬浮液中与油性或非油性基质混合来制备。基质可包含烃类如硬、软或液体的石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油、羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸连同醇如丙二醇或聚乙二醇。
本发明的组合物和药物可结合任何合适的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子的表面活性剂，如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可包含悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物，或无机材料如硅质(silicaceous)二氧化硅，和其他成分如羊毛脂。
可以脂质体形式施用本发明的组合物和药物。形成脂质体的合适的方法是本领域已知的，并且关于该具体参考文献，参见Prescott，(编)，(1976)，“Methods in CellBiology(细胞生物学中的方法)”，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.p.33等。
还可将补充活性成分如佐剂或生物反应调节剂结合在本发明的组合物和药物中。
任何合适的佐剂可包含在本发明的组合物和药物中。例如，可使用铝基佐剂。合适的铝基佐剂包括但不限于：氢氧化铝、磷酸铝及其组合。可使用的铝基佐剂的其他具体实例描述于第1216053号欧洲专利和第6,372,223号美国专利。其他合适的佐剂包括：弗氏不完全佐剂和完全佐剂(Difco Laboratories,Detroit,Mich.)；默克佐剂65(Merck andCompany，Inc.，Rahway，N.J.)；AS-2(SmithKline Beecham，Philadelphia，Pa.)；铝盐如氢氧化铝凝胶(alum)或磷酸铝；钙盐、铁盐或锌盐；酰化酪氨酸的不溶悬浮液；酰化糖类；阳离子或阴离子衍生的多糖；聚磷腈；生物可降解微球；单磷脂酰脂质A和Quil A；水包油乳液，包括描述于第0399843号欧洲专利、第7,029,678号美国专利和PCT公开号WO2007/006939中的那些；和/或其他细胞因子如GM-CSF或白介素-2、-7或-12，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单磷脂酰脂质A(MPL)、霍乱毒素(CT)或它的组成亚基、不耐热肠毒素(LT)或它的组成亚基、Toll-样受体配体佐剂如脂多糖(LPS)及其衍生物(例如，单磷脂酰脂质A和3-脱酰化单磷脂酰脂质A)、胞壁酰二肽(MDP)和呼吸道合胞体病毒(RSV)的F蛋白。
本发明的另一方面是试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种氨基乙腈衍生物或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，至少一种抗恶性肿瘤化合物或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体(carrier)、赋形剂(vehicle)或稀释剂。
本发明的另一方面是试剂盒，其包含一定量的至少一种氨基乙腈衍生物或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，至少一种抗恶性肿瘤化合物或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一定量的至少一种上述列举的抗恶性肿瘤治疗方法，其中两种或更多种成分的量产生期望的治疗效果。
本发明的试剂盒可包含用以帮助进行本发明方法的组分，例如，给药设备、缓冲剂和/或稀释剂。试剂盒可包含存放各个组分的容器和使用本发明方法的试剂盒组分的指南。
在一些实施方案中，试剂盒可为组合的试剂盒。
在其他实施方案中，试剂盒可为分立的试剂盒。
剂量和给药途径
可通过标准途径将试剂、组合物和药物施用于受体，所述标准途径包括但不限于：肠胃外(例如，静脉内、椎管内、皮下或肌肉内)、口服、局部或粘膜途径(例如，鼻内)。在一些实施方案中，可单独地或结合其他另外的治疗剂将它们施用于受体。在这类实施方案中，可同时或相继给药。
通常，可以与给药途径和受体的身体特征(包括健康状况)相容的方式施用试剂、组合物和药物，并且以该方式诱导期望的效果(即，治疗有效、免疫原性和/或保护性)。例如，合适的剂量可取决于许多因素，包括但不限于：对象的身体特征(例如，年龄、体重、性别)、试剂、组合物或药物是否以单一试剂或佐剂治疗方法使用、受治疗恶性肿瘤的进展(即，病理学状态)和对于本领域技术人员显而易见的其他因素。
当确定试剂、组合物和药物的合适剂量时的各种一般考虑，例如，描述于Gennaro等人(编)，(1990)，“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania，USA；和Gilman等人(编)，(1990)，“Goodman和Gilman的：The Pharmacological Bases of Therapeutics(治疗的药理学基础)”，Pergamon Press。
式(I)的化合物通常反映低毒性。例如，MPL在超过2000mg每千克体重时具有单剂量毒性。
此外，用于治疗恶性肿瘤的式(I)化合物有普遍高的临床耐受性。例如，1000mgMPL每千克体重每24小时的剂量在哺乳动物中耐受良好。
通常，预期的有效剂量范围为，约0.0001mg至约1000mg的活性成分每千克体重每24小时；通常，约0.001mg至约750mg每千克体重每24小时；约0.01mg至约500mg每千克体重每24小时；约0.1mg至约500mg每千克体重每24小时；约0.1mg至约250mg每千克体重每24小时；或约1.0mg至约250mg每千克体重每24小时。更通常地，预期的有效剂量范围为，约1.0mg至约200mg每千克体重每24小时；约1.0mg至约100mg每千克体重每24小时；约1.0mg至约50mg每千克体重每24小时；约1.0mg至约25mg每千克体重每24小时；约5.0mg至约50mg每千克体重每24小时；约5.0mg至约20mg每千克体重每24小时；或约5.0mg至约15mg每千克体重每24小时。
例如，优选的剂量可以为约1-100mg、50mg、2.5-10mg或者式(I)化合物的标准治疗剂量或范围每千克体重每24小时。目前用于恶性肿瘤治疗的抗恶性肿瘤化合物所采用的治疗剂量，可以根据恶性肿瘤和治疗药物存在很大的不同。在存在AAD的情况下优化抗恶性肿瘤化合物的剂量，可以由医生根据具体情况逐案来确定。
通常，在治疗应用中，可以在恶性肿瘤持续时间内进行治疗。此外，对本领域技术人员来说明显的是，可通过所治疗的疾病状态或病况的性质和程度、给药的形式、途径和位点，以及受治疗特定对象的性质来确定单独剂量的最佳量和间隔。可以使用常规技术来确定最佳的剂量。
意图在于，将抗恶性肿瘤化合物用于治疗通常将其用于治疗的恶性肿瘤类型，例如护理药物的一线和二线标准。在一个实施方案中，提供或施用正常剂量的抗恶性肿瘤化合物，在此情况下，提供或施用本文所述的AAD明显地增加了试剂的治疗功效。
在一个实施方案中，抗恶性肿瘤化合物的治疗功效可增强约10％至约2000％。在一个实施方案中，治疗效果可增强约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、750％、800％、850％、900％、950％、1000％、1050％、1100％、1150％、1200％、1250％、1300％、1350％、1400％、1450％、1500％、1550％、1600％、1650％、1700％、1750％、1800％、1850％、1900％、1950％或约2000％。
在一个优选的实施方案中，增强了下列中至少一种的治疗功效：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、他莫昔芬、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。
在另一个实施方案中，当与AAD组合时，可以按降低的剂量提供或施用抗恶性肿瘤化合物的剂量。使得降低剂量或增强抗恶性肿瘤化合物的治疗功效，这样的增强使得可以使用特定的抗恶性肿瘤化合物来治疗这样的恶性肿瘤，即此试剂目前并非该恶性肿瘤的标准治疗。与AAD协同组合时，抗恶性肿瘤化合物剂量上的降低也可以降低抗恶性肿瘤化合物的副作用。
在一个实施方案中，本发明的协同组合中存在的或抗恶性肿瘤方案中使用的抗恶性肿瘤化合物的剂量，可以降低约2倍至约100倍。在一个实施方案中，剂量上的降低为约2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、20-、30-、40-、50、60-、70-、80-、90-或约100-倍。
在一个优选的实施方案中，降低了下列中至少一种的剂量：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、他莫昔芬、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。
在许多实例(例如，预防性应用)中，可能期望的是，本发明的试剂、组合物或药物的几次或多次给药，例如可将其施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次。给药间隔可为约1周至约12周，并且在一些实施方案中给药间隔为约1周至约4周。本发明还包括定期重新给药。
还对于本领域技术人员明显的是，可使用治疗测定试验的常规过程来确定最佳给药过程。
在将两个或多个实体(例如，试剂或药物)“联合”施用于对象的情况下，可同时在单一组合物中，或同时在分别的组合物中，或在分开的时间在分别的组合物中施用它们。
本发明的一些实施方案包括，以多个分别的剂量施用试剂、组合物或药物。因此，本文描述的预防和治疗方法包括将多个分开的剂量施用于对象，例如，在规定的时间内。因此，在一些实施方案中，所述方法包括施用初次剂量，其随后可为加强剂量。加强剂量可用于再次接种的目的。在各个实施方案中，将试剂、组合物或药物施用至少一次、两次、三次或更多次。
通常，可以有效量施用所述试剂、组合物和药物以实现预期目的。更具体地，可以治疗有效量施用它们，所述治疗有效量是指预防靶标疾病或疾病状态目前症状的发展或减轻其目前症状的有效量。有效量的确定也在本领域技术人员的能力范围内。例如，可从细胞培养检验开始估算所述试剂、组合物和药物的治疗有效量。例如，可在动物模型中配制剂量以获得循环浓度的范围，其包括在细胞培养基中所测定的IC50。这类信息可用于更精确地确定在人类和其他哺乳动物对象中的有效剂量。
治疗有效剂量是指在治疗下预防症状的发展、减轻症状和/或延长对象存活的所述试剂、组合物或药物的量。所述试剂、组合物和药物的毒性和治疗功效可通过在细胞培养基中的标准药物检验，和/或实验动物(例如，通过测定LD50(致死50％群体的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量))测定。毒性和治疗效果之间的剂量比为疗效指数，其可表示为LD50与ED50的比例。表现出高的疗效指数的试剂、组合物和药物是优选的。从这种细胞培养基检验和/或动物研究中获得的数据，可用于配制用于人类或其他哺乳动物的一系列剂量。这种化合物的剂量优选地位于包括具有较小或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。所述剂量可在该范围内变化，其取决于使用的剂量形式和使用的给药途径。确切的配方、给药途径和剂量可由各个医生根据对象的疾病状态容易地选择(参见例如，Fingl等人，(1975)，“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)”，Ch.1p.1)。可单独地调整剂量和间隔，以提供足以获得和保持期望的治疗效果和/或最低有效浓度(MEC)的活性剂血浆水平。达到MEC所需的剂量，取决于给药途径和其他单独特征。生物检验和/或HPLC检验可用于测定血浆浓度。
还可使用MEC值确定剂量间隔。通常，可使用以下方案施用试剂、组合物和药物，该方案保持血浆水平高于MEC约10％-90％的时间，优选地30％-90％，且更优选地约50％-90％的时间。在其中使用局部给药或选择性摄取的实施方案中，药物的有效局部浓度可能并不与血浆浓度相关。
本发明的组合还可以与一种或多种抗恶性肿瘤治疗如放射治疗组合使用(一起施用或依次施用)。
对象
可将本发明的预防和治疗方法应用于任何合适的对象。在一些实施方案中，所述对象为哺乳动物对象。例如，对象可为小鼠、大鼠、狗、猫、牛、羊、马或在社会、经济或研究上重要的任何其他哺乳动物。因此，所述对象可为哺乳动物，例如，人或非人哺乳动物。
本领域技术人员应理解，如在具体实施方案中公开的，在不背离广泛描述的本发明主旨或范围下，可对本发明进行许多改变和/或修改。因此，应认为在所有方面中本发明实施方案均为例示性的而非限制性的。
现在，参考具体实施例描述本发明，所述实施例不应被解释为以任何方式限制。
实施例
实施例1.莫奈太尔(MPL)在各种恶性和非恶性细胞系中的作用
材料与方法
细胞系和细胞培养
本文所述的所有细胞系购自ATCC。根据制造商说明，在以下表2所列的培养基和5％FBS中培养细胞。在96孔板中接种细胞(2,000-3,000细胞/孔)并培养过夜，之后用MPL进行处理。用乙醇单独处理对照培养物。
表2.组织细胞培养基
培养物和细胞毒性分析
使用磺酰罗丹明B(SRB)分析来评估细胞毒性，并报告为半数最大抑制浓度(IC50；表3)。将细胞接种于96孔板中(2,000-3,000细胞/孔)，用指定化合物处理72小时，固定，洗涤并用溶于1％乙酸的100μL 0.4％(W/V)SRB染色。用1％乙酸洗涤五次以去除未结合的染料，然后风干。用100μL的10mM Tris碱(pH 10.5)溶解结合的SRB，并在570nm下读取吸光度。
结果
本发明人已经测试了将MPL(0、5、10、25、50和100μmol/L)添加到下列培养物中：(i)28个恶性细胞群，(ii)4个永生细胞群，和(iii)3个早期或初期非恶性健康细胞群，并如上所述使用SRB分析评估细胞毒性。主要代谢产物MPL-SO2的相应细胞毒性也在指定位置进行了测试。恶性细胞系包括：(i)乳腺[MCF-7、MDA-MB-231、T47-D]，(ii)子宫颈[HeLa]，(iii)结直肠[C170、HCT-116、HT-29、HT-29 5m11]，(iv)胶质[LN-18、T98G、U87、U251]，(v)肝[Hep3B]，(vi)间充质(肉瘤)：纤维肉瘤和脂肪肉瘤[HT-1080、SW-876]，(vii)间皮[PET、YOU]，(viii)卵巢[1A9、A2780、IGROV-1、OVCAR-3、SKOV-3]，(ix)胰腺[AsPC-1、CFPAC-1]，和(x)前列腺[DU-145、LNCaP、PC-3]。永生化细胞系包括：(i)表皮[HaCat]，(ii)间充质[3T3]，(ⅲ)肾[HEK]，和(iv)卵巢[CHO]。非恶性初/早期的细胞类型包括：(i)内皮[人脐静脉内皮细胞；HUVEC]，(ii)胶质[人胎儿星形胶质细胞]，和(iii)卵巢[人类卵巢表面上皮细胞；HOSE]。HUVEC、人胎儿星形胶质细胞和HOSE细胞是非转化的、非永生化的和非恶性的新鲜分离的/低传代次数的细胞群，来自明显健康的非患病组织。这些健康的细胞群包括在作为非特异性毒性的对照的实验系列中。MPL和MPL-SO2悬浮于乙醇，并在各自培养基中所应用的最终浓度为0.5％至1％乙醇。
表3.针对各种恶性的、永生化的和非恶性的细胞系，MPL和MPL-SO2的半数最大抑制浓度(IC50)。
在所有测试的28种恶性细胞系中，MPL示出了选择性和相对高的细胞毒性作用，除了在胰腺CFPAC-1和p53-突变体和耐药(chemoresistant)卵巢SKOV-3细胞系中，MPL敏感性略差(2μM<IC50增殖<25μM；表3)。所有永生化细胞系和CFPAC-1和SKOV-3细胞系示出了对MPL的中度敏感性(12μΜ<IC50增殖<35μΜ；表3)。相反，三个早/初期的细胞群：HUVEC、人胎儿星形胶质细胞和HOSE细胞，所有都示出了对MPL的相对低的敏感性(IC50增殖>85μΜ；表3)。对于所有细胞系和这一系列实验中所测试的细胞，MPL-SO2的细胞毒性普遍类似于母体化合物MPL。
实施例2.莫奈太尔(MPL)和其他抗恶性肿瘤化合物的药物组合在卵巢癌细胞系中的作用
材料与方法
细胞系
人类卵巢癌细胞系OVCAR-3和A2780，以及正常的非恶性人类卵巢表面上皮(HOSE)细胞系，均获得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)并根据其指示进行培养。
活力和增殖分析
为了评价MPL对于已确定药物的体外功效的作用，使用细胞活力和细胞增殖分析进行评价。根据标准台盼蓝法分析细胞活力。使用磺基罗丹明B(SRB)分析来评估细胞增殖。对于活力实验，将细胞接种于6孔板中，而对于增殖分析，则使细胞生长于96孔板中。过夜附着之后，将细胞与预期的药物以各种浓度单独处理或与莫奈太尔(MPL)组合处理72小时。出于比较的目的，与此平行也安排仅用MPL处理的细胞。在标准细胞培养器中孵育72小时之后，分别使用台盼蓝或SRB分析来评估单独和组合药物处理对细胞活力和/或细胞增殖的作用。
对于活力分析，在治疗期结束时，将细胞用PBS洗涤、胰蛋白酶化并使用台盼蓝和血细胞计数器进行计数。对于SRB分析，将细胞固定、洗涤并用溶于1％乙酸的100μL 0.4％(w/v)的SRB染色。用1％乙酸洗涤五次以去除未结合的染料，然后风干前。用100μL的10mMTris碱(pH10.5)溶解结合的SRB，并在570nm下读取吸光度。将莫奈太尔(由Novartis，Basel，Switzerland馈赠)溶解于100％乙醇中，然后用细胞培养基进行稀释。研究中所采用的其他药物购自Sigma Australia或Sapphire Australia，根据供应商说明，制备并保存以用于细胞培养。
统计分析
所有数据均报告为，至少两个独立实验的平均值±标准误差(S.E.M.)。使用单向ANOVA与Tukey多重比较测试来分析MPL处理组和对照组之间的细胞增殖差异。
结果
表4：OVCAR-3细胞中的莫奈太尔(MPL)和其他抗恶性肿瘤化合物的药物组合
表5：OVCAR-3细胞中莫奈太尔(MPL)和其他化合物的药物组合-比较例
多柔比星的数据尤其令人印象深刻，其细胞毒性增强了100倍。
图1和图22示出了MPL和多柔比星之间的协同作用，尤其是低浓度的多柔比星。这是重要的，这是因为男性中多柔比星的毒性限制了剂量。
图2示出了通过添加非常低剂量的MPL，增强了顺铂的作用(DNA交联剂产生细胞凋亡)。
图22还示出了5FU与MPL(抗代谢物，胸苷酸合成酶的不可逆抑制)以及对于他莫昔芬/MPL组合的作用显著增强。低剂量的吉西他滨时，MPL/吉西他滨组合示出了吉西他滨(吉西他滨是核苷酸还原酶抑制剂并用于治疗胰腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤)的功效显着增强。
图3示出了依托泊苷和MPL之间的一些协同作用。
图4至图6示出了西咪替丁与MPL、米非司酮与MPL和伊马替尼与MPL显著的组合协同作用。
图11示出了丝裂霉素C与MPL组合导致丝裂霉素C活性的有效增强。
图12示出了长春新碱/MPL组合表现出协同作用。
图14示出了阿苯达唑/MPL组合显示出良好的协同作用(阿苯达唑是已示出具有多种抗恶性肿瘤作用的苯并咪唑氨基甲酸酯)。
图15示出了伊维菌素/MPL组合显示出协同作用。虽然伊维菌素在治疗恶性肿瘤中的作用很大程度上是未知的，但伊维菌素抑制A2780(卵巢)。
图16示出了在OVCAR-3细胞中MPL与左旋咪唑的显著协同作用。
图26示出了MPL与秋水仙碱的协同作用。
MPL对甘氨酸、L-组氨酸或DL-组氨酸的活性没有影响。
图7至图10示出了咖啡因/MPL、组氨酸/MPL、DL组氨酸/MPL和甘氨酸/MPL组合没有显示出协同作用。
图13示出了当施用于A2780细胞时，紫杉醇/MPL组合没有显示出协同作用。然而，如图22所示，对于OVGAR-3和非恶性HOSE细胞都观察到了协同抑制。
实施例3.莫奈太尔(MPL)与各种一线和二线标准护理化疗药物双联组合的药物组合的作用
本发明人已使用SRB分析测试了MPL在与各种一线和二线标准化疗护理药物的双联组合中针对恶性细胞的细胞毒性的协同相互作用。
材料和方法
细胞系均获得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并如上述实施例1中所述进行培养。如上述实施例1中所述，也进行细胞毒性分析。
统计分析
所有数据均报告为，至少两个独立实验的平均值±标准误差(S.E.M.)。使用单向ANOVA与Tukey多重比较测试来分析MPL处理组和对照组之间的细胞增殖差异。
结果
本发明人已测试了以一定浓度范围添加八种药物与MPL组合，这包括：顺铂、多柔比星、氟尿嘧啶、氟他胺、吉西他滨、米诺环素、奥沙利铂和紫杉醇。目前所测试的恶性细胞系包括人类：LN18和U87成胶质细胞瘤；Hep3B肝细胞瘤；PET、REN和YOU间皮瘤；AsPC-1和CFPAC-1胰腺癌；A2780和OVCAR-3卵巢癌和腺癌；和LNCaP前列腺恶性肿瘤衍生的细胞系。据认为，MPL未来任何的临床应用都将包括全身给药，并且考虑到这一点，还包括非恶性健康HOSE细胞作为每个组合的细胞毒性对照。实施例4中描述了使用米诺环素和他莫昔芬在更严格的测试(较不全面的浓度范围)中获得的补充数据。也已经在更严格的测试(较不全面的药物浓度范围)中评估C170和HT29结直肠细胞和SKOV-1卵巢细胞，并也描述于实施例4中。
表6.在体外恶性细胞系中MPL和所选择的细胞毒性药物引起的协同细胞毒性。
所使用的细胞系/名称相对于药物组合。用5μΜ的MPL和药物组合处理72小时(除了Hep3B细胞处理48小时)。图24中示出了相应的HOSE的48小时处理时间。在“组合药物”列，√表示协同抑制，而表示没有协同作用)。1X＝事件数，X＝实验数。2在一个实验中(奥沙利铂)Tukey事后(post-hoc)测试获得P>0.05，但Newman-Keuls事后测试获得P<0.05。3HOSE对照细胞通常对施用MPL不敏感，然而，在两个实验中，分别记录到较低水平的细胞毒性：5％和3％(奥沙利铂和氟他胺实验，参见下述图21和22)。4仅在高MPL浓度时，在HOSE细胞中观察到协同(参见下述图22)。5针对HOSE细胞的协同导致HOSE细胞生存的中度降低(参见下述图22)。6处理48之后在HOSE细胞中没有观察到协同作用：在此时间后所观察到的细胞毒性，仅归因于组合药物的作用(参见下述图23)。
在图20中，在所测试的浓度，MPL和氟他胺在LNCAP-1细胞中显示出协同相互作用，而在HOSE细胞中没有协同相互作用。*表示所测试的药物单独使用或组合使用时，所有剂量中最有效的剂量。最有效的剂量提供了在所测试的最低药物浓度时的最高细胞毒性作用。**表示协同作用。
在图21中，MPL和多柔比星在LN18和U87胶质细胞中显示出协同相互作用。MPL和吉西他滨在LN18细胞中显示出协同相互作用。*表示最有效的剂量，**表示协同作用。
在图22中，MPL和多柔比星在低多柔比星浓度时在A2780和OVCAR细胞中显示出协同相互作用，而在高多柔比星浓度时在A2780、OVCAR和HOSE对照细胞中显示出协同相互作用。MPL和氟尿嘧啶在A2780恶性细胞和HOSE对照细胞中均显示出协同相互作用。吉西他滨和MPL在A2780细胞中显示出强协同相互作用，而在HOSE对照细胞中没有显示出相同的协同相互作用。MPL和奥沙利铂在A2780细胞中显示出强协同相互作用，而在HOSE对照细胞中显示出相对小的协同相互作用。MPL和紫杉醇在OVCAR-3和HOSE细胞中显示出协同相互作用。MPL单独时，在第2行(氟尿嘧啶)和第5行(紫杉醇)的HOSE细胞中，显示出小但显著的细胞毒性作用(未表示)。*表示最有效的剂量，**表示协同作用，Δ表示细胞保护作用。
在图23中，MPL和多柔比星在AsPC-1细胞中没有显示出协同相互作用。MPL和吉西他滨在AsPC-1细胞中显示出强协同相互作用，且在这些浓度时，在HOSE对照细胞中没有显示出协同相互作用(参见图22：对HOSE细胞的细胞毒性仅是由于使用了吉西他滨)。类似地，MPL与氟尿嘧啶或吉西他滨组合，在CFPAC-1细胞中显示出协同相互作用。低浓度的5-FU在HOSE细胞中没有观察到协同作用，但在高浓度时观察到了协同作用(参见图22)。*表示最有效的剂量，**表示协同作用。
在图24中，单独2.5μΜ的MPL，在处理48小时后在Hep3B细胞中没有显示出细胞毒性作用。单独5μΜ的MPL，在处理48小时后在Hep3B细胞中显示出显著的细胞毒性作用(在5个测试中的5个均显示)。5μΜ的MPL与多柔比星或紫杉醇组合，处理48小时后在Hep3B细胞中显示出协同细胞毒性。5μΜ的MPL与顺铂、多柔比星、奥沙利铂或紫杉醇组合，处理48小时后在HOSE细胞中没有显示出协同细胞毒性。*表示最有效的剂量，**表示协同作用。
在图25中，MPL和多柔比星在PET、REN和YOU间皮瘤细胞中显示出协同相互作用。MPL和吉西他滨在PET、REN和YOU间皮瘤细胞中没有显示出协同作用。*表示最有效的剂量，**表示协同作用。
本发明人已示出了，处理72小时后，MPL与下列物质的组合：(i)氟他胺，协同抑制LNCaP前列腺瘤的生存率，和(ii)吉西他滨，协同抑制LN18成胶质细胞瘤、A2780卵巢癌和AsPC-1胰腺恶性细胞系的生存率，而相同浓度下，在非恶性HOSE对照细胞中没有显示出协同相互作用(表6；LNCAP-1—图20；LN18—图21；A2780和HOSE—图22；以及AsPC1和C—图23)。此外，在与多柔比星或紫杉醇组合处理48小时之后，MPL协同抑制Hep3B细胞的生存率，而相同浓度下，在非恶性健康HOSE对照细胞中没有显示出协同相互作用(表6；图24)。在各个情况下，HOSE细胞中观察到的细胞毒性仅是由于存在多柔比星、氟他胺、吉西他滨或紫杉醇，而不是由于MPL。与相对低浓度的多柔比星组合72小时后，MPL显示出下列生存率上的协同抑制：(i)LN18和U87成胶质细胞瘤；(ii)A2780和OVCAR-3卵巢恶性细胞系，以及(iii)PET、REN和YOU间皮瘤；而非恶性HOSE细胞未显示生存率上的协同抑制(表6；LN18—图21；A2780、OVCAR-3和HOSE—图22；PET、REN和YOU—图25)。即，在这些低浓度的多柔比星时，HOSE细胞中观察到的细胞毒性仅是由于存在多柔比星。在与相对低浓度的奥沙利铂组合时，MPL在A2780恶性细胞系中显示出生存率上的协同抑制作用，而在非恶性HOSE细胞中未显示生存率上的协同抑制作用。与(i)氟尿嘧啶和(ii)紫杉醇组合时，MPL分别在(i)A2780卵巢和(ii)OVCAR-3卵巢恶性细胞系，以及非恶性HOSE细胞的生存率上显示出协同抑制作用。MPL与氟尿嘧啶和紫杉醇的组合作用，在临床前期水平是否显著还需要进一步研究。
MPL药物组合在48小时处理后针对Hep3B细胞作用的详细研究表明了单独5μΜMPL的强作用，而不需要考虑所组合的药物组合(12个实验中的12)。如上所述，在与多柔比星或紫杉醇组合中，5μM MPL在Hep3B细胞生存率上显示出协同细胞毒性，并且在这些实验中，单独的MPL显示出强细胞毒性作用。然而，在与顺铂、吉西他滨或奥沙利铂组合时，由于单独的5μM MPL的高细胞毒性，没有观察到协同作用。此外，在各个情况下，当与顺铂、多柔比星、奥沙利铂或紫杉醇以所测试的浓度组合并处理48小时后，5μΜ MPL在HOSE细胞中并没有产生任何额外的细胞毒性作用。在本文所述的实验中，MPL(2.5μΜ)在Hep3B细胞中没有产生细胞毒性作用(6个实验中的6个)。
除了上面列出的细胞毒性药物，另外四(4)种单独的细胞毒性药物已用相应的HOSE对照进行测试(参见表7，图26)。
表7.体外恶性细胞系中，MPL和所选择的细胞毒性药物之间引起的协同细胞毒性。
在表7中，使用的细胞系/名称相对于药物组合。用5μΜ MPL和药物组合处理72小时。在“组合药物”列，√表示协同抑制，而表示无协同作用)。1X＝事件数，X＝实验数。2硼替佐米显示出双相效应，其与5μΜ MPL在0.01、2.5、5和10nM下有协同作用，但在0.05、0.1或0.5nM下无协同作用(两个独立的实验)。3重复该实验。4在他莫昔芬实验中，使用2.5μM的MPL。没有确定最有效的剂量。HOSE细胞中在2.5、5、10和20nM硼替佐米下，没有测试协同作用。(Bort＝硼替佐米；Col＝秋水仙碱，Lev＝左旋咪唑，Tam-他莫昔芬)。
在图26中，所有处理时间是72小时。单独5μΜ MPL在所有测试的恶性细胞中显示出显著的细胞毒性作用。5μΜ MPL与硼替佐米或秋水仙碱组合时，在A2780细胞中显示出协同细胞毒性。5μΜ MPL与左旋咪唑组合，在A2780细胞中没有显示出协同细胞毒性，但使用左旋咪唑(10μΜ)和MPL(5或10μΜ)，在OVCAR-3细胞中显示出协同细胞毒性(参见图16以及表4和7)。他莫昔芬与MPL，在此处的OVCAR-3细胞中显示出协同细胞毒性。与MPL组合时，硼替佐米和他莫昔芬在HOSE细胞产生协同细胞毒性，但与秋水仙碱或左旋咪唑组合时，没有产生协同细胞毒性。值得注意的是，在HOSE细胞中，与他莫昔芬组合时，使用2.5μΜ MPL而不是5μM MPL。*表示最有效的剂量，**表示协同作用。左旋咪唑的剂量可以增加。
硼替佐米在A2780细胞中显示出明显的双相效应，与5μΜ的MPL在0.01、2.5、5和10nM下有协同作用，但在0.05、0.1或0.5nM下没有协同作用(两个独立的实验)。用0.01、0.05、0.1和0.5nM的硼替佐米与5μΜ MPL处理HOSE细胞，在0.01和0.05nM的硼替佐米下，显示出协同细胞毒性，而0.1或0.5nM的硼替佐米下，没有显示出协同细胞毒性。在HOSE细胞中没有测试更高浓度的硼替佐米。秋水仙碱与MPL组合，在所测试的浓度下在A2780恶性细胞中显示出细胞毒性作用，而在非恶性HOSE细胞中未显示细胞毒性作用。左旋咪唑与MPL组合在A2780细胞中没有显示出协同作用，然而可预测的是，左旋咪唑在更高浓度下和与MPL组合时，可以在A2780细胞中产生协同细胞毒性作用。MPL和他莫昔芬在所有测试的浓度下，在OVCAR-3细胞中显示出协同作用。类似地，MPL和他莫昔芬在HOSE细胞中显示出协同作用，但对于OVCAR-3细胞则是所测试的MPL浓度的一半。在缺少等效HOSE对照的相同浓度下其它更严格测试中，已经测试了另外18种单独的细胞毒性药物与MPL的双联组合(参见下述表8)。在所测试的细胞系和所测试的浓度下，除一种外所有的都显示出与MPL的协同相互作用。
表8.体外恶性细胞系中的MPL和选择的细胞毒性药物引起的协同细胞毒性。
在表8中，使用的细胞系/名称相对于药物组合。用5或10μΜ MPL和药物组合处理72小时。在“组合药物”列，√表示协同抑制，而表示没有协同作用。1X＝事件数，X＝实验数。2在相同试验中，使用单独的MPL作为血清素和渥曼青霉素的对照。
实施例4.莫奈太尔(MPL)与一线和二线标准护理化疗药物三联组合的药物组合的作用
本发明人已经使用SRB分析测试了MPL与各种一线和二线标准护理化疗药物的三联组合对恶性细胞的细胞毒性的协同相互作用。
材料与方法
细胞系均获得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并如上述实施例1所述进行培养。如上述实施例1所述，进行细胞毒性分析。除非述及，应用MPL(5μΜ)和组合药物72小时。
结果
CFPAC-1胰腺瘤细胞：MPL、吉西他滨和氟尿嘧啶
CFPAC-1细胞代表了分离自囊性纤维化患者肝转移后的胰腺导管腺癌细胞系。用单独的5μM MPL处理以及与吉西他滨或氟尿嘧啶双联组合处理后，通过SRB分析评估CFPAC-1细胞毒性(参见表3、6；图22)。在10个实验中的1个中，单独的MPL(5μΜ)在CFPAC-1细胞中产生显著的细胞毒性作用。在与吉西他滨和氟尿嘧啶的双联组合中，MPL在低浓度时在CFPAC-1细胞中协同地产生细胞毒性作用。因此，进一步在更高浓度(10μM)下以及与吉西他滨和氟尿嘧啶的双联组合和三联组合中测试MPL。单独的MPL(10μM)并处理72小时，在9个实验中的4个中，在CFPAC-1细胞中产生细胞毒性作用(数据未示出)。在与吉西他滨或氟尿嘧啶组合时，10μΜ MPL在低浓度下在CFPAC-1细胞中协同地产生细胞毒性作用，如上述所观察到的(数据未示出，参见图23)。从MPL、吉西他滨和氟尿嘧啶三联组合中，没有观察到CFPAC-1细胞毒性的进一步协同作用。
Hep3B肝细胞瘤细胞：MPL、米诺环素、奥沙利铂和吉西他滨
Hep3B细胞是含有乙型肝炎的肝细胞癌细胞系。用单独的5μΜ MPL处理以及与顺铂、多柔比星、吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇双联组合处理后，通过SRB分析评估Hep3B细胞毒性(参见表3、6；图24)。在12个实验中的12个中，单独的MPL(5μΜ)在Hep3B细胞中产生显著的细胞毒性作用(表6)，MPL与多柔比星和紫杉醇组合时，其对于Hep3B细胞有协同的细胞毒性(图24)。在与顺铂、吉西他滨或奥沙利铂的组合中，没有观察到协同作用：单独的MPL的细胞毒性作用与组合时的细胞毒性作用一样强。
在两(2)个实验中的一(1)个中，培养48小时后，MPL(5μΜ)与米诺环素(5μΜ)的双联组合在Hep3B细胞中产生协同细胞毒性。MPL与(i)米诺环素(5μΜ)和奥沙利铂(1μΜ)，或(ii)米诺环素(5μΜ)和吉西他滨(0.01μΜ)的三联组合，分别比单独的MPL或双联药物组合都没有产生另外的细胞毒性(数据未示出)。
C170和HT29结直肠癌细胞：MPL、氟尿嘧啶、奥沙利铂和吉西他滨
C170
C170细胞系是来自原发肿瘤的结直肠细胞系。在两个实验中的一个中，单独的MPL(5μΜ)在C170细胞中诱导出显著的细胞毒性作用(图27，数据未示出)。在与5-FU(20μΜ；n＝2)或吉西他滨(0.5μΜ；n＝1)的双联组合中，MPL(5μΜ)在C170细胞中产生协同细胞毒性(图27)。在与奥沙利铂(1μΜ；n＝1；图27)的双联组合中，没有观察到协同作用。在与5-FU(20μM)和吉西他滨(0.5μΜ)的三联组合中，MPL(5μΜ)在C170细胞产生另外的协同细胞毒性(图27)。在与5-FU(20μΜ)和奥沙利铂(1μΜ)的三联组合中，在C170细胞中没有观察到MPL(5μΜ)另外的协同细胞毒性。
HT29
HT29细胞系是来自原发肿瘤的结直肠细胞系。在两个实验中，单独的MPL(5μΜ)在HT29细胞中没有诱导出显著的细胞毒性作用(图27，数据未示出)。在与5-FU(20μΜ；n＝1/2)或吉西他滨(0.5μΜ；n＝1)的双联组合中，MPL(5μΜ)在HT29细胞中产生协同细胞毒性(图27)。在与奥沙利铂(1μM；n＝1；图27)的双联组合中，没有观察到协同作用。在与5-FU(20μΜ)和吉西他滨(0.5μM)的三联组合中，MPL(5μΜ)在HT29细胞中产生另外的协同细胞毒性(图27)。在与5-FU(20μΜ)和奥沙利铂(1μΜ)的三联组合中，在HT29细胞中没有观察到MPL(5μΜ)另外的协同细胞毒性。
在图27中，没有确定MPL、5-FU和奥沙利铂组合的最有效剂量。*表示最有效的剂量，**表示协同作用。
OVCAR-3和SKOV-1恶性以及HOSE非恶性卵巢细胞：MPL、米诺环素、他莫昔芬、紫杉醇和多柔比星
表9.在体外A2780和OVCAR-3恶性以及HOSE非恶性细胞中MPL和所选择的细胞毒性药物之间引起的协同细胞毒性。
用MPL和药物组合处理72小时。√表示协同抑制，而表示没有协同作用。每个细胞的√或的数量对应于使用特定的药物组合进行实验的次数。
OVCAR-3
单独的5μΜ MPL(6个/6个实验)，而不是单独的2.5μM MPL(1个/1个实验)，在OVCAR-3细胞中诱导出显著的细胞毒性作用(表9；图28)。MPL与米诺环素、他莫昔芬、Taxol(紫杉醇)和多柔比星的双联组合，可以在OVCAR-3细胞中产生协同细胞毒性作用(表9；图28)。MPL与(i)米诺环素和紫杉醇，或(ii)米诺环素和多柔比星的三联组合，可以在OVCAR-3细胞中产生协同毒性作用(表9；图28)。
SKOV-1细胞
单独的5μΜ MPL(3个/3个实验)，在SKOV-1细胞中诱导出显著的细胞毒性作用(表9；图28)。MPL与米诺环素(1个/3个实验)和他莫昔芬(1个/1个实验)的双联结合，可以在SKOV-1细胞中产生协同细胞毒性作用(表9；图28)。在本文研究的MPL三联组合处理中，在SKOV-3细胞中没有观察到协同细胞毒性(表9；图28)。
HOSE细胞
单独的5μM MPL(3个/3个实验)和单独的2.5μΜ MPL(1个/1个实验)，在HOSE细胞中没有诱导出显著的细胞毒性作用(表9；图28)。MPL与米诺环素和多柔比星的双联组合，可以在HOSE细胞中产生协同细胞毒性作用(表9；图28)。在本文研究的MPL三联组合处理中，在HOSE细胞中没有观察到协同细胞毒性。
在图28中，MPL(5μΜ)与(i)米诺环素或(ii)多柔比星的组合，在OVCAR-3细胞而非在SKOV-1细胞中显示出协同相互作用。MPL(5μΜ)与米诺环素的组合，而非与多柔比星的组合，在HOSE细胞中显示出协同相互作用。MPL(2.5μΜ)与(i)米诺环素或(ii)紫杉醇的组合，在OVCAR-3细胞而非在HOSE细胞中显示出协同相互作用。MPL与米诺环素和(i)多柔比星或(ii)紫杉醇的组合，在OVCAR-3细胞而非在HOSE细胞中显示出协同相互作用。没有确定MPL、米诺环素和多柔比星的组合在SKOV-1细胞中最有效的剂量。**表示协同作用。
讨论
体外和单独的MPL在所有测试的28个恶性细胞系中，都显示出选择性和抑制作用(参见实施例1)。对照HOSE、人胎儿星形胶质细胞和HUVEC细胞，对于MPL诱导的细胞毒性相对不敏感。MPL在体外和与已知化疗药物双联组合时，在所有测试的恶性细胞系生存率上显示出协同抑制(参见实施例3)。对照HOSE细胞对于MPL与测试浓度的秋水仙碱、氟他胺和吉西他滨以及低浓度的多柔比星和奥沙利铂的组合不敏感。MPL在体外和与已知化疗药物的三联组合时，在C170和HT29结直肠恶性细胞系(MPL/氟尿嘧啶/吉西他滨)和OVCAR-3胰腺恶性细胞系(MPL/米诺环素/紫杉醇以及MPL/米诺环素/多柔比星)中，显示出协同抑制(参见实施例4)。这些数据对于目前研究的单个恶性细胞类型是显著的，其原因如下。
乳腺癌：MCF-7、MDA-MB-231和T47-D
乳腺癌是最常确诊的恶性肿瘤(2012年约170万)，并且是世界范围内女性恶性肿瘤死亡的首要原因。最有效的治疗是早期检测，并联合放疗和化疗以在手术前降低肿瘤的大小。尽管在早期乳腺癌的治疗中有所改善，但许多女性最终发展成转移性乳腺癌(MBC)。MBC本质上是不治之症，且在过去十年间预后变化不大，大部分患者在确诊两年内都死于其疾病。用于乳腺癌的靶向化疗药物包括：他莫昔芬(雌激素受体[ER]拮抗剂)和曲妥珠单抗、Ado-曲妥珠单抗-Emtansine(ado-trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗(perstuzumab)和拉帕替尼(lapitinib)(赫赛汀；HER-2上皮生长因子[EGF]受体拮抗剂)。大多数现代方案也可包括蒽环类和紫杉烷类，其通常以序贯设计应用。事实上，MBC实质上仍是不治之症，这表明需要新类型的治疗方法。
MCF-7和T47-D是ER阳性、孕酮受体[PR]阳性和HER2-阴性抗雌激素反应的乳腺导管癌细胞系。MDA-MB-231是三重ER/PR/HER-2阴性基底-B乳腺癌细胞系，已知的化疗较难将其治愈。所有的测试的三种乳腺癌细胞系对于分别为15.5、23.8和5.3μΜ的IC50的MPL施用是相对敏感的(参见表3)。三种阴性肿瘤导致了所有乳腺癌中的15％-25％，并具有相当高的复发率。已证明MDA-MB-231对MPL施用显示出高敏感性，这表明MPL是良好的候选者，可作为此类化疗耐受三重阴性的代表性肿瘤的替代性后续线(later line)治疗。已证明了在MCF-7和T47-D细胞系有特别高的敏感性，这类似地表明对于此类雌激素敏感性肿瘤，MPL可提供可行的辅助或后续替代性治疗。
宫颈癌：HeLa
宫颈癌是第三常见的妇科恶性肿瘤，每年都有50万个新的确诊，且占女性所有恶性肿瘤死亡的1.2％。局部晚期宫颈癌患者的五年生存率，在过去的20-30年间保持在约70％，并需要新型的治疗。与单独的放疗相比，将基于铂的化疗加入到放疗中改善了结果，然而所有患者中的30％至50％不能响应治疗，或发展成复发性疾病。尽管经常使用基于铂的化疗且试验仍在继续，但对于这些患者而言，仍没有标准治疗的选择。
HeLa腺癌宫颈癌细胞对于15.8μM的IC50的MPL施用是相对敏感的，这表明MPL可代表一种可行的辅助或替代性治疗选择。
结直肠癌：C170、HCT116、HT29和HT-29 5m11
结直肠癌(CRC)是报道的第二常见的恶性肿瘤，2012年世界范围有约140万个案例，且随时间，所有患者中50％有相关的转移性发展(mCRC)。在1995年至2006年之间，mCRC的治疗选择从切除和基于5-FU的治疗发展至包含伊立替康、亚叶酸、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。5-FU、亚叶酸和奥沙利铂(FOLFOX)的三联组合，已经成为III期结肠癌患者的护理佐剂标准。此类选择的加入意味着诊断的中位总生存增加了，但根据公布的试验，仅是从9个月的近似最大增加至20个月，且未治愈。作为这些发展的结果，现在mCRC被归类为慢性而非急性疾病，并且除了与西妥昔单抗治疗相关的前瞻性Kras生物标志物检测之外，这些治疗的成本效益和实用性仍不理想或存在问题。对于具有最小副作用并显著提高患者生存时间的成本效益治疗的情况是明显的。
HT29和HT-29 5m11是野生型结肠腺癌细胞系，而HCT116是Kras突变的结直肠癌。每个细胞系分别对于5.9、10.4和10.5μΜ的LC50的MPL是相对高敏感的。西妥昔单抗和帕尼单抗在Kras结直肠肿瘤中几乎没有显示作用，且在此情况下，Folfox、伊立替康和贝伐单抗没有提供足够的作用，因此，MPL可提供可行的另外线(further line)的治疗。
成胶质细胞瘤：LN18、T98G、U87和U251
胶质瘤是来源于中枢神经系统(CNS)的支持性胶质细胞的神经上皮肿瘤，其具有每10万人中约2或3例的发病率。胶质肿瘤的实例包括：星形胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、混合的寡-星形细胞和混合的胶质神经肿瘤。成胶质细胞瘤(GBM)多形性细胞瘤(一种星形细胞瘤)是脑部最常见且最有侵略性的恶性肿瘤，其占所有胶质瘤的60％-70％，并其存在两个变体：巨细胞GBM和胶质肉瘤。如果不治疗，确诊GBM多形性细胞瘤后的中位生存时间为4.5个月。用标准护理放射和替莫唑胺(TMZ)化疗，中位生存为14.6个月；仅进行手术和放疗，中位生存为12.1个月。总之，目前TMZ组合研究没有表明，一个特定的化疗组合方案比单独施用TMZ提供了更大的中位生存。在主位点手术后，90％的病例发生了肿瘤复发，并且目前缺少替代性治疗类型。
U87和U251GBM细胞系是TPZ敏感的，而LN18和T98G GBM细胞系相对地是TPZ不敏感的。然而，无论TPZ敏感性，所有四个测试的GBM细胞系显示出相对高的MPL敏感性，而非恶性HOSE、人胎儿星形胶质细胞和HUVEC对照细胞相对地对MPL是不敏感的。此外，MPL与第二轮标准护理化疗药物多柔比星和吉西他滨的组合，在LN18和U87GBM细胞系中具有协同细胞毒性作用，且在HOSE细胞中分别具有较高的作用阈值或没有作用。这些数据表明，当TMZ可能已失败时，MPL可提供可行的独立治疗或组合GMB治疗。
肝癌：Hep3B
肝细胞癌(HCC)是世界范围第五常见的肿瘤，每年导致全球25万至100万之间的死亡，且发病率不断增长。切除或肝移植是HCC的一线治疗，射频消融也是一种选择，且中位总生存(OS)为49个月，但局部复发率高。索拉非尼是用于治疗转移性或局部不可控HCC的仅有批准的治疗，并且与安慰剂相比，其将中位OS从7.9个月增加至10.7个月。
Hep3B是p53突变的恶性索拉非尼敏感性人肝细胞癌，其与HCC类似，对常规化疗剂如5-FU、顺铂和紫杉醇相对地具有耐受性。Hep3B细胞对单独的MPL治疗显示出相对高的敏感性，并且当MPL与多柔比星、米诺环素、紫杉醇组合时，观察到了协同细胞毒性作用。还需要持续的研究以确定MPL组合治疗对健康组织的更精确细胞毒性，但这些数据表明了，在某些HCC病例中MPL可提供对于索拉非尼的可行的替代性或补充治疗。
间充质软组织肿瘤：纤维肉瘤和脂肪肉瘤：HT-1080和SW-872
软组织肉瘤(STS)是一组来源于全身多种间充质细胞的稀有异质恶性肿瘤。手术代表了唯一的治愈机会，且局部晚期不可切除的转移性疾病通常被认为是不可治愈的。对于晚期转移性肿瘤，全身性多柔比星和异环磷酰胺(isosfamide)已作为标准一线化疗超过30年，其提供了约12-16个月的OS。迫切需要新的提高晚期疾病患者生存率的治疗方法。
成人纤维肉瘤是一种罕见的侵略性软组织肉瘤，估计其占所有软组织肿瘤的不到1％。手术切除和放疗提供了50％至80％的五年生存率，然而对于剩余的或转移性细胞，不能进行化疗，这是由于其对细胞毒性剂具有高的耐受率。脂肪肉瘤是最常见的软组织肉瘤，估计2009年在美国有2600人确诊，占成人中所有的肉瘤的20％-25％。由三种主要类型代表脂肪肉瘤：分化良好的/去分化的脂肪肉瘤(WD/DDLPS)、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤(MLPS)和未分化的高度多形性脂肪肉瘤(PLP)。PLP占脂肪肉瘤的5％，并且具有高转移倾向。除早期检测外几乎没有治疗选择，手术切除和局部病变的放疗是可用的。目前不存在针对结果的临床或病理学预测物。
HT-1080纤维肉瘤和SW-872脂肪肉瘤细胞系是多柔比星、顺铂和长春新碱敏感性细胞系。HT-1080和SW-872细胞对MPL治疗是敏感的，分别具有17.2μΜ和14.7μΜ的EC50。这些数据表明，MPL可以在软组织肉瘤中提供临床上的显著作用。
5.7间皮瘤：PET、REN和YOU
在美国，每年报道3300例恶性胸膜间皮瘤和2500多例的相关死亡。这种疾病与暴露于石棉后约20至40年的疾病发展潜伏期相关。9/11恐怖袭击使纽约沉积了40万吨石棉，预计间皮瘤发病率也相应地增加。目前治愈的最好选择是大范围的切除手术。然而，大多数情况下(约80％)都呈现为晚期，且不是手术治愈的候选者。与一线顺铂和培美曲塞/雷替曲塞组合的化疗选择仍然是次最优选择，标准护理治疗导致15-20％患者的退化、频繁复发和仅仅12个月的中位生存；二线治疗令人失望。
间皮瘤细胞系PET、REN和YOU对MPL以及所观察到的MPL和多柔比星的协同细胞毒性作用的相对敏感性表明了，单独的MPL或MPL组合在相对罕见但具毁灭性的疾病中可提供临床上的重要作用。
卵巢癌：1A9、A2780、IGROV-1、OVCAR-3和SKOV-3
上皮卵巢癌(EOC)是第二常见的妇科恶性肿瘤，并且是女性妇科死亡的首要原因，仅美国每年就有2万例死亡。手术和基于铂的化疗在疾病的早期可能有疗效，然而仅有40-50％的患者在确诊了晚期EOC后生存五年，且大多数会死于此疾病。约70-75％的EOC患者于晚期被确诊，并且用手术治疗和包括卡铂/顺铂和紫杉醇/多西他赛的化疗治疗来应对。与单独的基于铂的治疗提供24个月的OS相比，基于铂和基于紫杉烷的组合治疗提供了36个月的OS增长。也可以使用脂质体多柔比星、拓扑替康、吉西他滨、环磷酰胺和依托泊苷，这依赖于：铂不敏感性、患者病史、毒性、成本和/或复发。然而，多数患者发展出耐药性，且铂耐受的患者不能很好地响应后续治疗，其具有低于12个月的中位OS。在四个关键的III期试验中使用贝伐单抗以及抗血管生成和PARP抑制策略已显示出增加的无进展生存(PFS)，但在中位OS中常常少有显著的改善[例如，28.8个月相对于用贝伐单抗的36.6个月]。因此，明显需要新类型的有效EOC治疗方法。
顺铂敏感性A2780和IGROV-1，以及顺铂不敏感性1A29和QVCAR-3恶性细胞系，都显示出对MPL的相对高敏感性。Taxol敏感性以及顺铂和5-FU不敏感性的p53突变的SKOV3细胞系，显示出对MPL诱导的细胞毒性具有相对较高的耐受，但其仍然被认为是比非恶性对照细胞更敏感。MPL与(i)多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨和奥沙利铂，以及(ii)多柔比星和紫杉醇的组合，分别在A2780和OVCAR-3细胞中表现出协同细胞毒性作用。MPL与17种不同的已知细胞毒性药物的其他组合，在A2780和OVCAR-3细胞中表现出协同细胞毒性作用(参见表8)。这些数据表明，MPL可向其他不太有效类型的治疗提供可行的替代性或补充治疗。
令人感兴趣的是，高度浆液性癌(HGSC)是EOC最常见的组织学亚型，并且药物开发途径包括：(i)G1细胞周期检查点，和(ii)PI3K信号转导，其分别在67％和45％的病例中发生改变。MPL靶向PI3K信号转导途径，因此这类缺陷可为将来的分子靶向治疗发展提供候选者。
胰腺癌：AsPC-1
前期胰腺癌通常是无症状的，因此确诊通常发生于局部晚期或转移期。完全切除是唯一的潜在的长期生存治疗方法。自1997年以来，手术后的基于氟尿嘧啶和/或吉西他滨的化疗，代表了护理化疗剂的标准并增加中位OS四至七个月。然而，将它们引入后，OS结果中还没有真正的进展。
AsPC-1来源于化疗耐受的转移性人胰腺癌的腹水。AsPC-1细胞在体外对MPL是高敏感的，并对标准一线治疗吉西他滨处理显示出甚至更高的敏感性和协同细胞毒性。HOSE对照细胞对吉西他滨是敏感的，但MPL增加了由吉西他滨引起的细胞毒性。这些数据表明，MPL可能向吉西他滨提供了用于难治性转移性胰腺癌的可行的替代性或补充治疗，并且这样做可以不导致任何额外的细胞毒性，即使是在现有吉西他滨治疗存在的情况下。
前列腺癌：DU-145、LNCaP、PC-3
由于引入了用于早期检测的常规PSA测试，并改善了局部疾病的手术和放疗治疗，自1994年以来，前列腺癌的死亡率已显著下降。然而，早期确诊中的30％尽管进行了手术和放疗，但仍是复发性的，且仍然没有能力治疗约80％的转移性疾病病例。因此，前列腺癌仍导致男性所有恶性肿瘤死亡中的10％，并预计在2014年在美国仍会导致3万例死亡。
通常提供雄激素阻断治疗以用于手术和放疗难治性疾病并且有效2-3年，在此之后，可以使用利用阿比特龙和Supuleucel-T的化疗以提供约4个月的生存优势。DU145PC3是转移性雄激素非依赖性恶性前列腺细胞系，而LNCaP细胞系是转移性雄激素应答的恶性前列腺细胞系。
PC3和DU145细胞对单独的MPL是敏感的，而LNCaP细胞对单独的MPL是相对高敏感的。与抗雄激素氟他胺组合时，MPL在由氟他胺导致的HOSE细胞的细胞毒性上，产生强的协同细胞毒性作用而明显没有附加的作用。因此，MPL可以代表用于雄激素敏感性甚至不敏感性疾病治疗的可行的替代性或补充治疗。

Claims (26)

1.药物组合物，其包括至少一种氨基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗恶性肿瘤化合物或其药学上可接受的盐的协同组合，其中所述氨基乙腈衍生物是式(I)的药物化合物：
其中所述式(I)的化合物是：
其中所述式(I)的化合物是(R)-或(S)-对映体或外消旋体；并且
其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、吉西他滨、奥沙利铂、秋水仙碱和米诺环素。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗恶性肿瘤化合物是多柔比星。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含5-氟尿嘧啶和吉西他滨。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括米诺环素和多柔比星。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括米诺环素和紫杉醇。
9.至少一种氨基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐与至少一种抗恶性肿瘤化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在抗恶性肿瘤治疗方案中产生协同效应的药物组合物中的用途，其中所述氨基乙腈衍生物是式(I)的药物化合物：
其中所述式(I)的化合物是：
其中所述式(I)的化合物是(R)-或(S)-对映体或外消旋体；并且
其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述协同效应选自以下效应中的至少一种：增强所述抗恶性肿瘤治疗方案的治疗功效，降低所述抗恶性肿瘤治疗方案的剂量，以及降低所述抗恶性肿瘤治疗方案的副作用。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述式(I)的化合物是N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求9所述的用途，其中所述式(I)的化合物是MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求9所述的用途，其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、吉西他滨、奥沙利铂、秋水仙碱和米诺环素。
14.如权利要求9所述的用途，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是多柔比星。
15.如权利要求9所述的用途，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是5-氟尿嘧啶和吉西他滨。
16.如权利要求9所述的用途，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是米诺环素和多柔比星。
17.如权利要求9所述的用途，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是米诺环素和紫杉醇。
18.试剂盒，其包括以下组分：(a)至少一种氨基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐,以及(b)至少一种抗恶性肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基乙腈衍生物是式(I)的药物化合物：
其中所述式(I)的化合物是：
其中所述式(I)的化合物是(R)-或(S)-对映体或外消旋体；并且
其中所述抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素C、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、米诺环素、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、渥曼青霉素、奥沙利铂、硼替佐米、阿米洛利、EGTA、依那普利、Mg132、卡托普利、西咪替丁、米非司酮、格列本脲、三氟吡啦嗪、血清素、氯氮平、吉西他滨、依维菌素、秋水仙碱、雷帕霉素和依维莫司。
19.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述式(I)的化合物是N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺：
或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述式(I)的化合物是MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)：
或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物选自下列中任何一种或多种：多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、伊马替尼、丝裂霉素、长春新碱、紫杉醇、他莫昔芬、阿苯达唑、左旋咪唑、氟他胺、吉西他滨、奥沙利铂、秋水仙碱和米诺环素。
22.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是多柔比星。
23.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是5-氟尿嘧啶和吉西他滨。
24.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是米诺环素和多柔比星。
25.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述至少一种抗恶性肿瘤化合物是米诺环素和紫杉醇。
26.如权利要求18所述的试剂盒，其中所述至少一种氨基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐以及所述至少一种抗恶性肿瘤化合物或其药学上可接受的盐包含在分立的容器中。
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