JP2002517501A

JP2002517501A - ピリド［２，３−ｂ］インドリジン誘導体およびそのアザ類似化合物；ＣＲＦ１特異的リガンド

Info

Publication number: JP2002517501A
Application number: JP2000553431A
Authority: JP
Inventors: テヨウンユーン、
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2002-06-18
Also published as: DE69907448D1; ES2196820T3; AU4556999A; US20020019525A1; CA2334671A1; US6495686B2; WO1999064422A1; DE69907448T2; ATE239019T1; EP1086103A1; EP1086103B1; US6194574B1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書に定義されている置換基である）の化合物を開示する。この化合物は、ヒトＣＲＦ_１レセプターにおいて極めて選択的な半アゴニストまたはアンタゴニストであると共に、衝撃後ストレス異常症（ＰＴＳＤ）ならびにうつ病、頭痛および不安などのストレス関連障害の診断および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）レセプターに選択的に結
合するピリド［２，３−ｂ］インドリジン誘導体およびそのアザ類似化合物に関
する。本発明はまた上記化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は衝
撃後ストレス異常症（ＰＴＳＤ）やうつ病、頭痛および不安などのストレス関連
障害の治療における上記化合物の使用法に関する。

【０００２】従来技術の説明Ｐｏｓｓｅｌｔ，Ｋ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ，第２８巻，１０５６−６５ページ，１９７８年には、１０−（４−メトキシフェニル）ピ
リド［２，３−ｂ］インドリジンの合成法が記載されている。Ｖｏｌｏｖｅｎｋ
ｏら．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，第６巻，８
５２ページ，１９９１年には、２−クロロおよび２−メチルチオ−１０−トシ
ルメチルピリミド［４，５−ｂ］インドリジンの合成法が記載されている。

【０００３】発明の要旨本発明は、ＣＲＦレセプターと相互作用する式Ｉの新規化合物を提供する。

【０００４】本発明は、１つの態様において式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。本
発明は、別の態様において衝撃後ストレス異常症（ＰＴＳＤ）ならびにうつ病、
頭痛および不安などのストレス関連障害の治療に有用な組成物を提供する。これ
らの組成物は式Ｉの化合物を含んでいる。さらに、本発明は、第３の態様におい
て上記ストレス関連障害の治療法を提供する。

【０００５】従って、本発明の広範な態様は、式Ｉ：

【化７】［式中、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリ
ジル、２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそ
れぞれは任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ま
たはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、カルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで一、二または三置換さ
れ、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルトまたはパラ位置のうちの少なく
とも１つが置換され；Ｒ_１およびＲ_２は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル〔ここで、アリールは、フェニル、１−また
は２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニルまた
は２−、４−または５−ピリミジルであり、これらのそれぞれは任意にハロゲン
、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ａ−Ｒ_４（ここで、ＡはＯ、Ｓ、Ｎ
ＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_４は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアル
キルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）で一、二または三置換される〕を表し；
あるいはＲ_１とＲ_２は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−（ＣＨ_２）_ｍ−〔ここで、ｎ
は２、３または４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄またはＮＲ_５（ここで、Ｒ _５は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルである）であり、ｍは、０、１または２である〕を表し；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｇ−Ｒ_６〔ここ
で、ＧはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６は水素、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである〕であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ_３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物に関する。

【０００６】これらの化合物は、ＣＲＦレセプターでは高度に選択的な半アゴニストまたは
アンタゴニストであり、衝撃後ストレス異常症（ＰＴＳＤ）ならびにうつ病およ
び不安などのストレス関連障害の診断および治療に有用である。

【０００７】本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体に関する。

【０００８】他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造法および式Ｉの化合物を製
造するための中間体の製造法を提供する。

【０００９】発明の詳細な説明好ましい式Ｉの化合物は、Ａｒが２、４および６位で、好ましくはメチル、エ
チルまたはプロピルで置換されたフェニル；２および６位で、好ましくはメチル
、エチルまたはプロピルで置換されたナフチル；２、４および６位で、好ましく
はメチル、エチルまたはプロピルで置換された３−ピリジル；または２、４およ
び６位で、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで置換された５−ピリミジ
ルである化合物である。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａｒ基が２および６位ま
たは２、４および６位においてメチル置換された化合物が含まれる。

【００１０】本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ：

【化８】〔式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は式Ｉに関する上記定義の通りであり；Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ_３−Ｃ _７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である〕を有する。

【００１１】好ましい式ＩＩの化合物は、ＸおよびＺが共にＣＨであり、ＹがＣＨまたは窒
素である化合物である。より好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４アル
キルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである化合物であ
る。他のより好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−を表し；Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および
６位でＣ_１−Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好
ましい式ＩＩの化合物は、Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および
６位においてメチルで三置換されたフェニルである化合物である。

【００１２】他の特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＨである化合
物である。

【００１３】他の好ましい本発明化合物は、式ＩＩＩ：

【化９】〔式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は式Ｉに関する上記定義の通りであり；か
つＸおよびＹは独立してＮまたはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シ
クロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である〕を有する。

【００１４】より好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ _６シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである化合物である。他のより好まし
い式ＩＩＩの化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−
Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−
を表し；Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてＣ_１ −Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式Ｉ
ＩＩの化合物は、Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位にお
いてメチルで三置換されたフェニルである化合物である。

【００１５】さらに他の好ましい本発明化合物は、式：

【化１０】〔式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は式Ｉに関する上記定義の通りであり、Ｗ、ＸおよびＺが独立してＮまたはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ_３−Ｃ _７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である〕を有する。

【００１６】好ましい式ＩＶの化合物は、ＸおよびＺが共にＣＨである化合物である。

【００１７】より好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである化合物である。他のより好ましい
式ＩＶの化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−を表
し；Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてＣ_１−Ｃ _３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式ＩＶの
化合物は、Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメ
チルで三置換されたフェニルである化合物である。

【００１８】他の特に好ましい式ＩＶの化合物は、ＷがＣＨであり、ＸおよびＺが共にＣＨ
である化合物である。

【００１９】さらに他の好ましい本発明化合物は、式：

【化１１】〔式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は式Ｉに関する上記定義の通りであり；ＸおよびＺが独立してＮまたはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シ
クロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である〕を有する。

【００２０】好ましい式Ｖの化合物は、Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロ
アルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである化合物である。他のより好ましい式Ｖの
化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロア
ルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−を表し；Ａｒ
が三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位でＣ_１−Ｃ_３アルキルで三
置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式Ｖの化合物は、Ａｒが
三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメチルで三置換され
たフェニルである化合物である。

【００２１】本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体を提供する。これらの中
間体は、式ＶＩ−Ｘ：

【化１２】（式中、ＡｒならびにＸ、ＹおよびＺは式Ｉに関する上記定義の通りである）を有する。

【００２２】好ましい式ＶＩの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり、ＸおよびＺがＣＨであ
り、かつＡｒがメチレン基へのＡｒの結合点に対して２、４および６位において
Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい
式ＶＩＩの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり、ＸおよびＺがＣＨであり、かつ
Ａｒがメチレン基へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメチルで
三置換されたフェニルである化合物である。

【００２３】

【化１３】〔式中、Ｒ_８は、ＮＨ_２またはＮ＝Ｃ（Ｒ_３）Ｃ（Ｒ_７）（ここで、Ｒ_３および
Ｒ_７は、式Ｉに関する上記定義の通りである）であり；かつＡｒならびにＸ、ＹおよびＺは、式Ｉに関する上記定義の通りである〕。

【００２４】好ましい式ＶＩＩの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり、ＸおよびＺがＣＨで
あり、かつＡｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてＣ _１ −Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式
ＶＩＩの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり、ＸおよびＺがＣＨであり、かつＡ
ｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメチルで三置換
されたフェニルである化合物である。

【００２５】

【化１４】（式中、Ｒ_９はハロゲンまたはヒドロキシであり；Ｒ_３、Ｒ_７、ＡｒならびにＸ
、ＹおよびＺは、式Ｉに関する上記定義の通りである）。

【００２６】好ましい式ＶＩＩＩの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり；ＸおよびＺがＣＨ
であり；かつＡｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位でＣ_１−
Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式ＶＩ
ＩＩの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり；ＸおよびＺがＣＨであり；かつＡｒ
が三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメチルで三置換さ
れたフェニルである化合物である。

【００２７】

【化１５】〔式中、Ｒ_１０は、ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_３（ここで、Ｒ_３は式Ｉに関す
る上記定義の通りであり；ＡｒならびにＸ、ＹおよびＺは、式Ｉに関する上記定
義の通りである）である〕。

【００２８】好ましい式ＩＸの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり；ＸおよびＺがＣＨであ
り；かつＡｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてＣ_１ −Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式Ｉ
Ｘの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり；ＸおよびＺがＣＨであり；かつＡｒが
三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメチルで三置換され
たフェニルである化合物である。

【００２９】

【化１６】（式中、Ｒ_３、Ａｒ、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉに関する上記定義の通りである）。

【００３０】好ましい式Ｘの化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり；ＸおよびＺがＣＨであり
；かつＡｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてＣ_１−
Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである化合物である。特に好ましい式Ｘの
化合物は、ＹがＣＨまたはＮであり；ＸおよびＺがＣＨであり；かつＡｒが三環
系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位においてメチルで三置換されたフ
ェニルである化合物である。

【００３１】一定の状況において、式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含んでいて
よく、それゆえ、その化合物は異なる立体異性形態で存在し得る。これらの化合
物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であってよい。これらの場合、単独の
鏡像異性体、すなわち光学活性体は、不斉合成法またはラセミ体の分割によって
得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下の結晶化または
例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの慣用法によって
達成することができる。

【００３２】式Ｉに包括される本発明化合物の代表的なものには、表１の化合物およびそれ
らの薬学的に許容し得る酸付加塩が含まれるがそれらには限定されない。さらに
、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、酸塩溶液の
塩基性化により得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩
、特に薬学的に許容し得る付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を製造するため
の慣用手順に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理す
ることにより生成し得る。

【００３３】無毒性薬剤塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、
マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸の塩、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ _２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０−４である）などが含まれる。当業者には、
多様な薬学的に許容し得る無毒性付加塩が分るであろう。

【００３４】本発明はまた式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者には、
式Ｉに包括される化合物の薬学的に許容し得る無毒性付加塩およびアシル化プロ
ドラッグの製造に用い得る種々の合成法が分るであろう。

【００３５】化合物が種々の互変異性体として存在する場合、本発明は特定の互変異性体に
は限定されない。本発明は化合物のすべての互変異性体を包括する。

【００３６】本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「低級アルキル」とは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２
−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルなどの、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。好ましいＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシクロプロ
ピルメチルである。

【００３７】本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」または「低級アルコキシ」とは、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオ
ペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペ
ントキシなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を
意味する。

【００３８】本発明において、用語「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を
意味する。

【００３９】本発明の代表的なピリド［２，３−ｂ］インドリジン誘導体およびそれらのア
ザ類似化合物を表１に示す。各化合物の下の数字はその化合物番号である。

【００４０】

【化１７】本発明の化合物とＣＲＦレセプターとの相互作用を実施例で示す。この相互作
用により、関連動物モデルで例示されているようなこれらの化合物の薬理活性が
得られる。

【００４１】一般式Ｉの化合物は、慣用の薬学的に許容し得る無毒性担体、アジュバントお
よびビヒクルを含む用量単位の製剤中で経口、局所、非経口、吸入または噴霧ま
たは直腸内投与し得る。本発明に用いられている用語「非経口」には、皮下注射
、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または注入法が含まれる。さらに、一般式Ｉ
の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬製剤を提供する。１種以上の一
般式Ｉの化合物は、１種以上の薬学的に許容し得る無毒性の担体および／または
希釈剤および／またはアジュバントと共に、また所望により他の有効成分と共に
存在し得る。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例
えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤
または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤またはシロップ剤またはエリキ
シル剤の形態であってよい。

【００４２】経口用組成物は、医薬組成物の製造に適した当業界公知の方法に従って製造し
得、そのような組成物は、医薬品としてエレガントかつ好ましい製剤を提供する
ために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択された１
種以上の物質を含んでいてよい。錠剤は、有効成分と混合して、錠剤の製造に適
した薬学的に許容し得る無毒性賦形剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナト
リウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチま
たはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア；ならび
に潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
ってよい。錠剤は、コートしなくてもよいし、崩壊および胃腸管での吸収を遅延
させるために公知方法でコートし、それによって長時間にわたって作用を持続さ
せてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラ
ートなどの遅効性物質を用いてもよい。

【００４３】経口用製剤は、有効成分と、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、ま
たは有効成分と、水または油性媒質、例えば、落花生油、液体パラフィンまたは
オリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤としても提供し得る。

【００４４】水性懸濁剤は、活性物質と混合して、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤を含む
。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、
分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンまたはアルキレン
オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレートま
たはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノールまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシト
ールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトー
ル無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソ
ルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤は、１種以上の防腐剤、例え
ば、エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１
種以上の矯味矯臭剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味
剤を含んでいてよい。

【００４５】油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油
またはヤシ油または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁して配合し得る。油性懸濁
剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含んで
いてよい。好ましい経口製剤を提供するために、上述のものなどの甘味剤および
矯味矯臭剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化
剤を添加して保存し得る。

【００４６】水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性粉末および顆粒は、有効成分
と混合した分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種以上の防腐剤を提供する
。適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、先に述べたものによって例示
される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤も存在し得る
。

【００４７】本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルションの形態であってもよい。油性
相は、植物油、例えば、オリーブ油または落花生油または鉱油、例えば、液体パ
ラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然ゴム、
例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴムまたは天然ホスファチド、例えば
、大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステ
ル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トであってよい。水中油滴型エマルションは、甘味剤および矯味矯臭剤をさらに
含み得る。

【００４８】シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトールまたはスクロースと配合してよい。そのような製剤
はさらに、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤および着色剤を含んでいてよい。本発明
の医薬組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この
懸濁剤は、上述の適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、公知技術
に従って配合し得る。無菌注射用製剤は、非経口的に許容し得る無毒性の希釈剤
または溶剤中の無菌注射用溶剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール
溶液などであってよい。使用し得る許容可能なビヒクルおよび溶剤は、水、リン
ゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶剤または沈殿防止剤
としては、無菌脂肪油が慣用的に用いられている。このためには、合成モノ−ま
たはジグリセリドを含めたいずれの無刺激性脂肪油を用いてもよい。また、オレ
イン酸などの脂肪酸が注射可能物質の製造に利用されている。

【００４９】一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸内投与用座薬の形態で投与してもよい。これ
らの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸内温度では液体であり、従っ
て、直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合して製造する
ことができる。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコール
である。

【００５０】一般式Ｉの化合物は、無菌媒質中で非経口的に投与し得る。薬剤は、用いられ
るビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させてもよいし溶解させても
よい。局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントはビヒクルに溶解さ
せるのが有利である。

【００５１】上述の症状の治療には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約１４０ｍｇ
のオーダーの用量レベル（１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇ〜約７ｇ）が
有用である。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量
は、治療を受ける患者および特定の投与形態に応じて異なるであろう。単位用量
剤形は、一般に、約１〜約５００ｍｇの有効成分を含んでいるであろう。

【００５２】しかし、特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の
活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路や、排出
率、薬剤の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた多様な
要素によって決められる。

【００５３】本発明のピリド［２，３−ｂ］インドリジンおよびそのアザ類似化合物の製造
法を図式ＩおよびＩＩに示す。当業者には、出発物質は様々であってよく、かつ
本発明に包含される化合物の製造には追加のステップを用い得ることが理解され
よう。

【００５４】

【化１８】図式Ｉにおいて、可変成分、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｘ、ＹおよびＺ
は、式Ｉに関する上記定義の通りである。

【００５５】

【化１９】図式Ｉにおいて、可変成分、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、ＹおよびＺは、式
Ｉに関する上記定義の通りである。

【００５６】本出願に記載されている特許を含めたすべての記事および参考文献の開示は本
明細書に文献援用される。

【００５７】本発明の化合物の製造法を以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実
施例は、本発明の範囲または精神を実施例に記載されている特定の手順および化
合物に限定するものと解釈すべきではない。

【００５８】市販の試薬はさらに精製することなく用いた。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシ
ドを表す。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。ＤＭＦはジメチルホルムアミド
を表す。室温とは２０〜２５℃を表す。真空下の濃縮にはロータリーエバポレー
ターが必ず使用される。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを
用いて実施されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを表す。陽子ＮＭＲ化学
シフトは、内標準としてのテトラメチルシランに関してｐｐｍで記録されている
。

【００５９】実施例１Ａ．２−（２−ピリジニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタ
ンニトリル

【化２０】ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンニ
トリル（２０ｇ；０．１２６モル）と２−ブロモピリジン（３５ｇ；０．２２モ
ル）との混合溶液を、ＤＭＳＯ（１２５ｍｌ）に溶解させたカリウムｔ−ブトキ
シド（３５ｇ；０．３１モル）に１時間かけてゆっくり滴下する。添加後、混合
物をさらに室温で４時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムの攪拌氷冷溶液中に
激しく攪拌しながらゆっくり注ぐ。得られた淡褐色の沈殿物を濾過、プレスし、
メタノールで洗浄、風乾して、淡黄色固体として標記化合物２０ｇを得る（６７
％）。

【００６０】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．３
２（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ
，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１
Ｈ）。

【００６１】Ｂ．２−アミノ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）インドリジン−３
−カルボン酸エチル

【化２１】ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に懸濁した２−（２−ピリジニル）−２−（２，４，
６−トリメチルフェニル）エタンニトリル（２２．３ｇ；０．０９４モル）と炭
酸カリウム（７８ｇ；０．ｌ５７モル）との混合物に、ブロモ酢酸エチル（２３
ｍｌ；０．２１モル）を３時間かけてゆっくり滴下する。混合物を１日攪拌し、
塩化アンモニウム水溶液（約１リットル）中に注ぎ、２００ｍｌエチルエーテル
で３回、抽出する。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ _４）、濾過、真空下に濃縮する。残留物をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、０
℃に冷却、カリウムｔ−ブトキシド（１２ｇ；０．１１モル）を１０分かけて少
しずつゆっくり加える。０℃で３０分後、混合物を水性塩化アンモニウムで希釈
し、ヘキサン中５０％エチルエーテルの１５０ｍｌ部で２回抽出する。合わせた
抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、真空下に濃縮し
、クロマトグラフィー（ヘキサン中５％―１０％酢酸エチル）にかけ、油状物と
して標記化合物１９．２ｇを得る（６３％）。

【００６２】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ１．４７（ｔ，３Ｈ），２．０
６（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．４６（広幅ｑ，２Ｈ），６．６（
広幅ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９（広幅ｔ，１Ｈ），７．００（
ｓ，２Ｈ），９．４（広幅，１Ｈ）。

【００６３】Ｃ．４−ヒドロキシ−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル
）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン

【化２２】２，２−ジメトキシプロパン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−３−エトキシカ
ルボニル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）インドリジン（１９．２ｇ
；５９．６モル）溶液に、ｄｌ−ショウノウスルホン酸（０．２ｇ）を加える。
混合物を還流下に３０分間攪拌し、次いで、ゆっくり蒸留し、３０分かけて約６
０ｍｌの揮発物を除去する。溶液を不活性雰囲気下に周囲温度に冷まし、無水ト
ルエン（５０ｍｌ）で希釈、真空下に濃縮する。残留物をトルエン（５０ｍｌ）
に溶解させ、次いで、攪拌溶液に、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド０．５Ｍ溶液（２５０ｍｌ；１２５ミリモル）を１時間かけて滴下す
る。添加完了後、混合物をさらに室温で２時間攪拌した後、少量になるまで真空
下に濃縮し、次いで、水性塩化アンモニウムで希釈する。得られたエマルション
様２相混合物を吸引濾過し、水、メタノール、エチルエーテルで連続的に洗浄す
る。風乾および真空乾燥により、淡黄色固体として標記化合物１０．１ｇを得る
（５４％）。

【００６４】Ｄ．４−クロロ−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピ
リド［２，３−ｂ］インドリジン

【化２３】オキシ塩化リン（６０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１０−（２，
４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン（１０．１ｇ
；３２ミリモル）の溶液を１００℃で１時間加熱し、室温に冷まして、真空下に
濃縮する。残留物を氷水とジクロロメタンに分配する。水性相を分離し、ジクロ
ロメタンで２回抽出する。合わせた有機物を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄する。溶液を、乾燥（Ｎｓ_２ＳＯ_４）、濾過、真空下に濃縮し、
得られた暗色残留物を短いシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサン中２５％
酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下に濃縮し、黄色固体として標記化合物１０
．１ｇを得る（９４％）。

【００６５】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ２．００（ｓ，６Ｈ），２．３
７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１
Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ）。

【００６６】Ｅ．４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−１０−（２，４，６−
トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン

【化２４】ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−１０−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン（１０．０ｇ；３０ミリ
モル）とジプロピルアミン（１５ｍｌ；１モル）との混合物を窒素雰囲気下に１
３０℃で２日間加熱する。混合物を室温に冷まし、水（約３００ｍｌ）で希釈、
エーテル（１０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機物を、飽和塩化アンモニウ
ムおよび飽和ブラインで連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮す
る。濃縮物をクロマトグラフィー（先ずヘキサン中５％酢酸エチル、次いでヘキ
サン中１０％トリエチルアミン）にかけ、蛍光黄色泡状物として標記化合物（化
合物１；表１）１０．４ｇを得る（８７％）。

【００６７】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ０．９０（ｔ，６Ｈ），１．６
（広幅，４Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ
，３Ｈ），３．２（広幅，４Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ
），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），８
．９８（ｄ，１Ｈ）。

【００６８】実質的に上記実施例１に記載の手順に従って以下の化合物を調製する。

【００６９】実施例２４−（Ｎ−シクロプロパンメチル）プロピルアミノ−２−メチル−１０−（２，
４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン（化合物２；
表１）実施例３４−（１−モルホリノ）−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン（化合物３；表１）実施例４４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチル−１０−（２
，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジン（化合物４
；表１）実施例５Ａ．４−ヒドロキシ−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル
）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジン

【化２５】無水酢酸（０．５ｍｌ）−酢酸（２ｍｌ）混合物中の２−アミノ−３−シアノ
−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）インドリジン（２２０ｍｇ）の溶液
を１００℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷まし、真空下に濃縮する。次い
で、残留物を８５％リン酸（５ｍｌ）中１００℃で１．５時間加熱し、室温に冷
まし、水で希釈、水性水酸化アンモニウムを添加してｐＨ７に中性化する。得ら
れた黄色懸濁液をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を、乾燥（Ｎａ _２ＳＯ_４）、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル
−酢酸エチル中１０％メタノール）にかけ、黄色固体として標記化合物１２０ｍ
ｇを得る。

【００７０】Ｂ．４−クロロ−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピ
リミド［４，５−ｂ］インドリジン

【化２６】オキシ塩化リン（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１０−（２，４
，６−トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジン（１２０ｍｇ
）の溶液を１００℃で２時間加熱し、室温に冷まし、真空下に濃縮する。残留物
を氷水とジクロロメタンに分配する。水性相を分離し、ジクロロメタンで２回抽
出する。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下に濃縮する。得られた暗色残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−２０％酢酸エチル）にかけ、緑
黄色泡状物として標記化合物５４ｍｇを得る。

【００７１】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ１．９９（ｓ，６Ｈ），２．３
８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ
，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，１Ｈ）。

【００７２】Ｃ．４−（Ｎ−ベンジルエチルアミノ）−２−メチル−１０−（２，４，６−
トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジン

【化２７】ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−１０−（２，４，６−
トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジン（１５ｍｇ）とＮ−
ベンジルエチルアミン（０．０４ｍｌ）との混合物を２時間で１１０℃に加熱す
る。混合物を冷まし、水性塩化アンモニウムで希釈、ヘキサン中５０％エチルエ
ーテルで２回抽出する。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下に濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％
−２０％酢酸エチル）にかけ、黄色油状物として標記化合物（化合物５；表１）
２２ｍｇを得る。

【００７３】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ１．１７（ｔ，３Ｈ），２．０
０（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ
，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ
），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７
．３５（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）。

【００７４】実質的に上記実施例５に記載の手順に従って、以下の化合物を調製する。

【００７５】実施例６４−（Ｎ−シクロプロパンメチル）プロピルアミノ−２−メチル−１０−（２，
４，６−トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジン（化合物７
）実施例７４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチル−１０−（２
，４，６−トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジン（化合物
８）実施例８Ａ．２−ピラジニル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンニトリ
ル

【化２８】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３．４ｇ）の氷冷溶液に、
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタンニトリル
（１．６ｇ）とクロロピラジン（１．６ｇ）との混合物をゆっくり滴下する。添
加後、混合物をさらに０℃で３０分間攪拌し、次いで、水性塩化アンモニウムで
希釈する。得られた混合物をエチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物を飽
和ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下に濃縮する。クロマ
トグラフィー（ヘキサン中２０％−３３％酢酸エチル）にかけ、ベージュ色固体
として標記化合物２．１５ｇを得る。

【００７６】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ２．３０（ｓ，９Ｈ），５．７
８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ
，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。

【００７７】Ｂ．２−アミノ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル

【化２９】０℃でＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁した２−ピラジニル−２−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）エタンニトリル（１．６ｇ）と炭酸カリウム（２．８ｇ）の
混合物に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のブロモ酢酸エチル（１．０ｍｌ）の溶液を１５
分かけてゆっくり滴下する。添加後、混合物をさらに０℃で１時間攪拌し、水性
塩化アンモニウムで希釈、ＨＣｌを添加して約７のｐＨに酸性化する。得られた
沈殿物を濾過し、風乾して、暗緑色固体２．５ｇを得る。固体をＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）に再溶解させ、０℃でカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、７
．５ｍｌ）で処理する。３０分後、混合物を水性塩化アンモニウムで希釈し、エ
チルエーテルで２回抽出する。合わせた抽出物を、飽和ブラインで洗浄、乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下に濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中
２０％−３３％酢酸エチル）にかけ、黄色油状物として標記化合物０．４０ｇを
得る。

【００７８】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ１．４８（ｔ，３Ｈ），２．０
２（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．６（広幅
，２Ｈ，ＮＨ_２），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．２５（
ｓ，１Ｈ），９．０（広幅，１Ｈ）。

【００７９】Ｃ．４−ヒドロキシ−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル
）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン

【化３０】２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−１−（２，４，６
−トリメチルフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
（０．４０ｇ）の溶液に、触媒量のｄｌ−ショウノウスルホン酸を加え、混合物
を還流下に３０分間加熱する。この加熱中に、緩慢蒸留により、約５ｍｌの揮発
物を除去する。残留物質をさらに１５分間還流させる。混合物を室温に冷まし、
真空下に濃縮する。残留物をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却する。冷
却溶液に、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウ
ムの１．０Ｍ溶液を滴下する。添加後、深赤色溶液を室温に温め、さらに２時間
攪拌してから、水性塩化アンモニウムで希釈し、３部のジクロロメタンで抽出す
る。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、真空下に濃縮し、高
温酢酸エチルですり砕く。冷却して沈殿させ、酢酸エチルで希釈した生成物を、
濾過し、風乾する（２２０ｍｇ）。濾液を真空下に濃縮し、最少量の酢酸エチル
およびエーテルでさらに結晶化し、薄黄色固体としてさらに１００ｍｇ量の標記
化合物を得る。

【００８０】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ２．０（ｓ，６Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，
２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．２（広幅，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
，８．４３（ｄ，１Ｈ）。

【００８１】Ｄ．４−クロロ−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピ
リド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン

【化３１】オキシ塩化リン（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１０−（２，４
，６−トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ
］ピラジン（２２０ｍｇ）の溶液を、１時間で１００℃に加熱する。得られた暗
淡褐色溶液を真空下に濃縮し、水で希釈、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中
性化する。中性溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物を、乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン
中１０％→２０％酢酸エチル）にかけ、黄色泡状物として標記化合物１２０ｍｇ
を得る。

【００８２】^１Ｈｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ２．０３（ｓ，５Ｈ），２．３
８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ
，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ
）。

【００８３】Ｅ．４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−１０−（２，４，６−
トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジン

【化３２】ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−１０−（２，４，６−
トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジン（２３ｍｇ）の溶液に、ジプロピルアミン（０．１ｍｌ）を加え、得られた
混合物を１３０℃で３．５日間加熱する。次いで、混合物を室温に冷まし、水性
塩化アンモニウムで希釈し、エチルエーテルで２回抽出する。抽出物を合わせ、
飽和ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、真空下に濃縮し、クロマト
グラフィー（ヘキサン中１０％−２０％酢酸エチル）にかけ、黄色のガラス状油
状物として標記化合物（化合物６；表１）１４．３ｍｇを得る。

【００８４】０．９０（ｔ，６Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２（広幅，４Ｈ），６．８１（ｓ，
１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ）。

【００８５】実質的に上記実施例８に記載の手順に従って、以下の化合物を調製する。

【００８６】実施例９４−（１−モルホリノ）−２−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物９）実施例１０４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチル−１０−（
２，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン（化合物１０）実施例１１本発明の化合物の医薬実用性は以下のアッセイによって示される。

【００８７】ＣＲＦレセプター結合活性アッセイＧｒｉｇｏｒｉａｄｉｓおよびＤｅＳｏｕｚａ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄＡｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈ
ｉｃＭｅｔｈｏｄｔｏＳｔｕｄｙＣｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌ
ｅａｓｉｎｇＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＮ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，第５巻，１９９１年）により記載された上記アッセ
イの改良型を用いてＣＲＦレセプター結合を実施する。ＣＲＦレセプターを含む
膜ペレットを、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２および２ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ７．７）に再懸濁し、４８，０００ｇで１０分間遠心分離する
。膜を再度洗浄し、結合緩衝液（０．１％のＢＳＡ、１５ｍＭのバシトラシンお
よび０．０１ｍｇ／ｍｌのアプロチニンを含む上記トリス緩衝液）中１，５００
ｍｇ／ｍｌの最終濃度にする。結合アッセイ用に、膜試料のうち１００ｍｌを、
１００ｍｌの１２５１−ＣＲＦ（ＳＡ２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度１０
０ｐＭ）および５０ｍｌの薬剤を含有する９６ウエル微小管プレートに加える。
室温で２時間結合を実施する。次いで、Ｂｒａｎｄｅｌ９６ウエル細胞回収装
置でプレートを回収し、Ｗａｌｌａｃ１２０５Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シ
ンチレーションカウンターでフィルターをγ線放出について計数する。非特異的
結合は１ｍＭの低温ＣＲＦにより決定する。非線形曲線フィッティングプログラ
ムＲＳ／１〔米国マサチューセッツ州ケンブリッジ所在のＢＢＮソフトウエア
・プロダクツ社（ＢＢＮＳｏｆｔｗａｒｅＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏｒｐ．，
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）〕を用いてＩＣ_５０値を計算する。ＩＣ_５０値
として表された本発明化合物の結合親和性は、概して、約０．５ナノモル〜約１
０マイクロモルの範囲である。

【００８８】本発明およびその態様ならびに本発明の製造法および使用法は、当業者が本発
明を製造かつ使用し得るように、完全、明快、簡略かつ正確に記載されている。
前述の事項は本発明の好ましい実施態様を説明したものであり、特許請求の範囲
に記載されている本発明の精神または範囲を逸脱しなければ、本発明に種々の改
良を加え得るものと理解されたい。発明とみなされる主題を特定的に指摘しかつ
明確に権利請求するために、以下の特許請求の範囲を本明細書の結びとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 241/12 241/12 401/06 401/06 403/06 403/06 409/06 409/06 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ 487/04 １４０ 487/04 １４０ // Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/4375 31/4985 31/4985 31/519 31/519 31/5377 31/5377 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE02 FF03 FF05 GG04 HH01 4C055 AA01 BA02 BA06 BA35 BB01 BB04 CA01 DA01 4C063 AA01 BB04 CC29 CC34 CC92 DD12 DD29 DD34 EE05 4C065 AA03 AA04 BB04 BB09 CC03 CC06 DD01 DD02 DD03 EE02 EE03 HH01 HH02 JJ01 JJ07 KK02 KK08 LL01 LL02 LL05 LL07 PP03 PP04 PP16 QQ01 QQ02 QQ03 4C086 AA02 AA03 CB05 NA14 ZA05 ZA08 ZA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリ
ジル、２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそ
れぞれは任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
サミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アル
コキシで一、二または三置換され、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルト
またはパラ位置のうちの少なくとも１つが置換され；Ｒ_１およびＲ_２は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル〔ここで、アリールはフェニル、１−または
２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニルまたは
２−、４−または５−ピリミジルであり、これらのそれぞれは任意にハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
コキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ａ−Ｒ_４（ここで、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ
またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_４は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
ルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）で一または二置換される〕を表し；またはＲ_１とＲ_２は一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−（ＣＨ_２）_ｍ−〔ここで、
ｎは２、３または４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄またはＮＲ_５（ここで、
Ｒ_５は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）であ
り、ｍは０、１または２である〕を表し；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｇ−Ｒ_６〔ここ
で、ＧはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６は水素、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである〕であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して窒素またはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項３】Ｗが窒素であり、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨである、請求項１に
記載の化合物。
【請求項４】ＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ_３が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキ
ル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−
を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ａｒが三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位に
おいてＣ_１−Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである、請求項６に記載の化
合物。
【請求項８】Ａｒが、三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６位
においてメチルで三置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ_１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキ
ル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ _７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ −を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】Ａｒが、三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６
位においてＣ_１−Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである、請求項１０に記
載の化合物。
【請求項１２】Ａｒが、三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６
位においてメチルで三置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】Ｙが窒素であり、ＸおよびＺがＣＨである、請求項１に記
載の化合物。
【請求項１４】Ｗが窒素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１ −Ｃ_３）アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ _７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ −を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】Ａｒが、三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６
位においてＣ_１−Ｃ_３アルキルで三置換されたフェニルである、請求項１６に記
載の化合物。
【請求項１８】Ａｒが、三環系へのＡｒの結合点に対して２、４および６
位においてメチルで三置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−１０−
（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジンである
、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】４−（Ｎ−シクロプロパンメチル）プロピルアミノ−２−
メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］イン
ドリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】４−（１−モルホリノ）−２−メチル−１０−（２，４，
６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］インドリジンである、請求項１
に記載の化合物。
【請求項２２】４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−２
−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］イ
ンドリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】４−（Ｎ−ベンジルエチルアミノ）−２−メチル−１０−
（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］インドリジンであ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】４−（Ｎ−シクロプロパンメチル）プロピルアミノ−２−
メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］イ
ンドリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−２
−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］
インドリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−１０−
（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１
，２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】４−（１−モルホリノ）−２−メチル−１０−（２，４，
６−トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４，５］ピロロ［１，２−ａ］
ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−２
−メチル−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリド［２′，３′：４
，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】式：【化２】［式中、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリ
ジル、２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそ
れぞれは任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
サミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アル
コキシで一、二または三置換され、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルト
またはパラ位置のうちの少なくとも１つが置換され；Ｘ、ＹおよびＺは独立して窒素またはＣ−Ｒ_７（ここで、Ｒ_７は水素、Ｃ_３−
Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物。
【請求項３０】式：【化３】［式中、Ｒ_８はＮＨ_２またはＮ＝Ｃ（Ｒ_３）Ｃ（Ｒ_７）〔ここで、Ｒ_３はＣ_１−
Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｇ−Ｒ_６（ここで、ＧはＯ、Ｓ
、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６は水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロ
アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である〕であり；Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、
２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそれぞれ
は任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド
、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ
で一、二または三置換され、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルトまたは
パラ位置のうちの少なくとも１つが置換され；Ｘ、ＹおよびＺは独立して窒素またはＣ−Ｒ_７（ここで、各Ｒ_７は独立して水
素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物。
【請求項３１】式：【化４】［式中、Ｒ_９はハロゲンまたはヒドロキシであり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｇ−Ｒ_６〔ここ
で、ＧはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６は水素、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである〕であり；Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、
２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそれぞれ
は任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド
、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ
で一、二または三置換され、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルトまたは
パラ位置のうちの少なくとも１つが置換され；かつＸ、ＹおよびＺは独立して窒素またはＣ−Ｒ_７（ここで、各Ｒ_７は独立して水
素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物。
【請求項３２】式：【化５】［式中、Ｒ_１０はＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｇ−Ｒ_６〔ここ
で、ＧはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６は水素、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである〕であり；Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、
２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそれぞれ
は任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド
、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ
で一、二または三置換され、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルトまたは
パラ位置のうちの少なくとも１つが置換され；かつＸ、ＹおよびＺは独立して窒素またはＣ−Ｒ_７（ここで、各Ｒ_７は独立して水
素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物。
【請求項３３】式：【化６】［式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｇ−Ｒ_６〔ここで、ＧはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６は水
素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである〕であり；Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、
２−または３−チエニル、４−または５−ピリミジルであり、これらのそれぞれ
は任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド
、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ
で一、二または三置換され、但し三環系へのＡｒの結合点に対してオルトまたは
パラ位置のうちの少なくとも１つが置換され；かつＸ、ＹおよびＺは独立して窒素またはＣ−Ｒ_７（ここで、各Ｒ_７は独立して水
素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］の化合物。