CN109876159B - 新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途 - Google Patents
新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109876159B CN109876159B CN201910300700.5A CN201910300700A CN109876159B CN 109876159 B CN109876159 B CN 109876159B CN 201910300700 A CN201910300700 A CN 201910300700A CN 109876159 B CN109876159 B CN 109876159B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nifedipine
- dota
- boc
- contrast agent
- protected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途,具体为硝苯地平连接一个DOTA或两个DOTA形成配体,然后与乙酸钆(III)进行络合,此造影剂能够在心血管富集,增加心血管部位的信号强度,可在心血管类疾病的诊断中应用。
Description
技术领域
本发明涉及新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途,具体为硝苯地平-DOTA与Gd形成的络合物。
背景技术
靶向造影技术是近年来产生的新型磁共振成像技术,造影剂主要有两类,一类是以钆(Gd)为基础的顺磁性分子探针,能产生T1阳性信号对比,有镧螯合剂和Gd-DOTA及其衍生物;另一类为利用氧化铁的超顺磁性分子探针,能产生强烈的T2阴性信号对比,可以是单晶体,也可以是涂有多糖的多晶体。其中以Gd为基础的造影剂主要利用Gd-DOTA与特异性载体分子,在后者的引导下,造影剂可以在该载体分子靶向的器官,机体某部位或疾病组织特异性浓聚,改变组织中周围水分子的T1弛豫时间,从而形成特异性磁共振图像。同时,结合了载体分子的造影剂也可以增加造影剂在组织中的保留时间,延长增强效果。目前磁共振靶向造影剂不仅在肿瘤靶向方面比较热门,在炎症、血管等方面也有许多研究。新型造影剂的不断出现和造影技术的飞速发展,明显提高了造影剂诊断的敏感性和特异性。
硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂,临床上多用于高血压和心绞痛等疾病的预防和治疗,硝苯地平作为钙离子拮抗剂可以使心肌细胞的收缩力减弱,心肌细胞对能量及氧的消耗减少,达到直接保护心肌细胞、治疗心绞痛和降血压的目的。硝苯地平作为钙通道拮抗剂的代表药物,被广发应用于高血压和心绞痛的临床治疗,其具有良好的心血管靶向性。本发明首次将硝苯地平和Gd-DOTA结合制备成具有心血管靶向磁共振成像的造影剂.
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于硝苯地平的心血管靶向磁共振成像造影剂及其制备方法。该造影剂具有式(I)和式(II)两种结构:
本发明还提供式(I)和式III)造影剂的制备方法,其包含如下步骤:
(1)DOTA与2-苄氧基乙醇反应生成DOTA-乙二醇酯化合物
DOTA((4,7,10-三羧基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)乙酸)溶于有机溶剂中,并加入DCC(二环己基碳二亚胺),然后将溶于有机溶剂的2-苄氧基乙醇缓慢滴加于上述有机溶剂中,TLC检测反应完成后,加入Pd/碳,通入氢气进行脱苄基,得到DOTA-乙二醇酯化合物。
(2)硝苯地平进行Boc保护
硝苯地平和二碳酸二叔丁酯和三乙胺溶于有机溶剂中,于室温下反应,TLC检测反应完成后,纯化得到Boc保护的硝苯地平。
(3)Boc保护的硝苯地平脱去酯基
Boc保护的硝苯地平在碱的作用下,由酯基生成单羧酸或双羧酸产物,然后在二氯亚砜中生成酰氯化合物。
(4)Boc保护的酰氯硝苯地平或Boc保护的双酰氯硝苯地平与DOTA-乙二醇酯化合物反应,生成DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平产物。
DOTA-乙二醇酯化合物溶于有机溶剂,将溶于有机溶剂的Boc保护的单酰氯硝苯地平或Boc保护的双酰氯硝苯地平缓慢滴加到上述溶剂中,在冰浴下反应,反应完成后纯化得到DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平产物。
(5)DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平脱去Boc保护生成DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平产物
DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平溶于有机溶剂中,加入三氟乙酸,搅拌反应,反应完成后加入碱中和,然后纯化得到DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平产物。
(6)DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平与乙酸钆(III)进行络合得到Gd-DOTA-硝苯地平或双(Gd-DOTA)-硝苯地平
将DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平配体溶于水中,并缓慢添加乙酸钆(III),并添加碱将pH维持在7.5左右,反应加热回流24小时,除去部分水,将反应物施用至C18硅胶柱上,并用蒸馏水淋洗,真空除去溶剂,获得产物。
所述有机溶剂选自DMSO、DMF、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环或其混合物。
步骤(5)和(6)的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明还提供一种式(I)和式(II)的造影剂在心血管疾病诊断中的应用。
本发明利用具有心血管靶向作用的硝苯地平与Gd-DOTA与特异性载体分子结合,从而形成新型的心血管靶向造影剂,该造影剂可以用于诊断心血管疾病例如血栓等。
附图说明
附图1是式(I)和式(II)靶向造影剂动物实验数据
具体实施方式
以下实施方式对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
步骤(1):DOTA-乙二醇酯化合物
将化合物40.4gDOTA溶于300mL无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中,加入到1L圆底反应瓶中,加入20.6gDCC,将溶有15.2g2-苄氧基乙醇的100mLDMF在1.5小时内缓滴加到反应瓶中,室温下反应12小时,除去溶剂。然后将上述产物加入到300mL无水甲醇中,加入100mgPd/C催化剂,通入氢气,TLC检测反应完成,柱层析分离得到DOTA-乙二醇酯化合物25.2g,产率56.2%,ESI/MS:449.22[M+H+]。
步骤(2):Boc保护的硝苯地平
向500mL反应瓶中加入34.6g硝苯地平和200mL二氯甲烷,然而加入21.8g二碳酸二叔丁酯和2mL三乙胺,在室温下搅拌18小时,然后除去溶剂,柱层析得到Boc保护的硝苯地平41.1g,产率92.1%,ESI/MS:447.11[M+H+]。
步骤(3)Boc保护的硝苯地平脱去酯基
在500mL圆底烧瓶中加入44.6gBoc保护的硝苯地平和200mL四氢呋喃,加入5g氢氧化钠,室温下搅拌10小时,然后加入盐酸中和,柱层析得到Boc保护的硝苯地平单羧酸。然后将该单羧酸化合物溶于乙腈中,加入15g二氯亚砜,在冰浴下搅拌2小时,然而除去溶剂,直接用于下步反应。
步骤(4)DOTA-Boc-硝苯地平。
在1L圆底烧瓶中加入44.8gDOTA-乙二醇酯化合物和300mLDMSO(二甲基亚砜),将溶有45gBoc-硝苯地平单酰氯的100mLDMSO溶液滴加于烧瓶中,反应3小时,然后柱层析分离得到DOTA-Boc-硝苯地平39.2g,产率45.8%,ESI/MS:863.36[M+H+]。
步骤(5)DOTA-硝苯地平
在500mL的圆底烧瓶中加入86.2gDOTA-Boc-硝苯地平和200mL乙腈,然后加入100mL三氟乙酸,冰浴下搅拌反应,反应完成后加入氢氧化钠中和,然后柱层析得到DOTA-硝苯地平59.7g,产率78.3%,ESI/MS:763.76[M+H+]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.2(s,2H),11.0(s,1H),8.07(d,1H),7.53(m,1H),7.32-7.33(m,2H),4.43(s,1H),4.41(t,2H),4.36(t,2H),3.8(s,1H),3.76(s,3H),3.32(s,2H),3.30(s,6H),2.46-2.51(m,16H),1.71(s,6H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ176.0(3C),171.0,165.1,165.0,149.1,142.7,141.2,132.8,130.1,126.4,123.5,102.4,100.6,66.7,66.1,59.1(3C),56.9,52.7(8C),50.8,21.4,18.6(2C)。
步骤(6):
在1L圆底反应瓶中,将76.2gDOTA-硝苯地平配体溶于500mL水中,并缓慢添加52.8g六水合乙酸钆(III),并添加氢氧化钠将pH维持在7.5左右,反应加热回流24小时,除去部分水,将反应物施用至C18硅胶柱上,并用蒸馏水淋洗,真空除去溶剂,获得产物42.1g,产率为45.8%,ESI-MS:918.21[M+H+]。
实施例2:
步骤(1)Boc保护的硝苯地平脱去酯基
在500mL圆底烧瓶中加入44.6gBoc保护的硝苯地平和300mL四氢呋喃,加入12g氢氧化钠,室温下搅拌10小时,然后加入盐酸中和,柱层析得到Boc保护的硝苯地平二羧酸。然后将该二羧酸化合物溶于乙腈中,加入30g二氯亚砜,在冰浴下搅拌2小时,然而除去溶剂,直接用于下步反应。
步骤(2)DOTA-硝苯地平
在1L圆底烧瓶中加入44.8gDOTA-乙二醇酯化合物和300mLDMSO(二甲基亚砜),将溶有22.7gBoc-硝苯地平二酰氯的100mLDMSO溶液滴加于烧瓶中,反应3小时,然后柱层析分离得到双DOTA-Boc-硝苯地平24.4g,产率38.2%,ESI/MS:1279.55[M+H+]。
步骤(3):
在500mL的圆底烧瓶中加入63.9g双DOTA-Boc-硝苯地平和200mL乙腈,然后加入80mL三氟乙酸,冰浴下搅拌反应,反应完成后加入氢氧化钠中和,然后柱层析得到双DOTA-硝苯地平30.5g,产率51.8%,ESI/MS:1179.50[M+H+]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.2(s,4H),11.0(s,2H),8.07(d,1H),7.53(m,1H),7.32-7.33(m,2H),4.43(s,1H),4.41(t,4H),4.36(t,4H),3.8(s,1H),3.32(s,4H),3.30(s,12H),2.47-2.50(m,32H),1.72(s,6H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ176.0(6C),171.2,171.0,165.1,165.0,149.1,142.7,142.6,134.5,132.8,130.1,126.4,123.5,100.8,100.6,66.7(2C),66.1(2C),59.1(6C),56.9(2C),52.7(16C),27.4,18.6(2C)。
步骤(4)
在1L圆底反应瓶中,将58.9g双DOTA-硝苯地平配体溶于500mL水中,并缓慢添加60.9g六水合乙酸钆(III),并添加氢氧化钠将pH维持在7.5左右,反应加热回流24小时,除去部分水,将反应物施用至C18硅胶柱上,并用蒸馏水淋洗,真空除去溶剂,获得产物24.5g,产率为32.9%,ESI-MS:1489.30[M+H+]。
实施例3活体内用血栓-目标的造影剂
活体内用血栓-目标的造影剂显影血管系统和固定目标血栓的步骤如下:麻醉400g的雌性白鼠,切开心脏部并分离静脉。用血管钳分离1cm部分的静脉。将从动物中新鲜取出的血(50μL)和人类凝血酶(50μ,4单位)混合并注射入夹住的静脉部分。在注射后4分钟,取走钳子,使得血栓老化30分钟。通过动脉中的导管输入这里所述的血栓-寻靶造影剂(10μmol/kg,40μmolGd/kg),应用GE医学系统1.5T MRI上的脉冲序列显影所述动物:T1-权SPGR、TE=2.1、TR=22、翻转角=27°。起初,静脉血看上去比血栓明亮。随着时间过去血中的信号消退,然而血栓中信号密度持久这样血栓相对于静脉血看上去很亮。早期的血管系统数据和后来获得的显示血栓增强的数据。
结果如附图1所示,所述靶向造影剂同时存在于静脉和固定目标中。显影数据组在注射后短时间静脉血的信号密度将和固定目标的信号密度相当或大于它。曲线图显示了固定目标明显增强之前血管系统的信号增强。这种较早期的数据组将产生一种血管造影片-血管系统的显影。可以看出造影剂明显使得信号增强,可以作为血栓等心血管类疾病的诊断剂。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何限制,凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换,均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
2.如权利要求1所述的心血管靶向磁共振成像造影剂的制备方法,其特征在于包含如下步骤:
(1)DOTA与2-苄氧基乙醇反应生成DOTA-乙二醇酯化合物
DOTA((4,7,10-三羧基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)乙酸)溶于有机溶剂中,并加入DCC(二环己基碳二亚胺),然后将溶于有机溶剂的2-苄氧基乙醇缓慢滴加于上述有机溶剂中,TLC检测反应完成后,加入Pd/碳,通入氢气进行脱苄基,得到DOTA-乙二醇酯化合物;
(2)硝苯地平进行Boc保护
硝苯地平和二碳酸二叔丁酯和三乙胺溶于有机溶剂中,于室温下反应,TLC检测反应完成后,纯化得到Boc保护的硝苯地平;
(3)Boc保护的硝苯地平脱去酯基
Boc保护的硝苯地平在碱的作用下,由酯基生成单羧酸或双羧酸产物,然后在二氯亚砜中生成酰氯化合物;
(4)Boc保护的酰氯硝苯地平或Boc保护的双酰氯硝苯地平与DOTA-乙二醇酯化合物反应,生成DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平产物;
DOTA-乙二醇酯化合物溶于有机溶剂,将溶于有机溶剂的Boc保护的单酰氯硝苯地平或Boc保护的双酰氯硝苯地平缓慢滴加到上述溶剂中,在冰浴下反应,反应完成后纯化得到DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平产物;
(5)DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平脱去Boc保护生成DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平产物
DOTA-Boc-硝苯地平或双DOTA-Boc-硝苯地平溶于有机溶剂中,加入三氟乙酸,搅拌反应,反应完成后加入碱中和,然后纯化得到DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平产物;
(6)DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平与乙酸钆(III)进行络合得到Gd-DOTA-硝苯地平或双(Gd-DOTA)-硝苯地平
将DOTA-硝苯地平或双DOTA-硝苯地平配体溶于水中,并缓慢添加乙酸钆(III),并添加碱将pH维持在7.5左右,反应加热回流24小时,除去部分水,将反应物施用至C18硅胶柱上,并用蒸馏水淋洗,真空除去溶剂,获得产物。
3.如权利要求2所述的心血管靶向磁共振成像造影剂的制备方法,其特征在于所述有机溶剂选自DMSO、DMF、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环或其混合物。
4.如权利要求2所述的心血管靶向磁共振成像造影剂的制备方法,其特征在于步骤(5)和(6)的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求2所述的心血管靶向磁共振成像造影剂的制备方法,其特征在于步骤(6)中乙酸钆(III)为六水合乙酸钆(III)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910300700.5A CN109876159B (zh) | 2019-04-15 | 2019-04-15 | 新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910300700.5A CN109876159B (zh) | 2019-04-15 | 2019-04-15 | 新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109876159A CN109876159A (zh) | 2019-06-14 |
CN109876159B true CN109876159B (zh) | 2020-06-26 |
Family
ID=66937393
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910300700.5A Active CN109876159B (zh) | 2019-04-15 | 2019-04-15 | 新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109876159B (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050031544A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Njemanze Philip Chidi | Receptor mediated nanoscale copolymer assemblies for diagnostic imaging and therapeutic management of hyperlipidemia and infectious diseases |
KR101236142B1 (ko) * | 2010-09-30 | 2013-02-21 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물을 함유하는 mri조영제 |
GB201102189D0 (en) * | 2011-02-08 | 2011-03-23 | King S College London | Materials and methods relating to cardiovascular imaging |
-
2019
- 2019-04-15 CN CN201910300700.5A patent/CN109876159B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109876159A (zh) | 2019-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016368545C1 (en) | Dimeric contrast agents | |
TW201014606A (en) | Imaging agents of fibrotic diseases | |
EP0451824B1 (en) | Chelating compounds and their use | |
EP3442949B1 (en) | Contrast agents | |
IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
WO2023165015A1 (zh) | 特异性靶向肿瘤的近红外荧光探针及其合成方法和应用 | |
KR20190091441A (ko) | 다이머 조영제 | |
WO2023098007A1 (zh) | 一种螯合金属离子的智能转换双重刺激响应型探针及其制备方法和应用 | |
WO2024099245A1 (zh) | 一种rgd二聚体化合物及其制备方法和应用 | |
CN109876159B (zh) | 新型靶向造影剂及其在心血管类疾病诊断中的用途 | |
JPH06509093A (ja) | 新規な磁気共鳴造影用組成物 | |
CN113149967B (zh) | Nir/mri双模态造影剂及其制备方法与应用 | |
WO2006095771A1 (ja) | 錯化合物及びそれから成るmriプローブ | |
KR20000070544A (ko) | 중합체 | |
CN114805397B (zh) | 可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 | |
JP2023537248A (ja) | ポリエチレングリコール複合薬相乗剤、その調製方法およびその使用 | |
KR20190111376A (ko) | 신규한 구조를 갖는 화합물, 이를 포함하는 항염증제 및 기질 금속 단백질분해효소-9 억제제 | |
EP2178862A1 (en) | Chelators, paramagnetic chelates thereof and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging (mri) | |
CN104436219B (zh) | 一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂及其制备方法 | |
KR100762359B1 (ko) | 신생혈관특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법 | |
CN115572320B (zh) | 一种前列腺癌分子探针及其制备方法与应用 | |
WO2012128504A2 (ko) | 유리딘계 가돌리늄 착물 및 이를 포함하는 mri 조영제 | |
WO2024066540A1 (zh) | 一种天冬氨酸蛋白酶靶向识别pet分子探针及应用 | |
CN113372413B (zh) | 一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途 | |
EP4201937A1 (en) | Chlorin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, use thereof, and combination thereof with ultrasound medical system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |