JP5763772B2 - ガドリニウム錯体を含有するmri造影剤 - Google Patents
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Description
a)トランス−4(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライドにブロモアセチルブロマイドを添加し、撹拌する工程;
b)前記混合物にDO3A−(tBuO)3を添加し、撹拌する工程;
c)前記混合物にTFAを添加し、tert−ブチル基を脱保護させる工程;
d)減圧下で溶媒を完全に除去し、メタノールを加えて前記混合物を溶解した後、シリカゲルクロマトグラフィーを行う工程;及び
e)前記クロマトグラフィーから得た物質を、真空下で乾燥し、DO3A−トラネキサム酸又はそのエステル化合物を得る工程。
DO3Aコンジュゲートを製造するための合成過程は、下記に詳しく示したが、合成されたそれぞれの化合物を、NMRを用いて確認した。1H及び13C NMRは、Bruker Advance 400又は500スペクトロメータ(Korea Basic Science Institute社製)を用いて行った。NMRの結果から化学的移動は、TMS(tetramethylsilane)を基準として、δ値で示した。結合定数(coupling constant)は、Hz単位で示した。
(1)トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライド(1b)の合成
まず、東京化成工業株式会社(Japan)から購入したトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸を用いてトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライドを合成した。
0℃で合成されたトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライド(3.00g、13.5mmol)とK2CO3(3.73g、27.1mmol)とをCH3CN(100mL)に加え、混合物を製造した後、前記混合物にブロモアセチルブロマイド(1.1mol eq in 20mL CH3CN)を1時間にかけて、ゆっくり添加し、80℃で18時間撹拌した。撹拌が完了した後、混合物をろ過して無機塩を除去し、減圧下で有機溶媒を全て留去した。残りの成分を、30mLの蒸溜水で3回洗浄し、CH2Cl2を加え溶解した。この後、粗合成物質を得るために、前記物質をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、溶媒を完全に除去した。それから、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離 CH2Cl2から30%酢酸エチル(EA)−CH2Cl2、Rf=0.5(EA:CH2Cl2=4:6))を行って、完全に精製した。その結果、合成されたエチル4−((2−ブロモアセトアミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートを白色固体として得た。収量は、2.49g(60%)であった。
0℃で、CH3CN(120mL)にシクレン(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)(strem、USA)(5.34g、30mmol)とNaHCO3(8.34g、99mmol)とを加えて撹拌しながら、tert−ブチルブロモアセテート(19.35g、99mmol)を30分にかけて、ゆっくり滴下して添加した。この後、前記反応混合物を常温で48時間撹拌した。反応が完了すると、前記混合物をろ過して無機固体を除去し、さらにろ過して溶媒を除去した。ろ過して残った固体状の物質をクロロホルムに加えた後、不溶の固体懸濁物をろ去した。この後、ろ過液を濃縮させて得た固体状物質をトルエンで再結晶させた。その結果、合成されたDO3A−(tBuO)3・HBrを白色固体として得た。収量は、11.30g(61%)であった。
前記において合成したエチル4−((2−ブロモアセトアミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.13g、3.69mmol)を加えて撹拌しながら、CH3CN(50mL)にDO3A−(tBuO)3・HBr(2g、3.36mmol)と、K2CO3(1.4g、11.07mmol)とを加えて製造した混合物を、CH3CN 10mLにゆっくり添加した。この後、前記混合物を常温で24時間撹拌した後、ろ過した。ろ過液を減圧下で留去して、黄色の固体状物質を得た。精製していない前記固体状物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離 CH2Cl2から10%MeOH−CH2Cl2、Rf=0.5(MeOH:CH2Cl2=1:9))を行い、完全に精製し、最終的に、合成されたtert−ブチルN,N’,N’’−(N’’’−(2−((4−エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチルアミノ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートを白色固体として得た。収量は、2.11g(85%)であった。
前記において合成されたtert−ブチルN,N’,N’’−(N’’’−(2−((4−エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチルアミノ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート(2.0g、2.70mmol)を、TFA(10mL)に加え、24時間常温で撹拌した。その後、前記溶液をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥して、白色の固体状物質を得た。前記物質をNaOHで酸滴定をした後、元素分析をして、合成された物質がC26H45N5O9・CF3COOHであることを確認した。前記合成された物質の収量は、2.25g(91%)であった。
(1)アリル−トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライド(1c)の合成
まず、東京化成工業株式会社(Japan)から購入したトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸を用いて、アリル−トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライドを合成した。
前記実施例1−1の(2)の合成過程において、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライドの代わりにアリル−トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライド(3.02g、12.83mmol)を用いる以外は、同様の方法で合成した。得られた生成物は、白色固体であった。収量は、2.86g(70%)であった。
前記実施例1−1の(4)の合成過程において、エチル4−((2−ブロモアセトアミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートの代わりに、アリル4−((2−ブロモアセトアミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.17g、3.69mmol)を用いる以外は、同様の方法で合成した。得られた生成物は、白色固体であった。収量は、2.10g(83%)であった。
前記実施例1−1の(5)の合成過程において、tert−ブチルN,N’,N’’−(N’’’−(2−((4−エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチルアミノ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートの代わりに、tert−ブチルN,N’,N’’−(N’’’−(2−((4−アリルオキシカルボニル)シクロヘキシル)メチルアミノ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート(2.03g、2.70mmol)を用いた以外は、同様の方法で合成した。得られた生成物は、白色固体であった。収量は、2.60g(89%)であった。
DO3A−トラネキサム酸は、前記において合成したDO3A−トラネキサム酸エステル誘導体1を用いて合成した。
前記実施例1において合成したDO3Aコンジュゲートを用いて、ガドリニウム錯体を製造した。ガドリニウム錯体を製造するための合成過程は、下記に詳しく示されており、それぞれの合成された化合物は、FAB−Massを用いて確認した。FAB−Massスペクトルは、JMS−700 mass spectrophotometer(日本電子株式会社製、Japan)を用いて得た。
蒸溜水10mLに、前記において合成したDO3A−トラネキサム酸(4a)(0.5g、0.9mmol)を加えて溶液を作成し、前記溶液にGdCl36H2O(0.34g、0.92mmol)を添加した後、常温で18時間撹拌した。撹拌完了後、前記反応混合物をSephadex G−25に通過させ、反応しないGdイオンを除去した。この後、0℃で、生成物をエタノール溶液に溶解させ、ジエチルエーテルをゆっくり添加して、白色の固体状合成物質としてガドリニウム錯体を得た。最終生成物におけるGd3+イオンの除去は、キシレノールオレンジ指示薬で確認した。前記ガドリニウム錯体の収量は、0.71g(90%)であった。
前記実施例2−1の合成過程において、DO3A−トラネキサム酸(4a)の代わりに、DO3A−トラネキサム酸エステル誘導体1(4b)(0.913g、1mmol)を用いた以外は、同様の方法で合成した。収量は、1.12g(95%)であった。
前記実施例2−1の合成過程において、DO3A−トラネキサム酸(4a)の代わりに、DO3A−トラネキサム酸エステル誘導体2(4c)(0.857g、1mmol)を用いた以外は、同様の方法で合成した。収量は、1.01g(90%)であった。
前記において製造したDO3Aコンジュゲート及びガドリニウム錯体のプロトン化定数、安定度定数、選択性定数、条件付安定度定数及びpM値を測定した。DO3Aコンジュゲート(4a〜4c)のプロトン添加反応によるプロトン化定数(Ki H)及びガドリニウム錯体(5a〜5c)の安定度定数は、下記したそれぞれの数式1及び2により定義した。下記の数式において、HiL(L=4;i=1、2、..)はプロトン化されたリガンドであり、Lは脱プロトン化された自由リガンドであり、Mは非加水分解されたアクア金属イオン(unhydrolyzed aqua metal ion;Gd、Ca、Zn,Cu)であり、MLは非プロトン化及び非加水分解された錯体を示す。
[数式1]
Ki H = [HiL]/[Hi−1L][H+]
[数式2]
KML(therm) = [ML]/[M][L]
Gd錯体は、たとえ熱力学的に安定しても、速度論的には、生体内イオンによって金属交換が生じることもあり、この過程で常磁性ガドリニウム(Gd(III))イオンが錯体から抜け出すことになる。こうような生体内のイオンとしては、銅、カルシウム、マンガンなどがある。銅イオンは、生体内の血液にごく少量(1mol/L〜10mol/L)が存在し、カルシウムイオンは、DTPA又はDOTAに比べ、相対的に低い結合程度を示す(Gdに比べて略log10程度低い)。マンガンのみが、唯一、血液内において、ガドリニウムイオンとの交換ができるほど十分な量(55mol/L〜125mol/L)含まれているだけでなく、熱力学的にガドリニウムに比べて4倍程度低い。したがって、マンガンイオンが存在する状態においてのGd錯体の安定性は、非常に重要である。体内において生体内のイオンによって金属交換反応が発生すると、自由ガドリニウムイオンを生成し、腎臓を通して体外に排出される。
前記のガドリニウム錯体の緩和時間(T1、T2)と緩和率(R1、R2)を測定した。高緩和率を有する造影剤は、相対的に少ない量を投与しても高いコントラスト増強効果を示す。
本発明に係るMRI造影剤のコントラスト効果を調べるために6週齢の雄性のICRマウス(体重:29g〜31g)を準備した。テストのため、マウスを、酸素存在下で、1.5%イソフルランで麻酔した後、本発明のガドリニウム錯体(5c)を0.1mmol(Gd/kg)で注入処理した。処理完了後、麻酔から覚めたマウスをケージに入れ、水と食べ物を自由に摂取するようにして、動物を約37℃となるようにウォーターブランケットで温度を保持した。
[数式3]
CNR = SNRpost − SNRpre
HEK−293ヒト胎児腎臓細胞の生存率をMTT試験により測定した。
1.Kumar,K.;Chang,C.A.;Francesconi,L.C.;Dischino,D.D.;Malley,M.F.;Gougoutas,J.Z.;Tweedle,M.F.Synthesis,Stability,and Structure of Gadolinium(III) and Yttrium(III) Macrocylcic Poly(amino carboxylates).Inorg.Chem.1994,33(16),3567−75.
2.Kumar,K.;Tweedle,M.F.;Malley,M.F.;Gougoutas,J.Z.Synthesis,Stability,and Crystal Structure Studies of Some Ca2+,Cu2+,and Zn2+ Complexes of Macrocylcic Polyamino Carboxylates.Inorg.Chem.1995,34(26),6472−80.
3.Martell,A.E.;Smith,R.M.Critical Stability Constants,Plenum,vol.1:New york,1974.
4.Schmitt−Willich,H.;Brehm,M.;Ewers,C.L.;Michl,G.;Muller−Fahrnow,A.;Petrov,O.;Platzek,J.;Raduchel,B.;Sulzle,D.Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate:The Liver−Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd−EOB−DTPA. Inorg.Chem.1999,38(6),1134−44.
5.Port,M.;Idee,J.M.;Medina,C.;Robic,C.;Sabatou,M.;Corot,C.Efficiency,thermodynamic and kinetic stability of marketed gadolinium chelates and their possible clinical consequences:a critical review.Biometals 2008,21(4),469−90.
6.Uggeri,F.;Aime,S.;Anelli,P.L.;Botta,M.;Brocchetta,M.;de Haeen,C.;Ermondi,G.;Grandi,M.;Paoli,P.Nevel Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging.Synthesis and Characterization of the Ligand BOPTA and Its Ln(III) Complexes{Ln = Gd,La,Lu}.Inorg.Chem.1995,34(3),633−42.
7.Cacheris,W.P.;Quay,S.C.;Rocklage,S.M.The relationship between thermodynamics and toxicity of gadolinium complexes.Magn.Reson.Imaging 1990,8(4),467−81.
8.Rohrer,M.;Bauer,H.;Mintorovitch,J.;Requardt,M.;Weinmann,H.J.Comparison of magnetic properties of MRI contrast media solutions at different magnetic field strengths.Invest.Radiol.2005,40(11),715−24.
9.Dutta,S.;Park,J.A.;Jung,J.C.;Chang,Y.;Kim,T.J.Gd−complexes of DTPA−bis(amide) conjugates of tranexamic acid and its esters with high relaxivity and stability for magnetic resonance imaging.Dalton.Trans.2008(16),2199−206.
Claims (9)
- 下記一般式1の構造を有するDO3A−トラネキサム酸又はそのエステル化合物:
- 下記工程を含む請求項1に記載のDO3A−トラネキサム酸又はそのエステル化合物の製造方法:
a)トランス−4(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライドにブロモアセチルブロマイドを添加し、撹拌する工程;
b)前記混合物にDO3A−(tBuO)3を添加し、撹拌する工程;
c)前記混合物にTFAを添加し、tert−ブチル基を脱保護させる工程;
d)減圧下で溶媒を完全に除去し、メタノールを加えて前記混合物を溶解した後、シリカゲルクロマトグラフィーを行う工程;及び
e)前記クロマトグラフィーから得た物質を、真空下で乾燥し、DO3A−トラネキサム酸又はそのエステル化合物を得る工程。 - 工程a)のトランス−4(アミノメチル)シクロヘキサンエチルカルボキシレートハイドロクロライドの代わりに、アリル−トランス−4(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキシレートハイドロクロライドを添加する請求項2に記載の製造方法。
- 請求項1に記載のDO3A−トラネキサム酸又はそのエステル化合物を含む錯体リガンド(L)用組成物。
- 請求項1に記載のDO3A−トラネキサム酸又はそのエステル化合物をリガンド(L)として含み、前記リガンドに配位結合する金属原子を含む錯体。
- 金属原子が、ガドリニウム(Gd)である請求項5に記載の錯体。
- 請求項5〜6のいずれかに記載の錯体を、有効成分として含有する磁気共鳴画像法(MRI)造影剤。
- 造影剤が、肝特異性と血管プールとの二重造影機能を有する請求項7に記載の磁気共鳴画像法(MRI)造影剤。
- 造影剤が、高緩和率、向上した熱力学的及び速度論的な安定性を有する請求項7に記載の磁気共鳴画像法(MRI)造影剤。
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