ES2205863T3 - Derivados paramagneticos de deuteroporfirinas sustituidas en las posiciones 3, 8, agentes farmaceuticos que contienen estos derivados, procedimientos para su preparacion y su utilizacion para la representacion en imagenes por mr de las necrosis y los infartos. - Google Patents
Derivados paramagneticos de deuteroporfirinas sustituidas en las posiciones 3, 8, agentes farmaceuticos que contienen estos derivados, procedimientos para su preparacion y su utilizacion para la representacion en imagenes por mr de las necrosis y los infartos.Info
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Abstract
Utilización de por lo menos un complejo con porfirina que consta de un ligando de la **fórmula** así como por lo menos de un ion de un elemento con uno de los números atómicos 20-32, 37-39, 42-51 ó 57-83, en los que M representa un ion de Fe3+, Mn3+, Cu2+, Co3+, VO2+, Cr3+ ó Ni2+, con las condiciones de que por lo menos dos de estos sustituyentes han de representar equivalentes de iones metálicos y de que para compensar las cargas eléctricas eventualmente presentes en la metaloporfirina están presentes otros aniones adicionales, y en los que los grupos de ácidos carboxílicos libres, que no son necesarios para la formación de los complejos, también pueden presentarse como sales con cationes inorgánicos y/u orgánicos fisiológicamente compatibles, o bien como ésteres o como amidas, para la preparación de agentes destinados a la representación en imágenes por MR de las necrosis y los infartos.
Description
Derivados paramagnéticos de deuteroporfirinas
sustituidas en las posiciones 3, 8, agentes farmacéuticos que
contienen estos derivados, procedimientos para su preparación y su
utilización para la representación en imágenes por MR de las
necrosis y los infartos.
El invento se refiere al objeto que se
caracteriza en las reivindicaciones de esta patente, es decir a
derivados paramagnéticos de deuteroporfirinas sustituidas en
posiciones 3, 8, a un agente farmacéutico que contienen estos
derivados, a procedimientos para su preparación y a su utilización
para la representación en imágenes por MR de las necrosis y los
infartos.
La detección, la localización y la vigilancia de
las necrosis o los infartos constituyen un sector importante en la
medicina. Así, el infarto de miocardio no es un proceso
estacionario, sino un proceso dinámico, que se extiende durante un
prolongado período de tiempo - desde algunas semanas hasta varios
meses -. El infarto transcurre en fases, que no están separadas
nítidamente unas de otras, sino que se solapan. La primera fase, es
decir el desarrollo del infarto de miocardio, abarca las 24 horas
que transcurren después del infarto, en las que la destrucción se
propaga como una onda desde el subendocardio al miocardio. La
segunda fase, es decir el infarto ya existente, abarca la
estabilización de la zona, en la que se efectúa una formación de
fibras (fibrosis) como proceso de curación. La tercera fase, es
decir el infarto curado, comienza después de que la totalidad del
tejido destruido se ha reemplazado por tejido cicatricial fibroso.
En este período de tiempo tiene lugar una extensa
reestructuración.
Hasta hoy en día no se conoce ningún
procedimiento preciso y confiable, que haga determinable la fase con
interés palpitante de un infarto de miocardio en el paciente vivo.
Para la evaluación de un infarto de miocardio presenta una
importancia decisiva saber la magnitud de la proporción del tejido
que ha sucumbido al infarto (es decir se ha perdido) y en qué lugar
se había efectuado la pérdida, puesto que de este conocimiento
depende el tipo de la terapia. Los infartos se efectúan no solamente
en el miocardio, sino también en otros tejidos, pero especialmente
en el cerebro.
Mientras que el infarto se puede curar en una
cierta extensión, en el caso de una necrosis, es decir la muerte
tisular limitada localmente, solamente se pueden evitar o por lo
menos suavizar las consecuencias perjudiciales para el organismo
restante. Las necrosis pueden generarse de múltiples maneras:
mediante heridas, productos químicos, defecto de oxígeno o
radiación.
Igual que en el caso del infarto, es importante
el conocimiento de la extensión y del tipo de una necrosis para el
proceder ulterior de los médicos. Ya tempranamente se efectuaron por
lo tanto intentos de mejorar la detección y la localización de los
infartos y las necrosis por empleo de agentes de contraste en
procedimientos no invasivos, tales como escintigrafía o MRI
(representación en imágenes por resonancia magnética). En la
bibliografía, los intentos y ensayos de emplear porfirina para la
representación en imágenes de las necrosis, ocupan un gran espacio.
Los resultados conseguidos proporcionan sin embargo un cuadro
contradictorio.
Así, Winkelman y Hayes describen, en Nature,
200, 903 (1967), que la
Mn-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonato-fenil)-porfirina
(TPPS) se enriquece selectivamente en la parte necrótica de un
tumor. Lyon y colaboradores, en Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)
observaron, por el contrario, que la Mn-TPPS se
distribuye dentro del cuerpo, y concretamente en los riñones, el
hígado, los tumores y, solamente en una pequeña parte, en los
músculos. Es interesante en este caso el hecho de que la
concentración en un tumor alcanza su máximo tan sólo en el 4º día,
y esto también solamente después de que los autores hubieron
aumentado la dosis a 0,2 mmol/kg. Los autores hablan por lo tanto
también de una recepción manifiestamente inespecífica de la TPPS en
el tumor.
Bockhorst y colaboradores, a su vez, informan en
Acta Neurochir. 1994 [Suplemento] 60, 347, que la MnTPPS se
fija selectivamente a células de tumores. Foster y colaboradores, J.
Nucl. Med. 26, 756 (1985), a su vez, encontraron que la
In-111 5,10,15,20-tetrakis
(4-N-metil-piridinio)porfirina
(TMPyP) no se enriquece en la parte necrótica, sino en las capas
marginales vivas.
Deducir de ello que existe una interacción
dependiente del tipo de porfirina y del tejido, no es
imperativo.
En Circulation, volumen 90, Nº 4, 1994, parte 2,
página 1.468, resumen N1 2.512, Ni y colaboradores informan que
ellos pueden representar bien con una
Mn-tetrafenil-porfirina
(Mn-TPP) y una Gd-mesoporfirina
(Gd-MP) las zonas con infarto.
Ambas sustancias son objeto del documento de
solicitud de patente internacional WO 95/31219.
En el caso de los procedimientos escintigráficos,
la dosis empleada está situada en el intervalo de los nanomoles
(nm). Por lo tanto, la compatibilidad de las sustancias desempeña
solamente un cometido secundario. En el caso de la representación
en imágenes por MR, la dosis se encuentra sin embargo en el
intervalo de los milimoles. Aquí, la compatibilidad desempeña un
cometido muy decisivo.
Las pequeñas compatibilidades agudas (LD50 =
dosis letales del 50%), determinadas para MnTPP y MnTPPS
respectivamente, excluyen su utilización en seres humanos.
A esto se añade el hecho de que las porfirinas -
tal como también p.ej. la Gd-mesoporfirina - tienen
tendencia a depositarse en la piel, lo cual conduce a una
fotosensibilización. Esta sensibilización puede durar algunos días,
e incluso varias semanas. En el caso de los procedimientos
escintigráficos, este efecto carecería de importancia como
consecuencia de la pequeña dosis. Sin embargo, contra una amplia
aplicación de los procedimientos escintigráficos se manifiesta que
la resolución de una cámara de partículas gamma es mucho menor que
la que se puede conseguir en la representación en imágenes por
MR.
Para la representación en imágenes por MR de un
infarto de miocardio, encontraron utilización también los complejos
con Gd de DTPA (K. Bockhorst y colaboradores, Acta Neurochir.
(1997), suplemento, 60:347-349); De Roos y
colaboradores, Radiology 1989; 172:717-720) y de su
bis-(metil-amida) (M. Saeed y colaboradores,
Radiology, 1992; 182:675-683). Se puso de manifiesto
que ambos agentes de contraste hacen posible solamente en una
estrecha ventana de tiempo establecer una diferenciación entre un
tejido sano y un tejido que ha sufrido infarto (= infartado). Se
consiguieron resultados comparables también con el compuesto de
manganeso del DTPA (Immunomedics, documento WO 94/22490) y del DPDP
(Radiology 1989; 172:59-64).
Una mejora manifiesta la consiguieron Weissleder
y colaboradores, Radiology 1992; 182:675-683, que
acoplaron antimiosina a óxidos de hierro (MION). Como consecuencia
de su estructura específica, este agente de contraste no es
apropiado para la representación en imágenes de las necrosis.
Existe por lo tanto la imperativa necesidad de
disponer de compuestos destinados a la representación en imágenes
por MR de los infartos y las necrosis, que:
sean muy bien compatibles,
no sean fototóxicos,
sean químicamente estables,
sean segregados totalmente,
se enriquezcan en las necrosis,
no se enriquezcan en la piel,
posean una alta relaxividad,
muestren una alta solubilidad en agua,
proporcionen una amplia ventana de tiempo para la
medición,
hagan posible una buena diferenciación entre un
tejido sano y un tejido necrótico o infartado.
Se encontró que, de modo sorprendente, los
complejos de porfirina que constan de un ligando de la fórmula
\hbox{general I}
así como por lo menos de un ion de un elemento
con uno de los números atómicos 20-32,
37-39, 42-51 ó
57-83, en los
que
M representa un ion paramagnético,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal, un radical
aralquilo C_{7}-C_{12} o un grupo OR' en el
que
R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{2} representa R^{3}, un grupo
-CO-Z o un grupo
-(NH)_{o}-(A)_{q}-NH-D,
en el que
Z es un grupo -OL, con L en el significado de un
catión inorgánico u orgánico o de un radical alquilo
C_{1}-C_{4},
A significa un grupo fenilenoxi o un grupo
alquileno C_{1}-C_{12} o aralquileno
C_{7}-C_{12} interrumpido por uno o varios
átomos de oxígeno,
o y q independientemente uno de otro, significan
las cifras 0 ó 1 y
D significa un átomo de hidrógeno o un grupo
-CO-A-(COOL)_{o}-(H)_{m}, con m
igual a 0 ó 1, y con la condición de que la suma de m y o ha de ser
igual a 1,
R^{3} representa un grupo
-(C=Q)(NR^{4})_{o}-(A)_{q}-(NR^{5})-K,
en el que Q representa un átomo de oxígeno o dos átomos de
hidrógeno,
R^{4} significa un grupo
-(A)_{q}-H y
K significa un radical que forma complejos de la
fórmula general (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf),
realizándose que R^{5}, para el caso de que K sea un radical que
forma complejos de la fórmula (IIa), tiene el mismo significado que
R^{4}, y que R^{5}, para el caso de que K sea un radical que
forma complejos de la fórmula (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf),
tiene el mismo significado que D,
con la condición de que no se admite un enlace
directo entre oxígeno y nitrógeno,
y K representa un radical que forma complejos de
la fórmula general (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf)
fórmulas en las
que
q tiene el significado antes indicado,
A^{1} tiene el significado indicado para A,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} lineal o ramificado,
un grupo fenilo o bencilo,
A^{2} representa un grupo fenileno,
-CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\beta,
-C_{6}H_{4}-O-(CH_{2})_{0-5}-\beta,
-C_{6}H_{4}-(OCH_{2}
CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\beta o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o alquileno C_{7}-C_{12} eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2}) _{0-5}COOH,
CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\beta o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o alquileno C_{7}-C_{12} eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2}) _{0-5}COOH,
representando \beta el sitio de unión a X,
X representa un grupo -CO o -NHCS, y
L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4}
independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno
o un equivalente de iones metálicos de un elemento con un número
atómico entre los antes mencionados, con las condiciones de que por
lo menos dos de estos sustituyentes han de representar equivalentes
de iones metálicos y de que para compensar las cargas eléctricas
eventualmente presentes en la metaloporfirina están presentes otros
aniones adicionales, y en los que los grupos de ácidos carboxílicos
libres, que no son necesarios para la formación de los complejos,
también pueden presentarse como sales con cationes inorgánicos y/u
orgánicos fisiológicamente compatibles, o bien como ésteres o como
amidas,
son sorprendentemente apropiados para la
representación en imágenes por MR de las necrosis y los infartos.
Éstos cumplen los requisitos que se han de establecer para tales
compuestos (véase más arriba). Éstos se pueden utilizar también para
el control de la terapia en la terapia fotodinámica (PDT, de
PhotoDynamische Therapie).
Los complejos con porfirina de acuerdo con el
invento contienen como ion paramagnético en el entramado de la
porfirina el ion de hierro(III), manganeso(III),
cobre(II), cobalto(III), cromo(III),
níquel(II) o vanadilo(II), siendo preferidos los tres
mencionados en primer término.
Sorprendentemente, los complejos conformes al
invento manifiestan una relaxividad manifiestamente más alta en
comparación con la de los compuestos estructuralmente similares, que
se conocen hasta ahora. Puesto que la relaxividad se puede
considerar como una medida para la actividad como agente de
contraste de un compuesto, en el caso de utilizarse los complejos
conformes al invento en el sector del diagnóstico por NMR (de
Nuclear Magnetic Resonance = resonancia magnética nuclear) se
consigue una influencia positiva comparable sobre las señales, ya en
una baja dosis. Con ello se aumenta significativamente la distancia
de seguridad, para la que se puede considerar como valor orientativo
el producto de la relaxividad y la compatibilidad.
Siempre y cuando que uno de los iones unidos en
la porfirina se presente en una etapa de oxidación más alta que +2,
entonces la (o las cargas) en exceso es (son) compensada(s)
p.ej. por aniones de ácidos orgánicos o inorgánicos, preferiblemente
por iones de acetato, cloruro, sulfato, nitrato, tartrato, succinato
y maleato, o por cargas negativas presentes en R^{2} y/o
R^{3}.
En caso deseado, los grupos carboxilo, que no se
necesitan para la formación de complejos con los iones metálicos, se
pueden presentar como ésteres, como amidas o como sales de bases
inorgánicas u orgánicas. Radicales de ésteres apropiados son los que
tienen de 1 a 6 átomos de C, preferiblemente los ésteres etílicos;
apropiados cationes inorgánicos son por ejemplo el ion de litio y el
de potasio, y en particular el ion de sodio. Cationes apropiados de
bases orgánicas son los de aminas primarias, secundarias o
terciarias, tales como por ejemplo etanol-amina,
dietanol-amina, morfolina, glucamina,
N,N-dimetil-glucamina, en
particular la meglumina.
De modo preferido,
R^{2} y R^{3} representan en cada caso los
grupos -CONHNHK, -CONH(CH_{2})_{2}NHK,
-CONH(CH_{2})_{3}NHK,
-CONH(CH_{2})_{4}NHK y
-CONH(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}NHK,
siendo preferido el primero de los grupos,
R^{2} y R^{3} representan preferiblemente el
mismo radical.
A^{2} representa preferiblemente un grupo
alquileno, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}OC_{6}H_{4}-\beta,
-CH_{2}OCH_{2}-, -C_{6}H_{4}-,
-CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\beta,
-C_{6}H_{4}-OCH_{2}-\beta o
-C_{6}H_{4}-OCH_{2}CH_{2}-N(CH_{2}COOH)CH_{2}-\beta,
representando \beta el sitio de unión a X.
X representa preferiblemente el grupo CO.
R^{6} representa preferiblemente un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
De modo preferido, A representa
q representa de modo preferido la cifra
0.
Como compuestos especiales se han de
mencionar
{mu-[{16,16'-[cloro-manganeso(III)-7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,9-tris-(carboxi-
metil)-11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio,
metil)-11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio,
{mu-[{16,16'-[cloro-hierro(III)-7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,9-tris(carboximetil)-
11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio,
11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio,
{mu-[{16,16'-[cobre(II)-7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,9-tris(carboximetil)-11,14-
dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio.
dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio.
Como radical K que forma complejos se han de
mencionar preferiblemente derivados de ácido
dietilen-triamina-pentaacético y de
ácido
1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético,
que están unidos a través de un engarzador (enlazador) a la
respectiva porfirina.
La preparación de los compuestos complejos de la
fórmula general I se efectúa de acuerdo con métodos conocidos por la
bibliografía (véase p.ej. el documento de patente alemana DE 4232925
para los compuestos II a y II b; véanse p.ej. los documentos DE
19507822, DE 19580858 y DE 19507819 para el compuesto III c; y
véanse p.ej. los documentos de patente de los EE.UU.
US-5.053.503, de solicitudes de patentes
internacionales WO 96/02669, WO 96/01655, de patentes europeas EP
0430863, EP 255471, US-5.277.895, EP 0232751 y
US-4.885.363 para los compuestos II d, II e y II
f).
Los compuestos en los que R^{2} y R^{3}
representan grupos CONHNHK son preferidos. La síntesis de la
3,3'-(7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl)-di(propano-hidrazida),
que se necesita para ello como educto, se describe en Z. Physiol
Chem. 241, 209 (1936).
La introducción de los metales deseados (p.ej.
Mn) en las porfirinas se efectúa de acuerdo con métodos conocidos
por la bibliografía (p.ej. The Porphyrins [Las porfirinas],
coordinador de edición D. Dolphin, Academic Press, Nueva York 1980,
volumen V, página 459; documento DE 4232925), teniendo que
mencionarse en lo esencial:
a) la sustitución de los grupos NH pirrólicos
(por calentamiento del ligando exento de metal con la
correspondiente sal metálica, de modo preferido el acetato,
eventualmente mediando adición de agentes tamponadores de ácidos,
tales como p.ej. acetato de sodio, en un disolvente polar) o
b) el "cambio de complejo" (o
transcomplejación), en el que un metal ya convertido en complejo por
el ligando es desplazado por el metal deseado.
Como disolventes son apropiados sobre todo
disolventes polares, tales como p.ej. metanol, ácido acético
glacial, dimetil-formamida, cloroformo y agua.
\newpage
La introducción del metal paramagnético M en el
sistema de porfirina puede efectuarse antes o después de la unión
del radical K que forma complejos. Con ello se hace posible un modo
de proceder especialmente flexible para la síntesis de los
compuestos conformes al invento.
La quelatización del radical K se efectúa de un
modo conocido por la bibliografía (véase p.ej. el documento DE 34 01
052) en el que el óxido o la sal metálico/a (p.ej. el nitrato,
acetato, carbonato, cloruro o sulfato) del metal en cada caso
deseado, se suspende o disuelve en disolventes polares, tales como
agua o alcoholes acuosos, y se hace reaccionar con la
correspondiente cantidad del ligando que forma complejos. Siempre y
cuando se desee, los átomos de hidrógeno de carácter ácido presentes
o los grupos de ácidos se pueden reemplazar por cationes de bases
inorgánicas y/u orgánicas o aminoácidos.
La neutralización se efectúa en este caso con
ayuda de bases inorgánicas, tales como p.ej. hidróxidos, carbonatos
o bicarbonatos de metales alcalinos o
alcalino-térreos y/o de bases orgánicas, tales como,
entre otras, aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
p.ej. etanol-amina, morfolina, glucamina,
N-metil- y
N,N-dimetil-glucamina, así como
aminoácidos de carácter básico, tales como p.ej. lisina, arginina y
ornitina o de amidas de aminoácidos, que originalmente son de
carácter neutro o ácido.
Para la preparación de los compuestos complejos
de carácter neutro, por ejemplo, a las sales de complejos de
carácter ácido en una solución o suspensión acuosa se les puede
añadir tanta cantidad de las bases deseadas que se alcance el punto
neutro. La solución obtenida se puede concentrar a continuación
hasta sequedad por evaporación en vacío. Con frecuencia es ventajoso
precipitar las sales neutras formadas por adición de disolventes
miscibles con agua, tales como por ejemplo alcoholes inferiores
(p.ej. metanol, etanol, isopropanol), cetonas inferiores (p.ej.
acetona), éteres polares (p.ej. tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxi-etano) y de esta manera
obtener materiales cristalizados fáciles de aislar y buenos para
purificar. Se ha manifestado como especialmente ventajoso añadir la
deseada base, ya durante la formación del complejo, a la mezcla de
reacción, y con ello ahorrarse una etapa de procedimiento.
Si los compuestos complejos de carácter ácido
contienen varios grupos ácidos libres, con frecuencia es
conveniente preparar sales mixtas neutras, que contienen cationes
tanto inorgánicos como también orgánicos en calidad de iones de
signo opuesto.
Esto puede realizarse, por ejemplo, mediante el
recurso de que los ligandos que forman complejos se hacen
reaccionar, en una suspensión o solución acuosa, con el óxido o la
sal del elemento que suministra el ion central y con la mitad de la
cantidad de una base orgánica que se necesita para la
neutralización, se aísla la sal de complejo que se ha formado, en
caso deseado ésta se purifica y luego, para la neutralización total,
se mezcla con la cantidad necesaria de una base inorgánica. El orden
de sucesión de la adición de las bases se puede también
invertir.
Otra posibilidad adicional de llegar a compuestos
complejos de carácter neutro, consiste en transformar los grupos
ácidos remanentes existentes en el complejo, de un modo total o
parcial, en ésteres. Esto puede realizarse mediante posterior
reacción en el complejo terminado (p.ej. por reacción exhaustiva de
los grupos carboxi libres con sulfato de dimetilo).
La preparación de los agentes farmacéuticos
conformes al invento se efectúa asimismo de una manera en sí
conocida, mediante el recurso de que los compuestos complejos
conformes al invento - eventualmente mediando adición de los
aditivos usuales en la ciencia galénica - se suspenden o disuelven
en un medio acuoso, y a continuación la suspensión o solución se
esteriliza eventualmente. Aditivos apropiados son por ejemplo
tampones fisiológicamente inocuos (tales como p.ej. trometamina),
pequeñas adiciones de compuestos que forman complejos (tales como
p.ej. ácido
dietilen-triamina-pentaacético) o,
caso de que sea necesario, electrólitos tales como p.ej. cloruro de
sodio, o, caso de que sea necesario, antioxidantes tales como p.ej.
ácido ascórbico.
Si para la administración por vía enteral o para
otras finalidades se desean suspensiones o soluciones de los agentes
conformes al invento en agua o en una solución fisiológica de
cloruro de sodio, éstas se mezclan con una o varias sustancias
coadyuvantes usuales en la ciencia galénica (p.ej.
metil-celulosa, lactosa, manita) y/o uno o varios
agentes tensioactivos (p.ej. lecitinas, Tween®, Myrj®) y/o una o
varias sustancias aromatizantes con el fin de corregir el sabor
(p.ej. aceites esenciales).
En principio, es posible preparar los agentes
farmacéuticos conformes al invento también sin aislamiento de las
sales de complejos. En cualquier caso se debe utilizar un cuidado
especial en llevar a cabo la formación de los quelatos de tal manera
que las sales y las soluciones de sales conformes al invento estén
prácticamente exentas de iones metálicos no convertidos en
complejos y que actúan de una manera tóxica.
Esto se puede garantizar por ejemplo con ayuda de
indicadores cromáticos, tales como anaranjado de xilenol mediante
valoraciones de control durante el proceso de preparación. El
invento se refiere por lo tanto también a procedimientos para la
preparación de los compuestos complejos y de sus sales. Como última
medida de seguridad queda una purificación de la sal de complejo que
se ha aislado.
Los agentes farmacéuticos conformes al invento
contienen preferiblemente de 20 \mumol/l a 200 mmol/l de la sal de
complejo y por regla general se dosifican en unas cantidades de 1
\mumol a 2 mmol/kg de peso corporal, tanto en su aplicación para
la representación en imágenes por MR de las necrosis y los infartos,
como también para el control de las terapias mediante un diagnóstico
por MRI. Estos compuestos están destinados a la aplicación por las
vías enteral y parenteral o se aplican con los métodos de la
radiología intervencional.
Los agentes conformes al invento cumplen las
numerosas y variadas premisas para la idoneidad como agentes para
medios de contraste por MRI. Así, son sobresalientemente apropiados
para, después de una aplicación por aumento de la intensidad de
señal, mejorar en cuanto a su poder informativo el cuadro obtenido
con ayuda del tomógrafo de espín nuclear. Además, muestran la alta
actividad, que es necesaria para cargar al cuerpo con las menores
cantidades que sean posibles de sustancias ajenas, y la buena
compatibilidad, que es necesaria para conservar el carácter no
invasivo de las investigaciones.
Los compuestos de la fórmula general I son
apropiados también para la representación del espacio intravasal
(blood-pool = agrupación de sangre).
La buena solubilidad en agua de los agentes
conformes al invento permite preparar soluciones muy concentradas,
para que se mantenga dentro de límites soportables la carga de
volumen para la circulación y se compense la dilución mediante un
líquido corporal. Además, los agentes conformes al invento presentan
no solamente una alta estabilidad in vitro sino también una
estabilidad sorprendentemente alta in vivo, por lo que se
puede despreciar una liberación o un intercambio de los iones - de
por sí tóxicos - no enlazados covalentemente en los complejos,
dentro del período de tiempo en el que los agentes de contraste se
segregan de nuevo totalmente.
El invento se explica mediante los siguientes
Ejemplos.
1.190 mg (2 mmol) de
3,3'-(7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl)-di(propano-hidrazida),
preparada de una manera análoga a como lo hicieron H. Fischer, E.
Haarer y F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936), y 706,36 mg
(2 mmol) de acetilacetonato de hierro(III) se calientan a
70ºC durante 5 horas en una mezcla de 150 ml de ácido acético y 100
ml de cloroformo. Luego se concentra por evaporación en vacío, el
residuo se suspende en agua, se separa por filtración y se lava con
agua. El producto bruto secado se recristaliza a partir de una
mezcla de piridina y dietil-éter.
Rendimiento: 1,25 g (89% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Análisis elemental:
Calculado: C 61,10 H 6,12 N 15,84 Fe 7,89
Encontrado: C 60,95 H 6,31 N 15,70 Fe 7,68
806,8 mg (2 mmol) de ácido
3-etoxi-carbonilmetil-6-[2-(2,6-dioxo-morfolino)etil]-3,6-diaza-octanodioico
(monoéster etílico-monoanhídrido de DTPA) se
suspenden en 250 ml de dimetil-formamida absoluta.
Se cubre con nitrógeno, se añaden 1,0 g (10 mmol) de
trietil-amina y 707 mg (1 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 1a y la resultante mezcla de reacción se agita
durante 3 días a la temperatura ambiente. Después de haberse
terminado la reacción, se filtra, el disolvente se elimina en vacío
y el aceite remanente se tritura con 500 ml de dietil-éter. El
material sólido precipitado se separa por filtración y se lava con
dietil-éter y n-hexano. Para la purificación, se
cromatografía en presencia de gel de sílice RP-18
(eluyente: gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano:
0-30%).
Rendimiento: 1,62 g (93% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 5,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 53,93 H 6,19 N 12,95 Fe 3,69
Encontrado: C 53,75 H 6,37 N 12,81 Fe 3,49
1,59 g (0,660 mmol) del ligando preparado en el
Ejemplo 1b se disuelven en 400 ml de agua. Por adición de una
solución acuosa 10 molar de hidróxido de sodio se ajusta un pH de 13
y se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Después de
haberse completado la saponificación de los grupos de éster se
ajusta un pH de 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía
en presencia de gel de sílice RP-18 (eluyente:
gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano).
Rendimiento: 0,89 g (95% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 6,1%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 51,90 H 5,76 N 13,67 Fe 3,89 Cl
2,47
Encontrado: C 51,75 H 5,88 N 13,54 Fe 3,75 Cl
2,38
0,86 g (0,599 mmol)) del ligando preparado en el
Ejemplo 1c se disuelven en 400 ml de agua y se añaden
alternativamente en porciones 316,3 mg (1,2 mmol) de cloruro de
gadolinio y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, de manera
tal que el valor del pH de la mezcla de reacción pendule siempre
entre 6,8 y 7,2. Cuando se hubo añadido la totalidad del cloruro de
gadolinio, se sigue agitando durante una noche a la temperatura
ambiente. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío y
el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
RP-18 (eluyente: gradiente de mezclas de H_{2}O y
tetrahidrofurano: 0-30%).
Rendimiento: 1,04 g (98% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 6,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 41,67 H 4,17 N 10,97 Gd 17,60 Fe
3,13 Cl 1,98 Na 2,61
Encontrado: C 41,48 H 4,32 N 10,80 Gd 17,43 Fe
3,07 Cl 1,78 Na 2,38
1.190 mg (2 mmol) de
3,3'-(7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl)-di(propano-hidrazida),
preparada de una manera análoga a como lo hicieron H. Fischer, E.
Haarer y F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936), y 704,5 mg
(2 mmol) de acetilacetonato de manganeso(III) dihidrato se
calientan a 80ºC durante 5 horas en una mezcla de 150 ml de ácido
acético y 100 ml de cloroformo. Luego se concentra por evaporación
en vacío, el residuo se suspende en agua, se separa por filtración
y se lava con agua. El producto bruto secado se recristaliza a
partir de una mezcla de piridina y dietil-éter.
Rendimiento: 1,29 g (91% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Análisis elemental:
Calculado: C 61,18 H 6,13 N 15,86 Mn 7,77
Encontrado: C 61,03 H 6,29 N 15,75 Mn 7,58
806,8 mg (2 mmol) de ácido
3-etoxi-carbonilmetil-6-[2-(2,6-dioxo-morfolino)etil]-3,6-diaza-octanodioico
(monoéster etílico-monoanhídrido de DTPA) se
suspenden en 250 ml de dimetil-formamida absoluta.
Se cubre con nitrógeno, se añaden 1,0 g (10 mmol) de
trietil-amina y 706 mg (1 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 2a, y la mezcla de reacción resultante se agita
durante 3 días a la temperatura ambiente. Después de haberse
terminado la reacción, se filtra, el disolvente se elimina en vacío
y el aceite remanente se tritura con 500 ml de dietil-éter. El
material sólido precipitado se separa por filtración y se lava con
dietil-éter y n-hexano. Para la purificación se
cromatografía en presencia de gel de sílice RP-18
(eluyente: gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano:
0-30%).
Rendimiento: 1,35 g (89% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 5,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 53,96 H 6,19 N 12,96 Mn 3,63
Encontrado: C 53,83 H 6,34 N 12,81 Mn 3,49
1,31 g (0,865 mmol) del ligando preparado en el
Ejemplo 2b se disuelven en 400 ml de agua. Por adición de una
solución acuosa 10 molar de hidróxido de sodio se ajusta un pH de
13, y se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Después de
haberse completado la saponificación de los grupos de éster, se
ajusta un pH de 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía
en presencia de gel de sílice RP-18 (eluyente:
gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano).
Rendimiento: 1,15 g (93% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 7,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 51,93 H 5,76 N 13,68 Mn 3,83 Cl
2,47
Encontrado: C 51,81 H 5,93 N 13,49 Mn 3,70 Cl
2,32
1,12 g (0,781 mmol)) del ligando preparado en el
Ejemplo 2c se disuelven en 400 ml de agua y se añaden
alternativamente en porciones 411,8 mg (1,56 mmol) de cloruro de
gadolinio y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, de manera
tal que el valor del pH de la mezcla de reacción pendule siempre
entre 6,8 y 7,2. Cuando se hubo añadido la totalidad del cloruro de
gadolinio, se sigue agitando durante una noche a la temperatura
ambiente. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío y
el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
RP-18 (eluyente: gradiente de mezclas de H_{2}O y
tetrahidrofurano: 0-30%).
Rendimiento: 1,35 g (97% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo.
Contenido de agua: 6,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 41,69 H 4,18 N 10,98 Gd 17,61 Mn
3,08 Cl 1,98 Na 2,57
Encontrado: C 41,48 H 4,33 N 10,81 Gd 17,50 Mn
2,89 Cl 1,85 Na 2,34
1.190 mg (2 mmol) de
3,3'-(7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl)-di(propano-hidrazida),
preparada de una manera análoga a como lo hicieron H. Fischer, E.
Haarer y F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936), y 712,52 mg
(2 mmol) de acetilacetonato de cobalto(III) se calientan a
80ºC durante 5 horas en una mezcla de 150 ml de ácido acético y 100
ml de cloroformo. Luego se concentra por evaporación en vacío, el
residuo se suspende en agua, se separa por filtración y se lava con
agua. El producto bruto secado se recristaliza a partir de una
mezcla de piridina y dietil-éter.
Rendimiento: 1,31 g (92% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Análisis elemental:
Calculado: C 60,84 H 6,10 N 15,77 Co 8,29
Encontrado: C 60,71 H 6,29 N 15,58 Co 8,14
806,8 mg (2 mmol) de ácido
3-etoxi-carbonilmetil-6-[2-(2,6-dioxo-morfolino)etil]-3,6-diaza-octanodioico
(monoéster etílico-monoanhídrido de DTPA) se
suspenden en 250 ml de dimetil-formamida absoluta.
Se cubre con nitrógeno, se añaden 1,0 g (10 mmol) de
trietil-amina y 710 mg (1 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 3a, y la mezcla de reacción resultante se agita a
la temperatura ambiente durante 3 días. Después de haberse terminado
la reacción, se filtra, el disolvente se elimina en vacío y el
aceite remanente se tritura con 500 ml de dietil-éter. El material
sólido precipitado se separa por filtración y se lava con
dietil-éter y n-hexano. Para la purificación se
cromatografía en presencia de gel de sílice RP-18
(eluyente: gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano:
0-30%).
Rendimiento: 1,32 g (87% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 6,7%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 53,82 H 6,18 N 12,92 Co 3,88
Encontrado: C 53,72 H 6,35 N 12,81 Co 3,69
1,28 g (0,844 mmol) del ligando preparado en el
Ejemplo 3b se disuelven en 400 ml de agua. Por adición de una
solución acuosa 10 molar de hidróxido de sodio se ajusta un pH de
13 y se agita a la temperatura ambiente durante 5 horas. Después de
haberse completado la saponificación de los grupos de éster, se
ajusta un pH de 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía
en presencia de gel de sílice RP-18 (eluyente:
gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano).
Rendimiento: 1,15 g (95% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 4,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 51,79 H 5,75 N 13,64 Co 4,10 Cl
2,47
Encontrado: C 51,60 H 5,89 N 13,51 Co 3,97 Cl
2,35
1,12 g (0,779 mmol)) del ligando preparado en el
Ejemplo 3c se disuelven en 400 ml de agua y se añaden
alternativamente en porciones 410,6 mg (1,59 mmol) de cloruro de
gadolinio y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, de manera
tal que el valor del pH de la mezcla de reacción pendule siempre
entre 6,8 y 7,2. Cuando se hubo añadido la totalidad del cloruro de
gadolinio, se sigue agitando durante una noche a la temperatura
ambiente. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío y
el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
RP-18 (eluyente: gradiente de mezclas de H_{2}O y
tetrahidrofurano: 0-30%).
Rendimiento: 1,34 g (96% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 7,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 41,59 H 4,17 N 10,95 Gd 17,57 Co
3,29 Cl 1,98 Na 2,57
Encontrado: C 41,48 H 4,32 N 10,84 Gd 17,43 Co
3,14 Cl 1,81 Na 2,31
1.190 mg (2 mmol) de
3,3'-(7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl)-di(propano-hidrazida),
preparada de una manera análoga a como lo hicieron H. Fischer, E.
Haarer y F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936), y 523,5 mg
(2 mmol) de acetilacetonato de cobre(II), se calientan a
80ºC durante 5 horas en una mezcla de 150 ml de ácido acético y 100
ml de cloroformo. Luego se concentra por evaporación en vacío, el
residuo se suspende en agua, se separa por filtración y se lava con
agua. El producto bruto secado se recristaliza a partir de una
mezcla de piridina y dietil-éter.
Rendimiento: 1,19 g (91% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Análisis elemental:
Calculado: C 62,22 H 6,14 N 17,07 Cu 9,68
Encontrado: C 62,10 H 6,33 N 16,92 Cu 9,51
806,8 mg (2 mmol) de ácido
3-etoxi-carbonilmetil-6-[2-(2,6-dioxo-morfolino)etil]-3,6-diaza-octanodioico
(monoéster etílico-monoanhídrido de DTPA) se
suspenden en 250 ml de dimetil-formamida absoluta.
Se cubre con nitrógeno, se añaden 1,01 g (10 mmol) de
trietil-amina y 656 mg (1 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 4a y la mezcla de reacción resultante se agita a
la temperatura ambiente durante 3 días. Después de haberse terminado
la reacción se filtra, el disolvente se elimina en vacío y el aceite
remanente se tritura con 500 ml de dietil-éter. El material sólido
precipitado se separa por filtración y se lava con dietil-éter y
n-hexano. Para la purificación, se cromatografía en
presencia de gel de sílice RP-18 (eluyente:
gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano:
0-30%).
Rendimiento: 1,27 g (87% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 6,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 54,18 H 6,20 N 13,40 Cu 4,34
Encontrado: C 54,02 H 6,31 N 13,29 Cu 4,18
1,24 g (0,848 mmol) del ligando preparado en el
Ejemplo 4b se disuelven en 400 ml de agua. Por adición de una
solución acuosa 10 molar de hidróxido de sodio se ajusta un pH de 13
y se agita a la temperatura ambiente durante 5 horas. Después de
haberse completado la saponificación de los grupos de éster, se
ajusta un pH de 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía
en presencia de gel de sílice RP-18 (eluyente:
gradiente de mezclas de H_{2}O y tetrahidrofurano).
Rendimiento: 1,15 g (96% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 4,4%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 52,93 H 5,87 N 13,94 Cu 4,52
Encontrado: C 52,83 H 6,04 N 13,85 Cu 4,38
1,12 g (0,796 mmol) del ligando preparado en el
Ejemplo 4c se disuelven en 400 ml de agua y se añaden
alternativamente en porciones 420 mg (1,59 mmol) de cloruro de
gadolinio y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, de manera
tal que el valor del pH de la mezcla de reacción pendule siempre
entre 6,8 y 7,2. Cuando se hubo añadido la totalidad del cloruro de
gadolinio, se sigue agitando durante una noche a la temperatura
ambiente. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío y
el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
RP-18 (eluyente: gradientes de mezclas de H_{2}O y
tetrahidrofurano: 0-30%).
Rendimiento: 1,37 g (98% del teórico) de un polvo
de color pardo rojizo
Contenido de agua: 7,6%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 42,32 H 4,24 N 11,15 Gd 17,88 Cu
3,61 Na 2,61
Encontrado: C 42,18 H 4,38 N 11,09 Gd 17,70 Cu
3,48 Na 2,47
8,31 g (13,45 mmol) del éster
di-t.-butílico de ácido
3,9-bis(t.-butoxicarbonil)metil]-6-carboximetil-3,6,9-triaza-undecanodioico,
y 2,09 g (15 mmol) de 4-nitro-fenol
se disuelven en 60 ml de dimetil-formamida y a 0ºC
se añaden 5,16 g (25 mmol) de
N,N'-diciclohexil-carbodiimida. Se
agita durante 3 horas a 0ºC, y luego durante una noche a la
temperatura ambiente. A la solución, así preparada, del éster activo
se le añaden gota a gota 2,37 g (3,36 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 2a, (disuelto en 50 ml de piridina) y se agita
durante una noche. Se añaden 100 ml de una solución acuosa al 5% de
cloruro de amonio, se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(agente eluyente: mezcla de diclorometano y
2-propanol = 20:1).
Rendimiento: 5,25 g (83% del teórico) de un
material sólido de color pardo oscuro
Análisis elemental:
Calculado: C 59,97 H 7,82 N 10,42 Mn 2,92 Cl
1,88
Encontrado: C 59,83 H 8,03 N 10,28 Mn 2,83 Cl
1,67
5,25 g (2,79 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 5a se disuelven en 100 ml de ácido
trifluoro-acético y se agitan durante 8 horas a la
temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El ligando así obtenido se disuelve en 100 ml de agua y se
añaden 1,01 g (2,79 mmol) de óxido de gadolinio. Se agita a 60ºC y
el valor del pH se mantiene en 5 por adición de una solución acuosa
1 N de hidróxido de sodio. La solución se filtra y el material
filtrado se ajusta a un pH de 7,2 con una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio. A continuación se cromatografía en presencia de
RP-18 (agente eluyente: gradiente de mezclas de
agua y acetonitrilo).
Rendimiento: 4,63 g (93% del teórico) de un
material sólido amorfo de color pardo
Contenido de agua: 9,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 41,69 H 4,18 N 10,98 Mn 3,08 Cl 1,98
Gd 17,61 Na 2,57
Encontrado: C 41,54 H 4,35 N 10,82 Mn 2,91 Cl
1,85 Gd 17,45 Na 2,34
8,47 g (13,45 mmol) del complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-2-oxo-3-aza-1-metil-butil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético,
0,64 g de cloruro de litio (15 mmol) y 2,09 g (15 mmol) de
4-nitro-fenol se disuelven a 50ºC
en 100 ml de dimetil-sulfóxido. Después de haber
enfriado a la temperatura ambiente, se añaden 5,16 g (25 mmol) de
N,N'-diciclohexil-carbodiimida y se
activa previamente durante 12 horas. A la solución así preparada se
le añaden 2,37 g (3,36 mmol) del compuesto del título del Ejemplo
2a, 0,71 g (7 mmol) de trietil-amina y se agita
durante una noche a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida
se mezcla a continuación con suficiente cantidad de acetona hasta
llegar a la precipitación completa, el precipitado se filtra con
succión, se seca, se recoge en agua, se separa por filtración de la
diciclohexil-urea insoluble y el material filtrado
se cromatografía en presencia de RP 18 (agente eluyente: gradiente
de mezclas de tetrahidrofurano y agua).
Rendimiento: 5,06 g (79% del teórico) de un polvo
amorfo de color pardo oscuro
Contenido de agua: 8,3%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 45,36 H 5,08 N 13,22 Gd 16,50 Mn
2,88 Cl 1,86
Encontrado: C 45,24 H 5,21 N 13,13 Gd 16,38 Mn
2,71 Cl 1,72
A 708 mg (1 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1a y 1.806 mg (2,2 mmol) en 50 ml de agua se le añaden 1,01
g (10 mmol) de trietil-amina y se agita durante 12
horas a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (agente eluyente: mezcla de metanol, agua y ácido acético
glacial = 10/5/1). Las fracciones que contienen el producto se
concentran hasta sequedad por evaporación, el residuo se disuelve en
100 ml de agua y se ajusta a un pH de 7,2 con una solución 2 N de
hidróxido de sodio. A continuación se liofiliza.
Rendimiento: 2,11 g (92% del teórico) de un polvo
amorfo de color pardo oscuro
Contenido de agua: 8,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: C 44,95 H 5,09 N 12,19 Cl 1,54 Fe 2,43
S 2,79 Gd 13,69 Na 2,00
Encontrado: C 44,83 H 5,19 N 12,03 Cl 1,38 Fe
2,38 S 2,58 Gd 13,48 Na 1,78
50 mmol del compuesto del título del Ejemplo 1d,
10 mmol del tampón Tris (=
tris(hidroximetil)aminometano, ácido clorhídrico, de
pH 7,4) y 120 mmol de manitol se disuelven en 500 ml de agua
bidestilada y en un matraz aforado se completan con agua hasta un
volumen de 1 l. La solución así obtenida se filtra a través de una
membrana de 0,2 \mum y se carga dentro de viales. Una solución así
preparada se puede utilizar directamente para el diagnóstico por
NMR.
10 mmol del compuesto del título del Ejemplo 2d,
10 mmol del tampón Tris (=
tris(hidroximetil)aminometano, ácido clorhídrico, de
pH 7,4) y 60 mmol de cloruro de sodio se disuelven en 500 ml de agua
bidestilada y en un matraz aforado se completan con agua hasta un
volumen de 1 l. La solución así obtenida se filtra a través de una
membrana de 0,2 \mum y se carga dentro de viales. Una solución así
preparada se puede utilizar directamente para el diagnóstico por
NMR.
La intensificación necroselectiva se investigó en
un experimento por MRI después de una aplicación por vía intravenosa
en una sola vez de la sustancia del Ejemplo 1d a animales con un
infarto de miocardio generado experimentalmente. La inducción de
los infartos cardíacos se efectuó en ratas narcotizadas
(Domitor®/Dormicum®, i.m.) (Han. Wistar, Schering SPF,
aproximadamente 300 g de peso corporal) por oclusión de la arteria
coronaria izquierda. La aplicación del agente de contraste (en una
dosis de 100 \mumol de Gd/kg de peso corporal) se efectuó
aproximadamente a las 24 h después de la inducción de un infarto.
Los animales fueron investigados por tomografía de MR antes y hasta
24 h después de la aplicación del agente de contraste (SISCO SIS 85,
2 Tesla; secuencia SE, disparado por ECG (electrocardiograma),
T_{R}: aproximadamente 400 ms, T_{E}: 10 ms, nt=4, ni=256, FOV:
7*7 cm, SD \approx 3 mm, en cada caso 1 capa axial).
Aproximadamente a las 24 h después de la inyección (p.i.) los
animales fueron sacrificados - en la tomografía de resonancia
magnética = MRT - mediante una sobre dosis de un narcótico y se
llevó a cabo adicionalmente un experimento de MRI en un animal
recientemente muerto (\rightarrow ninguna aberración de
movimiento). Con el fin de verificar el infarto (en cuanto a
magnitud y situación) el corazón se extirpó, se cortó en discos y a
continuación se llevó a cabo una coloración con NBT ("vital").
Antes de la aplicación del agente de contraste, la zona infartada
no se podía diferenciar del miocardio "normal", puesto que
ambas zonas se representan de una manera isointensa (véase la
Figura: 1a). Directamente después de la aplicación de la sustancia,
la porción no perfundida del miocardio se representa como zona
hipointensa (véase la Figura: 1b). A partir de los aproximadamente
30 min p.i. aumenta algo la intensidad de señal no perfundida o
disminuye el tamaño de la zona delimitada (pobre en señal)
(\rightarrow lenta difusión en la necrosis). En las fases
intermedia y v.a. tardía (a partir de aproximadamente 2,5 hasta
aproximadamente 24 h p.i.) se puede comprobar una manifiesta
intensificación en la zona necrótica del miocardio (véanse las
Figuras: 1c, d, e). La delimitación de la zona necrótica en un
experimento por MRI se correlaciona muy bien con los resultados de
la coloración "vital" histológica.
La intensificación necroselectiva se investigó en
un experimento por MRI después de una aplicación por vía intravenosa
en una sola vez de la sustancia del Ejemplo 2d a animales con un
infarto de miocardio generado experimentalmente. La inducción de
los infartos cardíacos se efectuó en ratas narcotizadas
(Domitor®/Dormicum®, i.m.) (Han. Wistar, Schering SPG,
aproximadamente 300 g de peso corporal) por oclusión de la arteria
coronaria izquierda. La aplicación del agente de contraste (en una
dosis de: 100 \mumol de Gd/kg de peso corporal) se efectuó
aproximadamente a las 24 h después de la inducción del infarto. Los
animales se investigaron por tomografía de MR antes y hasta 3 h (de
modo continuo) así como a las 24 h después de la aplicación del
agente de contraste (SISCO SIS 85, 2 Tesla; secuencia SE, disparado
por ECG, T_{R}: aproximadamente 400 ms, T_{E}: 10 ms, nt=4,
ni=256, FOV: 7*7 cm, SD \approx 3 mm, en cada caso 1 capa axial).
Aproximadamente a las 24 h p.i. los animales se sacrificaron - en
la MRT - mediante una sobre dosis de un narcótico y se llevó a cabo
un experimento por MRI en un animal "recientemente muerto"
(\rightarrow ninguna aberración de movimiento). Con el fin de
verificar el infarto (en cuanto al tamaño y la situación) el
corazón se extirpó, se cortó en discos y a continuación se llevó a
cabo una coloración con NBT (de Nitro Blue Tetrazolium chlorid =
cloruro de azul de nitro-tetrazolio). Antes de la
aplicación del agente de contraste, la zona infartada no puede
diferenciarse del miocardio "normal", puesto que ambas zonas
se representan de manera isointensa (véase la Figura: 2a).
Directamente después de la aplicación de la sustancia, la porción
no perfundida del miocardio se representa como una zona hipointensa
(véase la Figura: 2b). A partir de aproximadamente 30 min p.i.
aumenta algo la intensidad de señal en la zona no perfundida o
disminuye el tamaño de la zona delimitada (pobre en señal)
(\rightarrow difusión lenta en la necrosis). En las fases
intermedia y v.a. tardía (a partir de aproximadamente 2,5 hasta 24 h
p.i.) se puede comprobar una manifiesta intensificación en la zona
necrótica del miocardio (véanse las Figuras: 2c, 2d). La
delimitación de la zona necrótica en el experimento por MRI se
correlaciona muy bien con los resultados de la tinción histológica
con NBT ("Vital").
La intensificación necroselectiva para necrosis
se investigó en un experimento por MRI después de una aplicación
por vía intravenosa en una sola vez de la sustancia del Ejemplo 4d
en animales con infarto de miocardio generado experimentalmente. La
inducción de los infartos cardíacos se efectuó en ratas
narcotizadas (Domitor®/Dormicum®, i.m.) (Han. Wistar, Schering SPG,
aproximadamente 300 g de peso corporal) por oclusión de la arteria
coronaria izquierda. La aplicación del agente de contraste (dosis:
100 \mumol de Gd/kg de peso corporal) se efectuó aproximadamente
24 h después de la inducción del infarto. Los animales se
investigaron por tomografía de MR antes y hasta 3 h (de modo
continuo) así como 24 h después de la aplicación del agente de
contraste (SISCO SIS 85, 2 Tesla; secuencia SE, disparado por ECG,
T_{R}: aproximadamente 400 ms, T_{E}: 10 ms, nt=4, ni=256, FOV:
7*7 cm, DT. 3 mm, en cada caso 1 capa axial). Aproximadamente a las
24 h p.i. los animales se sacrificaron - en la tomografía de
resonancia magnética - mediante una sobre dosis de narcótico y se
llevó a cabo un experimento por MRI en animal "recientemente
muerto" (\rightarrow ninguna aberración de movimiento). Con el
fin de verificar el infarto (en cuanto al tamaño y la situación) el
corazón se extirpó, se cortó en discos y a continuación se llevó a
cabo una coloración con NBT (nitro blue tetrazolium chlorid =
cloruro de azul de nitro-tetrazolio). Antes de la
aplicación del agente de contraste, la zona infartada no puede
diferenciarse del miocardio "normal", puesto que ambas zonas se
representan de manera isointensa (véase la Figura: 3a).
Directamente después de la aplicación de la sustancia, la porción
no perfundida del miocardio se representa como una zona hipointensa
(véase la Figura: 3b). A partir de aproximadamente los 30 min p.i.
aumenta algo la intensidad de señal en zona no perfundida o
disminuye el tamaño de la zona delimitada (pobre en señal)
(\rightarrow difusión lenta en la necrosis). En las fases
intermedia y v.a. tardía (a partir de aproximadamente 2,5 hasta 24
h p.i.) se puede comprobar una manifiesta intensificación en la
zona necrótica del miocardio (véanse las Figuras: 3c, 3d). La
delimitación de la zona necrótica en el experimento por MRI se
correlaciona muy bien con los resultados de la tinción histológica
con NBT ("vital").
En frascos de cultivo con una capacidad de 25 ml
se reproduce un cultivo celular de un carcinoma de colon humano
(HT-29 P9) durante 3 días a 37ºC. Los cultivos se
subdividen en dos grupos y se mezclan con soluciones de las
sustancias de ensayo (50 mmol de una unidad de porfirina (PE)/l,
diluidos con suero de ternero fetal) en una cantidad creciente (0;
1,5; 5; 8,5; 12; 15,5; 19 \mumol de PE/l). Las muestras se
iluminan durante tres días con una lámpara de xenón (8,5 kLux, con
filtro de UV). El primer grupo recibe diariamente 2 iluminaciones
cada una con una duración de 30 minutos a intervalos de 4 horas. El
período de tiempo restante éste permanece en la oscuridad dentro del
armario de incubación. El segundo grupo no es iluminado y permanece
durante el mismo período de tiempo en la oscuridad dentro del
armario de incubación. En el cuarto día se determina el crecimiento
celular mediante coloración de vivos y muertos y recuento con la
cámara de recuento.
En la tabla se indica la concentración, en la que
ya no es vital aproximadamente la mitad de las células.
| Compuesto | ED_{50} [mmol de PE/l] |
| I | > 1,25 |
| II | > 1,25 |
| III | > 1,25 |
| IV | 6,4.10^{-3} |
| I Compuesto del Ejemplo 1d | |
| II Compuesto del Ejemplo 2d | |
| III Compuesto del Ejemplo 4d | |
| IV Compuesto del Ejemplo 1c, documento DE 4232925 | |
| IV: del {mu-[{16,16'-(7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2, 18-diíl]-bis[3,6,9-tris(carboximetil)- | |
| 11,14-dioxo-3,6,19,12, 13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio |
Se debe investigar la compatibilidad aguda del
compuesto del título del Ejemplo 2d después de una administración
intravenosa en una sola vez a un ratón.
| Método de ensayo | Método KM D1, 5ª edición |
| Material animal | Ratones SPF (NMRI, Schering), |
| De 18-22 g, f:m (femeninos, masculinos) = 50:50 | |
| Velocidad de inyección | 2 ml/min |
| Criterio de la actividad | exitus letalis (= terminación letal) |
| Período de tiempo de observación | 7 días |
Los hígados y riñones de todos los animales
supervivientes no eran llamativos. Es de esperar una LD50 [mmol de
Gd/kg] de \geq 5.
Aparato: Minispec PC20
Medición a 40ºC; 0,47 Tesla
Secuencia de TI: 180º-TI-90º,
recuperación por inversión
\newpage
| Sustancia | Concentración en la tanda | Medio | R1 |
| [mmol/L] | |||
| 1d | 0,19-0,71 | Agua | 11,9 \pm 1,0 |
| n = 3 | |||
| 2d | 0,22-0,84 | Agua | 9,3 \pm 0,1 |
| n = 3 | |||
| 4d | 0,23-0,84 | Agua | 11,0 \pm 0,1 |
| n = 3 | |||
| 1c, | 0,05-0,5 | Agua | 9,2 \pm 0,1 |
| DE 4232925 | n = 3 |
Como animales experimentales sirvieron tres ratas
machos con un peso de 250 g (Schering SPF). Por cada animal se
aplicaron por vía intravenosa 0,5 ml de una mezcla de agentes de
contraste a base del compuesto del Ejemplo 14 (45 mmol de Gd/l), en
lo sucesivo denominado Compuesto 1, y del complejo con disprosio del
compuesto (Dy-DTPA, 57 mmol de Dy/l), en lo sucesivo
denominado Compuesto 2. La dosis aplicada de esta manera fue de 82
\mumol de Gd/kg (Compuesto 1) o respectivamente de 103 \mumol de
Dy/kg (Compuesto 2). A través de un catéter situado en la arteria
carótida común se extrajeron muestras de sangre en los siguientes
momentos: 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 min p.i. En las
muestras de sangre obtenidas se midieron en cada caso paralelamente
las concentraciones de gadolinio (Gd) y disprosio (Dy) mediante
espectrometría de emisión atómica (ICP-AES). La
porción, que había quedado en el espacio sanguíneo, de los agentes
de contraste inyectados, Compuesto 1 (Gd) y Compuesto 2 (Dy,
sustancia comparativa) se puede comparar mediante la diferente
marcación en el mismo animal. A partir de las concentraciones en
sangre y en plasma respectivamente se pueden calcular mediante un
programa lógico (software) especial (programa Topfit) los períodos
de tiempo de semivida de eliminación \alpha-t1/2 y
\beta/t1/2, el volumen de distribución, así como el aclaramiento
total para sangre y plasma. Con ello, estos datos proporcionan
indicaciones acerca de la permanencia de los compuestos en el
espacio intravasal, las relaciones de distribución en el organismo y
la eliminación.
La cinética de eliminación en sangre del
Compuesto 1 se diferencia manifiestamente de la del agente de
contraste extracelular (Compuesto 2) (véase la Figura 4, Tabla 1).
Las concentraciones en sangre están situadas después de tres minutos
todavía en 56-63% de la dosis y después de 120
minutos en 22-25% de la dosis. La segregación y la
difusión en el tejido se deceleran lentamente (¿-período de tiempo
de semivida 173 min). El volumen de distribución y el aclaramiento
total son asimismo manifiestamente menores en comparación con el
Dy-DTPA, es decir que el Compuesto 1 no se
distribuye como el Compuesto 2 en el espacio intravasal (vasos)
y en el espacio extracelular, sino en su mayor parte
solamente en el espacio intravasal (propiedades de
agrupación de sangre de esta porfirina. La larga duración de
permanencia en la sangre del Compuesto 1 apunta a una fijación muy
alta de proteínas plasmáticas. Por consiguiente el compuesto
descrito en el Ejemplo dispone los requisitos establecidos para un
agente de agrupación de sangre.
| Compuesto 1 | Compuesto 2 | ||
| \alpha/t1/2 | min | 3,56 \pm 1,01 | 1,19 \pm 0,24 |
| \beta/t1/2 | min | 172,90 \pm 38,76 | 18,64 \pm 2,47 |
| Vd ss | l/kg | 0,08 \pm 0,00 | 0,19 \pm 0,01 |
| Aclaramiento total | ml/min*kg | 0,34 \pm 0,07 | 7,74 \pm 0,56 |
Claims (8)
1. Utilización de por lo menos un complejo con
porfirina que consta de un ligando de la fórmula general I
así como por lo menos de un ion de un elemento
con uno de los números atómicos 20-32,
37-39, 42-51 ó
57-83, en los
que
M representa un ion de Fe^{3+}, Mn^{3+},
Cu^{2+}, Co^{3+}, VO^{2+}, Cr^{3+} o Ni^{2+}
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal, un radical
aralquilo C_{7}-C_{12} o un grupo OR' en el
que
R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{2} representa R^{3}, un grupo
-CO-Z o un grupo
-(NH)_{o}-(A)_{q}-NH-D,
en el que
Z es un grupo -OL, con L en el significado de un
catión inorgánico u orgánico o de un radical alquilo
C_{1}-C_{4},
A significa un grupo fenilenoxi o un grupo
alquileno C_{1}-C_{12} o aralquileno
C_{7}-C_{12} interrumpido por uno o varios
átomos de oxígeno,
o y q independientemente uno de otro, significan
las cifras 0 ó 1 y
D significa un átomo de hidrógeno o un grupo
-CO-A-(COOL)_{o}-(H)_{m}, con m
igual a 0 ó 1, y con la condición de que la suma de m y o ha de ser
igual a 1,
R^{3} representa un grupo
-(C=Q)(NR^{4})_{o}-(A)_{q}-(NR^{5})-K,
en el que Q representa un átomo de oxígeno o dos átomos de
hidrógeno,
R^{4} significa un grupo
-(A)_{q}-H y
K significa un radical que forma complejos de la
fórmula general (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf),
realizándose que R^{5}, para el caso de que K sea un radical que
forma complejos de la fórmula (IIa), tiene el mismo significado que
R^{4}, y que R^{5}, para el caso de que K sea un radical que
forma complejos de la fórmula (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf),
tiene el mismo significado que D, con la condición de que no se
admite un enlace directo entre oxígeno y nitrógeno,
y K representa un radical que forma complejos de
la fórmula general (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf)
fórmulas en las que
q tiene el significado antes indicado,
A^{1} tiene el significado indicado para A,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} lineal o ramificado,
un grupo fenilo o bencilo,
A^{2} representa un grupo fenileno,
-CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\beta,
-C_{6}H_{4}-O-(CH_{2})_{0-5}-\beta,
-C_{6}H_{4}-(OCH_{2}
CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\beta o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o alquileno C_{7}-C_{12} eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2}) _{0-5}COOH, representando \beta el sitio de unión a X,
CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\beta o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o alquileno C_{7}-C_{12} eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2}) _{0-5}COOH, representando \beta el sitio de unión a X,
X representa un grupo -CO o -NHCS, y
L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4}
independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno
o un equivalente de iones metálicos de un elemento con un número
atómico entre los antes mencionados, con las condiciones de que por
lo menos dos de estos sustituyentes han de representar equivalentes
de iones metálicos y de que para compensar las cargas eléctricas
eventualmente presentes en la metaloporfirina están presentes otros
aniones adicionales, y en los que los grupos de ácidos carboxílicos
libres, que no son necesarios para la formación de los complejos,
también pueden presentarse como sales con cationes inorgánicos y/u
orgánicos fisiológicamente compatibles, o bien como ésteres o como
amidas, para la preparación de agentes destinados a la
representación en imágenes por MR de las necrosis y los
infartos.
2. Utilización de compuestos de acuerdo con la
fórmula I de la reivindicación 1 para la preparación de agentes de
diagnóstico por MRI para el control de la terapia en la terapia
fotodinámica (PDT).
3. Utilización de compuestos complejos con
porfirina de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque
R^{2} y R^{3} representan en cada caso un
grupo -CONHNHK, -CONH(CH_{2})_{2}NHK,
-CONH(CH_{2})_{3}NHK,
-CONH(CH_{2})_{4}
NHK y -CONH(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}NHK.
NHK y -CONH(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}NHK.
4. Compuestos complejos de porfirina que constan
de un ligando de la fórmula general I
así como por lo menos de un ion de un elemento
con uno de los números atómicos 20-32,
37-39, 42-51 ó
57-83, en los
que
M representa un ion paramagnético,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal, un radical
aralquilo C_{7}-C_{12} o un grupo OR', en el
que
R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{2} representa R^{3}, un grupo
-CO-Z o un grupo
-(NH)_{o}-(A)_{q}-NH-D,
en el que
Z es un grupo -OL, con L en el significado de un
catión inorgánico u orgánico o de un radical alquilo
C_{1}-C_{4},
A significa un grupo fenilenoxi o un grupo
alquileno C_{1}-C_{12} o aralquileno
C_{7}-C_{12} interrumpido por uno o varios
átomos de oxígeno,
o y q independientemente uno de otro, significan
las cifras 0 ó 1, y
D significa un átomo de hidrógeno o un grupo
-CO-A-(COOL)_{o}-(H)_{m}, con m
igual a 0 ó 1, y con la condición de que la suma de m y o ha de ser
igual a 1,
R^{3} representa un grupo
-(C=Q)(NR^{4})_{o}-(A)_{q}-(NR^{5})-K,
en el que Q representa un átomo de oxígeno o dos átomos de
hidrógeno,
R^{4} significa un grupo
-(A)_{q}-H y
K significa un radical que forma complejos de la
fórmula general (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), realizándose que
R^{5} tiene el mismo significado que D, con la condición de que
no se admite un enlace directo entre oxígeno y nitrógeno,
y K representa un radical que forma complejos de
la fórmula general (IIc), (IId), (IIe) o (IIf)
fórmulas en las que
q tiene el significado antes indicado,
A^{1} tiene el significado indicado para A,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} lineal o ramificado,
un grupo fenilo o bencilo,
A^{2} representa un grupo fenileno,
-CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\beta,
-C_{6}H_{4}-O-(CH_{2})_{0-5}-\beta,
-C_{6}H_{4}-(OCH_{2}
CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\beta o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o alquileno C_{7}-C_{12} eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}COOH, representando \beta el sitio de unión a X,
CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\beta o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o alquileno C_{7}-C_{12} eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}COOH, representando \beta el sitio de unión a X,
X representa un grupo -CO o -NHCS, y
L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4}
independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno
o un equivalente de iones metálicos de un elemento con un número
atómico entre los antes mencionados, con las condiciones de que por
lo menos dos de estos sustituyentes han de representar equivalentes
de iones metálicos, y de que para compensar las cargas eléctricas
eventualmente presentes en la metaloporfirina están presentes otros
aniones adicionales, y en los que los grupos de ácidos carboxílicos
libres, que no son necesarios para la formación de los complejos,
también se pueden presentar como sales con cationes inorgánicos y/u
orgánicos fisiológicamente compatibles, o como ésteres o como
amidas.
5. Compuestos complejos de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizados porque A^{2} representa
un grupo -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}OC_{6}H_{4}-\beta,
-CH_{2}OCH_{2}-, -C_{6}H_{4}-,
-C_{6}H_{4}-OCH_{2}-\beta,
-C_{6}H_{4}-OCH_{2}CH_{2}-N(CH_{2}COOH)CH_{2}-\beta,-CH_{2}
-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\beta,
representando \beta el sitio de unión a X.
6. Compuestos complejos de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizados porque X representa un
grupo CO.
7. Compuestos complejos de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizados porque R^{6} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
8. Compuestos complejos con porfirina de acuerdo
con la fórmula I de la reivindicación 1, a saber
{mu-[{16,16'-[cloro-manganeso(III)-7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,9-tris-(carboximetil)-11,14-dioxo-
3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio,{mu-[{16,16'-[cloro-hierro(III)-7,12-dietil-3,
8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,9-tris(carboximetil)-11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}
(8-)]}-digadolinato(2-), -disodio,{mu-[{16,16'-[cobre(II)-7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,
9-tris(carboximetil)-11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio.
3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio,{mu-[{16,16'-[cloro-hierro(III)-7,12-dietil-3,
8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,9-tris(carboximetil)-11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}
(8-)]}-digadolinato(2-), -disodio,{mu-[{16,16'-[cobre(II)-7,12-dietil-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-diíl]-bis[3,6,
9-tris(carboximetil)-11,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaaza-hexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-disodio.
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|---|---|---|---|
| DE19835082 | 1998-07-24 | ||
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