CZ277926B6 - Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals comprising said compounds, their use and process for preparing thereof - Google Patents
Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals comprising said compounds, their use and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277926B6 CZ277926B6 CS903174A CS317490A CZ277926B6 CZ 277926 B6 CZ277926 B6 CZ 277926B6 CS 903174 A CS903174 A CS 903174A CS 317490 A CS317490 A CS 317490A CZ 277926 B6 CZ277926 B6 CZ 277926B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- triaza
- tris
- carboxymethyl
- complex
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- -1 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-benzyloxymethyl-decanedioic acid Chemical compound 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- NFDYZDYFHGOTGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 NFDYZDYFHGOTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- OYEFFRLHKMBAKH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-butoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 OYEFFRLHKMBAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- QRTXNZQKIDAKNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(=O)O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QRTXNZQKIDAKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- QAWHECZOIIEXPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-phenylpropyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QAWHECZOIIEXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQOXEJNYXXLRQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 AQOXEJNYXXLRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- UPEJSCBQXHRZHS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]propyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 UPEJSCBQXHRZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBICCQMGNNKVAW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(carboxymethoxy)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 OBICCQMGNNKVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- ZGYNBHCOWFUXLF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-ethoxy-3-phenylpropyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCC)C1=CC=CC=C1 ZGYNBHCOWFUXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGUBPXVBOHLLBL-UHFFFAOYSA-N [Gd].[Na].[Na] Chemical compound [Gd].[Na].[Na] DGUBPXVBOHLLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-DBRKOABJSA-N (2r,3r,4r,5r)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KRYLAWMPVPNVOT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[1-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 KRYLAWMPVPNVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKSKMHOCZJNBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[carboxymethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(N(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 YZKSKMHOCZJNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIZWFLVCVANSR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[carboxymethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)O)C(CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1 KFIZWFLVCVANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWMIMGOXYHMBG-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxymethyl)decane-1,2,10-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(CC(CC(O)=O)C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 OOWMIMGOXYHMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSWNVYCNIJJCT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]decane-1,2,10-tricarboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CC(C(=O)O)CC(CCCCCCC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OC NZSWNVYCNIJJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIDWKYVZINXNS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyldecane-1,2,10-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(CC(CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VMIDWKYVZINXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229910015902 Bi 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002908 Brown-Pearce carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OREJBVYOIRKLRG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)O)C(CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CO Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)O)C(CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CO OREJBVYOIRKLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJFDHAMLBSHBH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC2=CC=C(C=C2)CC(CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)N(CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC2=CC=C(C=C2)CC(CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)N(CC(=O)O)CC(=O)O MCJFDHAMLBSHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCWSDXEIBDOTM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(CC1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O)N(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CCN(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(CC1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O)N(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C SJCWSDXEIBDOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFVONYIOWJEFK-UHFFFAOYSA-N CCCCOc1ccc(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)N(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)cc1 Chemical compound CCCCOc1ccc(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)N(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)cc1 ALFVONYIOWJEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZUYWCRSAQNKM-UHFFFAOYSA-N CCOc1ccc(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)N(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)N(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)cc1 OIZUYWCRSAQNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GGPHWOSAXQYLLE-UHFFFAOYSA-N [Yb].[Gd] Chemical compound [Yb].[Gd] GGPHWOSAXQYLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- ZXGIFJXRQHZCGJ-UHFFFAOYSA-N erbium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Er+3].[Er+3] ZXGIFJXRQHZCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCBHWLJZDBHOS-UHFFFAOYSA-N erbium(III) oxide Inorganic materials O=[Er]O[Er]=O VQCBHWLJZDBHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001940 europium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N europium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Eu+3].[Eu+3] AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000264 spin echo pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBNNYGUNWSWWFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[[1-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 YBNNYGUNWSWWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIWWYTZDKQDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[[1-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound COC1=CC=C(CC(CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)N(CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 FERIWWYTZDKQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMUIQZYMZYBKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 FPMUIQZYMZYBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/94—Bismuth compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká nových komplexů a solí komplexů prostředků obsahujících tyto sloučeniny, jejichž použití v diagnostice a terapii, jakož i způsobu výroby těchto sloučenin a prostředků.
kovových komplexech jako kontrastních prostředcích pro radiologii se uvažovalo již počátkem 50tých let. Tehdy používané sloučeniny byly ale do té míry toxické, že jejich použití u lidí nepřicházelo v úvahu. Proto bylo zcela překvapující, že se prokázalo, že určité soli komplexů jsou dostatečně snesitelné, takže bylo možné uvažovat o rutinním použití těchto solí komplexů U lidí pro diagnostické účely. Jako první zástupce této třídy látek se dobře osvědčila pro tomografii . s jaderným spinem dimegluminová sůl Gd DTPA (gadolinium-III-komplex diethylentriaminpentaoctové kyseliny). Tato byla registrována pod názvem Magnevist^^celosvětově jako první NMR-diagnostikům.
Magnevist^R^se zejména dobře hodí pro diagnózu pathologických oblastí (například zánětů, nádorů, infarktů atd.). Po intravenózní injekci se tato sloučenina rozdělí extracelulárně a eliminuje se glomerulární sekrecí přes ledviny. Průnik intaktní buněčnou membránou a extrarenální vylučování nejsou prakticky pozorovány.
Zejména pro pacienty s omezenou funkcí ledvin,u nichž se Magnevist(R)jen velmi pomalu vylučuje a zčásti se může z organismu odstranit jen pomocí dialyzačního přístroje by byly žádoucí kontrastní prostředky, které vykazují alespoň jen částečné extrarenální vylučování.
Jsou tedy zapotřebí NMR-kontrastní prostředky, které vykazují jiné farmakologické chování než Magnevist^R^ .
Základní úlohou vynálezu tedy je dát k dispozici takovéto sloučeniny a prostředky, jakož i najít způsob jejich výroby. Tato úloha je splněna předloženým vynálezem.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují požadovanou vlastnost: jak vylučování ledvinami, tak i exkreci spolu se stolicí.
S překvapením se ukázalo, že eliminace žlučí není ale jedinou extrarenální cestou vylučování: Při NMR-vyšetřováních na krysách se po intravenózní dávce sloučenin podle vynálezu neočekávaně pozorovalo i zesílení kontrastu žaludečně-střevního traktu. Ledviny jakož i implantované nádory jsou také kontrastnější.
Vylučování (sekrece) žaludkem má tu přednost, že se umožní ohraničení abdominálních struktur (například pankreatu) gastrointestinálního traktu za současného zesílení kontrastu pathologických procesů (tumorů, zánětů). Kromě toho se může dosáhnout znázornění renálního systému, jater a žlučníku a žlučovodů. Vedle zlepšeného znázornění vředu a karcinomů žaludku se může také přezkoušet sekrece žaludečních šťáv pomocí .CZ 277926 B6 zobrazujícího způsobu.
Pomocí toho, že jsou dány k dispozici sloučeniny podle vynálezu se může pomoci pacientům trpícím insifuciencí ledvin tak i pacientům s gastrointestinálním onemocněním (minimálně 10 % obyvatelstva západních průmyslových zemí). Nejčastější pacienti, jakož i velký počet pacientů, u kterých je podezření na takováto onemocnění, se musí podrobit diagnostickým prohlídkám. V současné době jsou pro tento účel běžné dvě vhodné metody: endoskopie a diagnostika pomocí rentgenová záření za použití baryových kontrastních prostředků.
Tato vyšetření vykazují různé nedostatky: jsou zatížena rizikem ozáření, jsou traumatizující, spojeny s nepříjemnostmi, příležitostně dokonce riziky pro pacienta a mohou proto vyvolat fyziologický stres. Nejčastěji se musí provádat opakovaně, jejich provádění je relativně nákladné, vyžadují aktivní spolupráci s pacienty (například zaujmutí určitého držení těla) a jsou často nepoužitelné u vetchých a rizikových pacientů.
Úloha dát k dispozici nové diagnostické metody pro pro rozpoznání a lokalizaci gastrointestinálních onemocnění, které tyto nedostatky nemají, se proto také řeší sloučeninami komplexů a prostředky podle vynálezu.
I bez specifických opatření dovolí jejich farmakokinetika zlepšit diagnózu četných onemocnění. Komplexy se z největší části vylučují opět nezměněny a rychle, takže především v případě použití relativně toxických kovových iontů nejsou pozorovány ani při vysokých dávkách žádné škodlivé účinky.
Praktické použití nových komplexů je také usnadněno jejich příznivou chemickou stabilitou.
Vynález se tedy týká použití nejméně jedné fyziologicky snesitelné sloučeniny obecného vzorce I xoocch2 z1 z2 CH2COOX CH,COOX lil I
Nj-----CH-----CH----N----CH2-----CH2-------N /1/, xoocch2 ch2coox kde
Z1 a Z2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek -<cH2)n-(C6H4>q-<O>k-<CH2>n-(c6H4>l-(°>r-R kde znamenají man číslo 0 až 20 k, 1, q a r čísla 0 a 1 a
R atom vodíku, C1-C6-alkylový zbytek popřípadě substituovaný OR1, nebo skupinu CH^COOR1 s R1 ve významu atomu vodíku, C-^-Čg-alkylového zbytku nebo benzylovou skupinu,
X je atom vodíku a/nebo ekvivalent iontu kovu prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83, s tím, že minimálně dva ze· substituentů X znamenají ekvivalent iontu kovu, že jeden ze substituentů Z1 a Z2 je atom vodíku a druhý není atom vodíku a že - když n a 1 znamenají číslo 0, neznamenají současně kar číslo 1, jakož i jejich solí s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin ..pro výrobu prostředků pro NMR diagnostiku žaludečně-střevního traktu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I
X00CCH2 Z1 Z2 CH,COOX
I I I
----CH-----CH----N----CH2----CH2
X00CCH2 kde znamenají
Z1 a Z2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(CgH4)1-(O)r-R kde znamenaj í man čísla 0 až 20 k, 1, q a r čísla 0 a 1 a
R atom vodíku, C-^-Cg-alkylový zbytek popřípadě substituovaný OR1, nebo skupinu C^COOR1 s R1 ve významu atomu vodíku, C-L-Cg-alkylového zbytku nebo benzylovou skupinu,
X je atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu s atomovým číslem 21 až .29, 42, 44 r->.ho 57 až 83, s tím, že minimálně dva substituenty X znamenají ekvivalent iontu kovu, že jeden ze substituentů Z1 a Z2 znamená atom vodíku a druhý neznamená atom vodíku, a že v případě kdy n a 1 znamenají číslo 0, neznamenají současně kar číslo 1, ze Z nebo Z nejsou skupiny -C^-CgH^-O-C^-COOC^CgHg nebo CH2-CgH4-O-(CH2)5-COOCH2CgHg a že -(0)r nebo -OH, jakož
CH,COOX
I j l^l <
ch2coox i jejich sole s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin.
Jestliže je prostředek podle vynálezu určen pro použití v NMR-diagnostice, musí být centrální iont soli komplexu paramagnetický. To jsou zejména dvojmocné a trojmocné ionty prvků atomových čísel 21 až 29, 42, 44 a 58 až 70. Vhodné ionty jsou například trojmocné ionty chrómu, dvojmocné ionty manganu, dvojmocné ionty železa, dvojmocné ionty kobaltu, dvojmocné ionty niklu, dvojmocné ionty mědi, trojmocné ionty praseodymu, trojmocné ionty neodymu, trojmocné ionty samaria, a trojmocné ionty yterbia. S ohledem na jejich velmi silný magnetický moment jsou zejména výhodné trojmocný iont gadolinia, trojmocný iont terbia, trojmocný iont dysprosia, trojmocný iont holmia, trojmocný iont erbia a trojmocný iont železa.
Jestliže je prostředek podle vynálezu určen pro rtg diagnostiku, potom se musí centrální iont odvodit od prvku s vyšším atomovým číslem, aby se dosáhla dostačující absorpce rtg paprsků. Bylo zjištěno, že se pro tento účel hodí diagnostické prosředky, které obsahují fyziologicky snesitelnou sůl komplexu s centrálním iontem prvků atomových čísel 21 až 29, 42, 44, 57 až 83; to jsou například trojmocný iont lanthanu a shora uvedené ionty řady lanthanidů.
Výhodná čísla pro man jsou 0 až 5.
Jako substituenty alkylů R a R1 přichází v úvahu uhlovodíky s lineárním nebo rozvětveným řetězcem až se 6, s výhodou až 4 atomy uhlíku, které jsou v případě R popřípadě substituovány jednou nebo více, s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami nebo C-^-Cg-alkoxyskupinami, výhodně C1-C4-alkoxyskupinami.
Jako popřípadě substituované alkylové skupiny se uvádí například methylová skupina, hydroxymethylová skupina, ethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
2- hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylová skupina,
1-(hydroxymethyl)-ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 2- a 3-hydroxypropylová skupina, 2,3-dihydroxypropylová skupina, η-, sek.- a terč, butylová skupina, 2-, 3- a 4-hydroxybutylová skupina, 2- a
3- hydroxyisobutylová skupina, pentylová skupina, 2-, 3- a
4- hydroxy-2-methylbutylová skupina, 2,3,4-trihydroxybutylová skupina, 1,2,4-trihydroxybutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylová skupina jakož i v případě hydroxyalkylových skupin - jejich C^-Cg-alkylové deriváty, s výhodou deriváty C1-C4-alkylů.
Výhodné substituenty Z1 popřípadě Z2 sloučenin podle vynálezu jsou -CH2-CgH4-OH-CH2-CgH4-OCH3-, -CH2~CgH5-, -CH2CgH4-O-CH2-CgH4-OCH3, -CH2-O-CH2CgH5-, -CH2-CgH4-O-CH2-COOH, -CH2-C6H4-OC2H5-CH2-CgH4-OC4H9-, -CH2-CgH4-O-CH2-CgH5.
Dodatečně lze jako výhodný substituent Z3· popřípadě Z2 pro použití jako prostředek pro NMR-diagnostiku žaludečně-střevního traktu jmenovat zbytek -CH2-C6H4OH.
Jestliže nejsou všechny kyselé atomy vodíku substituovány centrálním iontem může být jeden, více nebo všechny zbývající atomy vodíku nahrazeny kationy anorganických nebo organických bází nebo aminokyselin. Vhodné anorganické kationty jsou například iont lithia, kalia, vápníku, hořčíku a zejména sodíku. Vhodné kationty organických bází jsou mimo jiné ty, které se odvozují od primárních, sekundárních nebo terciárních aminů, jako například ethanol - amin, diethanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimethylglukamin, a zejména N-methylglukamin. Vhodné kationty aminokyselin jsou například kationty lysinu, argininu a ornithinu. Vhodné kationty amidů aminokyselin jsou například kationty lysinmethylamidu, glycinethylamidu, serinmethylamidu.
Způsob výroby sloučenin komplexů podle vynálezu obecného vzorce I, se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II r2cocch2
N----------.
l
R 00CCH2
CH
CH,COOR2
I
N -----CH2
CH,COOR
I
CH2 —N /11/,
I ch2coor kde znamená
R2 skupinu chránící kyselinu
Z3 a Z4 znamená atom vodíku nebo zbytek -(CH2)m”(c6H4)q s ti™/ že jeden ze substituentů Z3 a Z4 je atom vodíku a druhý uvedený zbytek, převedou o sobě známým způsobem ve sloučeninu se zbytkem uvedeným pro Z1 a Z2, skupiny R2 chránící kyselinu se odštěpí, takto získané kyseliny komplexotvorné látky obecného vzorce I s X ve významu vodíku (obecný vzorec I) se nechaní zreagovat s minimálně jedním oxidem kovu nebo kovovou solí prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83 a nakonec - jestliže je to požadováno - se přítomné kyselé atomy vodíku substituují kationy anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
o
Jako skupiny R chránící kyseliny přichází v úvahu nízké alkylové skupiny, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, n-butylová skupina, t-butylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, difenylmethylová skupina, trifenylmethylová skupina, bis(p-nitrofenyl)-methylová skupina, jakož i trialkylsilylové skupiny.
Odštěpení skupin R2 chránících skupin se provádí způsoby, které jsou odborníkovi známé (napříkad E. Wúnšch, Methoden der org. Chem ie (Houben-Weyl), sv. XV/1, 4. vydání, 1974, str. 315 ff), například hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo alkalickým zmýdelněním esterů alkáliemi ve vodně-alkoholickém roztoku, při teplotách 0 až 50 ’C. Pro odštěpení t-butylesteru, obzvláště vhodného pro předložené reakce, se používají anorganické nebo organické kyseliny: esterová sloučenina, rozpuštěná ve vhodném, bezvodém organickém rozpouštědle, s výhodou ale práškovaná suchá látka, se doplní bud roztokem halogenovodíku v ledové kyselině octové, triluoroctovou kyselinou, nebo i bortrifluordiethyletherátem v ledové kyselině octové a odštěpí se při teplotách -10 ’C až 60 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II, sloužící jako edukty pro pro výrobu komplexotvorných sloučenin podle vynálezu, jsou známé (DOS 3 710 730 a tam citovaná literatura) nebo se mohou syntetizovat analogicky podle tam popsaných výrobních předpisů.
Pro reakci známých alifatických nebo aromatických hydroxysloučenin na odpovídající arylalkylethery popřípadě dialkalethery je k dispozici řada metod, které jsou odborníkovi známé z literatury (například J. March. Advanced Organic Chemistry, third edition 1985, str. 342 ff).
O
Pro tento účel se sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená skupinu chránící kyseliny, odolnou vůči alkáliím, rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebo dimethylsulfoxidu a doplní se bází, jako například natriumhydridem, natriumhydroxidem nebo uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany alkalických zemin, při teplotách mezi -30 °C až teplotou varu právě použitého rozpouštědla, s výhodou ale mezi 0 ”C až 60 °C. K tomu se přidá sloučenina obecného vzorce III
Y-(CH2)n-(C6H4)1-(O)r-R (III), přičemž Y znamená nukleofug, jako například Cl, Br, J, ch3-c6h4so3 nebo cf3so3 a ostatní symboly mají stejný význam jako v obecném vzorci I.
Reakční doby činí podle sterické zábrany zúčastněných zbytků 30 minut až 8 hodin.
Alternativně ke shora popsaným reakčním podmínkám se mohou jako arylalkylethery, tak i dialkylethery vyrábět velmi výhodně postupnou katalýzou fází (Starks and Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academie Press, N. Y. 1978, str. 128 až 138).
CZ 277926/B6
Pro tento účel se reakce provádí ve dvoufázové směsi sestávající z vodné báze, s výhodou 30% louhu sodného a organickém aprotickém rozpouštědle nemísitelném s vodou. Jako katalyzátory pro transfer fází přichází v úvahu sloučeniny, kteréjsou odborníkovi známé, s výhodou ale tetraalkylamoniová sůl nebo tetraalkylfosfoniová sůl.
Jestliže je přáním vyrobit sloučeniny obecného vzorce I s k, n, lar=0aR, které znamená atom vodíku, potom je možné, vycházeje od odpovídajících nesubstituovaných aminokyselin (například fenylalaninu), provádět syntézu analogicky metodám známým z literatury.
Jestliže se má syntetizovat řada analogických sloučenin, doporučuje se vyrobit deriváty fenolu popsané v DOS 3 710 730 a redukční odstranění funkčních fenolických skupin způsoby, které jsou odborníkovi známé z literatury. Při tom lze především jmenovat redukci aryldiethylfosfátů titanem, která se dá velmi výhodně provádět i v přítomnosti skupin esterů (S. c. Welch et al., J. Org. Chem., 43, 4797-99 (1978) a tam popsané literatury). Při tom se nejdříve z fenolického eduktu vytvoří reakcí s diethylesterchloridem kyseliny fosforečné v 70 až 100% výtěžku odpovídající aryldiethylfosfát, s výhodou za použití natriumhydridu jako báze v polárním aprotickém rozpouštědle. Potom se redukuje s čerstvě vyrobeným kovovým titanem. S výhodou se pro výrobu vysoce aktivního titanu redukuje chlorid titanitý hořčíkem nebo draslíkem v bezvodém tetrahydrofuranu pod inertním plynem.
K takovéto směsi se přidá shora popsaný diethylfosfát a zahřívá se 2 až 24 hodin, s výhodou 6 až 16 hodin pod zpětným tokem. Po ukončení reakce se popřípadě provede chromatografické zpracování. Použitelná je také redukce odpovídajících aryttriflatů katalyzovaná paladiem podle S. Cacchi et al. Tetr. Lett. 27, 5541-44 (1986).
Takto získané sloučeniny obecného vzorce 1' s X ve významu atomu vodíku představují komplexotvorné látky. Mohou se izolovat a čistit nebo bez izolace převést na komplexy kovů obecného vzorce I s minimálně dvěma substituenty X ve významu ekvivalentu iontu kovu.
Kovové komplexy podle vynálezu se vyrábí tak, jak to bylo zveřejněno v patentu DE 3 402 052, tím, že se oxid kovu nebo sůl kovu (například nitrát, acetát, karbonát, chlorid nebo sulfát) prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44, 58 až 70 rozpustí ve vodě a/nebo nízkém alkoholu (jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu) nebo se v nich suspenduje a nechá se zreagovat s- roztokem nebo suspensí ekvivalentního množství komplexotvornékyseliny obecného vzorce 1' s X ve významu atomu vodíku, s výhodou při teplotách mezi 40 až 100 °C a nakonec - jestliže je to žádáno - se přítomné kyselé atomy vodíku skupin kyseliny substituují kationy anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Neutralizace se při tom provádí pomocí anorganických bází (například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů) například odvozených od sodíku, draslíku, lithia, hořčíku, nebo vápníku a/nebo organických bází, jako mezi jiným primárních, sekundárních nebo terciárních aminů, jako například ethanolaminu, morfolinu, glukaminu, N-methylglukaminu a N,N-dimethylglukaminu, jakož i bazických aminokyselin, jako například lysinu, argininu a ornithinu.
Pro výrobu neutrálních komplexotvorných sloučenin lze například ke kyselým solím komplexu ve vodném roztoku nebo suspenzi přidat tolik požadovaných bází, že se dosáhne bodu neutralizace. Získaný roztok se potom může zahustit ve vakuu do sucha. Často je výhodné, když se vytvořené neutrální sole nechají vysrážet přídavkem rozpouštědel mísitelných s vodou, jako například nízkých alkoholů (methanolu, ethanolu, isopropanolu a jiných), nízkých ketonů (acetonu a jiných), polárních etherů (tetrahydrofuranu, dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu a jiných) a tak získat snadno se izolující a dobře se čistící krystaly. Jako obzvláště výhodné se ukázalo, že je vhodné požadovanou bázi přidat k reakční směsi již během tvorby komplexu, a tím uspořit jeden krok způsobu.
Jestliže kyselé komplexotvorné sloučeniny obsahují více volných kyselých skupin, tak je často výhodné vyrobiti neutrální směsné sole, které obsahují jak anorganické, tak i organické kationty.
To se může provést například tím, že se komplexotvorná kyselina nechá zreagovat vevodné suspensi nebo roztoku s oxidem nebo solí prvku poskytujícího centrální iont a polovinou množství organické báze nutného pro neutralizaci, vytvořený komplex se izoluje, popřípadě čistí a potom pro dokonalé zneutralizování doplní potřebným množstvím anorganické báze. Sled přídavku bází může být i obrácený.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábí také osobě známým způsobem, tím, že se komplexotvorné sloučeniny podle vynálezu - popřípadě za přídavku přísad obvyklých v galenice suspenduje nebo rozpustí ve vodném prostředí a potom se suspense nebo roztok popřípadě sterilizuje. Vhodnými přísadami jsou například fyziologicky nezávadné pufry (jako například tromethamin), malé přísady komplexotvorných látek (jako například diethylentriaminpentaoctová kyselina) nebo v případě, že je to zapotřebí, elektrolyty (jako například natriumchlorid) nebo v případě, že je to zapotřebí antioxidanty jako například kyselinu askorbovou.
Jestliže jsou pro enterální použití nebo jiné účely požadovány suspense nebo roztoky prostředků podle vynálezu ve vodě nebo fyziologickém roztoku kuchyňské soli, smísí se tyto s jednou nebo více pomocnými látkami obvyklými v galenice (například methylcelulózou, laktózou, manitem) a/nebo tensidem nebo tensidy, například lecithinem, Tween^R\ Myrj^R) a/nebo aromatickou látkou nebo aromatickými látkami pro úpravu chuti (například ehterickými oleji).
Principiálně je také možné farmaceutické prostředky podle vynálezu vyrobit i bez izolace komplexotvorné soli. Ve všech případech se musí věnovat obzvláštní péče a při výrobě chelátů postupovat tak, aby sole nebo roztoky solí podle vynálezu byly prakticky prosté toxicky působících kovových iontů netvéřících komplexy.
To se může zaručit například pomocí kontrolních titrací, během procesu výroby, používajících barevné indikátory, jako například xylenovou oranž. Vynález se proto týká také způsobu výroby komplexotvorných sloučenin a jejich solí. Jako poslední bezpečnostní krok zůstává čištění izolované soli komplexu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se aplikují v dávce 1 μιηοΐ/kg až 6 mmolů/kg, s výhodou 10 μπιοί až 0,5 mmolu/kg soli komplexu podle vynálezu. Při intravenózní injekci se používají vodné formulace s koncentrací 50 μπιοίύ/ΐ až 2 moly/1, s výhodou 100 mmolů/1 až 1 mol/1. Rektální jakož i orální použití pracuje s výhodou s roztoky o koncentraci 0,1 mmolu/1 až 100 mmolů/1. Aplikované objemy se pohybují podle diagnostického účelu mezi 5 ml až 2 1.
Prostředky podle vynálezu splňují různé předpoklady co se týká způsobilosti jako kontrastní prostředky. Tak se vynikajícím způsobem hodí pro zlepšení síly výpovědi obrazu získaného pomocí tomografu s jaderným spinem po enterální nebo parenterální aplikaci, a to pomocí zvýšení intenzity jeho signálu. Dále vykazují vysokou účinnost, která je nutná k tomu, aby se tělo mohlo zatěžovat co možná nejmenším množstvím cizích látek, jsou dobře snášena, což je nezbytné pro udržení neinvazivního charakteru vyšetřování.
Dobrá rozpustnost ve vodě a nízká osmolalita prostředků podle vynálezu dovoluje vyrobit vysoce koncentrované roztoky, a tím udržet objemovou zátěž oběhu v obhájitelných mezích a vyrovnat zředění pomocí tělesné tekutiny. Dále prostředky podle vynálezu nevykazují vysokou stabilitu pouze in vitro, ale vykazují překvapující stabilitu i in vivo, takže uvolnění nebo výměna iontů - samo o sobě jedovatých - nevázaných kovalentně v komplexech, během doby ve které se nové kontrastní prostředky opět úplně vyloučí, se děje co nejpomaleji.
Prostředky podle vynálezu se mohou používat i pro terapii ozařováním. Tak se komplexy gadolinia na základě velkého záchytného průřezu výborně hodí pro záchytnou neutronovou terapii. Jestliže je prostředek podle vynálezu určen k použití při variantě ozařování navržené R. L. Millsem et al. (Nátuře vol. 336 (1988) str. 787), tak se musí centrální iont odvozovat od Mossbauerova izotopu jako například ^7Fe nebo 151Eu.
Při aplikaci prostředku podle vynálezu se tyto mohou podávat i společně s vhodným nosičem jako například sérem nebo fyziologickým roztokem kuchyňské soli. Dávkování je při tom závislé na druhu celulární poruchy a vlastnostech kovového komplexu, který se má použít.
Příklad 1
a) di-terc. butyldiester 3,6,9-triaza-3,6-9-tris(terč, -butoxykarbonylmethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undekánové dikyseliny
1,56 g (2 mmmoly) di-terc. butyldiesteru 3,6,9-triaza-3,6-9-tris(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undekandikyseliny (příklad 9f DOS 3 710 730) se v tetrahydrofuranu při O C doplní 66 mg (2,2 mmoly) 80% natriumhydridu. K tomu se přidá 0,31 g (2,2 mmoly) jodmethanu a 30 minut se míchá. Potom se roztok doplní vodou, tetrahydrofuran se oddestiluje a vodná emulze se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, usuší se nad síranem sodným a zahustí.
Výtěžek: 1,55 g (97,6 %)
Vypoč.: C 63,53 H 9,01 N 5,29
Nalez.: C 63,37 H 8,96 N 5,32
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undekandikyselina
1,27 g (1,6 mmolu) terč, butylesteru popsaného v příkladu la) se rozpustí ve 25 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se roztok doplní diethyletherem, sraženina se odsaje, promyje etherem a usuší ve vakuu při 40 °C nad fosforpentoxidem. Surový produkt se rozpustí ve vodě a rozmíchá se aktivním uhlím. Uhlí se odfiltruje a lyofilizuje se třikrát pro odstranění zbytků trifluoroctové kyseliny.
Výtěžek: 0,62 g (75,4 %)
Vypoč.: C 51,46 H 6,09 N 8,18
Nalez.: C 51,27 H 6,02 N 8,11
c) komplex gadolinia
3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)— -undekandikyseliny
513 mg (1 mmol) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu lb) se rozpustí asi ve 30 ml vody a při 80 °C se doplní 181 mg (0,5 mmolem) Gd2O3. Po 30 minutách se téměř čirý roztok zfiltruje a filtrát se suší vymrazováním.
Výtěžek: 649 mg (97,2 %), vztaženo na bezvodou látku
Vypoč.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55
Nalez.: C 39,47 H 4,29 N 6,21 Gd 23,19
Di-natriová sůl komplexu gadolinia
Komplex získaný způsobem vpředu (500 mg, 0,75 mmolů) se rozpustí v desetinásobném množství vody a pomocí mikrobyrety se doplní 1,5 ml 1 N louhu sodného. Po sušení vymrazováním se získá 533 mg bílých krystalů.
Tj - relaxivita (1/mmol-sec) činí ve vodě 4,54 ± 0,13 v plasmě 6,89 ± 0,17
11.
D-N-methyl-D-glukaminová sůl komplexu gadolinia
3,34 g (5 mmolů) komplexu gadolinia se doplní ve 40 ml vody po částech za míchání 1,96 g (10 mmoly) N-methyl-D-glukaminu. Po úplném rozpuštění se báze suší vymrazováním. Zbyde 5,55 g bezvarvé krystalické sloučeniny. Obsah H20 (stanovení podle Karl-Fischera): 4,73%
d) komplex europia
3.6.9- triaza-3,6,9-tris/(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undekandikys e1iny
5,13 g (10 mmolů) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu 1b) se rozpustí asi ve 30 ml vody a při 80 °C 1,76 g (5 mmoly) Eu2O3. Po 30 minutách se téměř čirý roztok zfiltruje a filtrát se suší vymrazováním.
Výtěžek: 6,62 g
Analýza (vztaženo na bezvodou látku)
Vypoč.: C 39,98 H 4,26 N 6,34 Eu 22,94
Nalez.: C 39,71 H 4,38 N 6,17 Eu 22,58
Di-natriová sůl komplexu europia
Komplex vyrobený jak je vpředu popsáno (497 mg, 0,75 mmolů) se rozpustí v desetinásobném množství vody a pomocí mikrobyrety se doplní 1,5 ml IN louhu sodného. Po sušení vymrazováním se získá 540 mg bílých krystalů.
Di-N-methyl-D-glukaminová sůl komplexu europia
3,31 g (5 mmolů) komplexu europia se ve 40 ml vody za míchání po částech doplní 1,96 g (10 mmoly) N-methyl-D-glukaminu.
Po úplném rozpuštění se báze usuší vymrazováním. Zbyde 5,63 g bezbarvé krystalické sloučeniny.
e) železitý komplex
3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undekandikyse1iny
5,13 g (10 mmolů) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu lb se rozpustí asi ve 30 ml vody a při 80 °C se doplní 798 mg (5 mmoly) Fe2O3. Po 30 minutách se téměř čirý roztok zfiltruje a filtrát se suší vymrazováním.
Výtěžek: 5,66 g
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
vypoč.: C 46,66 H 4,98 N 7,42 Fe 9,86 nalez.: C 46,71 H 5,03 N 7,38 Fe 9,81
Di-natriová sůl železitého komplexu
Komplex získaný tak, jak bylo vpředu posáno (425 mg, 0,75 mmolů) se rozpustí v desetinásobném množství vody a pomocí mikrobyrety se doplní 1,5 ml 1H louhu sodného. Po sušení vymrazováním sezíská 460 mg bílých krystalů.
Di-N-methyl-D-glukaminová sůl železitého komplexu
2,83 g (5 mmolů) železitého komplexu se ve 40 ml vody doplní 1,96 g (10 mmoly) N-methyl-D-glukaminu za míchání a po částech. Po úplném rozpuštění báze se tato suší vymrazováním. Zbyde 4,83 g bezbarvé krystalické sloučeniny.
Analogickým způsobem se získá s oxidem vizmutitým Bi2O3 komplex vizmutu jako dinatriová sůl popřípadě- jako Di-N-methyl-D-glukaminová sůl.
Příklad 2
a) di terc-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. butoxykarbonylmethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undekandikyseliny
3,9 g (5 mmolů) di-terc-butylesteru 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.- butoxykarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undekandikyseliny (příklad 17d DOS 3 710 730) se nechá zreagovat podle předpisu uvedeného v příkladu la) na 3,61 g (91 % teor.) titulní sloučeniny.
Vypoč.: C 63,53 H 9,01 N 5,29
Nalez.: C 63,59 H 9,07 N 5,27
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undekandikyselina
3,18 g (4 mmoly) terč, butylesteru popsaného v příkladu 2a) se zpracuje podle předpisu uvedeného v příkladu lb) s kyselinou trifluoroctovou a dále- zpracuje. Získá se 1,62 g (79 % teor.) bezbarvého lyofilizátu.
Vypoč.: C 51,46 H 6,09 N 8,18 .
Nalez.: C 51,34 H 6,14 N 8,11
c) komplex gadolinia 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-
-(karboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undekandikyseliny
1,03 g (2 mmoly) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu 2b) se zpracují na komplex podle předpisu uvedeného v příkladu
1c). Získá se l,32mg (99 % teor.) bezbarného lyofilizátu.
Vypoč.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55
Nalez.: C 39,51 H 4,19 N 6,25 Gd 23,61
T^-relaxivita (1/mmol.sec) činí ve vodě 4,17 ± 0,14 v plasmě 6,61 ± 0,18
Příklad 3 di-terc-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undekandikyselina
1,56 g (2 mmoly) di-terc- bytylesteru 3,6,9-triaza -3,6,9-tris(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-hydroxýbenzyl)-undekandikyseliny (příklad 9f DOS 3 710 730) se doplní v tetrahydrofuranu při 0 °c se 66 mg (2,2 mmoly) 60% natriumhydridu. K tomu se přidá 0,3 ml (2,2 mmoly) 4methoxybenzylchloridu a míchá se přes noc. Potom se roztok doplní vodou, tetrahydrofuran se oddestiluje a vodná emulse se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, usuší nad síranem sodným a zahustí. Získaný bezbarvý olej . 13 se chromatografuje na silikagelu (ether/hexan 1:1).
Výtěžek: 1,17 g (65 % teor.) bezbarvného oleje
Vypoč..: C 65,38 H 8,62 N 4,67
Nalez.: C 65,29 H 6,65 N 4,59
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-(-4methoxybenzyloxy)-benzyl]undekandikyselina
I, 80 g (2 mmoly) terč, butylesteru popsaného v příkladu 3a se zpracují podle analogického předpisu jaký je uveden v příkladu 1b) s trifluoroctovou kyselinou a nechají se zreagovat na 905 mg (73 % teor.) bezbarvého, vločkovitého lyofilizátu.
Vypoč.: C 56,21 H 6,02 N 6,78
Nalez.: C 56,10 H 5,98 N 6,82
c) komplex gadolinia 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]undekandikyselina
620 mg (1 mmol) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu 3b) se zpracuje na komplex analogicky jako v příkladu lc) a dále zpracuje. Získá se 758 g (98 % teor.)
Vypoč.: C 45,01 H 4,43 N 5,43 Gd 20,32
Nalez.: C 44,93 H 4,49 N 5,37 Gd 20,18
T-^-relaxivita (1/mmol. sec.) činí ve vodě 4,23 ± 0,16 v plazmě 6,99 ± 0,13
Příklad 4 diethylfosfát di-terc.-butylesteru 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(hydroxybenzyl)-undekandikyselina
II, 2 g (14,36 mmolů) fenolu popsaného v DOS 3 710 730 (příklad 9f) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu (THF). K tomu se přidá 380 mg (15,8 mmolů) natriumhydridu (vyrobeného z 50 % NaH v parafinovém oleji trojnásobným promytím s 10 ml THF). Po 30 minutách se při teplotě místnosti přidá 2,60 g (15,0 mmolů) diethylesterchloridu kyseliny fosforečné a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti.
Roztok se zředí 500 ml etheru a třikrát se promyje 300 ml 10% louhu sodného. Po usušení organické fáze nad síranem hořečnatým se ve vakuu zahustí a zbytek se přečistí Flash-chromatografií (eluční činidlo ether/hexan = 1:1).
Výtěžek: 11,97 g (91 % teorie) světležlutého oleje
Vypoč.: C 59,00 H 8,58 N 4,59 P 3,38
Nalez.: C 58,88 H 8,63 N 4,63 P 3,30
b) di terč.-rúty les ter 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc.-butoxykarbonylmethyl)-4-benzyl-undekandikyselina
Směs sestávající z 1,33 g (8,62 mmolů) bezvodého chloridu titanitého a 1,02 g (26,09 mmolů) jemně rozřezaného draslíku ve 20 ml tetrahydrofuranu se zahřívá v atmosféře argonu 1 hodinu pod zpětným tokem.
K této směsi se během 15 minut přikape 11,5 g (12,55 mmolů) sloučeniny popsané v příkladu 4a) v 50 ml tetrahydrofuranu. Potom se zahřívá 8 hodin pod zpětným tokem. Ochladí se v ledové lázni, opatrně se přidá 20 ml methanolu, potom 100 ml vody a extrahuje se třikrát 200 ml etheru. Organické fáze se usuší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo : hexan/ether =2 : 1). Získá se 8,9. g (93 % teorie) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej, který když se nechá stát krystaluje.
Vypoč.: C 64,46 H 9,10 N 5,50
Nalez.: C 64,54 H 9/15 N 5,41
c) 3,6,9-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-benzylundekandikyselina
7,64 g (10 mmolů) terč, butylesteru popsaného v příkladu 4b) se nechá zreagovat analogicky jako podle předpisu uvedeného v příkladu lb) na 4,01 g (83 % teorie) titulní sloučeniny.
Vypoč.: C 52,17 H 6,05 N 8,69 nalez.: C 52,23 H 5,99 N 8,73
d) komplex gadolinia s ,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-benzylundekandikyselina
2,42 g (5 mmolů) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu 4c) se nechájí zreagovat podle analogického předpisu uvedeného v příkladu lc) na 3,14 g (98,5 % teorie) titulní sloučeniny. Získá se komplex gadolinia jako bezbarvý, vločkovitý lyofilizát.
Vypoč.: C 39,55 H 4,11 N 6,59 Gd 24,66
Nalez.: C 39,47 H 4,19 N 6,52 Gd 24,88
T-^-relaxivita (1/mmol.sec) činí:
ve vodě 4,54 ± 0,13 v plazmě 6,89 ± 0,17 komplex yterbia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-benzylundekandikyselina
Analogicky jako při výrobě komplexu' gadolinia se získá odpovídající komplex yterbia, když se místo Gd2O3 použije Yb2O3.
Příklad 5
a) di-terc-butylester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc.-butoxykarbonylmethyl)-4-benzyloxymethylundekandikyselina
K dobře promíchané suspensi sestávající ze 14,1 g (20 mmolů) di-terc.-butyldiesteru 4-hydroxymethyl-3,6,9,-triaza-3,6,9-tris(terc.-butoxykarbonylmethyl)-undekandikyseliny a 0,3 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 200 ml dichlormethanu (200 ml 30% louhu sodného se během 30 minut při teplotě místnosti přikape 7,2 ml (60 mmolů) benzylbromidu a potom se míchá 8 hodin.
K této suspensi se přidá .400 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje po 150 ml dichlormethanu. Po usušení spojených organických fází nad síranem hořečnatým se chromatografuje na silikagelu (ether/hexan = 1:1). Získá se 13,0 g (82 % teorie) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Vypoč.: C 63,53 H 9,01 N 5,29
Nalez.: C 63,42 H 9,07 N 5,21
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-benzyloxymethylundekandikyselina
7,94 g (10 mmolů) terč, butylesteru popsaného v příkladu 5a) se nechají zreagovat podle analogického předpisu jaký byl uveden v příkladu 1B) na 4,06 g (79 % teorie) titulní sloučeniny.
Vypoč.: C 51,46 H 6,09 N 8,18
Nalez.: C 51,51 H 6,06 N 8,12
c) komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-
-tris(karboxymethyl)-4-benzyloxymethylundekandikyselina
2.57 g (5 mmolů) komplexotvorné kyseliny popsané v příkladu 5b) se nachá zreagovat analogicky podle předpisu uvedeného v příkladu lc) na 3,30 g (98,9 % teorie) titulní sloučeniny. Získá se bezbarvá, vločkovitá pevná látka.
Vypoč.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55
Nalez.: C 39,51 H 4,26 N 6,35 Gd 23,27
T-L-relaxivita (1/mmol.sec) činí ve vodě 4,39 ± 0,12 v plazmě 6,31 ± 0,15
Příklad 6 bis-(terč.-butylester) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-karboxymethoxybenzyl)-undekandikyselina
23,40 g (30 mmolů) di-terc-butylesteru 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-karbosymethoxybenzyl)-undekandikyselina (příklad 9f DOS 3 710 730) se doplní v tetrahydrofuranu při 0 “C 2,7 g (90 mmolů) 80% natriumhydridu. K tomu se přikape 6,25 g (45 mmolů) kyseliny bromoctové v tetrahydrofuranu, 1 hodinu se míchá při 0 ’C a přes noc se potom míchá ještě při teplotě místnosti.
Potom se roztok doplní vodou, tetrahydrofuran se oddestiluje a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se usuší nad síranem sodným a zahustí.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí elučního činidla dioxan/methanol/triethylamin (15 : 4 : 1); spojené frakce se zahustí a rozdělí se mezi ethylester kyseliny octové a 1 N kyselinu citrónovou. Získá se se 21,8 g (87 % teorie) jako bezbarvý olej.
Vypoč.: C 61,63 N 8,54 N 5,01
Nalez.: C 61,62 H 8,62 N 4,95
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-karboxymethoxybenzyl)-undekandikyselina
21,0 g (25 mmolů) terč.-butylesteru popsaného v příkladu lb) se nechá zreagovat na 11,0 g (78,9 % teor.) titulní sloučeniny. Vypoč.: C 49,55 H 5,60 N 7,54 Nalez.: C 49,31 H 5,51 N 7,47
c) komplex gadolinia
3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(karboxymethoxybenzyl)-undekandikyselina
5.57 g (10 mmolů) komplexotvorné kyselina popsané v příkladu 6b) se nechá zreagovat podle analogického předpisu uvedeného v příkladu lc) na 7,01 g (98,5 % teorie) titulní sloučeniny
Vypoč.: C 38,81 H 3,96 N 5,90 Gd 22,09
Nalez.: C 38,75 H 3,89 N 5,97 Gd 21,93
T1~relaxivita (1/mmol. sec) činí ve vodě 5,00 ± 0,01 v plazmě 7,10 ± 0,08
Příklad 7
Výroba roztoku sodné sole komplexu trojmocného gadolinia s
3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-benzyloxymethylundekandikyseliny
6,69 g (10 mmolů) komplexu gadolinia získaného podle příkladu 5c) se rozpustí v 70 ml vody pro injekce (p.i.) a po kapkách se doplní 1 N louhem sodným, až do dosažení pH 7,2’. Po přídavku 0,02 g tromethaminuse doplní vodou p.i. na 100 ml, roztok se naplní do lahviček a tepelně sterilizuje.
Příklad 8
a) di-terc.-butyldiester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undekandikyselina
5,85 g (7,5 mmolů (di-terc.-butyldiesteru
3.6.9- triaza-3,6,9-tris)terc.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzylj-undekandikyseliny (příklad 9f DOS 3 710 730) se ve 100 ml tetrahydrofuranu doplní při 0 °C 0,30 g (10 mmoly) 80 % natriumhydridu. K tomu se přidá 1,56 g (10 mmolů) jodethanu a míchá se 3 hodiny. Potom se roztok doplní vodou, tetrahydrofuran se oddestiluje a vodná emuse se extrahuje diethyletherem. Surový produkt získaný po usušení nad síranem sodným a zahuštěním rozpouštědla, se chromátografuje na silikagelu (systém: hexan/ether) (triethylamin 70 : 30 : 5).
Výtěžek: 4,0 g (66 %).
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
Vypoč.: C 63,91 H 9,11 N 5,20
Nalez.: C 63,67 H 9,05 N 5,28
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undekandikyselina
3,64 g (4,5 mmolů) terč, butylesteru popsaného v příkladu 8a) se rozpustí ve 25 ml kyseliny trifluoroctové, míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti a zpracuje se analogicky jako v příkladu lb).
Výtěžek 1,2 g (50,6 %)
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
Vypoč.: C 52,36 H 6,31 N 7,97
Nalez.: C 52,21 H 6,39 N 7,84
Příklad 9 di-terc.-butyldiester
3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(417
-butoxybenzyl)-undekandikyselina
5,85 g (7,5 mmolů) di-terc.-butyldiesteru
3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undekandikyseliny (příklad 9f DOS 3 710 730) se nechají zreagovat analogicky jako v příkladu 8a s 1,84 g (10 mmoly) 1-jodethanu a zpracuje se dále způsobem popsaným v tomto příkladu.
Výtěžek 4,1 g (65,4 %)
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
Vypoč.: C 64,64 H 9,28 N 5,03
Nalez.: C 64,82 H 9,37 N 4,96
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undekandikyselina
3,34 g (4 mmoly) terč.-butylesteru popsaného v příkladu 9a se rozpustí ve 20 ml kyseliny trifluoroctové, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a zpracuje se dále analogicky jako v příkladu lb.
Výtěžek: 1,36 g (61,0 %)
Vypoč.: C 54,04 H 6,71 N 7,57
Nalez.: C 53,88 H 6,63 N 7,41
c) dinatriová sůl komplexu gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undekandikyselina
556 g (1 mmol) komplexotvorné kyseliny popsané v předu uvedeném příkladu se doplní 40 ml vody a při 80 °C se zpracuje na komplex se 181 mg (0,5 mmolem) Gd2O3. Potom se neutralizuje 2 ml 1 N NaOH, promíchá s aktivním uhlím, zfiltruje a filtrát se suší vymrazováním.
Výtěžek: 711 mg (94,3 %)
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
vypoč.: C 39,83 G 4,28 Gd 20,86 N 5,58 Na 6,10
Nalez.: C 39,61 H 4,35 Gd 20,51 N 5,49 Na 6,17
Tj-reaktivita (1/mmol.sec) činí ve vodě 5,80 ± 0,26 v plazmě 14,20 ± 0,98
Analogickým způsobem se získá s oxidem europitým Eu2O3 odpovídající komplex europia.
Vypoč.: C 40,11 H 4,31 Eu 20,30 N 5,61 Na 6,14
Nalez.: C 39,97 H 4,39 Eu 20,02 N 5,72 Na 6,25
Analogickým způsobem se získá s oxidem železitým Fe2O3 odpovídající komplex železa
Vypoč.: C 46,03 H 4,94 Fe 8,56 N 6,44 Na 7,05
Nalez.: C 45,88 H 5,03 Fe 8,30 N 6,50 Na 7,11
Příklad 10 di-terc-butyldiester 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)undekandikyselina
5,85 g (7,5 mmolů) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc-butoxykarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undekandikyselina (příklad 9f DOS 3 710 730) se nechá zreagovat analogicky jako v příkladu 8a s 1,71 g (10 mmoly) benzylbromidu a způsobem popsaným v tomto příkladu se zpracuje.
Výtěžek: 4,9 g (75,1.%)
Analýzy (vztaženo na bezvodou látku)
Vypoč.: C 66,25 H 8,69 N 4,83
Nalez.: C 66,14 H 8,77 N 4,83
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karbbxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undekandikyselina
3,48 g (4 mmoly) terč, butylesteru popsaného v příkladu 10a se rozpustí ve 20 ml kyseliny trifluoroctové, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a zpracuje se analogicky jako v příkladu lb.
Výtěžek: 1,33 g (56,5 %)
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
Vypoč.: C 57,04 H 5,98 N 7,13
Nalez.: C 56,89 H 6,03 N 7,21
c) dinatriová sůl komplexu gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-benzoyloxybenzyl)-undekandikyselina
590 mg (1 mmol) komplexotvorné kyseliny popsané v předu uvedeném příkladu se doplní 40 ml vody a 1 ml 1 N HaOH a při 80 C se zpracuje s 181 mg (0,5 mmolů) Gd2O3 na komplex. Potom se ještě neutralizuje 1 ml 1 N NaOH, promíchá s aktivním uhlím, zfiltruje a filtrát se suší vymrazováním.
Výtěžek: 703 mg (89,2 %)
Analýza (vztaženo na bezvodou látku):
Vypoč.: C 43,69 H 3,84 Gd 19,96 N 5,33 Na 5,84
Nalez.: C 42,83 H 3,91 Gd 19,57 N 5,26 Na 5,99
T-|_-relaxivita (1/mmol.sec. ) činí:
ve vodě: 5,81 ± 0,11 v plazmě: 16,35 ± 1,01
Analogickým způsobem se získá s oxidem europiumitým Eu2O3, odpovídající komplex europia
Vypoč.: C 42,98 H 3,86 Eu 19,42 N 5,37 Na 5,88
Nalez.: C 43,10 H 3,91 Eu 19,13 N 5,27 Na 5,99
Analogickým způsobem se získá s oxidem železitým Fe2O3, odpovídající komplex železa:
Vypoč.: C 48,99 H 4,41 Fe 8,14 N 6,12 Na 6,70
Nalez.: C 48,73 H 4,57 Fe 8,29 N 6,03 Na 6,85
Příklady pro NMR diagnostiku in vivo
Pomocí tomografu s jaderným spinem firmy Generál Electric, který byl speciálně vyvinut pro pokusný výzkum na zvířatech, byly provedeny snímky v různých dobách po aplikaci dinatriové soli komplexu gadolinia z příkladu lc) u krys.
Pomocí tomografu s jaderným spinem (CST 2T) byly provedeny snímky se spinovým echem při 2 teslech (doba TR 400 ms a doba TE 20 ms). Tloušťka vrstvy této T-^-hmot. sekvence snímku činila 3 mm, matrice snímku byly 128 x 128.
Kontrastní prostředek byl aplikován intravenózně do ocasní žíly samčí oholené krysy (Lew/mol), hmot. 190 g, v dávce 0,05 mmolu/kg. Zvíře mělo Brown-Pearceův nádor ve stehnu a bylo pro prohlídku narkotizováno i.m. dávkou Ketavet/Rompunu.
V koronárním slepém snímku (baseline) jsou viditelné různé tmavé struktury v břiše. Diferenciace mezi průsvitem střeva a žaludkem nebyla možná.
Jednu minutu po aplikaci je již viditelné v močovém měchýři první zvětšení. Velký vzrůst kontrastu v žaludku je zřetelný po 45 minutách po inejkci. 60 minut p.i. lze pozorovat dobré znázornění nádoru (ve výšce referenční trubice) močového měchýře a žaludku. Kromě toho je zřejmé odlišení střeva. Tím je umožněna diferenciace střevních kliček, tuku jakož i lymfatických uzlin (lymphomen). Nápadný je i kontrast ledvinných pánviček, tyto jsou ještě lépe znázorněny po 65 minutách po injekci v poněkud jiné vrstvě. 180 minut p.i. je zvětšení kontrastu zřetelně viditelné i na axiálním snímku v oblasti jater. Tím se podaří diferenciovat žaludek, játra, dvanácterník a pankreas.
Příklad 2
U pokusných zvířat se jednalo o samičí krysy kmene Lew/Mol s hmot. 160 až 180 g. Před zobrazením byla zvířata narkotizována (Rompun + Ketavet ) a pro aplikaci kontrastního prostředku byl do ocasní žíly zaveden katetr. Zobrazení se provádělo v MRI-experimentálním přístroji firmy Generál Electric (intenzita pole 2 tesly). Nejdříve byly snímky vytvořeny bez kontrastního prostředku s T-^-hmot. sekvencí spinového echa (TR = 400 msec, TE = 20 msec, axiální rovina řezu, tloušťka vrstvy 3 mm). Játra se ukazují nyní při normální intenzitě signálu; žaludek má tendenci jevit se tmavší než játra. V případě zvířete 1 vykazuje žaludek zčásti skutečně velké intenzity signálu. Toto lze přičítat zbytku potravy, který je v žaludku obsažen v relativně velké koncentraci (zvířata nedostala 6 hodiny před prohlídkou žádnou potravu). Zvířeti 3 byl 3 týdny před pokusem implantován osteogenní sarkom; tento je na slepém snímku isodentní a neohraničitelný. Dávkování kontrastního prostředku se provádělo pomocí katetru zavedeného do ocasní žíly, v dávce 0,1 mmolu Gd/kg (koncentrace roztoků 0,05 mmolu Gd/ml v 0,9% NaCl) pro všechny tři látky.
U všech 3 látek je možné zaznamenat po 90 minutách popřípadě 60 minutách p.i. zřetelné zvětšení kontrastu jujar, které lze přičítat snímku přes hepatocyty a v tuto dobu je nebylo možné po aplikaci až dosud jediného na trhu se vyskytujícího kontrastního prostředku pro tomografii s jaderným spinem, Magnevistu , pozorovat. V případě zvířete 3 se nyní kromě toho pozná zřetelně tumor, který kontrastní prostředek nepřijme popřípadě ho přijme jen ve velmi nízkém podílu.
Dále se u všech látek ukazuje - nejmarkantněji u příkladu 10c), nejméně u příkladu 8c) - velké zvětšení kontrastu žaludku. Toto nabízí dále dodatečné diagnostické možnosti s ohledem na lepší ohraničení jater a žaludku.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Sloučeniny obecného vzorce I
XOOCCH2 z1 z2 CH2C00X CH2C00X
I I IIl
N-----CH--CH----N----CH2-----CH, N lI xoocch2 ch2coox kde
Z1 a Z2 znamená nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)i-(O)r-R, kde znamenaj í man čísla 0 až 20 k, 1, q a r čísla 0 a 1 a
R atom vodíku, C-^-Cg-alkylový zbytek substituovaný popřípadě OR·^, nebo skupinu CHjCOOR1 s R1 ve významu atomu vodíku, C-L-Cg-alkylového zbytku nebo benzylovou skupinu,
X znamená atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83, s tím, že nejméně dva ze substituentů X znamenají ekvivalent iontu * β Ί 7 >
kovu, pncemz jeden ze substituentu Z a Z znamena atom vodíku a druhý neznamená atom vodíku, a v případě kdy n a 1 znamenají číslo 0, neznamená kar současně číslo 1 a Z1 nebo Z2 neznamenají -CH2~CgH4-O-CH2-COOCH2CgHc5 nebo CH2-C6H4-O-(CH2)6-COOCH2C6H5 a -(O)r“R není -OH, jakož i jejich sole s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin.
2 l l 2
R oocch2 ch2coor kde o , , , \ ’
R je skupina chrámci kyseliny
Z3 a Z4 znamenají atom vodíku nebo zbytek -(CH2)m-(CgH4)g-OH s tím, že jeden ze substituentů Z3 a Z4 znamená atom vodíku a druhý uvedený zbytek se nechají známým způsobem převést na sloučeninu se zbytkem uvedeným pro Z a Z , skupina R chrámci kyselinu se odštěpí, takto získané komplexotvorné kyseliny obecného vzorce I s X ve významu atomu vodíku se nechají zreagovat s minimálně jedním kovovým oxidem nebo kovovou solí prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42,44 nebo 57 až 83 a nakonec v případě, že je to žádáno se přítomné kyselé atomy vodíku substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
2. Sloučeniny podle bodu 1, vyznačující se tím, že Z1 znamená' * 9 atom vodíku a Z zbytek
-(CH2>m-(CeH4>q-<O>k-<CH2>n-<c6H4>l-<O>r-R· /1/,
3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-benzyloxymethylundekandikyselina; komplex gadolina s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-karboxymethoxybenzyl)-undekandikyselina;
komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/-4-/-ethoxybenzyl/- undekandikyselina ; komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex železa s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex železa s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undekandikyselina;
komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undekandikyselina;
komplex železa s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undekandikyselina.
3.6.9- triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-benzylundekandikyselina; komplex gadolina s
3. Sloučeniny podle bodu 1, vyznačující se tím, že Z2 znamená atom vodíku a Z1 zbytek -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)1-(O)r-R.
4. Sloučeniny podle bodu 1, vyznačující se tím, že Z1 popřípadě Z2 znamenají zbytky
-ch2-c6h4-och3-, -ch2-c6h5-, -ch2c6h4-o-ch2-c6h4-och3, -ch2-o-ch2c6h5-, -ch2-c6h4-o-ch2-cooh, -ch2-c6h4-oc2h5, -ch2-c6h4-oc4h9-, -ch2-c6h4-o-ch2-c6h5.
5. Komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex europia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undekandikyselina;
Komplex trojmocného železa s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)undekandikyselina;
. komplex vizmutu s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymethyl)-5-4-(4-methoxybenzyl)undekandikyselina;
komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-triš-(karboxymethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undekandikyselina;
komplex gadolinia s 3,6,9-triaza-3,6,9-tris/karboxymethyl/-4-benzylundekandikyselina komplex yterbia s
6. Farmaceutický prostředek obsahující nejméně jednu fyziologicky snesitelnou sloučeninu podle bodů 1 až 5, popřípadě s přísadami obvyklými v galenice.
7. Použití nejméně jedné fyziologicky nezávadné sloučeniny podle bodu 1 pro výrobu prostředků pro NMR-diagnostiku, rentgenovou diagnostiku a léčbu ozařováním.
8. Použití nejméně jedné fyziologicky snesitelné sloučeniny podle bodů 1 až 5 pro výrobu prostředků pro NMR-diagnostiku renálního a hepatobiliárního systému.
X00CCH2 ch2coox kde znamenaj í
Z1 a Z2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek -(CH2)m-(CgH4)q-(O)k-(CH2)n-(CgH4)1-(O)r-R kde znamenají man čísla 0 až 20 k, 1, q a r čísla 0 a 1 a .
R atom vodíku, C-^-Cg-alkylový zbytek popřípadě substituovaný OR1, nebo skupinu CH2COOr1 s R1 ve významu atomu vodíku, C-^-Cg-alkylového zbytku nebo benzylovou skupinu,
X znamená atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83, s tím, že minimálně dva ze substituentů X znamenají ekvivalent kovového iontu, jeden ze substituentů Z1 a Z2 znamená atom vodíku a druhý neznamená atom vodíku, a v případě kdy n a 1 znamenají číslo 0, neznamená kar současně číslo 1, jakož i jejich solí s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin pro výrobu NMR-diagnostiku žaludečně-střevního traktu.
10.Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
XOOCCH, Z1
I I
N----CH
I
XOOCCH2
Z2 CH,COOX
I t CH---Ň—— CH2----CH2
CH.COOX
I
N /1/,
I
CH2C00X kde znamenají
Z3, a Z2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek -(CH2)m-(C6H4)q-(0)k-(CH2)n-(C6H4)i-(0)r-R kde znamenaj í man čísla 0 až 20 k, 1, q a r čísla 0 a 1 a
R atom vodíku, C-^-Cg-alkylový zbytek popřípadě substituovaný OR1, nebo skupinu CH^OOR3· s R1 ve významu atomu vodíku, C^-Cg-alkylového zbytku nebo benzylovou skupinu,
X atom vodíku a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83, s tím, že nejméně dva ze substituentů X znamenají ekvivalent iontu kovu, jeden ze substituentů Z a Z znamená atom vodíku a druhý neznamená atom vodíku, a v případě kdy n a 1 znamenají číslo 0, neznamená kar současně číslo 1 a Z1 nebo Z2 neznamenají -CH2-CgH4-O-CH2-COOCH2C6H5 nebo CH2-C6H4-O-(CH2)6-COOCH2C6H5 a že -(O)r-R není -OH, jakož i jejich solí s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin.
vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R C0CCH2 z3 z4 CH2C00R2 CH2C00R2
N------- CH-------- CH----N----- CH2---- CH2----.N /11/,
11.Způsob výroby farmaceutických prostředků podle bodu 6, vyznačující se tím, že se ve vodě, fyziologickém roztoku kuchyňské sole nebo roztoku proteinu rozpouštěná nebo suspendovaná komplexní sloučenina, popřípadě s přísadami obvyklými v galenice, převede na formu vhodnou pro enterální nebo parenterální aplikaci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK317490A SK277828B6 (en) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922005A DE3922005A1 (de) | 1989-06-30 | 1989-06-30 | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9003174A2 CS9003174A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ277926B6 true CZ277926B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=6384290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903174A CZ277926B6 (en) | 1989-06-30 | 1990-06-26 | Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals comprising said compounds, their use and process for preparing thereof |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0405704B1 (cs) |
| JP (1) | JP2603357B2 (cs) |
| KR (1) | KR100190808B1 (cs) |
| AT (1) | ATE115546T1 (cs) |
| AU (1) | AU637111B2 (cs) |
| CA (1) | CA2020142C (cs) |
| CZ (1) | CZ277926B6 (cs) |
| DD (1) | DD296276B5 (cs) |
| DE (3) | DE3922005A1 (cs) |
| DK (1) | DK0405704T3 (cs) |
| ES (1) | ES2066113T3 (cs) |
| FI (1) | FI102168B1 (cs) |
| HK (1) | HK1002810A1 (cs) |
| HU (1) | HU210208B (cs) |
| IE (1) | IE65676B1 (cs) |
| IL (1) | IL94818A (cs) |
| NL (1) | NL300182I2 (cs) |
| NO (2) | NO179203C (cs) |
| NZ (1) | NZ234295A (cs) |
| PT (1) | PT94541B (cs) |
| RU (1) | RU2086554C1 (cs) |
| TW (1) | TW219356B (cs) |
| UA (1) | UA27275C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA905129B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| DE4302289A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| AU4173896A (en) * | 1994-11-30 | 1996-06-19 | Schering Aktiengesellschaft | Use of chelate compounds as diagnostic agents in the x-ray examination of liver and bile ducts |
| TW319763B (cs) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| CA2212162A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-15 | Schering Aktiengesellschaft | Liposomes that contain contrast media for the visualization of intravascular space |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| JP2759627B2 (ja) * | 1995-07-21 | 1998-05-28 | 東北大学長 | 非エステル結合性ｄｔｐａ誘導体およびその製造方法 |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| DE19646762B4 (de) * | 1996-11-04 | 2004-05-13 | Schering Ag | Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren |
| DE19712012A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure |
| US6495118B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| US6534040B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| KR100749087B1 (ko) * | 2006-06-02 | 2007-08-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물 |
| SE533165C2 (sv) * | 2008-06-13 | 2010-07-13 | Chemseq Internat Ab | Kemikalie och förfarande för komplexbindning av metalljoner, som är minst tvåvärda |
| EP2338874A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of chelated compounds |
| CN103068790A (zh) | 2010-06-11 | 2013-04-24 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途 |
| DE102010023890A1 (de) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist |
| CN104761461A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-07-08 | 山东富创医药科技有限公司 | 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法 |
| EP3464237B1 (en) * | 2016-05-30 | 2023-12-20 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium) |
| JP6867639B2 (ja) * | 2016-10-11 | 2021-05-12 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 非イオン性ヨード造影剤の結合体 |
| EP4059925A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agent for use in magnetic resonance imaging |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
| EP4335462A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Contrast agents for use in diagnostic computed tomography imaging |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| US4672028A (en) * | 1984-05-23 | 1987-06-09 | Icn Micromedic Systems, Inc. | Compositions and method for simultaneous multiple array of analytes using radioisotope chelate labels |
| US4824986A (en) * | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| AU617338B2 (en) * | 1987-07-16 | 1991-11-28 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| EP0466200B1 (en) * | 1987-07-16 | 1996-04-24 | Nycomed Imaging As | Aminocarboxylic acids and derivatives thereof |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1989
- 1989-06-30 DE DE3922005A patent/DE3922005A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-21 IL IL9481890A patent/IL94818A/en active IP Right Grant
- 1990-06-26 CZ CS903174A patent/CZ277926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 IE IE229990A patent/IE65676B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 DK DK90250165.9T patent/DK0405704T3/da active
- 1990-06-27 DE DE200412000051 patent/DE122004000051I2/de active Active
- 1990-06-27 KR KR1019900009529A patent/KR100190808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 EP EP90250165A patent/EP0405704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 ES ES90250165T patent/ES2066113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 DE DE59007987T patent/DE59007987D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 AT AT90250165T patent/ATE115546T1/de active
- 1990-06-28 NZ NZ234295A patent/NZ234295A/xx unknown
- 1990-06-29 NO NO902925A patent/NO179203C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 PT PT94541A patent/PT94541B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 AU AU58024/90A patent/AU637111B2/en not_active Expired
- 1990-06-29 JP JP2170372A patent/JP2603357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 ZA ZA905129A patent/ZA905129B/xx unknown
- 1990-06-29 CA CA002020142A patent/CA2020142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 HU HU904040A patent/HU210208B/hu unknown
- 1990-06-29 RU SU904830458A patent/RU2086554C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-06-29 DD DD34235090A patent/DD296276B5/de active IP Right Maintenance
- 1990-06-29 FI FI903295A patent/FI102168B1/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-06-29 UA UA4830458A patent/UA27275C2/uk unknown
- 1990-11-10 TW TW079109532A patent/TW219356B/zh active
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101936A patent/HK1002810A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-18 NL NL300182C patent/NL300182I2/nl unknown
- 2005-05-23 NO NO2005013C patent/NO2005013I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277926B6 (en) | Derivatives of dtpa complexes, pharmaceuticals comprising said compounds, their use and process for preparing thereof | |
| US6039931A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| AU644639B2 (en) | DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
| US5885548A (en) | Multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, and their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of pharmaceutical agents | |
| EP0485045B1 (de) | Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| US5798092A (en) | Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| LU85177A1 (de) | Diagnostische mittel | |
| US5733522A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
| EP0731784A1 (de) | Halogenaryl-substituierte metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik, sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel | |
| SK277828B6 (en) | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production | |
| US5843399A (en) | DTPA monoamides for MRI | |
| AU637052B2 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them | |
| DD296276A5 (de) | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltendepharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100626 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150626 |