CN114805396B - 可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114805396B CN114805396B CN202110115536.8A CN202110115536A CN114805396B CN 114805396 B CN114805396 B CN 114805396B CN 202110115536 A CN202110115536 A CN 202110115536A CN 114805396 B CN114805396 B CN 114805396B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound shown
- organic fluorescent
- nitrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims description 14
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N thionylimide Chemical compound N=S=O PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 abstract description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 8
- 229940020356 folic acid and derivative as antianemic Drugs 0.000 abstract description 4
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 abstract description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 abstract description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 description 5
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 5
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyltriazol-4-yl)-n,n-bis[(1-benzyltriazol-4-yl)methyl]methanamine Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)N=NC=1CN(CC=1N=NN(CC=2C=CC=CC=2)C=1)CC(N=N1)=CN1CC1=CC=CC=C1 WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical group C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007626 photothermal therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002109 single walled nanotube Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0076—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
- A61K49/0082—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion micelle, e.g. phospholipidic micelle and polymeric micelle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1003—Carbocyclic compounds
- C09K2211/1007—Non-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1018—Heterocyclic compounds
- C09K2211/1025—Heterocyclic compounds characterised by ligands
- C09K2211/1044—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing two nitrogen atoms as heteroatoms
- C09K2211/1051—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing two nitrogen atoms as heteroatoms with sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1018—Heterocyclic compounds
- C09K2211/1025—Heterocyclic compounds characterised by ligands
- C09K2211/1092—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing sulfur as the only heteroatom
Abstract
本发明提供了一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：其经连接生物大分子如多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物后，可用于近红外二区肿瘤检测、膀胱成像等；其为具有最大发射波长超过1000nm的全新化合物，其荧光发射波长位于近红外二区，无毒，生物相容性好，易被生物体吸收和代谢；本发明还提供一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物的制备方法，其合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明专利涉及生物医学荧光成像应用技术领域，尤其是指可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用。
背景技术
荧光成像具有实时成像、高灵敏度和高时空分辨率等优点，被广泛应用于血管成像、早期诊断和成像引导的手术导航、药物输送、光热治疗/光动力治疗等领域。近红外二区(NIR-II，1000～1700nm)荧光成像具有比传统的近红外一区(NIR-I，750～900nm)荧光成像更高的穿透深度和空间分辨率，被认为是一种更为理想和更有应用前景的成像模式。
近红外二区荧光成像也需要大量的显影剂来满足各类的应用需求，近红外二区显像剂如单壁碳纳米管、量子点、稀土掺杂纳米颗粒、聚合物、小分子有机染料等，在生物医学研究中越来越广泛。其中，有机荧光小分子相比于无机的荧光团具有许多优点，如结构修饰方便、光谱易调控、容易代谢和生物相容性好等特点因而被视为更有潜力应用到临床上。
目前为止，报道的近红外二区小分子主要是以D-A-D(供体-受体-供体)和聚甲基类结构为主，其中D-A-D结构的近红外二区荧光分子大部分都是基于苯并噻二唑结构为吸电子受体来构建的，分子结构类型还较少。对于近红外二区染料来说，在被注射到体内后能快速清除并在非靶向器官的滞留最少和优先通过肝胆系统清除或肾排泄途径是临床转化最重要的因素。
然而，目前开发的有机荧光分子用于近红外二区荧光成像时通常在网状内皮系统(RES，如肝脏和脾脏)的器官中严重积聚，这将增加不需要的背景干扰从而影响成像效果和引起对探针代谢的担忧。因此，现有技术中缺少一个近红外二区有机分子结构平台可以有效的可控合成肾代谢或肝胆代谢并且减少RES的摄取的探针。
为了获得具有优异性能的近红外二区荧光成像探针，研发一种具有高荧光强度、高的组织穿透性、光稳定性好、低毒性且具备肝肾代谢可调控功能的新型小分子近红外二区荧光染料显得很有必要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本发明的第一方面，本发明提供一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其中，Y、Z分别独自地选自O、S、Se和N-R9中的一种，R9选自H、甲基和乙基中的一种；R1、R2、R3、R4分别独自地选自 和H中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数；
R5、R6、R7、R8分别独自地选自
中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数，X选自F、Cl、Br、I和N3中的一种。
优选地，可调控代谢的有机荧光小分子化合物选自如下化合物中的一种：
优选地，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物的荧光发射波长为1000～1400nm。
在本发明的第二方面，本发明提供一种上述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物的制备方法，所述式1所示化合物由式4所示化合物反应得到。
在本发明的技术方案中，所述式4所示化合物制备式1所示化合物的反应式如下所示：
所述式4所示化合物制备式1所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式4所示化合物、式5化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四三苯基膦钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式6所示化合物；
步骤2)：取式6化合物所示化合物、式7所示化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四三苯基膦钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式1所示化合物。
在本发明的技术方案中，所述步骤1)中，式4所示化合物、式5所示化合物、四三苯基膦钯和碳酸氢钠的摩尔比为1:1:(0.05～0.1):(1～2.5)。
在本发明的技术方案中，步骤2)中，式6所示化合物、式5所示化合物、四三苯基膦钯和碳酸氢钠的摩尔比为1:1:(0.05～0.1):(1～2.5)。
在本发明的技术方案中，所述式4所示化合物由式2所示化合物制备得到。
在本发明的技术方案中，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的反应式如下所示：
所述式2所示化合物制备式4所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式2所示化合物、锌粉、氯化铵加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入甲醇-水溶液和二氯甲烷，所述甲醇-水溶液中甲醇和水的体积比为7～10：1，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在室温下反应5～7小时，萃取旋干后的中间体加入N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式3所示化合物；
步骤2)：取式3所示化合物、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式4所示化合物。
在本发明的技术方案中，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的步骤中，所述步骤1)中，所述式2所示化合物、锌粉和氯化铵的摩尔比为1:(40～120):(10～36)，所述萃取旋干后的中间体(具体为式2所示化合物中两个硝基还原为氨基)、N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:(5～40):(5～45)。
在本发明的技术方案中，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的步骤中，所述步骤2)中，所述式3所示化合物、N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(2～2.5)。
在本发明的第三方面，本发明提供一种上述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的用途。
如图7所示，本发明提供的可调控代谢的有机荧光小分子化合物在其可调控位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物即可得到用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针。
在本发明的第四方面，本发明提供一种近红外荧光成像探针，所述探针由上述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物制备得到，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物在其可调控位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物即得到所述近红外荧光成像探针。
本发明还提供上述近红外荧光成像探针在肿瘤检测、膀胱成像、腹部成像、全身血管成像中的用途。
在本发明的第五方面，本发明提供一种自组装纳米胶束，其包括上述近红外荧光成像探针。
在本发明的技术方案中，所述自组装纳米胶束的粒径为1～300nm。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物，经连接生物大分子如多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物后，可用于近红外二区肿瘤检测、膀胱成像等；
2、本发明提供一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物，其为具有最大发射波长超过1000nm的全新化合物，其荧光发射波长位于近红外二区，无毒，生物相容性好，易被生物体吸收和代谢；
3、本发明提供一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物的制备方法，其合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景；
4、本发明提供一种近红外荧光成像探针，其由上述可调控代谢的有机荧光小分子化合物制备得到，其在生物成像的实验中，可实现很好的时间和空间分辨率，具有很好的应用前景；
5、本发明提供一种自组装纳米胶束，上述荧光探针可以自组装形成不同粒径的胶束，可以选择不同的粒径到不同的生物成像里。
附图说明
图1为化合物HYA0核磁氢谱表征；
图2为化合物HYA0核磁碳谱表征；
图3为HYA0的吸收和发射光谱图；
图4为化合物HYA12核磁氢谱表征；
图5为化合物HYA12核磁碳谱表征；
图6为HYA12的吸收和发射光谱图；
图7化合物HYA0和HYA12转变为可用于生物成像探针HYA0P和HYA12P的制备过程；
图8为化合物HYA0连接聚乙二醇后的透射电镜和动态光散射结果；
图9为化合物HYA12连接聚乙二醇后可以自组装形成纳米粒子的透射电镜和动态光散射结果图；
图10为探针HYA0P在体内测定的血液半衰期的结果图；
图11为探针HYA12P在体内测定的血液半衰期的结果图；
图12为探针HYA0P在通过尾静脉注射到正常小鼠体内后，对小鼠腹部采集不同时间点(0s、180s、15min、30min、1h、3h、6h、12h)的荧光图像；
图13为探针HYA12P在通过尾静脉注射到正常小鼠体内后，对小鼠腿部血管采集不同时间点(0s、5min、3h、6h、12h、24h、36h、60h)的荧光图像；
图14为探针HYA12P在通过尾静脉注射到ICR小鼠体内，对小鼠全身血管采集1min后的荧光图像；
图15为探针HYA12P在通过尾静脉注射到接种了乳腺癌的苛瘤小鼠体内后，对荷瘤小鼠采集不同时间点(0h、0.5h、3h、6h、12h、21h、36h、48h)的荧光图像。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
实施例1
本实施例提供一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其中，Y、Z分别独自地选自O、S、Se和N-R9中的一种，R9选自H、甲基和乙基中的一种；R1、R2、R3、R4分别独自地选自 和H中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数；
R5、R6、R7、R8分别独自地选自
中的一种，n取自0～18中的整数，m取自0～20中的整数，X选自F、Cl、Br、I和N3中的一种。
上述可调控代谢的有机荧光小分子化合物(式1所示化合物)的制备路线如下所示：
以下以HYA0和HYA12为例具体化合物说明以通式1的合成方法：HYA0的反应式如下所示：
HYA12的反应式如下所示：
以下实验组1和实验组2以化合物HYA0和化合物HYA12为示例说明可调控代谢的有机荧光小分子化合物(式1所示化合物)的制备。
实验组1：化合物HYA0的制备
化合物HYA0的制备方法包括如下步骤：
步骤1)：化合物3a的制备：
取化合物2a(2g，5.9mmol)、锌粉(13.8g，212.4mmol)和氯化铵(18.8g，354mmol)加入500mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入甲醇-水(v/v，9:1)100mL和二氯甲烷100mL，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去甲醇，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得中间体。取上述中间体、N-亚磺酰苯胺(2.47g，17.8mmol)和三甲基氯硅烷(2.57g，23.7mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL吡啶，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去吡啶，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得1.62g化合物3a，收率：90％。
化合物3a结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),6.93(s,1H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H),1.93–1.62(m,2H),1.46–1.14(m,19H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.18,144.66,134.65,125.64,120.24,112.46,31.94,30.49,30.43,29.69,29.62,29.48,29.38,29.35,22.71,1414
步骤2)：化合物4a的制备：
取上述蓝色化合物3a(840mg,1.31mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(780mg，3.93mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL吡啶，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去吡啶，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得953mg化合物4a。收率：91％。
化合物4a结构测定数据如下：
HRMS(ESI)Calcd for:C52H41N6O8S4+([M+H]+):800.8769,found:800.8743.
步骤3)：化合物HYA0的制备:
取化合物4a(720mg，0.904mmol)、百分之十五质量分数的碳酸氢钠、化合物5a(1.23g，2.26mmol)和四三苯基膦钯(10mg，0.008mmol)加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL四氢呋喃，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃，残渣复溶在150mL二氯甲烷中，水(30mL×3)洗三次，饱和食盐水(30mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得1.03g HYA0,收率：80％。
化合物HYA0结构测定数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝4.0Hz,2H),7.63(d,J＝4.0Hz,2H),7.21(t,J＝8.3Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,4H),4.08(t,J＝6.3Hz,8H),3.41(t,J＝6.8Hz,8H),1.90(dd,J＝13.2,6.6Hz,16H),1.60–1.52(m,16H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.04,134.71,134.64,130.29,128.54,123.30,105.30,77.37,77.05,76.74,69.03,33.88,32.73,29.08,27.95,25.55.
MALDI-TOF-MS Calcd for:C50H64N6O4S4([M+H]+):1172.39,found:1173.5991.
实施例1实验组1制备得到的化合物HYA0核磁氢谱表征图谱如图1所示；实施例1实验组1制备得到的化合物HYA0核磁碳谱表征如图2所示；实施例1实验组1制备得到的化合物HYA0的吸收和发射光谱图如图3所示。
实验组2：化合物HYA12的制备：
化合物HYA12的制备方法同实验组1中化合物HYA0的制备方法。
化合物HYA12结构测定数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,2H),7.29(s,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,4H),3.99–3.90(m,8H),3.30(t,J＝6.9Hz,8H),2.37(t,J＝7.6Hz,4H),1.83–1.75(m,8H),1.73–1.65(m,9H),1.56(d,J＝7.4Hz,4H),1.43–1.35(m,16H),1.24(d,J＝17.3Hz,36H),0.90(t,J＝6.7Hz,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.53,156.19,142.52,133.87,130.02,129.84,125.19,112.27,111.88,105.04,77.35,77.03,76.72,68.45,33.77,32.75,31.95,30.14,29.74,29.69,29.65,29.59,29.52,29.39,29.31,29.12,28.93,27.76,25.33,25.18,22.71,14.15.MALDI-TOF-MS Calcd for:C50H64N6O4S4([M+H]+):1500.35,found:1511.4422.
实施例1实验组2制备得到的化合物HYA12核磁氢谱表征图谱如图4所示；实施例1实验组2制备得到的化合物HYA12核磁碳谱表征如图5所示；实施例1实验组2制备得到的化合物HYA12的吸收和发射光谱图如图6所示。
以下实验组3为以上述实验组1制备得到的化合物HYA0制备可用于生物成像探针HYA0P和以实施例1实验组2制备得到的化合物HYA12制备可用于生物成像探针HYA12P。
实验组3：荧光探针HYA0P和HYA12P的制备
实施例1实验组1制备得到的化合物HYA0和实施例1实验组2制备得到的化合物HYA12转变为可用于生物成像探针HYA0P和HYA12P的制备过程如图7所示。
1)实施例1实验组1制备得到的化合物HYA0制备探针HYA0P具体步骤如下所示：
取化合物HYA0(123mg，0.226mmol)、叠氮钠加入到10mL的圆底烧瓶里，在氩气保护下加入20mL N,N二甲酰胺，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去N,N二甲酰胺，得到叠氮中间体。收率：90％。
取叠氮中间体(123mg,0.226mmol)、MPEG2000N3(1.23g,0.565mmol)、100μL TBTA、CuI加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL四氢呋喃，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃，得1.1mg HYA0P。收率：90％。
2)实施例1实验组2制备得到的化合物HYA12制备探针HYA12P具体步骤如下所示：
取化合物HYA12(341mg，0.226mmol)、叠氮钠加入到10mL的圆底烧瓶里，在氩气保护下加入20mL N,N二甲酰胺，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去N,N二甲酰胺，得到叠氮中间体。收率：90％。
取叠氮中间体、MPEG2000N3(1.23g,0.565mmol)、100μL TBTA、CuI加入50mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入20mL四氢呋喃，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，氩气保护下在室温下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃，得1.2mgHYA12P。收率：90％。
图8为化合物HYA0连接聚乙二醇后的透射电镜和动态光散射结果；测得HYA0P的透射电镜为0～5nm，平均的水和粒径为0～5nm；
图9为化合物HYA12连接聚乙二醇后可以自组装形成纳米粒子的透射电镜和动态光散射结果图；测得HYA12P的透射电镜为40～60nm，平均的水和粒径为60～80nm；
图10为探针HYA0P在体内测定的血液半衰期的结果图；在尾静脉注射HYA0P到小鼠体内，分别在不同时间点取小鼠的血液，通过血液中的荧光强度测得HYA0P的血液半衰期为32分钟；
图11为探针HYA12P在体内测定的血液半衰期的结果图；在尾静脉注射HYA12P到小鼠体内，分别在不同时间点取小鼠的血液，通过血液中的荧光强度测得HYA12P的血液半衰期为12小时。
以上结果表明相较于有十二烷基链的HYA12P，没有烷基链的HYA0P的粒径和血液半衰期要小很多。
实施例2
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HYA0P对小鼠膀胱成像
有机小分子荧光探针HYA0P对小鼠膀胱的成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微升HYA0P，使用功率密度120mW/cm2的808nm激光器照射小鼠仰卧位置。相机镜头前加1000nm长通滤光片。对小鼠腹部采集不同时间点(0s、180s、15min、30min、1h、3h、6h、12h)的荧光图像观察探针富集到膀胱的过程，结果如图12所示，由图12可知，探针HYA0P在通过尾静脉注射到正常小鼠体内后，可以清晰的观察到探针不同时间点在体内的代谢过程，最终到达膀胱通过尿液排出(1000nm LP)。
实施例3
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HYA12P对小鼠腹部成像
有机小分子荧光探针HYA12P对小鼠腹部成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微克HYA12P，使用功率密度90mW/cm2的808nm激光器照射小鼠。相机镜头前加1250nm长通滤光片。对小鼠腿部血管采集不同时间点(0s、5min、3h、6h、12h、24h、36h、60h)的荧光图像，结果如图13所示，由图13可知，探针HYA12P在通过尾静脉注射到正常小鼠体内后，可以清晰的观察到探针不同时间点在体内的代谢过程，最终通过肝胆系统排除；(1000nm LP)。
实施例4
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HYA12P对小鼠全身血管成像
有机小分子荧光探针HYA12P对小鼠全身血管成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微克HYA12P，使用功率密度90mW/cm2的808nm激光器照射小鼠。相机镜头前加1250nm长通滤光片。对小鼠全身血管采集1min后的荧光图像，结果如图14所示，由图14可知，探针HYA12P在通过尾静脉注射到ICR小鼠体内，可以在1分钟后清晰的观察到小鼠的血管；(1250nm LP)。
实施例5：
以下实验为实施例1得到的有机小分子荧光探针HYA12P对4T1荷瘤小鼠腹腔注射后的肿瘤成像
有机小分子荧光探针HLA12P对4T1荷瘤小鼠腹腔注射后的肿瘤成像。具体步骤如下：
使用戊巴比妥钠将小鼠麻醉，通过尾静脉注射200微克HYA12P，使用功率密度100mW/cm2的808nm激光器照射小鼠。相机镜头前加1000nm长通滤光片。对荷瘤小鼠采集不同时间点(0h、0.5h、3h、6h、12h、21h、36h、48h)的荧光图像，结果如图15所示，从图15中可以看出，探针HYA12P在通过尾静脉注射到接种了乳腺癌的苛瘤小鼠体内后，可以清晰的观察到探针不同时间点在体内对肿瘤的靶向。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
1.一种可调控代谢的有机荧光小分子化合物，其特征在于，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物结构式如式1所示：
其中，Y、Z为S，R2、R3为H，R1、R4为H或n1为10；R5、R6、R7、R8为/>n2为6，X选自F、Cl、Br和I中的一种。
2.根据权利要求1所述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物，其特征在于，所述可调控代谢的有机荧光小分子化合物选自如下化合物中的一种：
3.一种权利要求1或2所述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物由式4所示化合物反应得到，所述式4所示化合物制备式1所示化合物的反应式如下所示：
其中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n的定义同权利要求1；
所述式4所示化合物制备式1所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式4所示化合物、式5化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四(三苯基膦)钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式6所示化合物；
步骤2)：取式6所示化合物、式7所示化合物、百分之十四质量分数的碳酸氢钠溶液、四(三苯基膦)钯加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入四氢呋喃，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在60～90℃下反应2～4小时，提纯，得到式1所示化合物。
4.根据权利要求3所述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式4所示化合物由式2所示化合物制备得到。
5.根据权利要求4所述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述式2所示化合物制备式4所示化合物的反应式如下所示：
所述式2所示化合物制备式4所示化合物包括如下步骤：
步骤1)：取式2所示化合物、锌粉、氯化铵加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入甲醇-水溶液和二氯甲烷，所述甲醇-水溶液中，甲醇和水的体积比为7～10：1，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在室温下反应5～7小时，萃取旋干后的中间体加入N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式3所示化合物；
步骤2)：取式3所示化合物、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入吡啶，向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，在15～35℃下反应1～3小时，纯化，得到式4所示化合物。
6.一种权利要求1或2所述的可调控代谢的有机荧光小分子化合物在制备用于生物体内成像的近红外荧光成像探针中的用途，所述近红外荧光成像探针的结构如HYA0P、HYA12P所示，
所述HYA0P、HYA12P由MPEG2000N3制备得到。
7.一种近红外荧光成像探针，其特征在于，所述近红外荧光成像探针的结构如HYA0P、HYA12P所示，
所述HYA0P、HYA12P由MPEG2000N3制备得到。
8.一种自组装纳米胶束，其特征在于，包括权利要求7所述近红外荧光成像探针。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110115536.8A CN114805396B (zh) | 2021-01-28 | 2021-01-28 | 可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110115536.8A CN114805396B (zh) | 2021-01-28 | 2021-01-28 | 可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114805396A CN114805396A (zh) | 2022-07-29 |
| CN114805396B true CN114805396B (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=82524953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110115536.8A Active CN114805396B (zh) | 2021-01-28 | 2021-01-28 | 可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114805396B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980295A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-08-13 | 武汉大学 | 一类可修饰的荧光化合物，合成方法及其作为近红外二区报告分子的用途 |
| CN106977529A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-07-25 | 武汉振豪生物科技有限公司 | 一类可修饰的近红外二区荧光成像探针及其制备方法和用途 |
-
2021
- 2021-01-28 CN CN202110115536.8A patent/CN114805396B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980295A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-08-13 | 武汉大学 | 一类可修饰的荧光化合物，合成方法及其作为近红外二区报告分子的用途 |
| CN106977529A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-07-25 | 武汉振豪生物科技有限公司 | 一类可修饰的近红外二区荧光成像探针及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114805396A (zh) | 2022-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109336909B (zh) | 具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方法、纳米粒胶束及其应用 | |
| WO2018108070A1 (en) | Luminogens for biological applications | |
| Song et al. | Molecular engineering of AIE luminogens for NIR-II/IIb bioimaging and surgical navigation of lymph nodes | |
| CN109320536B (zh) | 一种基于Aza-BODIPY的近红外二窗的荧光探针及其制备与应用 | |
| JPWO2010126077A1 (ja) | 近赤外蛍光化合物 | |
| CN114262432B (zh) | 一种近红外纳米光敏剂及其制备方法和应用 | |
| CN108892683A (zh) | 一种2,6-二碘代bodipy衍生物及其制备方法和应用 | |
| Peng et al. | Near Infrared (NIR) imaging: Exploring biologically relevant chemical space for lanthanide complexes | |
| CN103865537A (zh) | 一种稀土上转换纳米荧光探针及其制备和应用 | |
| Yin et al. | Fluorescent oligo (p-phenyleneethynylene) contained amphiphiles-encapsulated magnetic nanoparticles for targeted magnetic resonance and two-photon optical imaging in vitro and in vivo | |
| Dong et al. | Spectral and biodistributional engineering of deep near-infrared chromophore | |
| CN114805396B (zh) | 可调控代谢的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113444089A (zh) | 基于苝二酰亚胺衍生物的近红外二区聚集诱导发光分子及其制备方法和应用 | |
| CN114805397B (zh) | 可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114716470B (zh) | 不对称的供体-受体型近红外二区探针分子及其制备方法和应用 | |
| CN117229298A (zh) | 不对称的d-a型近红外二区荧光分子及其制备方法和应用 | |
| CN103316362A (zh) | 基于壳聚糖结构的含氟潜在双功能探针及其制备方法 | |
| Zhao et al. | Near-infrared II emissive diphenylaminoacridine based on the planarized intramolecular charge transfer mechanism | |
| CN115557973B (zh) | 具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及其制备方法和应用 | |
| Sathiyajith et al. | Synthesis, photophysical characterization, relaxometric studies and molecular docking studies of gadolinium-free contrast agents for dual modal imaging | |
| CN111944126A (zh) | 含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 | |
| CN114836197B (zh) | 一种提高近红外二区有机纳米粒子荧光量子产率的方法 | |
| WO2018054340A1 (en) | Lanthanide toolbox for multi-modal, non-invasive tumor specific theranostic prodrugs | |
| Shi et al. | A novel heterobimetallic Ru (II)–Gd (III) complex-based magnetoluminescent agent for MR and luminescence imaging | |
| CN115490846B (zh) | 一种水溶性近红外二区聚集诱导发光材料及其制备方法、应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |