JPH09505313A

JPH09505313A - １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体、その使用、それを含有する医薬品並びにその製造方法

Info

Publication number: JPH09505313A
Application number: JP7514789A
Authority: JP
Inventors: ヒルガー，クリストフ−シュテファン; エベルト，ボルフガンク; リー−バウペル，マリー; プラツェック，ヨハネス; コンラット，ユルゲン; ラドゥーヘル，ベルント
Original assignee: シェーリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-11-24
Filing date: 1994-11-10
Publication date: 1997-05-27
Also published as: AU8107394A; DE4340809C2; ZA949347B; CA2177271A1; DE4340809A1; WO1995014678A1; US5919431A; EP0730586A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規の１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体｛式中、Ｒ¹は互いに独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル残基又はその金属イオンであり、Ｒ²は互いに独立してＨ、そのメチル又はエチル残基であり、Ｘは直接結合又はそのＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル基又は１以上の酸素原子により遮断されたそのＣ₂−Ｃ₂₃アルキレン基であり、ここで、アルキル基及びアルキレン基は場合により１以上のヒドロキシ−及び／又は低級アルコキシ残基により置換され、そして／又は１以上のカルボニル基を含み、そしてＶは式（II）の基である。｝、それらの金属錯体、これらの化合物を含む医薬品、診断及び治療におけるそれらの使用並びにこれらの化合物及び剤の製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体、その使用、それを含有する医薬品並びにその製造方法本発明は特許請求の範囲に特徴づけられた物質、即ち新規な１，４，７，10− テトラアザシクロドデカン誘導体、その金属錯体、この化合物を含有する医薬品、その診断及び治療への使用並びにこの化合物及び薬品の製造方法に関する。診断及び放射線治療に於ては古くから、毒性金属を更に身体に供給するために、金属錯体が考えられて来た。これらの金属錯体或いは錯体形成体の代表例は、例えばEP-A-0 071 564、0 255 471、0 448 191及びDE-A-34 01 052中に記載されている。そこに記載されている金属錯体の一部のものは優れた親和性を示す。そこに記載された錯体の大部分は、特に核スピントモグラフィー（ＮＭＲ診断）による中枢神経以外の特定の疾患の診断、なかんずく、錯体をＸ線造影剤に使用する際に、高い投与を行ない得る利点がある。錯体はヨード系Ｘ線造影剤に比べて、高いエネルギー領域に於ける放射線吸収を示し患者に対し、放射線の負荷を低減出来る利点がある。これは又、エネルギーサブトラクシヨン法に対する前提の改善につながる。更なる利点は造影剤の反応、例えば所謂アレルギー又は心血管系の副作用を低減し得ることである。キレートは次の条件を満すものでなければならない。・溶液中での放射線吸収元素の濃度が高いこと或いはＮＭＲシグナルへの影響が強いこと。・診断に適した薬物動態を有すること。・in-vivo条件下に於ても、排泄される錯体中での金属の結合が強いこと。・錯体溶液又は懸濁液の高濃度、高投与量での耐容性が高いこと。・造影剤のすべての成分のアレルギーが低いこと。・造影剤溶液又は懸濁液の化学成分の安定性及び貯蔵安定性が高いこと。これらの必要条件は異なった程度及び異なった方法で適用されるが、当該錯体の体内診断の全ての使用並びに放射線治療のある分野での使用において基本的な事である。本発明の課題は上述の技術の新しい錯体形成体又は錯体に関するものであり、それは基礎的親水性、即ち水溶性並びに生体に於ける耐容性が改善される物質でなければならない。本課題は請求項１による１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体によって解決される。これは以下の一般式（Ｉ）の１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体である：｛式中、Ｒ¹は相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基又は金属イオンであり、Ｒ²は相互に無関係にＨ、メチル又はエチル基であり、Ｘは直接の結合又はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基又は１以上の酸素によって遮断されたＣ₂〜Ｃ₂₃のアルキル基であり、ここでアルキル残基又はアルキル基は、場合により１つ以上のヒドロキシ及び／又は低級アルコキシ残基で置換され、及び／又は１以上のカルボニル基を含み、そしてＶは以下の式IIの残基を表わす。（式中、Ｒ³は水素原子及び飽和、不飽和、直鎖又は分岐アルキル、アリール又はアラルキル残基又は炭素数40までの環状炭化水素残基を意味し、Ｒ⁴は水素を除きＲ³に与えられた意味を有し、又はＲ³とＲ⁴は隣接した硫黄及び窒素原子と共に、場合よっては更なるヘテロ原子を含有する飽和した５又は６員環を意味する。ここでＲ³及び／又はＲ⁴は、場合により、１以上のカルボニル基を有し、及び／又は１以上の酸素原子及び／又は１以上の＞Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹グループによって遮断され及び／又は１以上の０＝Ｃ＝Ｎ−，Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−基又はヒドロキシ−、アルコキシ−、カルボキシラト−、カルボニル−、−ＣＨＯ、ハロゲン− 、アミノ−又はアミノ−残基によって置換され且つヒドロキシ基が遊離又は保護された形態にある。）。｝。この物質及びそれから調整された溶液は医薬品として用い得るキレートに要求される条件を満たす。それは強力な又適した金属原子の選択によって診断又は治療法（レントゲン、ＮＭＲ、核医学）の時折の原理に適応性のある作用を有する。本発明による物質は次の用途に用いる事ができる。１．常磁性金属との錯体の形でＮＭＲ診断の為に用いられる。特に原子番号21〜 29，42，44及び58〜70の元素の二及び三価のイオンが用いられる。適したイオンとしては、例えばクロム（III）−、マンガン（II）−、鉄（II）−、コバルト（II）−、ニッケル（II）−、銅（II）−、プラセオジウム（III）−、ネオジウム（III）−、サマリウム（III）−、及びイッテルビウム（III）−イオンである。ガドリウム（III）−、テルビウム（III）−、ジソプロシウム（III）− 、ホルミウム（III）−、エルビウム（III）−、並びに鉄（III）−イオンは磁気モーメントが非常に強いので好ましい。２．本発明の物質を核医学に使用するには、放射性金属イオンが選択される。例えば銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ストロンチウム、テクネシウム、インジウム、イッテルビウム、カドリウム並びにサマリウムが適している３．本発明の物質をレントゲン診断に用いる場合には、レントゲン線の十分な吸収を得る為に高い原子番号の元素の金属イオンが特に適している。適したものとしては原子番号が21〜29，31，32，38，39，42〜44，57〜83の元素の金属イオンで、例えばランタン（III）−イオン並びにランタニド系のｏ．ｇイオンである。本発明による化合物の薬理動態は、特別な処方なしに、多数の病気の診断を改善する。その錯体の大部分は変化されずに早く排泄されるので、高い投与量にもかかわらず生体は負担を受けない。驚くべきことに本発明による金属錯体は大きな脂溶性を有すと同時に、極めて優れた水溶性を示す。これは１−アルキル−１，４，７，10−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン錯体（EP 0 255 471）で認められたそれと比較出来るが、アルキル誘導体の水溶性は悪い。本発明による化合物は非常に良い化学安定性を有し、その錯体の特性に関しては、特にヘテロ環に於て基礎的親水性、並びに生体の耐容性に関してはスルフオンアミド残基に於て、広範に変化し所望の条件に適合させる事が出来る。金属イオンと共に、スルフオンアミド残基の選択及び／又は塩形成剤の選択によって、効力、薬理動態、耐容性、使い易さ等等を変えることが出来る。従って、診断並びに治療に於て、例えば生物学的システムとの相互作用を示す生理活性物質を包含させることによって、生体内に於いて特定の生物化学物質、新陳代謝、組織又は体液に対する生体内の構造に対し、非常に望ましい化合物の特化を達成することが出来る。本発明によるテトラアザシクロドデカン誘導体は、例えばアミノ酸、ペプチド、又は他の生体分子又は高分子と結合する事が出来、その際にこれらの物質によって身体内での特異的分布を変える事が出来る。この様な原理は診断方法の感度が高ければ高い程、或いは治療に於て例えば放射標識錯体の作用が強ければ強いほど一層有益となるであろう。本発明の化合物は、例えば¹⁹²Ｉｒのような放射性退同位元素との錯体の形で放射線療法に用いる事が出来る。一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、例えばSc-43、Sc-44、Fe-52、Co-55、Ga-6 8又はCu-61の様なポジトロン放出同位元素を包含する事によって陽電子射出断層撮影法(PET)に用いられる。一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、例えばTc-99m或いはIm-111の様なガンマー線放出同位元素を包含する事により、シングルフォトンエミッションCT(SPECT)に用いられる。一般式（Ｉ）の本化合物は、例えばBi-211、Bi-212、Bi-213、Bi-214、At-209 、At-211の様なアルファ線放出同位元素或いはSc-47、Sc-48、Ga-72、Y-90、Re- 186又はRe-188の様なベーター線放出同位元素を包含すると放射線療法に用いられる。一般式（Ｉ）の本化合物は、水素を意味する二つのＲ¹によって錯体形成体として又金属イオン等価体を意味する少なくとも二つの置換体Ｒ¹によって金属錯体として表わされる。すべての酸性の水素原子が診断又は治療上活性のある金属で置換されない場合には、残りの水素原子は（又は１つの水素原子）無機及び／又は有機のカチオン塩基又はアミノ酸によって置換され得る。適した無機のカチオンとては例えばリチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、そして特にナトリウムイオンである。適した有機カチオン塩基としては、就中、第１級、第２級または第３級アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフオリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミンである。適したアミノ酸のカチオンは例えば、リジン、アルギニン及びオルニチンのカチオンである。Ｒ³の例としては特に水素原子、直鎖又は分岐Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル残基、CH₃-O- (CH₂)₂-、C₆H₅-CH₂-、C₆H₅-(CH₂)₂-、C₆H₅-CH₂-O-(CH₂)₂-、CH₃-O-C₆H₄-(CH₂)₂- 、である。Ｒ⁴の例は特に直鎖又は分技Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル残基又はＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−、Ｃ₆ Ｈ₅−、Ｏ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−、Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−残基である。一般式（Ｉ）の化合物として特に好ましいものはＸがＣ₂−Ｃ₅のアルキル基、とりわけ少なくとも一つのヒドロキシ残基を有するアルキル基、就中テトラアザシクロドデカン−環のベーター位がヒドロキシ残基であるものである。特に好ましくは、−Ｘ−Ｖはこれらの化合物は次に記載するように非常に簡単に作ることが出来、化学的に安定であり、毒性が無く特に大きな基礎的親水性に寄与する。一般式（Ｉ）の本発明の化合物に於て、次の残基並びにグループの単一又は組み合わせが特に好ましい：Ｒ¹ ：１／３Ｇｄ³⁺とそれによるMNR診断Ｒ² ：Ｈ、何故ならばこれらの化合物は特に簡単に作れ、良好な基礎的親水性を有し、高い安定性を示し、非常に安定な金属錯体を作るからである。Ｒ³ ：Ｃ₁〜Ｃ₁₆のアルキル残基、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル残基特にオメガ位にフェニル基を有するもの。Ｒ⁴ ：Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル残基特にメチル残基。全ての飽和、不飽和、芳香族又は環状炭化水素残基及びグループ並びに鎖又は環の中にヘテロ原子を含むこれらの残基及びグループは直鎖、枝分かれ連結することが出来、又環状化合物にあっては、アルキル残基、好ましくは低級アルキル残基及び環状残基及び指示された置換基を含有するこれらの全てを付けることが出来る。環状残基或いはグループは直接或いは一つ以上のヘテロ原子によって遮断された物を含む、（好ましくは低級）アルキル基（環状を含む）又は芳香族基を介して分子（ヘテロ原子）に任意に結合出来る。低級アルチル残基はＣ₆まで好ましくはＣ₄ までの窒素を含有する残基（例えばアミノ又はアミド）は残基の大きさ（例えば 40炭素原子）の範囲内で指定された、例えばアルキル残基のような置換基を付けることが出来る。ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及び特にＦを意味する。指定金属は原則として放射性核種を含む。一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、特に医薬品の製造に適する。これらの本発明による医薬品は金属イオン等価体を意味する少なくとも二つの残基Ｒ¹を持った一般式（Ｉ）の金属錯体を少なくとも含有し又必要な場合にはそれに加えて金属を含まぬ錯体形成体のカルシウム塩を加えることが出来る。金属イオン等価体を意味する少なくとも二つの残基Ｒ¹を持った一般式（Ｉ）の金属錯体又は錯体形成体の少なくとも一つを含む本発明の医薬品の製造は常法によって本発明の錯体化合物並びに必要な場合には塩の形で金属を含有せぬ錯体形成体を、場合に依っては製剤で常用される添加物及び場合によっては、更なる活性物質を添加して水性の媒体に懸濁又は溶解し続いて該懸濁液又は溶液を殺菌して作られる。適した添加物としては、例えば生理的に無難な緩衝溶液（例えばトリメタミン）、少量の他の錯体形成体（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）、必要であれば塩化ナトリウムの様な電解質又必要であればアスコルビン酸の様な抗酸化剤である。経腸投与或いは他の目的のために、本発明の物質の水又は生理食塩水の懸濁液又は溶液が望まれる場合には、製剤で常用される助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニット）及び／又又は味におい調整の為の香気成分（例えばエーテル油）が混合される。原理的には、本発明にによる医薬品製剤は錯体の単離なしに製造することが可能であるが、その場合には、本発明による塩並びに塩溶液が錯体化されない毒性作用のある金属を実際に含有しない様に、キレート形成が実施される事に特別の注意をはらわなければならない。これは例えばキシレノールオレンジのような程色指示薬を用いて製造課程中のコントロール滴定によって保証される。本発明は、それ故に錯体化合物並びにその塩の製造方法に該当するのである。遊離錯体の精製が最終的安全確保として残る。本発明による医薬品は、Ｒ¹がＨ及び／又は金属イオン等価体である一般式（Ｉ）の化合物を好ましくは0.1mモル〜２モル／ｌ含有し、大抵0.1μモル〜５mモル／Kgの量が投与される。それは経腸及び非経口で投与される。本発明による物質はなかんずく核スピントモグラフィー用の造影剤としての適性に必要な複数の条件を満たす。それ故に本発明による物質はシグナル強度を高めることによって経口又は非経口与によって核スピントモグラフィーを用いて得られる画像の情報が改善される事になかんずく優れているのである。更に本発明による物質は高い作用を示し、これは身体に可能な限り少量の異物を負荷するために必要なことであり、又良好な耐容性を示すことは、非侵襲性の検査の特性を保持するために必要である。本発明の物質の良好な水溶性によって、高濃度の溶液を製造することが出来それにより体液の希釈が極限で保たれる。更に本発明の物質はインビトロに於けるのと同様インビボに於て高い安定性を示し、それによって錯体の生体内滞留時間内に於ける錯体内の結合イオンの解離又は交換は実際問題として考慮する必要性がない。更なる使用方法乃至進んだ文献としてEP-A-0 255 471とりわけ36〜38ページを挙げ得る。提案された発明が示す通り、その有利な画像特性によって、少なくとも２価の金属錯体化合物中又はこの様な金属錯体化合物の製造に適した（キレート）化合物に於けるスルフォンアミド残基、とりわけＮ−置換スルフォンアミド残基はＭＭＲ、レントゲン、又は核医学診断或いは放射線治療に適している。従って本発明は又このようなスルフォンアミドの使用に関するものである。とりわけ一般式 II ｛式II中、Ｒ³は水素、飽和、不飽和、直鎖又は分枝アルキル−、アリール又はアラキル残基又は炭素原子数４０までの環状炭化水素であり、Ｒ⁴は水素原子を除きＲ³に対して指示された意味と同じであり、或いはＲ³とＲ⁴は一緒に隣接する硫黄及び窒素原子と共に、場合によっては更なるヘテロ原子含む飽和の５又は６員環を示し、ここで、Ｒ³及び／又はＲ⁴は場合によっては１以上のカルボニル基を有し及び／又は１以上の酸素原子及び／又は１以上の＞Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹基によって遮断され及び／又は１以上の０＝Ｃ＝Ｎ−，Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−基又はヒドロキシ−、アルコキシ−、カルボキシラト−、カルボニル−、−ＣＨＯ、ハロゲン−、アミド−又はアミノ−残基によって置換される。ここで、ヒドロキシグループは独立又は保護された形で提出される。｝により表されるスルフォンアミド残基、場合によってはブリッジ部分を介して錯体形成体と結合しているスルフォンアミド残基が好ましい。本発明は、とりわけ記載されたスルフォンアミド残基を、一般式（Ｉ）の（錯体）化合物中で使用することに関するものである。本発明による化合物は例えば文献上周知の方法(U.S.4,085,106及び4,130,715) に従って対応する１，４，７，10−テトラアザシクロドデカンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応して得られるテトラアザシクロトリデカンをＮ −（エポキシアルキル）−スルフォン酸アミドと反応させ、次いでアルコキシ残基を鹸化しアルファー塩化酢酸エステルでアルキル化し、続いてエステル分離並びに相当する金属塩又は金属酸化物と反応を行なうことによって容易に得ることが出来る。Ｎ−（エポキシアルキル）−スルフォンアミドはＲ³及びＲ⁴が上述の意味を有する一般式（IIａ）のＮ−置換スルフォンアミドのエポキシキアルキル化によって有利に作ることが出来る。この場合特にＮ−置換Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−スルフォン酸アミドの製造は有利である。何故ならば、これは対応するＮ−置換スルフォン酸アミドをエピクロルヒドリンと反応することにより容易に得られるからである。他方当該Ｎ−置換スルフォン酸アミドは相応したスルフォン酸クロライドを相応した第一級アミンと反応することによって得られる。以下に示す実施例は本発明の対象を詳細に説明するのに役立つが本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ａ〜ｋＮ−置換スルフォン酸アミドの製造各種アミン（ａ〜ｋ；図１参照）100mmolを純粋のジクロルメタン500mlに溶解し、100mmolのトリエチルアミンを混合する。窒素雰囲気下で250mlの純ジクロルメタンに溶解した各種スルフォン酸クロライド（ａ〜ｋ）の100mlを０℃で滴下する。引続いて、０℃で１時間攪拌し室温で14時間撹拌する。５％のクエン酸で３回、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で３回、水で３回振盪し操作を終了する。ジクロルメタン層を硫化ソーダ上で乾燥後真空下で濃縮する。得られた粗製のスルフォンアミドをジエチルエーテル／n-ヘキサンを用いた結晶化又はエバポレーターで蒸留することにより精製する。無色乃至黄色の油乃至は粉末を得る。収量の詳細を図１に示す。実施例１ｌＮ−((３−，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−シクロペンチル)メチル)−メタンスルフォン酸アミド２，３−ジヒドロキシプロピルアミン45.56g(500mmol)を1000mlのジメチルフォルムアミド中に入れる。50.6g（500mmol）のトリエチルアミンを加えた後、窒素雰囲気下０℃で、500mlのジクロルメタンに溶解したメタンスルフォン酸クロライド57.28g(500mmol)を滴下する。引続き０℃で１時間、室温で16時間攪拌する。反応終了後（DCコントロール）ろ過し、ろ過物を真空中で蒸発乾燥する。残滓に500mlのテトラヒドロフランを混合し、０℃に冷却し再度ろ過する。ろ過物に500mlのテトラヒドロフラン、260mlの２，２−ジメトキシプロパン及び5.2ｇのアンモニウムクロライドを加える。得られた反応混合物を還流下４時間加熱し、蒸発し引続き真空下で溶剤を蒸発し、残滓をジクロルメタンに加える。それを１％のクエン酸で３回飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、引続き水で３回洗浄する。硫化ナトリム上で有機層を乾燥後、溶剤を真空下で除去し残滓をエバポレーターで蒸留する。収量：46.46ｇ（44.4％）、黄色油。実施例１ｍＮ−((ジオキサ−４−フェニル−シクロヘキシル)-メチル）−メタンスルフォン酸アミドセリノール45.56ｇ(500mmol)を１ｌのジメチルフォルムアミド中に入れる50.6 ｇ(500mmol)のトリエチルアミンを加えた後、窒素雰囲気下、０℃に於て、500ml のジクロルメタンに溶解したメタンスルフォン酸クロライド57.28ｇ(500mmol)を滴下する。引続き０℃で１時間、室温で16時間攪拌する。反応終了後（ＤＣコントロール）ろ過し、ろ過物を真空中で蒸発乾燥する。残滓に500mlのテトラヒドロフランを混合し、０℃に冷却し新たにろ過する。ろ過物に500mlのテトラヒドロフラン、250mlのベンズアルデヒド−ジメチル−アセテート及び5.2ｇのアンモニウムクロライドを加える。得られた反応混合物を還流下５時間加熱し、蒸発し、引続き真空下で溶剤を蒸発し残滓をジクロロメタンに加える。それを１％のクエン酸溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、水で３回洗浄する。硫化ナトリウム上で有機層を乾燥後溶剤を真空下で除去し残滓を球管で蒸留する。収量：51.46ｇ（40％）、黄色油。実施例２Ｎ−置換Ｎ−((２−オキシラニル)−メチル)−スルフォン酸アミド実施例１ａから１ｍで製造されたスルフォン酸アミドの75mmolを250mlの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、窒素雰囲気下で75mm olの第三級カリウムブチラートを混合する。室温で0.5時間攪拌し750mmolのエピクロルヒドリンを加え、得られた反応混合物を還流下で0.5時間加熱する。反応終了後（ＤＣコントロール）真空中で濃縮し、生成したエポキシドをｎ−ヘキサンを用いた結晶化又は球管で蒸留して精製する。無色乃至微黄色の油乃至白色の粉末が得られる。収量の詳細を第２図に示す。実施例３ａ１−［３−（Ｎ−ブチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス-(エトキシカルボニルメチル)−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE36 25 417 AIにより製造）を 200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。4.15ｇ（20mmol）のＮ−ブチル−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ａ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃ で16時間加熱する。反応終了後（ＤＣコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.97ｇ（62.5％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ52.73 Ｈ8.69 Ｎ10.98 Ｓ5.03 Ｏ22.58 実測値：Ｃ52.51 Ｈ8.73 Ｎ10.79 Ｓ4.78 Ｏ実施例３ｂ１−［３−（Ｎ−ブチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）− １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例３ａで製造した保護された配位子6.38ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.07ｇ（37.4％）、無色油。分析：無水物質計算値Ｃ47.72 Ｈ7.83 Ｎ12.65 Ｓ5.79 Ｏ26.01 実測値Ｃ47.43 Ｈ7.72 Ｎ12.38 Ｓ5.48 Ｏ実施例３ｃ１−［３−（Ｎ−ブチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例３ｂで製造した配位子1.66ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.32ｇ（62.2％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ37.33 Ｈ5.70 Ｎ9.89 Ｓ4.53 Ｏ20.34 Gd22.21 実測値：Ｃ37.15 Ｈ5.91 Ｎ9.82 Ｓ4.24 Ｏ Gd22.03 実施例４ａ１−［３−（Ｎ−オクチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE36 25 417 A1により製造）を 200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。5.27ｇ（20mmol）のＮ−オクチル−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｂ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90 ℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.25ｇ（52.2％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ55.39 Ｈ9.15 Ｎ10.09 Ｓ4.62 Ｏ20.75 実測値：Ｃ55.12 Ｈ8.93 Ｎ9.88 Ｓ4.37 Ｏ実施例４ｂ１−［３−（Ｎ−オクチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例４ａで製造した保護された配位子6.94ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.17ｇ（35.6％）、無色油。分析；無水物質計算値：Ｃ51.21 Ｈ8.43 Ｎ11.49 Ｓ5.26 Ｏ23.61 実測値：Ｃ50.93 Ｈ8.53 Ｎ11.19 Ｓ5.13 Ｏ実施例４ｃ１−［３−（Ｎ−オクチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例４ｂで製造した配位子1.83ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.53ｇ（66.8％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ40.87 Ｈ6.33 Ｎ9.17 Ｓ4.20 Ｏ18.85 Gd20.58 実測値：Ｃ40.62 Ｈ6.57 Ｎ9.02 Ｓ4.05 Ｏ Gd20.29 実施例５ａ１−［３−（Ｎ−ウンデシル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］− ４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 3 6 25 417 A1により製造）を200mlの無水エタノールと共にボンベ管に入れる。6. 11ｇ（20mmol）のＮ−ウンデシル−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｃ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.89ｇ（53.6％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ57.11 Ｈ9.45 Ｎ9.52 Ｓ4.36 Ｏ19.56 実測値：Ｃ56.97 Ｈ9.18 Ｎ9.43 Ｓ4.19 Ｏ実施例５ｂ１−［３−（Ｎ−ウンデシル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］− ４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例５ａで製造した保護された配位子7.36ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.13g（32.7％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ53.43 Ｈ8.81 Ｎ10.74 Ｓ4.92 Ｏ22.09 実測値：Ｃ53.27 Ｈ8.93 Ｎ10.46 Ｓ4.70 Ｏ実施例５ｃ１−［３−（Ｎ−ウンデシル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］− ４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例５ｂで製造した配位子1.96ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.18ｇ（48.8％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ43.21 Ｈ6.75 Ｎ8.69 Ｓ3.98 Ｏ17.86 Gd19.51 実測値：Ｃ43.18 Ｈ6.92 Ｎ8.63 Ｓ3.69 Ｏ Gd19.40 実施例６ａ１−［３−（Ｎ−２−メトキシエチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10 −テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。4.19ｇ（20mmol）のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｄ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.35ｇ（57.4％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ50.69 Ｈ8.35 Ｎ10.95 Ｓ5.01 Ｏ25.01 実測値：Ｃ50.42 Ｈ8.07 Ｎ10.81 Ｓ4.79 Ｏ実施例６ｂ１−［３−（Ｎ−２−メトキシエチル−メシルアミノ）−２−ヒドキシプロピル〕−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７， 10−テトラアザシクロドデカン実施例６ａで製造した保護された配位子6.40ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.22ｇ（39.9％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ45.39 Ｈ7.44 Ｎ12.60 Ｓ5.77 Ｏ28.79 実測値：Ｃ45.11 Ｈ7.58 Ｎ12.41 Ｓ5.48 Ｏ実施例６ｃ１−［３−（Ｎ−２−メトキシエチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例６ｂで製造した配位子1.67ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg（1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18 （溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.37ｇ（64.3％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ35.53 Ｈ5.40 Ｎ9.87 Ｓ4.52 Ｏ22.54 Gd22.15 実測値：Ｃ35.48 Ｈ5.67 Ｎ9.69 Ｓ4.33 Ｏ Gd22.12 実施例７ａ１−［３−（Ｎ−ベンジル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 AIにより製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。4.83ｇ（20mmol）のＮ−ベンジル−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｅ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を 90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量；6.93ｇ（51.6％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ55.42 Ｈ7.95 Ｎ10.42 Ｓ4.77 Ｏ21.43 実測値：Ｃ55.31 Ｈ7.72 Ｎ10.37 Ｓ4.48 Ｏ実施例７ｂ１−［３−（Ｎ−ベンジル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例７ａで製造した保護された配位子6.72ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.36ｇ（40.2％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ51.09 Ｈ7.03 Ｎ11.92 Ｓ5.46 Ｏ24.50 実測値：Ｃ50.81 Ｈ7.31 Ｎ11.65 Ｓ5.22 Ｏ実施例７ｃ１−［３−（Ｎ−ベンジル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例７ｂで製造した配位子1.76ｇ（3mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg（ 1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.62ｇ（72.8％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ40.47 Ｈ5.16 Ｎ9.44 Ｓ4.32 Ｏ19.42 Gd21.19 実測値：Ｃ40.18 Ｈ5.42 Ｎ9.21 Ｓ4.21 Ｏ Gd20.93 実施例７ｄ１−［３−（メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例７ｃで製造した錯体1.48ｇ（２mmol）を50mlの水に溶解し、カーボンブラックに担持（10％）したパラジウム150mgを加える。60℃、水素３気圧下で４時間水添を行なう。反応終了後（DCコントロール）、ろ過し10mlの容積に濃縮する。錯体を珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜５％）上でクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.63（48.3％）、白色物質。分析：計算値：Ｃ33.17 Ｈ4.95 Ｎ10.74 Ｏ22.09 Gd24.13 実測値：Ｃ33.08 Ｈ5.17 Ｎ10.49 Ｏ Gd23.94 実施例７ｅ１−［３−（（Ｎ−カルボキシラトメチル）−メシルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10 −テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例７ｄで製造した錯体1.3ｇ（２mmol）を50mlの水に溶解し、２Ｎの苛性ソーダ水溶液を加えて、pHを8.5に調整し、0.945ｇ（10mmol）のα−クロロ酢酸を用いてアルキル化する。その際２Ｎの苛性ソーダを部分的に加えて反応媒体の pHを8.5に保つ。一昼夜室温で２Ｎの塩酸水溶液を加えpHを4.5にして攪拌する。常温真空下で約10mlの容積に濃縮する。錯体を珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜20％）上でクロマトグラフィーを行ない精製した。収量：0.829ｇ（58.4％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ33.84 Ｈ4.83 Ｎ9.87 Ｓ4.52 Ｏ24.79 Gd22.15 実測値：Ｃ33.58 Ｈ5.16 Ｎ9.71 Ｓ4.24 Ｏ Gd19.88 実施例８ａ１−［３−（Ｎ−２−フェニルエチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10 −テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。5.11ｇ（20mmol）のＮ−ベンジル−（２−フェニルエチル）−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｆ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：6.76ｇ（49.3％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ56.04 Ｈ8.08 Ｎ10.21 Ｓ4.68 Ｏ20.99 実測値：Ｃ55.86 Ｈ7.93 Ｎ10.14 Ｓ4.57 Ｏ実施例８ｂ１−［３−（Ｎ−２−フェニルエチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７， 10−テトラアザシクロドデカン実施例８ａで製造した保護された配位子6.86ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.46ｇ（40.9％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ51.90 Ｈ7.20 Ｎ11.64 Ｓ5.33 Ｏ23.93 実測値：Ｃ51.65 Ｈ7.38 Ｎ11.42 Ｓ5.12 Ｏ実施例８ｃ１−［３−（Ｎ−２−フェニルエチル−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例８ｂで製造した配位子1.81ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.14ｇ（50.3％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ41.31 Ｈ5.33 Ｎ9.26 Ｓ4.24 Ｏ19.05 Gd20.80 実測値：Ｃ41.20 Ｈ5.53 Ｎ9.11 Ｓ4.07 Ｏ Gd20.63 実施例９ａ１−［３−（Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。5.71ｇ（20mmol）のＮ−（２−（４−メトキシフェニルエチル）−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］ −メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｇ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.02ｇ（49.0％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ55.36 Ｈ8.03 Ｎ9.78 Ｓ4.48 Ｏ22.35 実測値：Ｃ55.17 Ｈ7.89 Ｎ9.45 Ｓ4.32 Ｏ実施例９ｂ１−［３−（Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例９ａで製造した保護された配位子7.16ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（D Cコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.22ｇ（35.2％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ51.33 Ｈ7.18 Ｎ11.09 Ｓ5.08 Ｏ25.33 実測値：Ｃ51.22 Ｈ7.31 Ｎ10.47 Ｓ4.92 Ｏ実施例９ｃ１−［３−（Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−メシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例９ｂで製造した配位子1.90ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7mg （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液；水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.29ｇ（54.7％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ41.26 Ｈ5.39 Ｎ8.91 Ｓ4.08 Ｏ20.36 Gd20.01 実測値：Ｃ41.03 Ｈ5.57 Ｎ8.73 Ｓ3.82 Ｏ Gd19.83 実施例１０ａ１−｛３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−エチル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。5.71ｇ（20mmol）のＮ−［（２−ベンジルオキシ）−エチル］−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］− メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｈ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.61ｇ（53.2％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ55.36 Ｈ8.03 Ｎ9.78 Ｓ4.48 Ｏ22.35 実測値：Ｃ55.09 Ｈ7.78 Ｎ9.50 Ｓ4.19 Ｏ実施例１０ｂ１−｛３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−エチル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）− １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例１０ａで製造した保護された配位子7.16ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（DCコントロール）、真空下で濃縮し、 100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.12ｇ（33.6％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ51.33 Ｈ7.18 Ｎ11.09 Ｓ5.08 Ｏ25.33 実測値：Ｃ51.15 Ｈ7.42 Ｎ11.01 Ｓ4.84 Ｏ実施例１０ｃ１−｛３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−エチル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１０ｂで製造した配位子1.90ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7m g（1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.73ｇ（74.3％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ41.26 Ｈ5.39 Ｎ8.91 Ｓ4.08 Ｏ20.36 Gd20.01 実測値：Ｃ40.98 Ｈ5.63 Ｎ8.82 Ｓ3.85 Ｏ Gd19.79 実施例１０ｄ１−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（カルボキシレ −トメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１０ｃで製造した錯体1.57ｇ（２mmol）を50mlの水に溶解し、カ−ボンブラックに担持（10％）したパラジュウム160mgを加える。室温、水素１気圧下で５時間水添を行なう。反応終了後（DCコントロール）、ろ過し10mlの容積に濃縮する。錯体を珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.73（52.5％）、白色粉末。分析：計算値：Ｃ34.52 Ｈ5.21 Ｎ10.06 Ｓ4.61 Ｏ22.99 Gd22.60 実測値：Ｃ34.38 Ｈ5.39 Ｎ9.81 Ｓ4.32 Ｏ Gd22.41 実施例１１ａ１−｛３−［Ｎ−２−メトキシエチル−オクタデシルスルファモイル］−２− ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）− １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス-(エトキシカルボニルメチル)− １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を2 00mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。8.95ｇ（20mmol）のＮ−（２− メトキシエチル）−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−オクタデシルスルフォン酸アミド（実施例２ｉ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：9.32ｇ（53.1％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ60.17 Ｈ9.99 Ｎ7.97 Ｓ3.65 Ｏ18.22 実測値：Ｃ59.93 Ｈ9.72 Ｎ7.71 Ｓ3.38 Ｏ実施例１１ｂ１−｛３−［Ｎ−２−メトキシエチル−オクタデシルスルファモイル］−２− ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例１１ａで製造した保護された配位子8.78ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（DCコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜80％）収量：2.93ｇ（36.9％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ57.48 Ｈ9.52 Ｎ8.82 Ｓ4.04 Ｏ20.15 実測値：Ｃ57.19 Ｈ9.81 Ｎ8.58 Ｓ3.78 Ｏ実施例１１ｃ１−｛３−［Ｎ−２−メトキシエチル−オクタデシルスルファモイル］−２− ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１１ｂで製造した配位子2.38ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7m g（1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール：透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜60 ％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.37ｇ（48.2％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ48.13 Ｈ7.65 Ｎ7.39 Ｓ3.38 Ｏ16.87 Gd16.58 実測値：Ｃ47.94 Ｈ7.87 Ｎ7.18 Ｓ3.16 Ｏ Gd16.43 緩和率：水中23.13[ｌ／mmol・s]血漿中27.57[ｌ／mmol・s]。実施例１２ａ１−｛３−［Ｎ−２−メトキシエチル−トルオルスルファモイル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。5.71ｇ（20mmol）のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−トルオルスルフォン酸アミド（実施例２ｊ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：6.17ｇ（43.1％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ55.36 Ｈ8.03 Ｎ9.78 Ｓ4.48 Ｏ22.35 実測値：Ｃ55.21 Ｈ7.79 Ｎ9.62 Ｓ4.21 Ｏ実施例１２ｂ１−｛３−［Ｎ−２−メトキシエチル−トルオルスルファモイル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例１２ａで製造した保護された配位子7.16ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（DCコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：3.18ｇ（50.3％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ51.33 Ｈ7.18 Ｎ11.09 Ｓ5.08 Ｏ25.33 実測値：Ｃ51.11 Ｈ6.95 Ｎ11.02 Ｓ4.87 Ｏ実施例１２ｃ１−｛３−［Ｎ−２−メトキシエチル−トルオルスルファモイル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１２ｂで製造した配位子1.90ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7m g（1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.03ｇ（43.7％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ41.26 Ｈ5.39 Ｎ8.91 Ｓ4.08 Ｏ20.36 Gd20.01 実測値：Ｃ41.09 Ｈ5.23 Ｎ8.72 Ｓ3.95 Ｏ Gd19.78 実施例１３ａ１−｛３−（Ｎ−オクタデシル−オクタデシルスルファモイル）−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる14.84ｇ（20mmol）のＮ−オクタデシル−Ｎ−［（２−オキシラニル）−メチル］−オクタデシルスルフォン酸アミド（実施例２ｋ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：2.13g（56.5％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ66.06 Ｈ10.99 Ｎ6.53 Ｓ2.99 Ｏ13.42 実測値：Ｃ65.89 Ｈ10.72 Ｎ6.52 Ｓ2.81 Ｏ実施例１３ｂ１−｛３−［Ｎ−オクタデシル−オクタデシルスルファモイル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例１３ａで製造した保護された配位子10.73ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（DCコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.97ｇ（30.04％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ64.40 Ｈ10.71 Ｎ7.08 Ｓ3.24 Ｏ14.57 実測値：Ｃ64.15 Ｈ10.43 Ｎ6.82 Ｓ3.32 Ｏ実施例１３ｃ１−｛３−［Ｎ−オクタデシル−オクタデシルスルファモイル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１３ｂで製造した配位子2.97ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7 （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜70％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：1.49ｇ（43.5％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ55.71 Ｈ9.00 Ｎ6.13 Ｓ2.81 Ｏ12.60 Gd13.76 実測値：Ｃ55.47 Ｈ9.21 Ｎ5.98 Ｓ2.54 Ｏ Gd13.49 実施例１４ａ１−｛３−｛Ｎ−［３，３−ジメチル−2.4−ジオキサ−シクロペンチル）− メチル］メシルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。5.31ｇ（20mmol）のＮ−［（３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−シクロペンチル）−メチル］−メタンスルフォ酸アミド（実施例２ｌ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.33ｇ（52.7％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ51.78 Ｈ8.26 Ｎ10.06 Ｓ4.61 Ｏ25.29 実測値：Ｃ51.51 Ｈ8.02 Ｎ10.21 Ｓ4.72 Ｏ実施例１４ｂ１−｛３−｛Ｎ−［（３，３−ジメチル−2.4−ジオキサ−シクロペンチル） −メチル］メシルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス− （ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例１４ａで製造した保護された配位子6.96ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃ で６時間攪拌する。鹸化後（DCコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.52ｇ（41.2％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ47.12 Ｈ7.42 Ｎ11.45 Ｓ5.24 Ｏ28.77 実測値：Ｃ46.91 Ｈ7.71 Ｎ11.18 Ｓ5.02 Ｏ実施例１４ｃ１−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−メシルアミノ］−２− ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス（ヒドロキシカルボニルメチル）− １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１４ｂで製造した配位子2.45（３mmol）を50mlの水及び50mlの三フッ化酢酸に溶解する。得られた反応混合物を60℃で４時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発し、油状の残滓を高真空下で乾燥する。得られた泡状の油を50mlの水に溶解し混合物に、アンモニア水を加えpHを2.8にする。凍結乾燥後少量の水に溶解し配位子を珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／メタノール；メタノール：０〜20％）上でクロマトグラフィーにより精製する。収量：1.29（56.2％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ44.12 Ｈ7.23 Ｎ12.25 Ｓ5.61 Ｏ30.79 実測値：Ｃ43.83 Ｈ7.52 Ｎ11.98 Ｓ5.39 Ｏ実施例１４ｄ１−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１４ｃで製造した配位子1.71ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7 （1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：0.95ｇ（43.6％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ34.75 Ｈ5.28 Ｎ9.65 Ｓ4.42 Ｏ24.25 Gd21.66 実測値：Ｃ34.48 Ｈ5.45 Ｎ9.51 Ｓ4.20 Ｏ Gd21.37 実施例１５ａ１−｛３−［Ｎ−（３，５−ジオキサ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 8.61ｇ（20mmol）のＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−（エトキシカルボニルメチル） −１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DE 36 25 417 A1により製造）を200mlの純粋エタノールと共にボンベ管に入れる。6.27ｇ（20mmol）のＮ−［（３，５−ジオキサ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メチル］−Ｎ−［（２ −オキシラニル）−メチル］−メタンスルフォン酸アミド（実施例２ｍ）を加えた後、ボンベ管を閉じ、窒素で洗い、生成した反応混合物を90℃で16時間加熱する。反応終了後（DCコントロール）真空下で溶剤を蒸発し、黄色の油状の残滓を珪酸ゲル上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：クロロフォルム／メタノール；メタノール：０〜80％）収量：7.74g（52.0％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ54.89 Ｈ7.72 Ｎ9.41 Ｓ4.31 Ｏ23.66 実測値：Ｃ54.62 Ｈ7.71 Ｎ9.30 Ｓ4.05 Ｏ実施例１５ｂ１−｛３−［Ｎ−（３，５−ジオキサ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン実施例１５ａで製造した保護された配位子7.44ｇ（10mmol）を350mlのエタノールに溶解し、150mlの３Ｎの苛性ソーダを加え40℃で６時間攪拌する。鹸化後（DCコントロール）、真空下で濃縮し、100mlの水を加え同量の２Ｎ塩酸水溶液を、溶液のpHが2.8になるまで加える。引続き真空下で20mlの容積に濃縮し、得られた配位子の溶液を珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：メタノール／水；メタノール：０〜20％）収量：2.73ｇ（41.4％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ50.97 Ｈ6.88 Ｎ10.62 Ｓ4.86 Ｏ25.68 実測値：Ｃ50.72 Ｈ6.97 Ｎ10.38 Ｓ4.61 Ｏ実施例１５ｃ１−｛３−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（ヒドロキシカルボキニル−メチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１５ｂで製造した配位子1.98ｇ（３mmol）を50mlのエタノールに溶解しカーボンに担持（10％）したパラジウム250mgを加え、引続き室温で６時間、１気圧の水素圧で水添する。得られた混合物をろ過し、ろ過物を真空下で溶剤を蒸発する。残滓を水に溶解し珪酸ゲルRP−18上でクロマトグラフィーを行なう。（溶出液：水／メタノール；メタノール：０〜20％）収量：1.08ｇ（62.7％）、無色油。分析：無水物質計算値：Ｃ44.12 Ｈ7.23 Ｎ12.25 Ｓ5.61 Ｏ30.79 実測値：Ｃ44.01 Ｈ7.51 Ｎ12.03 Ｓ5.42 Ｏ実施例１５ｄ１−｛３−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−メシルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４，７，10−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン・ガドリニウム錯体実施例１５ｃで製造した配位子1.71ｇ（３mmol）を50mlの水に溶解し、543.7m g（1.5mmol）のガドリニウム−III−酸化物を加える。得られた懸濁液を激しく攪拌しながら90℃で２時間加熱する。反応終了後（DCコントロール；透明溶液）回転蒸発器で約10mlの容積に濃縮する。錯体の精製の為に、珪酸ゲルRP−18（溶出液：水／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜40％）上でクロマトグラフィーを行なう。収量：0.93ｇ（42.7％）、白色粉末。分析：無水物質計算値：Ｃ34.75 Ｈ5.28 Ｎ9.65 Ｓ4.42 Ｏ24.25 Gd21.66 実測値：Ｃ34.63 Ｈ5.545 Ｎ9.42 Ｓ4.14 Ｏ Gd21.53

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１２月２２日【補正内容】明細書１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体、その使用、それを含有する医薬品並びにその製造方法本発明は特許請求の範囲に特徴づけられた物質、即ち新規な１，４，７，10− テトラアザシクロドデカン誘導体、その金属錯体、この化合物を含有する医薬品、その診断及び治療への使用，並びにこの化合物及び薬品の製造方法に関する。診断及び放射線治療に於ては古くから、毒性金属を更に身体に供給するために、金属錯体が考えられて来た。これらの金属錯体或いは錯体形成体の代表例は、例えばEP-A 0 545 511、EP-A 0 071 564、0 255 471、0 448 191及びDE-A-34 01 052中に記載されている。そこに記載されている金属錯体の一部のものは優れた親和性を示す。そこに記載された錯体の大部分は、特に核スピントモグラフイ− （ＮＭＲ診断）による中枢神経以外の特定の疾患の診断、なかんずく、錯体をＸ線造影剤に使用する際に、高い投与を行ない得る利点がある。錯体はヨ−ド系Ｘ線造影剤に比べて、高いエネルギ−領域に於ける放射線吸収を示し患者に対し、放射線の負荷を低減出来る利点がある。これは又、エネルギ −サブトラクシヨン法に対する前提の改善につながる。更なる利点は造影剤の反応、例えば所謂アレルギ−又は心血管系の副作用を低減し得ることである。開鎖配位子と並んで環状キレ−トも又錯体形成体である。WO91/08272はヘテロ原子を含有するマクロ環並びにその流動性結晶混合物への添加剤としての用途を開示する。WO93/02045は就中テトラアザマクロ環が熱殺菌に際し熱分解の危険性がある事を開示する。このことは同様にWO93/12097に記載されているＮ−メチレンスルフォネ−トグル−プを含有するマクロ環にもあてはまる。それに加えて、これらの化合物に含まれているSO₃-グル−プは例えばガドリニウムの様な金属の錯体形成には適さない。請求の範囲１．以下の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ¹は相互に無関係にＨ、一のＣ₁−Ｃ₆のアルキル残基又は一つの金属イオンであり、Ｒ²は相互に無関係にＨ、一のメチル又はエチル残基であり、Ｘは直接結合又は一のＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル基又は１以上の酸素原子によって遮断された一のＣ₂−Ｃ₂₃のアルキレン基であり、ここで、アルキル残基及びアルキレン基は場合により、一以上のヒドロキシ− 又は／及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシ残基で置換され及び／又は一以上のカルボニル基を含み、そしてＶは以下の式（II）：（式中、Ｒ³は一の水素原子及び一の飽和、不飽和、直鎖、分枝アルキル−、アリール−又はアラルキル−残基又は炭素数が４０までの環状炭化水素であり、Ｒ⁴は水素原子を除きＲ³の表示と同様であり又は、Ｒ³とＲ⁴は隣接した硫黄及び窒素原子と共に、場合により更なるヘテロ原子を含有する５又は６員環を表わす。ここでＲ³及び／又はＲ⁴は、場合により、一以上のカルボニル基を有し、及び／又は一以上の酸素原子及び／又は一以上の＞N-CH₂-COOR¹基により遮断され及び／又は一以上のO=C=N-，S=C=N-基又はヒドロキシ−、アルコキシ−、カルボキシラート−、カルボニル−、−CHO、ハロゲン−、アミド−又はアミノ−残基により置換され、ここで、ヒドロキシ基が遊離又は保護された形にある。）の残基である。｝で表される１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体。２．Ｘが一のＣ₂−Ｃ₅のアルキレン基であり、そして特にテトラアザシクロドデカン環に対しβ−位に、少なくとも一のヒドロキシ基を有する事を特徴とする、請求項１に記載の化合物。求項２に記載の化合物。４．少なくとも二の残基Ｒ¹が原子番号21-29、31、32、38、39、42-44、49又は57-83 の金属の中の一の金属イオンであり、又必要な場合には金属イオンを含まない、即ち該原子番号の金属イオンの錯体形成に必要でないカルボキシル基が一の無機又は有機の塩基の塩として存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。５．化合物が一つのアミノ酸、ペプチド又は他の生体分子又は高分子と結合している事を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．少なくとも二つの残基Ｒ¹が一つの金属イオンである、請求項１に記載の一般式（１）の金属錯体を少なくとも一つ含有する医薬品製剤。７．スルフォンアミド残基をNMR-、レントゲン−、又は核医学診断又は放射線療法に用いる製剤の製造のための、少なくとも二価の金属錯体化合物又はこの様な金属錯体化合物の製造に適した（キレート）化合物の使用方法。８．一般式（II）：｛式中、Ｒ³が一の水素原子及び一の飽和、不飽和、直鎖又は分枝アルキル−、アリール、又はアラルキル残基又は炭素数４０までの環状炭化水素残基であり、Ｒ⁴は水素を除き、Ｒ³の表示と同様であり、またはＲ³とＲ⁴が隣接する硫黄及び窒素原子と共に、場合によっては更なるヘテロ原子を含む５又は６−環を表わし、ここでＲ³及び／又はＲ⁴は場合によっては一以上のカルボニル基を有し及び／又は一以上の酸素原子及び／又は一以上の＞N-CH₂-COOR¹基によって遮断され、及び／又は一以上のＯ＝Ｃ＝Ｎ−、Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−基又はヒドロキシ−、アルコキシ−、カルボキシラト−、カルボニル−、−CHO、ハロゲン−、アミド−又はアミノ−残基によって置換される。｝で示され、錯体化合物の一の炭素原子と結合していることを特徴とする、請求項７に記載のスルフォンアミド残基の使用方法。９．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の錯化合物が一つの金属イオンを表わす少なくとも二つの残基Ｒ¹を有する事を特徴とする、請求項８に記載の使用方法。 10．水性媒体に溶解又は懸濁された金属錯体を経腸又は非経口投与に適した剤型にすることを特徴とする、請求項６に記載の医薬品製剤の製造方法。 11．Ｒ³及びＲ⁴が請求項１の記載によって表わされる以下の一般式IIａのＮ− 置換スルフォン酸アミドをエポキシアルキル化し、そして生成したＮ−（エポキシアルキル）−スルフォン酸アミドをテトラアザシクロドデカンと反応させ、そして必要に応じアルコキシ残基を鹸化し、αハロゲン酢酸でアルキル化し、エステル基を分離し、そして最後に金属イオンに誘導する事を特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の１，４，７，10−テトラアザシクロドデカンの製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者プラツェック，ヨハネスドイツ連邦共和国，デー―14195 ベルリン，クラヤリー 64 (72)発明者コンラット，ユルゲンドイツ連邦共和国，デー―12163 ベルリン，アオルンシュトラーセ 28 (72)発明者ラドゥーヘル，ベルントドイツ連邦共和国，デー―13465 ベルリン，ゴランツェシュトラーセ 132

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ¹は相互に無関係にＨ、一のＣ₁−Ｃ₆のアルキル残基又は一つの金属イオンであり、Ｒ²は相互に無関係にＨ、−のメチル又はエチル残基であり、Ｘは直接結合又は一のＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル基又は１以上の酸素原子によって遮断された一のＣ₂−Ｃ₂₃のアルキレン基であり、ここで、アルキル残基及びアルキレン基は場合により、一以上のヒドロキシ− 又は／及び低級アルコキシ残基で置換され及び／又は一以上のカルボニル基を含み、そしてＶは以下の式（II）：（式中、Ｒ³は一の水素原子及び一の飽和、不飽和、直鎖、分枝アルキル−、アリール−又はアラルキル−残基又は炭素数が４０までの環状炭化水素であり、Ｒ⁴は水素原子を除きＲ³の表示と同様であり又は、Ｒ³とＲ⁴は隣接した硫黄及び窒素原子と共に、場合により更なるヘテロ原子を含有する５又は６員環を表わす。ここでＲ³及び／又はＲ⁴は、場合により、一以上のカルボニル基を有し、及び／又は一以上の酸素原子及び／又は一以上の＞N-CH₂-COOR¹基により遮断され及び／又は一以上のO=C=N-，S=C=N-基又はヒドロキシ−、アルコキシ−、カルボキシラート−、カルボニル−、−CHO、ハロゲン−、アミド−又はアミノ−残基により置換され、ここで、ヒドロキシ基が遊離又は保護された形にある。）の残基である。｝で表される１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン誘導体。２．Ｘが一のＣ₂−Ｃ₅のアルキレン基であり、そして特にテトラアザシクロドデカン環に対しβ−位に、少なくとも一のヒドロキシ基を有する事を特徴とする、請求項１に記載の化合物。求項２に記載の化合物。４．少なくとも二の残基Ｒ¹が原子番号21-29、31、32、38、39、42-44、49又は57-83の金属の中の一の金属イオンであり、又必要な場合には金属イオンを含まない、即ち該原子番号の金属イオンの錯体形成に必要でないカルボキシル基が一の無機又は有機の塩基の塩として存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。５．化合物が一つのアミノ酸、ペプチド又は他の生体分子又は高分子と結合している事を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．少なくとも二つの残基Ｒ¹が一つの金属イオンである、請求項１に記載の一般式（１）の金属錯体を少なくとも一つ含有する医薬品製剤。７．スルフォンアミド残基をNMR-、レントゲン−、又は核医学診断又は放射線療法に用いる製剤の製造のための、少なくとも二価の金属錯体化合物又はこの様な金属錯体化合物の製造に適した（キレート）化合物の使用方法。８．一般式（II）：｛式中、Ｒ³が一の水素原子及び一の飽和、不飽和、直鎖又は分枝アルキル−、アリール、又はアラルキル残基又は炭素数４０までの環状炭化水素残基であり、Ｒ⁴は水素を除き、Ｒ³の表示と同様であり、またはＲ³とＲ⁴が隣接する硫黄及び窒素原子と共に、場合によっては更なるヘテロ原子を含む５又は６−環を表わし、ここでＲ³及び／又はＲ⁴は場合によっては一以上のカルボニル基を有し及び／又は一以上の酸素原子及び／又は一以上の＞N-CH₂-COOR¹基によって遮断され、及び／又は一以上のＯ＝Ｃ＝Ｎ−、Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−基又はヒドロキシ−、アルコキシ−、カルボキシラト−、カルボニル−、−CHO、ハロゲン−、アミド−又はアミノ−残基によって置換される。｝で示され、錯体化合物の一の炭素原子と結合していることを特徴とする、請求項７に記載のスルフォンアミド残基の使用方法。９．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の錯化合物が一つの金属イオンを表わす少なくとも二つの残基Ｒ¹を有する事を特徴とする、請求項８に記載の使用方法。 10．水性媒体に溶解又は懸濁された金属錯体を経腸又は非経口投与に適した剤型にすることを特徴とする、請求項６に記載の医薬品製剤の製造方法。 11．Ｒ³及びＲ⁴が請求項１の記載によって表わされる以下の一般式IIａのＮ− 置換スルフォン酸アミドをエポキシアルキル化し、そして生成したＮ−（エポキシアルキル）−スルフォン酸アミドをテトラアザシクロドデカンと反応させ、そして必要に応じアルコキシ残基を鹸化し、αハロゲン酢酸でアルキル化し、エステル基を分離し、そして最後に金属イオンに誘導する事を特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の１，４，７，10−テトラアザシクロドデカンの製造方法。