PT94541B - Processo para a preparacao de complexos de derivados dtpa e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de complexos de derivados dtpa e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A invenção refere-se aos objectivos caracterizados nas reivindicações, isto é, a novos complexos e sais complexos, a composições contendo estes compostos, à sua utilização no diagnóstico e na terapia, assim como ao processo para a preparação destes compostos e composições.
Os complexos metálicos são já referidos como agentes de contraste para a radiologia desde o início dos anos 50· Os compostos então utilizados eram, no entanto, de tal modo tóxicos que era impensável a sua utili- 1 zação no homem. Foi pois surpreendente que determinados sais complexos se tenham revelado como inócuos de tal modo que podesse ser considerada uma utilização rotineira no homem para fins de diagnóstico. Como 12 representante desta classe de substâncias revelou-se muito favorável como agente de contras, te para a tomografia de ressonância nuclear o sal de dimeglumina do complexo Gd DTPA (complexo de gadolínio-III do ácido dietilenotriaminopentacático) descrito no pedido de patente europeia com o n2 de publicação 71 564. Foi registado mundialmente como 0 12 agente de diagnóstico RMN com o nome Magnevist^).
Magnevist^) ó especialmente apropriado para a diagnose de casos patológicos (por exemplo inflaaa ções, tumores, infartes, etc). Depois da injecção intravenosa o composto distribui-se no espaço extra-celular e é eliminado por secreção glumelurar, atravós dos rins. Na prática não se observa uma passagem por células de membranas intactas nem uma secreção extrarrenal.
Seriam desejáveis, especialmente paxa pacientes com uma função renal limitada, nos quais o Magnevist (E) é eliminado apenas muito lentamente e em parte só pode ser eliminado do organismo com auxílio de um aparelho de diálise, agentes de contraste que possuem uma secreção extrarrenal , pelo menos parcialmente.
Subsiste pois uma necessidade de agentes de contraste para RMN que apresentem um outro comportamento farmacocinético diferente do Magnevist^\
À invenção resulta pois do problema de se porem à disposição compostos e composições desta natureza, bem como revelar um processo para a sua preparação. Estes objectivos são solucionados de acordo com a presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção apresenta as propriedades pretendidas: tanto uma secreção renal como também a excreção com as fezes.
Surpreendentemente, a eliminação através da bilis não é, porém, a única via de secreção extra-renal: em ensaios por RMN na ratazana observou-se inesperadamente , após administração intravenosa dos compostos de acor do com a invenção, Também um aumento de contraste do tracto gastrointestinal. Os rins, assim como tumores implantados, são igualmente melhor contrastados.
A eliminação (secreção) através do estômago tem a vantagem de tornar possível uma delimitação das estruturas abdominais (por exemplo, o pâncreas) do tracto gastrointestinal com um simultâneo reforço do contraste do processo patológico (tumores, inflamações). Além disso também pode conseguir-se uma representação do sistema renal, do Fígado e da vesícula biliar e das vias biliares. Além da representação melhorada de úlceras e do carcinoma do estômago, pode também ser realizada uma comprovação da secreção gástrica com auxílio do processo de formação de imagens.
Através da colocação à disposição dos compostos de acordo com a invenção pode-se, por conseguin te, auxiliar os pacientes com insuficiência renal, como também os que sofrem de doenças gastrointestinais (pelo menos 10 % da população nos países ocidentais industrializados).
A maioria destes pacientes, assim como um grande número cLe pacientes sobre os quais recai a suspeita de uma doença deste tipo, têm que submeter-se a ensaios de diagnósticos. Actualmente empregam-se correntemente para este efeito sobretudo dois métodos; a endoscopia e o diagnóstico por raios X com auxílio de agentes de contraste de bário.
Estes ensaios apresentam diversos inconvenientes: estão associados ao risco de uma sobrecarga dLe radiação, são traumatizantes , estão associados a incómodos e frequentemente mesmo a riscos para os pacientes e podem além disso cansar stress psicológico. Muito frequentemente têm que ser repetidos, são relativamente difíceis de realizar, exigem a colaboração activa dos pacientes (por exemplo, tomada de uma determinada postura corporal) e com muita frequência não são aplicáveis para pacientes debilitados e em risco, objectivo de pôr à disposição novos métodos de diagnóstico para o reconhecimento e a localização de doenças gastrointestinais que não apresentem estes inconvenientes é, por conseguinte, igualmente solucionado através dos compostos complexos e composições de acordo com a invenção .
Mesmo sem medidas especiais a sua farmacocinética permite a melhoria ou o diagnóstico de inúmeras doenças. Os complexos são eliminados na sua maior parte inalterados e rapidamente, de modo que não se observam quaisquer acções prejudiciais, especialmente também nos casos da utilização de iões metálicos relativamente tóxidos e também para doses elevadas.
A utilização prática dos novos complexos é também facilitada pela sua estabilidade química favorável .
A presente invenção refere-se pois à utilização de pelo menos um composto fisiologicamente aceitável de fórmula geral I
X00CCH2
XOOCCH :ι-
(I) oh2ooox na qual 1 2
Z e Ζ , cada um independentemente um do outro, representam hidrogénio ou o radical
-(ΟΗ^-ζσθΗ^-ζΟ^Η^-ζσ^-ζΟ^-Β, na qual men representam os números 0 a 20,
K, I, q e r representam os números 0 e 1 e
R representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido por OR1, ou um grupo OHgCOOR1 em que R1 tem o significado de um átomo de hidrogénio, de um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou de um grupo benzilo,
X representa um átomo de hidrogénio e/ou um equivalente de um ião metálico de um elemento de número atómico 21-29, 42, 44 ou 57-85» com a condição de que pelo menos dois dos substituintes X representem um equivalente de um ião metálico, de que um dos substituin p
tes Z e Z representem um átomo de hidrogénio e o outro substituinte não represente um átomo de hidrogénio e que - se n e I representarem cada um o número 0 - k e r não podem simultaneamente representar oada um o número 1, assim como os seus sais com bases inorgânicas e/ou orgânicas, com aminoácidos ou com amidas de aminoácidos , para a preparação de agentes para o diagnóstico RMN do tracto gastrointestinal.
Os compostos de acordo com a invenção são representados pela fórmula geral I
XOOCCH Z1 Z2 GHpCOOX CH9COOX j 2 j |
N- OH- CH-N-0H2-0H2- Ν (I) xoooch2 oh2ooox na qual 1 2
Z e Z representam cada um, independentemente um do outro, hidrogénio ou o radical
-(CTp^OgH^-CO^OH^-CC^-B, na qual· men representam os números 0 a 20, k, 1, q e r representam os números 0 e 1 e
R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído por OR^ ou um grupo CH^OOR^ em que R^ tem o significado de um átomo de hidrogénio, de um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou de um grupo benzilo,
X representa um átomo de hidrogénio e/ou um equivalente de um ião metálico de um elemento de número atómico 21-29, 42, 44 ou 57-85» com a condição de que pelo menos dois dos substituintes X representem um equivalente de um ião metálico, de um dos substituintes Z e Zr representem um átomo de hidrogénio e o outro substituinte não represente um átomo de hidrogénio e de que - se n e 1 representarem cada um o número 0 - k e r não podem simultaneamente representar cada um o número 1, de Z ou Z não representem
-oh2-c6h4-o-oh2- oooch2o6h^ ou -CH 2-C 6H4-0-(CH2)5-COOCH2C θΗ^ e que -(O)r-R não represente OH, assim como os seus sais com bases inorgânicas e/ou orgânicas, com amiàoácidoa ou com amidas de aminoácidos.
Sé os agentes de acordo com a invenção forem destinados à aplicação no diagnóstico RMN, o ião central do sal complexo tem que ser paramagnético. Estes são em particular ou iões bivalentes e trivalentes dos elementos de números atómicos 21-29, 42, 44 e 57-70. Os iões apropriados | são por exemplo os iões crómio (III), manganês (II), manganês (III), ferro (II), cobalto (II), níquel (II), cobre (II), praseodímio (III), neodímio (III), samário (III) e itérbio (III) . Devido ao seu momento magnético elevado são especialmente apropriados os iões gadolínio (III), têrbio (III), disprósio (III), hólmio (III), érbio (III))e ferro (III).
Se os agentes de acordo com a invenção forem destinados à aplicação no diagnóstico de raios X, então o ião central tem que ser derivado de um elemento de número atómico elevado para se conseguir uma absorpção suficien te dos raios X. Descobriu-se que com esta finalidade são apro priados agentes de diagnóstico que contêm um sal complexo fisiologicamente aceitável com um ião central de elementos de números atómicos compreendidos entre 21-29, 42, 44, 57-83; estes são por exemplo o ião lantânio (II) e os iões da série dos lautaníneos indicados acima.
Os valores preferidos para os índices m e n são de preferência 0 a 5·
Como substituintes alquilo R e R^ represen tam de preferência radicais Hidrocarboneto de cadeia linear ou
ramificada tendo até 6 átomos de carbono, de preferência até 4 átomos, que no caso de R estão eventualmente substituidos uma ou mais vezes, de preferência 1 a 3 vezes, por grupos hi droxi ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e de preferêncis com 1 a 4 átomos de carbono.
Como grupos alquilo eventualmente substituidos citam-se por exemplo os grupos metilo, hidroximetilo, etilo, 2-hidroxietilo , 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etilo, 1-(hidroximetil)-etilo, propilo, isopropilo, 2- e 3-hidroxipro pilo, 2,3-dihidroxipropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, 2-, 3-, e 4-hidroxibutilo, 2- e 3-hidroxi-isobutilo, pentilo, 2-,
3- e 4-hidroxi-2-metilbutilo, 2,3,4-trihidroxibutilo , 1,2,4-trihidroxibutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo , assim como - no caso de grupos hidroxialquilo - os seus derivados com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono.
2
Os substituintes Z ou Z dos compostos de acordo com a invenção são os radicais ch2-c6h4-och5-, -ch2-c6h5- , -ch2-c6h4-o-ch2-c6h4-och5-,
-CH2-O-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-Q-GH2-C00H-,
-σΗ2-σ6Η4-οσ2Η5-, -ch2-c6h4-oc4h9-, -CH2-C5H4-0-CH2-G6H5- .
2
Como substituinte Z ou Z preferido adicional para a utilização como agentes para o diagnóstico RMN do tracto gastrointestinal, cita-se o radical -CHo-CcH,,0H.
Se nem todos os átomos de hidrogénio ácidoe; estiverem substituídos pelo átomo do ião central, um, vários ou todos os átomos de hidrogénio remanescentes podem estar permutados com catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas ou de aminoácidos. Os catiões inorgânicos apropriados são por exemplo o iao lítio, o iao potássio, o ião cálcio, o ião magnésio
e em particular o iao sódio. Os catiões apropriados de bases orgânicas são, entre outros, os de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetilglucamina e especialmente N-metilglucamina. Os catiões apropriados de aminoácidos são por exemplo os de lisina, de arginina e de ornitina. Os catiões apropriados de amidas de aminoácidos são por exemplo os da metilamida da lisina, da metilamida da glicina e da metilamida da serina.
A preparação dos compostos complexos de .. 5 fórmula geral I de acordo com a invenção realiza-se converten do-se de forma em si conhecida um composto de fórmula geral II r2ooooh2 Z5 z4 oh2coor2 oh2ooor2
N-OH-CH-N-CH-CHp-Ν (II), j
R20000H2 ch2ooor2 na qual
R representa um grupo de bloqueio de ácido,
Z^ e Z representam aada um um atomo de hidrogénio ou o radical com a condição de que um dos substituintes Z^ e Z4 represente um átomo de hidrogénio e o outro represente os radicais indicados, num composto com o radical indicado para Z1 e Z2, disse ciando-se o grupo de bloqueio de ácido R2, fazendo-se reaghr o ácido complexante assim obtido, de fórmula geral I em que X tem o significado de um átomo de hidrogénio. (Fórmula I') com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-29, 42, 44 ou 57-83, e em seguida - 9 - caso desejado - substituindo-se os átomos de hidrogénio ácidos ainda existentes por catioes de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoácidos ou de amidas de aminoácidos.
p
Como grupos de bloqueio de ácido R interessam radicais alquilo, arilo, e aralquilo inferiores, por exemplo os grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, t-butilo, fenilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, bis(p-nitrofenil)-metilo, assim como grupos trialquilsililo.
~ 2 ·
A dissociação dos grupos de bloqueio R e realizada de acordo com processos conhecidos dos especialistas /por exemplo E. Wíínsch, Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), vol. XV/1, 4ft edição, 1974, págs. 315 e seguintes/ por exemplo por hidrólise, hidrogenólise ou por saponificação alcalina do éster com álcalis, em solução aquoso-alcoólica, a temperaturas compreendidas desde 0 atS 50°C. Para a dissociação dos ésteres t-butílicos, especialmente vantajosos para a presente reacção, utilizam-se ácidos orgânicos ou inorgânicos: o composto éster, dissolvido num dissolvente orgânico anidro apropriado, mas de preferencia a substância seca em pó, é misturada ou com solução de um hidrácido de halogéneo em ácido acético, com ácido trifluoracético ou também com dietileterato de trifluore to de ooro em ácido acético e é dissociado a temperaturas compreendidas entre -10°C até + 60°C, de preferência à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral II que servem de eductos para a preparação dos compostos complexos de acordo com a invenção são conhecidos (DOS 3 710 730 e a litera tura ali citada) ou podem ser sintetizados analogamente aos processos de preparação ali descritos.
Para a reacção dos compostos de hidroxi alifáticos ou aromáticos conhecidos aos correspondentes éteres aril-alquílicos ou dialquílicos existe à disposição uma série
de métodos da literatura conhecidos dos especialistas (ver por exemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, 3& edição, 1985, págs 342 e seguintes).
Para isso os compostos de fórmula II nos quais R representa um grupo de bloqueio de ácido estável aos álcalis, são dissolvidos num dissolvente aprótico polar, como por exemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano ou sulfóxido de dimetilo, e são misturados com uma base, por exemplo com hidreto de sódio, com hidróxido de sódio ou com carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, a temperaturas compreendidas entre -3G°G e o ponto de ebulição de cada um dos dissolventes, mas de preferência entre 0°G e 60°C.
Acrescenta-se então um composto de fórmula geral III
Y-(CH2)XL-(C6H4)1-(0)r-R (III) na qual Y representa um grupo nucleófugo , como por exemplo cio ro, bromo, iodo, GH^-CgH^SO^ ou CP^SO^, e os restantes índi ces têm o mesmo significado que na fórmula geral I.
Os tempos de reacção, consoante o impedimento estereoquímico dos radicais que tomam parte nela, é de 30 minutos até 3 horas.
Como alternativa às condições de reacção descritas acima podem ser preparados muito vantajosamente tanto éteres aril-alcuílicos como também dialcuílicos , por catálise de transferência de fase (Starks and Liotta, Fhase Transfer Gatalysis, Àcademic Press, N.Y. 1978, págs 128-13S).
mistura de d rência soda não miscível
Para o efeito a reacção nas fases composta por uma base a cáustica a 30 %, e um dissolvente com água. Gomo catalisadores de é realizada numa quosa, de prefeorgênico aprótiç transferência de fase para
interessam. os compostos já conhecidos dos especialistas o efeito, de preferência porém sais de uetraalguilamónio ou c.e .cuiliosiomo
3e se pretender sintetizem eoopostos de fórmula geral I en que k, η, 1 e r = 0 e S tem o significado de um átomo de hidrogénio, é então possível, partindo-se dos correspondentes aminoácidos não substituídos (por exemplo fenilalanina) realizar-se a síntese analogamente aos métodos conhecidos da literatura.
Se no entanto se pretender sintetizar uma série de compostos análogos recomenda-se a preparação dos derivados de fenol.descritos na Especificação DOS 5 710 730 a a eliminação por redução da função fenol, de acordo com processos conhecidos da literatura e do domínio dos especialistas. Citam-se sobretudo a redução de fosfatos de aril-dietilo com titãnio, que se pode realizar muito vantajosamente também na presença de grupos éster /3.G. Welch et al, J. Org. Chem. 45, 4-797-99 (197&) e θ- literatura ali citada/. Neste caso forma-se primeiro o correspondente fosfato de aril-dietilo a partir do educto fenólico, por reacção com cloreto de fosfato de dietilo, com um rendimento de ^0 a 100 %, de prefe. rência com utilização de hidreto de sódio como base, num dissolvente aprótico polar. Em seguida realiza-se a reacção com titãnio metálico recém-preparado. Preferivelmente , para a preparação do titãnio altamente aetivo, reduz-se cloreto de titãnio (III) anidro por magnésio ou por potássio em tetrahidrofurano anidro.
A esta mistura adiciona-se o fosfato de dietilo descrito anteriormenre e aquece-se ao refluxo aurante g a cí4 huras, ue preferência 6 a io horas. Depois do termo da reacção eventualmente purifica-se cromatograficamente. É igualmente utilizável a redução catalisada por paládio do correspondente triflato de arilo, de acordo com S. Cacchi et al, • Tetr. Lett. 22, 5541-44 (1986).
- 12 Os compostos de fórmula geral I’ assim obtidos em que X tem o significado de um átomo de hidrogénio, representam complexantes. Podem ser isolados e purificados, ou podem ser transformados sem isolamento em complexos metálicos de fórmula geral I em que pelo menos dois dos substituintes X têm o significado de um equivalente de um ião metálico.
A preparação dos complexos metálicos de acordo com a invenção é realizada da forma descrita na Patente DE-OS 3 401 052, dissolvendo-se ou pondo-se em suspensão o óxido metálico ou um sal metálico (por exemplo o nitrato, acetato, carbonato, cloreto ou sulfato) do elemento de número atómico 21-29, 31,52, 37-59, 42-44, 49, 57-85, em água e/ou num álcool inferior (como metanol, etanol ou isopropanol) e fazendo-se reagir com a solução ou a suspensão a quantidade equivalente do ácido de fórmula geral I’ complexante na qual X tem o significado de um átomo de hidrogénio, de preferência a temperaturas compreendidas entre 40 e 100°0, e em seguida, se desejado, substituindo-se os átomos de hidrogénio ácidos ainda existentes dos grupos ácidos por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, de aminoácidos ou de amidas de aminoácidos.
A neutralização é realizada neste caso com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) de por exemplo sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio, e/ou de bases orgânicas como, entre outras , aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanolamina, morfolina, glucamina, N-metil- e N,N-dimetilglucamina, assim como aminoácidos básicos, tais como por exemplo lisina, arginina e ornitina.
Para a preparação de compostos complexos neutros pode-se por exemplo adicionar aos sais complexos ácidos em solução ou suspensão aquosa, uma quantidade suficiente da base pretendida até se alcançar o ponto neutro. A solução assim obtida podem em seguida ser concentrada em vácuo até à secura. Frequentemente é vantajoso fazer precipitar os sais neu
- 13 tros assim obtidos por adição de dissolventes miscíveis com água, como por exemplo álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros) cetonas inferiores (acetona e outras) éteres polares (tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e obter assim produtos cristalinos fáceis de isolar e de purificação acessível, Revelou-se ser muito especialmente favorável adicionar a base pretendida à mistura reactiva logo durante a formação do complexo e economizar deste modo um passo do processo.
Se os compostos complexos ácidos contive rem vários grupos ácidos livres, ê então frequentemente conve niente preparar sais mistos neutros que contêm como contra-ião tanto iões inorgânicos como também catiões orgânicos.
Isto pode conseguir-se por exemplo fazendo-se reagir o ácido complexante, em suspensão ou solução aquo sa, com o ácido ou sal do elemento que fornece o ião central, e metade da quantidade necessária para a neutralização, de uma base orgânica, isolando-se o sal complexo formado, eventualmente purificando-se o mesmo e em seguida fazendo-se reagir até neutralização completa com a quantidade necessária de uma base inorgânica. A sequência da adição das bases pode também ser invertida.
A preparação dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção é igualmente realizada por processos conhecidos por si, dissolvendo-se ou pondo-se em suspensão em meios aquosos os compostos complexos de acordo com a invenção - eventualmante depois da adição dos aditivos correntes na técnica galénica - e em seguida esterilizando eventualmente a suspensão ou solução obtida. Os aditivos apropriados são por exemplo tampões fisiologicamente inóauos (como por exemplo trometamina) pequenas adições de complexantes (como por exemplo ácido dietileno-triamino-pentacético) ou em caso necessário, electrélitos como por exemplo cloreto de sódio, ou se necessário antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico.
Se se pretenderem, para administração entérica ou outros fins, soluções ou suspensões dos agentes de acordo com a invenção em água ou soro fisiológico, misturam-se então estas com um ou mais substâncias auxiliares correntes na técnica galénica (por exemplo metilcelulose, lactose, manite) e/ou com agentes tensioactivos (por exemplo, lecitina, Tween^) , Myrj^^ e/ou com aromatizantes) para correcção do paladar (por exemplo óleos essenciais).
Em principio também é possível prepararem -se os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção sem isolamento dos sais complexos. Neste caso deverá ter-se bastante cuidado para impedir a formação de quelatos de modo que os sais e soluções salinas de compostos de acordo com a invenção sejam praticamente isentos de iões metálicos tóxicos não complexados.
Isto pode ser garantido por exemplo com auxílio de indicadores corados tais como alaranjado de xileno, por titulação controlada durante o processo de preparação. A invenção refere-se pois também ao processo para a preparação dos compostos complexos e dos seus sais. Como última medida de segurança tem-se a purificação do sal complexo isolado.
Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção são aplicados numa dose de 1 /imol/kg até 5 mmol/kg, de preferência de 10 jumol até 0,5 mmol/kg do sal complexo de acordo com a invenção. Para uma injecção intravenosa aplicam-se as formulações aquosas numa concentração de 50 /imol/L até 2 mol/L, de preferência de 100 mmol/L até 1 mol/L. Uma aplicação rectal, bem como oral, é realizada de preferência com soluções com cencontração 0,1 mmol/litro até 100 mmol/litro.
Os volumes aplicados, consoante os objectivos do diagnóstico, estão compreendidos entre 5 ιώ β 2 litros.
Os agentes de acordo com a invenção satis fazem às múltiplas exigências para a sua utilização como agentes de contraste. Assim, são bastante apropriados para o efei to, após aplicação oral ou parentérica, por aumento da intensidade do sinal melhorando a definição da imagem obtida com auxílio dos tomógrafos de ressonância nuclear. Além disso exibem a elevada eficácia que é necessária para não sobrecarregar o corpo senão com a mínima quantidade possível de substâncias estranhas, e a boa inocuidade que é necessária para manter dentro dos limites o carácter não invasivo dos ensaios.
A boa solubilidade em água e a reduzida osmolaridade dos agentes de acordo com a invenção permitem preparar soluções altamente concentradas com as quais se mantém dentro de limites aceitáveis a sobrecarga em volume da cir culação sanguínea e se consegue equilibrar a diluição pelos fluidos corporais. Além disso, os agentes de acordo com a invenção não sé possuem uma elevada estabilidade in vitro, mas também uma excelente elevada estabilidade in vivo, de modo que uma libertação ou uma permuta dos iões - por si sés tóxicos - não ligados por covalência nos complexos, dentro do período de tempo em que os novos agentes de contraste são de novo eliminados totalmente, só ocorre de forma extraordinariamente lenta.
Os agentes de acordo com a invenção podem também ser utilizados para a terapia com radiações. Assim, prestam-se excelentemente para a terapia com captura de neutrões os complexos de gadolínio devido à sua grande secção de captura. Se os agentes de acordo com a invenção foram destinados à utilização na variante da terapia com radiações proposta por R. L. Mills et al /fature vol. 336 (1988) pág. 78£7 o ião central terá então que ser derivado de um isótopo MÕBbaue como por exemplo ^^Fe ou ^^^Eu.
Na aplicação dos agentes de acordo com a invenção estes podem também ser administrados em combinação con
uma substância veicular apropriada, como por exemplo soro ou soro fisiológico, e/ou em combinação com uma proteina, como por exemplo albumina de soro humano. A dose neste caso depen de da natureza da perurbação celular e das propriedades do complexo metálico que interessa aplicar.
Os exemplos seguintes elucidam a invenção sem contudo se pretender limitá-la a estes.
Exemplo 1
a) 3 ,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-meto xibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
1,56 g (2 mmol) de 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarb oniIme ti1)-4-(4-hi droxibenzil)-unde c ano di c arboxilato de di-t-butilo (exemplo 9f) 6a especificação DOS 3 710 730) são misturados a 0°C em tetrahidrofurano com 66 mg (2,2 mmol) de hidreto de sódio a 80 %. Adicionam-se-lhes 0,31 g (2,2 mmol) de iodometano e agitação durante 30 minutos. Seguidamente a solução é misturada com água, elimina-se o tetrahidrofurano por destilação e a emulsão aquosa ó extraída com áter dietílico. A fase aquosa é lavada com água, é seca com sulfato de sódio e concentrada.
Rendimento: 1,55 S (97>6 %)
Calculada: 0 63,37 H 9,01 N 5,29 Obtido: 0 63,37 H 8,96 N 5,32
b) ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-(4-metoxibenzil)-undecanodioico
1,27 g (1,6 mmol) do éster t-butílico descrito no exemplo la) são dissolvidos em 25 ml de ácido trifluoracético e agitam-se 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida a solução é misturada com éter dietílico, o sedimento é se-17 anotoxibM parado por filtração, é lavado com éter e é seco em vácuo a 40°C com pentóxido de fósforo. 0 produto bruto á dissolvido em água e é agitado na presença de carvão activado. Filtra-se para remover o carvão e liofiliza-se por três vezes para eliminação do ácido trifluracético re-
sidual.
Rendimento: 0,62 g (75,4 %)
Calculado: 0 51,46 H 6,09 N 8,18
Obtido: 0 51,27 H 6,02 N 8,11
c) complexo de gadolínio do ácido 5 ,6,9-triaza-3 ,6,9-tris
-(carboxi-metil)-4-(4-metoxibenzil)-undec anodioico
513 mg (1 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo lb) sao dissolvidos em cerca de 30 ml de água e misturam -se a 80°C com 181 mg (0,5 mmol) de (^£0. Passados 50 minutos filtra-se a solução quase límpida e liofiliza-se o filtrado·
Rendimento: 64-9 mg (97>2 %) referido à substância anidra Calculado: 0 39,57 H 4.25 N 6,29 Gd 25,55
Obtido: C 59,47 H 4,29 N 6,21 Gd 25,19
Sal dissódico do complexo de gadolínio complexo obtido da forma acabada de descrever (500 mg, 0,75 mmol) é dissolvido numa quantidade dácupla de água e á misturado, por meio de uma microbureta, com 1,5 ml de soda cáustica IN.
Depois da liofilização obtem-se 533 mg de cristais brancos.
A (1/mmol.sec) ê de em água 4,54 + 0,15 em Plasma 6,89 + 0,17
Sal de di-N-metil-D-glucamina do complexo de gadolínio ,34 g (5 mmol) do complexo de gadolínio são misturados em 40 ml de água com 1,96 g (10 mmol) de ff-metil-D-glucamina mediante agitação, às porções. Depois da dissolução completa da base liofiliza se. Obtêm-se 5»55 g de um composto cristalino incolor.
Teor de água (determinação por Karl-Fischer): 4,73 %
d) complexo de európio do ácido 3,6,9-triaza-3,6-9-tris-(carboximetil)-4-(4-metoxibenzil)-undecanodioico
5,13 g (10 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo lb) são dissolvidos em cerca de 30 ml de água e a 80°C são misturados com 1,76 g (5 mmol) de E^O^. Passados 30 minutos a solução quase límpida é filtrada e o filtrado é liofilizado.
Rendimento: 6,62 g
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: C 39,89 H 4,26 ff 6,34 Eu 22,94 Obtido: C 39,71 H 4,38 ff 6,17 Eu 22,58
Sal dissódico do complexo de európio complexo acabado de descrever (4-97 mg, 0,75 mmol) é dissolvido numa quantidade décupla de água e por meio de uma microbureta ê misturado com 1,5 ml de soda cáustica 1 N. Depois da liofilização obtêm-se 540 mg de cristais brancos.
Sal de di-H-metil-D-glucamina do complexo de európio
3,31 g (5 mmol) do complexo de európio são misturados em 40 ml de água com 1,96 g (10 mmol) de N-metil-D-glucamina mediante agitação, às porções. Depois da dissolução completa da base liofiliza-se. Obtêm-se como resíduo 5,63 g de um composto cristalino incolor.
- 19 *) Complexo de ferro-III do ácido 5 ,6,9-triaza-3 ,6,9-tris-(carboximetil)-4-(4-metoxibenzilo)-undecanodioico_
5,15 g (10 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo lb) são dissolvidos em cerca de 50 ml de água e a 80°C são misturados com 790 mg (5 mmol) de Fe20^. Passados 50 minutos a solução quase límpida ó filtrada e o filtrado é liofilizado.
Rendimento: 5,88 g.
Análise (referida à substância anidra).
Calculado: C 46,66 H 4,98 N 7,42 Fe 9,86
Obtido: C 46,71 H 5,05 N 7,38 Fe 9,81
Sal dissódico do complexo de ferro III complexo acabado de descrever (425 mg, 0,73 mmol) é dissolvido numa quantidade décupla de água e é misturado por meio de uma microbureta com 1,5 ml de soda cáustica IN. Depois da liofilização ficam como resíduo 460 mg de cristais brancos.
Sal de di-N-metil-D-glucamina do complexo de ferro III
2,85 g (5 mmol) do complexo de ferro III são misturados às porções, em 40 ml de água, com 1,96 g (10 mmol) de N-metil -D-glucamina, mediante agitação. Depois da dissolução com pleta da base liofiliza-se . Ficam como resíduo 4,85 S um composto cristalino incolor.
Analogamente obtêm-se, com óxido de bismuto , Bi^O^, o complexo de bismuto na forma do sal dissódico ou na forma do sal de di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 2
a) 3 ,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-5-(4-metoxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
3,9 g (5 mmol) de 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil) -5-(4-h.idroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo (exemplo 17d da Especificação DOS 3 710 750) são submetidos a reacção com obtenção de 3,61 g (91 % do rendimento teórico) do composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo la).
Galeulado: C 63,55 H 9,01 N 5,29 Obtido: C 65,59 H 9,07 N 5,27
b) ácido 3,6,9-triaza-5,6,9-tris(carboximetil)-5-(4-metoxibenzil)-undecanodioico
3,18 g (4 mmol) do éster t-butílico descrito no exemplo 2a) são tratados com ácido trifluoracético de acordo com o processo indicado no exemplo lb) e são depois submetido ao tratamento pós-reactivo. Obtêm-se 1,62 g (79 % do ren dimento teórico) de um liofilizado incolor.
Calculado: 0 51,46 H 6,09 N 8,18 Obtido: 0 51,54 H 6,14 N 8,11
c) complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-5-(4-metoxibenzil)-undecanodioico
1,03 g (2 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo 2b) são complexados com Gd^O^ de acordo com o processo do exemplo lc). Obtêm-se 1,32 g (99 % do rendimento teórico) de um liofilizado incolor.
Calculado: 0 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 25,55
Obtido: C 59,51 H 4,19 N 6,25 Gd 25,61
Á relaxividade (1/mmol.sec) t e de
em água 4,17 + 0 ,14
em Plasma 6,61 + 0,18
Exemplo 5
a) 5 ,6 ,9-triaza-5,6,9-tris(t-butoxicarbonilmetil)-4-/4-(4-metoxibenziloxi)-benzil7-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
1,56 g (2 mmol) de 5,6,9-triaza-5»6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-hidroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo (exemplo 9í da Especificação DOS 5 710 730) são misturados em tetrahidrofurano a 0°C com 66 mg (2,2 mmol) de hidreto de sódio a 80 %. Adicionam-se-lhes depois 0,5 ml (2,2 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo e agita-se durante uma noite. Seguidamente a solução é misturada com água, o tetrahidrofurano é eliminado por destilação e a emulsão aquosa é extraida com éter dietílico. A fase orgânica é lavada com água, á seca com sulfato de sódio e concentrada. 0 óleo incolor assim obtido é cromatografado através de sílica-gel (áter/hexa no 1:1).
Rendimento; 1,17 S (65 % do valor teórico) de um óleo incolor.
Calculado: C 65,58 H 8,62 N 4,67
Obtido: 0 65,29 H 8,65 N 4,59
b) ácido 5,6,9-triaza-5,6,9-tris(carboximetil)-4-/4-(4-metoxibenziloxi)-benzil7-undecanodioico
1,80 g (2 mmol) do éster t-butílico descrito no exemplo 5a) são tratados analogamente ao processo descrito no exemplo lb) com ácido trifluoracético e fazem-se depois reagir com obtenção de 905 mg (75 % do rendimento teórico) de um liofilizado floculento incolor.
Calculado: 0 56,21 H 6,02 N 6,78
Obtido: 0 56,10 H 5,98 N 6,82
c) complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(can boximetil)-4-/4-(4-meroxibenziloxi)-benzii7-undecanodioiço
620 mg (1 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo 3b) são complexados e tratados analogamente ao processo descrito no exemplo lc). Ontêm-se 758 mg (98% do rendimento teórico).
Calculado: C 45,01 H 4,43 N 5,43 Gd 20,32
Obtido: 0 44,95 H 4,49 N 5,57 Gd 20,18
A relaxividade (1/mmol.sec) é de em água 4,23 + 0,16 em plasma 6,99 + 0,13
Exemplo 4
a) dietilfosfato do 3 ,&,9-t**iaza-3 ,6 ,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-hidroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
11,2 g (14,36 mmol) do fenol descrito na Especificação DOS 3 710 750 (exemplo 9f) são dissolvidos em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto (THP). Adicionam-se-lhes 380 ml (15,8 mmol) de hidreto de sódio (preparado a partir de 50 % de hidreto de sódio em óleo de parafina, por lavagem por três vezes com 10 ml de tetrahidrofurano). Depois de 30 minutos à temperatura ambiente adicionam-se 2,60 g (15,0 mmol) de cloreto de fosfato de dietilo e agita-se 24 horas à temperatura ambiente.
A solução é diluida com 500 ml de éter e é lavada três vezes com 300 ml de soda cáustica a 10 %. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra-se em vácuo e o resíduo á purificado por cromato grafia instantânea (eluente: éter/hexano = 1:1).
Rendimento: 11,97 S (91 % do valor teórico) de um óleo ama reiado.
Calculado: C 48,00 H 8,58 N 4,59 P 3,38
Obtido: 0 58,88 H 8,63 N 4,63 P 3.30
b) 3 .6 .9-triaza-3 ,6,9-f^is-(t-butoxicarbonilmetil)-4-benzil-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
Uma mistura de 1,33 S (8,62 mmol) de cloreto de titânio (III) anidro e 1,02 g (26,09 mmol) de potássio cortado em bocados pequenos, em 20 ml de tetrahidro furano, é aquecida ao refluxo sob atmosfera de árgon duran te 1 hora.
A esta mistura adiciona-se no decurso de 15 minutos uma solução de 11,5 S (12,55 mmol) do composto descrito no exemplo 4a) em 50 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. Seguidamente aquece-se ao refluxo durante 8 horas Arrefece-se em banho de gelo, adicionam-se cuidadosamente 20 ml de metanol, seguidamente 100 ml de água e extrai-se tres vezes com 200 ml de éter, As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é eromatografado através de sílica-gel (eluente: hexano/éter = 2:1). Obtêm-se 8,9 g (93 % do valor teórico) do composto de título na forma de um ó o incolor que cristaliza depois de repousar.
Calculado: 0 64,46 H 9,10 N 5,50
Obtido: C 64,54 H 9,15 N 5,41
c) ácido 3,6,9-'triaza-3,6,9“'fcris-(carboximetil)-4-benzil-undecanodioico
7,64 g (10 mmol) do éster t-butílico descrito no exemplo 4b) são submetidos a reacção analogamente ao processo des crito no exemplo lb) , obtendo-se 4,01 g (83 % do rendimen to teórico) do composto de título.
Calculado: 0 52,17 H 6,05 N 8,69
Obtido: 0 52,23 H 5,99 N 8,73
d) complexo de gadolíneo do ácido 3 ,6,9-triaza-3 ,6,9-tris
-(carboximetil)-4-benzil-undecanodioico
2,42 g (5 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo 4c) são submetidos a reacção analogamente ao processo des crito no exemplo lc) com obtenção de 3>14 g (88,5 % ho rendimento teórico) do composto de título. Obtêm-se o complexo de gadolínio na forma de um liofilizado incolor floculento.
Calculado: C 39,55 H 4,11 N 6,59 Gd 24,66
Obtido: C 39 >47 H 4,19 N 6,52 Gd 24,88
À relaxividade (1/mmol.sec) é de em água 4,54 + 0,13 em Plasma 6,89 + 0,17
Complexo de itórbio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-'oenzil-undecanodioico
Anbalogamente ao processo para a preparação do complexo de gadolínio obtém-se o correspondente complexo de itórbio utilizando-se Yb^O-, em vez de GdJD .
3 2 3
Exemplo 5
a) 3 .6.9-triaza-3.6.9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-benzilc ximetil-undeoanodicarboxilato de di-t-butilo
A uma suspensão perfeitamente homogeneizada de 14,1 g (20 mmol) do 4-hidroximetil-3,6,9-triaza-3,6j) -tris-(t-butoxicarbonilmetil)-undecanodicarboxilato de t-butilo descrito na especificação DOS 3 710 750 (exemplo 37d) e 0,3 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 290 ml· de diclorometano/200 ml de soda cáustica a 30 % adicionam-se gota a gota 7,2 ml (50 mmol) de brometo de benzilo no decurso de 30 minutos à temperatura ambiente e agita-se em seguida durante 8 horas.
À esta suspensão adicionam-se 400 ml de água, separa-se a fase orgânica e a fase aquosa é extraída duas vezes com 150 ml de dicloromatano de cada vez. Depois da secagem das fases orgânicas reunidas, com sulfato de magnésio, cromatografa-se através de sílica-gel (éter/hexano = 1:1). Obtêm-se 13,0 g (82 % do rendimento teórico) do composto de título na forma de um óleo incolor.
Calculado: C 63,55 H 9 ,01 N 5,29
Obtido: 0 63,42 H 9,07 N 5,21
b) Ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-benziloximetil-undecanodioico
7,94- g (10 mmole) do éster t-but£lico descrito no exemplo 5 a) são submetidos a reacção com ácido trifluoracético analogamente ao processo descrito no exemplo lb), obtendo-se 4,06 g (79 % do rendimento teórico) do composto de título.
Calculado: C 51,46 H 6,09 N 8,10
Obtido: 0 51,51 H 6,06 N 8,12
c) Complexo de gadolínio do ácido 5,6,9-triaza-3 ,6,9-tris-
-(carboximetil)-4-benziloximetil-undecanodioico
2,57 S (5 mmole) do ácido complexante descrito no exemplo 5 b) são submetidos a reacção analogamente ao processo descrito para o exemplo 1 c) , com obtenção de 3,50 g (98,9 % do rendimento teórico) do composto de título. Obtém-se um sólido floculento incolor.
Calculado: C 59,57 H 4,23 N 6,29 Gã. 23,55
Obtido: C 39,51 H 4,26 -N 6,35 &ã 23,27
A relexividade T^(l/mmole. sec) é de ém água 4,39 + 0,12 em plasma 6,31 + 0,15
Exemplo 6
a) 3 ,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-carboximetoxibenzil)-undecanodicarboxilato de bis-(t-butilo)
23,40 g (30 mmole) do 3,6,9-triaza-3,6-9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-hidroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo (exemplo 9 f) da especificação DOS 3 7LO73O) são misturados em tetrahidrofurano a 0°C com 2,7 g (90 mmole) de hidreto de sódio a 80 %. Adicionam-se-lhes 6,25 g (45 mmole) de ácido bromoacético em tetrahidrofurano, gota a gota, e agita-se lha 0°C e depois durante a noite à temperatura ambiente.
Seguidamente a solução é misturada com água, o tetrahidrofurano é eliminado por destilação e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada.
resíduo é cromatografado através de sílica-gel com a mistura eluente dioxano/metanol/trietilamina (15:4:1); as fracções depois de reunidas são concentra- 27 -
das e são repartidas entre acetato de etilo e ácido cítrico IS. A fase orgânica é depois seca com sulfato de sódic e concentrada. Obtêm-se 21,8 g (87 % do rendimento teórico) na forma de um óleo incolor.
Calculado: 0 61,63 H 8,54 N 5,01
Obtido: 0 61,62 H 8,62 N 4,95
b) ácido 5,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-(4-carboximetoxibenzil)-undecanodioico
21,0 g (25 mmole) do éster t-butílico descrito no exemplo 6 a) são submetidos a reacções analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b) com obtenção de 11,0 g (78,9 % do rendimento teórico) do composto de título.
Calculado: 0 49,55 H 5,60 N 7,54
Obtido: 0 49,31 H 5,51 Ν 7Λ7
c) Complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-briaza-3,6,9-tris
-(oarboximetil)-4-(4-carboximetoxibenzil)-undecanodioico
5,57 S (10 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo 6 b) são submetidos a reacção analogamente ao processo descrito no exemplo lc) , obtendo-se 7,01 g (98,5 % do rendimento teórico) do composto de título.
Calculado: 0 38,81 H 3,96 N 5,90 Gd 22,09 Obtido: 0 38,75 H 3,89 N 5,97 Gd 21,93
A relaxividade (1/mmol.sec) é de em água 5,00 + 0,01 em plasma 7,10 + 0,08
Exemplo 7
Preparação de uma solução do sal de sódio do complexo de gadolínio-III do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-b e nz i1oximetil -un.de c ano di o i c o
6,68 g (10 mmol) do exemplo de gadolínio obtido segundo o exem pio 5c) são dissolvidos em 70 ml de água para injecções (p.i.) e são misturados gota a gota com soda cáustica 1 N até se alcançar um valor de pH de 7»2. Depois da adição de 0,02 g de trometamina completa-se com água p.i. até 100 ml, embala-se a solução em frascos e esterilizam-se a quente.
Exemplo 8
a) 3 ,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
5,85 S (7>5 mmol) de 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-hidroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo (exemplo 9 f da especificação DOS 3 710 730) . são misturados em 100 ml de tetrahidrofurano a 0°0 com 0,30 g (10 mmol) de hidreto de sódio a 80 %. Adicionam-se-lhes 1,36 S (10 mmol) de iodoetano e agita-se 3 horas. Seguidamente a solução é misturada com água, o tetrahidrofurano é eliminado por destilação e a emulsão aquosa é extraida com áter dietílico. 0 produto bruto que é obtido depois da secagem com sulfato de sódio e concentração do dissolvente é cromatografado através de sílica-gel (sistema: hexano/éter/trietilamina 70:30:5).
Rendimento: 4,0 g (66 %)
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: C 63,91 H 9,11 N 5,20 Obtido: C 63,67 H 9,05 N 5,28
b) ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanodioico
5,64 g (4,5 mmol) do éster t-butílico descrito no exemplo 8a) são dissolvidos em 25 ml de ácido trifluoracético, são agitados uma hora à temperatura ambiente e são tratados analogamente ao exemplo lb).
Rendimento: 1,2 g (50,6 %)
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: 0 52,38 H 6,31 N 7,97
Obtido: 0 52,21 H 6,39 N 7,84
c) sal dissódico do complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-tria za-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecano-dioico
528 mg (1 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo anterior são dissolvidos em 40 ml de água e a 80°C são complexados com 181 mg (0,5 mmol) de Gd^O^. Em seguida neutraliza-se com 2 ml de soda cáustica IN, agita-se com carvão activado, filtra-se e liofiliza-se o filtrado.
Rendimento: 700 mg (96,5 % )·
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: C 53,06 H 3,89 Gd 21,67 N 5,79 Na 6,34 Obtido: 0 37,91 H 3,99 Gd 21,30 11 5,69 Na 6,57
A relaxividade (1/mmol.sec) é de em água 5.55 + 0,13 em plasma 8,69 + 0,55
Analogamente, com óxido de eurápio Eu^O^, obtém-se o corespondente compexo de európio:
Calculado: 0 38,34 H 3,92 Eu 21,09 N 5,83 Na 6,38 Obtido: C 38,20 H 4,01 Eu 20,87 N 5,79 Na 6,49
- 30 Analogamente , cora ácido de ferro Fe20^ , obtém-se o correspondente complexo de ferro:
Calculado: C 44,25 H 4,52 Fe 8,95 N 6,75 Na 7,57
Obtido: C 44,17 H 4,59 Fe 8,52 N 6,81 Na 7,49
Exemplo 9
a) 5,6,9-triaza-3,6,9-tris(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-buto xibenzil-undecanodicarboxilato de di-t-butilo
5,85 S (7,5 mmol) de 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(t-butoxicar bonilmetil)-4-(4-hidroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo (exemplo 9f da especificação DOS 3 710 730) são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 8a), com 1,84 g (10 mmol) de 1-iodobutano e são tratados como se descreve no mesmo exemplo.
Rendimento: 4,1 g (65,4 %).
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: 0 64,64 H 9,28 N 5,03 Obtido: 0 64,82 H 9,37 N 4,96
b) ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-butoxibenzil)-undecanodioico
5,34- g (4 mmol) do éster t-butílico descrito no exemplo 9a) são dissolvidos em 20 ml de ácido trifluoracético, agita-se uma hora à temperatura ambiente e trata-se anal gamente ao exemplo lb).
Rendimento: 1,36 S (61,0 %) .
Análise (referida â substância anidra):
Calculado: C 5^,04 H 6,71 N 7,57
Obtido: 0 55,88 H 6,63 R 7,4-1
c) sal dissódico do complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-criaza-3 ,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-butoxibenzil)-undecanodioico
556 mg (1 mmol) do ácido complexante descrito no exemplo anterior são misturados com 40 ml de água e a 80°C são complexados com 181 mg (0,5 mmol) de Gd^O^. Em seguida neutraliza-se com 2 ml de soda cáustica 1 N, agita-se com carvão activado, filtrasse e liofiliza-se o filtrado.
Rendimento: 711 mg (94,3 %) .
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: 0 39,83 H 4,28 Gd 20,86 N 5,58 Na 6,10
Obtido: 0 39,61 H 4,35 Gd 20,51 N 5,49 Na 6,17
A relaxividade (1/mmol.s) ó de em água 5,80 + 0,26 em plasma 14,20 + 0,98
Analogamente, com óxido de európio Eu20, obtém-se o correspondente complexo de európio:
Calculado: 0 40,11 H 4,31 Eu 20,30 N 5,61 Na 6,14
Obtido: C 39,97 H 4,39 Eu 20,02 N 5,72 Na 6,25
Analogamente, com óxido de ferro Ee„0T , obtém-se o correspondente complexo de ferro:
'2 3
Calculado: C 46,03 H 4,94 Fe 8,56 N 6,44 Na 7,05
Obtido: 0 45,88 H 5,03 Fe 8,30 N 6,50 Na 7,11
Exemplo 10
a) 3 ,6,9-triaza-3,6,9-tris(t-butoxicarbonilmetil)-4-(4-benziioxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo_
5,85 S (7,5 mmol) do 3 ,6,9-triaza-3 »6,9-tI‘is(t-butoxicarbonilmetil )-4-(4-hidroxibenzil)-undecanodicarboxilato de di-t-butilo (exemplo 9f ia especificação DOS 3 710 730) são submetidos a reacção com 1,71 g (10 mmol) de brometo de benzilo analogamente ao exemplo 8a) e são tratados como é descrito no mesmo exemplo.
Rendimento: 4,9 g ( 75»1 %)·
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: C 66,25 H 8,69 N 4,83
Obtido: 0 66,14 H 8,77 N 4,83
b) ácido 3,8,9-triaza-3,6,9-tris-(carboximetil)-4-(4-benzilo xibenzil)-undecanodioico
3»48 g (4 mmol) do éster t-butilico descrito no exemplo 10a) são dissolvidos em 20 ml de ácido trifluoracético, agitam-se 1 hora à temperatura ambiente e procede-se no restante analogamente ao exemplo lb).
Rendimento: 1,33 S (56,5 %) ·
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: C 57,04 H 5,98 N 7,13
Obtido: C 56,89 H 6,03 R 7,21
c) sal dissódico do complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-benziloxibenzil)-unde c ano di o i c o
590 mg (1 mmol) do acido complexante acabado de descrever são misturados com 400ml de água e 1 ml de soda cáustica IN e a 80°C são complexados com 181 mg (0,5 mmol) de Gd^Oj. Em seguida neutraliza-se ainda com 1 ml de soda cáustica IN, agita-se com carvão activado, filtra-se e liofiliza-se o filtrado.
Rendimento: 705 sig (89,2 %) .
Análise (referida à substância anidra):
Calculado: C 42,69 K 5,84 Cd 19,96 N 5,33 Na 5,84
Obtido: C 42,63 H 3,91 Gd 19,57 N 5,26 Na 5,99
A relaxividade (1/mmol.sec) é de em água 5,81 + 0,11 em Plasma 16,35 ± 1,01
Analogamente, com óxido de európio Eu ^0,,, o correspondente complexo de európio:
Calculado: C 42,98 H 3,86 Eu 19,42 N 5,37 Na 5,88
Obtido: C 45,10 H 5,91 Eu 19,13 N 5,27 Na 5,99
Analogamente, com óxido de ferro FegO^, obtém-se o correspondente complexo de ferro.
Calculado: C 48,99 H 4,41 Fe 8,14 N 6,12 Na 6,70
Obtido: C 48,73 H 4,57 Ee 8,29 N 6,03 Na 6,85
Exemplo ã_Eã-ra_um_d iagnóst ico_RMN_in_vivo
Exemplo 1
Com auxílio de um tomógrafo de ressonância nuclear da forma General Electric, que foi desenvolvido especialmente para a investigação experimental com animais , foram realizadas tomadas em diversos tempos após a aplicação do sal dissódico do complexo de gadolínio do exemplo lc) em ratazanas,
Com o tomógrafo de ressonância nuclear (CSI 2 T) foram realizadas tomadas spin-eco a 2 Tesla (tempo
- 34 TR de 400 ms e um tempo TE de 20 ms). A espessura de camada destas sequências de tomadas ponderadas para T·^ era de 3 iam, e a matriz da tomada era de 128 x 128, agente de contraste foi administrado por via intravenosa numa veia da cauda de uma ratazana Nackt macho (Lew/kol), peso 190 g, numa dose de 0,06 mmol/kg, 0 animal tinha um tumor Brown-Pearce na coxa e foi narcotizado para o ensaio com uma administração i.m. de Ketavet/Rompun.
Na tomada em vazio das coronárias (baseline ns 1) são visíveis diversas estruturas negras no abdómen. Não foi possível realizar-se uma diferenciação entre a iluminação do intestino e do estomago.
Um minuto após a aplicação (n2 2) já é visível 0 primeiro reforço na visicula biliar. Ê visível um forte aumento de contraste no estômago 45 minutos p.i. (n2 3)· Observam-se já 60 minutos p.i. (n2 4) uma boa representação do tumor (na altura dos tubinhos de referência) da visicula biliar e do estômago. Álém disso é igualmente reconhecível um contraste do intestino. Deste modo é possível uma diferenciação das revoluções intestinais, gorduras e nódulos linfáticos (linfomas). É também perceptível a contrastação da cavidade renal que pode ser representada ainda melhor 65 minutos p.i. numa outra vista (n° 5). Na fig. 6, 180 minutos p.i., é visível nitidamente também o reforço do contraste numa tomada axial na zona do fígado. Deste modo consegue-se uma diferenciação do estômago, fígado, duodeno e pâncreas.
Exemplo 2
No que se refere aos animais de ensaio, trata-se de ratazanas fêmeas da estirpe Lew/Mol com um peso de 160-180 g. Antes da obtenção das imagens os animais foram narcotizados (Rmpun^ + Ketavet^) e para a aplicação do
- 35 agente de contraste são dotados de nm catéter na veia da cauda. A obtenção das imagens é realizada num aparelho experimental URI da firma General Electric (intensidade de campo 2 Tesla). Primeiro foram obtidas as imagens (7, 9, 11) sem o agente de contraste com uma sequência spin-eco ponderada em (TR = 400 msec, TE = 20 msec, planos de corte axiais espessura de corte 3 mm). 0 fígado aparece em cada caso com a intensidade de sinal normal $ o estomago por tendência apresenta-se mais escuro do que o fígado. No caso do animal 1 o estômago possui em parte uma intensidade de sinal de valor correcto. Isto é devido a restos de comida que contêm concentrações relativamente altas de manganês (os animais no ins tante do ensaio já não recebiam alimentação há 6 horas). 0 animal 3 foi implantado três semanas antes com um sarcoma osteogéneo; este é isodenso com a tomada do fígado e não pode ser delimitado. A administração do agente de contraste foi realizada por meio do catéter aplicado à veia da cauda numa dose de 0,1 mmol de gd/kg (concentração das soluções 0 ,05 mmol Gd/ml em soro fisiológico a 0,9 %) para todas as três substâncias.
Reconhece-se para as mesmas três substâncias, 90 minuros depois /fig. 8, exemplo 8c/7 ou 60 minutos p.a. /fig. 10, exemplo 9c/7; fig. 12, exemplo 10c/7 nm nítido reforço do fígado que não pode ser atribuido à tomada atra vés dos hepatócitos e que não se observa neste momento depois da aplicação no caso do agente de contraste para a tomografia de ressonância nuclear, Magnevist^ , que actualmente é ainda o único agente de contraste que se encontra no comércio. No caso do animal 3 /fig· 12, exemplo 10c/7 reconhece-se agora também nitidamente o tumor que não absorveu o agente de contraste, ou o absorveu apenas numa quantidade muito reduzida.
Para além disso verifica-se para todos as substâncias - com maior intensidade no exemplo 10c) , e menor para o exemplo 8c) - um forte reforço do estômago. Isto oferece adicionalmente possibilidades de diagnóstico no que se re fere a uma melhor delimitação do estômago e do fígado.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lâ Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I xoocch2 s1 z2 oh.goox ch2ooox
    I I I I ‘ I
    N-ch -CH-N-GH2-CH2-Ν (I) , xoooch2 ch2coox na qual 1 2
    Z e Z representam cada um, independentemente um do outro, hidrogénio ou o radical na qual m e n representam os números 0 a 20 ,
    X, 1, q e r representam os números 0 e 1 e
    R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído poi1 OR1, ou um grupo CH^OOR·1- em que R1 tem o significado de um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou de um grupo benzilo,
    X representa um átomo de hidrogénio e/ou um equivalente de um ião metálico de um elemento de número atómico 21-29, 42, 44 ou 57-83, com a condição de que pelo menos dois dos substituintes X representem um equivalente de um mao metálico, de que um dos
    -l p substituintes Zx e 2r representem um átomo de hidrogénio e o outro substituinte não representa um átomo de hidrogénio, de que - se n e 1 representarem cada um o número 0 - k e r não podem simultaneamente representar cada um o número 1, de que ou
    1 P ~
    Z ou Z não representam -ΟΗ2-ΟθΗ^_-0-ΟΗ2COOCH^Crilr
  2. 2 6 5
    -0Η2-06Η4-0-(0Η2)β- ΟΟΟΟΗ^,ΟθΗ^ e de que -(0)r~R não represen te -OH, assim como dos seus sais com bases inorgânicas e/ou orgânicas, com aminoácidos ou com amidas de aminoácidos, caracterizado por se converter, de forma em si conhecida, um composto de fórmula II
    R20000H, oh2ooor£ ch2ooor
    N0ΞCH·
    -N
    OH,
    -CH^ (II),
    R 0000H,
    CH^COOR cz na qual R2 representa um grupo de bloqueio de ácido, .3
    Z|. z
    Z representam cada um um atomo de hidrogénio ou o radica -(0H)2)m-(CgH^)q-OH, com a condição de que um dos subs tituintes Ία e Z4 represente um átomo de hidrogénio e o outro represente os radicais indicados, num compos to com o radical indicado para Z1 e Z2, por se dissop ciar o grupo de bloqueio de ácido R , por se fazer reagir o ácido complexante assim obtido, de fórmula geral I' em que X tem o significado de um átomo de hidrogénio , com pelo menos um óxido metálico ou nm sal metálico de um elemento de número atómico 21-29, 4-2,
    44 ou 57-85, e em seguida - caso desejado - por se substituírem os átomos de hidrogénio ácidos existentes por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoàcidos ou de amidas de aminoàcidos.
    - 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composto em que Z^ representa um 2 átomo de hidrohénio e Z representa o radical
    -(CHp^C^p^-CO^CHp^CgHppop-R.
    Processo de acordo com a reivindicação 1 p caracterizado por se obterem compostos em que Z representa um átomo de hidrogénio e representa o radical
    -(CH^-CCsHp^O^aCH^-ÍC^-CO^-K.
    - 46 Processo de acordo com a reivindicação 1
    1 p caracterizado por se obterem compostos nos quais Z ou Z representam os radicais -CH^-CgH^-OCH^, -GI^-GgH^, -CH2-G6H4-0-CH2-C6-H4-0CH5, -CH2-0-CH2-C6H5, -gh2-g6h4-o-gh2 -σΗ2-σ6Η4-οσ2Η5, -gh2-g6h4-oc4h9, -gh2-c6h4-o-gh2-c6h5.
    ΌΗ
    - 5ã Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
    complexo da gadolínio do ácido 5 ,6,9-triaza~5,6 ,9-tris(carboximetil)-4-(4-metoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo le európio do ácido p,6,9-uriaza-3,6,9-tris(carboximetil) -4-(4-metoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de ferro-III do ácido 3 ,6 ,9-triaza-3 ,6,9-tris(carboxi, metil)-4-(4-metoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de bismuto do ácido 3,6,9-triaza-3 ,6,9-tris(carboximetil )-4-(4-metoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3 ,6,9-tris(carboximetil )-5~(4-metoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3 ,6 ,9-tris(carboximetil)-4-/4-(4-metoxibenziloxi)-benzil7-undecanodioico;
    complexo de gadolínio do ácido 3 ,6,9-triaza-3 ,6 ,9-tris(carboximetil )-4-benzil-undecanodioico;
    complexo de itérbio do ácido 3 ,6,9-triaza-3 ,6,9-t3?is(carboximetil)-4-benzil-undecanodioico ;
    complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil ) -4-benziloximetil-undecanodioico ;
    complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6}9-tris(carboximetil)-4-(4-carboxímetoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de európio do ácido 3,6,9-triaza-3 >6^-tris^arboximetil) -4-(4-etoxibenail) -ãndecanodioico ;
    complexo de ferro do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanodioico;
    compelxo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxi metil)-4-(4-butoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de európio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil )-4-(4-butoxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de ferro do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)_zi.-(4-butoxibenzil)undecancdioico ;
    complexo de gadolínio do ácido 3,6,9-triaza-3 ,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-benziloxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de európio do ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-benziloxibenzil)-undecanodioico;
    complexo de ferro do ácido 3>6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-benziloxibenzil)-undecanodioico.
    - 6ê Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar pelo menos um composto de fórmula I fisiologicamente aceitável, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, dissolvido ou posto em suspensão em água, em soro fisiológico ou numa solução proteica, eventualmente em combinação com os aditivos galenicos correntes, conferindo-se-lhe uma forma apropriada para aplicação entérica ou parentérica.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 30 de Junbo de 1989, sob o Nfl-r P 39 22 QO>.2.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4011684A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE4302289A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine
DE4341724A1 (de) * 1993-12-03 1995-06-08 Schering Ag Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
CZ166797A3 (en) * 1994-11-30 1997-11-12 Schering Ag Application of metal complexes as liver and gallbladder x-ray diagnostic agents
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
TW319763B (pt) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
CA2212162A1 (en) * 1995-02-09 1996-08-15 Schering Aktiengesellschaft Liposomes that contain contrast media for the visualization of intravascular space
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
JP2759627B2 (ja) * 1995-07-21 1998-05-28 東北大学長 非エステル結合性ｄｔｐａ誘導体およびその製造方法
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
DE19712012A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
US6495118B1 (en) 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
US6534040B2 (en) * 1999-12-23 2003-03-18 Health Research, Inc. Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
FR2867473B1 (fr) 2004-03-12 2006-06-23 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
KR100749087B1 (ko) * 2006-06-02 2007-08-14 경북대학교 산학협력단 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물
SE533165C2 (sv) * 2008-06-13 2010-07-13 Chemseq Internat Ab Kemikalie och förfarande för komplexbindning av metalljoner, som är minst tvåvärda
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
WO2011154333A2 (de) 2010-06-11 2011-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist®
CN104761461A (zh) * 2014-09-09 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
WO2017208258A1 (en) * 2016-05-30 2017-12-07 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium)
JP6867639B2 (ja) * 2016-10-11 2021-05-12 学校法人 聖マリアンナ医科大学 非イオン性ヨード造影剤の結合体
EP4059925A1 (en) 2021-03-15 2022-09-21 Bayer Aktiengesellschaft New contrast agent for use in magnetic resonance imaging
EP4335462A1 (en) 2022-09-09 2024-03-13 Bayer AG Contrast agents for use in diagnostic computed tomography imaging
EP4335840A1 (en) 2022-09-09 2024-03-13 Bayer Aktiengesellschaft New contrast agents for use in diagnostic imaging

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
US4672028A (en) * 1984-05-23 1987-06-09 Icn Micromedic Systems, Inc. Compositions and method for simultaneous multiple array of analytes using radioisotope chelate labels
US4824986A (en) * 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3869251D1 (de) * 1987-07-16 1992-04-23 Nycomed As Aminopolycarbonsaeure und ihre derivate.
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
TW219356B (pt) 1994-01-21
HU904040D0 (en) 1990-12-28
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CA2020142A1 (en) 1990-12-31
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IL94818A0 (en) 1991-04-15
NZ234295A (en) 1993-02-25
RU2086554C1 (ru) 1997-08-10
EP0405704B1 (de) 1994-12-14
NO902925L (no) 1991-01-02
DE122004000051I2 (de) 2011-12-29
IE902299L (en) 1990-12-30
AU637111B2 (en) 1993-05-20
DE3922005A1 (de) 1991-01-10
HK1002810A1 (en) 1998-09-18
NL300182I2 (nl) 2005-08-01
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IE65676B1 (en) 1995-11-15
AU5802490A (en) 1991-01-03
DE122004000051I1 (de) 2005-04-21
EP0405704A2 (de) 1991-01-02
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FI102168B1 (fi) 1998-10-30
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EP0405704A3 (en) 1991-03-27
UA27275C2 (uk) 2000-09-15

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