TW219356B - - Google Patents

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> 經濟部中央揉準馬印裝 f 五、發明说叫（1 發明名稱： 219356 補充 ¥ π 9 A 6 B6 衍玍的DTP A极+合化合物，含K之鉍爭組合物及其之製法〇 發明的詳細說明： 本發明爲有關於新穎的複合物與錯鹽，以及含有此類化合 物的藥劑之製造與其在診斷及治療上之用途。 金屬複合物早在五十年代初期，已被用作放射學物方面之 對比媒介，惟此類化合物後經發現含有毒性，而不適用於 病患。但錯塩在診察病人方面，則發現有驚入之相容性， 具有代表性的此項化合物爲Gd DTPA dimeglumine sa 1 t〔 二乙撐三胺五乙酸的( Π I)複合物〕，見於公告文號 7 15 64的歐洲專利申請文獻。在該文獻中，此項代表性的 物質在用爲核子斷層攝影的對比媒介，已獲得極佳之證明 。並在世界各國中，以” Magnevist〃命名，首次登記爲 NMR診斷藥劑。 、' Magnevist "特別有利於病痛部位之診斷（如發炎、腫瘤 、栓塞等等）。在靜脈注射時，此化合物散佈於細胞外’ 並經過腎臓，爲腎小球分泌物所栘除，而不經由完整的細 胞膜與外腎性排泄。 凡僅經過部份外腎性排泄的對比媒介，應屬^用，尤其對 甲 V210X 297):嫜） ................................ '·'·*! ^ ..............::::::..打· · ： . *···. .....<?· f請先«ιί*背面之ii意事項再填寫本11·} A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（2 .) 腎功能不健全的病人爲然。在對此類病人使用”Magnevist" 時，其排除極爲緩慢，可部份藉助透析儀器使之排除j因 此，另一種較'"Magnevist能展示不同的藥物動力行爲的 NMR對比媒介，乃屬需要。本項發明卽係提供此項所需的 化合物與藥劑，以及此項化合物與藥劑之製法。本發明所 提供之化合物，並具有腎排泄與渣滓排泄之特性。 ί BlMitl'"· ·*·^***^·***·*^ * ΐΜΜΜΙΙΙιί-ln '>IIHtWiJ*i 經由瞻囊排除，並非唯一的外腎性排除，在NMR對老鼠試 驗結果顯示，老鼠經過本發明化合物靜脈注射後，腸胃道 的對比影像顯著增高。腎臓及所生腫瘤亦同樣淸晰可見。 在增強病狀如腫瘤、發炎部位的對比影像時，經由胃排除 ，可區分腹部組織C卽爲胰臟）與胃腸道，同時可透視腎 、肝、膽囊以及膽汁管之影像。本發明可使潰瘍與胃癌在 診斷上得到淸晰之影像外，並有助於對胃酸排泄之硏究。 本發明化合物可用於腎功能不足以及腸胃病患者C在西方 工業國家，至少10 %的人口感染腸胃不適）。大多數的此 類病患.以及爲數衆多的疑似病患，均須作此診斷檢査。目 前所用檢査方法以下述兩植爲主：一爲內窺鏡檢査，一爲 利用鋇對比媒介，作X光診察，惟此種檢査方法呈現若干 缺點，卽冒放射性危險，易引起身皚或精神上的傷害，而 且使用不便，因而造成心埋上的壓力。再者在多數情形下 ，此項檢査，須重複進行，而不勝其煩，故須賴病人的充 分合作。如果病入身體脆弱，魔於高危險护者，則此項檢 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線·

經濟部中央橾羋局印仗 查方法，卽不能施用。 本發明所提供之複合物及其製劑，在檢定胃腸道疾病及其 位置時，卽無上述檢査方法所呈現之各項缺點。其藥物效 力，卽使非特殊方法，在診斷衆多疾病方面，亦町收改進 之效。在大多數使用情形下，複合物仍舊以原形狀迅速排 泄而出，因此卽使在使用大量較具有毒性之金屬離子時， 對人體亦無危害β又其化學穩定性，亦有利於此新穎複合 物之實際用途。 本發明化合物的特點，在其具有下列通式⑴ XOOCCH, Ζ ' CH2C00X CH2COOX . N-CH——CH N—CH —CH-—N (II» I 2 2 I X00CCH2 C«2COOX I 其中： zl興z2在每一情形下代表一個氫原子或下列殘基 -(CH2 )m-(C6H4 )q-C〇)k-CCH2 )n-(C6H4 )rC〇)r-R 其中： m與n代表數字0-20 k，l，q與r代表數字0及1 R代表一個氫原子’—個隨意爲OR1取代的Ci-Ce -烧基残基，或一個CH：：C00R1基，其中R1代表一個氫原 子，一個Ci -烧基殘基或一個苯甲基。 X代表一個氫原子及/或一個相等於原子序數21-29, 請先閱讀背面之注意事項再填«.本頁) •打· •線. 甲 4 (210X297 二'妨） A6 B6 經濟部中央棣U，T印製 i、發明説明（4 > 42,44或57-83的元素的金屬離子。 但須：取代基X中，至少有兩個代表一個金屬離子相等物 ’又取代基Z與Z中的一個代表一個氣原子，其餘一個代 表上述的殘基，又假如η與1各代表數字〇一κ與r同時各 不代表數字1 ，以及其鹽類爲無機及/或有機鹸類氨基酸 類或氨基酸醯胺類。 本發明的藥劑如係用於NMR診察方面，則鍺塩的中離子必 須是順磁性的，特別是原子序數21-29,42,44與58-70元素 的二價與三價離子。例如鉻（UH，錳（11)，鉄（11)，鈷（11),錬 (11)，銅（11)，鍇（111)，钕（111)，釤（11D，以及鏡（III)，均爲適當之離 子。至於松⑴1)，銶（⑴），鏑（丨11)，鈥⑴1)，鋇⑴丨)，以及 鉄（111)諸離子，由於其磁性特強，尤屬可取。 如本發明藥劑係用於X光診察者，則其中離子必須出自一 較高原子數序的元素，以便吸收適度的X光線。在診斷上 所使用之診察媒劑，以含有原子數序21-29,42,44,57-83間 元素的中離子的絡塩較爲適用，此項絡塩具有生理上的相 容性。如鑭C111)離子以及上述钃系的離子皆屬之。代表m 與η的原子數序以0至5爲最佳。 適當的烷基取代物R與R1爲高至6個碳原子C 4個碳原子 較佳〕的直鏈或枝鏈烴類，在取代物尺之情形下，上述烴 類隨意爲一個或數個羥基C 1 _ 3較佳）或Q -Ce -烷氧基c {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) *装· •打· •線· 219356 A6 B6 經濟部中央揉準局印製 五、發明説明（5 ) Ci-Cr較佳）所取代。 以下所舉，皆爲隨意被取代的焼基：甲基、淫基甲基、乙 基、2-羥基乙基、2 —羥基―1 —(徑基甲基）乙基、1 _(羥基甲基）乙基、丙基、異丙基、2 一淫基丙基、3 —經基丙基、2,3 —二徑基丙基、正丁基、二級丁基、三 級丁基、2—羥基丁基、3—羥基丁基、4—羥基丁基、 2 —羥基異丁基、3 —羥基異丁基、戊基、2_羥基一 2 —甲基丁基、3 一徑基一2 —甲基丁基、4 _經基―2 — 甲基丁基、2，3,4 —三經基丁基、】，2.4 一三徑基丁基、 環戊基、環已基、2，3,4, 5，6 —五羥基已基。以及在羥基 焼基情形下’其Ci-Ce-焼基衍生物C 較佳1。 適當的取代基Z1與z2，各爲殘基：-〇12-(：6114-011，（：112-C6H4-〇CH3, -CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3, -CH2-0"CH2-C6H5j -CH2-CeΗ4-O-CH2-COOH, -CH2-C6H4-OC2H5，-CH2-C6H4-OC4H9以及-CH2-C6H4-0-CH2-C6H5。 倘若酸性氫離子並非全被中離子所取代，則可由無機及/ 或有機鹼類或氨基酸的陽離子取代一個、數個，甚或全部 存留的氫原子。適當的無機陽離子，如鋰離子、鉀離子、 鈣離子、鎂離子，尤以鈉離子爲宜。適當的有機鹸類陽離 子，則有一級二級或三級胺類如羥基乙胺、二羥基乙胺、 嗎啡琳、氨基葡萄糖、Μ,Ν-二甲基氨基葡萄糖，尤以 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打. .線· 91 935β Α6 Β6 五、發明説明（6 ) 甲基氨基葡萄糖最爲適用。適當的氨基酸陽離子則有賴氨 酸，精氨酸以及鳥氨酸等陽離子。 具通式⑴的本發明複合物化合物之產製，就其本身而論， 係屬已知，其法係將具下列通式（Π)的化合物 r2oocch2 z3 z4 ch2coor2 ch2coor2

N CH—CH —N— CH2一 CH:

_N (Π) R200CCH2 CH2COOR2 轉換爲具z1與z2殘基的一個化合物，將酸保護基R2分裂， 並將所得具通式⑴的複合酸類（通式I中的X代表一氬原 子）C方式I’）與至少一個具原子數序21-29,42 ,44或57-83 元素的金屬氧化物或金屬塩反應，如有必要，再將現存的 酸性氫原子，以無機及/或有機鹼類，氨基酸或氨基酸醯 胺類的陽離子取代之。 上述通式（Π)中，R2代表一個酸保護基，Z3與Z4各代表一 個氫原子或殘基-(CH2 )m- CC6H4 )q-OH，但須以取代基Z3與 Z4之一代表一個氫原子，另一代表上述的殘基爲條件。 ....................................^ ..............¾...............................-Jt.........................................^ {請先聞讀背面之注意事項再填¾本页) 經濟部中央橾準局印裝 適當的酸保護基R爲低烷基、芳基、正一丁基、三級丁基 、苯基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、雙c P-硝基 苯基）甲基以及三烴基甲硅烷基。 保護基R2之分裂，可依已知之方法爲之〔見E.WUnsch, Methoden der Org. Chemie ”〔 Methods of Organie Chanistry 〕（Houben-Weyl)，Vol· XV/1，4th ed.，I974，pp.315 et 甲 4(210X297公沒） 219356 經濟部中央橾準局印装 A6 B6 五、發明說明（7 ) seq.〕卽如使用水解、氫解作用，或在〇-50 €之溫度下， 將酯類置於含水酒精溶液中，加鹸皂化之。以有機酸或無 機酸分裂三級丁基酯類，更稱方便，卽將酯化合物溶於適 當的無水有機溶劑中，最好爲粉狀的乾 物質，再以三氟 乙酸與在冰醋酸中的鹵化氫溶液或在冰醋酸中的三氟化硼醚 酸二乙酯結合之。然後在-10 60 X：之溫度下，最好爲室 溫，加以分裂。 具通式（Π)的化合物，用爲製造本發明複合物化合物的離 析物，已屬習知（見DOS 3，710,73 0及其中所引證之文獻 )或者以其中所述類似合成之方法取得之。 將已知之脂肪族或芳香族羥基化合物與相當的芳烷基或二 烷基醚類反應，已見於文獻中所述之一連串方法。（卽如 J. March, Advanced Organic C hemes try, 3rd ed. , 1985 ,pp. 342 et seq.)。 爲此，具通式（Π)的化合物（其中R2代表一個鹼穩定的酸 保護基）須溶解於四氣《夫响、二甲氧基乙烷，或二甲亞權I 等非質子極性溶劑中，再以一個碱例如氫化鈉、氫氧化鈉 或鹼或鹼土碳酸酯類，在-30 X：與各溶劑的沸點之間的溫 度下C以01 — 60Χ：爲佳）與之：結合，然後加入一個具下列 通式（m)的化合物 Y-CCH2 )n- CC6H4 )i-CO)r-R C 瓜） 其中γ代表一核子移除物（nucleofugal entity爲Cl，Br，I， 請先«I讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· •線 f 4(210X297^'^) 91 9356 A6 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（8 ) CH3-C6H4SO3 ,CF3S〇3 。其餘符號所代表之意義，均如通 式（η中所指。 反應所需時間均爲30分鐘至8小時，視反應中殘留物的空 間阻礙而定。 上述反應之替代方法，卽以相轉移催化作用產生香烷基以 及二烷基醚類，此法極爲稱便。C見Starks and Liotta， Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N.Y.1978, pp. 128-138 )。此一反應，係在一水碱的二相混合物中完成， 以30 %的氫氧化鈉溶液與不和水溶混的非質子極性溶劑爲 較宜。適當的相轉移催化劑爲已知之化合物，伹以四烷基 銨或四烷基镂塩類較爲適宜。 如欲合成具通式C1 )的化合物（其中k,n,l與r = 0 ，R 代表一個氫原子）卽可以類似文獻中已知之合成方法爲之 ，所用開始物質爲氨基酸（卽如苯基丙氨酸）。 如以類似的化合物合成，可製備酚衍生物C見DOS 3,710,730 )並依照文獻中所述已知之方法，將酚之作用予以還原移 除。尤其在有酯基團存在的情形下，芳基磷酸二乙酯之還 原，可以欽、完成之。〔見 S.C. Wei ch et al.，J . Org. Chem. 43 ·· 4797-99 (1978)以其所引之文獻〕。在此項過程中，芳 基磷酸二乙酯首先由酚離析物與磷酸二乙酯氯化物的反應 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .打· .線. 甲 4(210X 297y£.i) 219356 A6 B6 經濟部中央搮準局印处. 五、發明説明（9 ) 混合物中獲得（70-100%收率）°以氫;化鈉當作输在非質 子極性溶劑使用，則更相宜。最後以甫產製之鈦金屬使之 還原。在惰性氣體下，以無水四氫U夫崎中的鎂或鉀使無水 氯化鈦還原，卽可獲得高活性的鈦。 將上述磷酸二乙酯加入此一混合物，在迴流溫度下加熱2 〜24小時（6〜16小時較宜）。俟反應完畢，卽將此反應 混合物處以色層分離法。依照s. Cacchi at al.，Tetr. Lett. 27 :5541-44(1986)，亦可使用相當的aryl tr if late 的把催化 還原法。 如此所得的具通式的化合物（其中X代表一個氫原子 )卽複合劑。此類化合物可以分離、淨化或轉移爲具有通 式（I)的金屬複合物其中至少具有取代基X中的兩個，此 取代基X表示一個金灌離子相等物。 本發明的金篾複合物，其產製之一法見於專利案DE 3,401， 052 ，卽將金屬氧化物或原子數序21-29，42,44或58-70元 素的一個金壙塩（如硝酸塩、醋酸塩、碳酸塩、氯化物或 硫酸塩）溶於或懸浮於水中及/或低醇C如甲醇、乙醇或 異丙醇），並以具通式CI’）的等量的複合物形成酸的溶液 或懸浮液在40 C興100 X：之溫度間使之反應。通式（I’）之 X代表一個氫原子，如灌需要，再可以無機及/或有機碱 類，氨基酸或氨基漤醯胺類的陽離子取代現存的酸基團的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本贯一 •装· .打. .線. 甲297公沒） .....·&··.，.一_ΙΜ1_·_Π l—ll ，‘>-，NuAr"'^·' A6 B6 219356 五、發明說明（10 ) 酸性氫原子。 {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉助鈉、鉀、鋰、鎂或鈣的無機碱類C如氫氧化物、碳酸 塩或重碳酸塩）及/或有機碱類（如一級胺、二級胺與三 級胺卽如乙醇胺、嗎啡11林、氨基葡萄糖N —甲基一氨基葡 萄糖、與Ν,Ν —二甲基一氨基葡萄糖以及鹼式氨基酸如賴 氨酸、精氨酸與鳥氨酸）。 •訂· 製備中性的複合物，可將酸性的絡塩加入水溶液或懸浮液 ，所需碱類之量，以能達到中和之點卽可。然後將此混合 溶液在眞空中蒸發變乾，所得中性塩類，再以與水不相混 和的溶劑如低醇類（甲醇、乙醇、異丙醇及其他）、低酮 類（乙酮及其他）、極性醚類（四氣ΐ夫喃、1，4 一二氧陸 園、1，2 —二甲氧基乙烷，以及其他），使之沉澱而得結 晶形的產物，此項產物可立卽予以分離，並易予淨化。事 實證明，當複合成爲反應混合物時，加入所需碱類，町節 省製造步驟，故最灞有利。 •線· 經濟部中央揉準局印焚 如榎合物含有數植游離酸基，則在製備含有無機以及有機 陽離子如抗衡離子的中性混合塩類時，可收快速之效。卽 如以產生中離子元素的氧化物或塩以及中和所需有機碱數 量的半數與絡酸在水懸浮液或溶液中反應後，將所得絡塩 予以分離，如有需要，亦可加以淨化，然後以所需無機碱 興以結合，中和作用至此完全達成。碱類加添步驟，亦可 $A12LQX22IJ6LS.1 A6 B6 經濟部中央橾準局印焚 五、發明説明（11) 以相反之順序爲之。 本發明藥物，同樣可以傳統方法製備之，卽將本發明的複 合物懸浮或溶解於一種含水媒介物，同時亦可隨意加入草 藥之類的加添物。然後將懸浮液或溶液隨意加以消毒。適 當的加添物，如生理上可以相容的緩衝劑（如tromethamine )，少量的複合物C如二乙撐三胺五乙酸），必要時亦可 加用電解質（如氯化鈉）或抗氧化劑（如壞血酸）。 爲便於胃腸或其他方面處理•須將本發明藥劑的懸浮液或 溶液置入水中或塩水溶液中，再將其與一個或數個輔助劑 (此類留用的草藥如纖維素甲醅、乳糖、甘露糖醇），及 / 或 tensides 如卵隣脂，、、Tween "、Myri 〃 及 / 或芳 香物質（此種爲提高味道的物質如香精油）相混合。 原則上，製備本發明的藥劑，亦町不須分離錯塩，不過須 特別注意|合物的形成，俾使本發明案中的塩類與塩溶液 可免除非複合的有毒性的金屬離子。 在製造過程中，使用色彩指示物如二甲苯酚黃，藉滴定法 之控制，可確保上述情形之達成。本發明同時亦及於複合 物及其塩類之製備，最後將分離的錯塩予以淨化。製造程 序，卽告安全完成。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂_ 線· 甲 4(210X297公沒） A6219356 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（12 > 本發明錯塩的一次使用量爲1 P mol/kg —5 mm ol/kg，但以 10 jtimol/kg —0.5 mmol/kg爲宜。如用於靜脈注射，則可使 用濃度50；wmol/l—2mol/l的藥劑與水混合，但以lOOmmol/ 1一 lmol/1的濃度爲宜，如用於直腸及其口之診斷，則須 使用濃度〇. lmmol /1 — 1〇〇 mmol/l的溶液，容量在501丨與21 之間，視診察情況而定。 在對比媒介的適合性方面，本發明藥劑可符合各種需要， 尤其適宜於腸內及腸外之處理，卽增加信號強度，使由斷 層攝影所獲得之映像更趨明顯。此在對身體減少其所承受 的雜質至最小限度以及維持試驗安全所需要的相容性方面 ，更顯示卓越之功效。 本發明藥劑具有高的水溶解能度與低的滲透能度，故可使 用高濃度的溶液，而能在可容忍之限度內保持流通的容量 ，並使身體內流體的稀釋獲得補償。再者，本發明藥劑不 但在試驗玻璃管中或栽培器皿中呈現高度的穩定性，卽使 在動物體內亦然。因之在釋放或互換複合物內非共價而具 有毒性的離子時，可以在新對比媒介重新完全消除之時間 內極緩慢地漸次進行。 本發明藥劑亦SJ用於放射性治療，在中子捕獲治療方面， 由於較大的捕獲橫切面，i複合物Z使用更爲適合。如將 本發明藥劑用於K.L .Mills所倡議的放射治療興其他方面 {請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) -装. •打· •線· 甲 4(210X 297公 «) fl修土/史正/補尤-料 9356 A6 B6 五、發明説明（13 〔Nature, 336:787(1988) 素如57Fe或151Eu而出 則中離子必須自Mbssbauer同位 本發明藥劑亦可與適當之載體如血淸或生埋塩溶液及/或 蛋白質如人類血淸白&一同使用，使用量視細胞不正常的情 況以及所使用的金屬複合物的性質而定。 經濟部中央揉準局印裝 以下所舉，爲本發明之示例： 例1 ⑻3,6,9 一三氮一3,6,9 —三C寧ί 一丁氧基藏基甲基）一 4 — C 4 一甲氧基苯甲基）·)--酸二一第2·—二丁醒 在0C之溫度下，將1.56g (二毫克分子）的3,6,9 — 三氮一 3,6,9 —三（第三一 丁氧基蘇基甲基）一4 - ( 4 —竣基苯甲基）Η 酸二一華2 —二丁 Si C例見qf 〇f DOS 3，710,730 )與 66 mg C 2.2 mmol)強度 80 % 的氫化鈉結 合於四氫咲喃中，再將此混合物與0.3lgC 2.2mmol )的 砩甲烷混合，並攪拌30分鐘。復將此溶液與水混合，將 四氫欢喃蒸餾除去，並將乳狀水溶液以二乙醚成取之， 最後將有機相用水淸洗後，置於Na2 S〇4乾燥之，再加以 濃縮。 產 量： 1.55 g (埋論產量的97.6%) 計算値： C 63.53 Η 9.01 Ν 5.29 實測値： C 63.37 Η 8.96 Ν 5.32 請先5?讀背面之注号事頊再填寫本頁) •裝. •訂. 線· 甲 4(210Χ 297公沒） 五、發明説明（14 么 1.9.356 A6 B6 ⑹3,6,9 —三氮一3,6,9 _三（凌基甲基）一4 — ( 4 一甲氧基 苯甲基）+—酸___ 將1.27g ( 1.6mmol )的三丁酯溶於25m/ 的三氟乙酸中 ，在室溫下攪捽一小時，再將溶液與二乙醚混合，將沉 澱物吸出後，以醚淸洗之，並在4 0X：之眞空中置於五氧 化磷i使之變乾，將所得粗製的產物溶解於水並與活性 碳混合，同時攪掸之，此項混合物爲碳過濾後，再將其 低壓凍乾三次，移除剩餘的三氟乙酸。 產 量 計算値 實測値 0.62 g (理論產量的75.4 % ) C 51.46 Η 6.09 Ν 8.18 C 51.27 Η 6.02 Ν 8.11 (C) 3,6,9 -三氮一3,6,9叁（策塞甲基）一4-( 4 -甲 i : 氧基苯甲基）+ —酸的釦翁物 _ 將5l3mg C lmmol )如例1 (b)所述的複合酸溶於30m/的 水中，再在80C之溫度下，與I81mg( O.Smmol )的Gd203 混合，30分鐘後溶液已呈淸明，卽將其過濾，最後再將 濾液凍乾。 產量： 649 mg C埋論重量的97.2%)去水後的重量 計算値： C 39.57 Η 4.23 Ν 6.29 Gd 23.55 實測値： C 39.47 Η 4.29 Ν 6.21 Gd 23.19 請 先 聞 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 装 訂 經濟部中央捃準局印焚‘ 甲 4(210X 297公沒） 經濟部中兴櫺準局印裝 A6 B6--：- 五，發明説明（15 ) 牡複合物的二鈉壤 將500mg ( 〇.75mmol)上述所產的複合物’溶於10倍於上 述所用的水中，再使用微玻璃量管使其與1.5 ml的1N 氫氧化鈉溶液混合，經過凍乾後，卽得533mg的結晶產 物。 Τι 張驰過程（l/mmol*sec ): 在水中 4.54 ± 0.13 在血漿中 6.89 ± 0.17 你複合物的二一 N-甲基一D -氨基葡萄糖塩 3.34 g(5 mmol)的複合物，在40 的水中分次與 1.96 g ( 10 mmo 1)的N —甲基一 D —氣基葡萄糖混合，同 時攪掸之，俟塩基完全溶解之後，卽將產品凍乾，而得 5.55 g的無色結晶體化合物。 H2〇 含量 C Karl 測定）：4·73 % (d)3,6,9 —三氮一3,6,9 —叁 C甲基）一 4 — C 4 一 甲氧基苯甲基)+ 一酸的雜複合物_ {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· •訂. 將5 · 13 g ( 10 mmo i )如例l (b)所述的複合酸溶於30 的水中，並在80ί〇之溫度下，與mmo 1 )的 Eu2〇3結合，30分鐘後，溶液幾全澄淸，卽將其過濾， 最後將濂液凍乾之。產 量 6.62 g 物埋分析（根據無水物質）： 線 甲 4(210X297 公沒) A6 B6 五、發明説明（16 1 計算値：C 39.89 Η 4.26 Ν 6.34 Eu 22.94 實測値：C 39.71 Η 4.38 Ν 6.17 Eu 22.58 銪複合物的二鈉塩 將497mg ( 0.75mm〇l )上述的複合物，溶於10倍於上述 所用的水中，使用微玻瑪量管，與1.5 的一個ιΝ氣 氧化鈉溶液混合，經過凍乾後，卽得白色結晶體的產物。 銪複合物的二一 N —甲基一 D —氨基葡萄糖塩 將 3.31 g C 5mm〇l )的銪複合物與 i.96gC lOmmol)的 N — 甲基一D —氨基葡萄糖混合於4〇mZ的水中，同時攪掸 之，俟鹸完全溶解之後，將此混合物凍乾之，卽得5.63 g的無色結晶化合物。 U 1 ⑹3,6,9 —三氮一3,6,9 一叁义_基甲基）一4 — ( 4 — 甲氧基苯甲基）十一酸的鉄複合物 ..................................·................装..............................t (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部中央橾準局印$1 m 5.13 g C 10 mmol )如例1 (b)中的複合酸，在8 0 1C之溫 度下，與798mg C 5mmol)的Fe2〇3溶於30mZ的水中， 30分鐘後，溶液幾全澄清，卽將其過濾，再將濾液凍乾 ，卽得5·66 g的產物。 物理分析C根據去水物質）·· 計算値：C 46.66 Η 4.98 Ν 7.42 Fe 9.86 實測値：C 4ό·7ΐ Η 5.03 ιΝ 7.38 Fe 9.81 線 甲 4(210X 297>'«) $每 ^19356 a 爲殄止/欠止/砩充

五、發明説明（17 ) 鉄（1⑴複,合物的二鈉塩 將425 mg (0 .75mm〇i )的上述複合物溶於3〇〇π^的水中 ，並將l.5mf的1N寧氧化鈉溶液，經由微玻璃量管與 之混合，凍乾後卽得460mg的白色結晶形旳產物。

鉄CIU)複合物的二一N —甲基一D 氨基葡萄糖塩 將 2.83 g ( 5mmoI ) S勺鉄（111)複合物與 L96 g ( lOmmol ) 的N-甲基一 D —氨基葡萄糖分次溶於40me的水中， 同時攪捽之，俟鹼完全溶解後，將溶液凍乾，卽得4.83 g的無色結晶化合物。 在類似之情形下，使用氧化鉍、Bi 2〇3 ，亦可獲得鉍複 合物的二鈉塩以及二—N —甲基一D —氨基葡萄糖塩。 例2 (a)3,6,9 —三氮一3,6,9 —三（茶Ξ - 丁氧基叛基甲基）一 5 — ( 4 —甲氧基苯甲基）+ —酸二一第三丁酯 按照例1⑻所示，將3.9 g ( 5 mmoi )的3,6,9 —三氮一 3,6,9 —三（f 5一丁氧基藏基甲基）一5 - ( 4 -羥基 苯甲基〕十一酸二—第三丁酯C見例l7d} DOS 3,71〇,73〇 )反應卽得3.61g C埋論產量的91% )的上述化合物。 計算値：C 63.53 Η 9.01 Ν 5.29 <請先閱讀背面之注竞事項再填寫本百》 ,装· ’打_ 經濟部中央搮準局印^ 實測値：C 63·59 Η 9.07 Ν 5.27

甲 4(210X 297公沒) 319356 A6 B6 經濟部中央操準局印裝 五 '發明説明（18丨 甲氧基苯甲基）+ —酸_____ 將3.18 g ( 4 mmol )如例2⑻的第三丁酯，照例1 (b)中的 方法，處以三氟乙酸，卽得1.62g (理論產量的79%) 的無色凍乾產物。 計算値：C51.46 Η 6.09 Ν 8.18 實測値：C 51 ·34 Η 6.14 11 i (C)3,6,9 —三氮一3,6,9 —三甲基）5 — ( 4 —甲 氧基苯甲基）+ —酸的札複合1:物7__ 按照例1 (c)所示，將1.03 g ( 2 mmo 1 )如例2 (b)中所述的 複合形成酸與Gd2〇3複合，而產生1.32 g (理論產量的 99% )的無色凍乾產物。 計算値：C 39.57 Η 4.23 Ν 6 · 29 Gd 23.55 實測値：C 39.51 Η 4.19 Ν 6.25 Gd 2 3.61 T χ 張她過程 C l/mmol*sec ): 在水中 4.17 ± Ο . 14 在血漿中 6.61 ± 0.18 例3 ⑻3,6,9 —三氮一3,6,9 —三（3 — 丁氧基基甲基）一 4 _〔 4_ C 4 —甲氧基苯甲基氧基）苯甲基〕+ —酸 二一第三丁醒_ 在0 C之溫度下，將1.56g(2 mmo 1)的3,6,9 —三氮一 3,6,9一三（3-丁氧基釋>基甲基）一4 — (4-羥基 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _故· •訂· .綠. 甲 1(210X； 29ΚΛ) A6 B6 產 量 物理分析 計算値 實測値 C 4 幻 9356 五、發明説明（19 ) 苯甲基）+ 一酸二一第三丁酯（見9F，DOS 3,71〇,730 ) 與66mg(2.2mmol )強度80%的氫化鈉混合於四氫忒喃 中，再加入0.3 mZ C 2.2 mmol )的4 —甲氧基苯甲基氯， 同時將此混合物搅拌之，一夜過後，溶液與水混合，四 氫4喃經蒸餾移除，再將水乳化液以二乙醚浸漬之，最 後將有機相用水淸洗後置於Na2 S〇4上，使其變乾濃縮， 所得無色油狀產物，在矽膠上予以色層分離（醚/已烷 1.17 g (理論產量的65 % ) C 65.38 Η 8.62 Ν 4.67 C 65.29 Η 8.65 ' Ν 4.59

(b)3,6,9 —三氮一3,6,9 一三〔基甲基）一4 (4 一甲氧基苯甲基氧基）苯甲基〕+ —酸 將1.80 g C 2 mmo 1 )如例3⑻中所述的第三丁酯，依照例 1 (b)中所述的類似方法，與三氟乙酸反應，而得905mg C埋論產量的73 % )的無色多層的凍乾產物。 計算値·· C 56.21 Η 6 . 〇2 Ν 6.78 實測値： C 56.10 Η 5.98 Ν 6.82 較、 (C) 3)6,9 二氣一3’6, 9 —二基甲基）一4 —〔4 一 C 4 一甲氧基苯甲基氧基）苯甲基〕--酸的名U複合物 例照例1 (C)中所述類似之方法，將62〇mg ( i mm〇i )如例 甲 4(210Χ 297公发） ...................................一 ...............11..............................打 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页} 經濟部中央橾準局印^.. 年^月和β修正/更成/補充^19356 Α6 Β6 五、發明災明（20 1 3 (b)中所述的複合酸予以複合，卽得758 mg (理論產量 的89 % )的產物。 計算値：C45.0l Η 4.43 Ν 5.43 Gd 20.32 實測値：C 44.93 Η 4.49 Ν 5.37 Gd 20. IS 丁1 張弛過程（l/mmol.sec〕： 在水中 4.23 ± 0.16 在血漿中 6.99 ± 0.13 例4 ⑻3,6,9 -三氮一3,6,9 -三- 丁氧基藏基甲基）一 4 — ( 4 一羥基苯甲基）+ —酸二一第三丁酯的磷酸二 乙酯 __. .................................. .............^ t請先聞請背面之注意事項再填"本頁) 經濟部中央捃準局印^ 將 11.2g c 14.36 mmol 的酚（見 DOS 3,710,730 案的例 9f )溶於100 m/的絕對四氫式喃中（THF)，再將3 80 mg C 15.8 mmo i)的氫化鈉加入此混合物（將石蠟油中50 %的 NaH以的THF洗滌三次，卽得所需的氫化鈉）， 在室溫下經過30分鐘後，將磷酸氯二乙酯加入混合物在 室溫T攪拌24小時。 將上述溶液以500mZ的醚稀釋之，並以30〇n^強度10 % 的氫氧化鈉溶液淸洗之三次，再將有機相置於硫酸鎂上 使之變乾，所得產物在眞空中濃縮後，以色層分離法淨 化之C洗脫液：醚/已烷=1 : 1 )，卽得黃灰色的油 狀產品。 /產量： 11.97 g 〔埋論產菫的91浴〕 Ψ4.(2]〇Χ 297^ Μ) 219356 A 6 B6 五、發明説明（211 計算値：C 59.00 Η 8.58 Ν 4.59 P 3.38 實測値：C 58·88 Η 8.63 Ν 4.63 Ρ 3.30 (b)3,6,9 -三氮一3,6,9 -三（3 — 丁氧基條基甲基）一 4 —苯甲基+ —酸二一第三丁酯______ 將 1.33g(8.62mmol)的無水氯化鈦 CU1)與 l.02gC26.09 mmol)的切妥的鉀混合置於20的四氫攻喃中，在氬 氣迴流溫度下加熱一小時，再將11.5g( 12.55 mmol )如 例4⑻中所述的化合物與50πχβ的四氫呔喃的混合溶液 ，在15分鐘之時間內徐徐滴入之，然後將此混合物在迴 流溫度下加熱8小時後，置於冰盆內冷却之，再加入20 的甲醇以及lOOmZ的水，最後以200mZ的醚將此混 合物浸漬之三次。將有機相置於硫酸鎂上乾燥後，並在 眞空中濃縮之，最後再將所得剩餘物置於矽膠上色層分 離之（洗脫液：已烷/醚=2 : 1 )，卽得8_9 g (理 論產量的93 % )的無色油狀結晶形的化合物。 計算値： C 64.46 Η 9.10 Ν 5.50 實測値： C 64.54 Η 9.15 :½¾] N 5.41 1 (C) 3,6，9 —三氮 Η--酸 —3，6，9 —三（1_堪甲基）一4一苯甲基 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打. .線 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 裝 按照例1 (b)所述之類似方法，將7 64 g C 10 mmo 1 )如例 4 (b)中所指之第三丁酯反應後，卽得4 · 01 g C埋論產量 的83 % )的產物。 A6 B6

，丨隹甲基）一4 —苯甲基 219856 五、發明説明（22 ) 計算値： C 52.17 Η 6.05 Ν 8.69 實測値： C 52.23 Η 5.99 8.73 (d)3,(5,9 —三氮一3,6,9 Η--酸的私複合物 將2.4 2 g C 5 mmo 1 )如例4 (C)中的複合酸，以例1 (C)中之 類似方法加以反應，卽得3.14g (理論產量的98.5 % 的無色多層凍乾產物。 計算値：C 39.55 Η 4.11 Ν 6.59 Gd 24.66 實測値：C 39.47 Η 4.19 Ν 6.52 Gd 24.88 T1 張驰過程 （l/m mo 1 · s e c ): 在水中 4.54 ± 0.13 在血漿中 6.89 ± 0.17 {請先閱磺背面<注意事項再填寫本頁)

3,6,9 一三氮一3,6,9 +—酸的镱複合物 甲基）一4一苯甲基 此項產物之製備，類似前述複合物之製造方法，以 Yb2〇3取代Gd2〇3 ，卽可獲致鐘複合物。 例5 ⑻3,6,9 —三氮一3,6,9 —三C 3 — 丁氧基獲基甲基）一 4 一苯甲基氧基甲基+ —酸二一第三丁醒_ 在室溫下，將7.2mZ ( 60mmol )的溴苯甲，在30分鐘之 時間內，滴入徹底攪拌過的14.lg( 20 mmo 1)的涇基甲基 甲 4(210X297公沒） 線 經濟部中央棣準局印裝

經濟部中央橾準局印製 A6 _aia356___^_ 五、發明説明（23) —3,6,9 —三（3 — 丁氧基戴基甲基）一+ —雙一3 — 二丁酯（如DOS 3,710,730例37d中所述）的懸浮液以及 0.3 g的四丁基銨硫化氫與200m/的二氯甲烷/ 200m/ 強度30 %的氫氧化鈉溶液，然後將此混合物攢拌8小時 ，再加入400m4的水，有機相被分開後，卽以150mj的 二氯甲烷將水相·^取之二次。將此結合的有機相置於硫 酸镁上使之變乾，再將所得產物置於矽膠上予以色層分 離（醚/已烷=1:1)卽得13.08(理論產量的82% )無色油狀化合物。 計算値： C 63.53 Η 9.01 Ν 5.29 實測値： C 63.42 Η 9.07, Ν 5.21 ⑹3,6,9 —三氮一3,6,9 —三（g基甲基）一4 一苯甲基 氧基甲基+ —酸_____ 依照類似例1 (b)中之方法，將7 · 94 g C 1〇 mmo 1)如例5⑻ 中的第三丁酯，處以三氟乙酸，而得4.06 g C理論產量 的79 % )的產物。 計算値： C 51.46 Η 6.09 Ν 8.18 實測値： C 51.51 Η 6.06 Ν 8.12 (C) 3,6,9 —三氮一3,6,9 —三基甲基）一 4 —苯甲基 氧基甲基+ -酸的札複合物 ___ 依照類似例1⑹中之方法，將2.57 g C 5mm〇l )如例5 (b) 中的複合酸加以反應，而得3.30 g (埋論產量的98.9 % 甲 4(210X 297W簷) (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) .装· .打· -綠. A6 B6 五，《、明說明（24 ) )的無色多層固體產物。 計算値：C 39.57 Η 4.23 Ν 6.29 Gd 23.55 實測値：C 39.51 Η 4.26 Ν 6.35 Gd 23.27 Τχ 張弛過程 （i/mm〇l.sec ): 在水中 4.39 土 0.12 在血漿中 6.31 土 0.15 例6 ⑻3,6,9 一三条一3,6,9 —三（常$— 丁氧基藏基甲基）一 4 — C 4 基甲氧基苯甲基）+ —酸雙（^三一丁基）

<請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯 — 在〇!€之溫度下，將23.4〇(3〇111111〇1)的3,6,9—三氮一 3,6,9 —三（事5 — 丁氧基裁基甲基）一4 — C 4—羥基 苯甲基）+ —酸二一第三丁酯（見DOS 3，710，730中例 9文）與2.7£〔9〇111111〇1)強度80%的氫化鈉混合於四氫 畎喃中，再將四憂;吹喃中的6.2Sg( 45 mmo 1)的溴乙酸滴 入之，然後將此混合物在0 X：之溫度下攪拌一小時，並 在室溫下置放一夜後，將水加入溶液，四氫呋喃用蒸餾 法使之移除，同時將水相用醋酸乙酯攝取之，最後將有 機相置於硫酸鈉上使之變乾，並濃縮之。 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 5ί 將所得產物置於矽膠上，予以色層分離C洗脫液：二噁 烷/甲醇/三乙胺=15:4:1 )，復將結合部份予以濃縮 ，並以醋酸乙酯與IN檸檬酸分開之，然後置於硫酸鈉 上使之變乾濃縮，而得21.8g C埋論產量的87% )的無 甲4(210X 297公沒) 219356 A6 B6 五、發明説明（25 > 色油狀產物。 計算値： C 61.63 實測値： C 61.62 Η 8.54 Η 8.62 Ν 5.01 f：,,N 4.95 jM! _3,6,9 _三氮一3,6,9 一三（g棊甲基） ibt基甲氧基苯甲基)+ -酸 4 一 ( 4 ;以類似例l(b)中之方法，將21.0g(25mmol)如例6⑻中 所述之第三丁酯予以反應，卽得11.〇g (理論產量的 78.9% )的產物。 計算値： C49.55 Η 5.60 . „.Ν 7.54 .,；l； - ：' 實側値： C 49.31 Η 5.51 Ν 7 .47 !::& 3,6,9 —三氮一3,6,9 ί甚甲基）一4 一 4 ( 4 鍰基甲氧基苯甲基）+ —酸的机> 複合物 ...· .·' s '以類似例1⑹中2：方法，將5.57 g ( lOmmol )如例6 (b)中 所述的複合酸予以反應，而得7.01 g (理論產量的98.5 % )的產物。 計算値：C 38.81 Η 3.96 Ν 5.90 Gd 22.09 實測値：C 38.75 Η 3.89 Ν 5.97 Gd 21-93 Τ1 張她過程 C 1 /mmo 1 · s e c ): f請先閑辞背面意事項再填寫本頁) -装· •訂· •線· 經濟部中央橾準局印裝 例7 甲 4(210X 297 公沒） 在水中 在血漿中 5.00 ± 0.01 7.10 土 0.08 41.219356

Ab B6 五、發明説明（2 6丨 .^： ' 'J1 3,6,9 —二Μ — 3,6,9 —三基甲基）一4 —苯甲基氧 基甲基+ —酸的cun複合物Ά鈉塩的溶液之製隹_ 將6.68 g ( lOmmol)如例5 (c)中的批複合物溶於70m/的水 中，並滴入IN氫氧化鈉溶液，至達到7.2 pH爲止。在加 入0.02 g的三甲胺後，與水混合，使達至lOOmZ，再將此 溶液盛入瓶中，加熱消毒之。 例8 1; ρί. 氣一3 .6,9 一:教」（第三丁氧基銶基甲基）一 ⑻3，6，9 —三 4-( 4 —乙氧基苯甲—酸二一第三二丁酯 在 〇 Ό 下，將 5.85g( 7.5fibni)l )的 3，6，9 —三氮一3,6,9 —三C第三丁氧基戴基甲基）一4 — (4 —羥基苯甲基 + —酸二一第 酯（見1)〇33,710,730例9{)與0.30 先 聞 讀 背 & 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 經濟部中央揉準局印策 2〔10〇1111〇1)強度8〇%的氫化鈉混合於1〇〇〇^的四氫< 喃中，再加入1.56 g CIO mmol )的碘乙烷’同時攪拌三 小時，然後將水加入此混合溶液中，將四氫吹喃蒸餾去 後，所餘水乳化液以二乙醚壤取之。再置於硫酸鎂上使 之變乾並將溶劑濃縮，所得產物置於矽膠上予以色層分 離C洗脫液：已烷/醚/三乙胺=70:30:5) 產量： 4.0gC理論產量的66%) 物理分析（根據去水物質）： 計算値： C 63.91 Η 9.11 Ν 5.20 實測値：C 63·67 Η 9.05 Ν 5.28 打 線 甲 4 (210X 2971'«) A6 B6 219356 五、發明説明（27 (b) 3,6，9 一三氮一3，6，9 乙氧基苯甲基）+ —酸 將3 · 64 g ( 4.5 mmo 1 )如例8⑻中的第三丁酯，溶於25 的三氟乙酸中，在室溫下攪拌一小時，備製過程類似例 1⑹。 產 量·· 1.2g (理論產量的50.6%) 物理分析（根據去水物質）： 計算値：C 52.36 Η 6.13 Ν 7.97 實測値：C 52.21 Η 6.39 Ν 7.84 請 先 閱 讀 背 % 事 項 再 填 寫 本 页 ⑹ 3,6,9 一三氮一3,6,9

基甲基）一4 — (4 一 装 乙氧基苯甲基）+ -酸的也復,合物的二鈉塩_· 訂 將528mg ( 1 mmol)如前例所述的複合酸溶解於40m/的 水中，並在80X：之溫度下與181mgC0.5 mmo 1 )的Gd 2 0 3 複合，然後以2m，的NaOH將此混合物中和之，同時以 活性碳攪掸之，過濾後，將濾液凍乾卽得700mg C理論 產量的96.5% )的產物。 線 物埋分析C根據去水物質）： 計算値：C 38.06 Η 3.89 N 5.79 Gd 21.67 Na 6.34 實測値：C 37.91 Η 3.99 Ν 5.69 Gd 21.30 Na 6.57 Τι 張她過程 C 1/mmol ·sec ): 經濟部中央橾準局印$1 在水中 5.33 ± 0 13 在血漿中 8.69 土 0.53 甲 4(210X2971'«) 2!油> ㈣止/丈正屬_^66 五、發明説明（2 8 ; 以類似上述之方法，使用氧化銪Eu2〇3 ，卽可獲得銪複 合物。1 計算値：C38.34 Η 3.92 Eu 21.09 Ν 5.83 Na 6.38 實測値：C38.20 Η 4.01 Eu 20.87 N 5.79 Na 6.49 同樣以類似上述之方法，使用氧化鉄，亦可獲得相對的 鉄複合物。 計算値：C44.25 Η 4.52 Fe 8.95 N 6.73 Na 7.37 實測値：C44·17 Η 4.59 Fe 8.52 Ν 6.81 Ma 7.49 (請先閱訝背面之注意事項再填窩本頁) 例9 ⑻ 3，6，9 氣一3，6,9 —三（攀2 — 丁氧基蘇基甲基）一 装 訂

以類似例8⑻中之方法，將5.89g(7.5 mmo 1 )的3，6，9 —三氮一3,6,9 —三（&一丁氧基|基甲基）_ 4 —( 4 —羥基苯甲基）Η--酸二一一一二丁酯C見DOS 3,710 ,730 案中例 9f )與 U4 g C lOmmol〕的 1 —碘丁 院反應’卽得4.1 g (理論產量的65.4% )的產物。 物理分析：C根據去水物質） 綠 計算値：C64.64 Η 9.28 ： ν 5.0 3 實測値：C 64.82 Η 9.37 ν 5.96 經濟部中央橾準局印裝

甲 4(210Χ 297公沒） 219356 A6 B6 五、發明説明（29 的三氟乙酸中，在室溫下攪拌一小時，處以類似例1 (b) 中之方法’卽得1.36g (理論產量的61.0% )的產物。 物理分析C根據去水物質）： 計算値： C 54.04 Η 6.71 II 7.57 實測値： C 53.88 Η 6.63 ? Ν 7.41 (c) 3,6,9 —三氮一3,6,9

基甲基）一4 一（ 4 一 丁氧基苯甲基）--酸的複合物的二鈉塩 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央搮準局印5i 將556 mg ( 1 mmol)如前例中所述的複合酸和以4〇me的 水’在80(2溫度下，與181gC0.5 mmo 1 )的Gd2〇3複 合，然後以2m/的IN NaQH將此混合物中和之，並用活 性碳攪掸’過濾後，將濾液凍乾，卽得7llmg (理論產 量的94.3% )的產物。 物理分析（根據去水物質）： 計算値：C 39.83 Η 4.28 Gd 20.86 N 5.58 Na 6.10 實測値：C 39.61 Η 4.35 Gd 20.51 N 5.49 Na 6.17 Ti 張她過程 C l/mmo 1 · s e c ): 在水中 5.80 ± 0 .26 在血漿中 14.20 土 0.98 以類似之方法，使用氧化銪EuCh，卽可獲得相同的銪複 合物。 計算値：C 40.11 η 4.31 Eu 20.30 N 5.61 Na 6.14 實測値：C 39.97 Η 4.39 Eu 20.02 N 5.72 Na 6.25 同樣，以類似之方法使用氧化鉄、Fe2〇3 ，亦可獲得相 裝 訂 線 甲 4(210X 29U^) 7丨；Μ _ EJ修正/更王/稀充 ， 219356 _B6 . 五、洤明說明；30 ; 同的鉄複合物。 計算値：C 46.03 Η 4.94 Fe 8.56 N 6.44 Na 7.05 實測値：C 45.88 Η 5.03 Fe 8.30 N 6.50 Na 7.11 例10 ⑻3.6,9 —二氮—3,6,9 —二（私二一丁氧基蘇基申基〕一 4 - ( 4 一苯甲氧基苯甲基）+ —酸二一f:S —二丁酯 類似例8⑻中之方法，將5.85 g ( 7.5 mmol )的3，6,9 — 三氮一3,6,9 —三（一一丁氧基錢基甲基）一4 — ( 4 —羥基苯甲基、+—酸二一f二丁酯（見DOS 3,710, 730 例9 f )與1 . 71 g ( 10 mmo 1)的苯甲基溴反應，卽得 4.9 g (理論產量的75.1%)的產物。 物理分析（根.據去水物質）： 計算値： C 66.25 Η 8.69 Ν 4.83 實測値： C 66.14 Η 8.77 Ν 4.83 {請先閱請背面之：;-意事項再填寫本頁)

經濟部中央捃準局印繁 (b)3,6,9 —三氮一3,6,9 —三 C 我基甲基）一4 一 C 4 — 苯甲氧基苯甲基）Η--酸 ___ 將3 .48 g U mmo 1 )如例10⑻的第三丁酯溶於20 m2的三 ，氟乙酸，在室溫下攪拌一小時，處以類似例1 (D)中之方 法，卽得1.33 g (理論產量的56.5 % )的產物。 物埋分析（根據去水物質）： 計算値： C 57.04 Η 5.98 Ν 7.13 貿淵値： C 56.89 Η 6.03 :1 7.21 甲 4(210X 297^:.¾) 219356 A6 B6 五、發明説明（31) (C)3,6,9 —三氮一3,6,9 —三 甲基）—4 — ( 4 一 苯甲氧基苯甲基）+-酸的合物的二鈉塩 將590mg ( 1 mmol)如前例所述的複合酸與4〇m/的水以 及lmZ的IN NaOH混合，在80 X：之溫度下，以i81rng ( 0.5mmol )的Gd2〇3複合之。復以lmZ的IN NaOH中和 之。同時以活性碳攪掸，過濾後，將濾液凍乾，卽得 703mg C理論產量的89.2% )的產物。 物理分析C根據去水物質）： 計算値：C 42.69 Η 3.84 Gd 19.96 N 5.33 Na 5.84 實測値：C 42.63 Η 3.91 Gd 19.57 N 5.26 Na 5.99 Ti 張她過程 C l/mmol.sec ): 在水中 5.81 ± 0.11 在血漿中 16.35 ± 1.01 依照類似之方法，使用氧化銪Eu203 ，卽可獲得同一之 銪複合物。 計算値：C 42.98 Η 3.86 Eu 19.42 N 5.37 Na 5.88 實測値：C 43.10 Η 3.91 Eu 19.13 N 5.27 Na 5·99 同樣，使用氧化鉄，亦可獲得相同之鉄複合物 計算値：C 48.99 Η 4.41 Fe 8.14 Ν 6.12 Na 6.70 實測値：C 48.73 Η .457 Fe 8·29 N 6.03 Na 6.85 f^先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •打· •線· 绂濟部中央橾準局印裝 甲 4(210X297 公沒) A 6 B6 ___ 五、發明説明（32 ) 有關動物器官的NMR診斷實例 例1 —丨 藉助General E lectric專爲動物實驗硏究而創設的NMR斷層 攝影法，將如例1⑹中所述的_複合物施用於老鼠，曾在 多種情形下，獲得所需之影像，以2 tesla (磁場強度單位 )，使用NMR斷層攝影（CS I 2T )施以旋囘掃描（TR = 400 ms，TE= 20 ms，影像層厚 3mm，影像範圍 128 XI28) 。將0.06 mmol/kg 的對比媒介，注入一重g的公鼠 (屬於Lew/Mol )的光秃尾部靜脈，公鼠股間生有一個 Brown Pearce曈瘤，爲便於硏究處理，經注以、' Ketavet " /、\RomBUn"(肌肉注射），使其麻醉，在作冠狀空白掃描 時，發現腹部有黑色形狀物C圖1)，腸與胃之間未有差 異，注入對比媒介一分鐘後，膀胱內影像之淸晰程度，卽 已加強（圖2 )，45分鐘後，胃部的對比影像，亦見明顯 C圖3 )，60分鐘後，膀胱及胃部的腫瘤，均已淸晰可見 經濟部中央搮準局印焚 {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) C圖4 )。此外，腸的影像差異，亦同時呈現於前，因此 腸的環節、肥腫以及淋巴結等，皆可分辨無誤。腎臟盤骨 部份的影像差異，亦呈明顯的對比，在注射15分鐘後，更 見明顯〔圖5 )。注射180分鐘後，對肝臟作橫斷面的掃 描時，其影像對比的淸晰程度亦然（圖6 〕。因此在進行 診斷時，可分別觀察胃、肝、十二指腸以及胰臓等各部份 之情形。 甲 4(210X 29了公 219356 A6 B6 雉濟哿中央搮準局印來 五、發明説明（33丨 例2 供作實驗的雎鼠（屬於Lew/Mol )，重160-I80g，在攝取 影像之前，使用、、Rompum '，+、、Ketavet "將其麻醉，並 在其尾部靜脈裝上導管，以便注入對比媒介。影像之攝取 係採用General E lectric而設計之MRI試驗裝置C磁場強度 爲2 tesla )。最初進行旋囘掃描時（TR=400 msec , TE = 20mSec，掃描部位：橫斷面、影像層厚：3mm )，未使用 對比媒介（圖7,9，11 )每次試驗肝臟都顯示正常的信號強 度，胃部較肝臟則稍顯黑色。所有接受試驗的鼠*在試驗 當時，均曾予以斷食6小時，在第一隻鼠接受試驗時，其 胃部有部份顯示較高的信號強度，此蓋由於胃內所存留的 殘餘食物中含有濃度較高的錳之故。第三隻鼠在接受試驗 前三週，曾將成骨肉瘤移植於其體內，此項肉瘤在影像上 顯示爲空白，以是無法確認，但在將本發明三種化合物〔 例8⑻、例9 (c)、例10 (〇〕的對比媒介，經由導管注入鼠 的尾部靜脈後，影像情況便爲改觀（每次用量爲0.1 mmol Gd/Kg，溶液濃度爲 〇 _〇5mmol Gd/mZ : 0 _9 % NaCi )，毎 次注入90分鐘後〔圖8，例8⑻〕，以及在試驗完成60分 鐘後〔圖10，例9 (C)、圖12例10 (C)〕，肝臟部份均呈現明 顯之影像對比。在作NMR斷層攝影時，如所用爲目前市上 唯一之對比媒介'» Magnevist 〃，因其在注入之後，卽爲肝 細胞所攝入，故不能立獲明顯之影像對比。反觀，在第3 隻鼠試驗例中〔圖12例10 (C)〕，由於腫瘤未將對比媒介吸 入或僅吸入一小部份，故其腫瘤影像更肜淸楚。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· ,綠· f 4(210X297'二匁、 219356 五、發明説明（34·) 由上可知，所有本發明化合物，自效力最強者如例10 (C)中 之化合物，至效力最弱者如例8 (c)中之化合物，皆能使胃 部之影像對比程度大爲增強，此項功能，可使胃與肝之區 分更爲明顯，而有助於此部位之診斷治療。 附圖說明： 圖7 :未使用對比媒介所攝取的橫斷面影像（旋囘掃描影 像 TR=400msec，TE = 20msec，影像層厚 3mm) 圖8 :使用對比媒介90分鐘後鼠肝的橫斷面影像（用量： 0.1 mmol Gd/Kg，橫斷面，影像形狀均同圖7 ) 圖9及圖11 :說明均同圖7 圖10 ··使用對比媒介60分鐘後鼠肝的橫斷面影像（用量及 橫切面影像均如圖8 ) 圖12 :說明同圖10 使用本發明對比媒介，所攝得之影像，其左上方之腫瘤， 已顯然可見。 ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝. ♦打. 蜮濟部中央搮準局印焚 甲4(21〇X 297公发)

Claims (1)

1. 六、中請專利柘園^ u 1. 15c T 列通式（丨）的化 Γτ物 以及Η無丨«及/ 成朽機鹼舶鉍签 酸類氨蕋酸酿胺類的镧舶, X〇OCClI2 | z1 j Z 2 I ClbCOOX I Cli , Coox 1 N 1 CH ! αι 1 n - cn2 ch2 1 N ⑴ ί 1 XOOCCiI2 1 CIIzCOOX 其中 ·· Ζ1與 Z2在海一 IVi形 卜， 均代犮·倘缽原 τ-成下列的殘蕋 -(CH 2 )π) - (C r, 1 ί, ) q - - (Ο ) k - ( Cl 12 ) η - (C 6 Η 4 ),--(〇)Γ-Η 其^|ι m與η各ί:Ί獨立代表字（）一 3; k , 1 , q弭r代衷數字0與1. / R代表一個氮原子，一 P隨，t爲◦丨W取代的 Ci—C6—-少完基殘基成一肭Cil2C(X)FT战，技中R1 代表一詞鉍纪子，一個c:,烷银殘基，或 -、il采Ψ堪. / X 代表-倘鉍原子及/成一 Ρ川等於原子序數21-29, 42,44 成57 -83元素的金鄺離了, 經濟部中央標準局印# 沮須：収代祸X屮，至少有二ί㈣代炎一则金屬離子相等 物，又取代基Ζ1與Ζ2屮的一個代表一 g原子，其餘的 一倘iV：衣上述的殘坫，又假如n U，.！ 1各代炎数卞U — k 以及r网時小代表败字I 。 f 4(2j〇X 2:17 Π) Λ 7 Β7 C7 1)7 319356 六、申請專利範ffl Γ 2. 如申請專利範閛第1项的化合物，it特點在Ζ1代表一（网 一請先叼螬计面之注意事項再矾寫本页) Ε原子，以及Ζ2代炎残祁一（Clh )ni (Cc!u )(厂(0)k -(C'il2)n—((：““）「（0)「-R〇 ' 3. 如申誚巩利範刚第l m的化介物，）t特點在z2代衷一 p -I. 氫原子，以及厂代表殘基一（ah.)m—(C6ih )q— (0)k — (cii2)n—(ceii4)r (o)r—Rtf 4. 如申誚專利範圃第1項的化合物，炫特點在Z1與Z2各自 代表殘基-CII2-C6I14-()II，-(JH2-C6I14-0CII3，-Cn2-C6H5, -CHz-CeHi-O-CIh-C6H4-()Cn：, , -CIi2-0-CH2-C6Hri , -CH2-C6H4-0-CH2-CCX3H, -CH---Cf>II4-(X2Hr,, -UI2-C6II,-〇C,lIg , -CII2 -C6H4-()-CII2-C6II. '’e 5. 3，6，9 —三 --- 3，6 , 9 --三（鋒银 Φ 茶）一4 — ( 4 — Ψ氧基苯Φ蓝）+ -酸的仙複（γ物； 3，6 , 9 —三氮-3，6，9 —三（妓祛丨口基） 4 - ( 4 — 甲氧基苯甲基）+ —酸的銪複合物. / 3，6 , 9 —三氮一3，6，9 —三（|§ :祸丨丨丨接）一4 — ( 4 一 qi氧基苯甲基）+ _-酸的鐵複-物. 9 3，6，9 —三鉍—3，(3，9 —三（0 从 If丨坫）—4 — ( 4 — 經滴部中央怵準局印製 Φ鹄丛苯Ψ淋）+ —酸的秘极fr物. i 3，6，9 —三 Η 3，6，9 —三（>曼：掩屮蕋）-5 - ( 4 — Ψ鹄基苯Ψ姑）十-⑽的1/jSi ;1物； 7U(210X 297H) 219356 (了 ητ 六 '申請專利範!fl ( 3) 3，6，9 —三氮一3，6，9 —三（0 堆 Φ 基）一4 〔 4 —( 4 —屮鹄银：Φ氕丛）龙Ψ ^ J I —愤的p複）物％ 3，6，9 —三 Μ — 3，6，9 —-三（/| 祸 Φ 祛）一4 —苯 Φ 基 + —酸的？心腹fV物丨 3.6.9 —三 Μ — 3，Γ>，9 厂 Η ( 从 Ψ ’,、）-- - 4 —.-灰 Φ 从 + —酸的鏡複合物； 3 ,6,9 —三 Μ — 3，6，9 —二（> 乂从 Φ 推）一 4 —木甲鼠 基甲莲+ —酸的，扣複（> 物； 3，6，9 —三氮一3，6，9 —三（技祸 Φ 摧）一4 — ( 4 — 汉堆屮氣莪末Φ坫）I —酸的札设打物； 3，6，9 一三氮1，6，9——三（/突苺Φ祸）一 4 — ( 4 — 乙氣棊苯Π)苺）+ --啭的複合物； 3，6，9 一 Ξΐ Μ - - 3，6，9 —三（衫坫 Ψ 朵）--4 一（ 4 — 乙氧基苯Φ基）+ —酸的銪複ΓΤ物； 3，6，9 —三氮一3，6，9 —三（]ί 矣银 Φ 战）一 4 — ( 4 一 乙氧基苯甲基）+ —酸的鐡複fr物； 3，6，9 --三 Μ — 3，6，9 —三（ >’爱坫丨丨1 坫）一Ί 一（ 4 — 丁氧基苯甲恶）+ —酸的f b複&物； 3，6，9 一三氮—.3，6，9 一三（线丛丨丨丨坫）—4 — ( 4 — 丁氣越苯Φ坫.）+ —啦的釘I複ir物； 經濟部中央標準局印^ ('"先閲請计而之;'h意事項再艰饵本页 3.6.9 — ίί Η 3,6,9 - ('jx A*s M1 )-4-(4-丁氧恶苯ψ也）+ -酸的戗圾Ο物； 3，6，9 —三減一3，6，9 一 Ξ三（我坫 Ψ 从）一4 一（ 4 一 苯Ψ'誠越太Ψ丛）+ —酸的多/丨m Γτ物； T4(210X 297 公;*ί) 19356 六中請專刊範1« (,4) Λ 7 Η ； (:7 1.)7 3,6,9 3 , 6 , 9 4 -— ( 4 苯甲氧基苯f|〗裉）+ —酸的銪报fr物； 3,6,9 一三氮—3,6,9 —三（$ 基 φ 祸 4 —( 苯甲氧基苯φ报） 酸的鐡取rr物„ 6 .…種用作為NM與X光絲診晰以及輻射冶療所備製之藥 舉姐合物，其屮至少使用一種與生理可扣容之如申請專 利範圍第1项之化合物。 (請先閑讀背(S7之注意寧邛再蜞寫本π -¾. -·種川作診杏丙腸道、贤、肝系铳的診斷方法所使 用之藥學詛合物，K備製中至少使用…種與生理ιιί相奔 之如申請專利範圍第1 - 5項中任-項之化合物。 8. —植製備如下列Μ式⑴的化介物坆其無機及 類氨恶酸類氨祸酸醯胺類的搠舶之力法》 CII2 coux 或有機鹸 XOOCCH I N ! XOOCCH： 7,1 Z 2 Ub COOXI I I Cli --CII-N-- Cil CII： NI CHzCUOX (1) 經濟部中央標準局印.1i 其 Z1與Z2在侮一 ti，i肜F，昀代表一丨丨11彳喊丨d.，或F列殘基 -(u12)⑴-((j s [ 14) q -(⑴ k (u 12)" (c d h ) 1 — (()) r --K 其中 in興ii代表炒卞（)-3 . t k，丨，t丨叫r代炎眇字（）叫I; T4(2lOX 297 /； ^) 319356 137 C7 1)7 六、中請專利苑® (6} R代表一個氮原子 _隨葸爲cm1取代的Ct-Ce- 烷 基殘艰成 丨岡氚原子 X代衷 42,44 成 但須以後述 表一個金廊 一個氫原子 η與1各代 本發明化合 列通式⑼的 RzOOCCH：I 一· dccxm1 苺，u；小 R1 代衷t -C6 - 烷报殘掁成一肌：Ψ堪； 铽原J·及/'成一-P川汶於说：Γ R敝21-29， 57-83万；素的金鄺離Γ', 情形爲要件，卽取代甚X Φ，至少彳ί兩個代 離子相等物，又取R ! Z1 Di! Ζ 2十的一肭代表 丨丨㈡jig 時，其餘的一個則h _的殘苯，又假如 表數字 "― .Ϊ. ^ ·、___-- ......----- ·. 物製法之特點，卽已知之方法，將具下 個化合物 4 z3 z c;n，ca)R I I I N - CM-CH-N-CH： CH： CII? C(X)R:I N (11) (Mt'fl"计面之注意事項再蜞"本頁) C1I2C(X)R R200CCI1: 其中 r2代表一個酸封m基如低烷祸、4祸、正一 r朵、三級 丁基、苯鉴、苯屮蓝、二苯祸Ψ祸、笨丛ψ接、雙（ ρ —硝基苯基）Ψ堪以及三烴接Ψ硅烷丛等； Ζ3與Ζ代表各丨、表一丨丨沾丨1?、十成沒站-((..:Π2)ηι—(Cfi丨丨— ◦Η，但須以収代祛Z3興Z4 —代表一胸鉍原子，其舱一個 代表上述的殘姓爲要仲； 杜濟#中^橾^-局印製 轉化爲Z1與z2所代表的殘越的-丨卩彳丨丨」&物，將酸.η附祸 R2分裂，並；|fj所得U )ili八1的尚i'r 1½ ( k小X代炎一 P 子）與辛：少一肿 Η 阶 _ΜΜΛ 2 卜29，U，44 .ι_>:「)7-83 元 f 4 (210X 297 公沒) 219356 B7 C7 07 六、中請專HEIC 素的金屣氧化物成金廊搠反腮，如阳必耍，丹將現存的 氫原子，以無檝及/成彳ί機鹸類、妈娲;'愤成氨摧酸醯胺 類的陨離子取代之。 ~ (請先«)請卄面之?±意事項再填窝) 經濟部中央標準局印裝 T4{210X 297 Κ Μ)