TW553941B - Paramagnetic 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction - Google Patents

Description

553941 五、發明說明.（1) ·、 發明詳述1 · 本發明係關於描述在申請專利範圍中之如順磁性3_, 8_ 經取代次卟啉衍生物的含彼等之醫藥劑，其製法及其做為 壞死或梗塞之MR影像用途。 偵測，定位，及監測壞死或梗塞於醫學上是一個重要的 部分。因此，心肌梗塞不是一種靜止的過程，而是動態的 過程’可自數星期延長至數個月。梗塞以階段式發展，但 每個不同階段並非能很嚴格地區別，而是可以互相重疊 的。第一個階段為心肌梗塞的發展期，包括梗塞後2 4小時 内，於此段時間内，該破壞如波浪般自心内膜擴散至心 肌。第一個階段是已經存在的梗塞會進行安定的過程，形 成纖維（纖維化），有如一種治療的時期。第三個階段在所 有已破壞的組織已由纖維性疮痕組織取代的梗塞治療期。 在此階段，會進行大範圍的重組。 直至今日，並無專門及有效的方法可以於活病體中診斷 出梗塞發展的階段。評估心肌梗塞時，一個決定性的重要 afl息疋必須知道4貝傷（功能喪失）組織的辑圍有多大及何時 此種功能喪失會發生，以決定何種型式的治療方式。梗塞 不僅發生於心肌，其他體内組織也會發生，尤其是腦部。 在壞死（局部限定範圍之組織的死亡）的情況下，當可治療 梗塞至某種程度時，對殘餘組織的不良結果是可以預防 的’或至少可緩解。發生壞死的原因有很多：外傷，化學 因素，缺氧，或放射線都會造成壞死。 發生梗塞時，了解壞死的程度對後續的醫療是很重要

553941 五、發明說明（2) >v 的。因此1，已於非侵害性的方法如閃爍照相法或⑽I中嘗 试利用對比媒介改進偵測和定位梗塞及壞死。在文獻中， ，了很多的時間在嘗試將卟啉用於壞死影像的形成。溫克 交（Winkelman)和海斯（Hayes)於自然雜誌（Nature)， 200 ’903(1967)中描述Mn-5，1〇，15，20- 肆（4 -石黃酸根基 苯基）-P卜啉（TPPS)會選擇性地蓄積在腫瘤壞死的部位。里 昂（Lyon)等人，Magn. Res· Med· 4，24( 1 987)，卻觀察 到Μη-TPPS於體内會擴散至，特別是腎，肝，腫瘤中且肌 肉中也有小部分。如此一來，在第四天即可達到腫瘤内的 最南濃度’此種現象於研究人員將劑量提高至〇·2毫莫耳/ 公斤後才發生。因此，研究人員亦提及腫瘤對Tpps之非專 一性的攝取。 博克赫斯特（Bockhorst)等人於 Acta Neurochir， 1994(補充版），6〇，347中再次提出MnTPPS可選擇性地與 腫瘤細胞結合。福斯特（jr〇ster)等人，於j· Nucl. Med. 26 ’756 (1985)中反而發現In—m 5，10，15，2〇-肆 (4-N-曱基-吡啶）—卟啉（TMPyp)並不蓄積於壞死的部位， 而是在活組織的邊緣。 這並非意指卟啉-型式-組織—依存性的交互作用存在。 於循環雜誌（Circul at ion)，第90卷，第4號，1 9 94年 版’第二部，1468頁，摘要第2512號中，奈（Ni)等人提出 他們能迅速地以Μη -四苯基卟啉（Μη-TTP)及Gd-内卟啉 (G d - Μ P )將梗塞部位視覺化。 兩種物質均為專利申請書第w〇 9 5 / 3 1 2 1 9號的主題。

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553941 五、發明說明（3) 於閃燦I照相法中，所使用的劑量為微微莫耳的單位。因 此為物貝的相谷性只扮演次要的角色。然而，Μ I影像中劑 里為毫微莫耳的範圍。在此，相容性則扮演重要的部分。 ΜηΤΡΡ或MnTPPS不在人體内測定少量急性相容性 (LD50)。 此外，卟啉一例如Gd-内卟啉一易沈積於皮膚内，會引 起對光敏感。該敏感會持續數日或數週。在閃爍照相法中 由於劑量較低’此反應不明顯。然而，由於咖瑪照相機的 解析度遠低於M R影像可達到的解析度，故廣泛地應用閃爍 照相法是不適合的。 在心肌梗塞的MR影像法中亦可用DTPA的“—複合物•博 克赫斯特等人，Acta Neurochir，（ 1 9 97 )補充版，60， 347-34 9;迪如斯（De R〇os)等人，放射學（Radi〇1〇gy)， 1 98 9;172;7 1 7-7 20 )及其雙甲醯胺（Μ·塞得（Saeed)等人， 放射學，1 99 2; 1 82 ; 675- 683 )。結果發現，此兩種對比媒 介都須於短時間内區分健康及已梗塞之組織。類似的結果 亦可自DTPA之猛化合物（免疫培養碟，w〇 94/22490 )和 DPDP(放射學 1 98 9;172;5 9-6 4 )得之。 文史列得（Weissleder)等人，放射學1 992; 182; 675-68 3，將抗肌凝蛋白聯入氧化鐵（MI〇N)中，可達到相 當大的改善。由於其特別的結構，此對比媒介並不適用於 壞死的呈像。 因此’急需一種作為壞死或梗塞之MR影像用途的化合 物，該化合物：

第7頁 553941 五、發明說明.（4). 乂 ,- 财受性1高， · 1 無光毒性， 化學性質穩定， 能完全排出體外， ~ 蓄積於壞死部位， - 不集中於皮膚内， 具有高度鬆弛性， 展現高度水溶性， 有較長時間可供測量，

盡可能能區分健康及壞死/梗塞的組織。 P

令人驚訝的是，現在已發現卟啉複合物，其含下式I之 配基 且至少含一個原子數為20-32，37-39，42-51或57-83之元 素的離子，其中

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-C6H4-，-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4- /3，-C6H4-0-ch2-/3 或-C6H4-0CH2CH2-N(CH2C00H)CH2- /9，/3 為與X 結合之處為 佳。 X以C 0基為佳。 R6以氫原子或甲基為佳。

在此提出幾個特殊的化合物：{十二-[1 6，1 6’ -[氯錳離 子（III)-7, 12 -二乙基-3, 8, 13, 17-四曱基卟啉-2, 18-二 基卜雙[3, 6, 9 -三（羧甲基）- 11，14-二酮-3, 6, 9, 12, 13 -戊 氮雜六癸酯]}(8 —)]} -二釓酯（2—)，—二鈉，{十二 -[{16, 16, - [氯離子（III)-7 ,12-二乙基-3, 8, 13, 17 -四曱 基卟琳-2, 18 -二基]-雙[3, 6,9 -三（羧甲基11，14-二酮

第13頁 553941 五、發明說明（10) 一 -3,6,9，1，2，13-戊氮雜六癸酯]}(8_)]}-二釓酿一）’ 一一 鈉，{十二-[{16, 16, - [銅離子（Π)-7, 12 -二乙暴 ， -3, 8, 13, 17-四甲基卟啉-2, 18 -二基]-雙[3, 6, 9# 二（叛甲 基）-11,14 -二酮-3, 6, 9, 12, 13 -戊氮雜六癸酯]丨（8—)]丨一二 氣iS 旨（2 -二納。 在此提出複合劑K以二乙烯三胺戊醋酸和1，4，7，1 0""四氣 雜環十二醇-1，4，7 -三醋酸的衍生物為佳，其利用一種聯 結劑與相對應的卟啉鍵結。 式I複合化合物之製備可依文獻中所提出的方法（例如 Ila和lib 見DE 4232925 ， IIIc 見DE 19507822 ，DE 19580858和DE 19507819; lid，IIE 和 Ilf 見 US-5, 053, 503 ， WO 96/02669 ， WO 96/01655 ， EP 0430863 ， EP 255471 ， US-5，277，895 ， EP 0232751 ， US-4, 8 85, 36 3 )製得。 以R2和R3為CONHNHK的化合物較佳。於Z.生理化學 (Physiol Chem) 24 1，209 (1936)中描述3，3’ - (7，12-二 乙基-3,8, 13, Π -四曱基卟啉-2，18-二基）雙（丙醇肼）的合 成，為此目的需為離析物。

在卟啉中引入欲得之金屬（如錳）可依文獻中所提出的方 法（例如口卜琳，D ·朵芬（D ο 1 p h i η )編，學術出版社 (Academin Press)紐約（New York) 1 9 8 0，第5 卷，459 頁· DE 423 2925 )完成，基本原則如下： ’ a)吡咯NH’ S的取代（由不含金屬的配基鼠相對的金屬鹽 加熱為之，金屬鹽以醋酸鹽較佳，可任意加入含酸性緩衝

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劑之極性1溶劑 b )"再複合” 屬。 例如醋酸納）或· 已由配基複合之金屬再複合上所欲得之金 適合溶劑首選為極性溶劑，例如甲醇，冰醋酸，二甲基 甲酿胺，氯仿和水。 於口卜啉系統中引入順磁性金屬Μ可在聯結複合劑κ之前或 之後進行。因此，使根據本發明化合物的合成特別有 性。 由基Κ的螫合可依文獻中所提出的方法（例如DE 3 4 〇 j

(^2)由將相對欲得之金屬的氧化物或鹽（例如硝酸鹽，酷 文'^ $反酸鹽，氣鹽或硫酸鹽）懸浮或溶解於極性溶劑如 水或水溶性珠中與相對量之複合配基反應進行。如有需 ，^所出現的酸性氫原子或酸基團可由有機及/或無機鹼 或胺陽離子取代。 么在有機鹼例如鹼日或鹼土族的氫氧化物，例如丨.a.，一 級，二級或三級胺，例如乙胺，嗎啉，葡萄糖胺，舴甲基 _ ’fN ’N—二甲基葡萄糖胺以及鹼胺酸，例如離胺酸，精 ，及鳥胺酸或原本為中性或酸性之氨基酸的醯胺，的 協助下進行中和。

含在中性複合化合物的製備中，可將足量的驗加 鹽水溶液或懸液中以確保達到中和點。將所得 真中蒸發至乾燥狀態。通常將由加入可與水混 β例如低私（如甲醇，乙醇，異丙醇），低綱（如卢 )，極性醚（如四氫呋喃，二鸣烷，J，2—二甲氧乙醇）

第15頁 553941 得之中性鹽沈澱出，可得容易析，出 在複合反應混合物時加入鹼的優點、=結晶物。愈早 免一個反應步驟。 ’、已δ立只，並可因而減 如果酸性複合物含數個游離酸基 無機陽離子做為相對應之離子的中性、、Γ i常製成含有機和 此步驟可由例如將複合配基於水、、容=二鹽。 素的氧化物或鹽反應，可得中間離芯液或溶液中鼠與 、發明說明，（12) / ” w π邪胂稷合配基於水 几素的氧化物或鹽反應，可得中間離名芯液或溶液中鼠與 有機鹼，析出後可得複合鹽，可 子和中和所須之半量 與所須量之i趟 月形需要而純化，处 順序亦可提前合以完成中和來進行。其中‘然後 另外一種得到中和性複合化合物 :的酸基團完全或部分轉換成 複 物上反應而得（例如將羧基盥二τ由後績在完 根據備亦可：於此藝中已知， 添加物—溶解' 口 可任思加入一般用於製 习命解或懸洋於水性媒介中， 展 視需要進行滅菌而完成。適人的夭/、、/炱该懸液或 上 無 害 如 二 乙 納 Ϊ 或 或 生 理 —. 種 或 甘 梅

Tome amine) * 如有需要有需要為電解質’如例如氯彳 戈馬抗乳化劑，如例如抗壞血 以 ，《乂做為腸道内投藥或其他用、Α 士 露醇)之及:：：製劑中之佐劑(例如甲基纖V辛可^ 或界面活性劑例如卵膦酯，吐溫 553941 五、發明說明.（13) . ^~— —-——- = (Myr j①）及/或芳香性物質以改善味道（例如醚油）混 合0 劑基ii何出複合鹽亦可能製備根據本發明之醫藥 實際上a右非二人，要特別小心進行此法中的螫合，因為 右主\ '又 _複5金屬離子之根據本發明的鹽及鹽溶液合 另母伍反應。 曰 備=ΐ f可以例如顏色指示劑，如橘色二甲苯酚，於製 化人=控制滴定的幫助來確認。因此，本發明亦與複合 的：合t其鹽類的製備有關。最後要注意仍須純化所析出 的劑—…/升至_毫… 時的户疼:丨士用於壞死鱔梗塞之MR影像與以MR I診斷 耳，^ Γ Ϊ ，、一般劑量為每公斤體重1微莫耳至2毫莫 拽藥。腸迢内或非腸道内投藥或以干預性放射學的方法 比的製劑符合各種 轉心助於增強訊號強度可使在核子旋 現高度效率，此為"^ ^ ^加強影像貧訊的價值。亦展 要條件，且g杯二人f進體内之外來物質為最低量之必 必要條件。^ 、相合性為維持本研究之非侵害性本質之 ί1 據化本合Λ亦/用於將靜脈内空間呈像(^ 確保其循璟旦的一阁，址 火，谷性使高濃度溶液的製備能 衣里的範圍保持在合理的範圍内且抵消體液的稀

I 553941 五、發明說明（14) 釋。’丨 、 崎=外，根據本發明製劑並非只在體内有高度安定性，在 =她的安定性更南，因此，為毒性之來源的離子之釋放及 ς [與複合物中非共價的鍵結，可在該對比媒介完全 體外的時間内忽略。 圖式簡述 顯示具誘導性心肌梗塞大鼠 顯示具誘導性心肌梗塞大鼠 顯示具誘導性心肌梗塞大鼠 圖la至le為MR斷層掃描圖 之MRI實驗結果。 圖2a至2d為MR斷層掃描圖 之MRI實驗結果。 圖3a至3d為MR斷層掃描圖 之MRI實驗結果。 圖4顯示大鼠（n=3)中化合物1 (Gd)相較於化合物2(Dy )之 血液水平。 本發明由下述實例解釋之。 實例1 a)醋酸[7, 12 -二乙基—3, 8, 13, 17-四甲基卟啉-2, 18 -二 丙炔基肼（2-）-K N21，K N22，K N23，K N24-]鐵 以類似於Η·費雪（Fischer)，Ε·哈厭（Haarer)和F.史達 德（Stadler)於 Ζ·生理化學（Physiol. Chem)241， 209(1936)中的製法將1190毫克（2毫莫耳）的3, 3’-（7, 12-二乙基-3, 8, 13, 17 -四甲基卟啉-2, 18-二基）-雙（丙醇肼） 與706.36毫克（2毫莫耳）的鐵（III)-乙酸乙酯於150亳升醋 酸/1 0 0毫升氯仿中加熱至70 °C，5小時。然後於真空中蒸

第18頁 553941 五、發明說明（15) 發沒縮，I將殘餘物懸浮於 的^品自❹/二乙财再結日日，:慮1以水"洗。將乾燥 產= .1.25克（理淪值的89%)的紅棕色粉末 凡素分析： =算：碳61.10氫6.12氮1 5 84 鐵789 發現：碳6〇.95氫6.3丨氮15.7〇鐵7.68 b)一醋酸[7, 12_二乙基_3, 8 , 13, 四甲基—2, n雔 -二_基-8, 1 1，1 4-三（缓曱基{ 17—鸣—4 ^戌二 離十九-1-基丨卟啉（3 — )]鐵 A’ 14戊氮 將806.8宅克（2毫莫耳）的3〜乙氧基羰甲基_6 ：；：；?] ^ - ^(DPTA- ^ , δΓ2： 6； ，物懸浮於25。毫升絕對二甲基甲醯胺中 水 la之標題化合4勿，且將形& 耳)之實例 天。反應完成後，溶劑於真空中^ =合物於室溫下攪拌3 5 0 0毫升乙醚研磨。將沈澱的固體漁〇 ’剩餘的油狀物與 清洗。利用石夕膠的色層分析rp — 18 = 二乙喊和正-己烧 氫呋喃：0-30%)。 砘化（洗提液1120/四 產里· 1 · 6 2克（理論值的9 3 % )的紅棕色粉末 含水量：5. 2% ^ 元素分析（相對於無水物）： 2 · 9 5 鐵 3 · 6 9 2 ♦ 8 1 鐵 3 · 4 9

計算··碳53. 93氫6.19氮1 發現··碳53· 75氫6.37氮1 c)鼠[7，12 -二乙基-3，8，1

第19頁 553941 五、發明說明.（16) • ·、 {3, 6, 18」三酮基—8, n，u—三（羧·甲基）_4, 5, 8, u，ι4_戊氮 離十九基}卟啉（3-)]鐵 將自實例1 b中的1 · 5 9克（〇 · 6 6 0毫莫耳）的配基溶解於4 0 0 宅升水中。加入1 〇莫耳氫氧化鈉水溶液使酸鹼值為丨3，且 於室溫下攪拌5小時。在酯基完全皂化後，以濃鹽酸將酸 驗值調整為3。於真空中蒸發至乾燥。殘餘物進行矽膠的 色層分析RP 18(洗提液H20/四氫咲喃/漸進）。 產量：0 · 8 9克（理論值的9 5 % )的紅掠色粉末 含水量：6. 1 %

元素分析（相對於無水物）： 計算：碳 51.90 氫 5.76 氮 13.67 鐵 3.89 氯 2·47 發現：碳 51.75 氫 5·88 氮 13.54 鐵 3.75 氣 2.38 d){十二[{16, 16’-[氯鐵（111)-7, 12-二乙基 -3, 8, 13, 17-四甲基卟啉-2, 18-二基]-雙{3, 6, 9 -三（羧甲 基）-11，14 -二酮-3，6，9，12，13 -戊氮離十九基}(8-)]}二 釓} (2-)，二鈉

將得自實例1 c中的0 · 8 6克（0 · 5 9 9毫莫耳）的配基溶解於 4 0 0毫升水中，改為以小部分分次加入3 1 6 · 3毫克（1 · 2毫莫 耳）的氣化釓和2 N氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的酸鹼 值常保持於6 · 8和7 · 2間。所有氯化釓都加入後，於室溫下 隔夜持續攪拌。於真空中蒸發至乾燥。殘餘物進行矽膠的 色層分析RP 18(洗提液H20/四氫呋喃：0-30%)。 產量：1. 0 4克（理論值的9 8 % )的紅棕色粉末 含水量：6. 9%

第20頁 553941 五、發明說明.（17) 、 元素分析（相對於無水物）： · 計算··碳 41.67 氫 4.17 氮10·97 乱 17·60 鐵 3·13 氯1·98 鈉 2· 6 1 發現：碳 41.48 氫 4.32 氮 10.80 釓 17.43 鐵 3.07 氯 1.78 鈉 2· 38 實例2 a)醋酸[7, 12 -二乙基-3, 8, 13, 17-四甲基卟啉-2, 18 -二 丙炔基-肼（2-)-K N21，K N22，K N23，K N24-]錳 以類似於Η·費雪（Fischer)，Ε·哈厭（Haarer)和F.史達 德（Stadler)於Ζ·生理化學（Physiol. Chem)241，209 (1936)中的製法，將1190毫克（2亳莫耳）的3, 3，- (7，12 -二 乙基-3，8, 13, Π -四甲基卟啉-2,18 -二基）_雙（丙醇肼）與 704.5¾克（2宅莫耳）的锰（III)—乙酸乙醋二水合物於15〇 =升醋酸/ 1 〇 〇毫升氯仿中加熱至8 〇 〇c，5小時。然後於真 工中瘵發濃縮，將殘餘物懸浮於水中，過濾並以水清洗。 將，燥的粗製品自吡啶/二乙醚中再結晶。“ 產ϊ : 1 · 2 9克（理論值的9 1 %)的紅棕色粉末 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳61· 18 氫6· 13 氮15· 86 錳7· 77 發現：碳 61.03 氫6.29 氮 15.75 錳 7.58 18^二醋酉欠[7，12—二乙基一3,8，13，17—四甲基一2，18一雙{3,6， 礼離VI基—8, U，U一三（羧甲基）—17—吗一4, 5, 8, U，14一戊 虱離十九―1—基丨卟啉（3-)]錳 ； 8毫克（2毫莫耳）的3-乙氧基-羰甲基—6-[2 -（2, Θ-

553941 五、發明說明.（18) ~ -一 二酮嗎啉]乙基]-3, 6~二氮雜癸醇二酸（DpTA —單乙酯—單水 合物）懸洋於25>0毫升絕對二甲基甲醯胺中。以氮氣覆蓋， 加入克（1〇毫莫耳）三乙胺和7· 6毫克（1毫莫耳）之實例 2a之標題化合物’且將形成的反應混合物於室溫下攪拌3 天。反應完成後，過濾，溶劑於真空中抽乾，剩餘的油狀 物與5 0 0宅升乙ϋ研磨。將沈澱的固體濾出且以乙醚和正一 己烧清洗。利用矽膠的色層分析Rp—丨8進行純化（洗提液 H20/四氫呋喃：0-30%)。 產量：1 · 3 5克（理論值的8 9 % )的紅棕色粉末 含水量：5. 9 % 元素分析（相對於無水物）： 計算··碳 53.96 氫 6.19 氮 12.96 猛 3.63 發現：碳53.83 氫6.34 氮 12.81 猛 3.49 c)氯[7, 12 -二乙基-3, 8, 13, 17 -四甲基-2, 18-雙 {3, 6, 18- 三酮基-8, 11，14 -三（羧曱基）一4, 5, 8, 11，14-戊氮 離十九基}卟啉（3-)]錳 將自實例2b中的1.31克（0.865毫莫耳）的配基溶解於4〇〇 毫升水中。加入1 〇莫耳氫氧化鈉水溶液使酸鹼值為丨3，且 於室溫下攪拌5小時。在酯基完全皂化後，以濃鹽酸將酸 鹼值調整為3。 於真空中蒸發至乾燥。殘餘物進行石夕膠的色層分析R p 1 8 (洗提液H2 0 /四氫咲喃/漸進）。 產量：1 · 1 5克（理論值的9 3 % )的紅棕色粉末 含水量：7. 2%

第22頁 553941 五、發明說明（19) 、 元素分析，（相對於無水物）： I ,' 計异：碳51.93 氫 5.76 氮 13.68 錳 3.83 氣 2.47 發現：碳 51·81 氫 5.93 氮 13.49 錳 3.70 氣 2.32 d){十二[{16, 16’-[氯錳（in)—7,12 -二乙基 、 -3，8，13，17-四甲基卩卜附-2，18-二基]-雙{3，6，9 -三（羧曱 基）-11，14 -二酮-3, 6，9，12，13 -戊氮離十九 基H(8-)]}(2-)，二納 將得自實例2 c中的1 · 1 2克（〇 · 7 8 1毫莫耳）的配基溶解於 4 0 0毫升水中，改為以小部分分次加入4 1 1. 8毫克（1 . 5 6毫 莫耳）的氯化乳和2 N氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的酸 0 驗值常保持於6 · 8和7 · 2間。所有氯化礼都加入後，於室溫 下隔仪持續授拌。於真空中蒸發至乾燥。殘餘物進行石夕賸 的色層分析R P 1 8 (洗提液H20/四氫呋喃：〇 — 3 0 %)。 產量：1 · 3 5克（理論值的9 7% )的紅棕色粉末 含水量：6. 5 % 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳 41.69 氫 4.18 氮 10.98 釓 17.61 錳 3·08 氯 1·98 鈉 2· 57 氯1 · 85 發現：碳41 · 48氫4· 33 鈉 2· 34 氮 10.81 釓 17. 50 錳 2.89 實例3 a)醋酸[7, 12〜二乙基-3, 8, 13, 17-四甲基卟啉-2, 18 -二 丙炔基阱（2 -N21，K N22，K N23，K N24-]鎘 以類似於Η·費雪（Fischer)，Ε·哈厭（Haarer)和F.史達

第23頁 553941 五、發明說明（20) 1 - \ 德（3七8(11，61*)於2.生理化學(^时5丨〇1.(：11611])241，2 09 (1936)中的製法將119〇毫克（2毫莫耳）的3,3,一（7，i2_二乙 基-3,8，13，17一四甲基卟啉—2，18—二基）一雙（丙醇肼）與 712·52宅克（2毫莫耳）的鎘（III)乙酸乙酯於150毫升醋酸 Λ 0 0宅升氯仿中加熱至8 〇它，5小時。然後於真空中蒸發 濃縮’將殘餘物懸浮於水中，過濾並以水清洗。將乾燥的 粗製品自咽咬/二乙_中再結晶。 產里· 1 · 3 1克（理論值的9 2 %)的紅棕色粉末 元素分析： 計算··碳 6 0.84 氫 6.10 氮 15.77 鐵 8.29 發現：碳60.71 氫 6·29 氮 15.58 鐵 8.14 b)醋酸[7, 12 -二乙基一 3, 8, 13, 17-四甲基-2, 18 -雙{3, 6, 18-三酮基-8, 11，14-三（羧甲基）4 7—吗一4, 5, 8, u，14—戊 氮離十九-1-基}卟啉（3—)]鎘 將806.8毫克（2毫莫耳）的3〜乙氧基羰甲基—6一[2—(2,6一 二酮嗎啉乙基]-3, 6-二氮雜癸醇二酸（DTpA—單乙酯—單 口物）？ ： ,25古0笔升絕對二甲基甲醯胺中。以氮氣覆蓋， 口入押克（〇*莫耳）三乙胺和710毫克（1毫莫耳）之實例 3…示題化合4勿，且將形成的反應混合物於室溫下攪拌3 物，、5 0 0笔升乙醚研磨。將沈澱的固體濾出且以乙醚和正一 院清洗吐Γ用石夕膠的色層分析RP_18進行純化（洗提液 H20/四虱呋喃：〇 — 30%)。 產量：1.32克（理論值的87%)的紅棕色粉末 553941 五、發明說明.（21) — ' , 含水量：61. 7% , 1 凡，分析（相對於無水物）： 計算：碳53· 82 氫6· 18 氮 12· 92 鎘3. 88 發現：碳 53.72 氫 6·35 氮 12.81 鎘 3.69 c) 氯[7, 12 -二乙基一3, 8, 13, 17 —四甲基一2, 18_ 雙 {3,6, 16-三 i同基一8, η，η —三（羧甲基）一4,5,8, η，η一戊氣 離十九基}卟啉（3—)]鎘 將自實例3b中的1.28克（0.844毫莫耳）的配基溶解於4〇〇 毫升水中。加入丨〇莫耳氫氧化鈉水溶液使酸鹼值為丨3，且 於室溫下授拌5小時。在酯基完全皂化後，以濃鹽酸將酸 _ 驗值調整為3。於真空中蒸發至乾燥。殘餘物進行矽膠的 色層分析RP 18(洗提液H20/四氫呋喃/漸進）。 產量：1 · 1 5克（理論值的95% )的紅棕色粉末 含水量：4. 9% 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳 51. 79 氫 5.75 氮 13. 64 鎘 4. 10 氯 2. 47 發現：碳 51. 60 氫 5·89 氮 13. 51 鎘 3. 97 氯 2. 35 d) {十二[{16, 16’-[氯鎘（111)-7，12 -二乙基 -3，8, 13, 17-四甲基卟啉-2, 18 -二基]-雙（3, 6, 9 -三（羧甲 · 基）〜11，14 -二酮-3，6，9，12，13 -戊氮離十九基]}(8-)]}二 亂} ( 2 -)，二納 將得自實例3c中的1 · 1 2克（0· 7 79毫莫耳）的配基溶解於 4 〇 0毫升水中，改為以小部分分次加入41 0 · 6毫克（1 · 5 9毫 莫耳）的氯化釓和2 N氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的酸

第25頁 553941 五、發明說明（22) =常傲持於6.8和7.2間。戶斤有.氯化亂都 ^〜 膠 下隔夜持續攪拌。於真空中蒸發後，於室溫 的色層分析RP 18。 乾知殘餘物進行矽 (洗提液Η20/四氫呋喃：〇 —30%)。 ^量：1.34克（理論值的96%)的紅棕色粉 含水量：7. 8 % 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳41.59氫4.17氮10.95釓 鈉2. 57 斯U 虱1 · 98 氫4· 32 氮 10· 84 釓17. 43 鎘3· 14 氯丨· 8ι 發現：碳4 1. 4 8 鈉2· 31 實例4 Α = 二乙基一3,8, 13, 17一四甲基卩卜啉一2, 18一二丙炔 基肼（2-)-Κ Ν21，Κ Ν22，Κ Ν23，Κ Ν24-]銅 以類似於Η·費雪（Fischer)，Ε•哈厭（Haarer)和F·史達 德（Stadler)sZ•生理化學（physi〇1· cheffl)24i，2〇9 (1936)中的製法將119〇毫克（2毫莫耳）的3, 3，—（7, Μ —二乙 基-3, 8」13, 17—四曱基卟啉一 2, 18 一二基）雙（丙醇肼）與 523· 5毫克（2毫莫耳）的銅（I 1)_乙酸乙酯於ι5〇毫升醋酸 Λ 毫升氯仿中加熱至8 〇 t，5小時。然後於真空中蒸發 濃縮，將殘餘物懸浮於水中，過濾並以水清洗。將乾燥的 粗製品自D比啶/二乙醚中再結晶。 產量：1 · 1 9克（理論值的9丨％)的紅棕色粉末 元素分析：

第26頁 553941 五、發明說明（23) 了 —^ —— 計算：碳62· 22 氫 6. 14 氮 17· 〇7，銅 9 68 發現：碳62· 10氫6·33氮16·92銅9 51 bH7，12-二乙基-3,8，13，17一四甲基_218_ 二酮基-8，11，14-三（羧甲基{17—吗一4 5 ，6，18~ 十九-1-基}卟啉（2-)]銅 ，，，^，14—戊氮離 將806.8毫克（2毫莫耳）的乙氧基 二酮嗎啉]乙基]-3, 6-二氮雜癸醇二酸 [2~ 2, 6- 合物胸於250毫升絕對二甲基甲醯胺中。以早乙=水 加入1.01克U0毫莫耳）三乙胺和656毫克（1毫莫耳， 4a之標題化合物’且將形成的反應混合物於室溫下攪‘： 天。反應完成後，過濾，溶劑於真空中抽乾，剩餘二油 物與5 0 0毫升乙醚研磨。將沈澱的固體濾出且以乙醚和正一 己烷清洗。利用矽膠的色層分析RP_ 1 8進行純化（洗提液 H20/四氫呋喃：〇-30%)。 產量：1 · 2 7克（理論值的8 7% )的紅棕色粉末 含水量：6. 2% 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳 54. 18 氫 6.20 氮 13.40 銅 4. 34

發現··碳 54. 02 氫 6.31 氮 13.29 銅 4. 18 c)[7, 12 -二乙基-3, 8, 13, 17-四甲基- 2, 18-雙{3, 6, 18-三酮基-8, 11，14 -三（羧曱基）-4, 5, 8, 11，14-戊氮離十九 基}卟啉（2-)]銅 將自實例4 b中的1 · 2 4克（〇 · 8 4 8毫莫耳）的配基溶解於4 0 0 亳升水中。加入1 0莫耳氫氧化鈉水溶液使酸鹼值為1 3，且

第27頁 553941 五、發明說明.（24) 、

* I 於室溫卞攪拌5小時。在酯基完全皂化後，以濃鹽酸將酸I 驗值調整為3。於真空中蒸發至乾燥。殘餘物進行矽膠的 色層分析RP 18(洗提液H2〇/四氫咲喃/漸進）。 產量：1 · 1 5克（理論值的96% )的紅棕色粉末 ， 含水量：4. 4 % 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳 52.· 93 氫 5.87 氮 13.94 銅 4.52 發現：碳52· 83 氫 6· 04 氮 13· 85 銅 4. 38 d){十二[{16, 16’-[銅（II)-7, 12-二乙基-3, 8, 13, 17-四 甲基〇卜咻-2, 18-二基]-雙{3, 6, 9 -三（羧甲基）-1 1，14一二綱 3,6,9，12，13 -戊氮離十九基]}(8-)]}二釓}(2-)，二納 將得自實例4c中的1· 12克（0· 7 9 6毫莫耳）的配基溶解於 40 0毫升水中，改為以小部分分次加入42〇毫克（ι· 毫莫 耳）的氯化釓和2 N氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的酸鹼 ，，保持於6.8和7·2間。所有氯化釓都加入後，於室^ 隔仗持續攪拌。於真空中蒸發至乾燥。殘餘物二= 色層分析RP 18。 丁夕膠的 (洗提液112〇 /四氫呋喃：0-30%) 產星：1 · 3 7克（理論值的9 8 % )的紅棕色粉末

元素分析（相對於無水物）： 計算：碳 42.32 氫 4.24 氮 11.15 釓 17.88 銅 3.61 納 2 61 發現：碳 42.18 氫 4·38 氮 11.09 釓 17.70 銅 3.48 麵 實例5 ^ 47

553941 五、發明說明（25) * , a)醋酸[7，1 2 - [15, 15—二甲基3 甲基]胺}乙基）-11-四氮雜己十J 將8· 31 克（13. 二氛雜十 '一酸-j 溶解於6 0毫升的 (25毫莫耳）的N， 時，於室溫下隔 例2 a的標題產物 殘餘物進行矽膠 =20:1)。 二乙基-3, 8 ,13,17-四甲基-2, 18-雙 ，6, 13—三 _ —8-(2-{N，N-雙[(特丁氧羰基） 11 -[(特-丁氧—羰基）—甲基]14一 P弯一4 二-1:基]卩卜咐（3_)錳 ，5’8, 45宅莫耳）的3, 9 -雙（特丁氧羰基—3, 6, 9 -二-特丁酯，和2· 09克（15毫莫耳）的4-硝酚 二甲基甲醯胺中，且於〇 I下加入5· 16克 Ν -二環己基羰二亞胺。於〇它下攪拌3小 夜攪拌。逐滴將2.37克（3.36毫莫耳）之實 加入活性酯溶液，於真空中蒸發至乾燥。、 的色層分析（液相：二氯甲烷/2-丙烷 產里.5 · 2 5克（理論值的8 3 %)的深棕色固體 元素分析： 計算：，59·97 氳 7.82 氮 10.42 錳 2·92 氣 1.88 發現·碳59·83 氫 8·03 氮 10.28 猛 2.83 氯 1.67 b){十二[醋酸錳（m) —{13, 13，一 [7, 12_ 二乙基—3,8, 13, 厂四甲基-口卜啉一2, 18一二基]一雙{3—羧曱基_6 —(2 — {ν，ν一雙

1(羧^)甲基]胺基}乙基）一8，11_二酮—3,6,9，1〇一四氮雜三 二S曰基]}(8-)]}二釓（2-)，二鈉將5.25克（2.79毫莫耳） ⑺貝例5 a的標題化合物溶解於1 〇 〇毫升三氟乙酸中且於室 二。下^授拌8小時。於真空中蒸發至乾燥。所得之配基溶於 〇c ,中’加入1 · 0 1克（2 · 7 9毫莫耳）的氧化釓。於6 0 下授摔且以丨N氫氧化鈉水溶液使酸鹼值維持在5。過濾

第29頁 553941 五、發明說明（26) ' · ，· 該溶液，1濾液以1N氫氧化鈉水溶，液使酸鹼值調整17· 2 然後於RP 1 8上進行色層分析（液相：水/乙烯睛之漸進組 合）。 產量·· 4· 63克（理論值的93%)的棕色非晶形固體 含水量：9 . 2 % 元素分析（相對於無水物）： 計算： 碳 4 1 · 6 9 納 2 · 5 7 氫 4. 1 8 氮10. 發現： 碳41· 51 鈉2· 3 4 氫4· 35 氮1 〇· 實例6 98 錳3.08 氯1.98 釓17.61 82 錳 2.91 氯 1.85 釓 17.45

{ ’ [十四醋酸醋猛（111)-{10，10，-（7，12-二乙 基-3, 8, U，17〜四甲基卟啉_2, 18_二基）雙（lRs)_卜甲基 一2，5，8 - 二酉同〜3 n n r Γ1 , 7 L b，二{3, 6, 9-三氮雜-癸-卜基]})雙 L丄，4，/，1 (J —四氣丨进t 虱雜％十二烷-1，4, 7-三醋酸酯（3-)]丨二釓 曱基_ 丁基一 ^3· 45毫莫耳）的10-（4-羧基-2-酮-3-氮雜-卜 亂i合物' 〇’ ί4 四氮雜環十二院—丨，4,7_三醋酸醋的

耳）的4-石肖酶於5〇\\保化鐘（15毫莫耳）和2.09克己15毫莫 室溫後，加入5 16 溶解於1〇〇毫升二甲基亞砚。冷卻至 過濾出不溶的二環乙基尿素，然後 且研磨。將2.37^^(255毫莫耳）Ν，Ν，-二環己基缓亞胺 毫莫耳）的三乙胺Λ ·36宅莫耳）的標題化合物和〇· 71克（7 所得的懸液與足旦沾入/合液中，於室溫下隔夜攪拌。然後 沈澱，乾燥，溶於水丙酮此合物直到沈澱完全，然後抽提

第30頁

553941

號 8811128S 五、發明說明（27) + — 濾液於RP 1 8上進行色層分析（液相.·四" 合）。 南/水之漸近組 產量：5· 06克（理論值的79%)的棕色非晶形粉 含水量：8 . 3 % 元素分析（相對於無水物）： 計算··碳45·36氫5·〇8氮13.22釓16.50錳2以友 發現··碳 45.24 氫 5.21 氮 13. 13 釓 16.38 鍰 2·7ι 氯1·86 實例7 氯; 醋酸[7, 1 2一二乙基—3, 8, 1 3, 1 7-四甲基D卜啉〜2】β 一 基肼（HK N21，Κ Ν22，Κ Ν23，κ Ν2 4-]鐵和】二二「丙炔 異硫代氰苯基）-2 -羥基—5_酮—7_(竣甲基）—4〜J —[7-U- 基潋费田甘、,/ ， 虱雜庚 」—dL甲基）-1，4,7-三（敌乳甲 土 i ’ί’Λ二四5雜環十二院，IL複合物，納鹽 -3，8，13，17-四甲基爪·。】。 ’ 2-—乙基 ^ 1 卜啉―2，18 一二基）雙{(1— _ 丙炊 3，1 ( 一基）α井，硫代羰胺 70 -卜酮丙烷-3，卜_ ，，伸本基[(3RS) — 3-羧甲基 Π，4,7，1〇-四氮；if 十'(2;，，院-3,卜（二基））]}雙 釓，二鈉）的結合 烷_1，4,7_三醋酸酯（4~)]}二 將1_〇1克（10臺1且、+ — 實例la的標題化合物和18“ g d7毫08莫^(1 1 J耳)之

:進ί ί ί : J (拌:r1 V】、時。在真空中蒸發至乾燥二升：膠 ΐί;义?ΓΛ :甲醇/水/冰醋酸=ιο/5/ι)。將含產 二、务至乾無’殘餘物溶解於100毫升水中且以2N O:\58\58677-920806.ptc 第31頁 553941 五、發明說明（28) 氮氧化鋼溶液將酸鹼值調整在7. 2。 然後以乾燥法冷凍。 產® : 2 · 11克（理論值的9 2%)的深棕色非晶形粉 含水量：8. 5 % ’ 元素分析（相對於無水物）： 計算：碳44.95氫5.09氮12.19氯154鐵243 釓 13· 69 鈉 2· 00 9 發現：碳44· 83氫5· 1 9 亂 1 3 · 4 8 鈉 1 · 7 8 氮1 2· 〇3 氯 1· 38 鐵2. 38 硫2. 58 實例8 {十二[(16, 16’-[氣鐵（in 2—二乙基_38 曱？卜18-二基]-雙丨3, 6, 9_三(羧甲基" Ϊ的氮離十九基n(8_川二lL)(2—)，二納形 (加入甘露醇） 將5 0毫莫耳之實例1 ^之標題化合物，} 〇毫莫二☆ / 一 劑三軍羥-甲基）胺甲烷鹽酸酸鹼值7.4)和12〇毫莫 醇溶於500毫升雙蒸顧水之測量瓶中，且加水加至^升。= 所得溶液以0. 2微米的膜過濾，裝入小瓶中。所可 直接用於NMR的診斷。 了 實例9 ^[^，…-[氣錳⑴^-^二乙基^^卜四甲 土卜啉-2, 18 -一基]-雙{3, 6, 9 -三（羧曱基）_u, 14_ 二 ^^^，^，^-戊氮離十九基^^^丨二釓）^)，：

第32頁 553941 五、發明說明.（29) 成的製備 (加入一般鹽類） 將1 0毫莫耳之實例2 d之標題化合物，1 〇毫莫耳之三缓衝 劑三軍羥-甲基）胺甲烷鹽酸酸鹼值7· 4)和60毫莫耳氣化鈉 溶於5 0 0毫升雙蒸销水之測量瓶中，且加水加至1升。將所 得溶液以0 · 2微米的膜過遽，裝入小瓿中。所得溶液可直 接用於NMR的診斷。 實例1 0 誘導性之心肌梗塞之動物的MR I實驗 MR I的實驗中對實驗性地誘發心肌梗塞之動物於一次靜 脈内注射實例1 d物質後研究具壞死選擇性的增強。心肌粳 塞的誘發於左冠狀動脈閉合之麻醉（肌肉注射多眠得/速眠 安（Domitoi^/Dormicum^O 家鼠（漢維斯得（Han wistar)， 仙靈（Schering) SPF，每公斤體重約30〇克）下進行。心肌 梗塞誘發後24小時後投予對比媒介（劑量：每公斤體重1〇〇 微莫耳之Gd)。該動物於實驗進行前直至投藥後24小時都 以MR t〇m〇graphy(SISCO SIS 85，2 tesla; SE順序， EKG-triggered TR;約 40 0 ms，TE: 1〇 ms，nt = 4、， ni-256 ’ FOV: 7*7 cm ’ SD 与 3 mm ’ 每個軸上一層）測驗。 非經腸道投藥約24小時後’於MRT中以過量的麻醉劑將動 物殺死，於”剛死亡的動物"（—不做任何移動）上進 進行MR I實驗。準備心臟切片，置於，丨、湓忐 ^ ^ ^ 票中，然後進行 ΝΒΤ("活組織"）以進行梗塞之測定（大小和位置）^於投予 對比媒介前’由於心肌的異張力’故無法區別梗塞及"正

第33頁 553941 五、發明說明（30) 常’’區域|(見圖：1 a)。投藥後，無法通透之梗塞部位立剡呈 現低張力（見圖：lb)。#經腸道投藥約30分鐘後，不知為 何於非通透部位張力的訊息增加，而非限制區（無訊號區） =下降（—緩慢擴散至壞死部位）。於中，晚期時（開始投 藥後2· 5至約24小時），心肌壞死的部位有某種程度之增強 (見圖：1c ’d，e)。於MRi實驗上壞死部位的描述與組織學 上’’活體，，染色的結果相當一致。 實例11

誘導性之心肌梗塞之動物的MR I實驗 MR I的實驗中對實驗性地誘發心肌梗塞之動物於一次靜 脈内注射實例2d物質後研究具壞死選擇性的增強。心肌粳 塞的誘發於左冠狀動脈閉合之麻醉（肌肉注射多眠得/速眠 安（Dom i tor®/Dorm i cu m®)) 家鼠（漢維斯得（Han Wistar) ’ 仙靈（Schering) SPF，每公斤體重約3 00克）下進行。心肌 梗塞誘發後24小時後投予對比媒介（劑量··每公斤體重1 00 微莫耳之Gd)。該動物於實驗進行前3小時（持續地）直至投 藥後24 小時都以MR tomography(SISCO SIS 85，2 tesla;

SE順序，EKG-triggered TR;約 400 ms，TE: 1〇 ms， nt = 4，ni=256，F0V: 7*7 cm，SD=3 mm，每個轴上一層） 測驗。非經腸道投藥約2 4小時後，於MRT中以過量的麻醉 劑將動物殺死，於π剛死亡的動物π (—不做任何移動）上進 行另外進行MR I實驗。準備心臟切片，置於小碟中，然後 進行NB T (氣代硝藍四唑嗡）以進行梗塞之測定（大小和位 置）。於投予對比媒介前，由於心肌的異張力，故無法區

第34頁 553941 五、發明說明（31) 別梗塞及丨’正常”區域f _圖· 9 、 訊— ^ (見圖· 2 a)。技樂後，無法通透之梗 ϋ^現低張力（見圖：2b)。非經腸道投藥約30分 ^ / …何於非通透部位張力的訊息增加，而非限制 區（無祝5虎區）卻下降r r 1常I 綾忮擴散至壞死部位）。於中，晚 ，開始投藥後2.5至約24小時），心肌壞死的部位有某 度ΐϊ強（見圖:2c，2d)。於腿實驗上壞死部位的描 述與組織學上”活體"染色的結果相當一致。 實例1 2 誘導性之心肌梗塞之動物的MR I實驗 MR I的實驗中對實驗性地誘發心肌梗塞之動物於一次靜 脈内注射實例4d物質後研究具壞死選擇性的增強。心肌梗 塞的誘發於j冠狀動脈閉合之麻醉（肌肉注射多眠得/速眠 安（Domitoi^/Dormicuni®))家鼠（漢維斯得（Han Wistar)， 仙靈（Schering) SPF，每公斤體重約300克）下進行。心肌 梗塞誘發後2 4小時後投予對比媒介（劑量：每公斤體重1 〇 〇 微莫耳之Gd)。該動物於實驗進行前3小時（持續地）直至^ 藥後24 小時都以MR tomography(SISCO SIS 8S，9 丄 n ^ tesla; SE順序，EKG-triggered TR;約400 ms，TE: iq 〇 5 nt = 4，ni=256，F0V: 7*7 cm，SD 与 3 mm，每個康 平田上-*'層） 測驗。非經腸道投藥約2 4小時後，於MRT中以過旦 里醉 劑將動物殺死，於π剛死亡的動物π (—不做任何敕 j砂動）上逸 行另外進行MRI實驗。準備心臟切片，置於小磾由 進行NBT(氣代硝藍四唑嗡）以進行梗塞之測定（大 $中’然後 和位 置）。於投予對比媒介前，由於心肌的異張力，始h 叹無法區

第35頁 實例1 3 光線（E )於有卟啉的存在之腫瘤細胞培養基中的效果 於25毫升培養瓶中，37 °C下再生人類結腸癌（u — 29 P9) 553941 五、發明說明（32) 、 . · 別梗塞及，，正常”區域（見圖·· 3a)，。投藥後’無法通透之梗< 塞部位立刻呈現低張力（見圖：3b )。#經腸道投藥約30分 鐘後，不知為何於非通透部位張力的訊息增加’而非限制 區（無訊號區）卻下降（—緩慢擴散至壞死部位）°於中，晚 期時（開始投藥後2 · 5至約2 4小時），心肌壞死的部位有某 種程度之增強（見圖·· 3c，3d)。於MRI實驗上壞死部位的描 述與組織學上”活體π染色的結果相當一致。 細胞培養3天 •…只 /分狀V 3 U d 莫耳的卟啉單位（PE)/1，以小牛升清稀釋）以堵加的量（〇 1.5;5;8.5;12;15.5;19微毫莫耳的1^/1)稀釋。以 (8· 5K Lux，UV過濾器）將樣品照射3天。第一組每天=且 時為間隔照射兩次30分鐘。其他的時間4 溫器内。第二組並不暴露於光線中，全=心= 暗的恆溫器”。第四天時，以活—死色素決定細胞生長 =度且以计數器s十數。下表表示約一半細胞死亡時的濃

將培養基分成兩組且以待測物質溶液（5 〇 3 化合物 ΕΕ>5〇[毫莫耳 PE/1] I __ZU5 II III IV 6·4 · i〇-3

553941 五、發明說明.（33) 、 I 實例14之化合物 · I I 實例2 d之化合物 I I I 實例4d之化合物 IV 實例lc，DE 42 3 2 92 5之化合物 IV {十二[{16，16，-（7，12 -二乙基 _3，8，13,17-四曱基卩卜琳 -2，18 -二基]-雙{3, 6, 9，三（羧曱基）-11,14-二酮 -3,6,9，12，13-戊氮離十九基]}(8-)]}二釓（2-)，二鈉 實例1 4 測定實例2d之標題化合物的相容性 實例2d之標題化合物的緊急相容性於家鼠中以一次靜脈内 投藥研究之。 測試： 測試法： 動物種類 注射速度： 作用條件 觀察期 KM D1法，第五版 SPF 家鼠（NMRI，仙靈），18-22 克，f:m:50 : 50 2宅升/分鐘 Exitus letalis 7天 所有存活動物之肝臟和腎臟並無病理學上的發現。預期 得到25的LD 50[毫莫耳的Gd /公斤]。 實例1 5 鬆弛度R1 [L毫莫耳-1，S-Μ的測定 器具：Minispec PC 20 於4 0 °C下的測量；0 . 4 7 t e s 1 a T 1 -順序：1 8 0

Tl-90 逆轉回覆

第37頁 553941 五、發明說明（34) 成分

Id\2d 4d lc，DE 4232925 ^飼料中的濃$ [毫莫耳/升] 媒介 R1 0.19-0.71 n=3 ~0.22-0.84 n^3~ "023^84 n^3 0.05-0.5 n=3 水 水 水 11·9±1·0 9.3±0.1 11.0 土 0.1 9·2±0·1 實例1 6 體外之實例1 d與Dy-DTPA之相對血液動力學的比較 /則试動物為二隻2 5 0克雄鼠（仙靈s p F)。將〇 5毫升含與 = ld(45毫莫耳Gd/1)，以下稱為化合，和其鏑複合物 (Dy-DTPA，57毫莫耳的”/丨），以下稱為化合物2，的對比 ”物以靜脈内注射至每隻動㈣。投予的劑量為82 ^笔莫耳的Gd/公斤（化合物1)或1〇3微莫耳的Dy /公斤（化 ，物2)。以導管於一般頸動脈於下列時間内移去血液 非經腸道投予後1，3，5，1〇，15，2〇，3〇，45，60， 〇 ’ 120分鐘，可得血液樣本。以原子性洩出光譜 Cennsslon spectroinetry)(Icp_AES)平行測定釓（Gd)濃 :。留置於血液中所注入之對比媒介化合物丨（Gd)和化合 物2(Dy，對照組）可以於同動物上標籤的不同比較。利用 特殊軟體（最適合的程式），血液和血漿中之排除半衰期， 分佈體積及總廓清率可由血液和血漿計算得之。因此，誃 提供仍存留在血案内之化合物的資訊，&其散佈二 器官中的比例及排除率。 結果：化合物1之血液排除率很清楚地與細胞外之對比媒介

第38頁 553941

五、發明說明.（35) (化合物2 )不同（見圖4，表1 )。3·分鐘後，血液濃度仍然約 全劑量的5 6- 63%，120分鐘後，約有22-25%。排出/散^至 組織中的速度（半衰期1 7 3分鐘）。散佈體積和總廓清率，亦 較Dy-DTPA小很多，即化合物1並不如化解2 —般散佈至血 管及細胞間，而，大部分只散佈至血管間（卟啉的血池 性）。 ’付 人化合物長時間地存留在血1中表示有很強的血漿蛋白結 口 。因此描述於實例中之化合物符合血池製劑的要求。 ----- 化合物1 化合物2 分鐘 ^ •\ JL JL·. 3.56±1.01 1.19土0.24 分鐘 172·90±38·76 18.64 士 2.47 Vdss^ 遭透j竺率 升/公斤 毫升/分鐘 0·08±0·00 0·19±0.01 < 0.34±0.07 7.74±0.56 =)藥二動之力=^

第39頁

Claims (1)

1. 553941 案號88111288 年浐月 六、申請專利範圍 1 · 一種用於製備用於壞死或梗塞製劑之醫藥 組合物，其包含π卜啉複合物，其係由式I之配基

   R1 (I) 及至少含一個原子數為20-32，37-39，42-51或57_83之元 素的離子所組成，其中 Μ為順磁性離子， R1為氫原子，直鏈(VC6烷基自由基，C7-C12芳基自由基， 或OR’基，其中 R’為氫原子或烷基自由基， R2 為 R3，-C0-Z 基或-（NH)Q-(A)q-NH-D基，其中 Z為-0L基，其中L為有機或無機陽離子或^-^烷基自由 基， A為D卜啉基或(^-C12伸烷基，可視須要插入一個或多個氧

   O:\58\58677-920806.ptc 第41頁 553941 _案號88111288 年t月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 原子，或C7-C12伸烧基， 〇和q可分別為0或1，且 D為氫原子或-C0 - A-(COOL)。-（H)m ’其中m為〇或1 ’且其 限制條件為m與〇之總和為1， 1?3為-（^)(〇4)。-（八）(1-（麗5)-1(，其中0為氧原子或兩個 氫原子， R4 為-（A)q-Η，且 Κ 為式（I I a)，（ I I b )，（ I I c )，（ I I d )或（I I e )之複合劑， 當K為式（I la)之複合劑時，R4與R5同義，當K為（I lb)， (I I c)，（ I Id)或（I I e)之複合劑時，R5與D同義， 其限制條件為氧不能直接與氮原子鍵結， 且K 為式（Ila)，（IIb)，（IIc)，（IId) ，（IIe)或（Ilf) 之複合劑

   O:\58\58677-920806.ptc 第42頁 553941

   O:\58\58677-920806.ptc 第43頁 553941 案號 88111288 Ά_a 修正 六、申請專利範圍

   0〇LJ ooir ⑽ « 其中 q為上述之意義， A ’與A中之意義相同， R6為氫原子，直鏈或有分支之Ci-q烷基，苯基或苄基， A2 為伸苯基，-CH2-NHCO - CH2_CH(CH2COOH)-C6H4-冷-，-C 6H4-0-(CH2)〇_5-冷一 ，一(^^-(OCi^CMo-^NCCi^COOiO-CH^/S-基或Ci-Cu伸烷基或視須要以一個或多個氧原子截斷之 C7-C12伸烷基，1至3-NHC0或1至3-C0NH基且/或以1至3個 -（CLUOOH基取代，而使卢為與X結合之處， X為-C0-或NHCS基且 L1，L2，L3和L4，分別各自為氫原子或選自原子數為 20-32、37-39、42-51及57-83之元素的之金屬離子，其限 制條件為至少有兩個該等取代基為金屬離子，且其他陰離 子乃做為抵消在金屬Π卜啉中可視須要出現之電荷，且其中 不為複合劑所需之游離羧酸亦可以生理上可相容之有機和

   O:\58\58677-920806.ptc 第44頁 553941 _案號88111288 年父月 日.修正_ 六、申請專利範圍 /或無機陽離子形成鹽或酯或醯胺的型式出現。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於製 備MR I診斷劑，該診斷劑係用於監測光力學治療（PDT )。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特性為Μ為 Fe3+，Mn3+，Cu2+，（:03+，V02+，Cr3+ 或 Ni2+ 離子。 4 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中R2和R3分 另丨J 為-CONHNHK，-CONH(CH2)2NHK，-CONH ( CH2)3NHK， -CONH(CH2)4NHK 和- C0NH(CH2)20(CH2)2NHK。 5 . —種卩卜啉複合化合物，其係由式I配基

   及至少含一個原子數為20-32，37-39，42-51或57-83之元 素的離子所組成，其中 Μ為順磁性離子， R1為氫原子，直鏈(VC6烷基自由基，C7-C12芳基自由基，

   O:\58\58677-920806.ptc 第45頁 553941 _案號88111288 年f月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 或OR’基，其中 R’為氫原子或Κ3烷基自由基， R2 為 R3，-C0-Z 基或基，其中 Z為-0L基，其中L為有機或無機陽離子或^-匕烷基自由 基， A為卩卜啉基或Ci-Cu伸烷基，可視須要插入一個或多個氧 原子，或C7-C12伸烧基， 〇和q可分別為0或1，且 0為氫原子或-(：0-八-（(：0 01〇。-(1〇„1，其中111等於0或1，其 限制條件為m與〇之總和等於1， 1?3為-（〇0)(〇4)。-（八）(1-(麗5)-1(，其中(3為氧原子或兩個 氫原子， R4 為-（A)q-H，且 K為式（I I c ) ，（ I I d )或（I I e )之複合劑，R5與D同義，其 限制條件為 氧不能直接與氮原子鍵結， 且K為式（lie)，（I Id)，（lie)或（Ilf)之複合劑

   O:\58\58677-920806.ptc 第46頁 553941

   O:\58\58677-920806.ptc 第47頁 553941 案號 88111288 六、申請專利範圍 丨>年0 月 曰 修正 其中 q為上述之意義， A’與a中之意義相同， R6為氫原子，直鏈或有分支之Ci-C?烷基，苯基或苄基， A2 為伸苯基，-ch2-nhco_ch2-CH(CH2COOH)-c6h4- /?-， 6Hr〇〜（CH2)0-5-石-，-C6H4 -（0CH2CH2VrN(CH2C00H) - CH2 〜石〜 基或c广C12伸烷基或可視需要以一個或多個氧原子截斷之 e7〜ci2伸烷基，1至3-NHC0或1至3-C0NH基且/或以1至3個 5COOH基取代，而使々為與X結合之處， X為-C0-或NHCS基且 _ L1 ’ L2，L3和L4，分別各自為氫原子或選自原子數為 20〜32、37-39、42-51及57-83之元素的之金屬離子，t 刺條件為至少有兩個該等取代物為金屬離子，且其他陰 子乃做為抵消在金屬D卜琳中可視須要出現之電荷，且其 不為複合劑所需之游離魏酸亦可以生理上可相容 /或热機陽離子形成鹽或酯或醯胺的型式出現。 〃 6 ·根據申請專利範圍第5項的複合化合物，其中Α2為 CH2-，一（ch2)2 -，-CH2OC6H4 - ，- CH2OCH2〜，_C6H 〜： —NHCO-CH2-CH(CH2COOH) -C6H4- /3，其中 /5 為與X 結合 2 7 ·根據申請專利範圍第5項之複合化合物，χ為^處。翁 8 ·根據申請專利範圍第5項之複合化合物，j：中° W 原子或甲基。 /、 κ為氫

   O:\58\58677-920806.ptc 第48頁 553941 案號88111288 年及月 曰 修正 六、申請專利範圍 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該D卜啉 複合化合物係選自下列任一者：{十二-[{ 1 6，1 6 ’ -[氯錳 (III)-7, 12 -二乙基-3, 8, 13, 17 -四甲基D 卜啉-2, 18 -二基]-雙[3, 6,9 -三（羧甲基）-11，14 - 二酮-3, 6, 9, 12, 13 -戊氮離 十九基]:[(8-) ] }-二釓（2-)，-二鈉，{十二-[{ 16, 16’ -[氯 鐵（111)-7 ,12 -二乙基-3, 8, 13,17 -四曱基 Π 卜啉- 2, 18-二 基]-雙[3, 6, 9 -三（羧甲基）-11，14 -二酮-3, 6, 9, 12, 13-戊 氮離十九基]}(8-)]}_二釓（2-)，二鈉，{十二-[{16，16’

   -[銅（II) - 7，12 -二乙基-3，8，13，17 -四甲基口卜琳-2，18-二 基卜雙[3，6，9 -三（叛甲基）- 11,14 -二酮-3，6，9,12，13- 戊 氮雜十九基]} (8-) ] }二釓} (2-)，二鈉。

   O:\58\58677-920806.ptc 第49頁