KR100749087B1 - 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 물에 대한 용해도가 증가된 새로운 형태의 리간드 및 이들이 결합된 자기 이완효과가 증대된 가돌리늄 (Gd) 착물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amides) 형태의 리간드 및 이를 이용한 자기 이완효과가 증대된 Gd 착물 및 이들의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 새로운 리간드 및 이를 포함한 가돌리늄 (Gd) 착물은 뛰어난 수용성 및 자기이완성을 제공한다. 특히, 이러한 특성을 가진 본 발명의 가돌리늄 (Gd) 착물은 현재 상용화되고 있는 다른 조영제보다 뛰어난 수용성 및 자기이완의 효과를 보이고 있음을 확인할 수 있었는 바, 이는 자기공명영상 (MRI)의 대조 조영제로의 필요한 주요한 특성인, 열역학적 안정성, 수용성, 그리고 적어도 한 분자의 물과 결합해 높은 물과의 자기이완성에 부합되는 것으로 MRI 조영제에 널리 적용될 수 있다.
리간드, 착물, DTPA-비스-아미드, Gd(III)착물, 조영제, MRI

Description

신규한 ＤＴＰＡ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된 가돌리늄 착물 {New DTPA-bis-amide Ligands and Gd-Complexes thereof}
도 1은 본 발명의 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 리간드 (L1 내지 L3)의 형성과정을 나타낸 그림이다.
도 2는 원자 수를 매긴 착물 8의 ORPET 그림을 나타낸 것이다.
도 3은 리간드 L5 내지 L7, 옴니스캔 및 순수한 물의 이완시간 (T1 및 T2) 지도 (map) 및 상응하는 이완도 (R1 및 R2) 지도를 나타낸 것이다.
본 발명은 물에 대한 용해도가 증가된 새로운 형태의 리간드 및 이들이 결합된 자기 이완효과가 증대된 가돌리늄 (Gd) 착물에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amides) 형태의 리간드 및 이를 이용한 자기 이완효과가 증대된 가돌리늄 (Gd) 착물 및 이들의 합성 방법에 관한 것이다.
자기공명영상법(MRI)은 진단의 이미지화로 인해 널리 사용되고 있다. 비록 연약한 피부 조직의 이미지를 자기공명영상법에 의해 지원해 줄 수 있지만 명암대비의 작용에 사용되는 조영제의 큰 명암 대비강화 작용에 의해 이미지의 질이 결정된다 (1). 따라서 효율적인 자기공명영상법의 대조 조영제들의 성장은 최근 충분한 관심을 끌게 되었다 (2). 이들 중 일찍이 자기공명영상의 대조 조영제로 인체 사용을 위해 승인된 조영제로는 자기이완이 보통 4.7 mM-1s-1(20MHz, 298K)(3)을 나타내는 디에틸렌트리아민-N,N,N',N'',N''-펜타아세테이트, (N-Me-글루카민)2[Gd(DTPA)(H2O)] (Magnevist　, Schering)와 같은 이온화 Gd(III) 착물과 중성 Gd(III)착물, 예를 들어 자기이완이 4.4mM-1s-1 (20MHz, 298K) (4)를 나타내는 [Gd(DTPA-bismethylamide)(H2O)] (Omniscan　, Nycomed) 등이 있다.
이런 자기공명영상의 대조 조영제로의 필요한 성질로는 열역학적 안정성, 수용성, 그리고 상자성 Gd(III)이온을 만드는 원인이 되는 다배위 (multidentate)구조, 즉 적어도 한 분자의 물과 결합해 높은 물과의 자기이완을 나타내어야 한다는 것이다. 또한, 자기공명영상 대비 조영제는 화학적 활성이 없어야 하며, 생체 안에서 독성이 작아야 하고, 진단이 끝난 후에는 완전히 배출되어야한다 (5). 삼투압이 낮고 강화된 내구력을 가지는 중성 Gd(III) 착물의 발전으로 제 2세대의 자기공명영상 대조 조영제의 표준에 부합하는 예리한 LD50 수준까지 측정하게 되었다 (6).
하지만, 여전히 상기 자기공명영상 (MRI)의 조영제로 사용될 수 있는 특성을 가진 물질의 개발이 절실하다.
이에, 본 발명의 발명자들은 물에 대한 용해성을 강화 목적으로 극성 작용기를 가진 시클로헥시 카르복실레이트 (cyclohexy carboxylate) 도입한 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amides) 리간드들（리간드 L1 내지 L4)을 합성하고, 이를 이용한 Gd(III) 착물 (착물 5 내지 8)도 합성하였다.
또한, 본 발명은 상기 리간드 및 착물의 합성방법을 제공하고자 한다. 더 구체적으로, 본 발명의 발명자들은 리간드 L4를 제조하기 위해 시클로헥시 카르복실레이트 (cyclohexy carboxylates) 일부분을 바꾸어 카르복실레이트 (carboxylate)이면서 수용성이 작은 페닐기를 도입하여, 9개로 배위한 착물들의 형성을 확인하였으며, 리간드 L5 내지 L7의 물질이 가진 물의 자기이완 (R1 및 R2)에 관해 조사하고, 현재 상용되는 상자성 조영제로 널리 알려져 있는 옴니스켄(Omniscan　)과의 자기이완을 비교하여 본 발명의 효과를 확인하였다.
이와 같이, 본 발명은 물에 대한 용해도가 증가된 새로운 형태의 리간드 및 이들이 결합된 자기 이완효과가 증대된 착물에 관한 것으로, 더 구체적으로 DTPA- 비스-아미드 (DTPA-bis-amides) 형태의 리간드 및 이를 이용한 자기 이완효과가 증대된 가돌리늄 (Gd) 착물에 관한 것이다.
본 발명은 물에 대한 용해성의 강화 목적으로 극성 작용기를 가진 시클로헥시 카르복실레이트 (cyclohexy carboxylate)를 도입한 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amides) 리간드（L1-L4) 및 Gd(III) 착물 (complex)에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 리간드들 중 리간드 4 (L4)는 시클로헥시 카르복실레이트 (cyclohexy carboxylates) 일부분에 카르복실레이트 (carboxylate)이면서 수용성이 작은 페닐기를 도입한 것을 특징으로 한다. 이 같은 도입은 본 발명의 특히 9개로 배위한 착물의 형성을 확인하기 위해 수행된 것이다. 또한, 리간드 5 내지 7의 물질이 가진 물의 자기이완 (R1 과 R2)에 관한 연구 결과 및 상용되는 상자성 조영제로 널리 알려져 있는 옴니스켄(Omniscan　)과의 자기이완의 비교를 제공한다.
한편, 본 발명의 DTPA는 금속친화성의 킬레이트화합물 디에틸렌트리아민 5초산(DiethyleneTriamine PentaAcetic acid)의 약칭으로, 방사선 장해에 대한 화학적 방호제의 일종이다. 이 방호제는 방사성 물질을 체외로 제거하는 작용이 있어 플루토늄의 배설에 가장 효과가 있다. 그러나, 많은 제거제의 최대 문제는 아직 그 자체의 안전성을 충분히 확인받지 못하여 의약품으로서 정식으로 인정받지 못하고 있다는 데 있다.
본 발명의 착물 (complex)은 1개 또는 그 이상의 원자나 이온을 중심으로 몇 개의 다른 원자이온분자 또는 원자단 등이 방향성을 갖고 입체적으로 배위(配位)하 여 하나의 원자집단을 이루고 있는 것을 말한다. 또한, 중심이 되는 원자 또는 이온에 배위하고 있는 원자이온분자 또는 원자단 따위를 리간드[配位子]라고 부른다. 착물임을 명시하기 위해서 화학식에서는 ［ ］로 묶어서 나타내며, 중심원자와 배위자 사이의 결합 정도는 이온결합공유결합이며, 리간드의 수는 생긴 원자단이 대전(帶電)해 있지 않아도 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 가돌리늄 착물을 주요성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 MRI 조영제는 현재 상용화되고 있는 다른 조영제보다 뛰어난 수용성 및 자기이완의 효과를 보이고 있음을 확인할 수 있었는 바, 이는 자기공명영상 (MRI)의 대조 조영제로의 필요한 주요한 특성인, 열역학적 안정성, 수용성, 그리고 적어도 한 분자의 물과 결합해 높은 물과의 자기이완성에 부합되는 것으로 MRI 조영제에 널리 적용될 수 있다.
이하 구체적으로 본 발명에 대하여 설명하기로 한다.
본 발명은 MRI 조영제에 적용될 수 있는 높은 수용성을 가진 상기 리간드 의 합성방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amide) 리간드를 합성하는 방법은 N,N-디메틸포름아미드 (N,N-demethylformamide)에 DTPA-비스-안하이드라이드 (DTPA-bis-anhydride)를 첨가하여 교반하는 제 1단계; 상기 혼합물에 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid)를 첨가하여 교반하는 제 2단계; 상기 혼합물을 저압에서 용매를 모두 제거한 후 메탄올을 넣어 녹인 후 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하는 제 3단계; 및 상기 제 3단계에서 얻어진 물질을 진공상태에서 건조하는 제 4단계를 포함한다. 또한, 상기 제 2단계의 교반 과정이 60 내지 70℃ 범위의 고온에서 이루어지는 것을 포함하며, 또한 상기 제 2단계의 첨가물을 상기 제 1단계 DTPA-비스-안하이드라와 1: 1.5 내지 2.5 몰 농도의 비율로 첨가하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명에서는 상기와 같이 합성된 리간드는 본 발명에서는 리간드 L1이라 명명하였다.
한편, 본 발명의 리간드 L2는 상기 리간드 L1의 합성과정 제 2단계의 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭 애시드 대신 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산메틸카복실레이트 하이드로클로라이드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanemethylcarboxylate hydrochloride)를 첨가하여 합성될 수 있다.
또한, 본 발명의 리간든 L3는 상기 제 2단계의 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 대신 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산에틸카복실레이트 하이드로클로라이드(trans-4-(aminomethyl)cyclohexaneethylcarboxylate hydrochloride)를 첨가하여 합성될 수 있다.
또한, 본 발명의 리간드 L4는 상기 제 2단계의 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 대신 4-아미노벤조익 애시드 (4-aminobenzoic acid)를 첨가하여 합성될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 방법으로 합성된 리간드를 포함하며, 본 발명의 리간드는 MRI의 조영제에 적용할 수 있는 높은 수용성을 제공하게 된다.
다른 한편으로 본 발명은 상기 리간드를 포함하고, 자기이완 효과를 가진 Gd-착물을 제조하는 방법을 포함한다. 구체적으로, 증류수에 상기의 본 발명에 따른 리간드를 넣은 후 Gd2O3를 첨가하여 교반하는 제 1단계; 상기 제 1단계의 혼합용액 중 녹지 않은 불순물 및 용매를 제거하는 제 2단계; 및 상기 제 2단계에서 남은 물질을 메탄올을 가해 녹인 후 아세토니트릴로 침전시켜 고체를 수득하는 제 3단계를 포함한다. 또한, 상기 제 1단계의 Gd2O3를 리간드와 0.7 내지 0.4 의 몰 농도비율로 첨가하는 것을 포함하며, 더 바람직하게는 Gd2O3를 리간드와 1:2의 몰 농도비율로 첨가하는 것을 포함한다. 또한, 상기 제 1단계의 교반과정이 90 내지 100℃의 온도 범위에서, 5 내지 7시간, 더 바람직하게는 100℃에서 6기간 이루어지는 것을 포함한다.
본 발명의 상기 방법에 의해 형성된 착물은 하기 화학식 1로 표기될 수 있다.
Figure 112006039314718-pat00001
(L: 리간드 L1 내지 L4, n: 각 리간드 순서대로 4, 11, 11, 3)
또한, 본 발명의 착물은 현재 상용화되고 있는 다른 조영제보다 뛰어난 수용성 및 자기이완의 효과를 보이고 있음을 확인할 수 있었는바, 이는 자기공명영상 (MRI)의 대조 조영제로의 필요한 주요한 특성인, 열역학적 안정성, 수용성, 그리고 적어도 한 분자의 물과 결합해 높은 물과의 자기이완성에 부합되는 것으로 MRI 조영제에 널리 적용될 수 있다.
본 발명의 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 리간드 (DTPA-bis-amides) (L1-L4) 및 이들이 결합된 [Gd(L)(H2O)]ㆍnH2O (착물 5:L1; 착물 6:L2; 착물 7:L3; 착물 8:L4) 형태의 Gd(III)-착물은 분석기법을 통해 특성을 조사하기 위해 준비되었고, 착물 8은 X선 결정구조를 통해 그 구조를 결정하였다.
배위 구조가 마치 세 개로 싸여진 삼각기둥 형태로 된 리간드 L4는 8개의 집게로 킬레이트화 되는 것처럼 행동해 물 분자도 배위 공간 안에 가질 수 있다. 결정의 단사정계, P21, a=14.468(3), b=19.235(4), c=13.527(2)Å, β=107.245(3)°, V=3595.2(11)Å (3), Z=4, Dcalc=1.570.
또한, 착물 6 및 7의 놀랄만한 자기이완(relaxivity)특성 증가는 옴니스켄 (Omniscan　)과 비교하였다: 6의 경우, R1=12.46 mM-1 s-1, R2=8.76 mM-1 s-1; 7의 경우, R1 = 12.77 nm-1 s-1, R2 = 7.60 mM-1 s-1; 시판되고 있는 상자성 조영제 옴니스 켄의 경우, R1 = 4.9 mM-1 s-1, R2 = 4.8 mm-1 s-1. 하지만, 본 발명의 리간드 5의 경우, R1과 R2는 각각 2.09 mM-1 s- 1와 1.82 mM-1 s- 1으로 낮은 것으로 관찰되었다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 보다 상세히 설명한다.
<실시예>
전반적인 실험
모든 실험은 질소 기류 하에서 표준 Schlenk 기술 (standard Schlenk techniques)을 사용하여 행해졌고, 실험에 필요한 용매 또한 수분을 미리 제거하였다. 시약은 알드리치 (Aldrich)로부터 구입하였다. 사용하는 물은 3차 증류수를 사용하였다.
분석
1H 와 13C NMR 측정장치는 한국기초과학센터(KBSI)에 있는 Bruker Advance 400 또는 500을 사용하였고, NMR 측정값들은 테트라메틸실란 (tetramethylsilane) (TMS)을 0으로 기준 하여 계산하였다. 커플링 상수는 전자 에너지가 20 혹은 70 eV의 Micromass QUATTRO II GC8000 시리즈 모델을 사용하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 KBSI에 있는 Mattson FT-IR Galaxy 6030E을 사용하였다. 원소 분석은 경북대학교 공동 실험 실습실 관에서 측정하였다.
X-선 결정 구조 분석
착물 8로부터 얻은 결정데이터 값은 표 2 및 표 3에 정리하였다. 숫자를 붙인 섬세한 ORTEP 그림은 도 2에 나타내었다. 강도에 관한 그림은 실온에서 단색형 Mo Kα복사( λ= 0.71073 Å)를 하는 회절계 Bruker SMART 1000 CCD 로 결과를 얻은 것이다. 편파와 분극화 현상에 의한 반사는 3번의 주사로 흡수보정하여 적용하였다. 그리고 구조는 SHELXS-97 및 SHELXL-97 (10)를 사용하여 알아낼 수 있었다.
이완률의 측정
T1의 측정은 1.5T (64MHz)에서 가변 전도시간 (TI)의 역 회복 방법을 통해 진행하였다. 자기공명(MR) 이미지는 50 내지 1750 msec 영역으로부터 35개의 다른 TI을 필요로 한다. T1 이완시간은 각 TI 값에 측정되는 신호의 강도의 비선형, 정방형의 발작으로부터 얻게 된다． T2 측정을 위한 CPMG (Carr-Purcell-Meiboon-Gill)연속파동은 복수회전 메아리측정에 의해 얻어진다. 34개의 이미지는 10 내지 1900 msec로부터 34개의 다른 에코시간 (TE)을 획득하게 된다. T2 이완시간은 각각의 에코시간에 다수 스핀-에코 측정을 위한 평균 픽셀 값의 비선형 정방형 형태로부터 얻어진다. 이완률 (R1 과 R2)은 mM 당 이완 시간의 역으로서 계산되었다．
디에틸렌트리아민 - N, N' , N'' - 트리아세틱 - N' , N' - 디안하이드라이드 (Diethylenetriamine- N , N',N''- triacetic- N , N' dianhydride)의 제조
이 물질은 Eckelman (11)에 따라서 제조하였다. 흰색의 고체 물질로 얻어진 물질의 수득율은 (33.2 g, 93%)이었고 m.p. 185℃. 1H NMR (d 6-DMSO) δ3.70 (s, 8H, terminal NCH 2CO2), 3.30 (s, 2H, central NCH 2CO2), 2.75 (t, J = 7.6, 4H, NCH 2) and 2.59 (t, J = 7.6, 4H, NCH 2)이다.
트랜스-4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산메틸카르복실레이트 하이드로클로라이드 ( trans -4-(Aminomethyl)cyclohexanemethylcarboxylate hydrochloride )의 제조
0℃에서 메탄올 (methanol) (40 mL)에 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid) (1.57 g, 10 mmol)를 넣고 교반하다가 천천히 티오닐 클로라이드 (thionyl chloride) (0.9 mL, 12 mmol)를 넣고 10분 동안 차갑게 유지시겼다. 반응혼합물은 1시간 동안 환류시킨 다음 상온에서 식혔다. 용매를 저압에서 모두 제거해 버리고 남은 성분들은 헥산 (hexane) (25 mL)을 두 번에 나누어 넣어가며 다시 용매를 제거해 주었다. 결과물을 6 시간 동안 진공 상태에서 건조시켰다. 수득율 1.93 g (93%). 1H NMR (d 6 -DMSO) δ3.57 (s, 3H, OCH 3), 2.60 (m, 1H, H13), 2.23 (m, 1H, H10), 1.85 (m, 2H, H9), 1.26 (m, 4H, H12 H11) 0.96 (m, 4H, H12 H11). Anal. Calcd for C9H18ClNO2: C, 52.05; H, 8.74; N, 6.74. Found: C, 51.84; H, 8.34; N, 6.93.
트랜스-4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산에틸카르복실레이트 하이드로클로라이드 ( trans -4-(Aminomethyl)cyclohexaneethylcarboxylate hydrochloride )의 제조
이 물질은 앞에서 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산메틸카르복실레이트 하이드로클로라이드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanemethylcarboxylate hydrochloride)를 만들었던 방법과 같이 하되 메탄올 (methanol)을 에탄올 (ethanol)로 바꾸었다. 수득율 2.13 g (96%). 1H NMR (d 6 -DMSO) δ4.03 (q, J = 7.08, 2H, OCH 2CH3), 2.61 (m, 1H, H13), 2.21 (m, 1H, H10), 1.85 (m, 2H, H9), 1.27 (m, 4H, H12 H11), 1.16 (t, J = 7.06, 3H, OCH2CH 3), 0.96 (m, 4H, H12 H11). Anal. Calcd for C10H20ClNO2: C, 54.17; H, 9.09; N, 6.32. Found: C, 53.78; H, 8.91; N, 6.34.
L1 ㆍ3 H 2 O 의 제조
DMF (N,N-dimethylformamide)(15mL)에 DTPA-bis-anhydride (0.71g, 2mmol)를 넣고 교반시키다가 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid) (0.63g, 4mmol)를 넣어주었다. 반응 혼합물은 65℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 저압에서 용매를 모두 제거하고 메탄올 (10mL)을 넣어 녹여 주었다. 용액은 메탄올을 통과시키는 짧은 실리카 겔 (silica gel) (60 메쉬) 크로마토그래피를 실시해 주고, 다시 용매를 모두 제거하였다.
흰색의 고체가 얻어지면 진공상태에서 50℃를 유지시키면서 8시간 동안 건조한다. 수득율1.22 g (84%). 1H NMR (d 6 -DMSO) δ8.08 (s, 1H, CONH), 3.52 (s, 1H, H2), 3.33 and 3.27 (s, 4H, H3/H4), 3.08 (s, 2H, H9), 2.93 (s, 2H, H5), 2.88 (s, 2H, H7), 2.09 (m, 1H, H13), 1.86, 1.69, 1.25 and 0.90 (m, 8H, H11/H12), 1.36 (m, 1H, H5‘). Anal. Calcd for C30H55N5O15: C, 49.65; H, 7.64; N, 9.65. Found: C, 49.66; H, 7.41; N, 9.72. FABMS (m/z): calcd for C30H49N5O12 671.73 (M+), found 672.33.
L2 ㆍ7 H 2 O 의 제조
이 물질은 상기 L1의 합성방법과 동일하게 진행하되 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid) 대신에 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산메틸카복실레이트 하이드로클로라이드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanemethylcarboxylate hydrochloride)를 넣어 주었다. 수득율 1.49 g (90%).1H NMR (d 6 -DMSO) δ8.51 (s, 1H, CONH), 3.94 (s, 1H, H2), 3.79 (s, 2H, H9), 3.56 (s, 3H, OCH 3), 3.27 and 3.20 (s, 4H, H4/H3), 2.88 (s, 2H, H5), 2.71 (s, 2H, H7), 2.23 (m, 1H, H13), 1.87, 1.71, 1.26 and 0.91 (m, 8H, H11/H12), 1.36 (m, 1H, H10). Anal. Calcd for C32H67N5O19: C, 46.54; H, 8.18; N, 8.48. Found: C, 46.63; H, 7.91; N, 8.62. FABMS (m/z): calcd for C32H53N5O12 699.79 (M+), found 700.31.
L3 ㆍ6 H 2 O 의 제조
이 물질 상기 L1의 합성방법과 동일하게 진행하되 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid) 대신 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산에틸카복실레이트 하이드로클로라이드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexaneethylcarboxylate hydrochloride)를 넣어 주었다. 수득율 1.40 g (84%).1H NMR (d6 -DMSO) δ8.63 (s, 1H, CONH), 4.00(q, J = 7.02, 2H, OCH 2CH3), 3.88 (s, 2H, H7), 3.79 (s, 1H, H2), 3.25 (s, 4H, H3 H4), 2.94 (s, 2H, H5), 2.17 (m, 1H, H13), 1.85, 1.71, 1.21 and 0.90 (m, 8H, H11/H12), 1.36 (m, 1H, H10), 1.13 (t, J = 7.04, 3H, OCH2CH 3). Anal. Calcd for C34H69N5O18: C, 48.85; H, 8.32; N, 8.38. Found: C, 48.59; H, 8.53; N, 8.36. FABMS (m/z): calcd for C34H57N5O12 727.84 (M+), found 728.34.
L4 ㆍ H 2 O 의 제조
이 물질은 상기 L1의 합성방법과 동일하게 진행하되 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid) 대신에 4-아미노벤조익 애시드 (4-aminobenzoic acid)를 넣어주었다. 수득율 1.17g (88%).1H NMR (d 6 -DMSO) δ10.42 (s, 1H, CONH), 7.92 (d, J = 8.5, 2H, aromatic), 7.82 (d, J = 8.5, 2H, aromatic), 3.56 (s, 1H, H2), 3.54 (s, 2H, H5), 3.25 (s, 2H, H7), 3.07 and 3.00 (m, 4H, H3/H4). Anal. Calcd for C28H37N5O14: C, 50.37; H, 5.59; N, 10.49. Found: C, 50.40; H, 5.62; N, 10.80. FABMS (m/z): calcd for C28H30GdN5O12 631.59 (M+), found 632.23.
[Gd( L1 )( H 2 O )]ㆍ4 H 2 O ( 착물 5)의 제조
3차 증류수(10 mL)에 리간드 L1 (0.73 g, 1 mmol)을 넣고 Gd2O3 (0.18 g 0.5 mmol)를 넣어준다. 서스펜션 형태의 반응 혼합물은 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나면 연한 노란색의 용액이 얻어졌다. 이 용액을 규조토 (Celite)에 통과시켜 녹지 않은 불순물을 모두 제거한 후 용매도 모두 제거하였다. 남아있는 물질은 메탄올 (methanol) (5 mL)을 가해 충분히 녹인 후 아세토니트릴 (Acetonitrile) (100 mL)로 재 침전시키고 나면 흰색의 고체를 얻을 수 있었다.
얻어진 흰색 고체는 필터한 후 건조시켰다. 수득율 0.71 g (78%). Anal. Calcd for C30H56GdN5O17: C, 39.33; H, 6.16; N, 7.65. Found: C, 39.44; H, 6.17; N, 7.71. FABMS (m/z): calcd for C30H46GdN5O12 825.96 (M-H2O)+, found 825.25.
[Gd( L2 )( H 2 O )]ㆍ11 H 2 O ( 착물 6)의 제조
이 물질의 합성은 상기 착물 5의 합성방법과 동일하며, 리간드 L1을 리간드 L2로 바꾸어 주었다. 수득률 0.73 g (71%). Anal. Calcd for C32H74GdN5O24: C, 35.91; H, 6.97; Gd, 14.69; N, 6.54. Found: C, 36.18; H, 6.73; N, 6.78. FABMS (m/z): calcd for C32H50GdN5O12 854.02 (M-H2O)+, found 855.25.
[Gd( L3 )( H 2 O )]ㆍ11 H 2 O ( 착물 7)의 제조
이 물질의 합성은 상기 착물5의 합성방법과 동일하며, 다만 리간드 L1을 리간드 L3로 바꾸어 주었다. 수득율 0.72 g (67%). Anal. Calcd for C34H78GdN5O24: C, 37.18; H, 7.16; N, 6.38. Found: C, 37.35; H, 6.83; N,6.51. FABMS (m/z): calcd for C34H54GdN5O12 882.09 (M-H2O)+, found 881.24.
[Gd( L4 )( H 2 O )]ㆍ3 H 2 O ( 착물 8)의 제조
이 물질의 합성은 착물5의 합성방법과 동일하며, 다만 리간드 L1을 리간드 L4로 바꾸어 주었다. 수득율 0.58 g (68%). Anal. Calcd for C28H40GdN5O17: C, 38.40; H, 4.60; N, 8.00. Found: C, 38.77; H, 4.43; N,8.11. FABMS (m/z): calcd for C28H30GdN5O12 785.81 (M-H2O)+, found 785.13.
결과 분석
1. 합성과 특성
도 1에 본 발명의 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드-리간드 (DTPA-bis-amide ligands) (L1-L3)의 형성 과정을 나타내었다. 이런 리간드들은 DMF 용매에서 두 당량의 아민에 해당하는 등가물의 DTPA-비스-무수물 (DTPA-bis-anhydride)을 넣고 열을 가하는 단순한 응축에 의해 형성할 수 있다.
특히, 리간드 L4의 경우 Gd 금속에 의해 나타나는 복잡한 기하학적 구조를 확인하기 위해 별도로 분리하여 준비하였다. 리간드 L1-L3 안에 시클로헥실 (cyclohexyl) 일부분을 대신하여 하나의 페닐기로 치환된 리간드 L4는 Gd-복합체가 만들어져도, 주변의 페닐기의 영향으로 L1-L3보다 낮은 용해도를 가질 것이라 예측되었다. 실제 리간드 L4 이외의 모든 물질들은 물，알코올，DMF, DMSO 같은 대부 분의 극성 용매들에 매우 잘 녹았으나, 다른 유기 용매에서는 잘 녹지 않는다. 하지만, 리간드 L4는 일반적인 극성 유기 용매뿐 아니라 물에서도 알맞게 녹는다.
본 발명의 모든 리간드들을 분석적이고 분광학적인 기술에 의해 그 특성을 조사하였다 (1H NMR, IR, and FAB-mass). 특히, 각각의 리간드에 위치한 카르보닐 기 (carbonyl group)는 한 쌍의 강한 스트래칭 (streching) 밴드로 확인하였고, 아미드 카르보닐 (amide carbonyl) (NHC=O) 및 카르복실 카르보닐 (carboxylic carbonyl) (C=O) 기 (group)는 1602-1672 cm-1 부근에서 확인하였다. 하기 표1에는 리간드들의 1H NMR을 찍고 결과를 열거하였다.
리간드 R
Figure 112006039314718-pat00002
Figure 112006039314718-pat00003
이들 리간드들은 도 1에 나타낸 바와 같이, Gd2O3와 간단히 착화시킴 (complexation)으로써 [Gd(L)(H2O)]ㆍnH2O (5:L1; 6:L2; 7:L3; 8:L4) 형태의 Gd(III) 착물 (complex)을 형성할 수 있었다. 이들은 매우 흡습성이 강해서 수화물 상태의 고체로 얻을 수 있다. 결정화된 물질로부터 얻은 3235-3425 cm - 1 영역의 (OH)밴드는 결정화된 물질 안의 물에서 기인한 것으로 위의 내용을 뒷받침해 준다.
더 나아가 착물 8의 X선 결정구조 실험으로부터 알아낸 구조도 결정체에 3개의 물 분자가 발견되는 것을 알 수 있다. (이하 참조). 착물 8을 제외하고 모든 착물들은 물에 매우 잘 녹는 편이었다． 본 발명의 착물들의 성질 또한 분석적이고 광학적 기술을 통하여 쉽게 얻을 수 있었다. 카르보닐 기 (carbonyl group)를 가지고 있는 모든 착물의 카르보닐 (carbonyl)의 스트래칭 (stretching)을 나타내는 특성 밴드는 약 90 cm - 1 정도 단 파장으로 이동하는 것이 관찰되었다.
2. 착물 8의 결정 구조
좀 더 정확한 구조의 확인은 결정형태로 얻을 수 있었던 착물 8의 물질을 X선을 통해 결정을 관찰함으로 알 수 있었다. 결정 구조를 판단할 수 있게 하는 결과는 하기 표 2에 정리하였고, 상응하는 결합의 길이 (Å)와 결합의 각도 (도)는 하기 표 3에 간단히 정리하였다. 또한, ORTEP은 도 2에 나타내었다.
Figure 112006039314718-pat00004
착물 8의 선택된 결합 길이 (Å) 및 각도 (도)
Figure 112006039314718-pat00005
중심 Gd(III) 이온은 세 개의 질소 원소 [N(3), N(4), N(5)]와 세 개의 카르복실레이트 (carboxylate) 산소 원소 [O(7), O(9), O(11)] 두 개의 아미드 (amide) 산소 원소[O(5), O(6)], 물 분자의 배위로부터 오는 한 개의 산소(O(w)) 즉 N3O6 의 배위공간 안에 존재하게 된다. 세 개의 물 분자는 결정수로서 각각의 분자에 존재한다. 금속 배위다면체 내의 전자 주게 원자 (donor atom)는 CSAP 기하구조와 가깝게 배열되며, 2 개의 삼각형 면은 O(6), O(9), O(5) 및 O(7), N(3), O(11)로 각각 표기되며, 반면 N(4), N(5), O(w) 원소들은 직사각형의 면을 덮는다. Gd-Ocarboxylate의 원자 사이 길이는 2.347(6)Å이고, 비슷한 Gd(III) 착물 DAPA-비스(에틸아미드) (DAPA-bis(ethylamide)) (7), DAPA-비스(벤질아미드) (DAPA-bis(benzylamide)) (8)보다 짧은 것으로 보였다. Gd-아미드 산소 밴드의 길이는 Gd-O(6) 2.496(7) 및 Gd-O(5) 2.424(7) Å이다. 같은 Gd(III) 착물인 DAPA-비스(에틸아미드), DAPA-비스(벤질아미드) 그리고 DTPA-비스(2-메톡시펜에틸아미드) (DTPA-bis(2-methoxyphenethylamide))에 비해서 높은 값을 가지는 것으로 보였다. Gd-아미드 산소 밴드의 길이는 Gd-O(6) 2.496(7)의 경우가 다른 것에 비해 가장 긴 것으로 보이고 또한, Gd-N(5) 길이도 2.782(8)Å으로 다른 것들에 비해서 가장 긴 것으로 보인다.
마지막으로, 구조적 해석으로부터 설명된 벤조산 (benzoic acid)의 잠재적인 전자 주게 (donor) 역할을 하는 파라-카르복실레이트 (para-carboxylate) 그룹이 배위에 참여하지 않음으로 한 개의 물 분자가 배위 공간에 강하게 결합된다는 사실은 중요한 가치가 있는 것이다. 배위된 물 분자의 중요한 역할로 복합체가 물에 녹은 상태에서 수용액과 이완성이 있게 된 것이다.
3. 이완에 관한 연구
하기 표 4에는 각각의 샘플의 이완시간과 이완률을 정리하였다. 표로 만들어진 값들은 각 샘플의 중요(ROI)영역을 측정한 것이다.
Figure 112006039314718-pat00006
측정값이 불확실한 것은 표준편차로 주어졌다. 정방형 분석 프로그램은 T1값의 측정과 개개의 샘플에서 각 ROI에서 신호의 강도의 변화에 의거하는 T2값의 표준 오차를 생성한다.
또한, 도 3은 T1 과 R1 maps (a), 그리고 T2 와 R2 maps (b)을 보여주고 있다. 이완 시간 지도 (map)는 이완 시간으로 신호 강도를 나타내고, 지도 상의 밝은 신호 강도는 더 긴 이완 시간을 의미한다. 이완 지도에 있어서, 지도 상의 밝은 이완 강도는 더 높은 이완도를 나타낸다.
본 발명에 따른 새로운 리간드 및 이를 포함한 착물은 뛰어난 수용성 및 자 기이완성을 제공한다. 이러한 특성을 가진 본 발명의 착물은 현재 상용화되고 있는 다른 조영제보다 뛰어난 수용성 및 자기이완의 효과를 보이고 있음을 확인할 수 있었는바, 이는 자기공명영상 (MRI)의 대조 조영제로의 필요한 주요한 특성인, 열역학적 안정성, 수용성, 그리고 적어도 한 분자의 물과 결합해 높은 물과의 자기이완성에 부합되는 것으로 MRI 조영제에 널리 적용될 수 있다.
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Claims (15)

  1. N,N-디메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide)에 DTPA-비스-안하이드라이드 (DTPA-bis-anhydride)를 첨가하여 교반하는 제 1단계;
    상기 혼합물에 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid)를 첨가하여 교반하는 제 2단계;
    상기 혼합물을 저압에서 용매를 모두 제거한 후 메탄올을 넣어 녹인 후 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하는 제 3단계; 및
    상기 제 3단계에서 얻어진 물질을 진공상태에서 건조하는 제 4단계;를 포함하는 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amide) 리간드를 합성하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제 2단계의 교반 과정이 60 내지 70℃ 범위의 고온에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 제 2단계의 첨가물을 상기 제 1단계 DTPA-비스-안하이드라와 1: 1.5 내지 2.5 몰 농도의 비율로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 제 2단계의 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭 애시드 대신 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산메틸카복실레이트 하이드로클로라이드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanemethylcarboxylate hydrochloride)를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 제 2단계의 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 대신 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산에틸카복실레이트 하이드로클로라이드(trans-4-(aminomethyl)cyclohexaneethylcarboxylate hydrochloride)를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 제 2단계의 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카복실릭 애시드 대신 4-아미노벤조익 애시드 (4-aminobenzoic acid)를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 DTPA-비스-아미드 리간드:
    [화학식 1]
    Figure 112007028258185-pat00011
    이때, 상기 R은 수소, 메틸 또는 에틸에서 선택된 하나임;
    [화학식 2]
    Figure 112007028258185-pat00012
  8. N,N-디메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide)에 DTPA-비스-안하이드라이드 (DTPA-bis-anhydride)를 첨가하여 교반하는 제 1단계;
    상기 혼합물에 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실릭 애시드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid), 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산메틸카복실레이트 하이드로클로라이드 (trans-4-(aminomethyl)cyclohexanemethylcarboxylate hydrochloride), 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산에틸카복실레이트 하이드로클로라이드(trans-4-(aminomethyl)cyclohexaneethylcarboxylate hydrochloride) 또는 4-아미노벤조익 애시드 (4-aminobenzoic acid)에서 선택된 화합물을 첨가하여 교반하는 제 2단계;
    상기 혼합물을 저압에서 용매를 모두 제거한 후 메탄올을 넣어 녹인 후 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하는 제 3단계;
    상기 제 3단계에서 얻어진 물질을 진공상태에서 건조하여 새로운 형태의 DTPA-비스-아미드 (DTPA-bis-amide) 리간드를 합성하는 제 4단계;
    증류수에 상기 리간드를 넣은 후 Gd2O3를 첨가하여 교반하는 제 5단계;
    상기 제 5단계의 혼합용액 중 녹지 않은 불순물 및 용매를 제거하는 제 6단계; 및
    상기 제 6단계에서 남은 물질을 메탄올을 가해 녹인 후 아세토니트릴로 침전시켜 고체를 수득하는 제 7단계
    를 포함하는 신규한 가돌리늄 (Gd) 착물을 형성시키는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 제 5단계의 Gd2O3를 리간드와 0.7 내지 0.4 의 몰 농도비율로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 제 5단계의 교반과정이 90 내지 100℃의 온도 범위에서, 5 내지 7시간 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 가돌리늄 (Gd) 착물:
    [화학식 3]
    Figure 112007028258185-pat00013
    이때, 상기 R은 수소, 메틸 또는 에틸에서 선택된 하나임;
    [화학식 4]
    Figure 112007028258185-pat00014
  12. 삭제
  13. 제 11항에 있어서, 상기 착물이 향상된 용해도 및 자기 이완효과를 가지는 것을 특징으로 하는 가돌리늄 (Gd) 착물.
  14. 제 11항 또는 제 13항에 따른 가돌리늄 착물을 주요성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
  15. 삭제
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