WO2015117626A1 - Oligo- und polyaminotetrazole und ihre verwendung als mri kontrastmittel - Google Patents

Oligo- und polyaminotetrazole und ihre verwendung als mri kontrastmittel Download PDF

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WO2015117626A1
WO2015117626A1 PCT/EP2014/002713 EP2014002713W WO2015117626A1 WO 2015117626 A1 WO2015117626 A1 WO 2015117626A1 EP 2014002713 W EP2014002713 W EP 2014002713W WO 2015117626 A1 WO2015117626 A1 WO 2015117626A1
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WO
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group
optionally substituted
formula
heteroalkyl
hydrogen
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PCT/EP2014/002713
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English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Dömling
Original Assignee
Rijksuniversiteit Groningen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel oligo- and Polyaminotetrazole, methods for their preparation, and the use of this novel class of substances.
  • the oligo- and polyaminotetrazoles of the present invention are cyclic or acyclic molecules each having three or more tetrazole substructures. These compounds are capable of selectively binding one or more cations. These new compounds can be advantageously used as diagnostics for the visualization of healthy and diseased tissues and substructures thereof. Moreover, the oligo- and polyaminotetrazoles of the present invention are of interest in the treatment of tumor, metabolic, infectious, or autoimmune diseases, as well as mental illnesses.
  • the object of the present invention in addition to the provision of these novel substances, is the provision of simple and cost-effective production methods for them.
  • the present invention further describes the diagnostic and therapeutic use of these compounds.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I):
  • each R 1 is independently selected from hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SH, NO 2 , N 3 , an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, , Alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group;
  • R 2 is hydrogen or an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group;
  • R 3 is hydrogen or an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group; or R 2 and R 3 together are a bond; each X 1 is independently selected from an optionally substituted alkylene or
  • each X 2 is independently selected from an optionally substituted alkylene, alkenylene,
  • X 3 is a bond or a group of the formula NR 4 , where R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkyl cycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group;
  • X 4 is a bond or an optionally substituted alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, alkylcycloalkylene, heteroalkylcycloalkylene, arylene, heteroarylene, aralkylene or heteroaralkylene group; n is an integer from 1 to 5,000; where, when n is 1, X 3 is a group of the formula NR 4 , wherein R 4 has the formula:
  • X s is an optionally substituted alkylene or heteroalkylene group and R 5 is hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SH, NO 2 , N 3 / an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, Heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group, and R 3 has the following formula:
  • X 6 is an optionally substituted alkylene or heteroalkylene group and R 6 is hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SH, NO 2 , N 3 , an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, Heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group; and wherein, when n is 2, X 3 is a group of the formula NR 4 , wherein R 4 has the formula:
  • X 5 is an optionally substituted alkylene or heteroalkylene group and R 5 is hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SH, NO 2 , N 3 , an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, Heteroaryl, cyclo alkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group; or a salt, metal complex, solvate, hydrate or pharmacologically acceptable formulation thereof.
  • alkyl refers to a saturated, straight or branched hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2, 2 -dimethylbutyl or n-octyl group ,
  • alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight or branched hydrocarbon groups having from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 12 carbon atoms, more preferably from 2 to 6 carbon atoms, e.g. the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.
  • Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably one) double bonds or alkinyl groups one or two (particularly preferably one) triple bonds.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl refer to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom (preferably F or Cl), e.g. the 2, 2, 2-trichloroethyl or the trifluoromethyl group.
  • halogen atom preferably F or Cl
  • heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, silicon or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen).
  • heteroalkyl further refers to a carboxylic acid or a derivative of a carboxylic acid group such as acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyl oxy.
  • heteroalkyl groups are groups of the formulas RA_ 0 _ _ Y / R a -SY a -, R a - (R b) -Y a -, R a -CO-Y a -, R a -0-CO-Y a R a -CO-O-Y a , R a -CO-N (R b ) -Y a , R a -N (R b ) -CO-Y a , R a -O-CO- N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-OY a -, R a -N (R b ) -CO-N (R c ) -Y a -, R a -0 -C0-0-Y a -,
  • heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropoxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, di-iso-propylaminoethyl, enol ether, dimethylaminomethyl,
  • Heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate and alkylnitrile groups.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (eg cycloalkenyl) cyclic group having one or more rings (preferably 1 or 2), and 3 to 14 ring carbon atoms, preferably 3 to 10 (especially 3, 4, 5, 6 or 7) contains ring carbon atoms.
  • cyclic ketones such as cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone.
  • cycloalkyl groups are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4,5] decanyl, norbornyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, cubanyl, bicyclo [4.3.0] nonyl , Tetralin, cyclopentylcyclohexyl, fluorocyclohexyl or cyclohex-2-enyl group.
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or Sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced.
  • a heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms.
  • heterocycloalkyl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, 0O, SH, SS, NH 2 , NHNH or NO 2 groups.
  • Examples are the piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, oxacyclopropyl, azacyclopropyl or 2-pyrazolinyl group and also lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.
  • alkylcycloalkyl refers to groups containing, in accordance with the above definitions, both cycloalkyl and alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. Alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl,
  • Alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups are preferably, an alkylcycloalkyl group contains a cycloalkyl group having one or two rings and containing from 3 to 10 (especially 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or sulfur) Nitrogen) are replaced.
  • one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or sulfur) Nitrogen) are replaced.
  • nitrogen nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or sulfur) Nitrogen
  • Nitrogen preferably oxygen, sulfur or sulfur
  • Heteroalkylcycloalkyl devis 1 or 2 rings with 3 to 10 (especially 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two Alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of such groups are alkylheterocycloalkyl, alkylheterocycloalkenyl, alkenyl-heterocycloalkyl, alkynylheterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkylheterocycloalkyl and heteroalkyl-heterocyclic-alkenyl, where the cyclic groups are saturated or mono-, di- or tri-unsaturated.
  • aryl or Ar refers to an aromatic group having one or more rings and containing 6 to 14 ring carbon atoms, preferably 6 to 10 (especially 6) ring carbon atoms.
  • aryl (or Ar) also refers to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or N0 2 groups. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl group.
  • heteroaryl refers to an aromatic group having one or more rings and containing 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (especially 5 or 6) ring atoms, and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) oxygen -, nitrogen, phosphorus or Schweiel ring atoms (preferably O, S or N) and ring carbon atoms.
  • heteroaryl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or N0 2 groups. Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl,
  • Tetrazolyl isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, carbazolyl, Acridinyl, pyrimidyl, 2, 3 'bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.
  • aralkyl refers to groups containing, in accordance with the above definitions, both aryl and alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, e.g. Arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and
  • Alkylarylcycloalkenyl phenomenon Concrete examples of aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalene, indanone, phenylcyclopentyl, cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane.
  • an aralkyl group contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) having 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups
  • heteroaralkyl refers to an aralkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus, boron or sulfur atom ( preferably oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced, d. H. to groups which according to the above definitions contain both aryl or heteroaryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocyclo-alkyl groups.
  • a heteroaralkyl group contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) having 5 or 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or
  • Examples are arylheteroalkyl, arylheterocycloalkyl, arylheterocycloalkenyl, arylalkylheterocycloalkyl, arylalkenylheterocycloalkyl, arylalkynylheterocycloalkyl, arylalkylheterocycloalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, heteroarylheteroalkyl, heteroarylcycloalkyl, heteroarylcycloalkenyl, heteroaryl heterocycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, heteroary
  • Specific examples are the tetrahydroisoquinolinyl, benzoyl, 2- or 3-ethyl-indolyl, 4-methylpyridino, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl-,
  • This expression further refers to groups, optionally substituted by unsubstituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl , C 2 -C € alkynyl, Ci-Cg heteroalkyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 2 -C 9 heterocycloalkyl, C 6 -C 0 aryl, C1-C9 heteroaryl, C7-Ci2 Aralkyl or C 2 -Cn heteroaralkyl groups may be substituted.
  • Compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers due to their substitution.
  • the present invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.
  • all cis / trans isomers of the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof are also encompassed by the present invention.
  • all tautomeric forms of the compounds of the formula (I) are encompassed by the present invention.
  • Preferred metal complexes of compounds of the formula (I) are metal complexes with lanthanide cations such as La 3+ , Ce 3+ , Ce 4+ , Pr 3+ , Pr 4+ , Nd 3+ , Nd 4+ , Pm 3+ , Sm 2 + , Sm 3+ , Eu 3+ , Eu, Gd 3+ , Tb 3+ , Tb 4+ , Dy 3+ , Dy 4+ , Ho 3+ , Er 3+ , Tm 3+ , Tm 2+ , Yb 3 + , Yb 2+ or Lu 3+ .
  • lanthanide cations such as La 3+ , Ce 3+ , Ce 4+ , Pr 3+ , Pr 4+ , Nd 3+ , Nd 4+ , Pm 3+ , Sm 2 + , Sm 3+ , Eu 3+ , Eu, Gd 3+ , Tb 3+ , Tb 4+ , Dy 3+
  • X 1 is a group of the formula CH 2 , CHCH 3 , C (CH 3 ) 2 or CHCF 3 .
  • each X 2 is independently an optionally substituted C 2 -C 4 alkylene group. More preferably, each X 2 is independently a group of the formula -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • each X 2 is a group of the formula - CH 2 CH 2 -.
  • R 2 is an optionally substituted Ci - C 8 heteroalkyl group - C 8 alkyl or Ci.
  • X 7 is an optionally substituted alkylene or heteroalkylene group and R 7 is hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SH, NO 2 N 3 is an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl , Cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group.
  • R 7 is particularly preferably a hydrogen atom and X 7 is a group of the formula CH 2 , CHCH 3 , C (CH 3 ) 2 or CHCF 3 (in particular a group of the formula CH 2 ).
  • R 2 is a group of the formula:
  • X 3 is a group of formula NR 4 , wherein the following formula:
  • X s is an optionally substituted alkylene or heteroalkylene group and R 5 is hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SH, NO 2 , N 3 , an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, Heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom and X 5 is a group of the formula CH 2 , CHCH 3 , C (CH 3 ) 2 or CHCF 3 (in particular a group of the formula CH 2 ).
  • X 3 is a group of the formula NR 4 , where R 4 has the following structure:
  • X 3 is preferably further includes a group of the formula NR 4, wherein R 4 or C 8 alkyl group is an optionally substituted Ci C 8 heteroalkyl.
  • X 6 is an optionally substituted alkylene or heteroalkylene group and R 6 is hydrogen, a halogen, OH, NH 2 , SR, NO 2 , N 3 , an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, Heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group.
  • R 6 is particularly preferably a hydrogen atom and X 6 is a group of the formula CH 2 , CHCH 3 , C (CH 3 ) 2 or CHCF 3 (in particular a group of the formula CH 2 ).
  • R 3 is an optionally substituted C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 8 -heteroalkyl or C 7 -C 4 -alkyl group.
  • X 3 is a bond.
  • X 4 is an optionally substituted heterocycloalkylene or alkyl heterocycloalkylene group, preferably having a ring of 4 to 7 ring atoms selected from C, O and N.
  • X 4 is a group of the formula -CH 2 CH 2 -.
  • X 4 particularly preferably represents a bond or is selected from the following groups:
  • n is an integer from 1 to 5, in particular 1, 2, 3 or 4.
  • R 1 is hydrogen
  • X 1 is a group of the formula CH 2
  • X 2 is a group of the formula CH 2 CH 2
  • X 3 is a group of the formula NR 4
  • X 4 is a bond
  • R 2 , R 3 and R 4 each have the following structure:
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention relates to a compound of the formula:
  • Preferred examples of metal complexes of compounds of the formula (I) are B1-B10, wherein Ln is a lanthanoid cation such as La 3+ , Ce 3+ , Ce 4+ , Pr 3+ , Pr 4+ , Nd 3+ , Nd 4+ , Pm 3+ , Sm 2+ , Sm 3+ , Eu 3 ⁇ Eu, Gd 3+ , Tb 3+ , Tb 4+ , Dy 3+ , Dy 4+ , Ho 3+ , Er 3+ , Tm 3+ , Tm 2 + , Yb 3+ , Yb 2+ , Lu 3+ is:
  • m is an integer from 1 to 5.
  • the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (I) preferably has the following process steps (stages) (variant 1):
  • Rn, Ri 2 , Ri 3 and R 14 are each independently of the other hydrogen or an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocyclo- alkyl, aralkyl or heteroaralkyl group or Rn and R i2 together form part of a heterocycle.
  • R i3 is hydrogen
  • Preferred isonitriles R 14 -NC are those which are cleavable under mild and complementary conditions. Examples are the following isonitriles IN1-IN25 (IN19 is a polymer-bound isonitrile, as described, for example, in Tetrahedron Letters (2003), 44 (18), 3679-3682):
  • X is a halogen, pseudohalogen, water, an organic mono-, bi- or tridental ligand or an inorganic ligand.
  • Examples of X are H 2 O, Cl, Br, I, F, CN, NC, SCN, OCN, OH, SH, SR ', OR', PR ' 3 , R 1 2 NANR' 2 and pyridine, where R ' is an alkyl, aryl or aralkyl group and A is an alkylene or arylene group.
  • p can be an integer from 2 to 10.
  • the process according to the invention furthermore preferably has the following process steps (stages) (variant 2):
  • M is preferably Na
  • radicals R i2 and R i3 are independently of one another methyl, ethyl or together a group of the formula -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • R 13 is hydrogen or a CH 3 group.
  • the process according to the invention furthermore preferably has the following process steps (stages) (variant 3):
  • the process according to the invention furthermore preferably has the following process steps (stages) (variant 4):
  • step 1 Preferred reaction conditions for process variant (I) or (III), step 1 are the known preferred reaction conditions of a Ugi reaction (see, eg, Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344, A. Dömling, Chemical Review 2006, 106, 17-89).
  • methanol, ethanol ethanol
  • Water Dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, Dimethylformamide, HMPT, and mixtures thereof;
  • Particularly preferred are methanol, ethanol, water, ethanol / water and methanol / water mixtures.
  • the preferred reaction temperature for step 1 is -20 ° C to 75 ° C; the most preferred reaction temperature is -20 ° C to 0 ° C.
  • the reaction mixture is extracted following stage 1.
  • CH 2 O is preferably used as aqueous formaldehyde, paraformaldehyde or trioxane.
  • Step 3 is preferably carried out in all variants with exchangeable metal salts MX P.
  • the metal M which is complexed with the compounds of the formula (I) according to the invention can derive from the following groups of the periodic table of the elements: alkali metals (Li, Na, K, Rb, Cs, Fr), alkaline earth metals (Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra), lanthanides (La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu), actinides (Ac, Th, Pa, U, Np, Pu, Am, Cm, Bk, Cf, Es, Fm, Md, No, Lr), transition metals (Sc, Y, Ti, Zr, Hf, Rf, V, Nb, Ta, Db, Cr, Mo, W , Sg, Mn, Tc, Re, Bh, Fe, Ru, Os, Hs, Co, Rh, Ir,
  • the central metal may be present in the complex in different isotopes.
  • step 3 the following solvents or combinations thereof are preferred: water, heavy water, methanol, ethanol, DMF, DMSO, or mixtures of the various solvents.
  • the preferred reaction temperature for Step 3 is 20-100 ° C.
  • compositions according to the invention are alkali metal or alkaline earth metals, or Al 3+ , meglumine, or other basic excipients.
  • Metal complexes of the compounds according to the invention can be used as contrast agents in magnetic resonance imaging (MRI). Compared to known contrast agents, the complexes of the invention have better signaling through improved spin-lattice relaxation ( ⁇ , T 2 , T 2 * ). Furthermore, the complexes according to the invention show improved tissue uptake, eg into the central nervous system, into the liver and into tumor tissue.
  • the complexes according to the invention can therefore be used as MRI contrast agents, for example in the diagnosis of tumors, cardiovascular diseases, multiple sclerosis, inflammatory diseases, brain-skull trauma, vascular diseases or an Achilles tendon edema of the ankle.
  • An advantage of the class of compounds according to the invention is the better solubility in biological fluids, such as blood.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the advantageous and short synthesis.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the easily variable synthesis.
  • multifunctional compounds are readily prepared by combining the class of compound of the invention with a fluorescent dye and a molecular fragment which selectively binds to particular physiological structures, e.g. Plaques in arteries, myelin sheaths in nerves or plaques and tangles in the brains of Alzheimer's patients.
  • Other pathogenic structures are tumors, metastases, prions, receptors,
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the improved magnetic properties Tl and T2.
  • Another advantage of the class of compounds of the invention are the improved tissue and organ selectivities, e.g. in the heart, lungs, chest, brain, kidney, adipose tissue, prostate, muscle, lymph or bloodstream, nerves, epithelial and connective tissue, skin, eye, ear, intestine, pancreas, stomach, sweat gland, mucous membrane, vagina, ovary, G Point, breast, penis, thyroid, spleen, subcutaneous tissue, and nipple.
  • tissue and organ selectivities e.g. in the heart, lungs, chest, brain, kidney, adipose tissue, prostate, muscle, lymph or bloodstream, nerves, epithelial and connective tissue, skin, eye, ear, intestine, pancreas, stomach, sweat gland, mucous membrane, vagina, ovary, G Point, breast, penis, thyroid, spleen, subcutaneous tissue, and nipple.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the increased complex stability. Another advantage of the class of compounds according to the invention is the lower toxicity.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the increased excretion.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the increased absorption.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the low metabolism.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the easy adjustment of the total charge of the complex.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the molecular weight.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the increased anatomical and local resolution.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the improved overall magnetization of body water.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the increased environmental sensitivity.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the easy Konjugieriana with antibodies.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the easy Konjugier sadness with peptides.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the easy Konjugier ashamed with nucleotides, such as DNA, RNA or PNA.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the slight covalent but also non-covalent ionic binding to low molecular weight compounds, e.g. Medicines, cofactors, poisons, vitamins, dyes.
  • a further advantage of the class of compounds according to the invention is the slight covalent but also noncovalent ionic attachment to polymers, e.g. Polyethylene glycol, polystyrene, polylactic acid, polyarcylates, polyvinyl, polytetrafluoroethylene, polyethylene, block polymers, polyvinyl chloride, polysaccharides, polyglycol, polyglycolic acid, polypropylene, polydimethylsiloxane, polyethylene oxide and nylon.
  • polymers e.g. Polyethylene glycol, polystyrene, polylactic acid, polyarcylates, polyvinyl, polytetrafluoroethylene, polyethylene, block polymers, polyvinyl chloride, polysaccharides, polyglycol, polyglycolic acid, polypropylene, polydimethylsiloxane, polyethylene oxide and nylon.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the slight covalent but also non-covalent ionic binding to nanomaterials.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the slight covalent but also noncovalent ionic attachment to graphene.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the slight covalent but also non-covalent ionic binding to buckyball structures.
  • Another advantage of the class of compounds according to the invention is the improved application, for example intravenously, orally, enteral, intracardiac, intralumbar, intralymphatic, intracutaneous, intraarticular, intraarticular, intravaginal, epidural, endobrachial, intralumbar, intralymphatic, intramammary, intramuscular, intraneural, intraocular, intraosseous, intraperiealeal, intrapleural, intrapulmonary, intraruminal, intratracheal, intraurethral, intrathecal, intrauterine , intraventricular, intravitreal, intranasal, peroral, parenteral, percutaneous, peridural, perineural, rectal, retrobulbar, sublingual, subconjunctival, subcutaneous, systemic, topical, transdermal, or vaginal.
  • Another application of the compounds of the invention may be the selective extraction of metals
  • Metalworking processes e.g., uranium ore conditioning or gold mine processing.
  • the complexes of the invention can selectively extract radioactive metals from complex matrices (e.g., tissue, urine, stool, effluent, soil samples) and thereby serve analytical concerns.
  • complex matrices e.g., tissue, urine, stool, effluent, soil samples
  • compounds of formula (I) may be administered using the known and acceptable modes, either alone or in combination with any other therapeutic or diagnostic agent.
  • Such therapeutically useful agents may be administered by one of the following routes: orally, eg as dragees, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenteral, eg as an injectable solution; rectally as a suppository tories; by inhalation, eg as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally.
  • the therapeutically useful product can be mixed with pharmacologically inert, inorganic or organic excipients, for example with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof , Talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like.
  • excipients such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols.
  • excipients such as water, alcohols, aqueous saline, aqueous dextrose, polyols, glycerol, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils.
  • excipients such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols.
  • aerosol formulations one can use compressed gases that are suitable for this purpose, such as oxygen, nitrogen and carbon dioxide.
  • the pharmaceutically acceptable agents may also contain preservatives, stabilizers, emulsifiers, sweeteners, flavoring agents, osmotic pressure varying salts, buffers, coating additives and antioxidants.
  • the present invention preferably relates to novel oligo- and polyaminotetrazoles and their use for the diagnosis and imaging of diseases and selective
  • Example 1 1,4,7,10-Tetrakis ((1-benzyl-1H-tetrazol-5-yl) methyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
  • N- (2-cyanoethyl) formamide (32 g, 326 mmol) and triethylamine (182 mL, 1305 mmol) are cooled in an ice bath in 200 mL CH 2 Cl 2 to 0 ° C.
  • Phosphorus oxychloride (30 mL, 310 mmol) in 30 mL CH 2 Cl 2 is slowly added dropwise. The mixture slowly rises to 20 ° C heated and stirred at this temperature for a further 4 hours.
  • This mixture is then poured onto 300 ml of ice-water and NaHCO 3 added portionwise while the temperature and pH are strictly controlled. The temperature must not exceed 20 ° C and the pH value must not fall below 7.
  • Example 3 3, 3 ', 3 1, 3''' - (((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1,4,7, 10-tetrayl) tetrakis- (methylene)) tetrakis (LH tetrazol-5, 1-diyl)) tetrapropane nitrile
  • Example 5 1, 4, 7, 10 -tetrakis ((1H-tetrazol-5-yl) methyl) -
  • Example 6 1, 4, 7, 10-tetrakis ((1H-tetrazol-5-yl) methyl) -
  • Example 7 3, 3 ', 3 1 1 , 3''' - (((((((((1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl) methyl) azanediyl) bis (ethane-2, 1-diyl)) bis (azanetriyl)) tetrakis (methylene)) tetrakis (1H-tetrazole-5, 1-diyl)) tetrapropanenitrile
  • Example 9 3,3 - (5,5 '- (2- (bis ((1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl) methyl) amino) ethyl) -5,8 , 11-tris ((1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl) methyl) -2, 5, 8, 11-tetraazadodecane-1, 12-diyl) bis (1H-tetrazole-5, 1 - diyl)) dipropanenitrile
  • Example 10 3, 3 ⁇ - (5,5 1 - ((1,12-bis (1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl) -2,11-bis ((1- (2 -cyanoethyl) -lH-tetrazol-5-yDmethyl) -2,5,8, ll-tetraazadodecane-5, 8-diyl) bis (methylene)) is (1H-tetrazole-5, 1-diyl)) dipropanenitrile General rule 1 with Triethylenetetra-amine and 3-Isocyanopropaneni ril.
  • Example 12 ⁇ , ⁇ 1 - (ethane-1, 2-diyl) bis (Nl, N 2, N 2 -tris ((1-benzyl-1H-tetrazol-5-yl) methyl) ethane-1,2-diamine)
  • Example 13 Nl, N-bis ((1-benzyl-1H-tetrazol-5-yl) methyl) -N2, N2 -bis (2- (bis ((1-benzyl-1H-tetrazol-5-yl) methyl ) amino) ethyl) ethane-1,2-diamine
  • Example 14 Tert-butyl 2- (4,7,10-tris ((1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl) methyl) -1,4, 7,10-tetraazacyclododecan-1-yl ace at
  • Azidotrimethylsilan (provides exothermic reaction) added. Spontaneous precipitation is observed after a while. The reaction mixture is stirred overnight and decanted. The residue is redissolved in CAN, filtered and concentrated under vacuum and crystallized.
  • Phantom vessels at various GdL concentrations in phosphate buffered saline are prepared: 0.0.25.0.5.1.2 and 4 mM.
  • a vertical 9.4T and 86mm BoreSkanner equipped with a 1500mT / m gradient set is used for MRI measurements (Bruker Biospin GmbH, Ettlingen, Germany).
  • Relativity of a contrast agent is defined as the efficiency at which an MRI contrast agent accelerates the proton relative rate in a homogeneous medium.
  • the relativity (rl) is calculated from the slope of the linear regression line in the Rl / concentration plot of the MRI contrast agent (FIG. 3).
  • the brain of a mouse was measured without contrast medium. Subsequently, the fixed brain was treated overnight with a Gd-DOTT. This showed a clear contrast enhancement.
  • Example 17 Contrast enhancement in the heart to visualize a myocardial infarction
  • Gd-DOTT is applied to a healthy heart and a heart of the heart.
  • the contrast medium diffuses from the intravascular into the interstitial space and not into intact cells.
  • the contrast medium was rinsed out of the healthy heart while remaining in the infarcted heart and a bright MRI signal generated.
  • the infarct size can be determined by means of the contrast enhancer Gd-DOTT.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Polyaminotetrazole der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Darstellung, sowie die Verwendung dieser neuartigen Substanzklasse.

Description

OLIGO- UND POLYAMINOTETRAZOLE UND IHRE VERWENDUNG ALS MRI
KONTRASTMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oligo- und Polyaminotetrazole, Verfahren zu ihrer Darstellung, sowie die Verwendung dieser neuartigen Substanzklasse.
Die Oligo- und Polyaminotetrazole der vorliegenden Erfindung sind zyklische oder azyklische Moleküle mit je drei oder mehr Tetrazolsubstrukturen. Diese Verbindungen sind in der Lage, ein oder mehrere Kationen selektiv zu binden. Diese neuen Verbindungen können vorteilhaft als Diagnostika zur Visualisierung von gesunden und krankhaften Geweben und Teilstrukturen davon eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die Oligo- und Polyaminotetrazole der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Tumor-, Stoffwechsel-, Infektions-, oder Autoimmunerkrankungen sowie von psychischen Erkrankungen von Interesse.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war neben der Bereitstellung dieser neuartigen Substanzen die Bereitstellung von einfachen und kostengünstigen Herstellungsverfahren für diese. Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin die diagnostische und therapeutische Verwendung dieser Verbindungen .
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000003_0001
(i)
wobei jedes R1 jeweils unabhängig ausgewählt wird aus Wasserstoff, einem Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, einer gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Hetero- alkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder einer Heteroaralkylgruppe ;
R2 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;
R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; oder R2 und R3 zusammen eine Bindung sind; jedes X1 jeweils unabhängig ausgewählt wird aus einer gegebenenfalls substituierten Alkylen- oder
Heteroalkylengruppe ; jedes X2 jeweils unabhängig ausgewählt wird aus einer gegebenenfalls substituierten Alkylen- , Alkenylen- ,
Alkinylen- , Heteroalkylen- , Cycloalkylen- , Heterocycloalkylen, Alkylcycloalkylen- , Heteroalkylcycloalkylen- , Arylen-,
Heteroarylen- , Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppe;
X3 eine Bindung oder eine Gruppe der Formel NR4 ist, wobei R4 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Hetero- cycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;
X4 eine Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Cycloalkylen-, Heterocycloalkylen-, Alkylcycloalkylen-, Heteroalkylcycloalkylen- , Arylen- , Heteroarylen- , Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppe ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 5.000 ist; wobei, wenn n gleich 1 ist, X3 eine Gruppe der Formel NR4 ist, wobei R4 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000004_0001
wobei Xs eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R5 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3/ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl - , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist und R3 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000005_0001
wobei X6 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R6 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; und wobei, wenn n gleich 2 ist, X3 eine Gruppe der Formel NR4 ist, wobei R4 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000005_0002
wobei X5 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R5 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; oder ein Salz, Metallkomplex, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso- butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2 , 2 -Dirnethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe .
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome , vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex- 2 -enyl -Gruppe . Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z.B. die 2 , 2 , 2-Trichlorethyl- oder die Trifluormethylgruppe .
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl -Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z.B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl , Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyl- oxy .
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra_0_Y _/ Ra-S-Ya-, Ra - ( Rb ) -Ya- , Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-0-Ya-, Ra-CO-N(Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) - CO-Ya- , Ra-0-CO-N (Rb) -Ya- , Ra-N (Rb) -CO-O-Ya- , Ra-N (Rb) -CO-N (Rc) -Ya- , Ra-0-C0-0-Ya- ,
Ra-N(Rb) -C(=NRd) -N(RC) -Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb) -Ya- , Ra-N(Rb) -CS-Ya- , Ra-0-CS-N (Rb) -Ya- ,
Ra - N ( Rb ) -CS-O-Ya- , Ra-N(R ) -CS-N(RC) -Ya-, Ra-0-CS-0-Ya- ,
Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-C0-N(Rb) -Ya-, Ra-N (R ) -CO-S-Ya- , Ra-S-CO-0-Ya- , Ra-0-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya- , Ra-S-CS-Ya-,
Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb) -Ya- , Ra-N(Rb) -CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya- , Ra-0-CS-S-Ya- , wobei' Ra ein Wasserstoffatom, eine QL-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe ; Rb ein Wasserstoffatom, eine d-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe ; Rc ein Wasserstoffatom, eine Ci-C6~ Alkyl-, eine C2-C3-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe ; Rd ein Wasserstoffatom, eine Ci-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine Ci- C6-Alkylen-, eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6~ Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Meth- oxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl , Ethoxymethyl , Methoxyethyl , Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso- Propylethylamino, Methylaminomethyl , Ethylaminomethyl , Di-iso- Propylaminoethyl , Enolether, Dirnethylaminomethyl ,
Dimethylaminoethyl , Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl , N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl . Weitere Beispiele für
Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril-, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat- und Alkylnitril- Gruppen .
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z.B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, und 3 bis 14 Ringkohlenstoffatome , vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02 -Gruppen ersetzt sind also z.B. cyclische Ketone wie z.B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- , Spiro [4 , 5] decanyl- , Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- , Cyclohexadienyl- , Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3.0] nonyl- , Tetralin- , Cyclopentylcyclohexyl- , Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2- enyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Piperazinyl- , Morpholinyl- , Urotropinyl- , Pyrrolidinyl- , Tetrahydrothiophenyl- , Tetrahydropyranyl- , Tetrahydrofuryl- , Oxacyclopropyl , Azacyclopropyl , oder 2- Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z.B. Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- , Alkylcycloalkenyl- ,
Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe , die einen oder zwei Ringe aufweist und 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen .
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine
Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl , Alkenyl - heterocycloalkyl , Alkinylheterocycloalkyl , Heteroalkylcyclo- alkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkyl- heterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2 -Fluorphenyl- , Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4 -Hydroxyphenyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schweiel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) sowie Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl- , 3- Phenylpyrrolyl- , Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-,
Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benz- imidazolyl-, Pyridazinyl- , Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2 , 3 ' -Bifuryl- , 3-Pyrazolyl- und Iso- chinolinyl -Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z.B. Arylalkyl-, Arylalkenyl- , Arylalkinyl- , Arylcycloalkyl- , Arylcycloalkenyl- , Alkylaryl-cycloalkyl- und
Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o- Fluortoluol, 1H- Inden, Tetralin, Dihydronaphthalin, Indanon, Phenylcyclopentyl , Cumol, Cyclohexylphenyl , Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit
1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen .
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo-alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl- , Arylheterocycloalkyl- , Aryl- heterocycloalkenyl- , Arylalkylheterocycloalkyl - , Aryl- alkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocycloalkyl- , Aryl- alkylheterocycloalkenyl- , Heteroarylalkyl- , Heteroarylalkenyl- , Heteroarylalkinyl- , Heteroarylheteroalkyl- , Hetero- arylcycloalkyl- , Heteroarylcycloalkenyl- , Heteroaryl- heterocycloalkyl- , Heteroarylheterocycloalkenyl- , Hetero- arylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylheterocycloalkenyl- ,
Heteroarylheteroalkylcycloalkyl- , Heteroarylheteroalkylcyclo- alkenyl- und Heteroarylheteroalkyl-heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl- , Benzoyl-, 2- oder 3 -Ethylindolyl- , 4-Methylpyridino- , 2-, 3- oder 4 -Methoxyphenyl- ,
4 -Ethoxyphenyl- , 2-, 3- oder 4 -Carboxyphenylalkylgruppe .
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl , Alkylcyclo-alkyl , Heteroalkylcycloalkyl , Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor- , Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02 -Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sein können. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die gegebenenfalls mit unsubstituierten Ci-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl- , C2-C€ Alkinyl-, Ci-Cg Heteroalkyl- , C3-Ci0 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl- , C6-Ci0 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-Ci2 Aralkyl- oder C2-Cn Heteroaralkylgruppen substituiert sein können .
Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.
Bevorzugte Metallkomplexe von Verbindungen der Formel (I) sind Metallkomplexe mit Lanthanoid-Kationen wie La3+, Ce3+, Ce4+, Pr3+, Pr4+, Nd3+, Nd4+, Pm3+, Sm2+, Sm3+, Eu3+, Eu, Gd3+, Tb3+, Tb4+, Dy3+, Dy4+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Tm2+, Yb3+, Yb2+ oder Lu3+.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R1 ein Wasserstoffatom ist.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X1 eine Gruppe der Formel CH2, CHCH3 , C(CH3)2 oder CHCF3 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X1 eine Gruppe der Formel CH2 ist.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei jedes X2 jeweils unabhängig eine gegebenenfalls substituierte C2-C4 Alkylengruppe ist. Besonders bevorzugt ist jedes X2 jeweils unabhängig eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH2CH2CH2- .
Insbesondere bevorzugt ist jedes X2 eine Gruppe der Formel - CH2CH2- .
Weiter besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R2 eine Bindung mit R3 ist. In diesem Fall sind X3 und X4 bevorzugt Bindungen.
Für den Fall, dass R2 und R3 zusammen eine Bindung sind, resultiert eine cyclische Verbindung.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R2 eine gegebenenfalls substituierte Ci - C8 Alkyl- oder Ci - C8 Heteroalkylgruppe ist .
Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R2 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000014_0001
wobei X7 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R7 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02 N3 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist. Besonders bevorzugt ist R7 ein Wasserstoffatom und X7 eine Gruppe der Formel CH2, CHCH3, C(CH3)2 oder CHCF3 (insbesondere eine Gruppe der Formel CH2) .
Weiterhin besonders bevorzu t ist R2 eine Gruppe der Formel:
Figure imgf000015_0001
Weiterhin bevorzugt ist X3 eine Gruppe der Formel NR4, wobe die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000015_0002
wobei Xs eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R5 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist.
Besonders bevorzugt ist R5 ein Wasserstoffatom und X5 eine Gruppe der Formel CH2, CHCH3, C(CH3)2 oder CHCF3 (insbesondere eine Gruppe der Formel CH2) .
Weiterhin besonders bevorzugt ist X3 eine Gruppe der Formel NR4, wobei R4 die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000016_0001
Des Weiteren bevorzugt ist X3 eine Gruppe der Formel NR4, wobei R4 eine gegebenenfalls substituierte Ci- C8 Alkyl oder C -C8 Heteroalkylgruppe ist.
Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R3 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000016_0002
wobei X6 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R6 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SR, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist.
Besonders bevorzugt ist R6 ein Wasserstoffatom und X6 eine Gruppe der Formel CH2, CHCH3, C(CH3)2 oder CHCF3 (insbesondere eine Gruppe der Formel CH2) .
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R3 eine gegebenenfalls substituierte Ci - Cs Alkyl-, Cx - C8 Heteroalkyl- oder C7 - Ci4 Aralkylgruppe ist. Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X3 eine Bindung ist.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X4 eine Bindung ist.
Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X4 eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen- oder Alkylheterocycloalkylengruppe ist, die vorzugsweise einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen aufweisen, die aus C, 0 und N ausgewählt werden.
Weiterhin bevorzugt ist X4 eine Gruppe der Formel -CH2CH2-.
Besonders bevorzugt X4 eine Bindung oder wird aus den folgenden Gruppen ausgewählt:
Figure imgf000017_0001
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, insbesondere 1, 2, 3 oder 4.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R1 Wasserstoff ist, X1 eine Gruppe der Formel CH2 ist, X2 eine Gruppe der Formel CH2CH2 ist, X3 eine Gruppe der Formel NR4 ist, X4 eine Bindung ist, R2, R3 und R4 jeweils die folgende Struktur aufweisen:
Figure imgf000018_0001
und n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I) , wobei R1 Wasserstoff ist, X1 eine Gruppe der Formel CH2 ist, X2 eine Gruppe der Formel CH2CH2 ist, X3 und X4 jeweils eine Bindung sind, R2 und R3 zusammen eine Bindung sind und n gleich 4 ist.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel:
Figure imgf000018_0002
oder oder ein Salz, Metallkomplex, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Bevorzugte Beispiele für Metallkomplexe von Verbindungen der Formel (I) sind B1-B10, wobei Ln ein Lanthanoidkation wie La3+, Ce3+, Ce4+, Pr3+, Pr4+, Nd3+, Nd4+, Pm3+, Sm2+, Sm3+, Eu3\ Eu, Gd3+, Tb3+, Tb4+, Dy3+, Dy4+, Ho3+ , Er3+ , Tm3+, Tm2+, Yb3+, Yb2+, Lu3+ ist:
Figure imgf000019_0001
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind C1-C14:
Figure imgf000020_0001
Bei den Verbindungen Cl, C2 und C3 ist m eine ganze Zahl von 1 bis 5. Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 1) :
Stufe 1
Figure imgf000021_0001
Dabei sind Rn, Ri2 , Ri3 und Ri4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe oder Rn und Ri2 zusammen Teil eines Heterocyclus.
Vorzugsweise ist Ri3 Wasserstoff.
Bevorzugte Isonitrile R14-NC sind solche, die unter milden und komplementären Bedingungen spaltbar sind. Beispiele sind die folgenden Isonitrile IN1-IN25 (IN19 ist ein polymergebundenes Isonitril, wie es beispielsweise in Tetrahedron Letters (2003), 44 (18), 3679-3682 beschrieben ist) :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000022_0005
Stufe 3 :
Figure imgf000023_0001
Dabei ist X ein Halogen, Pseudohalogen, Wasser, ein organischer mono-, bi- oder tridentaler Ligand oder ein anorganischer Ligand. Beispiele für X sind H20, Cl, Br, I, F, CN, NC, SCN, OCN, OH, SH, SR', OR', PR'3, R 1 2NANR ' 2 und Pyridin, wobei R' eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist und A eine Alkylen- oder Arylengruppe ist. Weiterhin kann p eine ganze Zahl von 2 bis 10 sein.
Weiterhin bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 2) :
Stufe 1:
Figure imgf000023_0002
fe 2
Figure imgf000023_0003
wobei M vorzugsweise Na ist.
Stufe 3:
Figure imgf000024_0001
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die Reste Ri2 und Ri3 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder zusammen eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH2CH2CH2- .
Insbesondere bevorzugt ist R13 Wasserstoff oder eine CH3 Gruppe .
Weiterhin bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 3) :
Stufe 1:
3 + n R13-CHO + n R4-NC
Figure imgf000025_0001
Stufe 2
Figure imgf000025_0003
Stufe 3 :
Figure imgf000026_0001
Dabei sind die Reste wie oben definiert.
Weiterhin bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 4) :
Stufe 1:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Stufe 2:
Figure imgf000027_0001
Stufe 3:
Figure imgf000027_0002
Dabei sind die Reste wie oben definiert.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Verfahrensvariante (I) oder (III) , Stufe 1 sind die bekannten bevorzugten Reaktionsbedingungen einer Ugi Reaktion (siehe z.B. Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling , I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344; A. Dömling, Chemical Review 2006, 106, 17-89) .
Folgende Lösungsmittel sind bevorzugt: Methanol, Ethanol; Wasser; Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, HMPT, und deren Mischungen; besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Wasser, Ethanol/Wasser- und Methanol/Wasser-Mischungen.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 1 ist -20 °C bis 75°C; die besonders bevorzugte Reaktionstemperatur ist -20 °C bis 0 °C.
Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung im Anschluss an Stufe 1 extrahiert .
CH20 wird vorzugsweise als wässriger Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan eingesetzt.
Stufe 3 wird in allen Varianten vorzugsweise mit austauschbaren Metallsalzen MXP durchgeführt. Das Metal M, das mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) komplexiert wird, kann den folgenden Gruppen des Periodensystems der Elemente entstammen: Alkalimetalle (Li, Na, K, Rb, Cs, Fr), Erdalkalimetalle (Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra) , Lanthanide (La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu) , Actinide (Ac, Th, Pa, U, Np, Pu, Am, Cm, Bk, Cf , Es, Fm, Md, No, Lr) , Übergangsmetalle (Sc, Y, Ti, Zr, Hf , Rf , V, Nb, Ta, Db, Cr, Mo, W, Sg, Mn, Tc, Re, Bh, Fe, Ru, Os, Hs, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, Cn) , oder Metallen der 3-6 Hauptgruppen (AI, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, Po) . Radioaktive und nicht radioaktive Isotope können gleichermassen mit den erfindungsgemässen Liganden komplexieren . Weiterhin kann das komplexierte Metal im Komplex in unterschiedlichen Oxidationsstufen vorkommen (zum Beispiel M1+ bis M4+) .
Weiterhin kann das zentrale Metal in dem Komplex in unterschiedlichen Isotopen vorliegen.
Für Stufe 3 sind folgende Lösungsmittel oder Kombinationen davon bevorzugt: Wasser, schweres Wasser, Methanol, Ethanol, DMF, DMSO oder Mischungen der verschiedenen Lösungsmittel.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 3 ist 20-100°C.
Pharmazeutische Hilfsstoffe für die Formulierung und den Ladungsausgleich der erfindungsgemäßen Komplexe sind Alkalioder Erdalkalimetalle, oder Al3+, Meglumin, oder andere basische Arzneimittelhilfsstoffe .
Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie (MRI) anwendbar. Gegenüber bekannten Kontrastmitteln weisen die erfindungsgemäßen Komplexe eine bessere Signalgebung durch verbesserte Spin-Gitter-Relaxationen (ΊΊ, T2, T2 *) auf. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Komplex verbesserte Gewebeaufnahme, z.B. in das zentrale Nervensystem, in die Leber und in Tumorgewebe. Die erfindungsgemäßen Komplexe können deshalb als MRI-Kontrastmittel Anwendung finden z.B. in der Diagnose von Tumoren, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Multipler Sklerose, endzündlichen Erkrankungen, Hirn-Schädel- Trauma, Gefässerkrankungen, oder eines Achillessehnenödem des Sprunggelenks . Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die bessere Löslichkeit in biologischen Flüssigkeiten, wie Blut.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die vorteilhafte und kurze Synthese.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leicht variierbare Synthese. So können z.B. multifunktionelle Verbindungen leicht hergestellt werden durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse mit einem fluoreszierenden Farbstoff und einem molekularem Fragment das selektiv an bestimmte physiologische Strukturen bindet, z.B. Plaques in Arterien, Myelinscheiden in Nerven oder Plaques und Knäuel in den Gehirnen von Alzheimer Patienten. Andere pathogene Strukturen sind Tumore, Metastasen, Prionen, Rezeptoren,
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind die verbesserten magnetischen Eigenschaften Tl und T2.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind die verbesserten Gewebe- und Organselektivitäten, z.B. in Herz, Lunge, Brust, Gehirn, Niere, Fettgewebe, Prostata, Muskel, Lymphe- oder Blutbahn, Nerven, Epithel- und Bindegewebe, Haut, Auge, Ohr, Darm, Bauchspeicheldrüse, Magen, Schweissdrüse, Schleimhaut, Vagina, Eierstock, G-Punkt, Brust, Penis, Schilddrüse, Milz, subkutanes Gewebe, und Bustwarze.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Komplexstabilität. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die geringere Toxizität.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Exkretion.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Absorption.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist der geringe Metabolimus.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Einstellung der Gesamtladung des Komplexes.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist das Molekulargewicht .
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte anatomische und örtliche Auflösung.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die verbesserte Gesamtmagnetisierung des Körperwassers.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Umweltsensitivität .
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Konjugierbarkeit mit Antikörpern.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Konjugierbarkeit mit Peptiden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Konjugierbarkeit mit Nucleotiden, z.B. DNA, RNA oder PNA.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an niedermolekulare Verbindungen, z.B. Medikamente, Cofaktoren, Gifte, Vitamine, Farbstoffe.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Polymere, z.B. Polyethylenglykol , Polystyrol, Polymilchsäure , Polyarcylate, Polyvinyl, Polytetrafluoro- ethylen, Polyethylen, Blockpolymere, Polyvinylchlorid, Polysaccharide, Polyglycol, Polyglykolsäure, Polypropylen, Polydimethylsiloxan, Polyethylenoxid und Nylon.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Nanomaterialien.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Graphen.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Buckyballstrukturen .
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die verbesserte Applikation, z.B. intravenös, oral, enteral, intrakardial, intralumbal, intralymphatisch, intrakutan, intraartiell , intraartikulär, intravaginal, epidural, endobrachial , intralumbal, intralymphatisch, intramammär, intramuskulär, intraneural, intraokular, intraossär, intraperi oneal, intrapleural, intrapulmonal, intraruminal , intratracheal, intraurethral, intrathekal, intrauterin, intraventrikulär, intravitreal , intranasal, peroral, parenteral, perkutan, peridural, perineural, rektal, retrobulbär, sublingual, subkonjunktival , subkutan, systemisch, topisch, transdermal, oder vaginal.
Eine weitere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann das selektive Extrahieren von Metallen aus
Metallaufbereitungsprozessen (z.B. Uranerzaufbereitung oder Goldbergwerksaufbereitung) sein.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Komplexe selektiv radioaktive Metalle aus komplexen Matrizen (z.B. Gewebe, Urin, Stuhl, Ausfluss, Bodenproben) extrahieren und dienen damit bei analytischen Fragestellungen.
Auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen oder diagnostischen Mittel verabreicht werden. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Supposi- torien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise neue Oligo- und Polyaminotetrazole sowie deren Verwendung zur Diagnose und Bildgebung von Krankheiten und selektiven
Metallionenextraktion aus komplexen Matrizen. Beispiele
Beispiel 1: 1,4, 7, 10-Tetrakis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5- yl) methyl) -1,4,7, 10- tetraazacyclododecan
Man vermischt in einem 50 ml Rundkolben 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan (1 g, 5,80 mmol), Formaldehyd (3,49 g, 116 mmol), Azidotrimethylsilan (15,41 ml, 116 mmol) und Benzylisonitil (3,53 ml, 29,0 mmol) in MeOH (Ratio: 1,000, Volume: 5,8 ml) bis eine braune Aufschlämmung ensteht . Nach zwei Tagen Rühren bei 20°C wird der Feststoff abfiltriert, in Dichlormethan gelöst und chromatographisch aufgetrennt (Combiflash: CH2Cl2/MeOH; 40+S column) . So können 3552.2 mg Produkt als weisses Pulver isoliert werden (Ausbeute: 71,1 %) . 1H-NMR, 13C-NMR sowie HPLC-MS zeigen die Bildung von reinem Produkt an .
Beispiel 2: 3 - Isocyanopropannitril
N- (2-cyanoethyl) formamide
3-Aminopropannitril (50g, 713 mmol) und Triethylamin (3 mL, 21 mmol) werden zu 250 mL Ethylformiat gegeben, und vier Tage unter Rückfluss erhitzt (65°C) . Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und 70g eines leicht gelblichen Öls werden erhalten (quantitative Ausbeute) . XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 3.56 (q, J = 6.3, 2H) , 2.67 (t, J = 6.4, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 162.06, 118.19, 37.87, 34.30, 20.53, 18.37.
3 -Isocyanopropannitril
N- (2-Cyanoethyl) formamid (32g, 326 mmol) und Triethylamin (182 mL, 1305 mmol) werden im Eisbad in 200 mL CH2C12 auf 0°C gekühlt. Phosphoroxychlorid (30 mL, 310 mmol) in 30 mL CH2C12 wird langsam zugetropft. Die Mischung wird langsam auf 20°C erwärmt und bei dieser Temperatur für weitere 4 Stunden gerührt. Diese Mischung wird dann auf 300 ml Eiswasser geschüttet und NaHC03 wird Portionsweise zugegeben wobei die Temperatur und der pH Wert streng kontrolliert werden. Die Temperatur darf 20°C nicht übersteigen und der pH Wert darf nicht unter 7 sinken. Die Mischung wird eine Stunde gerührt und dann 5x mit je 30 mL CH2C12 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit MgS04 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe gelbe Öl wird in 50 mL CH2C12 aufgenommen und über ein Silicabett der Dimension 10x5 cm unter reduziertem Druck filtriert und mit 300 mL CH2C12 nachgewaschen. Das Filtrat wird gesammelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Es resultieren 20 Gramm reines Produkt als gelbliches Öl, das bei längerem Stehen lassen kristallisiert (Ausbeute 77%) . 1H NMR (500 MHz , CDC13) δ 3.72 (t, J = 6.6, 2H) , 2.80 (t, J = 6.6, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 160.05, 115.84, 77.42, 77.16, 76.90, 37.67, 37.61, 37.55, 18.79 ppm.
Beispiel 3: 3, 3', 3 ' 1 , 3' ''-(((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1,4,7, 10-tetrayl) tetrakis- (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5 , 1- diyl) ) tetrapropan-nitril
Man vermischt in einem 50 ml Rundkolben Formaldehyd (3,00 g, 100 mmol), 1 , 4 , 7 , 10-Tetraazacyclododecan (0,861 g, 5 mmol), Azidotrimethylsilan (13,27 ml, 100 mmol) und 3- Isocyanopropanenitril (2,002 g, 25,00 mmol) in 5 ml MeOH bis eine gelbliche Aufschlämmung ensteht. Nach mindestens einem Tag Rühren bei 20°C wird das Lösungmittel dekantiert. Der Feststoff wird in 20 ml Acetonitril aufgelöst, über Celite filtriert und das Löungsmittel bei vermidertem Druck abgezogen. So können 3.58 g Produkt als gelbliches Öl isoliert werden (Ausbeute: 99 %) . NMR sowie HPLC-MS zeigen die Bildung von reinem Produkt an. 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.75 (8H, t, J=6,5Hz) , 3.95 (8H, s) , 3.22 (8H, t, J=6,5Hz, 2.69 (16H, s) ppm.
Beispiel 4: 1 , 4 , 7 , 10 -Tetrakis ( (lH-tetrazol-5 -yl) methyl) -
1,4,7,10- tetraazacyclododecan
In einem 4 ml Reaktionsgefäss , werden 3,3',3, ,,3, , '- (5,5' ,5' < ,5' - ((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1, 4 , 7, 10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5 , 1- diyl) ) tetrapropannitril (100 mg, 0,140 mmol) und 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (254 μΐ, 1,684 mmol) in Acetonitril (2 mL) gemischt, was eine gelbliche Lösung gibt. Die Lösung wird für 12h bei 22°C gerührt. Die Lösung wird dann langsam zu 50 ml Diethylether unter Rühren getropft, was zum Ausfällen des Produktes führt. Der Ether wird dekantiert und der verbleibende Feststoff wird 2x mit 20 ml Ether gewaschen und anschliessend getrocknet.
Für eine Ionenaustausch Chromatographie über eine Dowex 1x8 Säule (Chlorid Form) wird mit IM NaOH aktiviert, anschließend mit Wasser gewaschen und der Feststoff mit 2 M HCl eluiert. Die Produktfraktionen werden am Lyophylizer getrocknet. Das Produkt wird als weisser Feststoff als Natriumsalz erhalten. 1H NMR (500 MHz, D20) δ 4.04 (s, 7H) , 2.65 (d, J = 48.6, 16H) . 13C NMR (126 MHz, D20) δ 157.88, 49.12, 46.43 ppm.
Beispiel 5: 1 , 4 , 7 , 10 -Tetrakis ( (lH-tetrazol-5 -yl) methyl) -
1,4,7, 10- tetraazacyclododecan
In einem 4 ml Reaktionsgefäss werden 3,3,,3I I,3' ' 1- (5,5' , 5 ' ' , 51 ' ' -((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1, 4 , 7, 10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5, 1- diyl) ) tetrapropanenitril (100 mg, 0,140 mmol) und 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (254 μΐ, 1,684 mmol) in Acetonitril (2 mL) gemischt, was eine gelbliche Lösung gibt. Die Lösung wird für 12h bei 22°C gerührt. Die Lösung wird dann langsam zu 50 ml Diethylether unter Rühren getropft, was zum Ausfällen des Produktes führt. Der Ether wird dekantiert und der verbleibende Feststoff wird 2x mit 20 ml Ether gewaschen und anschliessend getrocknet.
Das 1H NMR Spektrum zeigt das Produkt mit einer geringfügigen DBU Verunreinigung.
Beispiel 6: 1 , 4 , 7 , 10-Tetrakis ( ( 1H- tetrazol-5-yl ) methyl) -
1,4,7, 10- tetraazacyclododecan
In einem 250 ml Kolben wird 3,3Ι,3Ι ,,3, , ,-{5/5Ι,5, ι 75ι ,'-
( (1,4,7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1,4,7,10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5 , 1- diyl) ) tetrapropannitril (4 g, 5,61 mmol) und LiOH (1,075 g,
44,9 mmol) in Acetonitril : Water (Volumen: 80:8 ml) während 12h gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit
THF gewaschen und anschliessend getrocknet. Es werden 3.1
Gramm eines weissen Festkörpers isoliert (100% Ausbeute) . 1H
NMR und HPLC MS zeigt das Produkt .
Beispiel 6: Gadolinium (III) -natrium- 5 , 5■ , 51 ' , 5 ' ' 1 - ( (1 , 4 , 7 , 10- tetraazacyclododecan-1 , 4,7,10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (tetrazol-l-id)
100 mg 1, 4 , 7, 10-tetrakis ( (lH-tetrazol-5-yl) methyl) -1, 4 , 7, 10- tetraazacyclododecan (HCl Salz oder Lithium Salz oder Natrium Salz) werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger IM NaOH oder IM HCl Lösung auf pH7 eingestellt. Ein Äquivalent GdCl3 wird langsam zu 500 L destilliertem Wasser zugegeben und für 4h bei 80°C gehalten. Dann wird die Lösung bei 20°C mit Chelex 100 Harz versetzt, um das ungebundene Gadolinium zu entfernen. Filtrieren und lyophylisieren ergeben 80mg des Komplexes. Die Produktbildung wird durch Massenspektrometrie angezeigt: [M+H20+Na+Gd] 699; das dem Gadolinium entsprechende Isotopen Muster wurde beobachtet. Des weiteren konnte eine Einkristallröntgenstruktur gelöst werden. Demnach ist das Gd3+ in 9-fach koordiniert (Figur 1) : 4 basische Stickstoffatome des Makrozyklus und vier Stickstoffatome der Tetrazolringe sowie ein Wassermolekül apikal. Ein analoger Eu3+ Kristal zeigt eine isomorphe Struktur.
Beispiel 7: 3 , 3 ' , 31 1 , 3 ' ' ' - ( ( ( ( ( ( (1- (2-Cyanoethyl) - 1H-tetrazol- 5-yl) methyl) azanediyl) bis (ethane-2 , 1- diyl) ) bis (azanetriyl) ) tetrakis (methylene) ) tetrakis (1H- tetrazole-5 , 1-diyl) ) tetrapropanenitril
Allgemeine Vorschrift 1: Amin (0.3 mmol) und Paraformaldehyd (5 eq pro substituertem Amin) in 1 mL MeOH und Isocyanid (1,2 eq pro substituiertem Amin) werden in einem 4 ml Gefäss mit Azidotrimethylsilan versetzt (5 eq pro substituiertem Amin. Nach 5 min rühren werden 2mL Acetonitril zugefügt und die Mischung für 3 Tage gerührt. Reinigung erfolgt mittels Flash Chromatography (Grace (ELSD) ) mit einem CH2C12:ACN Gradienten.
Allgemeine Vorschrift 1 mit Diethylenetriamine und 3- Isocyanopropanenitril .
XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.84 (t, J = 6.4, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 4.74 (t, J = 6.5, 8H) , 4.19 (s, 8H) , 3.38 (d, J = 5.2, 2H) , 3.20 (dt, J = 18.6, 6.4, 17H) , 3.12 (s, 4H) , 2.75 (t, J = 5.9, 4H) , 2.62 - 2.54 (m, 8H) , 2.07 (s, 6H) . 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.09, 152.80, 120.40, 117.91, 45.82, 42.60, 42.47, 19.94, 17.94, 17.74 ppm Beispiel 8: 3,3,,3, , ί3, , , ί3, , ι ,,3, , , , ,-((( (nitrilotris (ethane- 2 , 1-diyl) ) tris (azanetriyl) ) hexakis (methylen) ) hexakis (1H- tetrazole-5 , 1-diyl) ) hexapropanenitril
Allgemeine Vorschrift 1 mit Nl,Nl-bis (2-aminoethyl) ethane-1, 2- diamine und 3 -isocyanopropanenitril .
XH NMR (500 MHz , DMSO) δ 4.74 (t, J = 6.4, 12H) , 4.12 (s, 11H) , 3.21 (t, J = 6.4, 12H) , 2.61 - 2.55 (m, 7H) , 2.46 - 2.37 (m, 6H) . 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152.69, 117.91, 50.77, 50.53, 45.93, 42.47, 17.79. 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152.69, 117.91, 50.77, 50.53, 45.93, 42.47, 17.79.
Beispiel 9: 3 , 3 · - (5 , 5 ' - (2- (2- (bis ( (1- (2-cyanoethyl) -1H- tetrazol-5-yl) methyl) amino) ethyl) -5,8, 11-tris ( (1- (2- cyanoethyl) - lH-tetrazol-5-yl) methyl) -2 , 5 , 8 , 11- tetraazadodecane-1 , 12-diyl) bis (lH-tetrazole-5 , 1- diyl) ) dipropanenitril
Allgemeine Vorschrift 1 mit Tetraethylenepenta-amine und 3- Isocyanopropanenitril .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.73 (t, J = 6.5, 8H) , 4.68 (m 6H) , 4.15 (s, 8H) , 3.99 (s, 4H) , 3.96 (s, 2H) , 3.19 (m, 18H) , 2.71 (t, J = 9.3, 4H) , 2.62 (d, J = 6.8, 4H) .
Beispiel 10: 3, 3■- (5, 51 -( (1, 12-bis (1- (2-cyanoethyl) -1H- tetrazol-5-yl) -2 , 11-bis ( (1- (2-cyanoethyl) -lH-tetrazol-5- yDmethyl) -2,5,8, ll-tetraazadodecane-5, 8- diyl) bis (methylene) ) is (1H- tetrazole-5 , 1-diyl) ) dipropanenitril Allgemeine Vorschrift 1 mit Triethylenetetra-amin und 3- Isocyanopropaneni ril .
1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.76 - 4.71 (m, 12H) , 4.19 - 4.09 (m, 12H) , 3.25 - 3.16 (m, 12H) , 2.56 (m, 6H) , 2.43 (m, 6H) . Beispiel 11: Nl,Nl,N2-tris ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl) methyl) -
N2- (2- ( ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl) methyl) (2- ( ( (1-benzyl-lH- tetrazol-5-yl) methyl) (2- (bis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5- yl) methyl) amino) ethyl) amino) ethyl) amino) -ethyl) -ethane-1, 2- diamin
Allgemeine Vorschrift 1 mit Triethylenetetra-amin und 3- Isocyanopropanenitril .
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.76 - 4.71 (m, 12H) , 4.19 - 4.09 (m, 12H) , 3.25 - 3.16 (m, 12H) , 2.56 (m, 6H) , 2.43 (m, 6H) .
Beispiel 12: ΝΙ,ΝΙ 1 - (ethane-1, 2-diyl)bis (Nl, N2 , N2 -tris ( (1- benzyl- 1H- tetrazol - 5 -yl ) methyl ) ethane-1 , 2 -diamin)
Allgemeine Vorschrift 1 mit Triethylenetetra-amin und Benzylisocyanid .
Hl NMR (500 MHz , CDC13) δ 7.23 (m, 30H) , 5.60 (s, 12H) , 4.03 (s, 12H) , 2.44 (m, 6H) , 2.12 (s, 6H) .
Beispiel 13: Nl, Nl-bis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl) methyl) - N2,N2-bis (2- (bis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5- yl) methyl) amino) ethyl) ethane-1, 2 -diamin
Allgemeine Vorschrift 1 mit Nx , Ni-bis (2-aminoethyl) ethan-1, 2- diamin und Benzylisocyanid. Reinigung liefert 228 mg Produkt als klebrige Substanz (59% Aubeute) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.25 (m, 30H) , 5.60 (s, 12H) , 4.03 (s, 12H) , 2.46 - 2.37 (m, 6H) , 2.20 - 2.09 (m, 6H) .
Beispiel 14: Tert-butyl 2- (4 , 7 , 10-tris ( (1- (2-cyanoethyl) -1H- tetrazol- 5 -yl) methyl) -1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan-l- yl) ace at
Tert-butyl 2- (1, 4 , 7, 10-tetraazacyclododecan-l-yl) acetate wird in 1 mL MeOH aufgelöst, Paraformaldehyd zugefügt, dann 3- Isocyanopropanenitril und schliesslich tropfenweise
Azidotrimethylsilan (vorsieht exotherme Reaktion) zugefügt. Spontane Niederschlagbildung wird nach einer Weile beobachtet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dekantiert. Der Rest wird in CAN wieder aufgelöst, filtriert und unter Vakuum konzentriert und zur Kristallisation gebracht.
MS kalkuliert: 691.81; gefunden [M+H] += 692.4
Beispiel 15 : Phantommessungen
Phantomgefässe in verschiedenen GdL Konzentrationen in Phophat gepufferter Kochsalzlösung werden hergestellt: 0,0.25,0.5,1,2 and 4mM .
Ein vertikal 9.4T und 86mm BoreSkanner ausgerüstet mit einem 1500mT/m Gradientenset wird für die MRI Messungen verwendet (Bruker Biospin GmbH, Ettlingen, Germany) .
Longitudinale Tl Messung
Die Tl Messungen werden mit der Multiple Spin Echo Saturation Recovery Methode mit variabler TR durchgeführt. Slice Excitation und Refokussierung wird mit Hermite Pulsen durchgeführt und resultiert in 90 und 180 Pulslängen von 1.4 und 0.9ms. Die folgenden Parameter werden benutzt: Echo time (TE)=5.5ms; TR-array =100,150,300,500,900,1500,3000,6000,15000 und 20000ms; matrix size=128xl28 ; FOV=3x3cm; slice thickness=lmm. Das Slice wird durch das Zentrum der Phantomgefässe gelegt und die Bilder werden als einzelne Slices aufgenommen um Interslice Modulations Effekte zu vermeiden. Die gesamte Aquisitionszeit ist lhl5 min 55s (Figur 2) .
Datenverarbeitung : Für die Tl Bilder werden 10 TR Werte bei konstanter Echo Zeit von 5.5ms benutzt. Zur Berechnung des Tl werden ROI in die Bilder mit Hilfe des Image sequence analysis tool package gezeichnet (Bruker Panavision 4.0) unter Benutzung der 3- Parameter Fit Funktion M ( t) =A+M0 (1-exp ( - /Tl ) , wobei MO die Gleichgewichtsmagnetisierung ist. Ein non-linear least- squares algorithm wird zum Kurvenfit herangezogen (Figur 2) .
Relativität eines Kontrastmittel ist definiert als die Effizienz bei dem ein MRI Kontrastmittel die Protonenrelativitätsrate in einem homogenem Medium beschleunigt. Die Relaxationsrate wird berechnet entsprechend der Gleichung Rl=l/Tl (s-1) . Die Relativität (rl) wird berechnet aus der Steigung der linearen Regressionslinie im Rl/Konzentrations Plot des MRI Kontrastmittels (Figur 3) .
Beispiel 16 : Kontrastverstärkung in vivo
Das Gehirn einer Maus wurde ohne Kontrastmittel vermessen. Anschließend wurde das fixierte Gehirn mit einer Gd-DOTT über Nacht behandelt . Dabei zeigte sich eine klare Kontrastverstärkung .
Beispiel 17: Kontrastverstärkung im Herz zum Sichtbarmachen eines Herzinfarktes
In diesem kontrastverstärkten MRI Experiment wird Gd-DOTT in ein gesundes Herz und ein Infarktherz appliziert. Das Kontrastmittel diffundiert vom intravaskuläen in den interstitiären Raum und nicht in intakte Zellen. Nach 10-40 Minuten und abhängig von der Administration wurde das Kontrastmittel aus dem gesunden Herzen ausgespühlt, während es im infarktären Herzen verbleibt und ein helles MRI Signal erzeugt. So kann mittels des Kontrastverstärkers Gd-DOTT z.B. die Infarktgrösse bestimmt werden.

Claims

Ansprüche
Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0001
(I)
wobei jedes R1 jeweils unabhängig ausgewählt wird aus Wasserstoff, einem Halogen, OH, NH2, SH, N02 , N3, einer gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalky1- , Ary1- , Heteroary1 - , Cycloalky1- ,
Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder einer Heteroaralkylgruppe;
R2 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-,
Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;
R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; oder R2 und R3 zusammen eine Bindung sind; jedes X1 jeweils unabhängig ausgewählt wird aus einer gegebenenfalls substituierten Alkylen- oder
Heteroalkylengruppe ; jedes X2 jeweils unabhängig ausgewählt wird aus einer gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Alkenylen- , Alkinylen- , Heteroalkylen- , Cycloalkylen- , Heterocyclo- alkylen, Alkylcycloalkylen- , Heteroalkylcycloalkylen- , Arylen- , Heteroarylen- , Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppe ;
X3 eine Bindung oder eine Gruppe der Formel NR4 ist, wobei R4 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- ,
Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;
X4 eine Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Cycloalkylen-, Heterocycloalkylen- , Alkylcycloalkylen-, Heteroalkylcycloalkylen- , Arylen- , Heteroarylen- , Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppe ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 5.000 ist; wobei, wenn n gleich 1 ist, X3 eine Gruppe der Formel ist, wobei R4 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000047_0001
wobei X5 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R5 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- ,
Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist und R3 die folgende Formel aufweist :
Figure imgf000047_0002
wobei X6 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R6 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-,
Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; und wobei, wenn n gleich 2 ist, X3 eine Gruppe der Formel ist, wobei R4 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000048_0001
wobei X5 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R5 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3f eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- ,
Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; oder ein Salz, Metallkomplex, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist .
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X1 eine Gruppe der Formel CH2, CHCH3, C(CH3)2 oder CHCF3 ist .
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei jedes X2 jeweils unabhängig eine gegebenenfalls substituierte C2-C4 Alkylengruppe ist.
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei jedes X2 eine Gruppe der Formel -CH2CH2- ist. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R2 eine gegebenenfalls substituierte Ci - C8 Alkyl- oder Ci - C8 Heteroalkylgruppe ist oder wobei R2 die folgende Formel aufweist :
Figure imgf000049_0001
wobei X7 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R7 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-,
Heteroaryl- , Cycloalkyl- , Alkylcycloalkyl- ,
Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist.
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X3 eine Gruppe der Formel NR4 ist, wobei R4 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000049_0002
wobei X5 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R5 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH , SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl- cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder Hetero- aralkylgruppe ist, oder wobei R4 eine gegebenenfalls substituierte Cx - C8 Alkyl oder Ci - C8 Heteroalkylgruppe ist.
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R3 die folgende Formel aufweist:
Figure imgf000050_0001
wobei X6 eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R6 Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH2, SH, N02, N3, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- ,
Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist oder wobei R3 eine gegebenenfalls substituierte Ci-C8 Alkyl-, Ci-C8 Heteroalkyl- oder C7 - Ci4 Aralkylgruppe ist.
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei X4 eine Bindung ist oder wobei X4 eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen- oder
Alkylheterocycloalkylengruppe ist, die vorzugsweise einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen aufweisen, die aus C, O und N ausgewählt werden.
10. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist, X1 eine Gruppe der Formel CH2 ist, X2 eine Gruppe der Formel CH2CH2 ist, X3 eine Gruppe der Formel NR4 ist, X4 eine Bindung ist, R2, R3 und R4 jeweils die folgende Struktur auf eisen :
Figure imgf000051_0001
und n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist. 12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist, X1 eine Gruppe der Formel CH2 ist, X2 eine Gruppe der Formel
CH2CH2 ist, X3 und X4 jeweils eine Bindung sind, R2 und R3 zusammen eine Bindung sind und n gleich 4 ist.
Verbindung der Formel
Figure imgf000051_0002
oder oder ein Salz, Metallkomplex, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14 als Kontrastmittel in der
Magnetresonanztomographie zur Diagnose von Herz-Kreislauf- Erkrankungen, arterieller Restenose, Krebs, Angiofibrom, Arteriovenöse Malformation, Arthritis, Atherosklerotische Plaques, Neovascularisation bei Hornhauttransplantation, Verzögerte Wundheilung, Diabetische Retinopathie, Granulationsbildung nach Verbrennung, Hämangioma, Haemophilie Gelenke, Hypertrophe Narben, Neovasculäres Glaucom, schlechtheilende Frakturen, Osler-Weber Syndrom, Psoriasis, Progenisches Granulom, Retrolentale
Fibroplasie, Altersbedingte Makular Blindheit,
Sklärodermie, Tumorbildung und Metastasierung, Trachoma, Vasculäre Adhäsion, Von Hippel -Lindau Syndrom, Kraniosynostose, Zwergwuchs Syndrom, Lethales Zwergwuchs Syndrom, Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom, Multiple endokrine Neoplasie Typ-2, Erbliches papilläres Nierenzellkarzinom, Gastrointestinale stromale Tumore, Mastozytose, Vaskuläre Fehlentwicklung, Multiple Sklerose, Ödem, Hirnblutungen, Alzheimer, Parkinson, Apoplexie und sonstigen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur selektiven Extraktion von Cäsium- 137, Strontium- 90 , Plutonium- 239, Polonium-210 , Uran-235, Uran-238, Uran-235, Thorium-232, Thorium-234, sowie anderer metalischer Isotope .
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur selektiven Extraktion von Gold aus Erzlaugenlösungen .
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Meerwasserentsalzung und Reinigung von anderweitig verschmutztem Wasser.
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