PT99445B - Processo para preparacao de derivados do 1,4,7,10-tetraazaciclododecano mono-n--substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente á patente de invenção ds SCHERINS ΑΚΤ1ENGESELLSCHSFT, alemã, industrial s comercial, com sede em Berlim e Bergkamsn (endereço postais 170--:178 Miil lerstrasse, Berlim êS) , República Federal Alemã, (inventores? Dr. Johannes Platzsk, Dr. Heinz Sries, Dr. Hanns-Joachi m Wei nmann, Wol f-Riidiger Press e Dr. Hubert Vogler, residentes na República Federal Alemã) para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE

DERIVADOS	DO	1 ,	,4,7,10-
-TETRAAZACICLODODECANQ	MONG-N-

-SUBSTITUÍDOS

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se aos objectivos definidos nas reivindicações, i.e., novos derivados do 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano mono-N-substituidos, seus complexos e sais complexos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, sua utilização em diagnóstico, bem como um processo para a preparação destes compostos e composições farmacêuticas.

Dã no inicio dos anos 50, os complexos metálicas foram considerados como meios de contraste para radiologia. Os compostos então utilizados eram, porém, ds tal forma tóxicos que não era possível considerar a sua aplicação no sar humano. Assim, foi muito surpreendente o facto • de determinados sais complexos se revelassem suficientemente

F.P i

sua alta ef i c ác i a n a em especial no caso de podam ser· administrados toleráveis, por -forma a poder-se considerar a sua aplicação com •fins de diagnóstica no ser humano. Como primeiros representantes desta classe de compostos revelaram—se muito bons como meios de contraste na tomografia por ressonância nuclear, o sal de dimeglumina do Gd DTPA (complexo de gadolínio 111 do ácido dietiI-lenotriamino-pentaacético) descrito na Patente europeia com o número de publicação 715Ó4, e o sai de meglumina. do GD DOTA (complexo de gadolínio 111 do 1,4,7,10-tetracarbox i meti 1-í,4,7,10-tetraazo-ci clodecano) descrito na Patente francesa 2.539.996. Foram registados sob as designações Magnevist^<KS e Dotarem’*’.

Uma razão essencial para a sua boa aplicabilidade em clínica reside na t omog r afi a por r essonânc1 a n uc1ear, muitos tumores cerebrais. Desta forma, em doses muito inferiores, de 0,1 mmol/kg de peso corporal, do que p.e. os meios de contraste radiológico em muitos exames r ad i og r á-f i c os.

Verificava-se, porém, o desejo de aplicar os quelatos também em doses mais elevadas. é este o caso em especial para a detecção de determinadas doenças fora do sistema nervoso central com o auxílio da tomografia por ressonância nuclear (diagnóstico por RMN), muito especialmente quando da utilização de quelatos como meios de contraste radiológico. A fim de manter tão reduzida quanto possível a sobrecarga de volume do organismo, é necessário utilizar soluções ds quelatos altamente concentradas. Os quelatos até agora conhecidas são poucos adequados para o efeito, sobretudo devido à sua elevada osmolalidade.

Assim , verifica—se a necessidade de quelatos que apresentem uma mais reduzida osmolalidade do que os quelatos conhecidos. Ao mesmo tempo, t'ê‘m no entanto de estar preenchidos os requisitos para a aplicação de estes compostos no ser humano, no que se refere à distância entre a dose eficaz e dose tóxica no ensaio animal (o espectro terapêutico), a especificidade orgânica, a estabilidade, o efeito potenciador do contraste, a tolerância, bem como a solubilidade dos

c α m ρ α ΐ» t ο ·= ·~ ο ιτι ρ 1 e χ α s»

Assim, a presente invenção tem como objectivo apresentar- esses compostos, bem como composições que os contêm, e ainda criar um processo tanto quanto possível simples para a sua preparação» Esses objectivos são conseguidos pela presente invenção.

Os compostos complexos a que se refere a presente invenção e as soluções com eles preparadas, satisfazem de -forma surpreendente as citadas exigências» Possuem uma osmolalidade reduzida, bem como um espectro terapêutico e/ou uma estabilidade e capacidade de armazenamento dos componentes químicas da solução e/ou uma especificidade orgânica e/ou tolerância <p„e» menos efeitos secundários cá.rdiα-vascularas ou de tipo alérgico) bem como sobretudo um efeito potenciador do contraste mais vantajosos do que os meios de diagnóstico até agora utilizados»

Como prova das propriedades excepcianais e surpreendentes acima citadas dos compostos a que se refere a presente invenção, chama-se a atenção para a Tabelai no final da Parte Experimental, na qual são comparadas as relaxividades 1/T± (no plasma) usuais como medida do efeito potenciador do contraste de meios de contraste para RMN, a título de exemplo com base em alguns complexos seleccionados a que se refere a presente invenção» A Tabela revela uma notória super :i. or i dade destes compostos relativamente aos meios de diagnóstico Magnevist ^<FS> e Dotarem^<R> que considerados como actual estado tecnológico»

Surpreendentemente, a dos complexos a que se refere a presente invenção apresenta um comportamento farmaco-cinético diferente do Magnevist^<R> e ρ o d e m s e f maior parts

Dotarem^<R>3 após injecção intravenosa.

o Magnevist^<F

Dotarem distribuem-se de forma extracslular, s são de secreção glomerular» rim, através

Praticamente não se observam uma passagem das celulares intactas e uma eliminação extra-renal»

Verificou—se que a maior parte dos compostos a que se refere a presente invenção apresenta el i mi nados membranas

surpreendentemente, tanto uma eliminação por via renal, oomo também uma excreção pelas 'fezes, após administração parentérica. Surpreendentemente, a eliminação através da vesícula biliar não é a única via de eliminação extra-renal 5 em ensaios de RMN na ratazana observou-se, após administração intravenosa dos compostos a que se refere a presente invenção, surpreendentemente também uma potencial:i.sação do contraste do tracto gastro-intestinal, i.e., estes compostos são adequados tanto para o diagnóstico por RMN específico de orgãos do sistema hepato-bi1iar, como também do estômago» Os rins, bem como tumores implantados, são também contrastados»

A secreção através do estômago tem a vantagem de possibilitar uma delimitação das estruturas abdominais (p.e. do pâncreas) do tracto gastro-intestinal, com simultânea potenciação do contraste de processos patológicos (tumores, inflamações)» Para além disso uma representação do sistema renal, do t ma pode ainda obter-se e da vesícula vias biliares, bem como dos nódulos linfáticas» Para além da representação melhorada de úlceras e carcinomas gástricos, pode também ser realizado um controle da secreção de sucos gástricos com o auxílio de processos radialógicos»

Sur ρ reendent emen t e, a 3. g uns d os compostos complexas a que se refere a presente invenção são também reabsorvidos após administração oral, e em seguida eliminados por via hepático-biliar, i.e. são também adequados como meios de contraste hepático orais.

Através da utilização dos compostos acima referidos, é passível assim auxiliar também - e para além do diagnóstico do sistema hepato-bi1iar - tanto doentes insuficientes renais, como doentes que sofrem ds perturbações gastro-intestinais (pelo menos 10% da população dos países ocidentais industrializados)» A maior parte destes doentes, bem como uma grande parte de doentes nos quais há suspeita de tais doenças, t'ê'm de submeter-se a exames de diagnóstico» De momento são usados para as doenças gastro-intestinais sobretudo dois métodos adequadoss a endoscopia e o diagnóstico radiológica com o auxílio de meios de contraste á base de bário»

Estes exames apresentam diversas desvantagens: a eles está associado o risco de sobrecarga por radiações provocam traumati smos, e estão associados incómodos a eventualmente até riscos para os doentes, e podem portanto provocar stress psicológico» Ma maior parte dos casos realizadas repet i das vez es, cem ue laer comp1ex os de reali z ar, são rei at i vamente exigem a colaboração activa do doente (p.e. a tomada de uma determinada posição corporal 5 , e muitas vezes não podem ser realizados em doentes fragilizados e de r i sc o o objectivo de apresentar e localização de apresentem estas a uti1i z ação de

Assim, novos métodos de diagnóstico para detecção doenças gastro-intestinais, que não desvantagens, é igualmente conseguido com compostos e meios de diagnóstieridos.

Mesmo sem medidas especa, f icas, a sua farmacocinética permite uma melhoria do diagnóstico de numerosas doenças. Os complexos são na sua maior parte eliminados sem alteração, e relativamente depressa, pelo gue sobretudo no caso da utilização de iões metálicos rslativamente tóxicos, não se observam, mesmo com doses elevadas, quaisquer efeitos prejudiciais.

A utilização prática dos novos complexos é também facilitada graças è sua boa estabilidade química.

Uma outra vantagem importante dos complexos e agentes complexantes descritas é a sua extrema versatilidade química. Para além do átomo central, é possível, através da seiecção de variadíssimos substituintes no macrociclo e/ou dos agentes formadores dos sais, adaptar as suas propriedades ás exigências de eficácia, farmaco-cinética, tolerância, solubilidade, facilidade de manuseamento, etc». Assim, é possível por exemplo, conseguir-se uma especificidade muito desejável dos compostos para o diagnóstico e terapêutica relativamente a estruturas do organismo, a substâncias bioquímicas, a processos metabólicos, dos tecidos ou líquidos orgânicas.

d eterm i nad as e ao estado

Os compostos macrocíclicos a que se refere a presente invengSo sáo caracterizados psia fórmula geral lã

Y“ z	Y
/x—	_A,

(I) na qual

E representa um radical -CH(R¹)-CO^Y com Y ~ um átomo de hidrogénio e/ou um equivalente de iáo metálico de um elemento com os números de ordem 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 47, 49 ou 57--83, e R¹ = um átomo ds hidrogénio, um grupo alquilo com Ci-C_3O eventual mente substituído com 1 a 6 grupos hidróxi, de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo com C_é-Ci_O ou ar—alquilo com Ct-Csoíí

Q representa um radical -CH(R·)-CH(OH)R, com R = um grupo alquilo com Ci-C-so de cadeia linear ou ramificada, ou ar—alquilo com Cr-C._3O, contendo 1 a 10 átomos de oxigénio s eventual mente substituídos com 1 a 6 hidróxi ou grupos OCOR®, sm que R^s representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com C±-C₃o cadeia linear ou ramificada, arilo com C^-Cxo ou ar-alqui1 o com C-f-C_So, que pode apresentar eventual mente 1 a 2 grupos -OCO, 1 a 2 radicais ciclohexano e/ou ciclohexilo (que por sua vez podem ser substituídos com 1 a 3 grupos (CH_S)_K COGR® em que K - 0-10) , eventual mente 1 a 5 grupos alcóxi com C_a,.....

-Cr, arilóxi com C&.....C_1O ou aralcóxi com C_r-Ci_O, eventual mente um radical -NR^-COR® ou -C0NR2R³, sm que R-* t?m as definições indicadas para R^s, e/ou 1 a 2 radicais CQ_sR®s e cujos radicais arilo eventual mente presentes na cadeia podem ser substituídos com 1 a 3 radicais alquilo com Cx-C:_3Q de cadeia linear ou ramificada, arilo com C₆-Cio ou ar-alqui1 o com Cr-C®o₃ *·'

que apresentam eventualmente 1 a 5 átomos ds oxigénio, 1 a 3 grupos hidróxi, 1 a 5 grupos alcóxi com Ci-C₇ e/ou 1 a 3 grupos CCH_S)_K COOR³?, , ou com 1 a 3 radicais F, Cl, Br, -OH, NO^-, NHa-, NCS, COSR^S, NHCOCH^Cl-, NHCOCH^Br-, NHCOCHsRs-~j s

R^? representa um átomo ds hidrogénio ou R, s no caso de R^? representar um átomo de hidrogénio e de estar na presença de uma cadeia 2-oxa-alquilo com C^-Cso, esta tem de ser substituída com pelo menos um dos radicais acima descritos, para além de um grupo mstóxi ou stóxi terminal eventual mente presente?;

ou representa uma segunda molécula tetraazaciclododecano ligada através de uma cadeia bisCfíhidróxi)-alqui1eno —CHja—CH-K-CH-CHs»— em que !< representa uma cadeia al qui leno cobalto(II), neodímio(III),

OH OH com C±-C_xa> contendo 1 a 6 átomos de oxigénio, eventual mente 1 a 2 grupos tasncilóxi, fsnileno, fenilenóxi s/ou fenilenodióxi, e sventualments substituída com 1 a 6 grupos hidróxi, í a & grupos hi dróxi ••alquilo com C₃.-C& e/ou i a 8 grupos alcóxi com 0 ₃. — 0··,·=· ou ar -al c ó x i = bem como os seus sais com bases inorgânicas e/ou orgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidos»

Os compostos da -fórmula geral 1 com Y representando hidrogénio são designados agentes complexantes, s com pelo menos dois dos substituintes Y representando um equivalente de ião metálico são designados complexos metálicos» Se a composição farmacêutica a que se refere a presente invenção for destinada ao diagnóstico de RMN, o ião central do sal complexo tem de ser paramagnético» Trata-se neste caso em especial dos iões bi- e trivaiente com os números de ordem 21-29, 42, 44, e 38-70,= Iões adequados são por exemplo os iões crómio(III), manganêsCϊI>, ferroCII), níquel(II), cobre(II), praseodímioCIII), samárioílll) e ytsrbiumCIXX)» Devido ao seu momento magnético muito forte dá-se especial preferência aos iões gadolínioCIII), térbioCIII), disprósio(III), holmioCXII), erbio(III) e ferro(III).

Para a utilização das composiçõers farmacêuticas a que se refere a presente invenção na medicina nuclear, o átomo central tem de ser radioactivo. São por exemplo adequados os radio-isótopos dos elementos cobre, cobalto, gálio, germânio, itrium, estrôncio, tecnetium, indium, yterbium, gadol-ínio, samário, prata, ouro, rênio e iridio.

No caso de as composi çõss farmacêuticas a que se refere a presente invenção se destinarem à utilização em diagnóstico radiológico, o ião central tem de ser derivado de um elemento com um número de ordem mais elevado, a fim de obter uma absorção suficiente dos RX. Descobriu-se que para este efeito são adequados meios de diagnóstico contendo um sal complexo fisiologicamrnte tolerável com iSes centrais de elementos com números de ordem entre 21-29, 42, 44 e 57-83; trata-se por exemplo do ião lantânio<11> e dos iões acima referidos da série dos lantanídeos.

Os radicais alquilo, arilo e/ou ar— -alquilo eventual mente presentes para R³· e ou eventual mente presente em R como substituintes de um radical arilo eventual mente presente, apresenta respectivamente 1-30, ou 6— 10, ou 7-30 átomos de carbono, e pode ser de cadeia linear ou ramificada ou não ramificada, cíclico, saturado ou insaturado, contendo no caso de R·' eventual mente 1-6, de preferência 1-3 grupos hidróxi, no caso de R oxigénio, 1-3 radicais hidróxi.

eventualmente 1-5 átomos de 1-5 da preferência 1-3 grupos

a.lcôxi i_om C_x—Cy e/ou 1—3 grupos» ÍCHs^k C00R³² com K

0-10, de preferência 0-5.

Como radicais citar-se por exemplos -CH», -C^Hs, -i, -C_BH_Xr, Ci<£,H;5rs ·ι “CirHsa, — CHaOH, — CH^CH^OH, —CH (UH) CH32UH pref er idos podem

C l gHrjs 1 , “ bôHs n

-CH (OH) CH COH) CH^OH, ~QCH-₅, -QC^Hs,

-□CHssCHsaQCH®, -OCHaCHaOCHffiCHs.OH, - ( CH^) ®0Η,

- < CHS) _SCO_SH , -OCHsCOsH, -0 (CH_S) «,ΟΟ^Η,

-CH-aCOai CsHv , -CHa-O-CH <CO_ffiH) -CH_aCO_sH,

-O-CH_S~CH (OCH-,) -CHs-OCH®.

R³· e R^; representam de preferência

-OCH^Ha, -CHaCCkH,

-CHsaCOsBCsaHsg, respectivamente um átomo de

hidrogénio»

R representa um radica], alquilo com Cx-C^o? de preferencia Cxde cadeia inear ou ramificada ou não ramificada.

saturado ou insaturado, ou um radical ar—alquilo com C7.-C.-30 que é interrompido com 1-10, de preferencia 1-5 átomos de oxigénio, e eventuaimente é substituído com 1-6, de preferencia 1-3 grupos hidréxi ou -OCOR®. Pode apresentar 1-2 radicais ciclohexano e/ou ciclohexileno, que por seu lado podem ser substituídos com 1-3, de preferencia um grupo (CH_;a)_K COOR®.

Para além disso, o radical com Cx~-Cão na posição de R pode ser substituídc preferencia 1-3 grupos alcôxi com C-x-C-r, arilóxi com C^-Cio ou radical -NR^-COR» (como p.s. IMHCOC*H_S um radical •CONR^R® C c orno CONCHCàHe, CONCHrsCoHs, CONI-is, CONHC^Ht·) e/ou 1 a 2 CO_ER~- (como p.s. COaCH», CO^CsHs, COs» ‘Pr, 1-3, de preferencia um

COa.CHa.CoHs>

NCHtsCOCHts

com	1 _=·, O. ·—' IJ	de
com	Co”1-· 10	ou
!-iw ·' ‘55 7	OC*HS,	um
	NHCOCa-S	‘55 π
	C0NHC1	k? 5

radicais COeCBu.C > , radical arilo eventuaimente presentes nesta cadeia podem ser substituídos com quilo com C_a.-Ci_O, de preferencia 1-2 COasR®, NHCOCH-_aCl -,

1 a 3, de p	referencia 1-2 dos	radi	«. ai s al
arilo e/ou	ar-alqui10, e/ou	com	1-3,
radicais F,	Cl, Br, -OH, NOa-,	NHa-,	NCS,
NHCOCHasBr-,	NHCOCHaR53-, CON».

Como radicais R preferidos podem referir-ses

-CHía-O-CoHs, -CHar-O-CHsCoHe, -CH_a-O~C 1 oH_EO0H,

-CHa-O-Cx oH_ía<_:,“COOH, -CH_S”O-C_eHχ _<:,-COOH , -CH_sCH_ffl- CC-^Hχ > -OCHr., ,

-CHat-CHa-CHa.-CHa.-O-CHat-COOH, -Ci-b-O-CoHxc,-COaH, “CHas-O-CoH 1 _o-0H, -C_eHχ _E-O-CH_E~COOH , -CH_K-O-C_SHχ oNHCOCoHs, -CHa-O-CatHsNHCQCoHs, -CH-Q-C^HsCCNH-CsH-r, -CHS-0-CH2CH2-0-CHSCHS-0-CSH!χ, -CH_S“O-CH_S~CH <OH)CH^OH, CHa-O-CoHzvMCS, -CH₃-0-CoHz,.0CH.-3, -CHa-O-CHaCHaCHsCôH^OCH», -CHa-O-CotU-Cl , -CH_sO-Co'rU.-CsHxo-OH, -CHa-Q-C^H» (CH»> 2, -CHa-O-CoHz,. (CHa» > _S.-COOH, ~CH2-O-CJU.~OCHa.COOH, -CHa-O-C J-UCOOH , -CHaO-CHa-Col-UCOOH, -CHsO-CoH^CH^COOH, ~CH_aO~C_&.H.xCH_sCOaC_sHs,

CCHaí^-O-CHa-CoH

Cl-b-OCO-Cχ _bH₃χ , - í CH_S > ^-OCH» ,

-CHat-O-C^Hχ «-O-CHsCoHb , -CH_S-O“C^H _x «OH

ΌωΗχ _ώ- (CH-O-CH_S-C_&H_S)-C_aH_s, -C^H χ^-Q-C^H^-O-CH^-C^Hs,

-C^Hχ θ-Ο-Ο^Ηζ,,-ΟΗ , (CH®) «y-O-CHa-CJ^-CH^COOH,

- < CH₂) _e?--O-C x ©Heo-OH , - í CHffi)-O-CsHχ ©-CQOH, (CH_S) ^-OCOCH,_S,

- < CH_a) ς,-O-COCxxH^, - ( CH_a) ς,-OCOCaH^COOH, - (CH-_a) -OCOC_eH_fl.COOH,

-<CH_a).

da presente invenção da fórmula geral I na t et r aaz a-ci c1od ec an o

i)-alqui1eno ohi gé ni ο ρ r esent es

DuS {...umpOstOs •fazem parte os dímeros, i.e. compostos qual Q representa uma segunda molécula ligada através de uma cadeia bis(G-hidróx -CH_S“-CH~K-CH”CHa“» 0 número de átomos de

OH OH na cadeia alquileno K com 0χ-0&, de preferência com Οχ-Cx©, é de preferência 1-3. Esta apresenta eventualmente 1-6 grupos hidróxi e/ou 1-6 grupos hidróxi-alquilo com Ci-C* e/ou 1-8, de preferência 1-2 grupos alcóxi com Cf-C_T, arilôxi e/ou ar-alcòxi„

Corno cadeias alquileno 1< preferidas podem citar-se por exemplas

-CHa-O-CHa-, ΟΗ^Ο-ΟΗ^Η^-Ο-ΟΗ^- , -ΟΗ^-Ο-Ό^Ηλ-Ο-ΟΗ^- ,

-CHs-0-Cz..He-O-CHs-, -CH^O-CH ( CH₃OH) -CH_S-CH C CH_SOH) -O-CH_S-,

-CH_sa-CHs-CH C OH) -ΟΗ^-Ο-ΟΗ_ξ- , -CH_S-Q-CH_S-CH (OCH»5 CH_a-O-CH_s-,

-CHs-aCHs-C(CH^OH)e-CHs-O-CH^-, -CH_S~O-C J^-Q-CHis-,

-CHs-O-CHs-C^H^-CHa-O-CHa-,-CH^-O-CH^-CH (OH) -CH COH) -CH_í2-O-CH_a-, -CHs-O-CHa-CH C CS~bOH) -CH_S-O-CH_S-, “CH_S“O-C_<&H^-O-C_4i>Hz_l.-O-CHs»

Os restantes átomos de hidrogénio ácidos,, ou seja, aqueles que não foram substituídos pelo ião central, podem ser substituídos eventualmente no todo ou em parte por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

Cat i ões por exempla os iões de lítio, de magnésio e em especial de sódio orgânicas são, entre outros, secundárias e terciárias, como ρ inorgânicos adequados são potássio, de cálcio, de Catiões adequados de bases os de arni nas pr i már ias,

e. etanol-amina, dietanol10

-amina, morfolina, glucamina, Ν,Ν-dimetil-glucamina e em especial N-metil-glucamina. Catiões adequados de aminoácidos os de li sina, arginina e ornitina, bem como as amidas são p.e de outros meti 1amida aminoácidos ácidos ou neutros, p.e» qlicina-etalamida e serina-metilamida.

fí tetraazaeiel. odecano da fórmul· preparação geral Ϊ a dos gue

1i si nacanposios refere a presente invenção, realiza—se fazendo reagir de forma uonhecida compostos da -fórmula geral II

(II) qual na qual

E^z representa o radical indicado para E, no grupos hidróxi se encontram eventual mente protegidos, um educto da fórmula geral III ou IV eventuals com

(ΙΠ),

K¹

(IV).

nas quais

K' representa os radicais indicados para K, nos quais eventuais grupos hidróxi se encontram eventualmente protegi dos, . R® _e ri=> t'ê'm definições indicadas para R^z e R, mas não contêm

quaisquer grupas NH_S, NCS, NHCOCH^Cl ou NHCOCH^Br, e em que eventuais grupos carboxilo se encontram eventualmente protegidos, em água ou em solventes miscíveis com água, como p.e.

acetonitrilo, DMF, DMA, etanol, metanol, dioxano.

THF, DMSO,

DME ou suas misturas, a temperaturas de 0°-170°C, de preferência a 2O°“ÍOO°C, durante 12 a 48 horas, de preferência durante 12 a 24 horas, adicionando bases inorgânicas e/ou orgânicas como p.e. hidróxido de potássio, de sódio, de lítio, de cálcio, de bário, de magnésio, butilamina, piridina, DMAP,

Reillex<^R>

l f-g/con se eliminarem eventuais protecção ainda presentes, grupos de os agentes se tazer em r eagιr complexantes assim obtidos CY representa átomos de hidrogénio'¹ co pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento com os números de ordem 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 47, 49 ou

57-83, e em seguida - se desejado - se substituírem os átomos de hidrogénio ácidos presentes por catiSes de bases orgânicas e/ou inorgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidos, partindo-se, no caso de os compostos finais desejadas deverem

NCS conter os grupos NH_ffi, eductos da fórmula geral apresentem grupos N0_;a·- qu CO-_aR estes últi mos g r upos

NHCOCH^Cl de

NHCOCHs.Br ou CON_:s,

III que em vez destes grupos ~^B—, e transformando-se em seguida citados nos grupos funcionais acima referidos e desejados podendo esta transiarmação ser efectuada antes ou depois da complexão dos agentes complexant.es e posterior substituição dos átomos de hidrogénio ácidos ainda presentes com os iões metálicos respectivamente desejados.

Como grupos de protecção para grupos hidróxi podem considerar-se todos os que podem ser facilmente introduzidos e mais tarde também facilmente eliminados com a recuperação do grupo hidróxi livre desejado. Grupos de protecção preferidos são os grupos etéreos, como p.s. os grupos benzilo, 4-metóxi-benzilo, 4-nitro-benzilo, tritilo, difenilmetilo, trif eni l-meti Io, trimeti1-si1ilo, dirneti l-t-buti Isi 1 i lo e dif eni 1—t-buti Isi 1 i lo. No entanto, os grupos hidróxi são protegidos de preferência sob a forma de acetais, com p.e,, acetona, acetaldeído, ciclo-hexanona ou benzaldeído

Ds grupos de protecção de hidrôxi podem ser eliminados pelos processos conhecido, p.e. no caso ds um éter benzilico através de cisão reductiva com 1ítio/amoníaco, ou de cisão hidrogenolítica na presença de p.e» paládio/carvão, e no caso da cisão de um éter ou acetal através de tratamento com ácido com o auxílio de p.e» resinas de permuta catiónica, ácido trifluor-acético ou ácidos minerais (ver p.e. Protective Sroups in Organic Synthesis, T» W. Sreene, John Wiley and Sons, (1981)).

Como grupos de protecção de ácidos podem considerai—se grupos alquilo de cadeia curta, arilo, ou ar-alquilo, p.e. os grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, t-butilo, -fenilo, benzilo, difenil-metilo, tri-fenil-metilo, bis íp-nitro-feni lo) -meti lo, bem como grupos trialqui1-si1i1 o.

A eliminação dois grupos de protecção de ácidos -faz-se através de processos conhecidos dos especialistas, por exemplo através de hidrólise, hidrogenólise, saponi-fi cação alcalina dos ésteres com alcalis em solução aquosa-alcoólica a temperaturas de 0-50'-'C, saponi-ficação ácia com ácidos minerais, ou no caso de p.e» ésteres t-faulílicas, com o auxilio de ácidos tri-f 1 uor-acético»

Para a trans-farmação dos derivados trissubstituídos de tetraazaociclodecano IX conhecidos p.e» das Patentes europeias EP 255 471 e Ep 287 465, com os epóxidos III, trabalha-se com um excesso de composto III de 1,05 a 5 vezes, de preferência 1,05 a 3 vezes»

Pelo contrário, na sintese de macroc i c1 os d i méri cos faz-se reagir com 0,1 a

0,49 equi vai entes ds composto IV.

Os agentes complexant.es assim obtidos são isolados após purificação sobre colunas de silicagel, colunas de -fase reversa (RP-18) ou colunas de resinas de permuta iónica íp.e» IRA 67, IR 120, AMB 252).

Os grupos funcionais NH_S, MHCOCHaCl, NHCOCH-aBr e NOS eventual mente desejados no composto -final são geradas após a alquilação com um epóxido III contendo um grupo NO (antes ou depois da eventualmente desejada introdução do

metal na composto macrocíclico), segundo os métodos conhecidos da literatura (Patente Europeia publicação N5.292 689p Patente Med» Chem»

US 4,678,6673 Bioconjugate Chem» 1990, 1

1989, 32

Os epóxidos 111 e IV necessários como eductos são conhecidas ou podem ser preparados em analogia com processos conhecidas da literatura, transformação de álcoois com epiclorhidrina

p.e» através da (Synt hesis 1983,

117p Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. »613, Seorg-Thieme Verlag Stuttgart, 19655 e epoxidação de alil™ -álcoois substituídos ou éteres insaturados CJ» Org» Chem» 35, 215 Cl9705, Houben-Weyl, Seorg-Thieme Verlag Stuttgart, 19453 Tetrahedron-Lett,, 1965, 8495» ft preparação dos compostos metálicos a que se refere a presente invenção faz-se como descrito na Patente alemã 34 01 052, dissolvendo ou suspendendo o óxido metálico ou um sal metálica íp.e. o nitrato, acetato.

carbonato, :loreto ou sulfato de um elemento com os números de ordem 21-29, 31 ~p-rn

42-44, 49,

57-835 em âgua e/ou num álcool de cadeia curta (como metanol, etanol ou isopropanol) e se fazer reagir com -a solução ou suspensão da quantidade equivalente do ligante complexante, e em seguida, se desejado, se substituírem ainda os átomos de hidrogénio ácidos presentes por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas oude aminoâc i dos» ft introdução dos iões metálicos desejados pode ser efectuada tanto antes, como apôs a eliminação dos grupos de protecção dos grupos hidróxi» ft neutralização de grupos carboxilo livres ainda eventualmente presentes faz-se com o auxilio de bases inorgânicas Cp»e» sódio, potássio, litio, magnésio ou cálcio e/ou bases orgânicas como, entre outras, amina?

primárias, secundárias e terciárias, como p»e» morf oli na, g1ucamina, N-mst i1-g1ucamina, e g1ucami na, bem etanol-ami na, Ν,N-di meti 1arginina e ornitina.

como aminoácidos básicos, como p.e» lisina, ou de amidas de aminoácidos originalmente neutros ou acides.

Par-a preparação dos compostos complexos neutos pode p.e» adicionar-se aos sais complexos ácidos em solução ou suspensão aquosa, tanto da base desejada, até se atingir o ponto de neutral idade» A solução obtida pode em seguida ser evaporada à secura no vácuo» Frequentemente é vantajoso precipitar os sais neutros -formados, através da adição de solventes miscíveis com água, como p.e, álcoois de cadeia curta (metanol, etanol, isopropanol e outros), cetonas de cadeia curta (acetona e outras), éteres polares (tetrahidro-furano, dioxano, 1,2-dimetóxi-etano e outros), obtendo desta -forma cristal isados fáceis de isolar e de purificar» Como espacialmente vantajoso revelou-se a adição da base desejada à mistura de reacção logo durante a formação dos complexos, poupando assim um passo do processo»

Uma ou t r -a possibili d a d s de o b t e r o s compostos complexos neutros consiste em transformar total ou parcialmente os grupos ácidos remanescentes no complexo, em por exemplo ésteres ou amidas» Isso pode ser feito através de posterior reacção do complexo já pronto Cp»e» através de transformação saturante dos grupos carboxilo livres com d i met iI-sulf ato»

A preparação das composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção faz-se igualmente pelos processos em si já conhecidos, suspendendo ou dissolvendo os compostos complexos da presente invenção em meio aquoso - eventualmente juntando os aditivas usuais em galénica e eventual mente esterilizando em seguida a solução ou •suspensão» Aditivos adequados fisiologicamente toleráveis Cp»e» f or mad or es d e c omp1ex os C p» e» psntaacético) ou - se necessário são p.e» os tampões tr-omet ami na) , agentes áci do di eti1eno-tri ami noelectrólitos como p.e.

cloreto de sódio, ou ácido ascôrbico.

se necessârio mt i-ox i d an tes c orno p.e.

No caso de serem desejáveis para a administração entérica ou outros fins, soluções ou suspensões das composições a que se refere a presente invenção em água ou solução salina -fisiológica, aquelas são misturadas com um ou

Í5

mais das adjuvantes usuais em galénica íp«e» meti 1-celulose, lactose, manitol) e/ou agentes tensio-activos (p.e. lectinas, Tween, Myrj^<R>) e/ou agentes aromatizantes para eorreeção do sabor (p.e. óleos essenciais).

Em princípio ê também possível a preparação das composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção sem isolar os sais complexos. Em qualquer dos casos há que ter o máximo cuidado na formação dos quelatos, por forma a que os sais e soluções salinas da presente invenção sejam praticamente isentos de iões metálicos não complexados, que possam ser tóxicos.

Isso pode ser assegurado p.e. com o auxílio de indicadores corados como laranja de xilenol, através de titulações de controle durante o processo de preparação. Assim, a presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos complexos e dos seus sais. Como forma de segurança última resta a purificação do sal complexo i solado.

As composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção contêm de preferência 0,1 pMol 3 Mol/1 de sai complexo, e sáo doseadas em geral em quantidades de 0,1 pMol - 5 mkiol/kg. Destinam-se à aplicação parentérica e entérica. Os compostos complexos a que se refere a presente i nven ç ão são u.t i 1 i. z ad os s

1. para diagnósticos por RMM e RX, sob a forma dos seus complexos com iões dos elementos com os números de ordem 01 Δ9 .ÍLil ca «sz—ew c— .L a» f η i g » F w ·..»* 5 Ww t;

2. para o radio-diagnóstico e radio-terapêutica, sob a forma dos seus complexos com os radio-isótopos dos elementos com os números de ordem 21, 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 47,

49, 62—64, 67, 70, 71, 75, 77, 79 e 83.

A s c o m ρ o s i ç õ e s f a r m a c ê u t i c a s a q u e se refere a presente invenção satisfazem as numerosas exigências para se adequarem como meio de contraste para a tomografia por ressonância nuclear. Assim, são excepcionalmente adequados para, após administração oral ou parentérica, • melhorarem através do aumento da intensidade do sinal, a

expressão da imagem obtida com o auxilio do tomógrafo por ressonância nuclear» Para além disso, apresentam a elevada eficácia necessária para sobrecarregar o organismo com as quantidades mínimas possíveis de compostos estranhos, tolerância necessária para manter o carácter não ex ames.

A boa e a boa i n v a s i v o d o s solubi 1 idade agua e a refere a reduzida osmolalida.de das composições a que se presente invenção permitem a preparação de soluções altamente concentradas, por forma a manter a sobrecarga de volume do sistema circulatório dentro ds limites razoáveis, e a compensar a diluição pelos líquidos corporais, i.e», os meios de diagnóstico para a RMN têm de ser 100 a 1000 vezes mais facilmente solúveis em água do que para a espectroscopia por RMN» Para além disso, as composições a que se refere a presente invenção apresentam nâo só uma elevada estabilidade in vitro, mas também uma estabilidade surpreendentemente elevada in vivo, pelo que uma libertação ou uma permuta dos iões não ligados de forma covalente nos complexos - e por si tóxicos - durante o período de tempo em que os novos meios de contraste são novaiaen te e 1 i m :i. n ad os só se faz de forma extremamente lent

Em geral, as uomposições a que se refere a presente invenção são doseadas para utilização como meios de diagnóstico para RMN, em quantidades de 0,0001 - 3 mMol/kg, de preferência 0,005-0,5 mMol/kg. Os pormenores da utilização são discutidos p.e» in H»J» Weinmann et al=, Am» □» of Roentgenolagy 145, 619 (1984).

Para além disso, os compostos complexos a que se refere a presente invenção podem ser utilizados com vantagem como reagentes de susceptibilidade e como reagentes shift para a espectroscopia de RMN in vivo»

As composições a que se refere a presente invenção são também adequadas como meios de radiodiagnóstico, graças às suas propriedades radioactivas favoráveis e à boa estabilidade dos compostos complexos nelas contidos» Pormenores sobre a sua aplicação e dosagens são descritos, p.e», in Radiotracers for Medicai Apl1ications,

CRC-Press, Boca. Raton, Florida.

Um outro método de visualização de imagens oom radio-isótopos é a tomografia de emissão de positrões, que utiliza isótopos emissores de positrões, tais como p.e. ^4:!5Sc, **Sc, ^ssFe, ®«Co e *^sGa (Heiss, W.D.? Phelps, M.Esp Positron Emission Tomography of Brain, Springer erlag Ber1i η, Hei delberg, New York, 1983).

Os compostos a que se refere a presente invenção podem também ser utilizados na terapêutica radio-imunológica ou com radiações, Esta distingue-se dos métodos de diagnóstica apenas pela quantidade e tipo do isótopo utilizado. 0 seu objectivo reside na destruição das células tumorais através de radiações de onda curta, ricas em energia, e com um alcance tanto quanto possível reduzido. Iões i3~

-emissores adequados são p.e. ,

Ibes emissores adequados, reduzidos, são p.e. ^^^Bi preferência ao ^Ώ1κΒί»

4sq_f ^sGa com tempos de adequado ³®8d, , ,'...... , Bi e ,

Um ião emissor de fatoes e de ^r-’Ga e semi-vi da dando-se electrões xsn-Gd porque pode ser obtido a partir meio de captação de neutrões.

No caso de a composição farmacêutica a que se refere a presente invenção se destinar a ser utilizada na variante proposta por R.L. Mills et al. CIMature Vol. 336,

C1988) pág.7873 para a terapêutica por radiações, ião central tem de derivar de um isótopo de MoSbauer, como p.· ^s7‘Fe ou ¹⁵³¹ Eu.

Ma farmacêuticas a que se refere ser administradas em conjunto aplicação in vivo das composições a presente invenção, estas podem com um ex dpi ente adequado, como

p.e» soro ou solução salina fisiológica, e em conjunto com uma outra proteína, como p.e» albumina sérica humana. A dosagem depende do tipo de perturbação celular, do ião metálico utilizado e deo tipo do método, p.e. braqui—terapêutica.

As composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção são aplicadas por via parentérica.

Pormenores da aplicação de meios

radio-terapêuticos são discutidos p.e. in R.W.Kozak et ai», TIBTEC, Outubro de 1986, 262.

As composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção são excepcionalmente indicadas como meios de contraste para radiologia, sendo em especial de salientar que com elas não se observam as conhecidas reacções anafil áticas dos meios de contraste contendo iodo em exames bioquímico-f srmacol ógicos» São especiàlmente úteis devido é.s vantajosas propriedades de absorção nas zonas de tensão do tubo mais elevadas para as técnicas de substracção digital»

Em geral, as campos!ções farmacêuticas a que se refere a presente invenção são doseadas para a utilização como meio de contraste radiológico, em analogia com por exemplo o meglumin-diatrizoato, em quantidades de 0, '1 -5 mi^vlol / kg , de pref erênc i a 0,25-1 mMol /kg»

Pormenores da utilização de meios de diagnóstico radiológicos são discutidos p.e» in Barke, Roentgenkontrastmittel, G» Tjieme, Leipsig (1970) e P. Thurrn, E» Bíicheler - Einfuhrung in die Roentgendiagnosti k , G.Thieme, Stuttgart, New York ¢1977).

Na g1obali dade, consegui u-se sintetizar novos agentes complexantes, complexos metálicos e sais de complexos metálicos, que abrem novas possibilidades na medicina diagnóstica e terapêutica. Sobretudo o desenvolvimento de novos processos geradores de imagens no campo do diagnóstico médico torna desejável este desenvolvimento.

Qs exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar os objectos da presente invenção»

EXEMPLO 1

a) 1,1' -(2,9-Dihidroxi-4,7-dioxa-l,10-decil)-bis-[(4,7,10-tris-carbaximetil)-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 17,9 g (51,67 mmol) de 1,4,7-tricarboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano CD03A) em SO ml de água e acertar a pH 13 com NaOH. 5N. Depois adicionar gota a gota durante 1 hora uma solução de 3 g (17,22 mmol) de

1,2-9,10-diepóxi-4,7“dioxadecano em 30 ml de dioxano, e agitar

durante 24 heras a 30*C. Acertar a solução a pH 2 com HCl a 10% e evaporar no vácuo. Dissolver o resíduo num pouco de água e purificar- sobre uma coluna de resina de permuta iónica (Rei 1 lex = poli-(4,-vinilpiridina); eluir com água). Evaporar as fracções principais no vácuo e purificar o resíduo através de cromatógrafia sobre RP-1S (LiChroPrep/eluentes gradiente de tetrahidro-furano/metanol/água) „ Depois de evaporar as fracções principais obtêm-se 3,82 g (39% do valor teórico) de um composto amorfo.

Análise (relativamente ao composta anidro):

049,87 H7,67 N12,92 calculado

C49,80 H7,81 NI2,83

b) Complexo de bis-gadolínio do 1_f1'-(2,9-dihidroxi-4,7-dioxa1_r10-deeil)-bis-[4,7,10-triscarboximeti 1)-1,4,7,ÍO-tetraasaciclododecano

Dissolver 5 g ¢5,77¹ mmol) do composto do exemplo la) em 40 ml de água desionizada e juntar 2,09 g (5,77 mmol) de óxido de gadolínio. terver 3 horas a 90°C. Agitar a solução arrefecida durante 1 hora á temperatura ambiente com respectivamente 2 ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410). Filtrar as resinais e ferver o filtrado com carvão activo. Apôs filtração e liofilizaçâo obtêm—se é,58 g (97% d o valor teórico) de um pó amorfo.

Análise (referente ao composto anidro):

036,79 H3,14 N9,53 Sd26,76 calculado

C46,7Í H5,21 N9,46 8d26,71

EXEMPLO 2

â) 1,1 ’ -(2,6-Dihidroxi-4-oxa-l,7-hepti1)-bis-[(4,7,10-triscarboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo la) utilizou-se 1,2-ó,7-diepóxi-4-oxa-heptano em lugar de 1,2-9,10d i ep ô x i -4,7-d i ox ad ec an o.

Rendimento: 32% do valor teórica de um c omp ost a vi d rad o.

Análise (referente ao composto anidro)

C49,63 H7,59	M13,62 c a1c u1 ad o
C49 5 58 H7,65	NÍ3,54

b) Complexo de bis-gadolínio do 1_f1'-(2,6-dihidroxi-4-oxa-l_r7 -heptil) -bis-[4,7,10-triscarboximetll )-1,4,7, 10-tetraazaciclo-

dodecano	Em analogia com o exemplo 1b)
utilizou—se para a	complexação o composto em epígrafe do
exemplo 2a) em lugar	do composto em epígrafe do exempla la. Rendimentos 96% do valor teórico da

um pó inco1or, amorfo„

Análise (referente ao composto anidro)?

836,10 H4,99	M9,90 Gd27,80 calculado
C36,02 H5,07	N9,82 6d27,73
c) Complexo de bis-	-yterbium do l,l'-(2,6-dihidroxi-4-oxa-l,7-
-hepti1)-bis-[4,7,10-	-triscarboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclo-
dodecano	Em analogia com o exemplo 1b)

utilizou-se óxido de yterbium em lugar de óxido de gadolínio.

um composto vidrado.

Rendimento? 97% do valor teórico de

Análise (referente ao composto anidro)?

C35,11 H4,85	N9,64 Yb29,76 calculado
C35,03 H4,92	N9,57 Yb29,68

d) Complexo de bis-disprósio do 1_F12,6-dihidroxi-4-oxa-l,7-heptil)-bis-[4,7,10-triscarboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclo-

dodecano

Em analogia com o exemplo 1b)

uti1izou-se óxido de disprósio em lugar de óxido de gadolínio.

pó amorfo.

Kendimsntos 98% do valor teórico de

Análise (referente ao composto anidro)s

C35,76 K4,94	N9,81 Dy28,46 calculado
C35,66 H5,03	M9,74 Dy28,40 jC. X

e) Complexo de bis-bismuto do 1,1'-(2,6-dihidroxi-4-oxa-l,7-hepti1)-bis-[4,7,10-triscarboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 1b) uti 1 isou-se óxido de bismuto em lugar· de óxido de gadolínio.

Rendimento: 95% do valor- teórico de ρ ó amor f α, i nco 1 or „

Análise (referente ao composto anidro):

C33,07 H4,57 N9,07 Bi33,85 calculado

C32,98 H4,63 N9,00 Bi 33,78

EXEMPLO 3

a) l,l'-(2,ll-DihidrQxi-4,9-dioxa-dodecil)-bis-[(4,7,10-tris-carboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo la) uti1i zou—se 1,2-11,12-di ep ó x i-4,9-d i ox a-dod ec an o em 1ug ar d e

1,2-9,10-d i ep óx i-4,7-d i ox adecano,

Rendimentos 37% do valor teórico de um composto incolor.

Análise (referente ao composto anidro):

C51,00 H7,88 NI2,52 calculada

C49,93 H7,96 NI2,47

b) Complexo de bis-gadolínio do 1,1'-{2,11-dihidroxi-4,9-dioxa-dodecil)-bis-[4,7,10-triscarboximeti1)-1,4,7,10-tetraasaciclododeeano

		Em analogia com o exemplo	1b)
ut i1i zou-se	para a	complexaoãc o r-omposto em epígrafe	do
exemplo 3a)	em lugar	do composto em epígrafe do exemplo ia.
		Ren d i men t o s 98% d o va1or te ô r ico	de

um pó amorfo.

Análise (referente ao composto anidro):

C37,92 H5,36 N9,31 Gd26,13 calculado

C37,S4 H5,41 N9,24 8d26,08

EXEMPLO 4

a) 10-(2-Hidróxi-ll-bsn2Ílóxi-undecil ) -1,4,7-triscarboximeti1-1,4,7,10-tetraazaeiclododecano

Di ssolver 28,73g (103,92 mmol) de

1,2-epósi-ll-benziloxiundecano e 10 g (28,86 mmol) de 1,4,7-tricarboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) numa mistura de 50 ml de dioxano/SOml de água, e acertar a pH 10 com KOH 6N„ Agitar durante 24 horas a 70-C. Evaporar à secura, retomar o resíduo com 200 ml de água/50 ml de metanol e extrair 2x com 100 ml de éter t-fouti1-met£1ico. Acertar a solução aguosa a pH 3 com HC1 5N e evaporar à secura. Ferver (extrair) o resíduo com 200 ml de metanol/80 ml de cloreto d'e metileno.

Arrefecer em	banho	de	q a I o e	filtrar o	cloreto de	potáSSiO
precipitado. E	vapor ar-	o -ϊ	i1 trado	no vácuo,	di ssolver	o resíduo
em 45 ml ds	água/20	ml	de etano	1 e em segí	.d.da vazar	sobre uma

coluna de poli-(4-vini1piridina). Eluir o composto com uma solução de etanol/água 1:3. Depois de evaporar no vácuo, cromatografar o resíduo sobre uma coluna de fase reversa (RP 18/eluente ~ gradiente de água/tetrahidro-furano). Depois de evaporar a fracção principal obtêm-se 12,22 g (68% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente higroscópica. Análise (referente ao composto anidro):

C6 1,71 H8,74 N9, OO cal cul ado

Cól,82 H8,91 N8,87

b) Complexo de gadolínio do 10-(2-didróxi-ll-benzilóxi-undeci1)-1,4,7,-tris-carboximeti 1-1,4,7,lO-tetraasaciclododeeano mmol) do ada e juntar 3 horas a com 3 ml de de resina

Filtrar as

Dissolver 10,77 g (17, composto do exemplo 4a) em 50 ml de água desioniz 3,13 g (8,65 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 90°C. Agitar a solução arrefecida durante 1 h resina ácida de peremuta iónica (AMB 252c) e 3 ml ligeiramente alcalina de permuta iónica (IRA 67). resinas e 1iofilizar o filtrado.

Rendimentos 13,17 g (98% do valorteórico) de um pó amorfo, incolor.

ftnàlise (referente ao composto anidro)s

C49,46 H6,62 N7,2i Gd20,24 calculado

049,23 H6,8Í M7,15 Gd20,13

c) CoiapleKO de ferro do 10-(2-didróxi-ll-ben2ilóxi-undecil )-i , 4,7 , -t. cis-carboxi metil-1,4,7, lO-tetraasacielododecano uti1izau-ss óxido de ferra

c.m afiai og ia eom (II) em lugar de óxido

Rendi mentos 89% do v o exemplo 4b) de gadolínio. alor teórico ds um pó amarelado»

Análise (referente ao composto anidro)?

C56,8S H7,6Í N8,29 Fe8,27 calculado

C5Ó,69 · H7,52 NS,34 FeS,18

d) Complexo de manganês do 10-(2-didráxi-11-benzilóxi-undeci1)-1,4,7,-tris-carboximeti 1-1,4,7,lO-tetraasaciclododeeano uti1i z ou-se c arta on ato de gadolínio» No entanto ácida ds permuta iónica acertar o filtrado a 1 i of i 1 i z ar»

Em analogia com o exemplo 4b) manganês(2) em lugar de óxido de , apenas se agita depois com a resina (IR-120). Depois de filtrar a resina, pH 7,3 com NaOH IN, s em seguida

Hte?nd i mento do valor teórico d« um composto vidrado» Aná1i se (ref erente ao

Η»η mywM] i ç ·~5 í

855,01

H7,44 composto anidro)§ N8,03 Mn7,87 N8,17 Mn7,71

Na d, o O t.. al cul ado

Na3,17

EXEMPLO 5

a) 1,2-Epóxi-l1-metóxi-undecano

Dissolver 9,35 g (51,3 mmol) -metóxi-undec(19)eno em 100 ml de clorofórmio» ft 11,51 g (66,7 mmol) de ácido m-cloro-peróxi-benzóico aquecer até à temperatura ambiente» Agitar durante de 10°C juntar s deixar 24 horas à temperatura ambiente» Filtrar o precipitado, e lavar o filtrado com solução concentrada de carbonato de sódio» várias

Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporar no

vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel (eluentes hexano/acetato de etilo 15sl).

Fien d i men tos 8,76 g ( 87% d o va 1 or teórica) de um óleo incolor.

Análise (referente ao composto anidro)?

C73,41 Hl2,32 calculado

873,28 Hl2,41

b) 10-(2-Hidróxi-11-metóxi-undeci1)-1,4,7-tris-carboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4a) utilizou-se 1,2-epóxi-l1-metóxi-undecano em lugar do epóxido uti 1 isado no exemp3. o 4a)«

Rendimentos 75% do valor teórico de um compos to vidrado.

Análise (referente ao composto anidro)?

857,12 H9,22 N10,25 calculado

C57,01 H9,34 N10,12

c) Complexo de gadolínio do 10-(2-hidroxi-ll-metóxi-undecil)-1,4,7-tri s-carboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4b) utilizou-se para a complexação o composto do exemplo 5ta) em lugar do composto do exemplo 4a)„

Rendimentos 97% do valor teórico de um p ó amor f o _s inco1or.

Análise (referente ao composto anidro)s

C44,55 H6,7é N8,00 8d22,43 calculado

C44,40 H6,83 N7,87 8d22,31

d) Complexo de disprosium do 10-(2-hidróxi-ll-metóxi-undecil)-1,4,7-tris-carboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 5c) utilizou-se óxido de disprosium em lugar ds óxido de gadolínio.

Rendimentos 97% do valor teórico de um pó amorfo.

Análise	(referente
C44,22	H6,71
C44,10	Hé,S3
EKEMPLO	6

N7

W7

Dy23,01

Γ)·,/-?·? 87 t~S — Jw. y \_í l calculado

a) l-HldeâKÍ-9-bensi1óxi-nonano

Dissolver· 16 g (100 ml) de nonana1,9-dial em 150 ml de dimetil-formamida e juntar· gota a gota a uma suspensão de 2,88 g (1,20 mmol) de hidreto de sódio em 100 ml de DMF. Aqitar durante 2 horas

50⁰ C. Arref ecer em banho de gelo a 0°C, e juntar gota a gota durante 3 horas lf',1 g (100 mmol) de brometo de bensilo. Depois agitar durante 5 horas a 60°C. Arrefecer a solução à temperatura ambiente, juntar 1 1 de água, e extrair 3x com 150 ml de éter. Secar as fases orgânicas reunidas sobre sulfato ds magnésio e evaporar no vácuo.

Cr orna t oq r af ar o óleo remanescente sobre silicagel (eluentes hexano/acetona. 15s 1) „

Rendi mentos teórico) de um óleo incolor.

Análise (referente ao composto anidra)s

C7ô,75 H10,47 calculado

C76,63 Hl0,53

b) 1, 2-Epóxi-4-oxa-13-benziloxi-tridecano

A 31 g (123,74 mmol) de l-hidróxi-9benzi1óxi—nonano em 400 ml de dimetil-formamida, juntar 3,56 g (148,5 mmol) de hidreto de sódio e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente (sob azoto). Juntar 34,35 g (371,22 mmol) de epicloro-hidrina, e em seguida aquecer durante 24 horas a 70 °C„ Arrefecer em banho de gelo a 0°C, e juntar cuidadosamente 800 ml de água., Em seguida extrair 2x com respectivamente 350 ml de éter. Secar as fases etéreas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel (eluentes hexano/acetato ds etilo =20sl).

16,53 g (66% do valor

Rendi mentos q (71% do valor teórico) de um óleo incolor.

Ι'-'.'.,-.ί

Análise (referente ao composto anidro)s

C/4,47

H9,87 H9,98 uaiculado

c) 10-(2-Hidróxi-4-oxa-13-benzilóxi-tridecil)-l,4,7-tris-carboximetil-1,4,1,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4a) utilizou-se o composto do exemplo 6b) em lugar do epóxido utilizado no exemplo 4a).

Rendi mentos 68% do valor teórico cie um composto vidrado»

Análise (referente ao composto anidro)s #··* z ·*ύ ~π ·? Uo0, f 1 C60,55

HS, 65 H8»74

IMS, 58 M8»47 calculado

d) Complexo de gadolínio do 10-(2-Hidrâxi-4-oxa-13-ben2ilóxi-trideei 1)-1,4,7-tris-carboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4b) utilizou-se para a complexação o composto do exemplo 6c) em lugar do composto do exemplo 4a)»

Rendimentos 95’% do valor teórico de um composto vidrado»

Análise (referente ao composto anidro)?,

C49,11 146,62

H6 , 73

C49,02

M6,94

N6,85 d 19, 48 cai uu.Lado

Gd 19,31

EXEMPLO 7

10-(2,13-Dihidrósl-4-oxa-13-trideei1)-1,4,7-tri s-carboximeti 1 · -1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Di ssolver q (18,59 mmol) composto do exemplo 6d) numa mistura de 100 ml de água/100 ml de etanol e juntar 3 g de hidróxido de paládio (catalizador de Pear1rnan), Em seguida, hidrogenar sob pressão normal a 40 °C (passadas 2 horas transformação completa de acordes com a HPLC)» Filtrar o catalizador e evapora!·· o filtrado â secura no vácuo,

Rendimentos 13,06 g C98’% do valor teórico)

Anál i si C43,56 C43,41

de um pó amorfa, incolor,, (referente ao composto anidro):

H6,61 M7,8Í 6021,93

H6,79 N7,?G 6d21,80 cal cu3. ado

EXEMPLO 8

a) 10-(2,6,7,-Trihidrôxi-4-oxa-heptil) -1,4,7-tris-carboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4a) uti 1 izou-se 2,2-dimeti1 -4- (2·' ,3'-epóxi ) -prpóxi-meti 1 -1,3— d i οχ o 3. an o em 1 ug ar do ep ó x i d o u t i 1 i z ad ο η o ex emp 1 o 4a)»

Rendimentos 71% do valor teórico de um composto incolor.

Análise (referente ao composto anidro)s

C4S,57 H7,74 Ml1,33 calculado

C48,46 H7,S1 N11,24

b) Complexo de gadolinio do 10-(2,6,7,-Trihidróxi-4-oxa-bepti1)-1,4,7-tris-carboximeti1-1,4,7,10-tetraazaeielododeeano

Em analogia com o exemplo 4b) util:izou-se para a complexação o composto do exemplo Sa) em lugar do composta do exemplo 4a)»

Rendimentos 98% do valor teórico de um pó amorfo»

Análise (referente ao composto anidro)s

C37,03 H5,44 N8,64 Sd24,24 calculado

C37,G0 H5,5Í IMS,57 Gd24,18

c) Complexo de európio do 10-(2,6,7,-Trihidróxi-4-oxa-hepti1)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano tm analogia com ex emp1u 8b) utilizou-se óxido de európio em lugar de óxido de gadolinio.

Rendimentos 96% do valor teórico de um pó amorfo»

Análise (referente ao composto anidro)s

H5,48

H5,53

IMS, 71 NS, 66

Eu23,56 :al cul ada •~?Q

d) Complexo de disprósio do 10-(2,6,Ί,-Trihidróxi-4-oxa-hepti1 )-1,4, 7-tri g-carboxi raeti 1-1,4,7, lO-tetraasaciclododecano

Em analogia com o exemplo 8b) utilizou-se óxido de disprósio em lugar de óxido de gadolínio»

9&% do valor teórico de um pó amorfo»

Análise (referente ao composto anidro)?

C36 ₅ 73

H5 ₅ 39

SM8 ₅ 57

N8„51

Dy24,85 Dy24,80 calculada

s) Complexo de ytérbio do 10-(2,6,7,-Trihidróxi-4-oxa-hepti1)-1,4, ?-tris-carboximeti 1-1,4,7,lO-tetraasaeiclododecano

Em analogia com o exemplo Sb) utilizou-se óxido de ytérbio em lugar de óxido de gadolínio»

Rendimento? 97% do vaior teórico de um pó amorfo»

Análise (referente ao composto anidro)?

H5,31

Ηκ;· o O

-J η jl- \2i

IMS, 43 IMS,38

Yb26,! 04 ca 1 cu 1 ado

EXEMPLO 9

a) 2,5,8,13,16,19-Hexoxaeicos-10-eno

A 40 g d i eti1enog1i col-monomet ί1i co mmol) déterem 500 ml ds dimetil-formamida, juntar 8,79 g (366,2 mmol) de hidreto de sódio e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente» Juntar 23,74 g (11.1 mmol) de ci s-1,4-d i bromo-buteno, e aquecer durante 24 horas a 70 ”C,

Arrefecer em banho de geles a 0°C, e juntar cuidadosamente 1000 ml de água» Em seguida extrair 2x com respectivamente 400 ml de eter» Lavar secar sobre Cr omat ogr af aras ases etéreas reunidas Ix com 200 ml de âqua, evaporar si 1icaqel no vacuo» (eluente?

15,25 g (47% do valor ulfato de magnésio e o resídua sobre hexano/acetato de etilo =20? D»

Rendi mentos teórico, relativamente ao dibromo-buteno) de um óleo incolor Análise (referente ao composto anidro)?

C57,51 H9,65 calculado

C57,58 H9,57

b) 10,11-Epóxi-2,5,8,13,16,19-hexoxaeicosano

Dissolver 15 g (51,3 mmol) do composta do exemplo 9a) em 100 ml de clorofórmio» A 0°C juntar 11,51 g (66,7 mmol) de ácido m-cloro-peróxi-benzóico e deixar aquecer à temperatura ambiente» Agitar durante 24 horas á temperatura ambiente» Filtrar o precipitado e lavar o filtrado várias vezes com solução concentrada de carbonata de sódio» Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporar no vácuo» Cromatograf ar o resíduo sobre silicagel (eluente·. hexano/acetato de etila=15s1)»

Rendimentos 1-.5,76 g (8/% do valor teórico) de um óleo incolor»

Análise (referente ao composto anidro)s C54,53 H9,15 calculado

C54,47 H9,06

c) 10-[l-(2,5,S-Triaxanani1)-2-hidr-óxl-4,7,IG-tr1oxa-undecanil ) ]-l,4,7-tris-carboximetil-l,4,7,IQ-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4a) utilizou-se 10,11-epóxi-2,5,S,13,16,19-hexoxaeicasano em lugar d o ep ó x i d o ut i1i zad ο ηo ex emp1 o 4a)»

Rendimentos 34% do valor teórico de um composto viarado» Análise (referente ao C5i,36 HS,31

C51,27 H8,40 composto anidro)s

N S,56 calculado

IMS, 51

d) Complexo de gadolínio do 10-[l-(2,5,8-Trioxanonil)-2-hidróxi-4,7,10-trioxa-undecanil)]-1,4,7-tris-carboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4b) utilizou-se para a complexação o composto do lugar do composto do exemplo 4a).

Ren d i men t o s 97% d o exemplo 9c) em a 1 or te ó r i o o de um pó amorfo, incolor An á1i se (ref eren te ao C41,57 H6,35

C41,4S H6,41 composto anidro)s

ÍM6,93 Gd 19,44

N6,91 Bdl9,37 calculado

EXEMPLO 10

a) 9_f14-dioxa-docos(11)eno

Em analogia com o exemplo 9a) uti 1 i zou-se n-octanol em lugar· do éter· dietilenoglicol-monometí1i co»

Rendimentos 59% do valor teórico de um ó1eo i nco1or.

Análise (referente ao composto anidro)s

076,86 HÍ2,90 calculado

076,78 H12,84

b) 11,12-Epóxi-9,14-dioxa-docosano

Em analogia com o exemplo 9b)

utilizou-se o composto do exemplo 10a) em	lugar	do composto
exemplo	9a) »	Ren d i men t o s Sã	í% do	valor teórico
um ó1eo	i n c o 1 o r»
Análise	(r e f e r e n t e a o	c omp osto an i d r o 5 s
073,12	Hl2,27	calculado
073,04	H1.2,34

c) 10-[1-(2-csxadeci 1)-2-hidroxi-4-oxa-dodecil]-l,4,7-tris-carboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano tm analogia com o exernplo 4a) utilizou-se 11,12-epôxi-9,14-dioxa-docasa.no em lugar de epóxido uti1i zado no exemp1 o 4a)»

Rendimentos 37% do valor teórico de um composto incolor»

Análise (referente ao composto anidro)s

060,51 H9,86 N8,30 calculado

060,46 H9,94 N8,25

d) Complexo de gadolínio do ÍQ-[l-(2-oxadecil)-2-hidróxi-4-oxa-dodecil]-l,4,7-tris-carboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4b) utilizou-se para a complexação o composto do exemplo 10c) em

lugar do composto do exemplo 4a)»

Rendimentos 96% do valor teórico de um pó incolor.

An á1ise ( ref er en t e ao o omp ost o an id ro)s

N6,76 Gd 18,97 calculado

C49,25 C49,17

H7,66 H?, 80

N6,68

Gd 18,91

EXEMPLO 11

a) 10-(2-Hidróxi-5-fenil-4-oxa-pentil)-1,4,7-tris(carboximetil)-!,4,7, ÍO-tetraasaciclododecano

Dissolver lo,2 g (2)9,45 mmol) de 1,4,7-tricarboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) e S,7 g (53,0 mmol) de éter benzi 3. -2,3-epóxipropilico numa mistura de 50 ml de dioxano s 80 ml de água, e acertar a pH 10 com KOH 6N. Agitar durante 24 horas a 40°C. Evaporar á secura, retomar o resíduo com 200 ml de água/50 ml de metanol e extrair 2x com 100 ml de éter t—buti1—met11ico. Acertar a solução com HC1 5N e evaporar à secura.

Concentrar o o composto com uma evaporar no vácuo, aquosa a pH 3 resíduo no vácuo e ferver (extrair) o resíduo com 200 ml de metanol/'50 ml de cloreto de metileno. Arrefecer em banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado. Evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 45 ml de água e em seguida vazar sobre uma coluna de poli-(4-vinilpiridina). Eluir solução da etanol/água is 5. Depois de obtêm-se 11,58 g (77% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente higroscópico.

Análise (referente ao cmposto anidro)s

H7,50 Ni0,97 calculado

H7,58 NIC,81

b) Complexo de gadolínio do 10-(2-Hidrdxi-5-feni1-4-oxa-pentil)-1,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 10,0 g (19,59 mmol) do composto do exemplo lia) em 70 ml de água desionizada e juntar 3,55 g (9,79 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a

90° C.

Agitar a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura

ambiente eom 3 ml ds resina ácida de permuta iónica (IR 120) &

ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410). Depois de filtrar js res ι nas liofilizar o filtrado.

Rendimentos teórico) de um pó amorfo.

Análise (referente ao composto anidro)s

12,5 q (96% do valor

043,31

H5,31 H5,37

NS, 43 N8.41

8d23,65

Sd23„58 calculado

c) Complexo de ^lcleurópio de -pentil) -1,4,7-tris(carboxi meti 1)-1,,4,7, lO-tetraazaciclodode cano

Em analog i a com o ex emplo í1b) utilizou-se óxido de ^i=sieurópio em lugar de óxido de gadolínio.

Rendimentos 95% do valor teórico de um pó amorfo.

Análise (referente ao composto anidro)§

NS,63 Eu23,54

N8,73

10-(2-Hidróxi-5-fenil-4-oxaIn·* · «Tm. Π I i-í^ 1 ι lrj .U Vn.‘

H5,10 calculado

d) Complexo de ytérbio do 10-(2-Hidróxi-5-fenil-4-oxa-pentil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,lO-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 11b) utilizou-se óxido de ytérbio em lugar de óxido ds gadolínio.

Rendimentos 98% do valor teórico de um pó amorfo.

Análise (referente ao composto anidro)s

NS,41 Yb25,96 c a1c u1ad o

C41,37

H4,99 H5,05

NS, 37 vuoc: o 1 i L4 «sZ· —^s π 4.

EXEMPLO 12

a) 10-[3-(4-Nitrofenóxi)-2-hidróxipropi1]1,4,7-tris(carboximetil )-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 12,68g (64,95 mmol) de éter 4-nitrofenil-2,3-epóxipropilico e 12,5 g (36,08 mmol) de 1,4,7—triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) numa mistura de 70 ml de dioxano e 80 ml de âgua, e acertar· a

ρΗ 10 com ΚΟΗ 6Ν„ Agitar durante '24 horas a 40°C. fcvaporar à secura, retomar o resíduo com 200 ml de água/50 ml de metanol e extrair 2x com 100 ml de acetato de et aquosa a pH 3 com HC1 5N e evapora resíduo no vácuo e -Ferver (extrair) o lo, Acertar a solução à secura. Concentrar o com

200 ml cie metanol/50 ml de cloreto de metileno. Arrefecer em banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado.

filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 50 ml de áqua/30 ml de etanol, e em seguida vazar sobr uma coluna ds pol i — (4-vinilpiridina). Eluir o composto com uma solução de etanol/água ls4. Depois de evaporar no vácuo, obtêm—se 14,43 g (74% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente higroseópico.

Análise (referente ao emposto anidro)?

051,11 H6,34 N12,96 calculado

C51,07

H6,41

NI2,96 N12,90

b) Complexo de gadolínio do 10-[3-(4-Nitrofenóxi)-2-hidrôxipropil]1,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraasacielododecano

Dissolver 14,1 g (26,08 mmol) do composto do exemplo 12a) em 100 ml de água desionizada e juntar 4,73 g (13,04 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a 90-C. Agitar a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 3 ml de resina ácida de permuta iónica (IR 120) e 3 ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410). Filtrar as resinas e evaporar à secura no vácuo.

Ren d i ment o s í 7,4 g teórico) de um composto vidrado.

(96% do vai or

Análise (referente ao

C39,70 c omposto an i dro)5

N10, Otí Gd 22,63

1410,12 :alculado

Complexo de gadolínio do 10-[3-(4-aminofenóxi)-2-hidroxipropil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraasaciclododecano

D isso1ver 15,0 g (2 '-h,59 mmol)

composto do exemplo 12b) em 250 ml de água desionizada e juntar 3 g de catalizador de paládio (10% Pd sobre carvão activo). Hidrogenar a 40°C durante 2 horas (transfarmação completa de acordo com a HPLC). Filtrar o catalizador e evaporar o filtrado á secura no vácuo.

Rendimentos 14,07 g (98% do vaior teórico) de um composto vidrada.

Análise (referente ao composto anidro):

Niú,S3

Gd23,58

Gd23,65 c a 1 u 1 ado

C4Í,50

H5,09

Ml0,49

d) Complexo de gadolínio do 10-[3-(4-isotioeianatofenóxi)-2· -hidroxipropil]-l,4,7-tris( carbosimetil )-1,4,7,10-tetraazaciclododecano g (lo,o4 ίϊϋίϊοΐ) do poli vi nil~pi r idi na

Di ssol ver composto do exemplo 12c) e 30 ml de (Reillex) em 200 ml de agua desionizada e juntar 5,19 g (45,13 mmol) de tio-fcsgénio) em 150 ml de clorof órmio) „ Agitar 10 minutas a 40°C, e depois 1 hora à temperatura ambiente. Filtrar o Reillex da solução, e separar a fase orgânica. Extrair a fase aquosa 2x como 100 ml de clorofórmio e depois liofilizar.

Rendi mentos teórico) de um pó branco, amorfo.

Análise (referente ao composto anidro):

10,31 q (97% do valor

C40,78 C40,67

H4,42

H4,51

N9,91

N9,85

Gd22,25 Gd22,19

S4,54

S4.48 cai culado

EXEMPLO 13

a) 10-(2-Hidróxi-3-fenosi-propil)-1,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 7,8g (51,98 mmol) de éter f eni 1-2,3-epóxipropi 1 ico e 10 g (28,87 mmol) de 1,4,7-triscarboximeti1-1,4,7,10—tetraazaciclododecano <=D03A> numa mistura de 50 ml de dioxano e 80 ml de água, e acertar a pH 10 com KOH 8N„ Agitar durante 24 horas a 40°C. Evaporar á secura, retomar o resíduo com 200 ml de áaua/50 ml de metanol e extrair com

100 mi de éter t-buti1-metílico» Acertar a solução

aquosa a pH 3 com HC1 5iM e evaporar à secura» resíduo no vácuo e -Ferver (extrair) o resíduo com metanol/80 ml de cloreto de metileno» Arrefecei' galo e filtrar o clorato de potássio precipitado» filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 50 ml c de etanol, e em seguida vazar sobre uma coluna Eluir o composto com uma

Depois de evaporar no vácuo, obtêm-se 8,17 g (57% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente hi g r osc ópi co»

Análise (referente ao cmposto anidro)?

calculado

Níl,24

-vi ni1p i ri di na)» etanol/água 1s3»

Concentrar ο

200 ml	de
em banho	de
Evaporar	O
; água/20	ίϊΐ I
ie poli-	(4—
solução	de

H7,31

H7 „ 38

b) Complexo de gadolínio do 10-(2-Hidróxi-3-fenóxi-propil)-l,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraasaciclododecano

Dissolver 7,8 g (15,71 mmol) do composto do exemplo 13a) em 50 ml de água desionizada e juntar ,85 ,85 mmol) de óxido de gadolínio» Aquecer 3 horas a

90°C» Agitar a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 3 ml de resina ácida de permuta iónica (IR 120) e 3 ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410) filtrar as resinas, liofilizar o filtrado»

Rendimentos 9,71 g teórico) de um pó amorfo, incolor»

AnáI :i. se C ref er ente ao composto an i dro) s C42,45 H5,ll IMS, 61 Sd24,16

Depois de (95% do valorC42,38

H5,11 H5» 19

IMS ,61 N8,56

Bd24,09 cal culado

EXEMPLO 14

a) 10-[2-Hidróxi-3-(4-metôxifenóxi)-propil]-1,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 9,36 g (51,96 mmol) de éter 4-metóxi-fenil~2,3-epóxipropílico e 10 g (51,96 mmol) de 10-tetraazaciclododecano i,4,7-tri scarboxi met i I -1 numa mistura de 50 ml de dioxano e 80 ml de âqua, (D03A>

e acertar pH 10 com KOH 6N» Agitar durante 24 horas a 40°C» Evaporai36

secura,	retomar o	res	í duo	com	200
extrai r	2x com	100	ml	de	éter
solução	aquosa a	pH	3	com	H81
Concentr	ar o res	íduo	no \	/ácuo	e f

u t; a y í..i a / ·.j v ί n x e i h e u a n o .·. e -buti 1 -mst ί 1 i co. Acertai·'· a 5N e evaporar à secura.

200 ml de metanol/80 ml de cloreto de metileno. Arrefecer em banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado. Evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 45 ml de água/20 ml de etanol, e em seguida vazar sobre uma coluna de poli-(4-viniIpiridina). Eluir o composto com uma solução de etanol/água is 3. Depois de evaporar no vácuo, obtêm-se 9,27 g (61% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente h i g r osc óp i c o.

Análise (referente ao empasto anidro)?

calculado ~r η j ~r

854,71

NIO,46 NIO,57 l i i η A. I

H7 „ 30

b) Complexo de gadolínio do 10-[2-Hidróxi-3-(4-metóxifenóxi)-propil]-1,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraasacíclododecano

Dissolver 8,8 g (16,71 mmol) do composto do exemplo 14a) em 60 ml de água desionizada e juntar 3,03 g (8,36 mmol) ds óxido da gadolínio. Aquecer 3 horas a 90*8. Agitar a solução arrefecida durante 1 hora á temperatura ambiente com 3 mi de resina ácida de permuta iónica (IR 120) s 3 ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410). Depois de filtrar as resinas, liofilizar o filtrado.

Rendimento? 11,04 g (97% do valor teórico) de um pó amorfo, incolor.

Análise (referente ao composto anidro)?

842,34 H5,18 NS,23 Gd23,10 calculado

842,28 H5,23 N8,17 Gd23,03

EXEMPLO 15

a) 6,7-Epóxi-4-oxa-1-[4-(metóxi)-feni1]-heptano

Em analogia com o exemplo 6b) utilizar 3-(4-metóxifeni1)-propan-l-ol em lugar • exemplo 6a).

do composto do

Rendimentos 38% do valor- teórico de um ó1eo vi scoso, i ncolor .

Análise (referente ao composto anidro):

C70,24 H8,16 calculado

C70,3i H8,20

b) 10-[2-Hidcôxi-4-oxa-7-(4-metóxlfeni1)-hepti1]-1,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,lO-tetraazaciclododecano

Dissolver 10,93 g (51,96 mmol) de 6₅7“epóxi“-4“Oxa~l-C4”(metóxi )-f eni 1 3-heptano e 10 g (28,87 mmol) de 1,4,7-tri scarboxi met i 1 -1,4,7,10-tetraazaci c1ododecano (“D03A) numa mistura de 60 ml de dioxano e 90 ml de água, e acertar a pH 10 com KOH 6N = Agitar durante 24 horas a 40’C. Evaporar à secura, retomar o resíduo com 200 ml de água/50 ml de metanol e extrair- 2x com 100 ml de éter t-buti1-metílico. Acertar a solução aquosa a pH 3 com HCl 5N e evaporar á secura, Concentrar o resídua no vácuo e ferver (extrair) o resíduo com 200 ml de metanolZ80 ml de cloreto de metileno. Arrefecer em banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado. Evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 45 ml ds água/20 ml de etanol, e em seguida vazar sobre uma coluna de pol i - (4-vi n i 1 pi r i di na) . El ui r o composto com uma sol ução de etanol/água ls3, Depois de evaporar no vácuo, obfe-m-se 9,69 g (59% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemsnts h i g i- osc ó ρ i c o.

Análi se C57,03 C57,10	(referente H7,80 H7,85	ao cmposto anidro)s
N9,85 N9,79	calculado
c) Complexo de	gadolínio do	10-[2-Hidróxi-4-oxa-7

-metóxifenil)-hepti1]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 9,2 g (16,18 mmol) do composto do exemplo 15b) em 80 ml de água desionizada e juntar 2,93 g (8,09 mmol) ds óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a 90°C. Agitar a solução arrefecida durante 1 hora & temperatura ambiente com 3 ml de resina ácida de permuta iónica CIR 120) e

ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410). Depois de -filtrar as resinas, Iiofilizar o filtrado»

Rendimentos 13,34 g (97% do valor teórico) de um pó amorfo, incolor»

Análise (referente ao composto anidro);

C44,86 H5,72 N7,75 Gd21,75 calculado

044,79 H5,81 N7,69 8d21,6S

EXEMPLO 16

.) 10-[3-(4-Clorofenóxi)-2-hidróxipropil]-l,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 9,59 g (21,96 mmol) de éter 4-cIorofeni1-2,3-epóxipropilico e 10 g (28,87 mmol) de

1,4,7-triscarboxi meti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecana (=D03A) numa mistura de 50 ml de dioxano e 80 ml de água, e acertar a pH 10 com KOH 6N» Agitar durante 24 horas a 40° C» Evaporar ã secura, retomar o resíduo com 200 ml de águs/50 ml de metanol e extrair 2x com 100 ml de éter t-butil~-met.il ico» Acertar a solução aquosa a pi-i 3 com HC1 5N e evaporar á secura,

Concentrai- o resíduo no vácuo e ferver (extrair) o resíduo com 200 ml de metanol/80 ml de cloreto de metileno» Arrefecer em banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado» Evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 45 ml de água /20 ml de etanol, e em seguida vazar sobre uma coluna ds poli™(4-vini1 pi ridina)» Eluir o composto com uma solução de etanol/água is 3, Depois ds evaporar no vácuo, obtêm-se 8,28 g (54% do valor teórico) de um composto vidrado, -fortemente higroseôpico»

Análise (referente ao empasto anidro);

Cl 6,68 calculado

Cl 6,60

C52,02	H6,64	Hl0,55
C52,05	H6,71	Hl0,49
b)	Complexo de	gadolínio

do 10-[3-(4-Clorofenóxi)-2-hidrõxipropil]-1,d,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 7,9 g (14,88 mmol) do composto do exemplo 16a) em 60 ml de água desianisada e juntar

2,70 g (7,44 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas 90* C. Agitar a solução arrefeci daí durante 1 hora à temperatu? ambiente com 3 ml de resina ácida de permuta iónica (IR 120) ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410). Depois c f i11 rar as res i nas, 1 iof iIi zar o f i11 rad o»

Rendimento:

teórico) de um pó amorfo, incolor»

Análise (referente ao composto anidro):

Ο “Ό .· , i t (96% do va:

ie

C40,32

NS» li

Cl 5» 17 calculado

H4, SONS, 09

C15,10

EXEMPLO 17

a) 2,3-EpãKi-l-[4-hidróxipentil)“fenóxi]-propano

Em analogia com o exemplo 6b) utilizar 5-(4.....hidróxifeni1)-pentan-l-ol em lugar do composto do exemplo 6a)»

Rendimento: 51% do valor teórico de u m ó 1. e o i n c o 1 o r»

Análise (referente ao composto anidro):

C71,16 HS,53 calculado

C7í,0S HS,62

b) 10-[2-Hidróxi-3-(4-(5-hidróxipenti1)-fenóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 12,3 g (51,97 mmol)

2,3-epóxi”l-C4“(5-hidróxipenti1)-fenóxi3-propano e 10 g (28,87 mmol) de 1,4,7-triscarboxi meti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) numa mistura de 50 ml de dioxano e 80 ml de água, e acertar a pH 10 com KOH 6N» Agitar durante 24 horas a 40*C» Evaporar à secura, retomar o resíduo com 200 ml de água/50 ml de metanol e extrair 2x com 100 ml de éter t-buti1-metílico» Acertar a solução aquosa a pH 3 com HCl 5N e evaporar ã secura» Concentrar o resíduo no vácuo e ferver (extrair) o resíduo com 200 ml de metanol/50 ml de cloreto de metileno» Arrefecer em banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado» Evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em 50 ml de áqua/20 ml de etanol, e em seguida vazar sobre uma coluna de

IliSílQj. ? Lite!

poli-(4-vinilpiridina). Eluir o composto com uma solução de etanol/água ls3. Depois de evaporar no vácuo, obtêm-se 8,92 g (53% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente higroscópico.

Análise (referente ao cmposto anidro)s

C57,72 H7,72 N9,62

C57,68 H7,79 N9,54 calculado

c) Complexo de gadolínio do 10-[2-Hidróxi-3-(4-(5-hidróxipentil)-fenóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 8,7 g (14,93 mmol) do composto do exempla 17b) em 70 ml de ág ua desionizada e juntar 2,71 g (7,47 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a 90° C„ Agitar a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 3 ml de resina ácida ds permuta iónica (IR 120) e 3 ml de resina alcalina ds permuta iónica (IRA 410). Depois de filtrar as resinas, liofilizar o filtrado.

Rendimentos 10,67 g (97% cio valorteórico) de um pó amorfo, incolor.

Análise (referente ao composto anidro)?

C45,64 H5,88 N7,60

C45,60 H5,93 N7,54

Sd 21,34 ca1cu1ad o

Gd2i,28

EXEMPLO 18

a) 10 - [ 3-(2,6-Dimetilfenóxi)-2-hidróxipropil]-l,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 9,59 g (51,96 mmol) de éter 4-clorofen;i 1 -2,3-epóxipropílico e 10 g (28,87 mmol) de

1,4,7-triscarboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) numa mistura de 50 ml de dioxano e 80 ml de água, e acertar a pH 10 com KOH 6N. Agitar durante 24 horas a 40°C. Evaporar à secura, retomar o resíduo com 200 ml de água/50 ml de metanol e extrair 2x com 100 ml de éter t-buti1-metílico. Acertar a solução aquosa a pH 3 com HC1 5N e evaporar à secura. Concentrar o resíduo no vácuo e ferver (extrair) o resíduo com 200 ml de metanol/80 ml de cloreto de metileno. Arrefeces·-· em

banho de gelo e filtrar o cloreto de potássio precipitado» Evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resídua em 50 ml de água/30 ml de etanol, e em seguida vazar sobre uma coluna de poJ (4-v i n i1p ir i d i na) •lui :omposto com uma solueâo de etanol/água Is 3» Depois de evaporar no vácuo, obtêm-se 9,24 g (61% do valor teórico) de um composto vidrado, fortemente hi g rosc ó p ic o»

Análise (referente ao C57,24 H7,68

857,18 H7,74 mposto anidro)s

N10,68 calculado

N10,64

b) Complexo de gadolínio do ÍQ-[3-(2,6-Dimetilfenóxi)-2-hidróxipropi1]-i,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraasacielododeeano

Dissolver 9,0 g (17,16 mmol) do composto do exemplo 18a) em 70 ml de água desionizada e juntar 3,11 g (8,58 mmol) de óxido de gadolínio» Aquecer 3 horas a 90°8« Agitar a soluçáo arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 3 ml de resina ácida de permuta iónica (IR 120) e 3 ml de resina alcalina de permuta iónica (IRA 410)» Depois de filtrar as resinas, liofilizar o filtrado.

Rendi mentos teórico) de um pó amorfo, incolor»

Análise (referente ao composto anidro)?

844,23 H5,49 N8,25 Gd23,16

844,18 H5

11,30 q (97% do valor .1 cul ado

IM ΣΣ· , ~~N8,20

Gd23»08

EXEMPLO 19

a) 2,3-Epóxi-l-[4-(etóxicarbonilmeti1)-fenóxi]-propano

Em analogia com o exemplo 6b) utilizar 4-hidróxifeni1-acetato de etilo em lugar do composto do exemplo 6a)»

Rendi mentos 61% do va3. or teóri co de um ó 1 eo v:i. scoso, i ncol or»

Análise (referente ao composto anidro)s 866,09 H 6,8 3 caloulado

866,14- Hô ,74

b) 10-[2-Hidróxi-3-(4-(carbóximetil )-fenóxi )-propi1]-1,4,7-tris(carboximetil) -1,4,7,10-tetraazaciclododecano

D i s s o 1 v e r 10 çj (28,,87 mmol) de

1,4,7-trisearhoximetiI“-l ,4,7,10-tetraazaciclododecano (=DD3A) e 12,99 çj (51,96 mmol) de 2,3-epóxi-l-E4- (2-etóx icarboni lmeti 1) -fenôxi3-propano numa mistura de 80 ml de dioxano e squa, acertar a pH 13 com KQH 6ÍM» Agitar durante 12 horas à temperatura ambi ente e depois -ferver sob refluxo durante horas» Acertar a pH 7 com HC1 5N e evaporar à secura no vácuo»

Aqitar o resíduo com 200 ml de etanol/50 ml de clorofórmio

6O°C« Filtrar o cloreto de potássio precipitado e evaporar o filtrado no vácuo» Purificar o resíduo sobre uma coluna de fase reversa (RP-18, lavagem com água, depois eluir com tetrahidro~-furano/água =2sl)= Evaporar as fracções principais no vácuo»

Rendimentos 8,32 g (52% do valorteórico) de um composto vidrado»

Análise (referente ao composto anidro)?

N10,10 calculado

N1V,0&

C54,14 C54,06

H6,91 H6 „ 98

c) Complexo de gadolínio do 10-[2-Hidróxi-3-(4-(carbóximetil)-fenóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraasaciclododecano(sal sódico)

Di ssolver 8,1 g (14,61 mmol) do composta da exemplo :i.9b) em 60 ml de água desionizada e juntar 2,65 g (7,30 mmol) de óxido de gadolínio, iwass

90°C» Agitar a solução arrefeci da durante 1 hora à temperatura ambiente com 7 ml de resina ligeiramente ácida de permuta i Onica (AM.B 252c)

F i 11rar a resina,

Rendi mento?

teórico) de um pó amorfo, incolor. Análise (referente ao composto anidro)

Acertar o filtrado a pH

10,14 g (95% do valor

C41,09 C4Í,04

H4,78 u i / **? N f q £3 í

N7,61

Gd21,52

Na3,15 il cul ado

EXEMPLO 20

a) 2,3-Epóxi-l-[4-(etoxicarbonil}-ciclohexilóxi]-propano

Em analogia oom o exemplo éb) utilizar 4-hidróxi.....ciclohexano-carboxilato de etilo em lugar do composto do exemplo 6a).

Ren d i men t o § 33% d o va I or t e ó r i c: o d e

um óleo	incoior»
Análise	(referente
863,14	H8,33
Γ'Ζ.“3 Λ’·' t} V i	H8,91

ta) l0-[2-Hidróxi-3-(4-(carbóxi)-ciclohexilóxi)-propi1]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraa2aciclododecano

Dissolver· 10 g (28,87 mmol) ds

1,4,7-tr i soar box i met i 1 - 1,4,7,10-tetr aaz ac x o 1 ododecano ( =D03A) e

12,99 g (51,96 mmol) de 2,3-epóxi-l-E4-(2-etóxicarboni1)-ciclohexi1óxi3-propano em 80 ml de dioxano/60 ml de água, e acertar a pH 13 oom KOH 6N. Agitar durante 12 horas & temperatura ambiente, e depois -ferver sota refluxo durante 2 horas. Acertar a pH 7 com HC1 SN e evaporar à secura no vácuo. Agitar o resíduo com 200 ml de etanol/50 ml de clorofórmio a 60°C. Filtrar· o cloreto de potássio precipitado e evaporar o filtrado no vácuo. Purificar o resíduo sobre uma coluna de fase reversa (RF—18, lavagem com água, depois eluir com tetrahidro— -furano/água =2:1). Evaporar as fracções principais no vácuo.

Rendimentos 8,2 g (52% do valorteórico) de um composto vidrado.

Análise (referente ao composto anidro)s 852,74 H7,74 N10,25 calculado

852,68 H7,81 NÍ0,19

Complexo de gadolínio do 10-(2-Hidróxi-3-(4-(carbóxi)-ciclohexilóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaeielododeeano(sal sódico)

Dissolver 8,0 g (14,64 mmol) do composto do exemplo 20b) em 70 ml de água desionizada e juntar 2,66 g (7,32 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a

90°C» Agitai·· a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 10 ml de resina ligeiramente ácida de permuta iónica CÃMB 252c),, Filtrar a resina» Acertar o filtrado a pH

7,2 com NaOH 2N s liofilizar»

Rendimentos 9,84 g (93% do valor

teórico)	de um pó	amorfo, incolor»
Análise	(referente	ao composto an i dro)s
C39,88	H5,30	N7,75 Gd21,75	Ma3,13 c a1cu1ad	.3
839,81	H5,37	N7,69 Gd21,70	Na3,25
EXEMPLO	21
a) 2,3-Epóxi-1-[4-	(2-etóxicarbonileti1)	-fenóxi]-propano
		Em analogia	com o exemplo	6b)
utilizar	2-· (4-h i drox i f en i 1) -prop 1 onato	de etilo em lugar	do
composto	do exemplo 6a)»
		Rendimentos	67% do valor teórico	de
um óleo	incolor»
Análise	(referente	ao composta anidro)s
CÓ7,Í8	H7,25	calculado
C67,09	H7,32

b) i0-[2-Hidróxi-3-(4-(2-earbóxietil)-fenóxi)-propi1]-1,4,7-tris(carboximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolver 10 g (28,87 mmol) de

1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) e

12,99 g (5i,96 mmol) de 2,3-epôxi —-1—C4-(2-etóxi carboniletil)—fenóxi3-propano em 80 ml de dioxano/60 ml de água, e acertar a pl-l 14 com KOH 6N» Agitar durante 12 horas â temperatura ambiente, e depois ferver sob refluxo durante 2 horas» Acertar a pH 7 com HCl 5N e evaporar â secura no vácuo» Agitar o resíduo com 200 ml ds etanol/50 ml de clorofórmio a 60° C» Filtrar o cloreto de potássio precipitado ε evaporar o filtrada no vácuo» Purificar o resíduo sobre uma coluna de fase reversa CRP-18, lavagem com água, depois eluir com tetrahidro~furano/água =2si)» Evaporar as fracções principais no vácuo»

Rendimento: 7,8S g (48% do valor • teórico) de um composto vidrado»

Análise (referente aa composta anidro);

C54,92 H7,09 N9,85 calculado

C54,87 H7,15 N9,79

c) Complexo de gadolínio do 10-[2-Hidróxi-3-(d-(2-carbóxieti1)-fenóxi)-propil]-1,4,7-trie(carboxiaetil)-1,4,7,10-tetraasaciclododecano(sal sódieo)

Dissolver 7,5 g (13,19 mmol) do composto do exemplo 21b) em 50 ml de água desianisada e juntar 2,39 g (6,59 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a 90°C. Agitar a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 7 ml de resina ligeiramente ácida de permuta iúnica CAMB 252c)„ Filtrar a resina. Acertar o filtrado a pH

7,2 com NaOH 2N e liofilisar.

Rendimentos 9,23 g (94% do valor teórico) de um pó amorfo, incolor·»

Análise (referente ao composto anidro);

C41,93 1-14,87 N7,52 Gd21,ll Na3,09 calculado

C41,87 H4,93 M7,47 Sd21,06 Na3,14

EXEMPLO 22

a) 2,3-Epóxi-1-[4-(2-etáxicarboni1-1-oxa-eti1)-fenóxi ]-propano

Em analogia com o exemplo 6b), utilizar 4-hidróxi-fenôxi-acetato de etilo em lugar do composto do exemplo 6a)»

Rendimentos 57% do valor teórico de um ó1eo i ncolor„

Análise (referente ao composto anidro);

C61,89 H6,39 calculado

C61,78 H6,43

b) 10-[2-Hidróxi-3-(4-(2-carbóxi-1-oxa-eti1)-fenóxi)-propil]-1_f4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraazacielododecano

Dissolver 10 g (28,87 mmol) ds

1,4,7—triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (=D03A) e

12,99 g (51,96 mmo 1) d e 2,3-ep ó x i -1 -- C 4- (2-st ô x i c ar bon i 1 st i 1) --fenóxi3~propano em 80 ml de dioxano/60 ml de água, e acertar a

pH 13 com KOH 6N. Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente, e depois ferver sob refluxo durante 2 horas. Acertar a pH 7 com HC1 5M e evaporar à secura no vácuo. Agitar o resíduo con) 200 ml de etanol/50 ml de clorofórmio a 60°C. Filtrar o cloreto de potássio precipitado e evaporar o filtrado no vácuo. Purificar o resíduo sobre uma coluna de fase reversa (RP-18, lavagem com água, depois eluir com tetrahidro-furano/água =2si). Evaporar as fracções principais no vácuo.

Rendimentos 8,4o g (ol% do valor teórico) de um composto vidrado.,

Análise (referente ao composto anidro)s , 6.f.. Ho, f 1

C52,58 H6,78

M9,82

N9.77 calculado

c) Complexo de gadolínio do 10-[2-Hidróxi-3-(4-(2-carbóxi-1-oxa-eti1)-fenóxi)-propil] -1,4,7-tris(earboxiroetil)-1,4,7,10-tetraasaeiclododecano(sal sódico) (14,2 mmol) do

Dissolver 8,1 g composto do exemplo 22b) em 70 ml de água desionizada e juntar 2,57 g (7,1 mmol) de óxido de gadolínio. Aquecer 3 horas a 90° C. Agitar a solução arrefecida durante 1 hora à temperatura ambiente com 10 ml de resina ligeiramente Filtrar a resina. Acertar scics de permuta o filtrado a pH

7,2 com SMaOH 2N e liofilixar.

Rendimentos teórico) de um pó amorfo.

Análise (referente ao composto anidro) H4,59 N7,50 Bd21,06

H4,65

9,86 g (93% do valor

040,21 040,16

Nao,08

C ·3. X L. Ll X «3.0. Uí

N7,47

Gd 21,OO

Ma.3,1/

EXEMPLO 23

a) 2,3-Epóxi-l-[4-(etóxicarboni1)-fenoxi]-propano

Em analogia com o exemplo 6b), utilizar 4-hidróxi-feni1-carboxilato de etilo em lugar do composto do exemplo 6a).

Rendimentos 73% do valor teórico de um óleo incolor.

Análise (referente ao composto anidro)?

C64,85 H6,35 calculado

C64,78 Hó,43

b) ÍQ-[2-Hidráxi-3-(4-(carbóxi)-fenóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraasaciclododecano

Dissolver 10 g (28,87 mmol) de

1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano í~D03A) e 12,98 g (51 ,96 mmol) de 2,3-epóx i -1 C 4- (2-et óx i carbon i 1) —fenóxi3-propano em 80 ml de dioxano/60 ml de água, e acertar a pH 13 com KOH 6N» Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente, e depois ferver sob refluxo durante 2 horas. Acertar a pH 7 com HC1 5M e evaporar à secura no vácuo» Agitar o resíduo com 200 ml de etanol/50 ml de clorofórmio a 60°C» Filtrar o cloreto de potássio precipitado e evaporar o filtrado no vácuo» Purificar o resíduo sobre uma coluna ds fase reversa (RP-18, lavagem com ág ua, depois eluir com tetrahidro-furano/água =2sD» Evaporar as fracções principais no vácuo»

Rendimentos 8,43 g (54% do valor teórico) de um composto vidrado»

Análise (referente ao composto anidro)s 053,32 H6,71 N10,36 calculado

053,29 H6,81 NIC,31

c) Complexo de gadolínio do lQ-[2-Hidróxi-3-(4-(carboxi)-fenóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,lú-tetraaaaeiclododecano(sal sódico)

Dissolver 8,1 g (14,98 mmol) do composto do exemplo 23b) em 70 ml ds água desianisada e juntar 2,72 g (7,49 mmol) de óxido de gadolínio» Aquecer 3 horas a 90°0» Agitar a solução arrefecida durante 1 hora á temperatura amta i en te com 10 m1 d e r es i na 1i g e i r ament e ác i d a d s ρ ermut a iónica (AMES 252c)» Filtrar a resina» Acertar o filtrado a pH

7,2 com NaOH 2N e liofilizar»

Rendi mentos 9,99 g (93% do valorteórico) de um pó amorfo, incolor»

EXEMPLO 24

a) 2,3-Epâxi-l-[4- (etóxicarbonil) -benzilóxi ] -propano

Em analogia com o exemplo 6b) ut i 1 i z ai·· 4-h i ci r ox i --F en i 1 acet at o d e et i 1 o em 1 ug ar d o o omp os t o do exemplo 6a5 »

Rendimentos 53% do valor tsórioo de um óleo inco1or«

Análise (referente ao composto anidro);

066,09 H6,S3 calculado

C66,16

ΓίΟ π i O ta) 10-[2-Hidrôxi-3-(4-(2-carbôximeti1)-fenóxi)-propil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,lO-tetraasaciclododecano

Dissolver lu g (28,8/ mmol) de

1,4,7-triscarboximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano C=D03A) e

12,99 g (51,96 mmol) de 2,3-epóxi-1-C4-( 2-etôxi carboni 1) -benzilóxi3-propano em 80 ml de dioxano/60 ml de água, e acertar a pH 13 com KOH 6N» Agitar durante 12 horas á temperatura ambiente, e depois ferver sob refluxo durante 2 horas» Acertar a pH 7 com HC1 5N e evaporar á secura no vácuo» Agitar o resíduo com 200 ml. ds etanol/50 ml. de clorofórmio a 60°C» Filtrar o cloreto de potássio precipitado e evaporar o filtrado no vácuo» Purificar o resíduo sobre uma coluna de fase reversa (RP-18, lavagem com água, depois eluir com tetrahidro-furano/água =2sD» Evaporar as fracções principais no vácuo»

Rendimentos 8,17 g teórico) de um composto vidrada»

Análise (referente ao composto anidro)s 054,14 H6,91 N10,10 calculado

054,09 H6,98 N10,02 (oi% do valor

Complexo de gadolínio do

10-[2-Hidróxi-3-(4-(2-earbóximetil) -fenóxi ) -propil ] -1,4 _f 7-tr ia (carboximetil) -1_f4_f7_fiO-tetraaxaeielododeeano(sal sódico)

Dissolver· 7,9 g ¢14,24 mmol) do composto do exemplo 24b) em 80 ml de água desionizada e juntar 2,58 g (7,12 mmol) ds óxido de gadolínio» Aquecer 3 horas a 90° C» Agitar a solução arrefeci da durante 1 hora á temperatura ambiente com 10 ml de resina ligeiramente ácida de permuta iónica CAMB 252c)» Filtrar a resina» Acertar o filtrado a pH 7,2 com IMaOH 2N e liofilizar»

Ren dimentos 9,58 g teórico) de um pó amorfo, incolor»

Análise (referente ao composto anidro)?

C41,09 H4,69 •v? U/I ?Λ W“.“' .

g u? 4. c..^: u a. .5. 3 (92% do valor

Gd21,52

Na3,15 Na3»21 alculado

EXEMPLO 25

Éster bis-palmitinico do complexo de gadolínio do 10-(1-hidróxi-metil-2,3-dihidrôxipropil)-1,4,?-tris(carboximetil)1,4,7,10—tetraa^aciclododecano

Dissolver 5 g (8,28 mmol) do complexo de gadolínio do 10-(1-hidróximeti1-2,3~d i h id ró x i ρ rop i1)-1,4,7-tr is(c ar boxi met i1)-1,4,7,10tetraazaciclododecano (ver Patente Europeia NS»912500(31.6) em

100 ml de dimetil~formamida juntar 4,04 g (40 mmol) de trietil-amina» Adicionar gota a gota durante lo minutos, 6,8d g (24,83 mmol) de cloreto do ácido palmitínico» Agitar durante 2

Evaporar a solução secura no

R P—18 (f a s ε dias à temperatura ambiente» vácuo, e cromatografar o resíduo sobre reversa/eluentes gradiente de água/acetonitrilo)»

Rendimento? depois de evaporar as fracções principais obt'è'm-se 7,25 g (81% do valor teórico) de u m c o m p o s t o c e r o s o»

Análise (referente aa composta anidro)s

1M5 η 18 bíd 14 η 54 cai cuil ado

Òl

HS, 48 H8»30

NS

Sdl i od et o d e et i 1 de 10-undeceno-al de í. do

EXEMPLO 25

a) 3-Hidróxi-tridec(12)eno

A uma solução tíí

-magnésio (preparada a partir de 2,92 g (120 mmol) cie magnésio e ÍS,7Í g <120 mmol) de iodeto de etilo em 50 ml de éter) adicionar gota a gota a 0°C uma solução de 16,83 g (100 mmo].) em 30 ml de éter durante hOP&S cui dadosamente qot<

t emp er at ur a amb i en t e. Adi c i on argota 100 ml de água, e acertar a fase aquosa a pH 2 com HC1 a 10%. Separar a -Fase orgânica, e extrair a fase aquosa 2x com respectivamente 40 ml de éter. Secar as -fases orgânicas reunidas sobre sul-fato ds magnésio e evaporar no vacuo. C r omatografar o ó1eo remanescente sobre si11cage1 (eluente: hexano/acetato ds etilo =20?í).

Rendimento? 16,86 g (85% do valor te ó r ic o) de um óIeo i nc o1or»

Análise (referente ao composto anidro)?

C78,72 Η13,21 ca1c u1ad o

878,90 H13,12

b) S-Bensilôxi-tridee(12)eno h 16 g k80,6 í* mmol ) do composto do exemplo 26a) em 200 ml de dimetil-formamida, juntar 2,52 g (104,87 mmol) de hidreto de sódio e agitar durante 2 horas a 50°C. Arrefecer em banho de gelo a 0°C e juntar 17,94 g (104,'87 mmol) de brometo de benzilo. Em seguida, agitar durante a noite á temperatura ambiente. Juntar SOO ml ds água s extrair a solução 2x com 200 ml de hexano. Secar as fases orgânicas reunidas sobra sulfato de magnésio e evaporar no vácuo.

Rendimentos 23,03 g (99% do valorteórico) de um óleo incolor.

Análise (referente ao composto anidro)?

883,27 Hl1,18 calculado

883,15 Hl1,25

c) l,2-Epâxi-ll-ben2Ílóxi-tridecano Di ssolver

14,í

31,3 mmol) dc

composto do exemplo 26b) em 100 ml de clorofórmio. A 0°C juntar 11₅ d 1 g (6 6,7 m m o 13 d e a c i d o m— c 1 o r o —p e r ô x i · b θ η z ΰ i c o. A g 11 a r durante 24 horas à temperatura ambiente. Filtrar o precipitado, e lavar o filtrado várias vezes com solução concentrada de carbonata de sódio» Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporar no vácuo» Cromatograf ar o resíduo sobre si 1i cagel (eluentes hexano/acetato de et i1 o 15s 1)»

Ren d i mentos i 2,5 g (80% d o va1or teórico) de um óleo incolor»

Análise (referente ao composto anidro)? G7S,90 Kl0,50 calculado

C7S,77 Hl0,65

d) 10-(2-Hidróxi-ll-bensilóxi-trideei 1)-1,4,7-tris(carboximetil)-!,4,7, 10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4a) utilizou-se o composto do exemplo 26c) em lugar do epóxido utilizado no exemplo 4a)»

Rendimento?

do valor teórico de um uumpQ

Análi se sto vidrado, (referente ao

C62

L.|O p 1 t > *~u tj O· J.

h i g rqsc óp i co. c omposto anid ro ) ? N8,61 Calculada

NS, 75

e) Complexo de gadolínio do lõ-(2-Hidróxi-ll-benziloxi-trideei 1)-1,4,7-tris(carboximeti 1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4b)

uti1i z ou-se p ar a a	complexação	o composto do	exemplo 26d) em
lugar do composto c	o exemplo 4a	3 »
	Ren di mento § 96% d	o vaior teórico de
um pó incolor, amar	f o»
A n â 1 i s e (r ε f s r e n t e	ao composto	anidro)§
L-· vJ y í V 10 rj UÍ Z	Nò, 96	C 3. 1U. 1 3. d Q
Ct>U, 60 Hò,9&	Nò,84

EXEMPLO 2?

a) 1-[(4-Benzilóxi)-fenóxi]-undec(10)eno

Agitar· durante a noite a 70°C 32,43g (lou mmol) do éter p—tolueno—suífónico do W—undecenoi, 20,03 g (100 mmol5 de 4~benzi1óxi-fenol e 5,61 g (100 mmol) de hidróxido de sódio finamente pulverizado. Arrefecer, juntar 500 ml de NaOH IN e separar a fase orgânica. Extrair a fase aquosa ix com 100 ml de tolueno, secar as fases orgânicas reunidas •sobre sulfato de magnésio e evaporar no vácuo. Recristalizar o resíduo com um pouco de metanol quente.

Rendimentos 26,44 g (75% do valor teóricol de plaquinhas incolores.

Análise (referente ao composto anidro)?

881,77 H9,15 calculado

881

b) 1_f2-ΕράκΙ-11-[(4-benzilóxi)-fenóxi]-undecano

Em analogia com o exemplo 26c) utilizou—se para a spoxidaçâo o composto do exemplo 27a) em lugar do composto do exemplo 26b).

Rendimentos 87% do valor teórico de um compsto cristalino (com metanol).

Análise (referente ao composto anidro)?

calculado

Γ'··?»

L..· i O tj jIm aU

878,05

HS, 87

863.84

c) 10-[2-Hidróxi-11-(4-benzilóxi-fenóxi)-undeci1]-l,4,7-triscarboximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Em analogia com o exemplo 4a) utilizou-se o composto do exemplo 27b) em lugar do epóxido utilizado no exemplo 4a).

Rendimentos 69% do valor teórico de um composto vidrado.

Análise (referente ao composto anidra)!

M7,84 c a1c uIad o

N7,, 6 O

H8,31

d) Complexo de gadolínio do 10-[2-Hidróxi-11-(4-benzilóxi-tenâxi)-undeeil]-1,4,7-trisearboximati1-1,4,7,10-tetraasacie1ododeoano

Em analogia com o exemplo 4b) utilizou-se para a complexação o composto do exemplo 27c) em lugar do composto do exemplo 4a)«

Rendimento: 98% do valor teórico ds um pócristalino, incolor.

Análise (referente ao composto anidro)§

C52,51 146,33 Nó, 45 Gd 18,09 calculado

C52,32 Hó,45 N6,28 Gd 17,91

EXEMPLO 28

10-[2-Hidróxi-ll-(4-hidróxi-fenóxi)-undeeil] -1,4,7-triscarboxiximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododeeano

Em analogia com o exemplo 7 hidrogenou-se o composto do exemplo 27d)„

Rendimentos 97% do valor teórico de um c omposto v i d r ad o.

Análise (referente ao composto anidro):

C47,80 146,34 N7,19 Gd20,19 calculado

C47,ól H6,50 N7,02 Gd20,03

Ex emp1os p ar a as Formui ações Galénicas

1) Dissolver 372,42 g (0,5 mol) do sal complexo obtido no exemplo 21c) em 500 ml de água pro injectione (p.i.), aquecendo ligeiramente. Depois de juntar 1,2 g de trometamina completar a solução neutral a 1000 ml com água p.i.. Ultrafi1trar a solução e vazar em frascos. Após esterilização a quente está pronta para aplicação parentérica.

2) Misturar muito bem 128 g (0,19 mol) do complexo do exemplo 14b) com 120 g de sacarose e 5 g de polioxietilenopolioxipropileno, juntando 10 mg de aromatizante de framboesa» □ pó assim obtido destina-se à administração oral»

i a.-Reiaxi vidade Cno plasma) de alguns exemplos seleccionados

Exemplo NS.	Tx-Relaxividade ímM„ s) “’·*
1b	7,30
2b	7 g 2 ?
3b	7,16
4b	24,47
5 c	12,18
6d	24,16
7	9,91
Sb	5,76
llb	8,66
12b	10,23
13b	8,70
14b	7,25
21c	7,28
23c	7,04
Magnevist®	4,90
Dotarem®	4,30

«) A Ti-relaxividade foi medida oom um sspectrémetro de RMN CMinispec F'G20) a 20 Mhz (=0,47 T) e 39^QC no plasma humano

Exemplo para um diagnóstico por RMN in vivo

Para a tomografia por ressonância magnética nuclear, os animais ds experimentação (rato, Wistar Han d¹ - com hepatoma de Novikoff no fígado) foram narcotizados (Rompun® *· Ketavet®) , e aplicou-se-lhes um cateter na veia da cauda para administração do meio de contraste» 0 ensaio realizou-se num aparelho experimental MRl da firma General • Electric (potência 2 7esla)« Os registos foram sfectuados com □□

uma sequência ds spin e eco equilibrada para TiíTFi ™ 400 m sec, TE = 20 m sec, 8 médias, 3 mm de espessura da camada, cortes axiais). A figura 1 representa o fígado com o tumor antes da administração do meio de contraste» 0 tumor apresenta·—se com uma densidade mais ou menos semelhante à do parênquima (isodenso) e não pode ser delimitado daquele» 1 minuto após administração i»v» do compsto do exemplo 14b) (0,1 mmol Gd/kg), o fígado apresenta uma intensidade do sinal aumentada, enquanto que a intensidade do sinal do tumor (à direita, em cima) não se alterou, pelo que se podem distinguir muito bem um do outro (Figura 2)» Também 30 minutos após a administração (Figura 3) mantêm-se completamente o contraste entre o fígado e o tumor» Isto significa que, ao contrário das preparações c omer c i a1i z ad as Magnev i si® e Dot arem®, este c omp osto é acumulado no fígado, e desta forma e em comparação com aqueles, com a mesma dose produz em primeiro lugar um melhor contraste entre o parênquima hepático e o tumor Ce também outras estruturas patológicas), e sm segundo lugar esse contraste se mantém durante mais tempo» Este último ponto é vantajosa, pois assim dispõe.....se ds um amaior período de tempo para um diagnóstico com êxito»

LEGENDAS DAS FIGURAS

JO

Imagem axial de um rato ao nível do fígado, sem meio de contraste» 0 tumor em crescimento no quadrante superior direito do fígado não é visível.

Plano de corte idêntico ao da Figura 1» A imagem foi obtida í minuto apôs a administração do composto do exemplo 14b)» G fígado apresenta agora uma maior intensidade do sinal, sendo fãcil a delimitação do tumor»

Plano de corte idêntico ao da Figura s 2. A imagem foi obtida 30 minutos após a administração do composto do exemplo 14b). Observa-se praticamente o mesmo contraste entra o fígado s o tumor gue imediatamente após a administração do meio de contraste.

Claims (2)

1. R E I N V I N D I C A g E 8

   Processo para a preparação decompostos tetraazaciclododecanos da fórmula geral I, ^Ev v^e / \ (I) \

   ,/v i mp na gual

   E representa um radical -CH í R¹) ~C0s»Y com Y = um ãtcsmo de hidrogénio e/ou um equivalente de ião metálico de um elemento com os números ds ordem 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 47, 49 ou 57-83, e R¹ = um átomo ds hidrogénio, um grupo alquilo com 83.-8-50 eventual mente substituído com 1 a 6 grupos hidróxi, de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo com Ε_ώ-Ε_1ο ou ar-alquilo com Cv—8305

   0. representa um radical —CHCR'>~CHÍ0H)R, com R = um grupo alquilo com 0_±-0-_ΐΟ de cadeia linear ou ramificada, ou ar-alquilo com C·?.....~C.-„_?O, contendo 1 a 10 átomos tíe oxigénio e eventualmente substituídos com 1 a 6 hidróxi ou grupos OCOR⁵³, em que R^s representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com Ci-C^o cadeia linear ou ramificada, arilo com C^-Cio ou ar-alquilo com C-y-C^o, que pode apresentar eventualmente 1 a 2 grupos .....OCO, 1 a
2. 2 radicais ciclohexano e/ou ciclohexilo (que por sua vez podem ser substituídos com i a 3 grupos (CH_K)_K COOR^H em que K - 0-10) , eventualmente 1 a 5 grupos alcóxi com Ca.·-C-y, arilóxi com Cô-Ca. o ou aralcóxi com Ct-Cio, eventual mente um radical -WR^-COR® ou -COíMR^R®, em que R^:s têm as definições indicadas por R®, e/ou 1 a 2 radicais COsR⁵²; e cujos radicais arilo eventualmente presentes na cadeia podem ser substituídos com 1 a 3 radicais alqui lo com C;L-C:_:so de cadeia linear ou ramificada, arilo com C_A-C_ie ou ar-alquilo com C-r-C_;s5O, que representam eventualmente 1 a 5 átomos ds oxigénio, 1 a 3 grupos hidróxi, 1 a 5 grupos alcóxi com Οχ-Ο·,.- e/ou 1 a 3 grupos (CH₃)_K COOR^j, ou com i a 3 radicais F, Cl, Br, -OH, NOs-, NH_h-, NCS, CO_SR^S, NHC0CH_sCl-, NHCOCHssBr-, NHCOCH_ER^-p e

   R^? representa um átomo de hidrogénio ou R, e no caso de FF representar um átomo de hidrogénio s ds estar na presença de uma cadeia Ξ-oxa-alqui1 o com Cx-C-so, esta tem de ser substituída com pelo menos um dos radicais acima descritos, para além de um grupo metôxi ou etôxi tsrmi nal eventual mente presenteρ ou representa uma segunda molécula tetraazaciclododecano ligada através de uma cadeia bisCShidróxi).....alquileno “CHs-CH-K-CH-CHsa- em que K representa uma cadeia alquileno

   OH OH com C_a.-Ci* contendo 1 a 6 átomos de oxigénio, eventualmente 1 a 2 g r u p os ta s n z i 1 ô x i , fenileno, f e n i 1 e η ô x i e / o u -í- e η χ 1 e η o d i ô χ i , e evsntualmente substituída com 1 a 6 grupos hidróxi, 1 a ô h^c?

   grupos hidróxi-alqui lo com C₄-C_tfa e/ou 1 a 8 grupos alcóxi com Ci-C-,·» ou ar-alcóxi§ ou dos seus sais com bases inorgânicas e/ou orgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidosg caracterizado por se fazerem reagir compostos da fórmula geral II na qual

   Ξ' representa o radical indicado por E, no qual eventuais grupos hidróxi se encontram eventualmente protegidos, com um educto da fórmula geral III ou IV (IV).

   nas quais !<' representa os radicais indicados para K, nos quais eventuais grupos hidróxi se encontram eventualmente protegi dos, • η:^ίΛ e R^to têm definições indicadas para R^? e R, mas nâo contêm quaisquer grupos NH_a, NCS, NHCOCH^Cl ou iMHCOCH®Br, e em que eventuais grupos carboxi lo se encontram eventual, mente protegi dos, em água ou sm solventes miscíveis com água, como p»e = acetonitrilo, DMF, DMA, etanol, metanol, dioxano, THF, DMSO, DME ou suas misturas, a temperaturas de 0°--170*0, de preferência a 20⁰~100⁰C, durante 12 a 48 horas, de preferência durante 12 a 24 horas, adicionando bases inorgânicas e/ou orgânicas como p.e. hidróxido de potássio, de sódio, de lítio, de cálcio, de bário, de magnésio, carbonato de sódio s potássio, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, piridina, DMAP, Rsí11sx'^:r:

   Triton Β^ςΡ!? se eli mi narem ss fazerem represente event uai s gruρos de protecção a i n d a ρ resentas, reagir os agentes complexantes assim obtidos CY átomos de hidrogénio) com pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento com os números de ordem 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 47, 49 ou 57-83, s em seguida - ss desejado - se substituírem os átomos de hidrogénio ácidos presentes por catiõss de bases orgânicas e/ou inorgânicas, aminoácidos ou am id as d e am i noáci d os, partindo-se, no caso de os compostos finais desejados deverem conter os grupos NH_a, NCS, NHCOCH^Cl, NHCOCH^Br- ou CQN^, de eductos da fórmula geral III gue em vez destes grupos apresentem grupos N0_H- ou CO_KR^a-, a transformando-ss em seguida estes últimos grupos citados nos grupos funcionais acima referidos e desejados podendo esta transformação ser efectuada antes ou depois da complexão dos agentes complexantes e posterior substituição dos átomos de hidrogénio ácidos ainda presentes com os iões metálicos respectivamente desejados»

   Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se obterem compostos da formula geral I na qual Y representa átomos de hidrogénio»

   Processo de acordo com a

   reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I na qual pelo menos dois dos substituintes Y representam equivalentes de iões metálicos de um elemento com os números de ordem 21-29, 42, 44, 57-83, ou pelo menos um radionuclideo de um elemento com os números de ordem 21, 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 47, 49, 62-64, 67, 70, 71, 75, 77,

   79 e 83» rei vi ntii cação fórmula geral

   Processo 1, c ar ac t er i z ad ο ρ or 1 na qual R¹ representa ds acordo com se obterem compostos um átomo da hidrogénio a

   da ^Γ-·Ι s reivindica ção fórmula geral

   Processo de acordo com a 1, caracterizado por se obterem compostos da

   I na qual R¹ representa um átomo de hidrogénio»

   - 6® Processo para preparação de composições farmacêuticas contendo como ingredientes activo pelo menos um composto fisiologicamente tolerável da fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores, caracterizado por se incorporarem esses compostos complexos dissolvidos ou suspensos em água, solução salina fisiológica ou solução protéica, eventuaimente em conjunto com os aditivos usuais em galénica, numa formulação . adequada para administração entérica ou parentérica»

   V

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 8 de Novembro de 1990, sob o