JPH04288063A - モノ‐ｎ‐置換１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬調剤 - Google Patents

モノ‐ｎ‐置換１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬調剤

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JPH04288063A
JPH04288063A JP3318548A JP31854891A JPH04288063A JP H04288063 A JPH04288063 A JP H04288063A JP 3318548 A JP3318548 A JP 3318548A JP 31854891 A JP31854891 A JP 31854891A JP H04288063 A JPH04288063 A JP H04288063A
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プラツェク ヨハネス
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Hanns-Joachim Weinmann
ヴァインマン ハンス−ヨアヒム
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プレス ヴォルフ−リューディガー
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フーベルト　フォクラー
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、請求の範囲に示された
対象、即ち新規のモノ‐Ｎ‐置換１，４，７，１０‐テ
トラアザシクロドデカン誘導体、その複合物および複合
塩、該化合物を含有する薬剤、該化合物の診断学的使用
並びに該化合物および薬剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】金属複合物は、既に１９５０年代初頭に
、放射線医学用の造影剤として考慮されていた。しかし
、当時使用された化合物は、人体に使用することが考え
られないような毒性のあるものであった。従って、特定
の複合塩が十分に認容性であることが判明し、その結果
、人体への経路的使用が、診断学的な目的のために考慮
されることができたということは、全く驚異的であった
。前記物質種の第１の代表例は、Ｇｄ　　ＤＴＰＡ（ジ
エチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム‐ＩＩＩ
‐複合物）の、欧州特許公開第７１５６４号明細書に記
載されたジメグルミン塩およびＧＤ　　ＤＯＴＡ（１，
４，７，１０‐テトラカルボキシメチル‐１，４，７，
１０‐テトラアザシクロドデカンのガドリニウム‐ＩＩ
Ｉ‐複合物）の、仏国特許第２５３９９９６号明細書に
記載されたメグルミン塩が、核スピン断層撮影のための
造影剤として極めて良好であることを示した。これらは
、マグネビスト（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））お
よびドタレム（Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標））の名称で
登録されている。
【０００３】臨床の場での、該物質種の良好な使用可能
性の本質的な理由は、核スピン断層撮影の場合、殊に多
くの脳腫瘍の場合の高い有効性にある。従って、該物質
種は、体重１ｋｇ当り０．１ミリモルで、例えば、多く
のＸ線検査におけるＸ線造影剤よりも、極めて低量で投
与できる。
【０００４】しかし、キレートも、より高い用量で使用
するということが望ましい。このことは、殊に、核スピ
ン断層撮影（ＮＭＲ診断）を用いた、中枢神経系外での
特定の疾病の検出のための場合に該当するが、しかし、
特にＸ線造影剤としてのキレートの使用の際に該当する
。この場合に、肉体の容量負担をできるだけ少なくして
おくために、高濃縮キレート液を使用することが必要と
される。今日までに知られたキレートは、就中、その高
い浸透性のために、前記目的には殆んど適さない。
【０００５】従って、以前に知られたキレートよりも僅
少な浸透性を有するキレートの需要が存在する。しかし
ながら同時に、前記化合物の人体への使用の前提条件は
、効果的な用量と動物実験での毒性の用量との相違（治
療学的範囲）に関して、複合化合物の臓器特殊性、安定
性、コントラスト増強作用、認容性および可溶性を充足
しなければならない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明には、
前記化合物および薬剤を提供し、かつ前記化合物および
薬剤のできるだけ簡単な製造法を提供するという課題が
課された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題は、本発明によ
り解決される。
【０００８】本発明による複合化合物およびこれらから
調製された溶液は、記載した要件を驚異的な方法で充足
する。これらは、減少させられた浸透性並びに、より好
ましい治療学的範囲および／または溶液の化学的成分の
安定性および貯蔵可能性および／または臓器特異性およ
び／または認容性（例えば、より僅少な心臓血管の副作
用またはアレルギー類似の副作用）並びに就中今日まで
に常用されている診断薬よりも、一層良好なコントラス
ト増強作用を有する。
【０００９】本発明による化合物の、上記記載の驚異的
かつ卓越した性質の証明として、実験部分の終わりに概
要が指摘され、この中で、ＮＭＲ造影剤のコントラスト
増強作用の尺度として常用されている緩和性１／Ｔ１（
血漿中）は、例えば、選択された本発明による複合物と
比較されている。表は、公知の技術水準と見做されるべ
きＮＭＲ診断薬マグネビズト（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登
録商標））およびドタレム（Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標
））の化合物と比べて、前記化合物の明白な卓越性を示
す。
【００１０】本発明による複合物の大部分は、マグネビ
スト（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））およびドタレ
ム（Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標））とは別の薬理動力学
的挙動を示すことは驚異的であり：静脈注射後に、Ｍａ
ｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）およびＤｏｔａｒｅｍ（登
録商標）は、細胞外に分散し、糸球体分泌によって腎臓
を介して排泄される。健全な細胞膜の通過および腎外性
排泄は、実用的には観察されない。
【００１１】本発明による化合物の大部分は、驚異的な
ことに、腎性分泌も、腸管外注射後の排泄物を伴った排
泄も示すことが見出された。しかしながら驚異的なこと
に、胆汁を介しての排泄は、唯一の腎外排泄路ではない
：ラットを用いてのＮＭＲ試験では、本発明による化合
物の静脈内投薬の後、予期されないで、胃腸路でのコン
トラスト増強も観察され、即ち、前記化合物は、肝臓胆
汁系の、臓器特異性ＮＭＲ診断のためにも、胃の臓器特
異性ＮＭＲ診断のためにも適当である。同様に、腎臓並
びに侵入した腫瘍は、コントラストを成した。
【００１２】胃を介する排泄（分泌）は、胃腸路との腹
部組織の境界設定（例えば、膵臓）が、病理学的過程（
腫瘍、炎症）の同時的なコントラスト増強により可能に
なるという利点を有する。その上更に、腎臓系、肝臓お
よび胆嚢および胆管並びにリンパ節の識別も達成される
ことができる。潰瘍および胃癌の改善された識別ととも
に胃液分泌の検査は、画像形成法を用いて実施されても
よい。
【００１３】驚異的なことに、本発明による複合化合物
の幾つかは、経口投与によって再吸収されてもよいし、
引続き、肝臓胆汁的に排泄されてもよく、即ち、該複合
化合物は、経口肝臓造影剤としても適当である。
【００１４】従って、上記記載の化合物の使用によって
、（肝臓胆汁系の診断とともに）腎機能不全の患者並び
に胃腸の疾病に苦しむ患者（西側工業諸国の人口の少な
くとも１０％）を救済できる。前記の患者の大多数並び
に、かかる疾病の疑いのある患者の大部分は、診断学的
に検査されなければならない。目下のところ、胃腸の疾
病のために、就中２つの、これに適当な方法が使用され
ている：内視鏡検査およびバリウム造影剤を用いたＸ線
診断。
【００１５】前記の検査は、種種の欠点を有する：該検
査は、輻射線負荷の危険と密着しており、外傷を惹起し
、患者にとって、不快と、そればかりか時には危険と結
び付き、従って、心理的なストレスを惹起する。該検査
は、大抵繰返し実施されなければならず、比較的費用を
かけて実施され、患者の積極的な協力（例えば、特定の
姿勢をとること）を必要とし、脆弱な患者および危険な
患者の場合には、適用可能でない場合が多い。
【００１６】従って、前記の欠点を有していない、胃腸
の疾病の認識および位置決定のための新規診断法を提供
するという課題は、上記記載の複合化合物および薬剤の
使用によって同様に解決される。
【００１７】特殊な手段がなくとも、該複合化合物およ
び薬剤の薬理動力学は、夥しい疾病の診断を改善させる
ことができる。複合物は、大部分変化せず、迅速に再度
排出されるので、その結果、殊に相対的に毒性の金属イ
オンの使用の場合でも、高い配量の際にも、なんら有害
な作用は観察されない。
【００１８】また、新規複合物の実地の使用は、前記の
有利な化学的安定性によって簡易化されている。
【００１９】記載した複合物および複合形成物の別の１
つの本質的な利点は、その並外れた化学的多面性である
。中心原子とともに、性質は、大環状での種種の置換基
および／または塩形成物の選択によって、有効性、薬理
動力学、認容性、可溶性および処理可能性等の要件に適
応し得る。このようにして、例えば、生体の組織、特定
の生化学的な物質、物質代謝過程、組織または体液の状
態について、診断および治療において非常に切望された
、化合物の特異性が達成できる。
【００２０】本発明による大環状化合物並びに無機塩基
および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミ
ドを有する該化合物の塩は、一般式Ｉ：
【００２１】
【化６】 ｛式中、Ｅは、‐ＣＨ（Ｒ１）‐ＣＯ２Ｙ基を表し（こ
の場合、Ｙは、１つの水素原子および／または、原子番
号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、
４７、４９もしくは５７〜８３の１つの元素の金属イオ
ン当量を表し、かつＲ１は、１つの水素原子、１つの、
場合によっては、ヒドロキシ基１〜６個で置換された分
枝鎖状または非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ
６〜Ｃ１０アリール基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル
基を表す）を表し、Ｑは、‐ＣＨ（Ｒ’）‐ＣＨ（ＯＨ
）Ｒ基〔この場合、Ｒは、酸素原子１〜１０個を有し、
かつ場合によっては、ヒドロキシ基またはＯＣＯＲ２基
１〜６個（但し、Ｒ２は１つの水素原子または分枝鎖状
もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール基もしくはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基
を表す）によって置換された、分枝鎖状または非分枝鎖
状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基またはＣ７〜Ｃ３０アルア
ルキル基を表し、この場合、Ｃ７〜Ｃ３０アルアルキル
基は、場合によっては、‐ＯＣＯ‐基１〜２個、シクロ
ヘキサン基および／またはシクロヘキシレン基（その側
で、数０〜１０を表すｋを有する（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ
２基１〜３個によって置換されていてよい）１〜２個、
場合によっては、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１
０アリールオキシ基またはＣ７〜Ｃ１０アルアルコキシ
基１〜５個、場合によっては、１つの‐ＮＲ２‐ＣＯＲ
３基または‐ＣＯＮＲ２Ｒ３基（但し、Ｒ３は、Ｒ２の
ために記載した意味を有するおよび／またはＣＯ２Ｒ２
基１〜２個を有し、かつ場合によっては、Ｃ７〜Ｃ３０
アルアルキル基の鎖中に含有されているアリール基は、
場合によっては、酸素原子１〜５個、ヒドロキシ基１〜
３個、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基１〜５個および／または
（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ２基１〜３個を有する、分枝鎖状
または非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ
１０アリール基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基１〜
３個、Ｆ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ
２基、ＮＣＳ基、ＣＯ２Ｒ２基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ基
、ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｒ２基１〜３
個によって置換されてよく、Ｒ’は、水素原子またはＲ
を表し、但し、Ｒ’が水素原子を表す場合には、２‐オ
キサ‐Ｃ１〜Ｃ３０アルキル鎖の際に、このアルキル基
は、場合によっては存在する末端のメトキシ基またはエ
トキシ基を除いて、上記記載の少なくとも１つの基によ
って置換されていなければならない〕を表すか、或いは
を介して結合した第２のテトラアザシクロドデカン分子
（この場合、Ｋは、酸素原子１〜６個、ベンジルオキシ
基、フェニレン基、フェニレンオキシ基および／または
フェニレンジオキシ基１〜２個を有する、場合によって
は、ヒドロキシ基１〜６個、ヒドロキシ‐Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基１〜６個および／またはＣ１〜Ｃ７アルコキシ
基もしくはアルアルコキシ基１〜８個によって置換され
たＣ１〜Ｃ１６アルキレン鎖を表す）を表す｝によって
特徴づけられる。
【００２２】Ｙが水素を表す場合の一般式Ｉの化合物は
、複合形成物と呼称され、かつ置換基Ｙの少なくとも２
つが金属イオン当量を表す場合には、金属複合物と呼称
される。
【００２３】本発明による薬剤を、ＮＭＲ診断に使用す
ることが定められた場合、複合塩の中心イオンは、常磁
性でなければならない。これらは、殊に原子番号２１〜
２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価または
三価のイオンである。適当なイオンは、例えば、クロム
（ＩＩＩ）イオン、マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ
）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）
イオン、銅（ＩＩ）イオン、パラゼオジム（ＩＩＩ）イ
オン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ
）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである
。ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ
）イオン、ジスプロジウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウ
ム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオンおよ
び鉄（ＩＩＩ）イオンは、これらの非常に強力な磁気モ
ーメント故に特に有利である。
【００２４】核医学における本発明による薬剤の使用の
ためには、中心イオンは、放射性でなければならない。 例えば、銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、イッ
トリウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム
、イッテルビウム、ガドリニウム、サマリウム、銀、金
、レニウムおよびイリジウムの放射性同位体が適当であ
る。
【００２５】本発明による薬剤を、Ｘ線診断に使用され
ることが定められた場合には、Ｘ線の十分な吸収を達成
するために、より大きな原子番号の元素の中心イオンが
誘導されなければならない。この目的のために、原子番
号２１〜２９、４２、４４、５７〜８３の間の元素の中
心イオンを有する生理学的に認容性の複合塩を含有する
診断薬は適当であることが見出され；これらは、例えば
、ランタン（ＩＩＩ）イオンおよびランタニド系の上記
記載のイオンである。
【００２６】Ｒ１およびＲ２を、場合によっては表すか
、もしくはＲ中に、置換基として場合によっては含有さ
れているアリール基を、場合によっては含有するアルキ
ル基、アリール基および／またはアルアルキル基は、Ｃ
原子１〜３０個または６〜１０個または７〜３０個を有
し、かつ分枝鎖状、非分枝鎖状、環式、飽和または不飽
和であってよく、該基は、Ｒ１の場合、ヒドロキシ基１
〜６個、有利に１〜３個を有し、Ｒの場合には、酸素原
子１〜５個、ヒドロキシ基１〜３個、Ｃ１〜Ｃ７アルコ
キシ基１〜５個、有利に１〜３個および／または（ＣＨ
２）ｋＣＯＯＲ２基（但し、ｋは０〜１０、有利に０〜
５の数を意味する）１〜３個を有する。
【００２７】有利な基として以下のものがあげられる：
‐ＣＨ３、‐Ｃ２Ｈ５、‐イソ‐Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ８Ｈ１
７、‐Ｃ１５Ｈ３１、‐Ｃ１６Ｈ３３‐Ｃ１７Ｈ３５、
‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ２ＯＨ、‐Ｃ６Ｈ５、‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ５‐ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣ２Ｈ５
、‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、‐（ＣＨ２）５Ｏ
Ｈ、‐ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、‐（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、‐Ｏ
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、‐Ｏ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、‐ＣＨ２
ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、‐ＣＨ２ＣＯ２イソＣ３Ｈ７、‐ＣＨ
２‐Ｏ‐ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）‐ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、‐Ｏ‐Ｃ
Ｈ２‐ＣＨ（ＯＣＨ３）‐ＣＨ２‐ＯＣＨ３。
【００２８】Ｒ１およびＲ’は、有利に、それぞれ水素
原子を表す。
【００２９】Ｒは、分枝鎖状、非分枝鎖状、飽和または
不飽和のＣ１〜Ｃ３０アルキル基またはアルアルキル基
、有利にＣ１〜Ｃ２０アルキル基またはＣ７〜Ｃ３０ア
ルアルキル基を表し、このＲは、酸素原子１〜１０個、
有利に１〜５個によって中断され、場合によっては、ヒ
ドロキシ基またはＯＣＯＲ２基によって置換されている
。このＲは、その側で、（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ２基１〜
３個、有利に１個によって置換されていてよいようなシ
クロヘキサン基および／またはシクロヘキシル基１〜２
個を含有していてよい。
【００３０】更に、Ｒを表すＣ１〜Ｃ３０基は、Ｃ１〜
Ｃ７アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基また
はＣ７〜Ｃ１０アルアルコキシ基（例えば、ＯＣＨ３、
ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣ６Ｈ５）１〜５個
、有利に１〜３個、‐ＮＲ２ＣＯＲ３基（例えば、ＮＨ
ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５
、ＮＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）１個、‐ＣＯＮＲ２Ｒ
３基（例えば、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、Ｃ
ＯＮＣＨ３Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ３Ｈ７）
１個および／またはＣＯ２Ｒ２基（例えばＣＯ２ＣＨ３
、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２イソプロピル、ＣＯ２ｔ‐ブ
チル、ＣＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）１〜２個によって置換さ
れてよい。前記の鎖中に、場合によっては含有されてい
るアリール基１〜３個、有利に１個は、上記に詳述した
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖、アリール鎖および／またはア
ルアルキル鎖１〜３個、有利に１〜２個によって置換さ
れていてよく、および／またはＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、
ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＮＣＳ基、ＣＯ２Ｒ２基
、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ基、ＮＨ
ＣＯＣＨ２Ｒ２基およびＣＯＮ３基１〜３個、有利に１
〜２個によって置換されていてよい。
【００３１】有利な基Ｒとしては、例えば以下のものが
あげられる： ‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ５、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ
５、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ１０Ｈ２０‐ＯＨ、‐ＣＨ２‐Ｏ
‐Ｃ１０Ｈ２０‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ５Ｈ１０
‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２‐（Ｃ７Ｈ１４）‐ＯＣＨ
３、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐
ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ１０‐ＣＯ２Ｈ、‐Ｃ
Ｈ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ１０‐ＯＨ、‐Ｃ６Ｈ１２‐Ｏ‐ＣＨ
２‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ５Ｈ１０ＮＨＣＯＣ６
Ｈ５、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ２Ｈ５ＮＨＣＯＣ６Ｈ５、‐Ｃ
Ｈ２‐Ｏ‐Ｃ２Ｈ５ＣＯＮＨ‐Ｃ３Ｈ７、‐ＣＨ２‐Ｏ
‐ＣＨ２ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ５Ｈ１１、
‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、‐Ｃ
Ｈ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４ＮＣＳ、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４Ｏ
ＣＨ３、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ
ＣＨ３、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４‐Ｃｌ、‐ＣＨ２Ｏ‐
Ｃ６Ｈ４‐Ｃ５Ｈ１０‐ＯＨ、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ３
（ＣＨ３）２、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）２‐
ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４‐ＯＣＨ２ＣＯＯＨ
、‐ＣＨ２‐Ｏ６Ｈ４ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２Ｏ‐ＣＨ２‐
Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２Ｏ‐Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈ、‐ＣＨ２Ｏ‐Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、‐（
ＣＨ２）９‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｃ６Ｈ５、‐ＣＨ２‐ＯＣＯ
‐Ｃ１５Ｈ３１、‐（ＣＨ２）９‐ＯＣＨ３、‐ＣＨ２
‐Ｏ‐Ｃ９Ｈ１８‐Ｏ‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＣＨ２‐Ｏ
‐Ｃ９Ｈ１８ＯＨ、‐Ｃ８Ｈ１６‐（ＣＨ‐Ｏ‐ＣＨ２
‐Ｃ６Ｈ５）‐Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ９Ｈ１８‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４
‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｃ６Ｈ５、‐Ｃ９Ｈ１８‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４
‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）９‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｃ６Ｈ４‐ＣＨ
２ＣＯＯＨ、‐（ＣＨ２）９‐Ｏ‐Ｃ１０Ｈ２０‐ＯＨ
、‐（ＣＨ２）９‐Ｏ‐Ｃ５Ｈ１０‐ＣＯＯＨ、‐（Ｃ
Ｈ２）９‐ＯＣＯＣＨ３、‐（ＣＨ２）９‐Ｏ‐ＣＯＣ
４Ｈ９、‐（ＣＨ２）９‐ＯＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ、‐
（ＣＨ２）９‐ＯＣＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＨ、‐（ＣＨ２）
９‐ＯＣＯＣ６Ｈ１０ＣＯＯＨ。
【００３２】また本発明による化合物には、二量体、即
ち、一般式Ｉの化合物（但し、Ｑは を介して結合した第２のテトラアザシクロドデカン分子
を意味する）も属する。Ｃ１〜Ｃ１６アルキレン鎖、有
利にＣ１〜Ｃ１０アルキレン鎖Ｋ中に含有されている酸
素原子の数は、有利には１〜３個である。該アルキレン
鎖は、場合によっては、ヒドロキシ基１〜６個および／
またはヒドロキシ‐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基１〜６個およ
び／またはＣ１〜Ｃ７アルコキシ基、アリール基および
またはアルアルコキシ基１〜８個、有利に１〜２個を有
する。
【００３３】有利なアルキレン鎖としては、例えば以下
のものがあげられる： ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２ＣＨ２
‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ３Ｈ６‐Ｏ‐ＣＨ２
‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ４Ｈ８‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２
Ｏ‐ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）
‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐
ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（
ＯＣＨ３）ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＯＣＨ２
‐Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ
２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ
２‐Ｃ６Ｈ４‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐
ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ
Ｈ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）‐ＣＨ２‐Ｏ‐
ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４‐Ｏ‐Ｃ６Ｈ４‐Ｏ
‐ＣＨ２‐。
【００３４】残余の酸の水素原子、即ち、中心イオンに
よって置換されていない水素原子は、場合によっては、
全部または部分的に、無機塩基および／または有機塩基
、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオンによって代
替されていてよい。
【００３５】無機の適当な陽イオンは、例えば、リチウ
ムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネ
シウムイオンおよび殊にナトリウムイオンである。有機
塩基の適当な陽イオンは、就中、第一級、第二級または
第三級アミノの、例えば、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチ
ルグルカミンおよび殊にＮ‐メチルグルカミンのもので
ある。アミノ酸の適当な陽イオンは、例えば、リジン、
アルギニンおよびオルニチンのアミノ酸並びに場合によ
っては、酸性または中性のアミノ酸のアミド、例えば、
リジンメチルアミド、グリシンエチルアミドおよびセリ
ンメチルアミドである。
【００３６】一般式Ｉの本発明によるテトラアザシクロ
ドデカン化合物の製造は、自体公知の方法で、一般式Ｉ
Ｉ：
【００３７】
【化７】 〔式中、Ｅ’は、Ｅに記載した基（但し、場合によって
はその中に存在するヒドロキシ基は、場合によっては保
護されていてもよい）を表す〕で示される化合物を、一
般式ＩＩＩ：
【００３８】
【化８】 もしくは、一般式ＩＶ：
【００３９】
【化９】 〔式中、Ｋ’は、Ｋに記載した基（但し、場合によって
はその中に存在するヒドロキシ基は、場合によっては保
護されていてもよい）を表し、
【００４０】
【外２】 は、Ｒ’およびＲのために記載した意味を有するが、し
かしながら、ＮＨ２基、ＮＣＳ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ
基またはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ基を有さず、かつ場合によ
っては、存在するカルボキシル基が必要に応じて、保護
された形で存在する）〕で示されるエダクトと、水また
は水と混合可能な溶剤、例えば、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＡ、エタノール、メタノール、ジオキサン、Ｔ
ＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥまたはこれらの混合物中で、０
℃〜１７０℃、有利に２０〜１００℃の温度で、１２〜
４８時間、有利に１２〜２４時間、無機塩基および／ま
たは有機塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ライレックス（Ｒ
ｅｉｌｌｅｘ（登録商標））、トリトンＢ（Ｔｒｉｔｏ
ｎ　　Ｂ（登録商標））を添加しながら反応させ、場合
によっては、尚存在する保護基を分解させ、こうして得
られた複合形成物（但し、Ｙは水素原子を表す）を、原
子番号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４
４、４７、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１
つの金属酸化物または金属塩と反応させ、引続き、必要
に応じて、存在する酸の水素原子を、無機塩基および／
または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イ
オンによって置換し、この場合、所望の最終生成物が、
ＮＨ２基、ＮＣＳ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ基、ＮＨＣＯ
ＣＨ２Ｂｒ基もしくはＣＯＮ３基を含有していなければ
ならない場合には、前記の基群の代わりにＮＯ２基もし
くはＣＯ２Ｒ２基を有する一般式ＩＩＩのエダクトから
出発し、引続き、このＣＯ２Ｒ２基を、上記記載の所望
の官能基に変換させ、この場合、前記の変換は、複合形
成物の複合化前または複合後および引続き、場合によっ
ては、尚存在する酸の水素原子の置換前または置換後に
、その都度望ましい金属イオンを用いて行なうことがで
きることにより行なわれる。
【００４１】ヒドロキシ保護基としては、容易に導入さ
れ、かつ後に最終的に所望の遊離ヒドロキシ基を再生し
ながら、再びまた容易に脱離され得るようなもの全部が
該当する。有利な保護基は、エーテル基、例えば、ベン
ジル基、４‐メトキシベンジル基、４‐ニトロベンジル
基、トリチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメ
チル基、トリメチルシリル基、ジメチル‐ｔ‐ブチルシ
リル基、ジフェニル‐ｔ‐ブチルシリル基である。しか
しながら有利には、ヒドロキシ基は、例えば、アセトン
、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベンズア
ルデヒドを有するケタール類の形で保護されている。
【００４２】ヒドロキシ保護基の脱離は、自体公知の方
法で、例えば、ベンジルエーテルの場合には、リチウム
／アンモニアを用いた還元的な分解または、例えば、パ
ラジウム‐カーボンの存在下での水素添加分解によって
行なわれ、エーテル分解またはケタール分解の場合には
、例えば、陽イオン交換体、トリフルオル酢酸または鉱
酸を用いた酸処理によって行なわれる［例えば、Ｔ．Ｗ
．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｅｓｉｓ”
，Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ　　
（１９８１）参照のこと］。
【００４３】酸保護基としては、低級アルキル基、アリ
ール基およびアルアルキル基、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｎ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、フェ
ニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニ
ルメチル基、ビス（ｐ‐ニトロフェニル）‐メチル基並
びにトリアルキルシリル基が該当する。
【００４４】酸保護基の分解は、当業者に公知の方法に
よって、例えば、加水分解、水素添加分解、水性アルコ
ール溶液中０〜５０℃の温度でアルカリ金属を用いたエ
ステルのアルカリ性鹸化、鉱酸を用いた酸性鹸化または
トリフルオル酢酸を用いた、例えば、ｔ‐ブチルエステ
ルの場合の酸性鹸化によって行なわれる。
【００４５】例えば、欧州特許第２５５４７１号明細書
および同第２８７４６５号明細書の記載より公知である
トリ置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体ＩＩと
エポキシドＩＩＩとの反応の場合には、ＩＩＩの１．０
５〜５倍、有利に１．０５〜３倍の過剰量を用いて作業
される。
【００４６】これとは異なり、二量体の大環状体の合成
の場合には、０．１〜０．４９当量のＩＶと反応される
。
【００４７】こうして得られた複合形成物は、シリカゲ
ルカラム、逆相カラム（ＲＰ‐１８）またはイオン交換
カラム（例えば、ＩＲＡ６７、ＩＲ１２０、ＡＭＢ２５
２）での精製の後に単離される。
【００４８】場合によっては最終生成物中で望ましい官
能基、ＮＨ２基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ基、ＮＨＣＯＣＨ
２Ｂｒ基およびＮＣＳ基は、ＮＯ２基を有するエポキシ
ドＩＩＩを用いたアルキル化の後に（場合によっては望
ましい、大環状体への金属導入の前あるいは後で）、文
献に公知の方法によって発生される（欧州特許第２９２
６８９号明細書；米国特許第４６７８６６７号明細書；
ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１９９０，１，５
９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２３６）
。
【００４９】エダクトとして必要とされるエポキシドＩ
ＩＩおよびＩＶは、公知であるかまたは文献に公知の方
法、例えば、アルコールとエピクロロヒドリンとの反応
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　１９８３，１１７；Ｈｏｕｂ
ｅｎ‐Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ、第６１３巻、Ｇ
ｅｏｒｇ‐Ｔｈｉｅｍｅ‐Ｖｅｒｌａｇ　　Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ，１９６５）および置換されたアリルアルコー
ルまたは不飽和エーテルのエポキシド化［Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．３５，２１５（１９７０），Ｈｏｕｂｅｎ‐
Ｗｅｙｌ，Ｇｅｏｒｇ‐Ｔｈｉｅｍｅ‐Ｖｅｒｌａｇ　
　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　　１９６５；Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．１９６５，８４９］によって製造
されることができる。
【００５０】本発明による金属複合物は、ドイツ連邦共
和国特許出願公開第３４０１０５２号に開示されている
ような方法で、金属酸化物または金属塩（例えば、原子
番号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４
、４７、４９、５７〜８３の元素の硝酸塩、酢酸塩、炭
酸塩、塩化物または硫酸塩）を水および／または低級ア
ルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソ
プロパノール）中に溶解するかまたは懸濁させ、かつ複
合物形成配位子の当量の溶液または懸濁液と反応させ、
引続き、必要に応じて、存在する酸の水素原子を無機塩
基および／または有機塩基もしくはアミノ酸の陽イオン
によって置換することによって製造される。
【００５１】この場合、望ましい金属イオンの導入は、
ヒドロキシ保護基の分解前でも分解後でも行うことがで
きる。
【００５２】場合によっては、なお存在する遊離カルボ
キシ基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
マグネシウムまたはカルシウムの無機塩基（例えば、水
酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）および／または例えば
、就中、第一級、第二級および第三級アミンのような有
機塩基、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グル
カミン、Ｎ‐メチルグルカミンおよびＮ，Ｎ‐ジメチル
グルカミン並びに塩基性のアミノ酸、例えば、リジン、
アルギニンおよびオルニチンもしくは本来中性または酸
性のアミノ酸のアミドの有機塩基を用いて中和される。
【００５３】中性の複合化合物の製造のために、例えば
、酸の複合塩に、水溶液または懸濁液中で中和点に達す
る程度に多量の望ましい塩基を添加することができる。 得られた溶液は、引続き、真空中で濃縮して乾燥物に変
えることができる。形成された中性塩を、水と混合可能
な溶剤、例えば、低級アルコール（メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等
）、極性のエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン
、１，２‐ジメトキシエタン等）を析出し、極めて容易
に単離され、かつ良好に精製されるべき結晶化物を得る
ということは、しばしば有利である。望ましい塩基を、
反応混合物の複合物形成の間に早くも添加し、かつこの
ことによって、１つの処理工程を節約するということは
、特に有利であることが判明した。
【００５４】中性の複合化合物を生じる別の１つの方法
は、残余の酸基を、複合物中で全部または部分的に、例
えば、エステルまたはアミドに変換させるということに
ある。このことは、後の反応によって、完成複合物を用
いて行なうことができる（例えば、遊離カルボキシ基と
ジメチルスルフェートとの徹底的な反応によって）。
【００５５】本発明による医薬調剤は、同様に自体公知
の方法で、本発明による複合化合物を、場合によっては
、生薬で常用の添加剤を添加しながら水性媒体中で懸濁
または溶解し、引続き、該懸濁液または溶液を場合によ
っては、滅菌することによって製造される。適当な添加
剤は、例えば、生理学的に懸念されない緩衝剤（例えば
、トロメタミン）、複合形成剤の添加剤（例えば、ジエ
チレントリアミンペンタ酢酸）または必要に応じて、電
解質、例えば、塩化ナトリウムまたは必要に応じて、酸
化防止剤、例えば、アスコルビン酸である。
【００５６】腸管内投与または別の目的のために、水ま
たは生理学的塩溶液中の、本発明による薬剤の懸濁液も
しくは溶液が望ましい場合には、該懸濁液もしくは溶液
は、１つ以上の、生薬で常用の助剤（例えば、メチルセ
ルロース、ラクトースおよびマンニット）および／また
は界面活性剤［例えば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商
標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）］および／または矯味のた
めの芳香剤（例えば、エーテル性油）と混合される。
【００５７】原理的には、本発明による医薬調剤を、複
合塩の単離をせずに製造することも可能である。すべて
の場合で、本発明による塩および塩溶液が、実地に、複
合化されていない毒性に作用する金属イオンを含有しな
いように、キレート形成を優先することに、特に綿密で
なければならない。
【００５８】このことは、例えばキセノールオレンジの
ような色素指示薬を用いて、対照滴定によって製造過程
の間保証することができる。従って、本発明は、複合化
合物およびその塩の製造法にも関する。最後の保証とし
ては、単離された複合塩の精製がある。
【００５９】本発明による医薬調剤は、有利に複合塩０
．１μモル〜３モル／ｌを含有し、通常、０．１μモル
〜５ｍモル／ｋｇの量で投与される。該医薬調剤は、腸
管内投与および腸管外投与のために測定された。本発明
による複合化合物は次のものに使用される：１．）ＮＭ
Ｒ診断およびＸ線診断のために、原子番号２１〜２９、
４２、４４および５７〜８３の元素のイオンを有する該
複合物の形； ２．）放射線診断および放射線治療のために、原子番号
２１、２６、２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４
３、４７、４９、６２〜６４、６７、７０、７１、７５
、７７、７９および８３の元素の放射性同位体を有する
該複合物の形。
【００６０】本発明による薬剤は、核スピン断層撮影用
の造影剤としての適性のための種種の前提条件を充足す
る。従って、該薬剤は、腸管内投与または腸管外投与の
後に、信号強度の上昇によって、核スピン断層撮影によ
り得られた画像をその解像力の点で改善するために著し
く適している。更に、該薬剤は、肉体に異物の負荷をで
きるだけ少なくするために必要であるような高い作用お
よび検査の非侵入の性質を堅持するために必要であるよ
うな良好な認容性を示す。
【００６１】本発明による薬剤の良好な水溶性および僅
少な浸透性は、循環の容量負荷を代表的な範囲内で維持
し、かつ希釈を体液によって平衡させるために、高濃縮
化された溶液を製造することを可能にし、即ち、ＮＭＲ
診断薬は、ＮＭＲ分光分析に比べて１００〜１０００倍
良好に水溶性でなければならない。更に、本発明による
薬剤は、試験管内で高い安定性を示すばかりでなく、生
体内で驚異的に高い安定性を示し、その結果、複合物中
で共有結合していない、自体毒性のイオンの放出または
交換は、新規造影剤が完全に再度排出される時間で、極
めて緩慢にのみ行なわれる。
【００６２】一般的に、本発明による薬剤は、ＮＭＲ診
断薬としての使用のために、０．０００１〜５ｍモル／
ｋｇ、有利に０．００５〜０．５ｍモル／ｋｇの量で投
与される。使用の詳細は、例えば、Ｈ．Ｊ．Ｗｅｉｎｍ
ａｎｎ他、Ａｍ．Ｊ．ｏｆＲｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ
　　１４２、６１９（１９８４）の中で討議されている
。
【００６３】更に、本発明による複合化合物は、磁化率
試薬およびシフト試薬として生体内ＮＭＲ分光分析のた
めに有利に使用できる。
【００６４】本発明による薬剤は、その有利な放射性の
性質および該薬剤中に含有されている複合化合物の良好
な安定性に基づいて、放射線診断薬として適している。 該薬剤の使用および投与の詳細は、例えば、“Ｒａｄｉ
ｏｔｒａｃｅｒｓｆｏｒＭｅｄｉｃａｌ　　Ａｐｐｌｉ
ｃａｔｉｏｎｓ”，ＣＲＣ‐Ｐｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａ
ｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａの中に記載されている。
【００６５】放射線同位体を用いた１つの別の画像形成
法は、陽電子放出同位体、例えば、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ
、５２Ｆｅ、５５Ｃｏおよび６８Ｇａを使用する、陽電
子放出断層撮影である（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐｈｅ
ｌｐｓ，Ｍ．Ｅ．；ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎ
　　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　　ｏｆ　　Ｂｒａｉｎ，Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ　　Ｖｅｒｌａｇ　　Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈ
ｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ１９８３）。
【００６６】本発明による化合物は、放射線免疫療法ま
たは輻射線療法において使用してもよい。これは、使用
される同位体の量および種類だけが相応する診断と異な
る。この場合には、できるだけ少ない到達距離の、エネ
ルギーに富んだ短波長の照射による腫瘍細胞の破壊が達
成される。適当なβ線放出イオンは、例えば、４６Ｓｃ
、４７Ｓｃ、４８Ｓｃ、７２Ｇａ、７３Ｇａ、および９
０Ｙである。 適当な少ない半減期を示すα線放射イオンは、例えば、
２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉおよび２１４Ｂｉ
であり、この場合には、２１２Ｂｉが有利である。適当
な光子放出イオンおよび電子放射イオンは、１５８Ｇｄ
であり、これは、１５７Ｇｄから中性子捕獲によって得
ることができる。
【００６７】本発明による薬剤が、Ｒ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓ
他［Ｎａｔｕｒｅ　　第３３６号、（１９８８）、７８
７頁］によって提案された、輻射線療法の変法に使用さ
れることが定められた場合には、中心イオンは、メスバ
ウアー同位体、例えば５７Ｆｅまたは１５１Ｅｕから導
き出さなければならない。
【００６８】本発明による治療薬の生体内投与の場合に
は、前記薬剤は、血清または生理食塩水のような適当な
キャリアおよびヒト血清アルブミンのような別の蛋白質
と一緒に投与することができる。この場合、投与量は、
細胞の障害、使用された金属イオンの種類および方法の
種類、例えば、短治療に左右される。
【００６９】本発明による治療薬は、腸管外投与される
。
【００７０】放射線治療薬の使用の詳細は、例えば、Ｒ
．Ｗ．Ｋｏｚａｋ他、ＴＩＢＴＥＣ，１９８６年１０月
、２６２号の中で討論されている。
【００７１】本発明による薬剤は、Ｘ線造影剤として極
めて適し、この場合、特に、前記薬剤を用いて、沃素含
有造影剤によって知られるアナフィラキシー様反応の徴
候なしに、生化学的薬理学的検査において識別され得る
ことが強調されるべきである。該薬剤は、十分な吸収の
性質の故に、高い管状揚力の範囲内でデジタルサブスト
ラクツィオン方法（ｄｉｇｉｔａｌｅ　　Ｓｕｂｓｔｒ
ａｋｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋｅｎ）のために、特に有
用である。
【００７２】一般に、本発明による薬剤は、Ｘ線造影剤
としての使用のために、例えば、メグルミン‐ジアトリ
ゾアートと同様に、０．１〜５ｍモル／ｋｇ、有利に０
．２５〜１ｍモル／ｋｇの量で投与される。
【００７３】Ｘ線造影剤の使用の詳細は、例えば、Ｂａ
ｒｋｅ，Ｒｏｅｎｔｏｇｅｎｋｏｎｔｒａｓｔｍｉｔｔ
ｅｌ，Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ，Ｌｅｉｐｚｉｇ（１９７０）
およびＰ．Ｔｈｕｒｎ，Ｅ．Ｂｕｅｃｈｅｌｅｒ‐“Ｅ
ｉｎｆｕｅｈｒｕｎｇ　　ｖｉｎ　　ｄｉｅ　　Ｒｏｅ
ｎｔｇｅｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ”，Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ
，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ（１９７７
）の中で討論されている。
【００７４】新しい方法を、診断および治療医学におい
て開発するような、新規複合形成物、金属複合物および
金属複合塩を合成することが全て成功した。就中、医学
的診断における新規種の画像形成法の開発は、前記の開
発により、望ましいものと思われる。
【００７５】以下の実施例は、本発明の対象の詳細な説
明のために用いられる。
【００７６】
【実施例】例　　１ ａ）　　１，１′−（２，９−ジヒドロキシ−４，７−
ジオキサ−１，１０−デシル）−ビス−［（４，７，１
０−トリス−カルボキシメチル）−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン］ １，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン（ＤＯ３Ａ）１７．９ｇ
（５１．６７ミリモル）を水８０ｍｌ中に溶解させ、か
つｐＨ値を５規定の苛性ソーダ液で１３に調整した。さ
らにこの水溶液にジオキサン３０ｍｌ中の１，２−９，
１０−ジエポキシ−４，７−ジオキサデカン３ｇ（１７
．２２ミリモル）からの溶液を１時間で滴加し、かつ５
０℃で２４時間撹拌した。該溶液を１０％の塩酸でｐＨ
２に調整し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残分を少量の
水に溶解させ、かつイオン交換カラム（ライレックス（
Ｒｅｉｌｌｅｘ；登録商標）＝ポリ−（４−ビニルピリ
ジン）／水で溶離する）で精製した。主要画分を真空中
で蒸発濃縮し、かつ残分をＲＰ−１８（リクロプレプ（
ＬｉＣｈｒｏＰｒｅｐ；登録商標）／流展剤：テトラヒ
ドロフラン／メタノール／水からの勾配水）でのクロマ
トグラフィーにより最終的に精製した。主要画分の蒸発
濃縮後に非晶性固形物５．８２ｇ（理論値の３９％）が
得られた。
【００７７】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４９．８７　　　　Ｈ７．６７　　　　Ｎ１２．９２
　　　　計算値Ｃ４９．８０　　　　Ｈ７．８１　　　
　Ｎ１２．８８ｂ）　　１，１′−（２，９−ジヒドロ
キシ−４，７−ジオキサ−１，１０−デシル）−ビス［
（４，７，１０−トリスカルボキシメチル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカンのビス−ガドリニ
ウム複合物例１ａからの目的化合物５ｇ（５．７７ミリ
モル）を脱イオン水４０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガ
ドリニウム２．０９ｇ（５．７７ミリモル）を添加した
。該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液を
それぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ−１２０）２ｍｌ及び
塩基性交換液（ＩＲＡ−４１０）２ｍｌと一緒にして室
温で１時間撹拌した。交換液を濾別し、この濾液を活性
炭で短時間に煮沸した。濾過及び凍結乾燥後に非晶性粉
末６．５８ｇ（理論値の９７％）が得られた。
【００７８】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ３６．７９　　　　Ｈ５．１４　　　　Ｎ９．５３　
　　　Ｇｄ２６．７６　　　　計算値Ｃ３６．７１　　
　　Ｈ５．２１　　　　Ｎ９．４６　　　　Ｇｄ２６．
７１例　　２ ａ）　　１，１′−（２，６−ジヒドロキシ−４−オキ
サ−１，７−ヘプチル）−ビス−［（４，７，１０−ト
リスカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン］ 例１ａと同様に処理を行ない、１，２−９，１０−ジエ
ポキシ−４，７−ジオキサデカンの代りに１，２−６，
７−ジエポキシ−４−オキサ−ヘプタンを使用した。
【００７９】 　　収率：ガラス状固形物の理論値の３２％　　分析（
無水物質に対して）： Ｃ４９．６３　　　　Ｈ７．５９　　　　Ｎ１３．６２
　　　　計算値Ｃ４９．５８　　　　Ｈ７．６５　　　
　Ｎ１３．５４ｂ）　　１，１′−（２，６−ジヒドロ
キシ−４−オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス［（４，
７，１０−トリスカルボキシメチル）−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン］のビス−ガドリニウム
複合物例１ｂと同様にして処理を行ない、目的化合物１
ａの代りに例２ａからの目的化合物を複合化のために使
用した。
【００８０】 　　収率：無色、非晶性の粉末の理論値の９６％　　分
析（無水物質に対して）： Ｃ３６．１０　　　　Ｈ４．９９　　　　Ｎ９．９０　
　　　Ｇｄ２７．８０　　　　計算値Ｃ３６．０２　　
　　Ｈ５．０７　　　　Ｎ９．８２　　　　Ｇｄ２７．
７３ｃ）　　１，１′−（２，６−ジヒドロキシ−４−
オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス［（４，７，１０−
トリスカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン］のビス−イテルビウム複合物例１
ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウムの代り
に酸化イテルビウムを使用した。
【００８１】 　　収率：ガラス状固形物の理論値の９７％　　分析（
無水物質に対して）： Ｃ３５．１１　　　　Ｈ４．８５　　　　Ｎ９．６４　
　　　Ｙｂ２９．７６　　　　計算値Ｃ３５．０３　　
　　Ｈ４．９２　　　　Ｎ９．５７　　　　Ｙｂ２９．
６８ｄ）　　１，１′−（２，６−ジヒドロキシ−４−
オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス［（４，７，１０−
トリスカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン］のビス−ジスプロシウム複合物例
１ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウムの代
りに酸化ジスプロシウムを使用した。
【００８２】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９８％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ３５．７６　　　　Ｈ４．９４　　　　Ｎ９．８１　
　　　Ｄｙ２８．４６　　　　計算値Ｃ３５．６６　　
　　Ｈ５．０３　　　　Ｎ９．７４　　　　Ｄｙ２８．
４０ｅ）　　１，１′−（２，６−ジヒドロキシ−４−
オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス［（４，７，１０−
トリスカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン］のビス−ビスマス複合物例１ｂと
同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウムの代りに酸
化ビスマスを使用した。
【００８３】 　　収率：無色、非晶性の粉末の理論値の９５％　　分
析（無水物質に対して）： Ｃ３３．０７　　　　Ｈ４．５７　　　　Ｎ９．０７　
　　　Ｂｉ３３．８５　　　　計算値Ｃ３２．９８　　
　　Ｈ４．６３　　　　Ｎ９．００　　　　Ｂｉ３３．
７８例　　３ ａ）　　１，１′−（２，１１−ジヒドロキシ−４，９
−ジオキサ−ドデシル）−ビス−［（４，７，１０−ト
リスカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン］ 例１ａと同様に処理を行ない、１，２−９，１０−ジエ
ポキシ−４，７−ジオキサデカンの代りに１，２−１１
，１２−ジエポキシ−４，９−ジオキサ−ドデカンを使
用した。
【００８４】 　　収率：無色の固形物の理論値の３７％　　分析（無
水物質に対して）： Ｃ５１．００　　　　Ｈ７．８８　　　　Ｎ１２．５１
　　　　計算値Ｃ４９．９３　　　　Ｈ７．９６　　　
　Ｎ１２．４７ｂ）　　１，１′−（２，１１−ジヒド
ロキシ−４，９−ジオキサ−ドデシル）−ビス−［（４
，７，１０−トリスカルボキシメチル）−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン］のビス−ガドリニウ
ム複合物例１ｂと同様にして処理を行ない、目的化合物
１ａの代りに例３ａからの目的化合物を複合化のために
使用した。
【００８５】 　　収率：非晶性の粉末の理論値の９８％　　分析（無
水物質に対して）： Ｃ３７．９２　　　　Ｈ５．３６　　　　Ｎ９．３１　
　　　Ｇｄ２６．１３　　　　計算値Ｃ３７．８４　　
　　Ｈ５．４１　　　　Ｎ９．２４　　　　Ｇｄ２６．
０８例　　４ ａ）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１−ベンジルオキ
シ−ウンデシル）−１，４，７−トリス−カルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１
，２−エポキシ−１１−ベンジルオキシウンデカン２８
．７３ｇ（１０３．９２ミリモル）及び１，４，７−ト
リスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（２８．８６ミリ
モル）をジオキサン５０ｍｌ／水８０ｍｌからの混合物
中に溶解させ、かつｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液でｐＨ１０
にした。該混合物を７０℃で２４時間撹拌した。該混合
物を蒸発濃縮して乾燥させ、残分を水２００ｍｌ／メタ
ノール５０ｍｌで抽出し、かつｔ−ブチル−メチルエー
テル１００ｍｌで２回抽出した。水溶液を５Ｎ塩酸でｐ
Ｈ３に調整し、かつ蒸発濃縮して乾燥させた。残分をメ
タノール２００ｍｌ／塩化メチレン８０ｍｌで煮出した
（抽出した）。この抽出液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿
した塩化カリウムを濾別した。濾液を真空中で蒸発濃縮
し、残分を水４５ｍｌ／エタノール２０ｍｌ中に溶解さ
せ、かつ引き続き、ポリ−（４−ビニルピリジン）から
なるカラムに入れた。生成物をエタノール／水１：３か
らなる溶液で溶離した。真空中での蒸発濃縮後に残分を
逆相カラム（ＲＰ１８／流展剤＝水／テトラヒドロフラ
ンからの勾配水）でクロマトグラフィー処理した。主要
画分の蒸発濃縮後に著しく吸湿性のガラス状固形物１２
．２２ｇ（理論値の６８％）が得られた。
【００８６】分析（無水物質に対して）：Ｃ６１．７１
　　　　Ｈ８．７４　　　　Ｎ９．００　　　　計算値
Ｃ６１．８２　　　　Ｈ８．９１　　　　Ｎ８，８７ｂ
）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１−ベンジルオキシ
−ウンデシル）−１，４，７−トリス−カルボキシメチ
ル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガ
ドリニウム複合物 例４ａからの目的化合物１０．７７ｇ（１７．３ミリモ
ル）を脱イオン水５０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム３．１３ｇ（８．６５ミリモル）を添加した。 この溶液を３時間で９０℃に加熱した。冷却された溶液
を酸性イオン交換液（ＡＭＢ　　２５２ｃ）３ｍｌ及び
弱塩基性イオン交換液（ＩＲＡ　　６７）３ｍｌで１時
間撹拌した。交換液を濾別し、かつ濾液を凍結乾燥させ
た。
【００８７】 　　収量：無色、非晶性の粉末１３．１７ｇ（理論値の
９８％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４９．４６　　　　Ｈ６．６２　　　　Ｎ７．２１　
　　　Ｇｄ２０．２４　　　　計算値Ｃ４９．２３　　
　　Ｈ６．８１　　　　Ｎ７．１５　　　　Ｇｄ２０．
１３ｃ）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１−ベンジル
オキシ−ウンデシル）−１，４，７−トリス−カルボキ
シメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンの鉄複合物 例４ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウムの
代りに酸化鉄（ＩＩＩ）を使用した。
【００８８】 　　収率：黄色粉末の理論値の８９％ 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５６．８８　　　　Ｈ７．６１　　　　Ｎ８．２９　
　　　Ｆｅ８．２７　　　　計算値Ｃ５６．６９　　　
　Ｈ７．５２　　　　Ｎ８．３４　　　　Ｆｅ８．１８
ｄ）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１−ベンジルオキ
シ−ウンデシル）−１，４，７−トリス−カルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの
マンガン複合物（ナトリウム塩として） 例４ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウムの
代りに炭酸マンガン（ＩＩ）を使用した。しかしながら
、酸性イオン交換液（ＩＲ−１２０）のみで後撹拌を行
なった。交換液からの濾過後に濾液を１Ｎ苛性ソーダ液
でｐＨ７．２にし、引き続き凍結乾燥させた。
【００８９】 　　収率：ガラス状固形物の理論値の９３％　　分析（
無水物質に対して）： Ｃ５５．０９　　Ｈ７．３７　　Ｎ８．０３　　Ｍｎ７
．８７　　Ｎａ３．３０　　計算値Ｃ５５．０１　　Ｈ
７．４４　　Ｎ８．１７　　Ｍｎ７．７１　　Ｎａ３．
１７例　　５ ａ）　　１，２−エポキシ−１１−メトキシ−ウンデカ
ン１−メトキシ−ウンデセ（１０）エン９．３５ｇ（５
１．３ミリモル）をクロロホルム１００ｍｌ中に溶解さ
せた。０℃でｍ−安息香酸過酸化塩素１１．５１ｇ（６
６．７ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温に加熱し
た。この溶液を室温で２４時間撹拌した。沈殿した沈殿
物を濾別し、かつ濾液を濃厚化された炭酸ナトリウム溶
液で数回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。残分をシリカゲル（
流展剤：ヘキサン／酢酸１５：１）でクロマトグラフィ
ー処理した。
【００９０】 収量：無色の油８．７６ｇ（理論値の８７％）分析（無
水物質に対して）： Ｃ７３．４１　　　　Ｈ１２．３２　　　　計算値Ｃ７
３．２８　　　　Ｈ１２．４１ ｂ）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１−メトキシウン
デシル）−１，４，７−トリス−カルボキシメチル−１
，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン例４ａと同
様にして処理を行ない、例４ａで使用したエポキシドの
代りに１，２−エポキシ−１１−メトキシ−ウンデカン
を使用した。
【００９１】 　　収率：ガラス状固形物の理論値の７５％　　分析（
無水物質に対して）： Ｃ５７．１２　　　　Ｈ９．２２　　　　Ｎ１０．２５
　　　　計算値Ｃ５７．０１　　　　Ｈ９．３４　　　
　Ｎ１０．１２ｃ）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１
−メトキシウンデシル）−１，４，７−トリス−カルボ
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カンのガドリニウム複合物 例４ｂと同様にして処理を行ない、例４ａからの目的化
合物の代りに例５ｂからの目的化合物を複合化のために
使用した。
【００９２】 　　収率：無色の非晶性粉末の理論値の９７％　　分析
（無水物質に対して）： Ｃ４４．５５　　　　Ｈ６．７６　　　　Ｎ８．００　
　　　Ｇｄ２２．４３　　　　計算値Ｃ４４．４０　　
　　Ｈ６．８３　　　　Ｎ７．８７　　　　Ｇｄ２２．
３１ｄ）　　１０−（２−ヒドロキシ−１１−メトキシ
ウンデシル）−１，４，７−トリス−カルボキシメチル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのジス
プロシウム複合物 例５ｃと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウムの
代りに酸化ジスプロシウムを使用した。
【００９３】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９７％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ４４．２２　　　　Ｈ６．７１　　　　Ｎ７．９３　
　　　Ｄｙ２３．０１　　　　　　計算値Ｃ４４．１０
　　　　Ｈ６．８３　　　　Ｎ７．８５　　　　Ｄｙ２
２．８７例　　６ ａ）　　１−ヒドロキシ−９−ベンジルオキシ−ノナン
ノナン−１，９−ジオール１６ｇ（１００ミリモル）を
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させ、かつＤ
ＭＦ１００ｍｌ中の水素化ナトリウム２．８８ｇ（１．
２０ミリモル）の懸濁液に添加した。この溶液を５０℃
で２時間撹拌した。該溶液を氷浴中で０℃に冷却し、か
つ臭化ベンジル１７．１ｇ（１００ミリモル）３時間で
滴加した。さらに該溶液を６０℃で５時間撹拌した。該
溶液を室温に冷却し、水１　ｌ　を添加し、かつエーテ
ル１５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。 残留した油をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
（流展剤：ヘキサン／アセトン＝１５：１）。
【００９４】 収量：無色の油１６．５３ｇ（理論値の６６％）分析（
無水物質に対して）： Ｃ７６．７５　　　　Ｈ１０．４７　　　　計算値Ｃ７
６．６３　　　　Ｈ１０．５３ ｂ）　　１，２−エポキシ−４−オキサ−１３−ベンジ
ルオキシ−トリデカン ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中の１−ヒドロキシ−
９−ベンジルオキシノナン３１ｇ（１２３．７４ミリモ
ル）に水素化ナトリウム３．５６ｇ（１４８．５ミリモ
ル）を添加し、かつ室温で（窒素下で）１時間撹拌した
。この溶液にエピクロロヒドリン３４．３５ｇ（３７１
．２２ミリモル）を添加し、かつ引き続き７０℃で２４
時間加熱した。該溶液を氷浴中で０℃に冷却し、かつ水
８００ｍｌを注意深く添加した。引き続き、該溶液をそ
れぞれエーテル３５０ｍｌで２回抽出した。合わせたエ
ーテル相を水３００ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。残分をシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した（流展剤：ヘキ
サン／酢酸エステル＝２０：１）。
【００９５】 収量：無色の油２６．９２ｇ（理論値の７１％）分析（
無水物質に対して）： Ｃ７４．４７　　　　Ｈ９．８７　　　　計算値Ｃ７４
．２９　　　　Ｈ９．９８ ｃ）　　１０−（２−ヒドロキシ−４−オキサ−１３−
ベンジルオキシ−トリデシル）−１，４，７−トリスカ
ルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン 例４ａと同様にして処理を行ない、例４ａで使用したエ
ポキシドの代りに例６ｂからの目的化合物を使用した。
【００９６】収率：ガラス状固形物の理論値の６８％分
析（無水物質に対して）： Ｃ６０．７１　　　　Ｈ８．６５　　　　Ｎ８．５８　
　　　計算値Ｃ６０．５５　　　　Ｈ８．７４　　　　
Ｎ８．４７ｄ）　　１０−（２−ヒドロキシ−４−オキ
サ−１３−ベンジルオキシ−トリデシル）−１，４，７
−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカンのガドリニウム複合物 例４ｂと同様にして処理を行ない、例４ａからの目的化
合物の代りに例６ｃからの目的化合物を複合化のために
使用した。
【００９７】 　　収率：ガラス状固形物の理論値の９５％　　分析（
無水物質に対して）： Ｃ４９．１１　　　　Ｈ６．６２　　　　Ｎ６．９４　
　　　Ｇｄ１９．４８　　　　計算値Ｃ４９．０２　　
　　Ｈ６．７３　　　　Ｎ６．８５　　　　Ｇｄ１９．
３１例　　７ １０−（２，１３−ジヒドロキシ−４−オキサ−トリデ
シル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカン例６ｄからの目
的化合物１５ｇ（１８．５９ミリモル）を水１００ｍｌ
／エタノール１００ｍｌからの混合物中で溶解させ、か
つ水酸化パラジウム（パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａ
ｎ−Ｋａｔａｌｙｓａｔｏｒ））３ｇを添加した。引き
続き、この溶液に４０℃で常圧下で水素添加した（２時
間後にＨＰＬＣにより完全な変換）。触媒を留去し、濾
液を真空中で蒸発濃縮して乾燥させた。
【００９８】 　　収量：無色非晶性粉末１３．０６ｇ（理論値の９８
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４３．５６　　　　Ｈ６．６１　　　　Ｎ７．８１　
　　　Ｇｄ２１．９３　　　　計算値Ｃ４３．４１　　
　　Ｈ６．７９　　　　Ｎ７．７０　　　　Ｇｄ２１．
８０例　　８ ａ）　　１０−（２，６，７−トリヒドロキシ−４−オ
キサ−ヘプチル）−１，４，７−トリス−カルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン例
４ａと同様にして処理を行ない、例４ａで使用したエポ
キシドの代りに２，２−ジメチル−４−（２′，３′−
エポキシ）−プロポキシ−メチル−１，３−ジオキソラ
ンを使用した。
【００９９】収率：無色の固形物の理論値の７１％分析
（無水物質に対して）： Ｃ４８．５７　　　　Ｈ７．７４　　　　Ｎ１１．３３
　　計算値Ｃ４８．４６　　　　Ｈ７．８１　　　　Ｎ
１１．２４ｂ）　　１０−（２，６，７−トリヒドロキ
シ−４−オキサ−ヘプチル）−１，４，７−トリス−カ
ルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカンのガドリニウム複合物 例４ｂと同様にして処理を行ない、目的化合物４ａの代
りに例８ａからの目的化合物を複合化のために使用した
。
【０１００】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９８％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ３７．０３　　　　Ｈ５．４４　　　　Ｎ８．６４　
　　　Ｇｄ２４．２４　　　　計算値Ｃ３７．００　　
　　Ｈ５．５１　　　　Ｎ８．５７　　　　Ｇｄ２４．
１８ｃ）　　１０−（２，６，７−トリヒドロキシ−４
−オキサ−ヘプチル）−１，４，７−トリス−カルボキ
シメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンのユーロピウム複合物 例８ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドニウムの代
りに酸化ユーロピウムを使用した。
【０１０１】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９６％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ３７．３３　　　　Ｈ５．４８　　　　Ｎ８．７１　
　　　Ｅｕ２３．６２　　　　計算値Ｃ３７．２８　　
　　Ｈ５．５３　　　　Ｎ８．６６　　　　Ｅｕ２３．
５６ｄ）　　１０−（２，６，７−トリヒドロキシ−４
−オキサ−ヘプチル）−１，４，７−トリス−カルボキ
シメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンのジスプロシウム複合物 例８ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドニウムの代
りに酸化ジスプロシウムを使用した。
【０１０２】 　　収率：非晶性固形物の理論値の９６％　　分析（無
水物質に対して）： Ｃ３６．７３　　　　Ｈ５．３９　　　　Ｎ８．５７　
　　　Ｄｙ２４．８５　　　　計算値Ｃ３６．６７　　
　　Ｈ５．４４　　　　Ｎ８．５１　　　　Ｄｙ２４．
８０ｅ）　　１０−（２，６，７−トリヒドロキシ−４
−オキサ−ヘプチル）−１，４，７−トリス−カルボキ
シメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンのイテルビウム複合物 例８ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドニウムの代
りに酸化イテルビウムを使用した。
【０１０３】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９７％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ３６．１４　　　　Ｈ５．３１　　　　Ｎ８．４３　
　　　Ｙｂ２６．０４　　　　計算値Ｃ３６．１９　　
　　Ｈ５．２８　　　　Ｎ８．３８　　　　Ｙｂ２５．
９６例　　９ ａ）　　２，５，８，１３，１６，１９−ヘキソキサエ
イコス−１０−エン ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中のジエチレングリコ
ールモノメチルエーテル４０ｇ（３３２．９ミリモル）
に水素化ナトリウム８．７９ｇ（３６６．２ミリモル）
を添加し、かつ室温で１時間撹拌した。さらに該溶液に
シス−１，４−ジブロモ−２−ブテン２３．７４ｇ（１
１１ミリモル）を添加し、かつ７０℃で２４時間加熱し
た。該溶液を氷浴中で０℃に冷却し、かつ注意深く水１
０００ｍｌを添加した。引き続き、該溶液をエーテル各
４００ｍｌで２回抽出した。合わせたエーテル相を水２
００ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
かつ真空中で蒸発濃縮した。残分をシリカゲル（流展剤
：ヘキサン／酢酸２０：１）でクロマトグラフィー処理
した。
【０１０４】収量：無色の油１５．２５ｇ（ジブロモブ
テンに対する理論値の４７％） 分析（無水物質に対して）： Ｃ５７．５１　　　　Ｈ９．６５　　　　計算値Ｃ５７
．５８　　　　Ｈ９．５７ ｂ）　　１０，１１−エポキシ−２，５，８，１３，１
６，１９−ヘキソキサエイコサン 例９ａからの目的化合物１５ｇ（５１．３ミリモル）を
クロロホルム１００ｍｌ中に溶解させた。該溶液に０℃
でｍ−安息香酸過酸化塩素１１．５１ｇ（６６．７ミリ
モル）を添加し、かつ引き続き室温に加熱した。該溶液
を室温で２４時間撹拌した。沈殿した沈殿物を濾別し、
かつ濾液を濃厚化された炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真
空中で蒸発濃縮した。残分をシリカゲル（流展剤：ヘキ
サン／酢酸１５：１）でクロマトグラフィー処理した。
【０１０５】 収量：無色の油１３．７６ｇ（理論値の８７％）分析（
無水物質に対して）： Ｃ５４．５３　　　　Ｈ９．１５　　　　計算値Ｃ５４
．４７　　　　Ｈ９．０６ ｃ）　　１０−［１−（２，５，８−トリオキサノニル
）−２−ヒドロキシ−４，７，１０−トリオキサ−ウン
デカニル）］−１，４，７−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン例４ａと
同様にして処理を行ない、例４ａで使用したエポキシド
の代りに１０，１１−エポキシ−２，５，８，１３，１
６，１９−ヘキソキサエイコサンを使用した。
【０１０６】収率：ガラス状固形物の理論値の３４％分
析（無水物質に対して）： Ｃ５１．３６　　　　Ｈ８．３１　　　　Ｎ８．５６　
　　　計算値Ｃ５１．２７　　　　Ｈ８．４０　　　　
Ｎ８．５１ｄ）　　１０−［１−（２，５，８−トリオ
キサノニル）−２−ヒドロキシ−４，７，１０−トリオ
キサ−ウンデカニル）］−１，４，７−トリスカルボキ
シメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンのガドリニウム複合物 例４ｂと同様にして処理を行ない、目的化合物例４ａの
代りに例９ｃからの目的化合物を複合化のために使用し
た。
【０１０７】 　　収率：無色非晶性粉末の理論値の９７％　　分析（
無水物質に対して）： Ｃ４１．５７　　　　Ｈ６．３５　　　　Ｎ６．９３　
　　　Ｇｄ１９．４４　　　　計算値Ｃ４１．４８　　
　　Ｈ６．４１　　　　Ｎ６．９１　　　　Ｇｄ１９．
３７例　　１０ ａ）　　９，１４−ジオキサ−ドコス（１１）エン例９
ａと同様にして処理を行ない、ジエチレングリコールモ
ノメチルエーテルの代りにｎ−オクタノールを使用した
。
【０１０８】収率：無色の油の理論値の５９％分析（無
水物質に対して）： Ｃ７６．８６　　　　Ｈ１２．９０　　　　計算値Ｃ７
６．７８　　　　Ｈ１２．８４ ｂ）　　１１，１２−エポキシ−９，１４−ジオキサ−
ドコサン 例９ｂと同様にして処理を行ない、目的化合物９ａの代
りに例１０ａからの目的化合物を使用した。
【０１０９】収率：無色の油の理論値の８３％Ｃ７３．
１２　　　　Ｈ１２．２７　　　　計算値Ｃ７３．０４
　　　　Ｈ１２．３４ ｃ）　　１０−［１−（２−オキサデシル）−２−ヒド
ロキシ−４−オキサ−ドデシル］−１，４，７−トリス
カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン 例４ａと同様にして処理を行ない、例４ａで使用したエ
ポキシドの代りに１１，１２−エポキシ−９，１４−ジ
オキサ−ドコサンを使用した。
【０１１０】収率：無色固形物の理論値の３７％分析（
無水物質に対して）： Ｃ６０．５１　　　　Ｈ９．８６　　　　Ｎ８．３０　
　　　計算値Ｃ６０．４６　　　　Ｈ９．９４　　　　
Ｎ８．２５ｄ）　　１０−［１−（２−オキサデシル）
−２−ヒドロキシ−４−オキサ−ドデシル］−１，４，
７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカンのガドリニウム複合物 例４ｂと同様にして処理を行ない、目的化合物４ａの代
りに例１０ｃからの目的化合物を複合化のために使用し
た。
【０１１１】 　　収率：無色粉末の理論値の９６％ 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４９．２５　　　　Ｈ７．６６　　　　Ｎ６．７６　
　　　Ｇｄ１８．９７　　　　計算値Ｃ４９．１７　　
　　Ｈ７．８０　　　　Ｎ６．６８　　　　Ｇｄ１８．
９１例　　１１ ａ）　　１０−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−４−
オキサ−ペンチル）−１，４，７−トリス（カルボキシ
メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０．
２ｇ（２９．４５ミリモル）及びベンジル−２，３−エ
ポキシプロピルエーテル８．７ｇ（５３．０ミリモル）
をジオキサン５０ｍｌと水８０ｍｌからの混合物中で溶
解させ、かつｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液でｐＨ１０にした
。 該溶液を４０℃で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発濃縮
して乾燥させ、残分を水２００ｍｌ／メタノール５０ｍ
ｌで抽出し、かつｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌ
で２回抽出した。水溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、
かつ蒸発濃縮して乾燥させた。残分を真空中で蒸発濃縮
し、かつメタノール２００ｍｌ／塩化メチレン５０ｍｌ
で煮出した（抽出した）。氷浴中で冷却し、かつ沈殿し
た塩化カリウムを濾別した。濾液を真空中で蒸発濃縮し
、残分を水４５ｍｌ中に溶解させ、かつ引き続き、ポリ
−（４−ビニルピリジン）からのカラムに注入した。 生成物をエタノール／水＝１：５からの溶液で溶離した
。真空中での蒸発濃縮後に著しく吸湿性のガラス状固形
物としての目的化合物１１．５８ｇ（理論値の７７％）
が得られた。
【０１１２】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５６．４６　　　　Ｈ７．５０　　　　Ｎ１０．９７
　　　　計算値Ｃ５６．４１　　　　Ｈ７．５８　　　
　Ｎ１０．８１ｂ）　　１０−（２−ヒドロキシ−５−
フェニル−４−オキサ−ペンチル）−１，４，７−トリ
ス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカンのガドリニウム複合物 例１１ａからの目的化合物１０．０ｇ（１９．５９ミリ
モル）を脱イオン水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガ
ドリニウム３．５５ｇ（９．７９ミリモル）を添加した
。該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液を
それぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩
基性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で
１時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥
させた。
【０１１３】 　　収量：非晶性粉末１２．５ｇ（理論値の９６％）　
　分析（無水物質に対して）： Ｃ４３．３６　　　　Ｈ５．３１　　　　Ｎ８．４３　
　　　Ｇｄ２３．６５　　　　　　計算値Ｃ４３．３１
　　　　Ｈ５．３７　　　　Ｎ８．４１　　　　Ｇｄ２
３．５８ｃ）　　１０−（２−ヒドロキシ−５−フェニ
ル−４−オキサ−ペンチル）−１，４，７−トリス（カ
ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカンの１５１ユーロピウム複合物 例１１ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウム
の代りに１５１ユーロピウムオキシドを使用した。
【０１１４】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９５％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ４２．７９　　　　Ｈ５．１５　　　　Ｎ８．６８　
　　　Ｅｕ２３．５４　　　　計算値Ｃ４２．７２　　
　　Ｈ５．１０　　　　Ｎ８．７３　　　　Ｅｕ２３．
４８ｄ）　　１０−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−
４−オキサ−ペンチル）−１，４，７−トリス（カルボ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカンのイテルビウム複合物 例１１ｂと同様にして処理を行ない、酸化ガドリニウム
の代りに酸化イテルビウムを使用した。
【０１１５】 　　収率：非晶性粉末の理論値の９８％　　分析（無水
物質に対して）： Ｃ４１．４４　　　　Ｈ４．９９　　　　Ｎ８．４１　
　　　Ｙｂ２５．９６　　　　計算値Ｃ４１．３７　　
　　Ｈ５．０５　　　　Ｎ８．３７　　　　Ｙｂ２５．
９１例　　１２ ａ）　　１０−［３−（４−ニトロフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル］−１，４，７−トリス（カルボキ
シメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン ４−ニトロフェニル−２，３　　エポキシプロピルエー
テル１２．６８ｇ（６４．９５ミリモル）及び１，４，
７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１２．５ｇ（３６
．０８ミリモル）をジオキサン７０ｍｌと水８０ｍｌか
らの混合物中に溶解させ、かつｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液
でｐＨ１０にした。該溶液を４０℃で２４時間撹拌した
。 該溶液を蒸発濃縮して乾燥させ、残量物を水２００ｍｌ
／メタノール５０ｍｌで抽出し、かつ酢酸エチルエステ
ル１００ｍｌで２回抽出した。水溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ
３に調整し、かつ蒸発濃縮して乾燥させた。残量物を真
空中で蒸発濃縮し、かつメタノール２００ｍｌ／塩化メ
チレン５０ｍｌで煮出した（抽出した）。この抽出液を
氷浴中で冷却し、かつ沈殿した塩化カリウムを濾別した
。濾液を真空中で蒸発濃縮し、かつ残量物を水５０ｍｌ
／エタノール３０ｍｌ中に溶解させ、引き続き、ポリ−
（４−ビニルピリジン）からのカラムに注入した。生成
物をエタノール／水＝１：４で溶離した。真空中での蒸
発濃縮後に著しく吸湿性のガラス状固形物としての目的
化合物１４．４３ｇ（理論値の７４％）が得られた。
【０１１６】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５１．１１　　　　Ｈ６．３４　　　　Ｎ１２．９６
　　　　計算値Ｃ５１．０７　　　　Ｈ６．４１　　　
　Ｎ１２．９０ｂ）　　１０−［３−（４−ニトロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７−ト
リス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカンのガドリニウム複合物 例１２ａからの目的化合物１４．１ｇ（２６．０８ミリ
モル）を脱イオン水１００ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化
ガドリニウム４．７３ｇ（１３．０４ミリモル）を添加
した。該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶
液をそれぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及
び塩基性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室
温で１時間撹拌した。該溶液を濾過して交換液を除去し
、かつ真空中で蒸発濃縮して乾燥させた。
【０１１７】 　　収量：ガラス状固形物１７．４ｇ（理論値の９６％
）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ３９．７６　　　　Ｈ４．５０　　　　Ｎ１０．０８
　　　　Ｇｄ２２．６３　　　　計算値Ｃ３９．７０　
　　　Ｈ４．５３　　　　Ｎ１０．１２　　　　Ｇｄ２
２．５７ｃ）　　１０−［３−（４−アミノフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７−トリス（
カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカンのガドリニウム複合物 例１２ｂからの目的化合物１５．０ｇ（２１．５９ミリ
モル）を脱イオン水２５０ｍｌ中に溶解させ、かつパラ
ジウム触媒（活性炭上のＰｄ１０％）３ｇを添加した。 該溶液に４０℃で２時間水素添加した（ＨＰＬＣにより
完全な反応が生じた）。触媒を濾別し、かつ真空中で蒸
発濃縮して乾燥させた。
【０１１８】 　　収量：ガラス状固形物１４．０７ｇ（理論値の９８
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４１．５５　　　　Ｈ５．００　　　　Ｎ１０．５３
　　　　Ｇｄ２３．６５　　　　計算値Ｃ４１．５０　
　　　Ｈ５．０９　　　　Ｎ１０．４９　　　　Ｇｄ２
３．５８ｄ）　　１０−［３−（４−イソチオシアナト
フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７
−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンのガドリニウム複合物 例１２ｃからの目的化合物１０．０ｇ（１５．０４ミリ
モル）及びポリビニルピリジン（ライレックス（Ｒｅｉ
ｌｌｅｘ））３０ｍｌを脱イオン水２００ｍｌ中に溶解
させ、かつ（クロロホルム１５０ｍｌ中の）チオホスゲ
ン５．１９ｇ（４５．１３ミリモル）を添加した。該溶
液を４０℃で１０分間撹拌し、かつさらに室温で１時間
撹拌した。二相溶液からライレックスを濾別し、かつさ
らに有機相を分離した。水性相をクロロホルム１００ｍ
ｌで２回抽出し、かつ引き続き凍結乾燥させた。
【０１１９】 　　収量：白色非晶性粉末１０．３１ｇ（理論値の９７
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４０．７８　　Ｈ４．４２　　Ｎ９．９１　　Ｇｄ２
２．２５　　Ｓ４．５４　　計算値Ｃ４０．６７　　Ｈ
４．５１　　Ｎ９．８５　　Ｇｄ２２．１９　　Ｓ４．
４８例　　１３ ａ）　　１０−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プ
ロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンフェニル
−２，３−エポキシプロピルエーテル７．８ｇ（５１．
９６ミリモル）及び１，４，７−トリスカルボキシメチ
ル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝
ＤＯ３Ａ）１０ｇ（２８．８７ミリモル）をジオキサン
５０ｍｌと水８０ｍｌからの混合物中で溶解させ、かつ
ｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液でｐＨ１０にした。該溶液を４
０℃で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発濃縮して乾燥さ
せ、残分を水２００ｍｌ／メタノール５０ｍｌで抽出し
、かつｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで２回抽出
した。水溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、かつ蒸発濃
縮して乾燥させた。残分を真空中で蒸発濃縮し、かつメ
タノール２００ｍｌ／塩化メチレン８０ｍｌで煮出した
（抽出した）。この抽出液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿
した塩化カリウムを濾別した。濾液を真空中で蒸発濃縮
し、残分を水５０ｍｌ／エタノール２０ｍｌ中に溶解さ
せ、かつ引き続き、ポリ−（４−ビニルピリジン）から
のカラムに注入した。生成物をエタノール／水＝１：３
からの溶液で溶離した。真空中での蒸発濃縮後に著しく
吸湿性のガラス状固形物としての目的化合物８．１７ｇ
（理論値の５７％）が得られた。
【０１２０】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５５．６３　　　　Ｈ７．３１　　　　Ｎ１１．２８
　　　　計算値Ｃ５５．５９　　　　Ｈ７．３８　　　
　Ｎ１１．２４ｂ）　　１０−（２−ヒドロキシ−３−
フェノキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカンのガドリニウム複合物 例１３ａからの目的化合物７．８ｇ（１５．７１ミリモ
ル）を脱イオン水５０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム２．８５ｇ（７．８５ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液をそ
れぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩基
性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で１
時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥さ
せた。
【０１２１】 　　収量：無色非晶性粉末９．７１ｇ（理論値の９５％
）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４２．４５　　　　Ｈ５．１１　　　　Ｎ８．６１　
　　　Ｇｄ２４．１６　　　　計算値Ｃ４２．３８　　
　　Ｈ５．１９　　　　Ｎ８．５６　　　　Ｇｄ２４．
０９例　　１４ ａ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェノキシ）−プロピル］−１，４，７−トリス（カル
ボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン ４−メトキシ−フェニル−２，３−エポキシプロピルエ
ーテル９．３６ｇ（５１．９６ミリモル）及び１，４，
７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（５１．９
６ミリモル）をジオキサン５０ｍｌと水８０ｍｌからの
混合物中で溶解させ、かつｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液でｐ
Ｈ１０にした。該溶液を４０℃で２４時間撹拌した。該
溶液を蒸発濃縮して乾燥させ、残分を水２００ｍｌ／メ
タノール５０ｍｌで抽出し、かつｔ−ブチル−メチルエ
ーテル１００ｍｌで２回抽出した。水溶液を５Ｎ塩酸で
ｐＨ１３に調整し、かつ蒸発濃縮して乾燥させた。残分
を真空中で蒸発濃縮し、かつメタノール２００ｍｌ／塩
化メチレン８０ｍｌで煮出した（抽出した）。この抽出
液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿した塩化カリウムを濾別
した。濾液を真空中で蒸発濃縮し、残分を水４５ｍｌ／
エタノール２０ｍｌ中に溶解させ、かつ引き続き、ポリ
−（４−ビニルピリジン）からのカラムに注入した。生
成物をエタノール／水＝１：３からの溶液で溶離した。 真空中での蒸発濃縮後に著しく吸湿性のガラス状固形物
としての目的化合物９．２７ｇ（理論値の６１％）が得
られた。
【０１２２】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５４．７４　　　　Ｈ７．２７　　　　Ｎ１０．４６
　　　　計算値Ｃ５４．７１　　　　Ｈ７．３０　　　
　Ｎ１０．５７ｂ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１，４，７
−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンのガドリニウム複合物 例１４ａからの目的化合物８．８ｇ（１６．７１ミリモ
ル）を脱イオン水６０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム３．０３ｇ（８．３６ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液をそ
れぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩基
性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で１
時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥さ
せた。
【０１２３】 　　収量：無色非晶性粉末１１．０４ｇ（理論値の９７
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４２．３４　　　　Ｈ５．１８　　　　Ｎ８．２３　
　　　Ｇｄ２３．１０　　　　計算値Ｃ４２．２８　　
　　Ｈ５．２３　　　　Ｎ８．１７　　　　Ｇｄ２３．
０３例　　１５ ａ）　　６，７−エポキシ−４−オキサ−１−［４−（
メトキシ）−フェニル］−ヘプタン 例６ｂと同様にして処理を行ない、例６ａからの目的化
合物の代りに３−（４−メトキシフェニル）−プロパン
−１−オールを使用した。
【０１２４】収率：無色の粘性油の理論値の３８％Ｃ７
０．２４　　　　Ｈ８．１６　　　　計算値Ｃ７０．３
１　　　　Ｈ８．２０ ｂ）　　１０−［２−ヒドロキシ−４−オキサ−７−（
４−メトキシフェニル）−ヘプチル］−１，４，７−ト
リス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン ６，７−エポキシ−４−オキサ−１−［４−（メトキシ
）フェニル］ヘプタン１０．９３ｇ（５１．９６ミリモ
ル）及び１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）
１０ｇ（２８．８７ミリモル）をジオキサン６０ｍｌと
水９０ｍｌからの混合物中で溶解させ、かつｐＨ値を６
Ｎ苛性カリ液でｐＨ１０にした。該溶液を４０℃で２４
時間撹拌した。該溶液を蒸発濃縮して乾燥させ、残分を
水２００ｍｌ／メタノール５０ｍｌで抽出し、かつｔ−
ブチル−メチルエーテル１００ｍｌで２回抽出した。水
溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ１３に調整し、かつ蒸発濃縮して
乾燥させた。残分を真空中で蒸発濃縮し、かつメタノー
ル２００ｍｌ／塩化メチレン８０ｍｌで煮出した（抽出
した）。この抽出液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿した塩
化カリウムを濾別した。濾液を真空中で蒸発濃縮し、残
分を水４５ｍｌ／エタノール２０ｍｌ中に溶解させ、か
つ引き続き、ポリ−（４−ビニルピリジン）からのカラ
ムに注入した。生成物をエタノール／水＝１：３からの
混合物で溶離した。真空中での蒸発濃縮後に著しく吸湿
性のガラス状固形物としての目的化合物９．６９ｇ（理
論値の５９％）が得られた。
【０１２５】分析（無水物質に対して）：Ｃ５７．０３
　　　　Ｈ７．８０　　　　Ｎ９．８５　　　　計算値
Ｃ５７．１０　　　　Ｈ７．８５　　　　Ｎ９．７９ｃ
）　　１０−［２−ヒドロキシ−４−オキサ−７−（４
−メトキシフェニル）−ヘプチル］−１，４，７−トリ
ス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカンのガドリニウム複合物例１５ｂからの
目的化合物９．２ｇ（１６．１８ミリモル）を脱イオン
水８０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガドリニウム２．９
３ｇ（８．０９ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液をそ
れぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩基
性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で１
時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥さ
せた。
【０１２６】 　　収量：無色非晶性粉末１１．３４ｇ（理論値の９７
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４４．８６　　　　Ｈ５．７２　　　　Ｎ７．７５　
　　　Ｇｄ２１．７５　　　　計算値Ｃ４４．７９　　
　　Ｈ５．８１　　　　Ｎ７．６９　　　　Ｇｄ２１．
６８例　　１６ ａ）　　１０−［３−（４−クロロフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル］−１，４，７−トリス（カルボキ
シメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン ４−クロロフェニル−２，３−エポキシプロピルエーテ
ル９．５９ｇ（２１．９６ミリモル）及び１，４，７−
トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（２８．８７ミ
リモル）をジオキサン５０ｍｌと水８０ｍｌからの混合
物中で溶解させ、かつｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液でｐＨ１
０にした。該溶液を４０℃で２４時間撹拌した。該溶液
を蒸発濃縮して乾燥させ、残分を水２００ｍｌ／メタノ
ール５０ｍｌで抽出し、かつｔ−ブチル−メチルエーテ
ル１００ｍｌで２回抽出した。水溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ
１３に調整し、かつ蒸発濃縮して乾燥させた。残分を真
空中で蒸発濃縮し、かつメタノール２００ｍｌ／塩化メ
チレン８０ｍｌで煮出した（抽出した）。この抽出液を
氷浴中で冷却し、かつ沈殿した塩化カリウムを濾別した
。濾液を真空中で蒸発濃縮し、残分を水４５ｍｌ／エタ
ノール２０ｍｌ中に溶解させ、かつ引き続き、ポリ−（
４−ビニルピリジン）からのカラムに注入した。生成物
をエタノール／水＝１：３からの溶液で溶離した。真空
中での蒸発濃縮後に著しく吸湿性のガラス状固形物とし
ての目的化合物８．２８ｇ（理論値の５４％）が得られ
た。
【０１２７】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５２．０２　　　　Ｈ６．６４　　　　Ｎ１０．５５
　　　　Ｃｌ　６．６８　　　　計算値Ｃ５２．０５　
　　　Ｈ６．７１　　　　Ｎ１０．４９　　　　Ｃｌ　
６．６０ｂ）　　１０−［３−（４−クロロフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７−トリス（
カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカンのガドリニウム複合物 例１６ａからの目的化合物７．９ｇ（１４．８８ミリモ
ル）を脱イオン水６０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム２．７０ｇ（７．４４ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液をそ
れぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩基
性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で１
時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥さ
せた。
【０１２８】 　　収量：無色非晶性粉末９．７９ｇ（理論値の９６％
）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４０．３２　　Ｈ４．７１　　Ｎ８．１８　　Ｇｄ２
２．９５　　Ｃｌ　５．１７　　計算値Ｃ４０．２７　
　Ｈ４．８０　　Ｎ８．０９　　Ｇｄ２２．９１　　Ｃ
ｌ　５．１０例　　１７ ａ）　　２，３−エポキシ−１−［４−（５−ヒドロキ
シペンチル）−フェノキシ］−プロパン 例６ｂと同様にして処理を行ない、例６ａからの目的化
合物の代りに５−（４−ヒドロキシフェニル）−ペンタ
ン−１−オールを使用した。
【０１２９】収率：無色の油の理論値の５１％分析（無
水物質に対して）： Ｃ７１．１６　　　　Ｈ８．５３　　　　計算値Ｃ７１
．０８　　　　Ｈ８．６２ ｂ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−（４−（５−ヒ
ドロキシペンチル）−フェノキシ）−プロピル］−１，
４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン ２，３−エポキシ−１−［４−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−フェノキシ］−プロパン１２．３ｇ（５１．９７
ミリモル）及び１，４，７−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ
３Ａ）１０ｇ（２８．８７ミリモル）をジオキサン５０
ｍｌと水８０ｍｌからの混合物中で溶解させ、かつｐＨ
値を６Ｎ苛性カリ液でｐＨ１０にした。該溶液を４０℃
で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発濃縮して乾燥させ、
残分を水２００ｍｌ／メタノール５０ｍｌで抽出し、か
つｔ−ブチル−メチルエーテル１００ｍｌで２回抽出し
た。水溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ１３に調整し、かつ蒸発濃
縮して乾燥させた。残分を真空中で蒸発濃縮し、かつメ
タノール２００ｍｌ／塩化メチレン８０ｍｌで煮出した
（抽出した）。この抽出液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿
した塩化カリウムを濾別した。濾液を真空中で蒸発濃縮
し、残分を水５０ｍｌ／エタノール２０ｍｌ中に溶解さ
せ、かつ引き続き、ポリ−（４−ビニルピリジン）から
のカラムに注入した。生成物をエタノール／水からの溶
液で溶離した。真空中での蒸発濃縮後に著しく吸湿性の
ガラス状固形物としての目的化合物８．９２ｇ（理論値
の５３％）が得られた。
【０１３０】分析（無水物質に対して）：Ｃ５７．７２
　　　　Ｈ７．７２　　　　Ｎ９．６２　　　　計算値
Ｃ５７．６８　　　　Ｈ７．７９　　　　Ｎ９．５４ｃ
）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−（４−（５−ヒド
ロキシペンチル）−フェノキシ）−プロピル］−１，４
，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム複合物例１
７ｂからの目的化合物８．７ｇ（１４．９３ミリモル）
を脱イオン水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガドリニ
ウム２．７１ｇ（７．４７ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液をそ
れぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩基
性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で１
時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥さ
せた。
【０１３１】 　　収量：無色非晶性粉末１０．６７ｇ（理論値の９７
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４５．６４　　　　Ｈ５．８８　　　　Ｎ７．６０　
　　　Ｇｄ２１．３４　　　　計算値Ｃ４５．６０　　
　　Ｈ５．９３　　　　Ｎ７．５４　　　　Ｇｄ２１．
２８例　　１８ ａ）　　１０−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７−トリス（カ
ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン ２，６−ジメチル−フェニル−２，３−エポキシプロピ
ルエーテル９．５９ｇ（５１．９６ミリモル）及び１，
４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（２８
．８７ミリモル）をジオキサン５０ｍｌと水８０ｍｌか
らの混合物中で溶解させ、かつｐＨ値を６Ｎ苛性カリ液
でｐＨ１０にした。該溶液を４０℃で２４時間撹拌した
。該溶液を蒸発濃縮して乾燥させ、残分を水２００ｍｌ
／メタノール５０ｍｌで抽出し、かつｔ−ブチル−メチ
ルエーテル１００ｍｌで２回抽出した。水溶液を５Ｎ塩
酸でｐＨ３に調整し、かつ蒸発濃縮して乾燥させた。 残分を真空中で蒸発濃縮し、かつメタノール２００ｍｌ
／塩化メチレン８０ｍｌで煮出した（抽出した）。この
抽出液を氷浴中で冷却し、かつ沈殿した塩化カリウムを
濾別した。濾液を真空中で蒸発濃縮し、残分を水５０ｍ
ｌ及びエタノール３０ｍｌ中に溶解させ、かつ引き続き
、ポリ−（４−ビニルピリジン）からのカラムに注入し
た。生成物をエタノール／水＝１：３からの溶液で溶離
した。真空中での蒸発濃縮後に著しく吸湿性のガラス状
固形物としての目的化合物９．２４ｇ（理論値の６１％
）が得られた。
【０１３２】 　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５７．２４　　　　Ｈ７．６８　　　　Ｎ１０．６８
　　　　計算値Ｃ５７．１８　　　　Ｈ７．７４　　　
　Ｎ１０．６４ｂ）　　１０−［３−（２，６−ジメチ
ルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，
７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカンのガドリニウム複合物 ｂ）　　１０−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７−トリス（カ
ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカンのガドリニウム複合物 例１８ａからの目的化合物９．０ｇ（１７．１６ミリモ
ル）を脱イオン水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム３．１１ｇ（８．５８ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液をそ
れぞれ酸性イオン交換液（ＩＲ１２０）３ｍｌ及び塩基
性交換液（ＩＲＡ４１０）３ｍｌと一緒にして室温で１
時間撹拌した。交換液からの濾過後に濾液を凍結乾燥さ
せた。
【０１３３】 　　収量：無色非晶性粉末１１．３０ｇ（理論値の９７
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４４．２３　　　　Ｈ５．４９　　　　Ｎ８．２５　
　　　Ｇｄ２３．１６　　　　計算値Ｃ４４．１８　　
　　Ｈ５．５４　　　　Ｎ８．２０　　　　Ｇｄ２３．
０８例　　１９ ａ）　　２，３−エポキシ−１−［４−（エトキシカル
ボニルメチル）−フェノキシ］−プロパン例６ｂと同様
にして処理を行ない、例６ａからの目的化合物の代りに
４−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステルを使用した
。
【０１３４】収率：無色の粘性油の理論値の６１％分析
（無水物質に対して）： Ｃ６６．０９　　　　Ｈ６．８３　　　　計算値Ｃ６６
．１４　　　　Ｈ６．７４ ｂ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−（４−（カルボ
キシメチル）−フェノキシ）−プロピル］−１，４，７
−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン １，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（
２８．８７ミリモル）及び２，３−エポキシ−１−［４
−（２−エトキシカルボニルメチル）−フェノキシ］−
プロパン１２．９９ｇ（５１．９６ミリモル）をジオキ
サン８０ｍｌ／水６０ｍｌ中に添加し、かつ６Ｎ苛性カ
リ液でｐＨ１３に調整した。該溶液を４０℃で１２時間
撹拌した。引き続き、該溶液を還流下で２時間加熱した
。５Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、かつ真空中で蒸発濃縮し
て乾燥させた。残分をエタノール２００ｍｌ／クロロホ
ルム５０ｍｌ中で６０℃で十分に撹拌した。沈殿した塩
化カリウムを濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発濃縮した
。残分を逆相カラムで精製した（ＲＰ−１８、水を用い
た洗浄、さらにテトラヒドロフラン／水＝２：１を用い
た溶離）。主要画分を真空中で蒸発濃縮した。
【０１３５】 　　収量：ガラス状固形物８．３２ｇ（理論値の５２％
）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５４．１４　　　　Ｈ６．９１　　　　Ｎ１０．１０
　　　　計算値Ｃ５４．０６　　　　Ｈ６．９８　　　
　Ｎ１０．０６ｃ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−
（４−（カルボキシメチル）−フェノキシ）−プロピル
］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム
複合物（ナトリウム塩として） 例１９ｂからの目的化合物８．１ｇ（１４．６１ミリモ
ル）を脱イオン水６０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム２．６５ｇ（７．３０ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液を弱
酸性イオン交換液（ＡＭＢ２５２ｃ）７ｍｌと一緒にし
て室温で１時間撹拌した。交換液を濾別した。濾液を２
Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ７．２に調整し、かつ凍結乾燥さ
せた。
【０１３６】 　　収量：無色非晶性粉末１０．１４ｇ（理論値の９５
％）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ４１．０９　　Ｈ４．６９　　Ｎ７．６７　　Ｇｄ２
１．５２　　Ｎａ３．１５　　計算値Ｃ４１．０４　　
Ｈ４．７８　　Ｎ７．６１　　Ｇｄ２１．４７　　Ｎａ
３．１９例　　２０ ａ）　　２，３−エポキシ−１−［４−（エトキシカル
ボニル）−シクロヘキシルオキシ］−プロパン例６ｂと
同様にして処理を行ない、例６ａからの目的化合物の代
りに４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−カルボン酸エチ
ルエステルを使用した。
【０１３７】収率：無色の油の理論値の３３％分析（無
水物質に対して）： Ｃ６３．１４　　　　Ｈ８．３３　　　　計算値Ｃ６３
．０７　　　　Ｈ８．９１ ｂ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−（４−（カルボ
キシ）−シクロヘキシルオキシ）−プロピル］−１，４
，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン １，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（
２８．８７ミリモル）及び２，３−エポキシ−１−［４
−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシルオキシ］−
プロパン１２．９９ｇ（５１．９６ミリモル）をジオキ
サン８０ｍｌ／水６０ｍｌ中に添加し、かつ６Ｎ苛性カ
リ液でｐＨ１３に調整した。該溶液を室温で１２時間撹
拌した。引き続き、該溶液を還流下で２時間加熱した。 ５Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、かつ真空中で蒸発濃縮して
乾燥させた。残分をエタノール２００ｍｌ／クロロホル
ム５０ｍｌ中で６０℃で十分に撹拌した。沈殿した塩化
カリウムを濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発濃縮した。 残分を逆相カラムで精製した（ＲＰ−１８、水を用いた
洗浄、さらにテトラヒドロフラン／水＝２：１を用いた
溶離）。主要画分を真空中で蒸発濃縮した。
【０１３８】 　　収量：ガラス状固形物８．２ｇ（理論値の５２％）
　　分析（無水物質に対して）： Ｃ５２．７４　　　　Ｈ７．７４　　　　Ｎ１０．２５
　　　　計算値Ｃ５２．６８　　　　Ｈ７．８１　　　
　Ｎ１０．１９ｃ）　　１０−［２−ヒドロキシ−３−
（４−（カルボキシ）−シクロヘキシルオキシ）−プロ
ピル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１
，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニ
ウム複合物（ナトリウム塩として） 例２０ｂからの目的化合物８．０ｇ（１４．６４ミリモ
ル）を脱イオン水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ酸化ガド
リニウム２．６６ｇ（７．３２ミリモル）を添加した。 該溶液を３時間９０℃に加熱した。冷却された溶液を弱
酸性イオン交換液（ＡＭＢ２５２ｃ）１０ｍｌと一緒に
して室温で１時間撹拌した。交換液を濾別した。濾液を
２Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ７．２に調整し、かつ凍結乾燥
させた。
【０１３９】 　　収量：無色非晶性粉末９．８４ｇ（理論値の９３％
）　　分析（無水物質に対して）： Ｃ３９．８８　　Ｈ５．３０　　Ｎ７．７５　　Ｇｄ２
１．７５　　Ｎａ３．１３　　計算値Ｃ３９．８１　　
Ｈ５．３７　　Ｎ７．６９　　Ｇｄ２１．７０　　Ｎａ
３．２５例　　２１ ａ）２，３‐エポキシ‐１‐［４‐（２‐エトキシカル
ボニルエチル）‐フェノキシ］‐プロパン例６ｂと同様
にして、２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐プロパン酸
エチルエステルを、例６ａからの目的化合物の代わりに
使用した。
【０１４０】収率：無色の油の理論値に対して、６７％
分析（無水物質に対して）： Ｃ　　６７．１８　　Ｈ　　７．２５　　計算値Ｃ　　
６７．０９　　Ｈ　　７．３２ ｂ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（４‐（２‐カルボ
キシエチル）‐フェノキシ）‐プロピル］‐１，４，７
‐トリス（カルボキシメチル）‐１，４，７，１０‐テ
トラアザシクロドデカン １，４，７‐トリスカルボキシメチル‐１，４，７，１
０‐テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（
２８．８７ミリモル）および２，３‐エポキシ‐１‐［
４‐（２‐エトキシカルボニルエチル）‐フェノキシ］
‐プロパン１２．９９ｇ（５１．９６ミリモル）を、ジ
オキサン８０ｍｌ／水６０ｍｌ中に添加し、６Ｎ苛性カ
リ液を用いてｐＨ１４に調節した。室温で１２時間撹拌
した。引続き、還流しながら２時間加熱した。５Ｎ塩酸
を用いてｐＨ７に調節し、真空中で蒸発濃縮して乾燥さ
せた。残分をエタノール２００ｍｌ／クロロホルム５０
ｍｌ中で６０℃で撹拌した。沈殿した塩化カリウムを瀘
別し、瀘液を真空中で蒸発濃縮させた。残分を逆相カラ
ムで精製した（ＲＰ‐１８、水を用いた洗浄、この後、
テトラヒドロフラン／水＝２：１を用いた溶離）。主要
画分を真空中で蒸発濃縮させた。
【０１４１】 　　収量：ガラス状の固体７．８８ｇ（理論値に対して
４８％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５４，９２　　Ｈ　　７．０９　　Ｎ　　９
．８５　　計算値　　Ｃ　　５４．８７　　Ｈ　　７．
１５　　Ｎ　　９．７９ｃ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐
３‐（４‐（２‐カルボキシエチル）‐フェノキシ）‐
プロピル］‐１，４，７‐トリス（カルボキシメチル）
‐１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカンのガド
リニウム複合物（ナトリウム塩として） 例２１ｂからの目的化合物７．５ｇ（１３．１９ミリモ
ル）を脱イオン水５０ｍｌ中に溶解し、酸化ガドリニウ
ム２．３９ｇ（６．５９ミリモル）を添加した。９０℃
で３時間加熱した。冷却した溶液を、弱酸性イオン交換
液７ｍｌ（ＡＭＢ２５２ｃ）と一緒にして室温で１時間
撹拌した。交換液から瀘別した。瀘液を、２Ｎ苛性ソー
ダ液を用いてｐＨ７．２に調節し、かつ凍結乾燥させた
。
【０１４２】 　　収量：無色の、非晶性粉末９．２３ｇ（理論値に対
して９４％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　４１．９３　　Ｈ　　４．８７　　Ｎ　　７
．５２　　Ｇｄ　　２１．１１　　Ｎａ　　３．０９　
　計算値 　　Ｃ　　４１．８７　　Ｈ　　４．９３　　Ｎ　　７
．４７　　Ｇｄ　　２１．０６　　Ｎａ　　３．１４ 例　　２２ａ）２，３‐エポキシ‐１‐［４‐（２‐エ
トキシカルボニル‐１‐オキサ‐エチル）‐フェノキシ
］‐プロパン 例６ｂと同様にして、４‐ヒドロキシ‐フェノキシ‐酢
酸エチルエステルを例６ａからの目的化合物の代わりに
使用した。
【０１４３】収率：無色の油の理論値に対して５７％分
析（無水物質に対して）： Ｃ　　６１．８９　　Ｈ　　６．３９　　計算値Ｃ　　
６１．７８　　Ｈ　　６．４３ ｂ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（４‐（２‐カルボ
キシ‐１‐オキサ‐エチル）‐フェノキシ）‐プロピル
］‐１，４，７‐トリス（カルボキシメチル）‐１，４
，７，１０‐テトラアザシクロドデカン１，４，７‐ト
リスカルボキシメチル‐１，４，７，１０‐テトラアザ
シクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（２８．８７ミリ
モル）および２，３‐エポキシ‐１‐［４‐（２‐エト
キシカルボニルエチル）‐フェノキシ］‐プロパンを、
ジオキサン８０ｍｌ／水６０ｍｌ中に添加し、かつ６Ｎ
苛性カリ液を用いてｐＨ１３に調節した。室温で１２時
間撹拌した。引続き、還流しながら２時間加熱した。５
Ｎ塩酸を用いてｐＨ７に調節し、かつ真空中で蒸発濃縮
して乾燥させた。残分をエタノール２００ｍｌ／クロロ
ホルム５０ｍｌ中で６０℃で撹拌した。沈殿した塩化カ
リウムを瀘別し、瀘液を真空中で蒸発濃縮した。残分を
、逆相カラムで精製した（ＲＰ‐１８、水を用いた洗浄
、この後、テトラヒドロフラン／水＝２：１を用いた溶
離）。主要画分を真空中で蒸発濃縮させた。
【０１４４】 　　収量：ガラス状の固体８．４０ｇ（理論値に対して
５１％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５２．６２　　Ｈ　　６．７１　　Ｎ　　９
．８２　　計算値　　Ｃ　　５２．５８　　Ｈ　　６．
７８　　Ｎ　　９．７７ｂ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐
３‐（４‐（２‐カルボキシ‐１‐オキサ‐エチル）‐
フェノキシ）‐プロピル］‐１，４，７‐トリス（カル
ボキシメチル）‐１，４，７，１０‐テトラアザシクロ
ドデカンのガドリウムの複合物（ナトリウム塩として） 例２２ｂからの目的化合物８．１ｇ（１４．２ミリモル
）を脱イオン水７０ｍｌ中に溶解し、酸化ガドリニウム
２．５７ｇ（７．１ミリモル）を添加した。９０℃で３
時間加熱した。冷却した溶液を、弱酸性のイオン交換液
８ｍｌ（ＡＭＢ２５２ｃ）を用いて室温で１時間撹拌し
た。交換液から瀘別した瀘液を２Ｎ苛性ソーダ液を用い
てｐＨ７．２に調節し、かつ凍結乾燥させた。
【０１４５】 　　収量：非晶性粉末９．８６ｇ（理論値に対して９３
％）　　分析（無水物質に対して） 　　Ｃ　　４０．２１　　Ｈ　　４．５９　　Ｎ　　７
．５０　　Ｇｄ　　２１．０６　　Ｎａ　　３．０８　
　計算値 　　Ｃ　　４０．１６　　Ｈ　　４．６５　　Ｎ　　７
．４７　　Ｇｄ　　２１．００　　Ｎａ　　３．１５ 例　　２３ ａ）２，３‐エポキシ‐１‐［４‐（２‐エトキシカル
ボニル）‐フェノキシ］‐プロパン 例６ｂと同様にして、４‐ヒドロキシ‐フェニルカルボ
ン酸エチルエステルを、例６ａからの目的化合物の代わ
りに使用した。
【０１４６】収率：無色の油の理論値に対して７３％分
析（無水物質に対して）： Ｃ　　６４．８５　　Ｈ　　６．３５　　計算値Ｃ　　
６４．７８　　Ｈ　　６．４３ ｂ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（４‐（カルボキシ
）‐フェノキシ）‐プロピル］‐１，４，７‐トリス（
カルボキシメチル）‐１，４，７，１０‐テトラアザシ
クロドデカン １．４．７‐トリスカルボキシメチル‐１，４，７，１
０‐テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（
２８．８７ミリモル）および２，３‐エポキシ‐１‐［
４‐（２‐エトキシカルボニル）‐フェノキシ］‐プロ
パン１２．９９ｇ（５１．９６ミリモル）をジオキサン
８０ｍｌ／水６０ｍｌ中に添加し、かつ６Ｎ苛性カリ液
を用いてｐＨ１３に調節した。室温で１２時間撹拌した
。引続き、還流しながら２時間加熱した。５Ｎ塩酸を用
いてｐＨ７に調節し、かつ真空中で蒸発濃縮して乾燥さ
せた。残分をエタノール２００ｍｌ／クロロホルム５０
ｍｌ中で６０℃で撹拌した。沈殿した塩カリウムを瀘別
し、瀘液を真空中で蒸発濃縮させた。残分を、逆相カラ
ムで精製した（ＲＰ‐１８、水を用いた洗浄、この後、
テトラヒドロフラン／水＝２：１を用いた溶離）。 主要画分を真空中で蒸発濃縮させた。
【０１４７】 　　収量：ガラス状の固体８．４３ｇ（理論値に対して
５４％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５３．３２　　Ｈ　　６．７１　　Ｎ　　１
０．３６　　計算値　　Ｃ　　５３．２９　　Ｈ　　６
．８１　　Ｎ　　１０．３１ｃ）１０‐［２‐ヒドロキ
シ‐３‐（４‐（カルボキシ）‐フェノキシ）‐プロピ
ル］‐１，４，７‐トリス（カルボキシメチル）‐１，
４，７，１０‐テトラアザシクロドデカンの複合物（ナ
トリウム塩）例２３ｂからの目的化合物８．１ｇ（１４
．９８ミリモル）を、脱イオン水７０ｍｌ中に溶解し、
酸化ガドリニウム２．７２ｇ（７．４９ミリモル）を添
加した。９０℃で３時間加熱した。冷却した溶液を、弱
酸性のイオン交換液６ｍｌ（ＡＭＢ２５２ｃ）を用いて
室温で１時間撹拌した。交換液から瀘別した。瀘液を２
Ｎ苛性ソーダ液を用いてｐＨ７．２に調節し、かつ凍結
乾燥させた。
【０１４８】 　　収量：無色の非晶性粉末９．９９ｇ（理論値に対し
て９３％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　４０．２２　　Ｈ　　４．５０　　Ｎ　　７
．８２　　Ｇｄ　　２１．９４　　Ｎａ　　３．２１　
　計算値 　　Ｃ　　４０．１７　　Ｈ　　４．６０　　Ｎ　　７
．７６　　Ｇｄ　　２１．８８　　Ｎａ　　３．２７ 例　　２４ ａ）２，３‐エポキシ‐１‐［４‐（エトキシカルボニ
ル）‐ベンジルオキシ］‐プロパン 例６ｂと同様にして、４‐ヒドロキシ‐酢酸フェニルエ
チルエステルを、例６ａからの目的化合物の代わりに使
用した。
【０１４９】収率：無色の油の理論値に対して５３％分
析（無水物質に対して）： Ｃ　　６６．０９　　Ｈ　　６．８３　　計算値Ｃ　　
６６．１６　　Ｈ　　６．７８ ｂ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（４‐（カルボキシ
メチル）‐フェノキシ）‐プロピル］‐１，４，７‐ト
リス（カルボキシメチル）‐１，４，７，１０‐テトラ
アザシクロドデカン １，４，７‐トリスカルボキシメチル‐１，４，７，１
０‐テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１０ｇ（
２８．８７ミリモル）および２，３‐エポキシ‐１‐［
４‐（２‐エトキシカルボニル）‐ベンジルオキシ］‐
プロパン１２．９９ｇ（５１．９６ミリモル）を、ジオ
キサン８０ｍｌ／水６０ｍｌ中に添加し、かつ６Ｎ苛性
カリ液を用いてｐＨ１３に調節した。室温で１２時間撹
拌した。引続き、還流しながら２時間加熱した。５Ｎ塩
酸を用いてｐＨ７に調節し、かつ真空中で蒸発濃縮して
乾燥させた。残分をエタノール２００ｍｌ／クロロホル
ム５０ｍｌ中で６０℃で撹拌した。沈殿した塩化カリウ
ムを瀘別し、瀘液を真空中で蒸発濃縮させた。残分を逆
相カラムで精製した（ＲＰ‐１８、水を用いた洗浄、こ
の後、テトラヒドロフラン／水＝２：１を用いた溶離）
。主要画分を真空中で蒸発濃縮させた。
【０１５０】 　　収量：ガラス状の固体８．１７ｇ（理論値に対して
５１％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５４，１４　　Ｈ　　６．９１　　Ｎ　　１
０．１０　　計算値　　Ｃ　　５４．０９　　Ｈ　　６
．９８　　Ｎ　　１０．０２ｃ）１０‐［２‐ヒドロキ
シ‐３‐（４‐（カルボキシメチル）‐フェノキシ）‐
プロピル］‐１，４，７‐トリス（カルボキシメチル）
‐１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカンのガド
リニウム複合物（ナトリウム塩として） 例２４ｂからの目的化合物７．９ｇ（１４．２４ミリモ
ル）を脱イオン水８０ｍｌ中に溶解し、酸化ガドリニウ
ム２．５８ｇ（７．１２ミリモル）を添加した。９０℃
で３時間加熱した。冷却した溶液を、弱酸性イオン交換
液８ｍｌ（ＡＭＢ２５２ｃ）を用いて室温で１時間撹拌
した。交換液から瀘別した。瀘液を、２Ｎ苛性ソーダ液
を用いてｐＨ７．２に調節し、かつ凍結乾燥させた。
【０１５１】 　　収量：無色の非晶性粉末９．５８ｇ（理論値に対し
て９２％）　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　４１．０９　　Ｈ　　４．６９　　Ｎ　　７
．６７　　Ｇｄ　　２１．５２　　Ｎａ　　３．１５　
　計算値 　　Ｃ　　４１．０２　　Ｈ　　４．７４　　Ｎ　　７
．６１　　Ｇｄ　　２１．４７　　Ｎａ　　３．２１ 例　　２５ １０‐（１‐ヒドロキシメチル‐２，３‐ジヒドロキシ
プロピル）‐１，４，７‐トリス（カルボキシメチル）
‐１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカンのガド
リウム複合物のビス‐パルミチン酸エステル１０‐（１
‐ヒドロキシメチル‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）
‐１，４，７‐トリス（カルボキシメチル）‐１，４，
７，１０‐テトラアザシクロドデカンのガドリウム複合
物５ｇ（８．２８ミリモル）（欧州特許出願第９１２５
００８１．６号明細書参照のこと）をジメチルホルムア
ミド１００ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン４．０４
ｇ（４０ミリモル）を添加した。１５分で、塩化パルミ
チン酸６．８３ｇ（２４．８３ミリモル）を滴加した。 室温で２日撹拌した。溶液を真空中で蒸発濃縮して乾燥
させ、残分を、ＲＰ‐１８（逆相／流展剤：勾配水／ア
セトニトリル）でクロマトグラフィー処理した。
【０１５２】収量：主要画分の蒸発濃縮後に、ワックス
状の固体７．２５ｇ（理論値に対して８１％）を得た。
【０１５３】 　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５５．５３　　Ｈ　　８．４８　　Ｎ　　５
．１８　　Ｇｄ　　１４．５４　　計算値　　Ｃ　　５
５．６１　　Ｈ　　８．３０　　Ｎ　　５．２５　　Ｇ
ｄ　　１４．４０例　　２６ ａ）３‐ヒドロキシ‐トリデセ（１２）エン沃化エチル
マグネシウム溶液（エーテル５０ｍｌ中でマグネシウム
２．９２ｇ（１２０ミリモル）および沃化エチル１８．
７１ｇ（１２０ミリモル）から製造した）に、０℃で、
エーテル３０ｍｌ中の１０‐ウンデセンアルデヒド１６
．８３ｇ（１００ミリモル）の溶液を滴加し、引続き、
室温で５時間撹拌した。注意深く水１００ｍｌを滴加し
、水性相を１０％の塩酸を用いてｐＨ２に調節した。有
機相を分離し、水相を２回それぞれエーテル４０ｍｌ宛
を用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮させた。残余の油
をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（流展剤：
ヘキサン／酢酸エステル＝２０：１）。
【０１５４】収量：無色の油１６．８６ｇ（理論値に対
して８５％） 分析（無水物質に対して）： Ｃ　　７８．７２　　Ｈ　　１３．２１　　計算値Ｃ　
　７８．９０　　Ｈ　　１３．１２ｂ）３‐ベンジルオ
キシ‐トリデセ（１２）エンジメチルホルムアミド２０
０ｍｌ中の、例２６ａからの目的化合物１６ｇ（８０．
６７ミリモル）に、水素化ナトリウム２．５２ｇ（１０
４．８７ミリモル）を添加し、５０℃で２時間撹拌した
。氷水浴で０℃に冷却し、臭化ベンジル１７．９４ｇ（
１０４．８７ミリモル）を添加した。引続き、室温で一
晩中撹拌した。水８００ｍｌを添加し、溶液を２回ヘキ
サン２００ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮さ
せた。
【０１５５】収量：無色の油２３．０３ｇ（理論値に対
して９９％） 分析（無水物質に対して）： Ｃ　　８３．２７　　Ｈ　　１１．１８　　計算値Ｃ　
　８３．１５　　Ｈ　　１１．２５ｃ）１，２‐エポキ
シ‐１１‐ベンジルオキシ‐トリデカン 例２６ｂからの目的化合物１４．８ｇ（５１．３ミリモ
ル）をクロロホルム１００ｍｌ中で溶解した。０℃でｍ
‐安息香酸過酸化塩素１１．５１ｇ（６６．７ミリモル
）を添加し、引続き、室温に加熱した。室温で２４時間
撹拌した。沈殿した沈殿物を瀘別し、瀘液を数回、濃厚
な炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機相を、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮さ
せた。残分をシリカゲル（流展剤：ヘキサン／酢酸１５
：１）でクロマトグラフィー処理した。
【０１５６】収量：無色の油１２．５ｇ（理論値に対し
て８０％） 分析（無水物質に対して）： Ｃ　　７８．９０　　Ｈ　　１０．５９　　計算値Ｃ　
　７８．７７　　Ｈ　　１０．６５ｄ）１０‐（２‐ヒ
ドロキシ‐１１‐ベンジルオキシ‐トリデシル）‐１，
４，７‐トリス‐カルボキシメチル‐１，４，７，１０
‐テトラアザシクロドデカン例４ａと同様にして、例２
６ｃからの目的化合物を例４ａにおいて使用されたエポ
キシの代わりに使用した。
【０１５７】 　　収率：ガラス状の吸湿性固体の理論値に対して５９
％　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　６２．７４　　Ｈ　　８．９８　　Ｎ　　８
．６１　　計算値　　Ｃ　　６２．５８　　Ｈ　　８．
８１　　Ｎ　　８．７５ｅ）１０‐（２‐ヒドロキシ‐
１１‐ベンジルオキシ‐トリデシル）‐１，４，７‐ト
リス‐カルボキシメチル‐１，４，７，１０‐テトラア
ザシクロドデカンのガドリウム複合物 例４ｂと同様にして、例２６ｄからの目的化合物を、例
４ａからの目的化合物の代わりに複合化のために使用し
た。
【０１５８】 　　収率：無色の、非晶性粉末の理論値に対して９６％
　　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５０．７２　　Ｈ　　６．８９　　Ｎ　　６
．９６　　計算値　　Ｃ　　５０．６０　　Ｈ　　６．
９６　　Ｎ　　６．８４例　　２７ ａ）１‐［（４‐ベンジルオキシ）‐フェノキシ］ウン
デセ（１０）エン トルオール３００ｍｌ中の、１０‐ウンデセノールのｐ
‐トルオールスルホンサンエステル３２．４３ｇ（１０
０ミリモル）、４‐ベンジルオキシ‐フェノール２０．
０３ｇ（１００ミリモル）および微粉末化された水酸化
カリウム５．６１ｇ（１００ミリモル）を、７０℃で一
晩中撹拌した。冷却し、１Ｎの苛性ソーダ液５００ｍｌ
を添加し、有機相を分離させた。水性相を、１回、トル
オール１００ｍｌを用いて抽出し、合わせた有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮さ
せた。残分を、少し熱いメタノールから再結晶させた。
【０１５９】収量：無色の小板状物２６．４４ｇ（理論
値に対して７５％） 分析（無水物質に対して）： Ｃ　　８１．７７　　Ｈ　　９．１５　　計算値Ｃ　　
８１．５８　　Ｈ　　９．２７ ｂ）１，２‐エポキシ‐１１‐［（４‐ベンジルオキシ
）‐フェノキシ］ウンデカン 例２６ｃと同様にして、例２７ａからの目的化合物を、
例２６ｂからの目的化合物の代わりにエポキシ化のため
に使用した。
【０１６０】収率：結晶性の固体理論値に対して８７％
（メタノールから） 分析（無水物質に対して）： Ｃ　　７８．２２　　Ｈ　　８．７５　　計算値Ｃ　　
７８．０５　　Ｈ　　８．８７ ｃ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐１１‐（４‐ベンジルオ
キシ‐フェノキシ）‐ウンデシル］‐１，４，７‐トリ
スカルボキシメチル‐１，４，７，１０‐テトラアザシ
クロドデカン 例４ａと同様にして、例２７ｂからの目的化合物を、例
４ａにおいて使用したエポキシドの代わりに使用した。
【０１６１】 　　収率：ガラス状の固体の理論値に対して６９％　　
分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　６３．８４　　Ｈ　　８．１８　　Ｎ　　７
．８４　　計算値　　Ｃ　　６３．６７　　Ｈ　　８．
３１　　Ｎ　　７．６０ｄ）１０‐［２‐ヒドロキシ‐
１１‐（４‐ベンジルオキシ‐フェノキシ）‐ウンデシ
ル］‐１，４，７‐トリスカルボキシメチル‐１，４，
７，１０‐テトラアザシクロドデカンのガドリウム複合
物 例４ｂと同様にして、例２７ｃからの目的化合物を、例
４ａからの目的化合物の代わりに複合化のために使用し
た。
【０１６２】 　　収率：無色の結晶性粉末の理論値に対して９８％　
　分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　５２．５１　　Ｈ　　６．３８　　Ｎ　　６
．４５　　Ｇｄ　　１８．０９　　計算値　　Ｃ　　５
２．３２　　Ｈ　　６．４５　　Ｎ　　６．２８　　Ｇ
ｄ　　１７．９１例　　２８ １０‐［２‐ヒドロキシ‐１１‐（４‐ベンジルオキシ
‐フェノキシ）‐ウンデシル］‐１，４，７‐トリスカ
ルボキシメチル‐１，４，７，１０‐テトラアザシクロ
ドデカン 例７と同様にして、例２７ｄからの目的化合物に水素添
加した。
【０１６３】 　　収率：ガラス状の固体の理論値に対して９７％　　
分析（無水物質に対して）： 　　Ｃ　　４７．８０　　Ｈ　　６．３４　　Ｎ　　７
．１９　　Ｇｄ　　２０．１９　　計算値　　Ｃ　　４
７．６１　　Ｈ　　６．５０　　Ｎ　　７．０２　　Ｇ
ｄ　　２０．０３投与形のための例 １）例２１ｃに記載された複合塩３７２．４２ｇ（０．
５モル）を、注射１回当り（ｐ．ｉ．）水５００ｍｌ中
で、加熱しながら溶解させた。トロメタミン１．２ｇの
添加後に、中性溶液を、ｐ．ｉ．水で１０００ｍｌにな
るまで充填した。溶液を限外濾過し、壜に充填した。熱
殺菌の後に、該溶液は非経口投与のために、直ちに使用
することができる。
【０１６４】２）例１４ｂに記載された複合物１２８ｇ
（０．１９モル）を、蔗糖１２０ｇおよびポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレン５ｇと一緒に、木苺芳香物
質１０ｍｇを添加しながら強力に混合した。得られた粉
末を経口投与に使用した。
【０１６５】
【表１】 生体内ＮＭＲ診断のための例 実験動物（ラット、Ｗｉｓｔａｒ　　Ｈａｎ　　♂、肝
臓中にＮｏｖｉｋｏｆｆヘパトーマを有する）に、核ス
ピン断層撮影検査のために麻酔［Ｒｏｍｐｕｎ（登録商
標）＋Ｋｅｔａｖｅｔ（登録商標）］をかけ、造影剤の
投与のために、尾の静脈にカテーテルを備え付けた。検
査は、Ｇｅｎｅｒａｌ　　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社のＭＲＩ
実験器具（電界強度２テスラ）の中で行なった。画像を
、Ｔ１加重スピンエコーシーケンスを用いて作成した（
ＴＲ＝４００ｍ秒、ＴＥ＝２０ｍ秒、平均８（平均）３
ｍｍ層厚、縦軸方向の切断面線）。画像１は、造影剤投
与前の腫瘍のある肝臓を示す。腫瘍は、肝臓実質と多か
れ少なかれイソデンス（ｉｓｏｄｅｎｓ）であり、かつ
肝臓実質との区別ができない。例１４ｂからの目的化合
物（０．１ミリモルＧｄ／ｋｇ）の生体内投与の１分後
、肝臓は、高い信号強度を示し、他方、腫瘍（右上）の
信号強度は変化せず、この時、双方が極めて良好に、相
互に区別することができた（画像２）。投与の３０分後
（画像３）でも、肝臓と腫瘍とのコントラストは、なお
完全に維持されている。このことは、前記の物質が、市
販の標本Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）およびＤｏｔ
ａｒｅｍ（登録商標）とは異なり、肝臓中に蓄積し、こ
れによって、同じ配量の場合の前記のものと比べて、第
一に、本質的に良好なコントラストを、肝臓実質と腫瘍
（および別の病理学的な現象）との間に生じ、第二に、
前記のコントラストが長い時間に亘って維持されるとい
うことを意味する。コントラストが長い時間に亘って維
持されるということは、有利である。それというのも、
このことによって、成果に富んだ診断のために、より長
い時間を提供するからである。
【図面の簡単な説明】
【図１】肝臓の高さで、造影剤を投与していないラット
の縦軸線方向の肝臓断面組織の画像を示す写真。この場
合、肝臓の右上に成長している腫瘍は確認できない。
【図２】画像１と同一の動物の肝臓断面組織の画像を示
す写真。この場合、該画像は、例１４ｂからの目的化合
物の投与の１分後に作成した。その際、肝臓は、より高
い信号強度を示し、これによって、腫瘍を明瞭に区別し
た。
【図３】画像１もしくは２と同一の動物の肝臓断面組織
の画像を示す写真。この場合、該画像は、例１４ｂから
の目的化合物の投与の３０分後に作成した。肝臓と腫瘍
の間の、造影剤投与の直後のものと殆んど同じコントラ
ストが存在する。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｅは、‐ＣＨ（Ｒ１）‐ＣＯ２Ｙ基（この場合
    、Ｙは、１つの水素原子および／または、原子番号２１
    〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４７、
    ４９もしくは５７〜８３の１つの元素の金属イオン当量
    を表し、かつＲ１は、１つの水素原子、１つの、場合に
    よっては、ヒドロキシ基１〜６個で置換された分枝鎖状
    または非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ
    １０アリール基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基を表
    す）を表し、Ｑは、‐ＣＨ（Ｒ’）‐ＣＨ（ＯＨ）Ｒ基
    〔この場合、Ｒは、酸素原子１〜１０個を有し、かつ場
    合によっては、ヒドロキシ基またはＯＣＯＲ２基１〜６
    個（但し、Ｒ２は１つの水素原子または分枝鎖状もしく
    は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０
    アリール基もしくはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基を表す
    ）によって置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ
    １〜Ｃ３０アルキル基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル
    基を表し、この場合、Ｃ７〜Ｃ３０アルアルキル基は、
    場合によっては、‐ＯＣＯ‐基１〜２個、シクロヘキサ
    ン基および／またはシクロヘキシレン基（その側で、数
    ０〜１０を表すｋを有する（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ２基１
    〜３個によって置換されていてよい）１〜２個、場合に
    よっては、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
    ールオキシ基またはＣ７〜Ｃ１０アルアルコキシ基１〜
    ５個、場合によっては、１つの‐ＮＲ２‐ＣＯＲ３基ま
    たは‐ＣＯＮＲ２Ｒ３基（但し、Ｒ３は、Ｒ２のために
    記載した意味を有するおよび／またはＣＯ２Ｒ２基１〜
    ２個を有し、かつ場合によっては、Ｃ７〜Ｃ３０アルア
    ルキル基の鎖中に含有されているアリール基は、場合に
    よっては、酸素原子１〜５個、ヒドロキシ基１〜３個、
    Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基１〜５個および／または（ＣＨ
    ２）ｋＣＯＯＲ２基１〜３個を有する、分枝鎖状または
    非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０ア
    リール基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基１〜３個、
    Ｆ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基、
    ＮＣＳ基、ＣＯ２Ｒ２基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ基、ＮＨ
    ＣＯＣＨ２Ｂｒ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｒ２基１〜３個によ
    って置換されてよく、Ｒ’は、水素原子またはＲを表し
    、但し、Ｒ’が水素原子を表す場合には、２‐オキサ‐
    Ｃ１〜Ｃ３０アルキル鎖の際に、このアルキル基は、場
    合によっては存在する末端のメトキシ基またはエトキシ
    基を除いて、上記記載の少なくとも１つの基によって置
    換されていなければならない〕を表すか、或いはを介し
    て結合した第２のテトラアザシクロドデカン分子（この
    場合、Ｋは、酸素原子１〜６個、ベンジルオキシ基、フ
    ェニレン基、フェニレンオキシ基および／またはフェニ
    レンジオキシ基１〜２個を有する、場合によっては、ヒ
    ドロキシ基１〜６個、ヒドロキシ‐Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    基１〜６個および／またはＣ１〜Ｃ７アルコキシ基もし
    くはアルアルコキシ基１〜８個によって置換されたＣ１
    〜Ｃ１６アルキレン鎖を表す）を表す｝で示されるテト
    ラアザシクロドデカン化合物並びに無機塩基および／ま
    たは有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドとの該化
    合物の塩である〕で表されるテトラアザシクロドデカン
    化合物。
  2. 【請求項２】　　Ｙが水素を表す、請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】　　置換基Ｙの少なくとも２つが、原子番
    号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３の元素の少
    なくとも１つの金属イオン当量もしくは原子番号２１、
    ２６、２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４３、４
    ７、４９、５２〜６４、６７、７０、７１、７５、７７
    、７９および８３の元素の少なくとも１つの放射性核種
    である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１が水素を表す、請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】　　Ｒ’が水素を表す、請求項１記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】　　請求項１記載の生理学的に認容性の少
    なくとも１つの化合物を場合によっては、生薬で常用の
    添加物と一緒に含有する医薬調剤。
  7. 【請求項７】　　ＮＭＲ診断学、Ｘ線診断学、放射線診
    断学、放射線治療または輻射線治療用の薬剤の製造に、
    請求項１記載の生理学的に認容性の少なくとも１つの化
    合物を使用することを特徴とする、ＮＭＲ診断学、Ｘ線
    診断学、放射線診断学、放射線治療または輻射線治療用
    の薬剤の製造法。
  8. 【請求項８】　　一般式Ｉ： 【化２】 ｛式中、Ｅは、‐ＣＨ（Ｒ１）‐ＣＯ２Ｙ基（この場合
    、Ｙは、１つの水素原子および／または、原子番号２１
    〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４７、
    ４９もしくは５７〜８３の１つの元素の金属イオン当量
    を表し、かつＲ１は、１つの水素原子、１つの、場合に
    よっては、ヒドロキシ基１〜６個で置換された分枝鎖状
    または非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ
    １０アリール基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基を表
    す）を表し、Ｑは、‐ＣＨ（Ｒ’）‐ＣＨ（ＯＨ）Ｒ基
    〔この場合、Ｒは、酸素原子１〜１０個を有し、かつ場
    合によっては、ヒドロキシ基またはＯＣＯＲ２基１〜６
    個（但し、Ｒ２は１つの水素原子または分枝鎖状もしく
    は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０
    アリール基もしくはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基を表す
    ）によって置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ
    １〜Ｃ３０アルキル基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル
    基を表し、この場合、Ｃ７〜Ｃ３０アルアルキル基は、
    場合によっては、‐ＯＣＯ‐基１〜２個、シクロヘキサ
    ン基および／またはシクロヘキシレン基（その側で、数
    ０〜１０を表すｋを有する（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ２基１
    〜３個によって置換されていてよい）１〜２個、場合に
    よっては、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
    ールオキシ基またはＣ７〜Ｃ１０アルアルコキシ基１〜
    ５個、場合によっては、１つの‐ＮＲ２‐ＣＯＲ３基ま
    たは‐ＣＯＮＲ２Ｒ３基（但し、Ｒ３は、Ｒ２のために
    記載した意味を有するおよび／またはＣＯ２Ｒ２基１〜
    ２個を含有し、かつ場合によっては、Ｃ７〜Ｃ３０アル
    アルキル基の鎖中に含有されているアリール基は、場合
    によっては、酸素原子１〜５個、ヒドロキシ基１〜３個
    、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基１〜５個および／または（Ｃ
    Ｈ２）ｋＣＯＯＲ２基１〜３個を有する、分枝鎖状また
    は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０
    アリール基またはＣ７〜Ｃ３０アルアルキル基１〜３個
    、Ｆ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基
    、ＮＣＳ基、ＣＯ２Ｒ２基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ基、Ｎ
    ＨＣＯＣＨ２Ｂｒ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｒ２基１〜３個に
    よって置換されてよく、Ｒ’は、水素原子またはＲを表
    し、但し、Ｒ’が水素原子を表す場合には、２‐オキサ
    ‐Ｃ１〜Ｃ３０アルキル鎖の際に、このアルキル基は、
    場合によっては存在する末端のメトキシ基またはエトキ
    シ基を除いて、上記記載の少なくとも１つの基によって
    置換されていなければならない〕を表すか、或いはを介
    して結合した第２のテトラアザシクロドデカン分子（こ
    の場合、Ｋは、酸素原子１〜６個、ベンジルオキシ基、
    フェニレン基、フェニレンオキシ基および／またはフェ
    ニレンジオキシ基１〜２個を有する、場合によっては、
    ヒドロキシ基１〜６個、ヒドロキシ‐Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ル基１〜６個および／またはＣ１〜Ｃ７アルコキシ基も
    しくはアルアルコキシ基１〜８個によって置換されたＣ
    １〜Ｃ１６アルキレン鎖を表す）を表す｝で示されるテ
    トラアザシクロドデカン化合物並びに無機塩基および／
    または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドとの該
    化合物の塩を製造する方法において、一般式ＩＩ：【化
    ３】 〔式中、Ｅ’は、Ｅに記載した基（但し、場合によって
    はその中に存在するヒドロキシ基は、場合によっては保
    護されていてもよい）を表す〕で示される化合物を、一
    般式ＩＩＩ： 【化４】 もしくは、一般式ＩＶ： 【化５】 〔式中、Ｋ’は、Ｋに記載した基（但し、場合によって
    はその中に存在するヒドロキシ基は、場合によっては保
    護されていてもよい）を表し、 【外１】 は、Ｒ’およびＲのために記載した意味を有するが、し
    かしながら、ＮＨ２基、ＮＣＳ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ
    基またはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ基を有さず、かつ場合によ
    っては、存在するカルボキシル基が必要に応じて、保護
    された形で存在する）〕で示されるエダクトと、水また
    は水と混合可能な溶剤、例えば、アセトニトリル、ＤＭ
    Ｆ、ＤＭＡ、エタノール、メタノール、ジオキサン、Ｔ
    ＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥまたはこれらの混合物中で、０
    ℃〜１７０℃、有利に２０〜１００℃の温度で、１２〜
    ４８時間、有利に１２〜２４時間、無機塩基および／ま
    たは有機塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
    ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
    ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カル
    シウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
    ブチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｒｅｉｌｌｅｘ（
    登録商標）、Ｔｒｉｔｏｎ　　Ｂ（登録商標）を添加し
    ながら反応させ、場合によっては、尚存在する保護基を
    分解させ、こうして得られた複合形成物（但し、Ｙは水
    素原子を表す）を、原子番号２１〜２９、３１、３２、
    ３７〜３９、４２〜４４、４７、４９または５７〜８３
    の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反
    応させ、引続き、必要に応じて、存在する酸の水素原子
    を、無機塩基および／または有機塩基、アミノ酸または
    アミノ酸アミドの陽イオンによって置換し、この場合、
    所望の最終生成物が、ＮＨ２基、ＮＣＳ基、ＮＨＣＯＣ
    Ｈ２Ｃｌ基、ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ基もしくはＣＯＮ３基
    を含有していなければならない場合には、前記の基群の
    代わりにＮＯ２基もしくはＣＯ２Ｒ２基を有する一般式
    ＩＩＩのエダクトから出発し、引続き、このＣＯ２Ｒ２
    基を、上記記載の所望の官能基に変換させ、この場合、
    前記の変換は、複合形成物の複合化前または複合化後お
    よび引続き、場合によっては、尚存在する酸の水素原子
    の置換前または置換後に、その都度望ましい金属イオン
    を用いて行なうことができることを特徴とする、一般式
    Ｉのテトラアザシクロドデカン化合物の製造法。
  9. 【請求項９】　　請求項６記載の医薬調剤を製造する方
    法において、水、生理食塩水または蛋白質溶液中に溶解
    されたか、または懸濁された複合化合物を、場合によっ
    ては、生薬で常用の添加物を用いて腸管内投与または腸
    管外投与に適当な形に変えることを特徴とする、請求項
    ６記載の医薬調剤の製造法。
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