CN114805397B - 可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其经连接生物大分子如多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物后，可用于近红外二区肿瘤检测、血管成像及淋巴成像等；其为具有最大发射波长超过1000nm的全新化合物，其荧光发射波长位于近红外二区，无毒，生物相容性好，易被生物体吸收和代谢；本发明还提供上述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，其合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明专利涉及生物医学荧光成像应用技术领域，尤其是指一种可在体内长时间循环的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用。
背景技术
荧光成像已被证明是一种很有前途的新工具，其可用于提高癌症的诊断、监测癌症治疗过程和检测复发或残留的疾病。荧光成像技术是一种安全、无创的技术，具有分辨率高、实时宽视野图像采集、诊断和术中肿瘤小结节特异性高等优点。近几十年来，荧光成像的光谱窗口主要位于可见光(400～650nm)和近红外一区(NIR-I，650～950nm)，在这两个窗口里只能达到几毫米以内的组织穿透深度，这在很大程度上限制了其在临床上的应用。与可见光和NIR-I光相比，近红外二区(NIR-II，1000～1700nm)光的荧光成像引起了越来越多的关注由于光散射和光子吸收以及组织自发荧光的显著减弱从而获得的无与伦比的时空分辨率和组织穿透力。因此，利用这些独特的特性，NIR-II荧光成像可以为外科医生提供实时导航，从健康组织中识别癌组织，这为提高手术中的精确诊断和精确切除提供了一个很有前景的新工具。
然而，大多数以前报道的NIR-II荧光团在血液中的循环寿命短，在病变部位的低积累和在网状内皮系统(RES)中的高摄取显著降低了生物医学成像的质量。如何增加荧光团的血液循环时间和肿瘤蓄积量是提高诊疗效率的一个迫切而很有意义的挑战。在目前的荧光成像引导手术导航中，荧光探针在肿瘤中的长时间保留对于后续精确的图像引导切除是必不可少的。此外，在癌症化疗中，血液中具有纳米尺寸的长循环载体可以通过EPR效应被动地将化疗药物输送到癌症部位。因此，增加血液循环和减少RES的摄取是荧光团应用于癌症检测、诊断和治疗的关键。尽管临床认可的吲哚青绿(ICG)和亚甲蓝(MB)的荧光成像和手术指导已被广泛用于多种肿瘤的定位，不幸的是，这些小分子有机荧光团通常会经历短暂的肿瘤滞留，因为它们在体内的滞留时间太短，无法在癌组织中积聚。需要延长循环时间，以便通过EPR效应使血管通透性增加的部位(如肿瘤和炎症组织)外渗。另一方面，用于外科导航的荧光探针常常严重积聚在RES的器官(如肝脏和脾脏)中，并对肠道造成污染，这将增加不需要的背景信号，从而干扰成像引导手术。因此，设计循环时间长、能逃逸RES摄取的NIR-II荧光分子，从而提高癌组织的信噪比和停留时间是很重要的。
因此，研发一种具有高荧光强度、逃避RES摄取、高的组织穿透性、光稳定性好、无毒且血液循环时间更长的新型小分子近红外二区荧光染料化合物，进而得到具有优异性能的近红外二区荧光成像探针显得很有必要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本发明的第一方面，本发明提供一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其中，R1选自S和Se的一种，R0、R2分别独自地选自O、S、Se和N-R11中的一种，R11选自H、甲基和乙基中的一种；R3、R4、R5、R6分别独自地选自
和H中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数；
R7、R8、R9、R10分别独自地选自
中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数，X选自F、Cl、Br、I和N3中的一种。
优选地，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物结构式如下所示：
优选地，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的荧光发射波长为1000～1400nm。
在本发明的第二方面，本发明提供一种上述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，所述式1所示化合物由式4所示化合物反应得到。
在本发明的技术方案中，所述式4所示化合物制备式1所示化合物的反应式如下所示：
所述式4所示化合物制备式1所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式4所示化合物、式5所示化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四三苯基膦钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式6所示化合物；
步骤2)：取式6所示化合物所示化合物、式7所示化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四三苯基膦钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式1所示化合物。
在本发明的技术方案中，所述步骤1)中，所述式4所示化合物、式5所示化合物、四三苯基膦钯和碳酸氢钠的摩尔比为1:1:(0.05～0.1):(1～2.5)。
在本发明的技术方案中，所述步骤2)中，所述式6所示化合物、式5所示化合物、四三苯基膦钯和碳酸氢钠的摩尔比为1:1:(0.05～0.1):(1～2.5)。
在本发明的技术方案中，所述式4所示化合物由式2所示化合物制备得到。
在本发明的技术方案中，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的反应式如下所示：
所述式2所示化合物制备式4所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式2所示化合物、锌粉、氯化铵加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入甲醇-水溶液和二氯甲烷，所述甲醇-水溶液中，甲醇和水的体积比为7～10：1，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在室温下反应5～7小时，萃取旋干后的中间体加入N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式3所示化合物；
步骤2)：取式3所示化合物、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式4所示化合物。
在本发明的技术方案中，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的步骤中，所述步骤1)中，所述式2所示化合物、锌粉和氯化铵的摩尔比为1:(40～120):(10～36)，所述萃取旋干后的中间体(具体为式2所示化合物中两个硝基还原为氨基)、N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:(5～40):(5～45)。
在本发明的技术方案中，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的步骤中，所述步骤2)中，所述式3所示化合物、N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(2～2.5)。
在本发明的第三方面，本发明提供一种上述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的用途。
如图4所示，本发明提供的有机荧光小分子化合物在其可调控位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物即可得到用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针。
在本发明的第四方面，本发明提供一种近红外荧光成像探针，所述探针由上述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物制备得到，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物在其可调控位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物即得到所述近红外荧光成像探针。
在本发明的第五方面，本发明提供一种自组装纳米胶束，包括上述近红外荧光成像探针。
在本发明的技术方案中，所述自组装纳米胶束的粒径为20～300nm。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，经连接生物大分子如多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物后，可用于近红外二区肿瘤检测、血管成像及淋巴成像等；
2、本发明提供一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，其为具有最大发射波长超过1000nm的全新化合物，其荧光发射波长位于近红外二区，无毒，生物相容性好，易被生物体吸收和代谢；
3、本发明提供一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，其合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景；
4、本发明提供一种近红外荧光成像探针，其由上述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物制备得到，其在生物成像的实验中，可实现很好的时间和空间分辨率，具有很好的应用前景；另外，其拥有极长的体内血液半衰期，在生物成像和药物递送上具有很大的优势；
5、本发明提供一种自组装纳米胶束，上述荧光探针可以自组装形成不同粒径的胶束，可以应用到生物成像里，在生物成像中更加稳定。
附图说明
图1为HLA12的核磁氢谱图；
图2为HLA12的核磁碳谱图；
图3为HLA12的吸收和发射光谱图；
图4为化合物HLA12转变为可用于生物成像探针HLA12P的制备过程；
图5为化合物HLA12P核磁氢谱表征；
图6为化合物HLA12连接聚乙二醇后可以自组装形成纳米粒子的透射电镜图；
图7为探针HLA12P在体内测定的血液半衰期的结果图；
图8为探针HLA12P在通过腿部注射到小鼠体内后，对小鼠淋巴采集不同时间点(20min、1h、4h、6h、24h)的荧光图像；
图9为探针HLA12P在通过尾静脉注射到小鼠体内后，对小鼠腿部血管采集不同时间点(1min、6h、12h、36h)的荧光图像；
图10为探针HLA12P在分别通过腹腔注射，肌肉注射，尾静脉注射和皮下注射到皮下接种肿瘤的小鼠体内后，对荷瘤小鼠采集不同时间点(1h、24h、48h、7day、14day、21day)的荧光图像；
图11为探针HLA12P在通过尾静脉注射到接种肿瘤的小鼠体内48小时后，在各个组织里的分布图；
图12为探针HLA12P在通过腹腔脉注射到接种不同肿瘤的小鼠后，对荷瘤小鼠采集不同时间点(1h、24h、48h、7day)的荧光图像。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
实施例1
本实施例提供一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其中，Y、Z分别独自地选自O、S、Se和N-R9中的一种，R9选自H、甲基和乙基中的一种；R1、R2、R3、R4分别独自地选自
和H中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数；
R5、R6、R7、R8分别独自地选自
中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数，X选自F、Cl、Br、I和N3中的一种。
上述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物(式1所示化合物)的制备路线如下所示：
以下以HLA12为例具体化合物说明以通式1的合成方法：
以下实验组1以化合物HLA12为示例说明有机荧光小分子化合物(式1所示化合物)的制备。
实验组1：化合物HLA12的制备
步骤1)：化合物3a的制备：
取化合物2a(2g，5.9mmol)、锌粉(13.8g，212.4mmol)和氯化铵(18.8g，354mmol)加入500mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入甲醇-水(v/v，9:1)100mL和二氯甲烷100mL，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去甲醇，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得中间体。取上述中间体、N-亚磺酰苯胺(2.47g，17.8mmol)和三甲基氯硅烷(2.57g，23.7mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL吡啶，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去吡啶，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得1.62g化合物3a,收率：90％。
化合物3a结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),6.93(s,1H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H),1.93–1.62(m,2H),1.46–1.14(m,19H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.18,144.66,134.65,125.64,120.24,112.46,31.94,30.49,30.43,29.69,29.62,29.48,29.38,29.35,22.71,14.14.
步骤2)：化合物4a的制备：
取上述蓝色化合物3a(840mg,1.31mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(780mg，3.93mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL吡啶，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去吡啶，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得953mg化合物3a。收率：91％。
化合物4a结构测定数据如下：
HRMS(ESI)Calcd for:C52H41N6O8S4+([M+H]+):800.8769,found:800.8743.
步骤3)：化合物6a的制备:
取化合物4a(720mg，0.904mmol)、百分之十五质量分数的碳酸氢钠、化合物5a(1.23g，2.26mmol)和四三苯基膦钯(10mg，0.008mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL四氢呋喃，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得1.03g 6a,收率：80％。
化合物6a结构测定数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,4H),7.33–7.28(m,5H),7.16(d,J＝9.7Hz,8H),7.08(dd,J＝15.1,7.9Hz,10H),4.22(dd,J＝10.8,6.1Hz,4H),2.96(t,J＝7.8Hz,4H),2.71(dd,J＝16.0,8.0Hz,4H),2.65(t,J＝7.8Hz,4H),1.71(dt,J＝15.1,7.6Hz,4H),1.38–1.22(m,36H),1.06–0.98(m,4H),0.90(t,J＝6.7Hz,6H),0.08(s,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.11,147.49,145.59,135.77,129.63,129.33,129.27,125.07,124.61,123.14,122.64,62.70,36.11,31.94,30.96,30.42,29.72,29.70,29.67,29.64,29.60,29.50,29.38,28.99,22.71,17.35,14.15,-1.44.
MALDI-TOF-MS Calcd for:C74H80N6O4S4([M+H]+):1474.51,found:1474.9806.
步骤4)：化合物HLA12的制备:
取化合物6a(100mg，0.068mmol)、三氟乙酸(5mL)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL二氯甲烷，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去二氯甲烷，干得85mg HLA12。收率：98％。
化合物HLA12结构测定数据如下：
MALDI-TOF-MS Calcd for:C74H80N6O4S4([M+H]+):1272.57.,found:1272.4865.
实施例1实验组1制备得到的化合物HLA12核磁氢谱表征图谱如图1所示；实施例1实验组1制备得到的化合物HLA12核磁碳谱表征如图2所示；实施例1实验组1制备得到的化合物HLA12的吸收和发射光谱图如图3所示。
以下实验组2为以上述实验组1制备得到的化合物HLA12制备可用于生物成像探针HLA12P。
实验组3：荧光探针HLA12P的制备
取化合物HLA12(123mg，0.226mmol)、MPEG2000NH2(1.23g,0.565mmol)、100μLDIPEA、N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺三氟乙酸盐(0.7611mg，0.030mmol)和HATU(11.410mg，0.030mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL N,N二甲酰胺，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去N,N二甲酰胺，得1.1g HLA12P。收率：90％。
化合物HLA12P结构测定数据核磁氢谱表征如图5所示。
图6为化合物HLA12连接聚乙二醇后可以自组装形成纳米粒子的透射电镜图。
图7为探针HLA12P在体内测定的血液半衰期的结果图。
实施例2
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HLA12P对小鼠淋巴引流的成像
有机小分子荧光探针HLA12P对小鼠淋巴引流的成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过腿部注射15微升HLA12P，使用功率密度100mW/cm2的808nm激光器照射小鼠腹部。相机镜头前加1250nm长通滤光片。对小鼠淋巴采集不同时间点(20min、1h、4h、6h、24h)的荧光图像；结果如图8所示，由图中可以清晰的观测探针在淋巴引流的效果图(1250nm滤光片)。
实施例3
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HLA12P对小鼠腿部血管成像
有机小分子荧光探针HLA12P对小鼠腿部血管成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微克HLA12P，使用功率密度100mW/cm2的808nm激光器照射小鼠。相机镜头前加1250nm长通滤光片。对小鼠腿部血管采集不同时间点(1min、6h、12h、36h)的荧光图像，结果如图9所示，由图中可以长时间监测血管的成像图(1250nm滤光片)。
实施例4
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HLA12P对荷瘤小鼠不同注射方式后肿瘤成像
有机小分子荧光探针HLA12P对荷瘤小鼠不同注射方式后肿瘤成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，分别通过腹腔、肌肉、尾静脉和皮下注射200微克HLA12P，使用功率密度100mW/cm2的808nm激光器照射小鼠腹部。相机镜头前加1000nm长通滤光片。对荷瘤小鼠采集不同时间点(0h、1h、24h、48h、7day、14day、21day)的荧光图像，结果如图10所示，由图可知，在近红外二区窗口可以动态监测肿瘤的富集过程，并且可以在7天时达到极高的肿瘤信号的信噪比，并且在肿瘤的滞留时间长达21天。
实施例5
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HLA12P对不得类型的荷瘤小鼠腹腔注射后的肿瘤成像和有机小分子荧光探针HLA12P对荷瘤小鼠注射后的组织分布
有机小分子荧光探针HLA12P对不得类型的荷瘤小鼠腹腔注射后的肿瘤成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微克HLA12P，使用功率密度100mW/cm2的808nm激光器照射小鼠。相机镜头前加1000nm长通滤光片。对荷瘤小鼠采集不同时间点(1h、24h、48h、7day)的荧光图像，结果如图12所示。
有机小分子荧光探针HLA12P对荷瘤小鼠注射后的组织分布。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微克HLA12P，在注射48小时后，分别取出器官，使用功率密度100mW/cm2的808nm激光器照射小鼠。相机镜头前加1000nm长通滤光片。对荷瘤小鼠的器官采集荧光图像如图11所示，由图可知，相比心、肝、脾、肺、肾等其他组织，探针在肿瘤中的富集是最多的。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，其特征在于，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其中，R0、R1、R2均为S，R3、R6均为
n为11；R4、R5、R7、R9均为H，R8、R10均为/>
n为2。
2.根据权利要求1所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物，其特征在于，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的荧光发射波长为1000～1400nm。
3.一种权利要求1～2任一项所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物由式4所示化合物反应得到，
式4所示化合物的结构式如下所示：
式中n与取代基的定义与权利要求1中定义相同。
4.根据权利要求3所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式4所示化合物制备式1所示化合物的反应式如下所示：
式中n与取代基的定义与权利要求1中定义相同；
所述式4所示化合物制备式1所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式4所示化合物、式5所示化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四三苯基膦钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式6所示化合物；
步骤2)：取式6所示化合物所示化合物、式7所示化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四三苯基膦钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式1所示化合物。
5.根据权利要求3所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式4所示化合物由式2所示化合物制备得到，
式2所示化合物的结构式如下所示：
式中n与取代基的定义与权利要求1中定义相同。
6.根据权利要求5所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的反应式如下所示：
式中n与取代基的定义与权利要求1中定义相同；
所述式2所示化合物制备式4所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式2所示化合物、锌粉、氯化铵加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入甲醇-水溶液和二氯甲烷，所述甲醇-水溶液中，甲醇和水的体积比为7～10：1，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在室温下反应5～7小时，萃取旋干后的中间体加入N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式3所示化合物；
步骤2)：取式3所示化合物、N-溴代琥珀酰亚胺加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式4所示化合物。
7.一种权利要求1～2任一项所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的用途。
8.一种近红外荧光成像探针，其特征在于，所述探针由权利要求1～2任一项所述的可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物制备得到，所述可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物在其可调控位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸即得到所述近红外荧光成像探针。
9.一种自组装纳米胶束，其特征在于，包括权利要求8所述近红外荧光成像探针。
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