DE69907448T2 - Pyrido[2,3-b]indolizinderivate und aza analoge: crf1 spezifische liganden - Google Patents

Pyrido[2,3-b]indolizinderivate und aza analoge: crf1 spezifische liganden Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Pyrido[2,3-b]indolizinderivate und Aza-Analoge davon, die selektiv an Kortikotropin-freisetzender Faktor (CRF)-Rezeptoren binden. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen. Sie betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen für eine Behandlung von stressbezogenen Erkrankungen wie psychisches Belastungssyndrom (PTSD) sowie Depression, Kopfschmerz und Angst.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Posselt, K., Arzneim.-Forsch. 1978, 28, 1056–65, beschreibt die Synthese von 10-(4-Methoxyphenyl)pyrido[2,3-b]indolizin. Volovenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991, 6, 852, beschreiben die Synthese von 2-Chlor- und 2-Methylthio-10-tosylmethylpyrimido[4,5-b]indolizin.
  • Die WO 98/08847 beschreibt substituierte 6,5-heterobicyclische Derivate, die eine Aktivität als Kortikotropin-freisetzender Faktor-Antagonisten aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der Formel I bereitgestellt, die mit CRF-Rezeptoren wechselwirken.
  • In einem Aspekt werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die Verbindungen der Formel I umfassen. In einem weiteren Aspekt werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die für eine Behandlung von stressbe zogenen Erkrankungen wie psychisches Belastungssyndrom (PTSD) sowie Depression, Kopfschmerz und Angst einsetzbar sind. Diese Zusammensetzungen beinhalten eine Verbindung der Formel I. Ferner werden in einem dritten Aspekt erfindungsgemäß Verfahren zum Behandeln solcher stressbezogener Erkrankungen bereitgestellt.
  • Dementsprechend betrifft ein breiter Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    worin:
    Ar eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 4-oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-, Carboxamido-, C1-C6-Alkyl-, C1-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppe mono-, di- oder trisitbstituiert ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen, die zu der Bindungsstelle des Ar-Substituenten an das tricyclische Ringsystem orthooder para-ständig sind, substituiert ist;
    R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6) Alkyl- oder Aryl-(C1-C6) Alkylgruppe sind, worin die Arylgruppe eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkoxyoder (C1-C6-Alkylen)-A-R4-Gruppe mono- oder disubstituiert ist, worin A ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist, oder
    R1 und R2 zusammengenommen -(CH2)n-A-(CH2)m- sind, worin n den Wert 2, 3 oder 4 hat und A eine Methylengruppe, ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine NR5- Gruppe ist, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkyl-gruppe ist, und m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    R3 eine C1-C6-Alkyl- oder (C1-C6-Alkylen)-G-R6-Gruppe ist, worin G ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist, und
    W, X, Y und Z unabhängig ein Stickstoffatom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin R7 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist.
  • Diese Verbindungen sind hochselektive partielle Agonisten oder Antagonisten an CRF-Rezeptoren und sind für eine Diagnose und Behandlung von stressbezogenen Erkrankungen wie psychisches Belastungssyndrom (PTSD) sowie Depression und Angst geeignet.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt betrifft Zwischenverbindungen, die für eine Herstellung der Verbindungen der Formel I einsetzbar sind.
  • In einem weiteren Aspekt werden erfindungsgemäß Verfahren für eine Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Zwischenverbindungen für eine Herstel-lung solcher Verbindungen bereitgestellt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin Ar eine Phenylgruppe, die an den 2-, 4- und 6-Positionen vorzugsweise mit einer Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe substituiert ist, eine Naphthylgruppe, die an den 2- und 6-Positionen vorzugsweise mit einer Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe substituiert ist, oder eine 3-Pydridylgruppe, die an den 2-, 4- und 6-Positionen vorzugsweise mit einer Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe substituiert ist, oder eine 5-Pyrimidylgruppe ist, die an den 2-, 4- und 6-Positionen vorzugsweise mit einer Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe substituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I beinhalten diejenigen, bei denen die Ar-Gruppe an den 2- und 6- oder den 2-, 4- und 6-Positionen mit einer Methylgruppe substituiert ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen die Formel II
    Figure 00040001
    auf, worin Ar, R1, R2 und R3 wie vorstehend für die Formel I definiert sind und
    X, Y und Z unabhängig ein N-Atom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin R, ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen X und Z beides CH-Gruppen sind und Y eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom ist. Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen R3 eine C1-C4-Alkyl-oder C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C3) Alkylgruppe ist. Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl-, -(CH2)2O(CH2)2--Gruppe sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen X, Y und Z alle CH-Gruppen sind.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen die Formel III
    Figure 00040002
    auf, worin Ar, R1, R2 und R3 wie vorstehend für die Formel I definiert sind und
    X und Z unabhängig ein N-Atom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin R7 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, bei denen R3 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C3) Alkylgruppe ist. Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, bei denen R1 und R2 unabhängig C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6)Alkyl-, -(CH2)2O(CH2)2--Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, bei denen Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen die Formel
    Figure 00050001
    auf, worin Ar, R1, R2 und R3 wie vorstehend für die Formel I definiert sind und
    W, X und Z unabhängig ein N-Atom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin R7 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, bei denen X und Z beide CH-Gruppen sind.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, bei denen R3 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C3) Alkylgruppe ist. Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, bei denen R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl-, -(CH2)2O(CH2)2--Gruppe sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, bei denen Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, bei denen W eine CH-Gruppe ist und X und Z beide CH-Gruppen sind.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen die Formel
    Figure 00060001
    auf, worin Ar, R1, R2 und R3 wie vorstehend für die Formel I definiert sind und
    X und Z unabhängig ein N-Atom oder, eine C-R7-Gruppe sind, worin R7 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloallcyl- oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, bei denen R3 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C3) Alkylgruppe ist. Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, bei denen R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl-, -(CH2)2O(CH2)2--Gruppe sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, bei denen Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel VI sind für eine Herstellung von Verbindungen der Formel I geeignet
    Figure 00070001
    worin Ar und X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist und X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an die Methylengruppe trisubstituiert ist.
  • Erfindungsgemäß werden auch Zwischenverbindungen der Formeln VII bis X bereitgestellt, die für eine Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignet sind. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an die Methylengruppe trisubstituiert ist.
    Figure 00070002
    worin R8 eine NH2- oder N=C(R3)C(R7)-Gruppe ist, worin R3 und R7 wie vorstehend für die Formel I definiert sind und
    Ar und X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist und X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das bicyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phe nylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das bicyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
    Figure 00080001
    worin R9 ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe ist und R3, R7, Ar und X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VIII sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel VIII sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von. Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  • Figure 00080002
  • worin R10 eine NH2- oder NHC(O)R3-Gruppe ist, worin R3 wie vorstehend für die Formel I definiert ist und Ar und X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IX sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist und X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das bicyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IX sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phe nylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das bicyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
    Figure 00090001
    worin R3, Ar, X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel X sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist und X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel X sind diejenigen, bei denen Y eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, X und Z CH-Gruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen können die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so dass die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Diese Verbindungen können z. B. Racemate oder optische aktive Formen sein. Dabei können die einzelnen Enantiomere, d. h. optisch aktive Formen, durch asymmetrische Synthese oder durch Auflösen der Racemate erhalten werden. Ein Auflösen der Racemate kann z. B. durch herkömmliche Verfahren wie Kristallisierung in Gegenwart eines Auflösungsmittels oder Chromatographie unter Verwendung z. B. einer chiralen HPLC-Säule erfolgen.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die von der Formel I umfasst sind, beinhalten in nicht-begrenzender Weise die Verbindungen in Tabelle I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze. Weiterhin kann, wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Säure-Additionssalz erhalten wird, die freie Base durch Basifizierung einer Lösung des sauren Salzes erhalten werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn das Produkt eine freie Base ist, ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz, durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlichen Verfahren für eine Herstellung von Säure-Additionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
  • Nicht-toxische pharmazeutische Salze beinhalten Salze von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Malein-, Iodwasserstoff-, Alkansäure wie Essigsäure, HOOC-(CH2)n-COOH, worin n einen Wert von 0–4 hat, und Ähnliches. Der Fachmann wird eine große Vielfalt nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Additionssalze erkennen.
  • Erfindungsgemäß sind auch die acylierten Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel I umfasst. Der Fachmann wird verschiedene Syntheseverfahren erkennen, die eingesetzt werden können, um nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und acylierte Pro-Pharmaka der von der Formel I umfassten Verbindungen herzustellen.
  • Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen auftritt, ist die Erfindung nicht auf irgendeines der spezifischen Tautomere begrenzt. Die Erfindung beinhaltet alle tautomeren Formen einer Verbindung.
  • Mit "C1-C6-Alkylgruppe" oder "Niederalkylgruppe" ist erfindungsgemäß eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen gemeint, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, 2-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-Hexyl- und 3-Methylpentylgruppe. Bevorzugte C1-C6-Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Cyclopropyl- und Cyclopropylmethylgruppe.
  • Mit "C1-C6-Alkoxygruppe" oder "Niederalkoxygruppe" ist erfindungsgemäß eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen gemeint, wie z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentoxy-, 2-Pentyl-, Isopentoxy-, Neopentoxy-, Hexoxy-, 2-Hexoxy-, 3-Hexoxy- und 3-Methylpentoxygruppe.
  • Mit dem Begriff "Halogenatom" ist erfndungsgemäß Fluor, Brom, Chlor und Iod gemeint.
  • Beispielhafte erfindungsgemäße Pyrido[2,3-b]indolizinderivate und ihre Aza-Analogen sind in der Tabelle 1 gezeigt. Die Nummer unter jeder Verbindung ist ihre Verbindungsnummer.
  • Tabelle 1
    Figure 00110001
  • Die Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit CRF-Rezeptoren ist in den Beispielen gezeigt. Diese Wechselwirkung führt zu den pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen, wie in relevanten Tiermodellen gezeigt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder durch ein Spray oder rektal in Dosis-Einheitsformulierungen mit herkömmlichen nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Adjuvanzien und Vehikeln verabreicht werden. Der Begriff parenteral beinhaltet hier subkutane Injektionen und intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren. Weiterhin wird eine pharmazeutische Formulierung bereitge stellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in einer Form vorliegen, die für eine orale Verwendung geeignet ist, z. B. als Tabletten, Pastillen, Lutschpastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körnchen, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung gedacht sind, können gemäß einem jeglichen bekannten Verfahren für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßmitteln, Geschmacksmitteln, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienzien können z. B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel wie Stärke, Gelatine oder Alcazin und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mit Hilfe bekannter Verfahren beschichtet werden, um ein Auflösen und eilte Resorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine Depotwirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden.
  • Formulierungen für eine orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium wie Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl vermischt wird, dargereicht werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Exzipienzien, die für eine Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienzien sind Suspendiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragan- und Akaziengummi, und Dispergier- oder Befeuchtungsmittel können ein natürlich auftretendes Phosphatid wie Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren wie Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen wie Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie Polyethylensorbitanmonooleat sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl wie Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl wie flüssiges Paraffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, festes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe, wie die vorstehend genannten, und Geschmacksstoffe können hinzugefügt werden, um wohlschmeckende orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granula, die für eine Zutbereitung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Befeuchtungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel sind beispielsweise die bereits vorstehend genannten. Weitere Exzipienzien wie Süß-, Geschmacks- und Farbstoffe können auch vorhanden sein.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl wie Oivenöl oder Arachisöl oder ein Mineralöl wie flüssiges Paraffin oder Gemische davon sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich autftretende Kautschuke wie Akaziengummi oder Tragantgummi, natürliche auftretende Phosphatide wie Soja bohne, Lecithin und Ester oder partielle Ester, die von Fettsäuren und Hexitol abgeleitet sind, Anhydride wie Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in an sich bekannter Weise formuliert werden, wobei die vorstehend erwähnten geeigneten Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel verwendet werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie eine Lösung in 1,3-Butandiol sein. Beispiele für verwendbare verträgliche Träger und Lösungsmittel sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht-flüssige Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde nicht-flüssige Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich sind Fettsäuren wie Ölsäure bei der Zubereitungen von Injektionszubereitungen einsetzbar.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienz, das bei normalen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum für eine Freisetzung des Arzneimittels schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann abhängig von dem Träger und der verwendeten Konzentration entweder in dem Träger suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Pufferstoffe in dem Träger gelöst werden.
  • Dosismengen in einem Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind für die Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen geeignet (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag]. Die Menge des aktiven Bestandteils, die mit den Trägermaterialien für die Herstellung einer einzelnen Dosisform kombiniert werden kann, wird abhängig von dem behandelten Wirt und der spezifischen Verabreichungsform unterschiedlich sein. Dosis-Einheitsformen werden im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines aktiven Bestandteils enthalten.
  • Die spezifische Dosismenge für einen bestimmten Patienten wird jedoch von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Aktivität der spezifisch eingesetzten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Ernährung, des Verabreichungszeitpunkts, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der zu therapierenden spezifischen Erkrankung.
  • Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Pydrido[2,3-b]indolizine und Aza-Analogen davon ist in den Schemata I und II gezeigt. Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien unterschiedlich sein können und dass weitere Schritte eingesetzt werden können, um erfindungsgemäß umfasste Verbindungen herzustellen.
  • Schema I
    Figure 00160001
  • In Schema I sind die Variablen Ar, R1, R2, R3, R7, X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert.
  • Schema II
    Figure 00160002
  • In Schema II sind die Variablen Ar, R1, R2, R3, X, Y und Z wie vorstehend für die Formel I definiert.
  • Die Offenbarung aller in dieser Anmeldung erwähnten Artikel und Referenzen, einschließlich Patenten, ist durch eine Referenz umfasst.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiter durch die nachstehenden Beispiele gezeigt, die nicht für die beschriebenen spezifischen Verfahren und Verbindungen begrenzend zu verstehen sind.
  • Käuflich erhältliche Reagenzien wurden ohne eine weitere Aufreinigung eingesetzt. DMSO betrifft Dimethylsulfoxid. THF betrifft Tetrahydrofuran. DMF betrifft Dimethylformamid. Raumtemperatur betrifft 20 bis 25°C. Ein Einkonzentrieren bei vermindertem Druck impliziert die Verwendung eines Rotationsverdampfers. Chromatographie betrifft eine Flash-Säulenchromatographie, die mit Hilfe eines 32-63 mm-Silicagels durchgeführt wurde. Protonen-NMR-chemische Verschiebungen sind in Teilen auf 1 Mio. (d) im Verhältnis zu Tetramethylsilan als innerer Standard angegeben.
  • Beispiel 1 A. 2-(2-Pyridinyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethannitril
    Figure 00170001
  • Eine gemischte Lösung aus 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)ethannitril (20g, 0,126 mol) und 2-Brompyridin (35 g, 0,22 mol) in DMSO (25 ml) wird zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (35 g, 0,31 mol), das in DMSO (125 ml) gelöst wurde, tropfenweise langsam über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch weiter 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann langsam in eine gerührte, eiskalte Lösung von Ammoniumchlorid unter starkem Rühren geschüttet. Der sich ergebende braune Niederschlag wird abfiltriert, gepresst, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, um 20 g der Titelverbindung als blassgelben Feststoff (67%) zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 2,30(s, 6H), 2,32(s, 3H), 5,76(s, 1H), 6,93(s, 2H), 7,12(dd, 1H), 7,21(dd, 1H), 7,63(t, 1H), 8,63 (d, 1H).
  • B. Ethyl-2-amino-1-(2,4,6-trimethylphenyl)indolizin-3-carboxyla
    Figure 00180001
  • Ethylbromacetat (23 ml, 0,21 mol) wird langsam tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Stunden zu einem Gemisch aus 2-(2-Pyridinyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethannitril (22,3 g, 0,094 mol) und Kaliumcarbonat (78 g, 0,57 mol), suspendiert in DMSO (100 ml), gegeben. Das Gemisch wird einen Tag gerührt, in eine wässrige Ammoniumchloridlösung (ca. 1 l) geschüttet und mit drei 200 ml-Teilen Ethylether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der Rest wird in THF (200 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und Kalium-t-butoxid (12 g, 0,11 mol) langsam in Teilen über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird das Gemisch mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und zweimal mit 150 ml-Anteilen von 50% Ethylether in Hexan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, unter vermindertem Druck einkonzentriert und chromatographisch aufgetrennt (5–10% Ethylacetat in Hexan), um 19,2 g der Titelverbindung als Öl (63%) zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,47 (t, 3H), 2,06(s, 6H), 2,35(s, 3H), 4,46(br q, 2H), 6,6(br t, 1H), 6,75(d, 1H), 6,9(br t, 1H), 7,00(s, 2H), 9,4(br, 1H).
  • C. 4-Hydroxy-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylnhenyl)pyrido(2,3-blindolizin
    Figure 00180002
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)indolizin (19,2 g, 59,6 mmol) in 2,2-Dimethoxypropan (100 ml) wird dl-Camphersulfonsäure (0,2 g) gegeben. Das Gemisch wird bei Rückfluss 30 Minuten gerührt und sodann langsam destilliert, um ca. 60 ml flüchtige Bestandteile über einen Zeitraum von 30 Minuten zu entfernen. Die Lösung wird auf Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre abgekühlt, mit wasserfreiem Toluol (50 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der Rest wird in Toluol (50 ml) gelöst und sodann zu der gerührten Lösung eine 0,5 M-Lösung von Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid in Toluol (250 ml, 125 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird das Gemisch weiter 2 Stunden bei Raumtemperattr gerührt und sodann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen einkonzentriert und sodann mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt. Das sich ergebende emulsionsartige biphasische Gemisch wird unter Absaugen abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Methanol und Ethylether gewaschen. Ein Trocknen an der Luft und unter vermindertem Druck ergibt 10,1 g der Titelverbindung als blassgelben Feststoff (54%).
  • D. 4-Chlor-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-b]indolizin
    Figure 00190001
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido-[2,3-b]indolizin (10,1 g, 32 mmol) in Phosphoroxychlorid (60 ml) wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der Rest wird in Eiswasser und Dichlormethan partitioniert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert und der sich ergebende dunkle Rest durch ein kurzes Kissen aus Silicagel abfiltriert und mit 25% Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einkon zentriert, um 10,1 g der Titelverbindung als gelben Feststoff (94%) zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 2,00(s, 6H), 2,37(s, 3H), 2,64(s, 3H), 6,58(t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,00(s, 2H), 7,07(s, 1H), 7,08(d, 1H), 9,26(d, 1H).
  • E. 4-(N,N-Dipropyl)amino-2-methyl-10-(2,4, 6-trimethylphenyl)-py- rido[2,3-b]indolizin
    Figure 00200001
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-b]indolizin (10,0 g. 30 mmol) und Dipropylamin (15 ml, 1 mol) in DMSO (30 ml) wird unter Stickstoff 2 Tage auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (ca. 300 ml.) verdünnt und mit Ether (100 ml, 2-mal) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigtem. Ammoniumchlorid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und einkonzentriert. Das Konzentrat wird chromatographisch aufgetrennt (zuerst mit 5% Ethylacetat in Hexan und sodann mit 10% Triethylamin in Hexan), um 10,4 g der Titelverbindung (Verbindung 1, Tabelle 1) als fluoreszenten gelben Schaum (87%) zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 0,90(t, 6H), 1,6(br, 4H), 2,02(s, 6H), 2,37(s, 3H), 2,62(s, 3H), 3,2(br, 4H), 6,52(t, 1H), 6,73(s, 1H), 6,89(t, 1H), 7,00(s, 2H), 7,06(d, 1H), 8,98(d, 1H).
  • Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 2
  • 4-(N-Cyclopropanmethyl)propylamino-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-b]indolizin (Verbindung 2, Tabelle 1)
  • Beispiel 3
  • 4-(1-Morpholino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-b]indolizin (Verbindung 3, Tabelle 1)
  • Beispiel 4
  • 4-(N,N-Bis(2-methoxyethyl)amino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-b]indolizin (Verbindung 4, Tabelle 1)
  • Beispiel 5 A.4-Hydroxy-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimido[4,5-b]indolizin
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von 2-Amino-3-cyan-1-(2,4,6-trimethylphenyl)indolizin (220 mg) in einem Essigsäureanhydrid (0,5 ml)-Essigsäure (2 ml)-Gemisch wird l. Stunde auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperattr abgekühlt und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der Rest wird sodann in 85% Phosphorsäure (5 ml) 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 7 durch Zugabe von wässrigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die sich ergebende gelbe Suspension wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinten Extrakte getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, einkonzentriert und chromatographisch aufgetrennt (50% Ethylacetat in Hexan bis 10% Methanol in Ethylacetat), um 120 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
  • B. 4-Chlor-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimido[4,5-b]indolizin
    Figure 00220001
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-10-(2,4,b-trimethylphenyl)pyrimido[4,5-b]indolizin (120 mg) in Phosphoroxychlorid (2 ml) wird 2 Stunden auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der Rest wird in Eiswasser und Dichlormethan partitioniert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der sich ergebende dunkle Rest wird auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt (10% bis 20% Ethylacetat in Hexan), um 54 mg der Titelverbindung als grüngelben Schaum zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,99(s, 6H), 2,38(s, 3H), 2,79(s, 3H), 6,80(m, 1H), 7,00(s, 2H), 7,19(m, 2H), 9,27(d, II-I).
  • C. 4-(N-Benzylethylamino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)- pyrimido[4,5-b]indolizin
    Figure 00220002
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimido[4,5-b]indolizin (15 mg) und N-Benzylethylamin (0,04 ml) in DMSO (0,4 ml) wird 2 5 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wird abgeküllt, mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und zweimal mit 50% Ethylether in Hexan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck einlonzentriert. Eine chromatographische Auftrennung (10% bis 20% Ethylacetat in Hexan) ergibt 22 mg der Titelverbindung (Verbindung 5, Tabelle 1) als gelbes Öl: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,17(t, 3H), 2,00(s, 6H), 2,38(s, 3H), 2,70(s, 3H), 3,40(q, 2H), 4,72(s, 2H), 6,68 (t, 1H), 7,00(s, 2H), 7,03(d, 1H), 7,13(d, 1H), 7,29(d, 1H), 7,35(t, 2H), 7,41(d, 2H), 8,61(d, 1H).
  • Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den vorstehend in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 6
  • 4-(N-Cyclopropanmethyl)propylamino-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenya)pyrimido[4,5-b]indolizin (Verbindung 7).
  • Beispiel 7
  • 4-(N,N-Bis(2-methoxyethyl)amino)-2-methyl-10-(2,4,G-trimethylphenyl)pyrimido[4,5-b]indolizin (Verbindung 8).
  • Beispiel 8 A. 2-Pyrazinyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethannitril
    Figure 00230001
  • Ein Gemisch aus 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)ethannitril (1,6 g) und Chlorpyrazin (1,6 g) in THF (6 ml) wird langsam tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von Kalium-tbutoxid (3,4 g) in THF (10 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch weiter 30 Minuten bei 0°C gerührt und sodann mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt. Das sich ergebende Gemisch wird zweimal mit Ethylether extrahiert und die vereinten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Eine chromatographische Auftrennung (20 bis 33% Ethylacetat in Hexan) ergibt 2,15 g der Titelverbin dung als beigefarbenen Feststoff: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 2,30(s, 9H), 5,78(s, 1H), 6,95(s, 2H), 8,46(s, 1H), 8,54(d, 1H), 8,60(d, 1H).
  • B. Ethyl-2-amino-1-(2,4,6-trimethylphenl)pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carboxylat
    Figure 00240001
  • Zu einem Gemisch aus 2-Pyrazinyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethannitril (1,6 g) und Kaliumcarbonat (2,8 g), suspendiert in DMF (10 ml) wird bei 0°C eine Lösung von Ethylbromacetat (1,0 ml) in DMF (2 ml) langsam tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch weiter 1 Stunde bei 0°C gerührt, mit wässrigem Ammonittmchlorid verdünnt und mit HCl auf einen pH-Wert von etwa 7 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, um 2,5 g eines dunklen grünlichen Feststoffs zu ergeben. Der Feststoff wird erneut in THF (10 ml) gelöst und mit Kalium-t-butoxid (1,0 M-Lösung in THF, 7,5 ml) bei 0°C behandelt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und zweimal mit Ethylether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Eine chromatographische Auftrennttng (20 bis 33% Ethylacetat in Hexan) ergibt 0,40 g der Titelverbindung als gelbes Öl: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,48(t, 3H), 2,02(s, 6H), 2,38(s, 3H,), 4,50(q, 2H), 4,6(br, 2H, NH2), 7,01(s, 2H), 7,69(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,0(br, 1H).
  • C. 4-Hydroxy-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]- pyraxin
    Figure 00240002
  • Eine katalytische Menge von dl-Campherstulfonsäure wird zu einer Lösung von Ethyl-2-amino-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carboxylat (0,40 g) in 2,2-Dimethoxypropan (10 ml) gegeben und das Gemisch auf Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Während dieses Zeitraums werden etwa 5 ml der flüchtigen Bestandteile durch langsame Destillation entfernt und das verbleibende Material weiter für weitere 15 Minuten refluxiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der Rest wird. in THF (6 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und zu der abgekühlten Lösung tropfenweise eine 1,0 M-Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (2,5 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird die tiefrote Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, 2 weitere Stunden gerührt, mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, unter vermindertem Druck einlonzentriert und mit heißem Ethylacetat zermahlen. Das Prodtukt, das bei Abkühlen und Verdünnen mit Ethylether ausfällt, wird abfiltriert und an der Luft getrocknet (220 mg). Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einkonzentriert und eine weitere Kristallisierung in einer minimalen Menge an Ethylacetat und Ether stellt ein weiteres 100 mg-Kristallisat der Titelverbindung als leicht gelben Feststoff bereit: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 2,0(s, 6H), 2,38(s, 3H), 2,40(s, 3H), 6,14(s, 1H), 7,04(s, 2H), 7,81(d, 1H), 8,2(br, 1H), 8,60(s, 1H), 8,43(d, 1H).
  • D. 4-Chlor-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin
    Figure 00250001
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin (220 mg) in Phosphoroxychlorid (2 ml) wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die sich ergebende dunkelbraune Lösung wird unter vermindertem Druck einkonzentriert, mit Wasser verdünnt und durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinten Extrakte getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, einkonzentriert und auf Silicagel (10 bis 20% Ethylacetat in Hexan) chromatographisch aufgetrennt, um 120 mg der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 2,03(s, 5H), 2,38(s, 3H), 2,69(s, 3H), 7,03(s, 2H), 7,25(s, 1H), 7,66(d, 1H), 8,70(s, 1H), 9,00(d, 1H).
  • E. 4-(N,N-Dipropyl)amino-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido- 2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin
    Figure 00260001
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylhhenyl)-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin (23 mg) in DMSO (0,5 ml) wird Dipropylamin (0,1 ml) gegeben und das sich ergebende Gemisch 3,5 Tage auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und zweimal mit Ethylether extrahiert. Die Extrakte werden vereint, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, unter vermindertem Druck einkonzentriert und chromatographisch aufgetrennt (10 bis 20% Ethylacetat in Hexan), um 14,3 mg der Titelverbindung (Verbindung 6, Tabelle 1) als gelbes glasiges Öl zu ergeben: 0,90(t, 6H), 1,6(m, 4H), 2,03(s, 6H), 2,38(s, 3H), 2,62(s, 3H), 3,2(br, 4H), 6,81(s, 1H), 7,02(s, 2H), 7,60(d, 2H), 8,6 (m, 2H).
  • Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den vorstehend in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 9
  • 4-(1-Morpholino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin (Verbindung 9).
  • Beispiel 10
  • 4-(N,N-Bis(2-methoxyethyl)amino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin (Verbindung 10).
  • Beispiel 11
  • Der pharmazeutische Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den nachstehenden Test gezeigt.
  • Test für eine CRF-Rezeptor-Bindeaktivität
  • Eine CRF-Rezeptorbindung erfolgt mit Hilfe einer modifizierten Version des von Grigoriadis und De Souza (Biochemical, Pharmacological, and Autoradiographic Methods to Study Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Methods in Neurosciences, Bd. 5, 1991) beschriebenen Tests. Membranpellets mit CRF-Rezeptoren werden in 50 mM Tris-Puffer mit einem pH-Wert von 7,7, der 10 mM MgCl2 und 2 mM EDTA enthält, resuspendiert und 10 Minuten bei 48 000 g zentrifugiert. Die Membranen werden erneut gewaschen und auf eine Endkonzentration von 1500 mg/ml in Bindepuffer (Tris-Puffer wie vorstehend mit 0,1% BSA, 1.5 mM Bacitracin und 0,01 mg/ml Aprotinin) gebracht. Für den Bindetest werden 100 ml der Membranzubereitung zu 96-Well-Mikrotiterplatten mit 100 ml 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, Endkonzentration von 100 pM) und 50 ml des Arzneimittels gegeben. Eine Bindung erfolgt bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Platten werden sodann auf einem Brandel 96-Well-Zellernter abgeerntet und Filter in Bezug auf gamma-Emissionen auf einem Wallac 1205 Betaplate-Flüssigszintillationszähler ausgezählt. Eine nicht-spezifische Bindung wird durch 1 mM kaltes CRF definiert. IC50-Werte werden mit dem nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramm RS/l (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA) berechnet. Die Bindeaffinität für die erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als IC50-Wert, beträgt im All-gemeinen etwa 0,5 nM bis etwa 10 μM.
  • Die Erfindung und die Art und Weise für ihre Herstellung und Verwendung sind nun in einer derartig vollständigen, klaren, knappen und exakten Weise beschrieben, dass der relevante Fachmann sie herstellen und verwenden kann. Das vorstehend Beschriebene stellt bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar und Modifikationen können daran vorgenommen werden, ohne vom Umfang der Erfin dung, wie er in den Ansprüchen definiert ist, abzuweichen. Um besonders den Gegenstand aufzuzeigen und zu beanspruchen, der als Erfindung betrachtet wird, schließen die nachstehenden Ansprüche diese Beschreibung ab.

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin: Ar eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 4- oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxamido-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen, die zu der Bindungsstelle des Ar-Substituenten an das tricyclische Ringsystem ortho- oder para-ständig sind, substituiert ist; R1 und R2 sind unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalk:yl-(C1-C6)-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)Alkyl- oder Aryl-(C1-C6) Alkylgruppe sind, worin die Arylgruppe eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder (C1-C6-Alkylen)-A-R4-Gruppe mono- oder disubstituiert ist, worin A ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist oder R1 und R2 zusammengenommen-(CH2)n-A-(CH2)m- sind, worin n den Wert 2, 3 oder 4 hat und A eine Methylengruppe, ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine NR5-Gruppe ist, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist und m den Wert 0, 1 oder 2 hat; R3 eine C1-C6-Alkyl- oder (C1-C6-Alkylen)-G-R6-Gruppe ist, worin G ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist und W, X, Y und Z unabhängig ein Stickstoffatom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin R, ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin W, X, Y und Z eine CH-Gruppe sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin W ein Stickstoffatom und X, Y und Z eine CH-Gruppe sind.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin W eine CH-Gruppe ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R3 eine C -C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C3) Alkylgruppe ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl- oder -(CH2)2O(CH2)2--Gruppe sind.
  7. Verbindung gemäß Anspruch G, worin Ar eine Phenylyruppe ist, die mit einer C1C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R3 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl(C1-C3) Alkylgruppe ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl- oder -(CH2)2O(CH2)2--Gruppe sind.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein Stickstoffatom ist und X und Z eine CH-Gruppe sind.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13, worin W ein Stickstoffatom ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R3 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl(C,-C3) Alkylgruppe ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R1 und R2 unabhängig eine C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6) Alkyl- oder -(CH2)2O(CH2)2--Gruppe sind.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1C3-Alkylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Methylgruppe an den 2-, 4- und 6-Positionen in Bezug auf die Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem trisubstituiert ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N,N-Dipropyl)-amino-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrido[2,3-b]indolizin ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N-Cyclopropanmethyl)-propylamino-2-methyl-10-(2,4,G-trimethylphenyl)-pyrido[2,3-b]indolizin ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(1-Morpholino)-2-methyl-10-(2,4,Gtrimethylphenyl)-pyrido[2,3-b]indolizin ist.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N,N-Bis-(2-methoxyethyl)-amino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrido[2,3-b]indolizin ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N-Benzylethylamino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrimido[4,5-b]indolizin ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N-Cyclopropanmethyl)-propylamino-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrimido[4,5-b]indolizin ist.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N,N-Bis-(2-methoxyethyl)-amino)-2-methyl-10-(2,4,G-trimethylphenyl)-pyrimido[4,5-b]indolizin ist.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N,N-Dipropyl)-amino-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin ist.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(1-Morpholino)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin ist.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(N,N-Bis-(2-methoxyethyl)-aminn)-2-methyl-10-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin ist.
  29. Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    worin R8 eine NH2- oder N=C(R3)C(R7)-Gruppe ist, worin R3 eine C1-C6-Alkyl- oder (C1=C6-Alkylen)-G-R6-Gruppe ist, worin G ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist und Ar eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 4-oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxamido-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-Cs-Alkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen, die zu der Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem ortho- oder para-ständig sind, substituiert ist, X, Y und Z unabhängig ein Stickstoffatom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin jede R7-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist.
  30. Verbindung der Formel
    Figure 00330001
    worin R9 ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe ist, R3 eine C1-C6-Alkyl- oder (C1-C6-Alkylen)-G-R6-Gruppe ist, worin G ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist, Ar eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 5- oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxamido-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen, die zu der Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem ortho- oder para-ständig sind, substituiert ist, und X, Y und Z unabhängig ein Stickstoffatom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin jede R7-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist.
  31. Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    worin R10 eine NH2- oder NHC(O)R3-Gruppe ist, R3 eine C1-C6-Alkyl- oder (C1-C6-Alkyfen)-G-R6-Gruppe ist, worin G ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe ist und R6, ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist, Ar eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 4- oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxamido-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen, die zu der Bindungsstelle von Ar an das tricyclische Ringsystem ortho- oder para-ständig sind, substituiert ist, und X, Y und Z unabhängig ein Stickstoffatom oder eine C-R7-Gruppe sind, worin jede R7-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C3-C3-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist.
  32. Verbindung der Formel
    Figure 00340002
    worin R3 eine C1-C6-Alkyl- oder (C1-C6-Alkylen)-G-R6-Gruppe ist, worin G ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine NH- oder N(C1-C6-Alkyl)-Gruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alkylgruppe ist, Ar eine Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 4- oder 5-Pyrimidylgruppe ist, von denen jede gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxamido-, C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C6-Alk
  33. [SEITE FEHLT]
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