TW210990B - - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 210990 A 6 ___B_6_. 五、發明説明（〇 本發明係有關於鎵化合物，特別是經由口服給藥時會 增加鎵化合物之吸收能力。 已知有13種鎵金屬鹽類對於某些病症具有抗腫瘤活性 。最後，發現鎵金羼對於惡性高鈣症患者具有降低血清 中鈣濃度的作用。其中鎵提供抑制從骨骼吸收鈣質的能 力，而達到增強骨骼強度效果，因此鎵對於因為骨骼流 失過速及骨骼強度減低引起的骨骼病變也能有效地處理 (USP 4704277和USP4529532已經掲示有關資料）。 實際上對於高鈣症之治療鎵的效果不理想，曾經有報 告指出當服用含鎵的藥九，劑量上不控制就會造成腎臓 毒性。對於併發癌症的高血壓病人連缠注射鎵化合物七 天，並没有出現腎臓毒性，而此有效的治療卻有一些不 方便之處。為了使鎵化合物能夠更方便地投藥，用於使 用化學製劑治療癌症及惡性高鈣症二方面，以及持有骨 骼病症，等等更為廣泛地將鎵用於治療上，所以發展出 一種可以口服的鎵製劑的確非常需要。 由腸胃道吸收藥物的條件在於胃腸道的酸鹼度應該維 持在PH4. 5-7 ^在此pH範圍下溶液中3價鎵離子完全水 解成不溶性氫氣化合物，而且極不易被吸收。肺癌患者 毎天經口給予400mg GaCl3劑量，可以達到鎵的平均血 清濃度為3 7 1 ± 142ug/m 1。然而，鎵在適當水性生理環境 下水解程度保持穩定狀態。在此PH值的水溶液具有相當 的活性。 -3 - 木紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 5_ 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 210990 Α6 Β6 五、發明説明（ 本發明包括由下頁所示式（I)結構鎵錯合物作為活性 成分，所製成新穎的藥學組合物，以及投與該藥學組合 物治療疾病的用法，本發明尚有其他持殊及有用的發明 空間。 本發明所述之活性化合物卽為式CI)的（I I I )鎵錯化合 物 Rv i \ R5

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 X = 〇2 CR2 ，鹵素；N〇3 或-0-A。 ^=11,烷基，烷氣基，鹵素，no2或胺基。 R2=烷基，烷氧基，或芳香基。 上述R3，R 4 , R5和R6分別為Η或烷基，且η=〇,ι或 2,而當n=0, R3和R6二者皆為Η,且R4和R5連接形 成四伸烷基時Α表示與氧原子相連形成鎵錯合物。此後 當X = - 0 - A時式（I )化合物叫做"二聚物"（d i m e r s )。 本發明進一步包括製造式（I )化合物的方法，其方法為 一般具有式〔I 1)^構的四齒配位（tetradentate)Schiff驗 基與3價鎵金屬反應可得到下逑II (a)(b)之化合物。

本紙張尺度逍用中《國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 丁 2109S0 A6 B6 五、發明説明)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中式（II)之R1〜R6及η已定義如前， a) 當鎵氫氣化物與式（II)反應後，可産生式（I)中χ = 0-Α 的二聚物化合物，而當前述二聚物鎵化合物再與具有 R2COOH酸基結構的含醯基化合物反應時，産物式（I)中 X = 0 2 C R 2 b) 當鎵（III)鹵化物或硝酸鹽，依原料所形成的式（I)化 合物，X為鹵素或硝酸鹽。 二聚物化合物因此可提供二種功能，一為本發明的活化 合物，另-X = 0 2 C R 2時式（I )化合物的中間産物。 當R1至R6取代基為烷基或烷氧基，通常表示磺數為 1至6値，最佳為磺數1到4艏。 當R1為胺基時，較佳為二烷基胺基，而其他烷基的 磺數為1至6個。 式（I)化合物中較佳化合物為R3和R4為H,及η為0, X為鹵素，其中以氣時最好。 R1 ,R3至ϋ6為氫，且X為氯的式（I〉化合物已見於學 術文獻（Can.J.Chem.互卫，94, 1980)。在此文獻中對於此 化合物的功效。並未提及，也未能依據下文所敘述試驗 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丁 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 2109&0 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（么） 方法推測其具有高的口服吸收力》 我們相信其他的式（Ij化合物具有新穎性。 在製備式（I)化合物的方法，起始物質為已知物，或 者可由己知方法製備而得，或者可由待定的化學品供應 商獲得。適當的含有鎵的鹽類起始物質如氣化鎵〔GaCU 〕，硝酸鎵〔Ga(N03)3〕或氫氧化鎵〔Ga(NO)3〕新 沈澱物。四齒配位Schiff鹼基可由二當量的2-氫氣化苯 醛在乙醇中與一级二甲胺縮合（condensation)反應而得。 Schiff鹼基和鎵化合物的反應，適宜在醇類溶液中進 行。而以沸騰的乙醇適合於多種化合物的製備，其中對 持定化合物的反應情形詳述於下面的實施例中。例如含 有Schiff鹼基的鹽，或者在鹺基存在下反應所産生式 〔I)中X各別為氣或硝酸鹽的鹽類産物。合成的錯化合物 ,可由一般的分離和純化方式獲得。 從下逑的老鼠活體試驗中，得知本發明鎵錯合物對於 發惡性高鈣症及癌症治療的商業上，提供良好口服吸收 能力。本發明錯合物也能用於對骨骼組織鈣質過速流失 及抑制骨骼再吸收，因此對於鈣流失過速和骨骼再吸收 病變患者的治療。 本發明的活性錯合物，可以根據己知原理調配成藥學 組物，供病人服用。因此本組成物包括最好是單一劑量 的活性原料，與藥學上可容許的稀釋劑成載劑相混而成。 本發明活性錯化合物經口服後具有特定的活性》因此較 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中BB家橾準(CNS)T4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000〇〇 210980 A 6 B6 五、發明説明（5 ) 佳的組合物為以膠束，錠劑，糖衣錠或其他固型組合物 ，亦可為類似糖漿的口服溶液懸浮液。習知的藥學上可 容許稀釋劑和載劑及包括色素和矯味劑的其他組合物， 均可用於本發明，而習知的製劑方法，配方亦適用於本 發明。 雖然本發明活性錯合物對口服者具有可估計的待定效 果，但是本發明並不宜僅限於在以口服方式投藥的藥學 組合物。因此以注射栓劑，皮下植入式或上述任何方式 的持鑛放等的組合物，亦可用傳統方式配製，而且對恃 殊療程或合併治療提供許多好處。 適當的劑量比率以體重計在0 . 1到1 QOfflg/ kg的範圍。 較佳劑量為維持在每毫升血液中含有1到1.5# g鎵的水 準，且此適宜劑量每天給予0 . 5到1 . 5 g的鎵化合物。如 此的投藥劑量可以單獨作為單位劑量或分成多個較小單 位量。在治療上併用其他活性化合物可以和鎵錯合物分 開或一起投藥。或者對病人進行追加治療。 本發明的代表性化合物為下列式（I )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂* 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 2ΐ〇9δ〇 Α6 Β6 五、發明説明（έ>) R1 R4 R5 (R"= R6 Η) X n 製備例 Η Η Η Η O-Gasalen 0 1 Η Η Η Η Cl 0 2 Η Η Η Η ν〇3 0 3 Η Η Η Η OAc 0 4 Η Η Η Η 〇2CEt 0 5 Η Η Η Η °2CC7H15 0 6 Η Η Η Η °2CC6H5 0 7 3-OMe Η Η Η OAc 0 8 5-C1 Η Η Η OAc 0 9 5-Me Η Η Η OAc 0 10 Η Me Η Η OAc 0 11 Η -(ch2V Η OAc 0 12 4-NMe2 Η Η Η OAc 0 13 5-OMe Η Η Η OAc 0 14 Η Η Me Me OAc 0 15 Η Η Η Η OAc 1 16 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在下列實施例中敘述本發明，但不宜以此解說限制本 發明的範圍。 〔實施例〕 下列實施例為一種氫氣化鎵G a ( Ο Η ) 3新沈澱物的典型 製法。將氫氧化鈉水溶液水解氣化鎵調配成20ml中 1.1 —8 - 本紙張尺度遑用中國Β家樣毕(CNS)肀4規格(210x297公愛) 81. 5. 20,000(Η) 2109&0 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) Μ的水溶液最後酸鹼度pH為8.35,加水到總體積為lOOinl »將此懸浮液在5000rpm下離心10分鐘，傾去上層清液 後再將氫氧化鎵Ga(0H)3&去離子水懸浮3次。最後用 無水酒精依照相同方式清洗一次以上後，將其懸浮在無 水酒精中備用。 典型製造Schiff鹼基四齒配位螯合物方法，為將溶於 甲醇中二當量的甲醛溶液缓缓加到溶於甲醇中一當量的 二甲胺溶液。在大部份的實例中所獲得的結晶態沈澱物 便可使用，而不需要進一步地純化。 典型製造式（I)X為碩酸鹽鎵錯合物的方法，將前述 懸浮於乙醇的氫氧化鎵G a ( 0 Η ) 3懸浮液加到四齒狀S c h i f f 鹼基的沸騰乙醇溶液中，並煮沸半小時左右。將懸浮液 冷卻後，經由矽藻土過濾並揮除溶媒後即獲得産品。産 品通常是一種黃色固體混合物。將黃色固體溶入甲醇中 ，並一邊加入過量的磺酸而且一邊攪拌。將此溶液濃縮 後製成分析级純度的LGa02 CR(L =四齒配位Schiff鹼基） 沈澱物。 〔縮寫〕 SalenH 2 ; Ν, Ν'-乙烯基雙（水揚酸烯胺） 3-Me0sal enH 2 ; H -乙烯基雙（3 -甲氧基水楊酸烯胺） 5-ClsalenH2 ; N，N’-乙烯基雙（5 -氣基水揚酸烯胺） 5-MesalenH 2 ; N，N’-乙烯基雙（5 -甲水揚酸烯胺） Sal-l，3-pnH2 ; N，N'-1，3 -丙烯基雙（水揚酸烯胺） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度逍用中BB家樣準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（8 ) A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Sa 1 d a c h Η 2 ； Ν , N ’ -反式- 1,2- 環戊 雙 (水 揚 酸烯胺） 基 Sa 1 m Ρ η Η 2 ；Ν ，N，- 1， 2-雙 m-2 Λ -甲基丙基 雙 (水揚酸烯胺） S a 1-1,3- Ρ η Η 2 ；Ν , N '-1 , 3 -丙 烯基 雙 (水 楊 酸烯胺） 4 - Μ e 2 Ν s a 1 e η Η 2 ； N ,N '- 乙烯 基雙 (4 -N， Ν - 二甲基胺基水楊酸轉胺 5- Μ e 0 s a 1 e η Η 2 ；Ν , Ν '-乙 烯基 雙（5 -甲氣 基 水楊酸烯胺） 實 例 1 (G a s a 1 e η ) 2 〇 由 2 0 iB 1 1 . 1 Μ氣化鎵（G a C 1 3 )製吊 1 1 0 0m 1序 J氫氣化鎵 Ga(OH) a 乙醇 懸浮液 ,加 入含 有4g S ale ηΗ 2的1 〇 0 m 1熱 乙 醇溶液 中， 並維持 沸騰 約1 5分鐘 〇 所獲得鮮黃懸浮液 冷 卻後， 利用 矽藻土 過濾 得到 3 · 5g的 固體。 用2 0 m 1熱的 DM s 0再結 晶得 1 · 5g黃 色.固 體以 乙醚 清 洗後边 ΐ加以乾燥ο C 32 Η 28 N 4 0 5 Ga2H 2 〇的分析值 % C % Η % N % Ga 計算值 : δ 4.44 4.2 8 7.94 19 .7 5 實測值 : 5 4.25 4 . 3 3 7.94 19 .4 0 實 例 2 G a s a 1 e nC 1 將已公 開於 (K . S . C h ο n g e t a 1，C an J Ch e m , 5 9 , 9 4 , 19 80) 〇 序 J方法加以稍微條改， 可製備得 2g S a 1 e π化合 物 。此粗 産物 僅能微 溶於 T H F溶液， 币 i且 己 公開的方法 無 法用苯 的萃 取粗産 物。 因此 反應 中 T H F不 溶解的殘留 物 在水中 做短 暫的攪 拌以 去除 NaC 1 9 經過過濾並在真空 -10- (請先閲讀之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 21090^ A6 B6 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 乾 燥 〇 再 以 煮 沸 的 丙 酮萃 取 9 趁熱過濾後，以略加煮 沸 方 式 將 溶 媒 去 除 0 先 在 室 溫 下 處 理 再 置 於〇 °c下以生 成結晶。經 過 過 濾 及 乾 燥 後 獲 得 0 . 6 g 固 體 結晶 〇 C χ6 Η 14 N 7 L 〇 2 Ga C1的分 析 值 % C % Η % N 計 算 值 ： 5 1 . 7 3 3 .80 7 . 5 4 實 測 值 ： 5 1 . 6 7 3 .8 4 7 . 5 6 實 例 3 Ga s a 1 e nNO 3 1 將 含 有 1 . 2 6 g Η 2 ;S a 1 e η及 〇. 3g Li 0Η的60ml甲 醇 熱 溶 液 » — 邊 m 拌 一 邊 加 入 〇懸 浮 著 2g ( Ga(OH a ) a • 9H 2 〇 的 60 πι 1 甲 醇 液 〇 此 混 合 物加 熱 數 分鐘，將澄清的白黃色 溶 液 .yag m 縮 到 約 5 0 ffl 1後 9 冷卻 到 -2 0°C 維持1 6小時 〇 過 濾 除 去 L iNO 3 沈 澱 物 9 濾 液濃 縮 到 約2 5 m 1 ,再加人約4 Oil 丙 m 0 混 合 物 冷 卻 到 -2 0 °C維持2 小 時》濾除黃 色 固 體， 減 少 濾 液 體 9 在 黏 住 黃 色溶 液 中 産生結晶固體。 過濾後 小 心 地 以 少 量 非 常 冷 (T <o°c )的甲醇 清洗，再以 常 ms 的 丙 酮 清 洗 9 經 過 真 空 乾 燥後 獲 得 0 . 9 2g白黃色固 體 ο Ci6 Η 14 N 3 0 5 Ga • 2 Η 2 0的分析 值 % C % Η % N 計 算 值 ： 4 4 . 2 7 4 .1 7 9 . 68 實 測 值 ; 4 4 . 12 4 .37 9 . 4 2 -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中B B家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20r000(H) 210990 Α6Β6 五、發明説明（丨ο) 實例 4 GasalenOAc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 例 1 由 製成2 . 9 3 g ( s a 1 e nG a) 2 〇)—邊攪拌 一 邊 加 入 含 有 15 0 m 1甲醇和2 0 m 1冰醋酸的混合液中繼續攪拌5 分 鐘 〇 用 旋 轉 濃縮機 (r 0 t 0 V ap )減少髏積約5 0 %， 以便産 物 沈 澱 〇 混 合物靜 置 在20 °C 下 3 小時，過濾獲 得 的 黃 色 固 體 9 以 丙 酮及乙 醚 清洗 後 加 乾 燥得到2g黃色 固 體 〇 Cis Η 17 N 2 〇 4 Ga 的分 析 值 % C % Η % N 計 算 值 5 4.72 4.3 4 7 . 0 9 實 測 值 ： 5 4.73 4 . 3 7 7 . 11 實 例 5 Ga s a 1 e η 0 2 C E t 由 2g (G as a 1 e η ) ι :〇和混 有 4 m 1丙酸的1 5 0 m 1甲 醇 > fcb 照 實 例 4 的 方 法製備 ο 添加 丙 酸 後 在真空下去除 溶 媒 9 且 在 加 入 (7 0 m 1)己烷 到 混濁 點 可 由 2 0 ra 1丙酮中得 到 再 結 晶 黃 色 油 狀 物 ，再經 結 晶方 式 産 生 1 . 3 6 g結晶。 Cia Η 19 N 2 〇 4 Ga • 1/ 4 Η 2 〇的分析值 % C % Η % N 計 算 值 ： 5 5.18 4.7 5 6 . 7 7 實 測 值 ： 55.25 4.4 7 6 . 70 實 例 6 Ga s a 1 e no c t a no a t e 一 1 2 - 本紙a尺度遑用中a困家標準(CNS)甲4規格(21(^297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 210990 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（η) 取實例1 (Gasalen)2 0依照方法製得的2g和混有1.83 ml辛酸的甲醇溶液75ml反應製成本化合物。在添加乙醚 後形成1.7g棉絮狀近似白色的固體沈澱。 CzaHuNz 04 Ga的分析值 % C % Η % Ν 計算值：60.15 6.10 5.85 實測值：60.16 6.10 5.83 實例Ί Gasalenbenzoate 取依照實例1方法製得的（G a s a 1 e η ) 2 0 0 . 5 Q g和混合 0.1 8g苯甲酸和甲醇溶液50ml,反應製成本化合物。並 繼鑛攪拌3小時，過濾後獲得黃色固體0 . 2 7 g經過乙醚 洗滌和乾燥。 C 23 Η 19 N 2 0 4 G a的分析值 % C % Η % Ν 計算值：60.43 4.19 6.13 實測值：60.41 4.01 6.04 實例 8 3 -MeOsalenGaOAc 將5g 0 -香莢素（Ο-Vanillin)溶於50inl絶對酒精，和 溶有lg乙烯二胺的50ml無水酒精反應，製備3-Me0salenH2 0 ，經過濾獲得5g橘黃色結晶，再以乙醇清洗並乾燥^ 由8.3ml 1.1M氣化鎵〔GaCl3 ]水溶液所製成含氫 -1 3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5 . 20,000(H) 210990 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（p) 氣化鎵〔Ga(0H)3〕的IOObI酒精溶液，加入溶解2g 3-MeOsalen的乙醇溶液IOObI中共同煮沸約1小時，産生 2.4g鮮黃色固髏。 取此固體1.8g懸浮在250ml甲醇中，並添加5.3ml冰 醋酸，所獲得的澄清鮮黃色溶液在旋轉濃縮機Γ rotovap )下，濃縮為60b1,此時有黃色固體生成。而後靜置在 -2 0°C 小時後，經過濾，清洗並乾燥可以得到1 . 4 g黃 色固體。 C20H21N2 〇6 Ga· 1 1 /2H 2 〇 的分析值 % C % Η % Ν 計算值：49.82 5.02 5.68 實測值：49.69 4.94 5.68 實例 9 Ga5-chlorosalen 由 i4g 5-氣基柳酷轻（5-chlorosalicylaldehyde)和 3nl乙烯二甲胺在總體積為150ml的甲醇溶液中製備出5-chlorosalenH2〇不需經過濃縮，便可産生13g沈澱産 物。 由21.3811 0.84M氱化鎵〔GaCl3〕水溶液製成之含氫 氧化鎵〔Ga(0H)3]乙醇懸浮液120ml加入，含4g 5-chlorosalen的沸騰乙醇溶液700ml中。將懸浮液煮沸半 小時，冷卻後在9 0 ϋ 0 r ρ πι下離心1 0分鐘》倒掉澄清液並 除去溶劑後得到3 g淡黃色固體。取出此種固體1 g溶解到 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《躅家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 210990 A 6 B6 五、發明説明（Ο) 200ml無水酒精，再加入28ml冰醋酸。俟沈澱完金後濾 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 出 白 黃 色 粉 末 經 過清洗， 乾燥 可得到560mg産品。 C 3s Η 15 Ν 2 ：0 4 C 1 2 G a的分 析值 % C % Η % Ν 計 算 值 ： 4 6 . 6 0 3 . 2 6 6.04 實 測 值 ： 4 6 . 88 3 . 8 1 5.75 實 例 1 0 Ga 5- me t h y 1 s a 1 e η 0 A c 由 對 -甲酚（P - C r e s ο 1) 進行道弗（Duff)反應製備出5- 甲 基 柳 m 醛 1 5 -a e t h y 1 s a 1 i c y 1 aldehycl e )在由含1.2 π 1乙 烯 二 甲 胺 的 10 0扭 1甲醇和 5 . 03g 5 -甲基柳醯醛（5 - me t h y 1 s a 1 i c y la 1 d e h y d e )製備 2.7 5 g Sc hif f鹼基産物。 由 12 ml 0 .8 4 Μ 氯化鎵 [GaCl 3〕製成 氫氧化鎵〔 G a (〇H) 3 〕 的 乙 醇溶液， 加入 含 2 g 5 - m ethylsalen的 4 0 〇ml者騰的乙醇溶液， 將此懸浮液煮沸半小時，冷卻 後 經 由 矽 m 土 過 濾，並在真空 下除去溶 媒。所得到的黃 色 固 體 再 溶 解 於 3 0 0 m 1 甲 醇，並添加3m 1 冰醋酸。經1偁 半 小 時 的 m 拌 於 去除溶媒加以 乾燥並經 由丙酮再結晶出 黃 色 固 體 0 含 有 丙酮的結晶物 質不需在 真空中即可完全 除 去 溶 媒 ο 然 後 在乙酸乙酯中 再結晶出 1 . 16g黃色固體。 Cso Η 21 N 2 ：〇 4 Ga的 分析值 % C % Η % N 計 算 值 ： 5 6 . 7 7 5 . 0 0 6.62 實 測 值 ; 5 6 . 7 4 4 . 9 9 6.55 -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中國a家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000 (H) 210990 A6 B6 五、發明説明（<斗） 實例 11 Ga(Sal-1.2 ρ η)0 A C 在130ial甲醇中以3ml 1,2 -丙烷基二甲胺（1，2-propanediamine)fD 7.54mlfl|I M ^ (Salicylaldehyde)iK 應得到9.7g黃色油狀之Sa卜l,2-pnH2。取其中4g Sal -l，2-pnH2 和從 6.39ml 0.84M氛化鎵〔GaCl3m〕所得 到的氫氣化鎵〔Ga(OH)3〕，在250ral煮沸的甲醇液反 應半小時。將混合物冷卻，以矽藻土過濾並祛除溶媒後 得到5.61g黃色固體。取出5.5克黃色固髏溶於10〇11!1甲 醇，於添加9ml冰醋酸攪拌1小時後祛除溶媒産生黃色 油狀物，靜置使之固化。再以2 5 0 m 1熱丙酮液再結晶得 到1 . 2 g淡黃色固體。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Ci9 Η 19 N 2 0 4 Ga 的分析值 % C % Η % N % Ga 計 算 值 55.78 4.68 6-85 17.04 實 測 值 55.81 4.63 6.85 16.48 實 例 1 2 Ga s a Id a c h0 AC 在 含 有 3g 反式 -1 , 2 -二 胺 基環己 烷 (1,2-diaminocy cl 〇 h ex an e ) 的7 5b 1甲 酵溶 液 ,一邊 攪 拌一邊緩慢加入 有 6 . 4 1 g 柳 醯醛（ Sal i c y 1 a 1 dehyde)的25ml甲醇溶液。 反 應 後 加 以 過滴， 清 洗， 乾 燥得到 7 . 2 3 g SaldachH 2 色 顆 粒 産 物 的Sal丨 d a c hH 2. 0 -16- 本紙張尺度遑用中B Η家標準(CNS)肀4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H)

T A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ir) 將 從 16 •6ml 0.84M氣化 鎵〔 CaC 1 3 ] 製得 的氫 氣 化 鎵 C Ca (0 Η) 3 〕甲醇懸 浮液 加入 溶有 3g S a 1 d a c hH 5 !的2 0 0 m 1沸 騰 的 無 水酒精， 在煮 沸懸 浮液 半小 時後 以矽 藻 土 過 濾 9 再 以 乙 醇萃取少 量物 質。 以CH 2 Cl 2萃 取矽 藻 土 9 在 真 空 下 將 萃取物蒸 除溶 媒産 生3 · 31g黃色固體β 取 出 此 黃 色固體〇 . 5g溶 解到 4 0 0 m 1 5 0 :5 0 CH 2 C 1 2 / Me 0H溶 液 中 ,再加入 約1 m 1冰 醋酸 〇經 過3 小時 後 > 使 混 合 物 體 積 減少到75m 1並 冷卻 到-2 o°c 0 可濾出0 .4 9g的 白 色 固 體 > 再以乙S* 清洗 和乾 燥。 C 22 Η 23 N 2 0 4 G a Η 2 0的分 析值 % C % Η % N 計 算 值 ： 5 6.56 5.3 9 6.00 實 測 值 ： 5 6.74 5.68 5.79 實 例 1 3 4 - Me 2 Ns a 1 e n G a 0 A c 根 據 已 知 步驟（B a i r d a n d S h r i η e r , J Am. C h e id .S 0 C • 19 64 ,68， 3 1 42 )製備4 -N , N -二甲基胺基柳醯醛（4- N , N - di me t h y 1 a m inosalic y 1 a 1 d e h y d e ) 〇 由乙烯二甲胺（ e t h y 1 e n e di a in i n e )和 二當 量4 - Ν , Ν - 二甲 基胺 柳醯 酸 在 甲 醇 中 反 應 後 産製4 - M e 2 US a 1 e n Η 2 ο 將産物過濾後， 靜 置 在 -2 〇 °c過夜後備用。 由 10 .1 m 1 0 · 8 4 M氛 化鎵 C G a C 1 3 ]水 溶液 ，製 成 溶 有 氫 氧 化 鎵 C Ga (OH) a 〕的 40ml 乙醇 溶液 ，加 入含 2g 4 - -17- 本紙張尺度遑用中困B家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 2109^° A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明

Me 2 N s a 1 e η lH 2 2 5 0 〇 1乙醇溶液中煮沸約半小時。 反應 期 間 溶 媒 被 蒸 發 9 體 積 剩 下 7 5ml 〇 在 反 應 混 合 物 冷 卻到 室 溫 便 有 固 體 生 成 0 經 過 濾 得 到 的 固 體 9 以 乙 醚 清 洗留 存 下 1 . 2 5 g 棉 絮 狀 固 體 〇 將 固 體 溶 於 1 5 0 η 11甲醇加以過 濾 取 濾 液 與 醋 酸 起 反 應 » 減 少 溶 液 體 積 所 産 生 的 沈澱 經 過 濾 > 再 以 乙 醚 清 洗 並 經 乾 燥 可 得 到 二 團 結 晶 固 體， 合 併 後 其 重 量 為 0 . 9g 〇 〇22 Η 27 N 4 G a 的 分 析 值 % C % Η % N 計 算 值 ： 5 4 . 9 1 5 .6 6 1 1 . 64 實 測 值 ： 5 4 . 96 5 .6 4 1 1 . 6 4 實 例 1 4 5 - Me Os a 1 e η Ga 0 A C 比 照 實 例 8 製 造 白 由 螯 合 物 的 方 法 製 備 5 - M e Os a 1 e η Η ： 。由13.5ml 0.84M氣化鎵〔GaCl3〕水溶液製得含氫氣 化鎵〔Ga(0H)3 ]的50ml乙醇懸浮溶液，混合400ml含 産溶再 便醇以 時甲加 小的苯 半酸甲 沸醋 \ 煮量醇 , 當 甲 液 2 用 溶含利 醇在 ， 乙置醱 水放固 無體生 的固産 2 將後 nHo 媒 le體溶 sa固除 eo色袪 Η - 黃 ， 5 g 3 料 Ο 8 . co 3 晶 有生液結

21 Η 20 C 值 算 計 值 測 實 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂. 線- % 值％ 析 分 Η 的 ％ 本紙》尺度逍用中國鼷家#準(CNS)甲4規格(210 x 297公釐） 81. 5. 20,000(H) 2ΐ〇9ύϋ Α6 Β6 五、發明説明（》7) 實例 15 Salm p q G a 0 A c 由 2g 1,2-二胺基-2 甲基丙院（lj-diaminod-methyl-propane 和 5.54g 柳醒経 （Salicylaldehyde) 在 ΙΟΟβΙ 甲 醇液製成SalnipnH2 ^用蒸發法減少溶媒，過濾得到4g 黃色固體産物，以乙烷清洗並乾燥之。 由1 8 . 1 m 1 0 · 8 4 Μ氛化鎵〔G a C 1 3〕水溶液，製得含有 氫氧化鎵〔Ga(0H)3 ]的5〇11|1無水酒精懸浮液，與含3g SalBPnH2溶液和2ϋ0ιπ1己沸騰的無水酒精一起煮沸，離 心並祛除溶媒後得到3 . 9 g黃色固體。將此固體在甲醇和 二當量醋酸混合液中攪拌，反應後法除溶媒，乾燥，再 由1:1丙酮/己烷結晶出黃色固體産物。 C20H21N2 〇4 Ga的分析值 % C % Η % Ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算 值 5 6. 7 7 5 . 0 0 6 . 6 2 實測 值 ·· 56 . 7 6 5 . 0 5 6 . 6 4 例 1 6 Sa 1 - 1， 3- P n G a 0 Ac 由1， 3 - 二 胺基 丙烷 (1， 3 - )d i a m i )和二當量柳醯Κ ( 1 icy la Id e h y d e )在 3 0 0 m 1 甲 醇中，産 生18g黃色固體 此S a 1 - 1 , 3 - p n H 2産率 為 6 1 .在如 下反應備用》 由10 .6 m 1 0.84 M〔 GaC 1 B ] 水 溶液製得含〔G a ( 0 Η ) 3 m 1乙 醇 懸 浮液 ,與 含2 .5 g Sal -1,3- pn20Qml無水酒精 -19- 本紙張尺度遑用中困國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 8L 5. 20,000(H) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π) 煮沸半小時《»法除溶媒後之殘餘物以氛化甲烷〔CH2C12 〕溶解》將形成的懸浮液離心，經矽藻土過濾，袪除氮 化甲烷〔CH2C12〕後得到2g黃色固體。 取出0.74 g此固體攪拌乙當量醋酸祛除溶媒後，再以 乙賊溶解法除，溶解産生留下黃色固體。 C19H13N2 〇4 Ga的分析值 % C % Η % Ν 計算值：55.78 4.68 6.85 實测值：55·61 4.80 6.88 本發明合成之各種化合物均以老鼠進行口服吸收試驗 所使用之老鼠為 Harlan Spraque Dawley公司（Indianapolis ，zn)的雄性Sprague Dawley老鼠，重量為150〜225ge 錄標準溶液購自Aldrich化學公司（Milw aukee，WI)e Hetofane 購自 pie man-moo r.e 公司（Mundelein，IL)，其他 的化學品，皆為商業上通用者。鎵測試化合物溶於18 Megaohm 水（millipore，Bedford,MA)，如果此化合物不 溶於水則懸浮於混有0.5 %羧基甲基纖維素的5%乙醇液 。此懸浮液在室溫中，以超音波振溫約5分鐘。 為了進行胃腸道投藥實驗，老鼠先以Metofane麻醉， 切開1英时長使胄部和一部分小腸曝露出來。立即在幽 門下部結紮，在其下Icb處做第二次結紮以確使無漏失 現象β利用18號球形動物餓食針（來自Nopper & Sons. Inc，New Hyde park,NJ)用於經口投藥。將針插入胃幽 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 本紙張尺度逍用中《國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（19) 門部分不透明厚肌肉壁，進行胃部投藥。而在第二次結 紮下方約5cm遠離胃部處以針剌入，進行腸道投藥。 以 3-G號絲質手術線（來自 Ethicon Inc,Somerville,NJ) 做3-4次縫合。從尾巴靜脈進行靜脈注射β除了經口投 藥外，所有的注射皆採用30號針以減少可能的流失。投 藥劑量為0.067111111〇1/1^。在投與化合物後的0.17，(）.5， 1 . 0 , 2 . 0 , 4 . 0小時，收集約3 0 0 // 1血液。將此血液檢品 放入含有塗佈50// 1肝素（heparin)的lml Eppendorf管 (肝素含量為IOQQU/bI並以空氣乾燥過，所以没有血液 被稀釋現象）。血液放入2 3 5 B型F i s c h e s撤離心機，離 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 心 2 分 鐘 9 得 到 血 清 9 再以Va r i a η無火焰式原子吸收光 譜 儀 » 測 量 鎵 含 量 0 在 5 〜.1 0 0 n g/ ml的鎵濃度作為標準 曲 線 9 測 量 出 0 - -4 小時濃度下面 積(area under C 0 n c e η t r at i 0 η , AUC) 對 時間曲 線下的面積。 在 4 小 時 曲 線 下 面 積 (AUC ) 4 h - A U C 化 合 物 實 施 例 (n g / 11 ) h Ga s a 1 e nC 1 2 1 5 8 5 2 (G as a 1 e η )2 ：0 1 1 4 9 4 2 Ga s a 1 e η0 Ac 4 1 0 0 0 0 Ga (OH 2 :) 3 先 行 技 藝化合 物 89 7 4 小 時 濃 度 下 面 積 (A U C )顯示鎵 由腸部吸收與經口攝 取 效 果 一 樣 好 0 也 顯 示 含式U) 鎵化合物的藥學組合物能 -21- 本紙張尺度遑用中獼國家樣準(CNS)肀4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(H) 2ΐ〇9-ΰ Α6 Β6 五、發明説明（π) 骨 化 些 鎵 1 酸 及 硝 以 的 , 藝 症。技 血症前 鈐病先 高他與 性其物 惡的合。 , 候化處 症症CIJ之 癌弱式同 療脆示不 治骼顯著 ，骨驗顯 量和實當 劑速的相 的過面有 利失上 ， 便流由物 以質 合 ..............( ........¥.....叮：...^- '- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (H) 9 9 ο 1 2 ο

CO ro —A 1655(sh), 1635 ⑻，1600⑻，1468(s), 1448⑻， 1395(m), 1387(m), 1325{sh), 1290(s), 1200{m), 1152⑻，1130㈣，1092(w)·讎㈣，973㈣， 9〇2(m), 860(w), 798(m), 76彳⑻，698(m), 620⑻， 600{w), 560(m), 503(w), 460(νν), 438(m) 1640(s), 1603(s), 1550(S); 1490(sh), 1475(s)r 1447(s), 1398(s), 133Θ(πί), 1287(s), 1240(w}, 1200⑻,1152⑻_ 1132⑼,108_, 1053㈣， 1035(m), 1015(m), 990(m), 958(m), 905(m), e60{w), B20(w), 800(m), 769{$), 64〇(w)f 623(s), 580(s), 515(w), 4€7(nt), 450(m), 380(m), 355(m) 16 叨⑻,1635{S},1430(W), 1492 ⑻，1405(s), 1362⑻， 1200(s), 1100(w). 1065(m), 1049{m), 1021(fn}, 985{m), Q78(m), 787{w), 762(w), 655(m), 620{s), 560(w) 2920 <w}, 1655(sh>. 1648⑻，1627(S), 1539⑻， 1468(m). 1448⑻· 1390《m), 1335(4.1302(s), 1240(w), 1195(m), 1150(m)f 1130(m), 1090(w), 1052(m), 1040(m),1032(m), 853(m), 795(m), 760m(m), 750(m), 727{m), β4δ(νν), 618(m) • i 丨"γ^ηγ .··，.“丨「_·'〜ι_· 丨仙雇丨 1 PMRf 1 IR绑PMRi^凍皸薄薄 -2Ά- 濰銮Π 2i〇糾

VSSSCS8·· iC 00 〇> 2930(m)，2830(m), 1641 (s),1625⑻，1602⑻， 1551 ⑻，1472㈤，1448⑻，1409(rr〇, 1395&j, 1372(m), 1310(s), 1248{s)f 1220(s), 1170(w}, I 1110{w), 1080(s), 1047{m), 1020{w), 988(m). 970(m), 930(w), 858(m), 780{w), 740(8), 662(w), ί 640(m), 610(m) 2975㈣，2325(w), 1630⑻，1601(2}，1547⑻， 14€0(s), 1448(8), 1392(m), 1335(m), 1295(s), 1245{w), 1200(m), 1150(m). 1130{m), 1090(w), 1050(w), 1030(w), 905(m), 857(w), 798(m), 762(s), 742(w), 650(w), 620⑻,600(w), 572(m), 503(w), 454(w), 438(m) IR或PMR之光譜數 1.90 (3,s), 3.93(2^), 4.23 (2,m), 7.04 (2,d, J*9Hz), 7.30(1,5), 7.32 (2,cf J=9H2), 8.34(2,5) 3.82 {2,m), 4.35 (2,01), 6.74{at J»6Hz), 7.17 [(4. t J=9HZ), 7.26 (2, t J=9H2), 7.29(3, t J*7 [J=9Hz), 7.94(2,d J*6Hz), 8.40(2,3) I .82 (3,t J=6.6Hz), 1.18 (9,m), 1.43(2,m), 2.14 (2, t J=7.5Hz)t 3-7β (2,m), 4.25(2^), 6.72 (2, t d*3.5H2), 7.12(4,m), 7.3S(2rm). 8.35(2,s) PMR1 m J -22B - ο Γ.·5 9 10 ζη -Jk c3 io —k τ csess^mmmmmt I Example 3048{w), 2968{w), 292B(w), 1625⑻，1600⑻， 1470(s), 1448 ⑻，1400⑻，1370(m}, 1350(w}, 1320<sh), 1300 ⑻，1201(m), 1150(m}, 1145 ⑽， 1115(w), 1050(w), 103t(w), 1007(w), 925(w), 902{s), 865(w), 801 (s), 762{$), 686(m}, $6〇{w), 612⑸，575(w), 540(w), 505(w>, 458(m), 35β⑻） 3010(w), 29290{m>, 2860{w), 1725(w), 1645(sh),丨 1632(s), 1545(m), 1479(s), 1469 ⑻，1432<w}， , 1380(5), 1337(w), 1320(w), 1298(s), 1222(m), ! 1165(s}i 109O(m)，1503(mj，330⑻，807⑻，775(w),. 700(w>, 679(w), 612⑽，570㈣,555㈣· 502⑻，I 437(w), 400(w), m(w), 342(m) - Λ o Λ ΐο ω οα 65 ^ 〇 »"W^ , 00 -* «Mk 〇} u •φ _ CO u> Is KO CD -fu 3, 1.67 (3,S), 3.80(2, m), 6.56 (2,s), 7.05(4,s), Θ.29 (2,s) · 1.9 (3,8), 2.82 (12,s), 3.78 (2,b), 4.23 (2,b), 6.5{2r d J*3Hz), 7.08 (4, m), 0.3$ (2,s) 1.5(4,m), 1.94(3,s), 2.07(2,m), 2.$5(2,m), 1 3.47 (2,m)f 6J6(2, t J.4H2) 6.97 (2, d 丨扣4Hz), 7.40 (4,m), 8_5 {2,s)卄 || 屋 111 ΙΊΙΙ··Ι ΙΓ·1 .1 ·ί·Ι!Μ .l1·».· »Ι·Ι ,, 1'HgggaeaMaB^tgg>—gas^l 1 PMR^ 1 I RMP Μ RNl-涞班娌琪 u -22C - o + + 琢 D Aoo 9 Q 1 2

t"h, d" —·, s" 1 > BH^t, bu 滅 〇 + +SM e Q H ^ s=-&, * =勘，sh=^, llmKBrilas。 + 300 MHz M屮ninrS$CDCl 蓊雏浬誠锿涅。菹：一 • 0 (3 , t J = 4HZ) = sM^TMSsrf5儎筠漭 PPB。豁 I4S--T1:

paaaaas.------ IR或PMR之光譜數據 IR ' cm·1 1.68 (2, b), 2.0 (3, s), 2.15 (2, b), 3.77 (2, b), 4.05 (2, b)f 6.67 (2, t J=7.5Hz), 7.0 (2, d J=8Hz), 7.15 (2, d J=8Hz, 7.34 (2, t J=7.5), 8.22 (2, s) I 22D -

Claims (1)

1. 2ΐ〇9δ〇 s_ :ί尤 -AJ- Β7 C7 D7 六、Φί,νΐ利苑® 第81104142號「鎵化合物」專利案 （82年4月修正） 1.一種用於治療臞癯或#駱異常的口服給蕖之Κ藥組合 物，包括式I鎵（m)錯合物

   R1 X 其中 X=02CR2，鹵素，H〇3 或- 0-A， R1 =H，院基，院氣基，窗素，^|〇2或胺基， R2 =CrCe烷基.Crh烷氣基，或芳基， R3，R4 ,R5和R6分別為Η或Ci-Ce烷基.及 π= 0 , 1 or 2或者當n=0, R3和R6二者為H, R4和 R5連接形成四伸烷基，且Α表示與氣原子相連形成 鎵錯合物，與藥學上可接受的稀釋劑或載髏。 2.如申請專利範圍第1項的組合物，其中式U )錯合 物之R 3為氫》 經濟部屮央櫺準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 3 .如申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中式U )錯合 物之R6為氫，且η為0。 4. 如申諳專利範圍第1項的醫81组合物，其中鎵錯合物 像選白 GasalenCl,(Gasalen)2 0和 Gasalen0Aco 5. 如上述申諳專利範圍任1項的醫IS組合物，係製成口 服劑型。 6 · —種式（I)的鎵（I I I )錯合物， 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公釐）

   經濟部中央標爭局員工消費合作杜印製 六、申請專利苑®

   X 其中x=o2cr2，鹵素，扣〇3或-〇-八， R1 =H, q-Ce烷基，（^-(^烷氣产基，鹵素，^(08或胺基， R 2 = Ct-Ce烷基，（^-(^烷《基，或芳基， R 3，R 4 , r s及R 6分別為η或q - Ce烷基， π = 0，1或 2或 當n=o時R3和R6二者為H，R4和R5連接成四伸烷 基， 且A表示與氧原子相連形成鎵錯合物其中R,和R3到 R6為氫，且X不為氣。 7. 如申請專利範圍第6項的錯合物，其中R3為氫。 8. 如申請專利範圍第7項的錯合物，其中R6為氫，且 η為0。 9. 如申請專利範圍第6, 7或8項的錯合物，其中X為氛。 10. 如申請專利範圍第6, 7或3項的錯合物，其中X為 -〇-Α„ 11. 一種製造如申請專利範圍第6項的錯合物的方法， 包括式（I I)的四齒配位S c h i f f鹼基與鎵（I I I )反應， -2 4 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州屮HI W家標哗（CNS) MM规格(210X297公釐） 81. 1. 5.000(H) B7 C7 D7 蛵濟部中央標準局3工消費合作社印製 六、申請專利.苑圍

   其中R1 -R6及η如上所定義， a) 當式U)中Χ=〇_Α時，鎵（III)氫氣化合物形成二量 驩化合物，又將上述二置體，與酵基化試劑反應， 特別是一些通式為R2 COOH的酸時，可製成如式（I冲 X=02 CR2時的化合物或表 b) 以鎵（III)的齒化物或硝酸鹽可製成X為鹵素或硝 酸鹽的式U)化合物》 {請先閑讀背面之注意事項再填商本頁) 本紙張尺度適泔中《«家捸平（CNS)，P4规格(210x297公«) 81. 1. 5,000(H1