CN117229298A - 不对称的d-a型近红外二区荧光分子及其制备方法和应用 - Google Patents

不对称的d-a型近红外二区荧光分子及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117229298A
CN117229298A CN202210646732.2A CN202210646732A CN117229298A CN 117229298 A CN117229298 A CN 117229298A CN 202210646732 A CN202210646732 A CN 202210646732A CN 117229298 A CN117229298 A CN 117229298A
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李加锋
陈浩
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Abstract

本发明涉及一类不对称的D‑A型近红外二区荧光分子及其制备方法和应用。本发明的不对称的D‑A型近红外二区荧光分子如以下通式I所示，经实验验证，本发明的荧光分子的最大二区荧光发射峰在900nm至1100nm之间，可用于骨成像、淋巴结成像以及骨肉瘤成像。

Description

不对称的D-A型近红外二区荧光分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机荧光探针领域，具体涉及一类不对称的D-A型近红外二区荧光分子及其制备方法和应用。
背景技术
荧光成像技术因其高时空分辨率、非侵入性、可实时检测、高灵敏度的特点被广泛地应用于生物医学研究和临床中[Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2021,60,7476-7487；Chem.Sci.2020,11,8157-8166]。近红外二区(NIR-II，1000-1700nm)荧光成像相较于可见光(400-700nm)以及近红外一区(700-900nm)成像具有更深的组织穿透深度、更少的光子散射和组织自发荧光，因此在生物成像中更具有优势[Nat.Commun.2017,8,15269；Nat.Mater.2016,15,235-242；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2021,60,16294-16308]。近年来，各种近红外二区荧光分子也相继被开发出来，包括无机纳米材料、有机共轭聚合物以及有机小分子荧光探针，其中，有机小分子荧光探针具有明确的化学结构，结构简单，并且可以通过调节分子的结构来对探针的光物理性能和生物性质进行优化，生物相容性高，安全性好，在生物应用方面更具有潜力[Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2018,57,7483-7487；Nat.Commun.2020,11,3102]。
近年来，一系列的有机小分子荧光探针相继地被开发出来，从探针的分子结构上可以分为花菁类、供体-受体-供体(D-A-D)型、BODIPY类以及罗丹明类[ACS MaterialsLetters 2020,2,905-917；ACS Materials Letters 2019,1,418-424]。具有D-A-D骨架的探针与其他类型的有机小分子荧光探针相比，斯托克斯位移更大，同时，光物理稳定性优异，因此，在体内荧光成像方面更具有优势。迄今为止，已经采用了多种分子工程策略来提高D-A-D型荧光探针的生物成像性能。一方面，在分子中引入屏蔽基团以及侧基能减少分子间相互作用从而显著增强荧光亮度，具有AIE特性的NIR-II荧光探针同样也具有出色的荧光亮度[Front Chem.2021,9,739802；J.Am.Chem.Soc.2021,143,17136-17143；Mater.Today Bio.2021,10,100087]。另一方面，通过开发具有红移发射波长的荧光探针能减少生物背景信号和光散射，进而使成像效果获得极大的提升，因此，许多工作都是致力于开发具有更广泛的吸收和发射波长的荧光探针，而这主要是通过增加供体的电子密度和降低受体的电子密度来实现[Nat.Commun.2018,9,1171；J.Med.Chem.2019,62,2049-2059；J.Am.Chem.Soc.2020,142,15271-15275]。
然而，具有高量子产率的长波长发射的荧光探针通常具有较大的π共轭体系，探针的分子量巨大，难以开发为临床药物[Nature 2004,432,855-861；Bioorg.Med.Chem.Lett.2019,29,1555-1564]。同时，分子量大的探针在组织中的穿透困难，因此，在肿瘤等具有高基质密度的病灶组织中，红移探针常常面临渗透性差和组织分布不均匀等问题，导致探针在病灶部位的富集较小，荧光信号弱，对疾病的诊断能力下降[Advanced Materials2021,33,2006902；ACS Nano 2018,12,11282-11293]。因此，开发分子量更小的荧光探针是很有必要的。
经FDA批准的近红外一区探针吲哚菁绿(ICG)由于其在1000nm波长以上也具有荧光发射[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 2018,115,4465-4470]，也可用于近红外二区成像，目前，已被用于近红外二区荧光成像指导的第一例肝癌患者的肝肿瘤切除[Nat.Biomed.Eng.2020,4,259-271]。ICG的最大发射波长位于815nm，远小于已报道的红移探针，由此可见，长波长发射不是限制探针应用的必要因素。
而分子量更小，光谱蓝移的D-A型荧光探针能在满足成像条件的基础上，同时解决组织渗透性的问题，因此，对于D-A型探针的开发显得尤为紧要。
发明内容
[技术问题]
本公开的目的是提供一类具有优异性能的近红外二区荧光分子，其可有效地应用于生物显影剂。
[技术方案]
因此，一方面本发明提供一类不对称的D-A型近红外二区荧光分子，其为通式I所示的化合物或它们的盐：
其中：
X为S、O、Se、NR4；特别为S；
Y和Y’中一者为S、O或NR4’，另一者为CH或CH2；表示单键或双键；
R1选自R1’选自 R5和R8各自独立地为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基；R6和R7各自独立地为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、或卤素，或者R6和R7与和其相连接的C一起形成含有选自N、O和S中的1、2或3个杂原子的5-10元杂环，特别是形成含有选自N、O和S中的1、2或3个杂原子的6元杂环，更特别是形成含有选自O的1、2或3个杂原子的6元杂环；Y1为S、O或NR4，特别为S或O，更特别为S；
R2和R3各自独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷基硅基、羟基C1-C8烷基(例如羟基C1-C4烷基)、氨基C1-C8烷基(例如氨基C1-C4烷基)、醛基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、酰氧基C1-C8烷基、氨基、卤素、羧基C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基、-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(如0，1，2，3，4等)；-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中，n2为1～10的整数，n3为1～500的整数，R选自H、C1-C8烷基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>
当C6-C10芳基或5-10元杂芳基被取代时，取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硅基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基和羧基C1-C6烷基；
R4和R4’各自独立地选自H、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、醛基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、酰氧基C1-C8烷基、-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中n2为1～10的整数，n3为1～500的整数，R选自H、C1-C8烷基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>
D选自如下基团：
其中，R9至R46各自独立地选自H；取代或未取代的C1-C8烷基；取代或未取代的C1-C8烷氧基；取代或未取代的C1-C8烷基硅基；氨基；卤素；-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n1-COCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中n2为1～10的整数(例如1、2、3、4、5等)，n3为1～500的整数(例如1、2、3、4、5等)，R选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>-(CH2)n4-CONHCH2CH2SO3H，其中n4为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n5-OC-R，其中n5为1～10的整数(例如1、2、3、4、5等)，R选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、/>
所述取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基或取代或未取代的C1-C8烷基硅基的取代基选自羟基、氨基、C2-C4炔基、叠氮基、巯基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaC(＝O)O-、RaNC(＝O)-、其中Ra各自独立地选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、醛基C1-C6烷基、巯基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、炔基C1-C6烷基、叠氮基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、磺酸基C1-C6烷基、/>
或者，R9至R46各自独立地选自式其中，R’和R”各自独立地选自C1-C8亚烷基，A选自环状RGD肽基团，例如c(RGDyk)、c(RGDfk)；单糖基团；二糖基团；及多糖基团，其中，所述单糖优选选自葡糖糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖；所述二糖优选选自乳糖及麦芽糖；所述多糖优选选自环糊精；S表示硫原子；B为含有Fv段的分子基团，例如可以选自单抗、双抗及单链Fv段基团；
或者，R9至R46各自独立选自 和/>其中R”’为-(CH2)n-，n为0～10的整数。
在一些实施方式中，R1选自R1’选自/> 其中，R5为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R6和R7各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或者R6和R7与和其相连接的C一起形成含有选自N、O和S中的1、2或3个杂原子的5-7元杂环基，特别是形成含有选自O的1、2或3个杂原子的6元杂环，更特别是二氧杂环己烷基；Y1为S或O，特别是S；其他取代基同上。
在一些实施方式中，通式I的化合物为如下通式I-1的化合物：
在通式I-1中，Y选自S、O和NR4’；其余取代基及R4’的定义分别如上文所述。
在一些实施方式中，通式I的化合物为如下通式I-2的化合物：
在通式I-2中，Y选自S、O和NR4’；其余取代基及R4’的定义分别如上文所述。
在一些实施方式中，D选自如下基团：
特别是/>
在一些实施方式中，
X为S；
Y为S、O或NR4’；
R1为R1’为/>其中，R6和R7各自独立地为H或C1-C8烷基，或者R6和R7与和其相连接的C一起形成二氧杂环己烷基；Y1为S；以及
D选自如下基团：
其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，
X为S；
Y为S；
R1为R1’为/>其中，R5为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，特别为H；
D为其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，R2和R3各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、卤素、-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(如0，1，2，3，4等)，其他基团定义与上述相同。在一些实施方式中，R2和R3彼此相同。
在一些实施方式中，R4和R4’各自独立地选自H、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基，特别是H或C1-C4烷基，其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，R9-R46各自独立地选自H；取代或未取代的C1-C6烷基；取代或未取代的C1-C6烷氧基；取代或未取代的C1-C6烷基硅基；氨基；卤素；-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中n2为1～10的整数，n3为1～500的整数，R选自H、C1-C8烷基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>特别地，R9-R46各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；所述的取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或取代或未取代的C1-C6烷基硅基的取代基选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-、/> 其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基和/>其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，R9-R45各自独立地选自式其中，R’选自C1-C6亚烷基，A选自单糖基团，所述单糖选自葡糖糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、乳糖及麦芽糖；其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，R9-R45各自独立选自R”’为-(CH2)n-，n为0～10的整数；其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，在D为的情况下，R9和R10彼此相同，选自H，C1-C6烷基，和被羟基、氨基、醛基、羧基、磺酸基、RaNC(＝O)-取代的C1-C6烷基，其中Ra选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基或单糖基团，所述单糖优选选自葡糖糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖及核糖；其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，在D为的情况下，R11和R12彼此相同或不同，选自H，C1-C6烷基，和被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-、/>的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基和/>其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，在D为的情况下，R13选自H，C1-C6烷基，和被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基；或者
R13选自R‘’‘为-(CH2)n-，n为0～10的整数；以及
R14选自H，C1-C6烷基，和被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基，其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，在D为的情况下，R15和R16彼此相同或不同，选自C1-C6烷基；-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n1-COCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；和被选自羟基、氨基、醛基、羧基、磺酸基、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基；以及R17为H，其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，在D为的情况下，R38选自H，C1-C6烷基，被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素的取代基取代的C1-C6烷基，以及R37为C1-C6烷基，其他基团定义与上述相同。
在一些实施方式中，本发明的荧光分子选自下列化合物或其盐：
/>
/>
/>
本发明的另一方面提供了制备通式I-1或I-2所示的荧光分子的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，各取代基的定义如上所述，R’为硼酸基或硼酸酯基或三正丁基锡基；
a、化合物1经还原反应得到中间体2；
b、中间体2与化合物3-1或3-2经缩合反应得到中间体4-1或4-2；
c、中间体4-1或4-2与化合物5经Suzuki偶联反应得到化合物I-1或I-2。
特别地，反应条件可以如下：
a、取化合物1、Zn粉于反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入二氯甲烷-90％甲醇混合溶液，其中，二氯甲烷和90％甲醇的体积比为15～3:1；向反应液中通入氮气或惰性气体，排除反应液中的氧气，再加入氯化铵，继续向反应液中通入氮气或惰性气体，室温反应4～48h，反应结束后进行提纯，即得到中间体2；
b、取中间体2、化合物3-1或3-2加入到反应容器中，溶于乙酸溶液，向反应液中通入氮气或惰性气体，加热回流反应10～72h，反应结束后进行提纯，即得到中间体4-1或4-2；
c、取中间体4-1或4-2、化合物5、碳酸钾加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入四氢呋喃-水混合液，其中，四氢呋喃和水的体积比为10～2:1，向反应液中通入氮气或惰性气体，排除反应液中的氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，继续向反应液中通入氮气或惰性气体，加热回流反应10～96h，反应结束后进行提纯，即得到化合物I-1或I-2。
在具体实施方式中，步骤a所述的化合物1、Zn粉、氯化铵的摩尔比为1:120:36，所述的二氯甲烷和90％甲醇的体积比为10:1；步骤b所述的中间体2和化合物3-1或3-2的摩尔比为1:2；步骤c所述的中间体4-1或4-2、化合物5、碳酸钾、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的摩尔比为1:1:5:0.1，四氢呋喃和水的体积比为2:1。
在具体实施方式中，步骤a的反应时间为4～6h。
在具体实施方式中，步骤b的反应时间为10～48h，回流温度为100～120℃。
在具体实施方式中，步骤c的反应时间为10～96h，回流温度为100～120℃。
本发明另一方面，提供一种上述近红外二区荧光分子用于制备显影剂的用途。
本发明又一方面，提供一种显影剂，其包含上述近红外二区荧光分子。
所述显影剂可以用于在生物组织及样品中进行体外定量检测和体内成像以及非生物组织的指示定量。
在具体实施方式中，所述显影剂可以用于活体肿瘤荧光成像，例如龋齿类动物骨肉瘤活体成像。
在具体实施方式中，所述显影剂可用于血液循环系统成像、淋巴管及淋巴结成像、肿瘤血管成像、血栓成像及脑血管成像、骨成像以及骨相关疾病(例如骨质疏松)成像。
[有益效果]
本发明提供一类不对称的D-A型近红外二区荧光分子，经实验验证，该类分子的最大二区荧光发射峰在900nm至1100nm之间，可用于骨成像、淋巴结成像以及骨肉瘤成像。
附图说明
图1为本申请的荧光分子Ia至Ie的最大发射波长图。
图2为静脉注射本申请的荧光分子(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)进入正常小鼠体内近红外二区1100nm生物分布图。
图3为静脉注射本申请的荧光分子(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)进入正常小鼠体内近红外二区1100nm淋巴结成像图。
图4为D-A型探针分子If和其对应的D-A-D型探针T48对骨肉瘤的成像对比图。
具体实施方式
本文使用的技术术语仅用于解释实施方式，并不旨在限制本公开的范围。除非上下文另有明确指示，否则单数形式旨在包括复数形式。应当理解，本文使用术语“包括”、“包含”、“具有”等来指定所述特征、整数、步骤、组件或其组合的存在，但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤、组件或其组合的存在或添加。
尽管本公开可以具有各种形式并可以对其进行各种修改，下面将举例说明和详细解释具体实施例。然而，这并不是意图将本公开局限于特定的公开，而是应当理解，在不脱离本公开的精神和技术范围的情况下，本公开包括其所有修改、等同或替换。
术语
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-C12烷基”是指链上具有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基的含义以此类推。
术语“烷氧基”是指上述烷基末端连接氧所得的基团，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁基、正己氧基等。
术语“C1-C8烷基硅基”为结构RaRbRcSi-，其中，Ra、Rb和Rc中至少有一个为C1-C8烷基，其余为氢的基团，例如，三甲基硅烷、三乙基硅烷。
术语“磺酸基”是指-SO3H。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“羧基”是指-COOH。
术语“酰氧基”是指被结构-OC(＝O)Rd，其中，Rd选自H、“C1-C8烷基”、“C2-C8烯基”、“C2-C8炔基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C8烷基芳基”、“C1-C8烷基杂芳基”。
术语“酰氧基C1-C8烷基”是指被上述酰氧基取代的C1-C8烷基，特别地，“酰氧基C1-C8烷基”非限制地包括2-(乙酰氧基)乙基。
术语“C6-C10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳基，非限制性地包括苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子的芳香性基团，5-10元杂芳基是指环原子为5-10个的杂芳基团。
术语“5-10元杂环基”是指含有一个或多个饱和和/或部分饱和环的非芳香性杂环，其包括5至10个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳；例如，环氧丙烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
“C6-C10芳基”和“5-10元杂环基”在被取代时，取代基可以选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硅基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、羧基C1-C8烷基。
实施例
实施例1化合物(Ia)的合成
取化合物1a(1g,1.8mmol)溶于50mL二氯甲烷-90％甲醇混合溶液中(体积比为1：1)，加入锌粉(14.3g,219mmol)，氮气保护下，加入氯化铵(65.2mmol,3.49g)溶成5毫升水溶液，室温搅拌4小时。反应结束后，二氯甲烷萃取，合并有机相，得黄色粗产品2a 800mg，粗产率90％，未进行纯化，直接进行下步反应；
取化合物3a(109.3mg,0.49mmol)，中间体2a(200mg,0.41mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体4a 236mg，粗产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(m,2H),7.70(m,2H),7.53(m,2H),7.12(m,2H),5.32(m,2H)；
取中间体4a(100mg,0.15mmol),碳酸钾(102.45mg,0.74mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.11mg,0.015mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5a(36.04mg,0.15mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ia 50mg。产率：53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.63(d,J＝2.6,1H),7.91–7.87(m,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.8,1H),7.51–7.43(m,3H),7.43–7.37(m,2H),7.34(dd,J＝3.2,2.4,1H),7.27(dd,J＝5.8,1.5,2H),7.25–7.18(m,2H),7.18–7.08(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.86,162.45,145.31,144.68,144.67,143.68,142.61,142.58,141.36,137.48,137.14,136.88,132.59,129.38,129.36,129.19,129.00,128.43,128.24,128.21,128.01,128.00,127.47,127.32,125.62,125.41,121.43,121.02,120.17,117.44,110.73,102.16.MALDI-TOF/TOF理论值:C32H17N5S5[M]:631.82,实测值[M]:631.91.
实施例2化合物(Ib)的合成
取化合物3b(95mg,0.49mmol)，中间体2a(200mg,0.41mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体4b 200mg,粗产率75％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.0Hz,2H),7.74(dd,J＝4.0Hz,0.4Hz,2H),7.26(d,J＝4.0Hz,2H),7.22(dd,J＝3.6,0.4Hz,2H),6.73(m,2H)；
取中间体4b(100mg,0.16mmol),碳酸钾(107.58mg,0.78mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.71mg,0.016mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5b(66.18mg,0.16mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ib 65mg。产率：53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.76(dd,J＝8.4,2.0,1H),7.68(d,J＝8.4,1H),7.60(t,J＝1.9,1H),7.52(t,J＝1.5,2H),7.44(dd,J＝4.5,2.8,1H),7.39–7.29(m,2H),7.24–7.18(m,2H),7.20–7.12(m,1H),6.96(ddd,J＝16.5,7.9,1.5,2H),6.70(dd,J＝4.1,1.9,1H),6.54(dd,J＝7.8,1.5,2H),4.15(t,J＝6.2,2H),3.26(t,J＝6.3,2H),1.92(p,J＝6.4,2H),1.82–1.73(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝154.90,154.88,143.46,143.45,143.10,142.68,142.20,141.65,141.62,141.30,140.97,137.71,137.61,135.99,130.88,129.49,128.47,126.51,126.36,126.01,125.57,125.09,122.67,122.41,122.06,118.69,115.63,115.61,112.82,111.23,103.18,46.25,30.86,29.44,7.24.MALDI-TOF/TOF理论值C36H24IN5O2S3[M]:781.01,实测值[M]:781.72.
实施例3化合物(Ic)的合成
取化合物3c(93mg,0.43mmol)，中间体2a(200mg,0.41mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体4c 150mg，粗产率52％，未经纯化，直接进行下步反应；
取中间体4c(100mg,0.15mmol),碳酸钾(103.38mg,0.75mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.25mg,0.015mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5c(85.49mg,0.15mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ic 55mg。产率：46％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝9.79(d,J＝2.6,1H),7.84(d,J＝1.8,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0,1H),7.52(d,J＝8.4,1H),7.47–7.38(m,2H),7.36(t,J＝4.3,1H),7.26–7.17(m,2H),7.15(d,J＝8.4,1H),7.08(d,J＝2.6,1H),6.88–6.80(m,4H),6.26–6.20(m,2H),3.76(s,6H),3.53(td,J＝5.6,4.3,2H),3.43(s,3H),3.30(s,2H),2.95(t,J＝5.6,2H),2.63–2.53(m,12H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝179.13,171.59,162.86,162.45,144.65,143.68,142.90,142.87,141.34,137.71,137.37,136.67,132.56,130.58,130.53,129.41,128.88,127.51,127.48,126.22,125.65,124.84,124.78,123.38,120.91,120.55,119.98,116.69,113.14,113.12,111.22,110.84,108.77,108.77,58.36,58.17,53.45,53.24,53.18,53.12,53.06,40.12,33.07,33.06,25.81.MALDI-TOF/TOF理论值:C48H47N11O5S3[M]:953.29,实测值[M]:954.16。
实施例4化合物(Id)的合成
取中间体4a(100mg,0.15mmol),碳酸钾(102.45mg,0.74mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.24mg,0.015mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5d(44.65mg,0.15mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Id 58mg。产率：57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.91(d,J＝2.6,1H),7.89–7.83(m,2H),7.70(dd,J＝8.4,2.0,1H),7.51(d,J＝8.4,1H),7.48–7.40(m,3H),7.28–7.11(m,8H),3.81(s,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ＝177.07,162.86,162.45,144.68,144.66,143.68,142.58,142.56,141.36,137.38,137.03,137.00,132.41,129.41,129.39,129.29,128.44,128.31,128.28,128.01,128.00,127.82,127.52,126.59,125.56,124.04,121.35,121.01,119.97,116.74,110.82,107.23,32.85.MALDI-TOF/TOF理论值:C34H19N5O2S5[M]:689.01,实测值[M]:689.86.
实施例5化合物(Ie)的合成
取化合物1b(1g,1.5mmol)溶于50mL二氯甲烷-90％甲醇混合溶液中(体积比为1：1)，加入锌粉(11.8g,181mmol)，氮气保护下，加入氯化铵(2.89g,54mmol)溶成5毫升水溶液，室温搅拌4小时。反应结束后，二氯甲烷萃取，合并有机相，得黄色粗产品2b 800mg，粗产率93％，未经纯化，直接进行下步反应；
取化合物3a(88mg,0.39mmol)，中间体2b(200mg,0.33mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得黑色固体4d 220mg,粗产率84％，未经纯化，直接进行下步反应；
取中间体4d(100mg,0.13mmol),碳酸钾(87.41mg,0.63mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10.62mg,0.013mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5e(37.97mg,0.13mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ie 45mg。产率：44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.88(d,J＝2.7,1H),7.82–7.71(m,2H),7.48–7.39(m,3H),7.24(dd,J＝5.7,1.5,2H),7.18–7.08(m,4H),4.36–4.16(m,9H),2.88(t,J＝6.4,2H),2.75(p,J＝6.2,2H),2.00(p,J＝6.3,2H),1.72(t,J＝6.1,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝159.57,157.77,145.96,144.89,144.84,144.83,142.53,142.50,142.38,141.71,137.08,134.92,133.22,129.90,129.53,129.51,128.25,128.23,128.11,128.10,127.67,127.27,125.77,124.47,122.81,121.77,120.33,119.41,119.12,113.46,110.65,99.79,65.94,65.76,65.67,65.27,40.46,31.34,24.66.MALDI-TOF/TOF理论值:C39H28N6O4S5[M]:804.08,实测值[M]:804.99.
实施例6化合物(If)的合成
取中间体4a(100mg,0.15mmol),碳酸钾(102.45mg,0.74mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.24mg,0.015mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5f(108.93mg,0.15mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物If 50mg。产率：30％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.78(d,J＝100.8,2H),7.96(d,J＝14.8,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.91(d,J＝7.7,1H),7.89(s,1H),7.87–7.85(m,1H),7.81–7.74(m,1H),7.64–7.59(m,2H),7.52(d,J＝16.2,1H),7.50(s,1H),7.48(d,J＝27.9,1H),7.38(s,1H),7.32–7.25(m,1H),7.23–7.19(m,1H),7.18–7.14(m,1H),3.25(s,4H),2.52(s,4H),2.10(s,4H),1.84(s,4H),1.26(s,4H),1.06(s,4H),0.67(d,J＝86.8,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.75,150.96,150.81,150.40,150.30,149.03,145.57,145.05,140.53,140.49,140.10,134.95,134.43,134.24,133.07,132.89,132.76,131.89,131.74,131.66,131.37,127.92,127.77,127.53,127.14,126.60,124.46,123.30,123.03,120.61,120.07,119.48,119.04,72.47,63.07,54.68,50.63,35.36,29.20,25.02,23.55.MALDI-TOF/TOF理论值:C53H50N6O8S7[M]:1122.17,实测值[M]:1124.12。
实施例7化合物(Ig)的合成
取中间体4d(100mg,0.13mmol),碳酸钾(87.41mg,0.63mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10.62mg,0.013mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5f(92.94mg,0.13mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ig 85mg。产率：54％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(s,1H),8.11(t,J＝4.4,1H),7.80(d,J＝8.4,0H),7.66–7.54(m,1H),7.54(ddd,J＝7.6,5.3,1.3,1H),7.54–7.43(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.24(dd,J＝5.7,1.5,1H),7.15(dd,J＝7.8,5.7,1H),6.79(s,0H),4.39–4.25(m,2H),4.28–4.17(m,2H),3.70(dtd,J＝13.2,5.3,4.4,1H),3.39(dtd,J＝13.2,5.3,4.4,1H),2.75(dt,J＝16.7,5.3,1H),2.59(dt,J＝16.8,5.3,1H),2.24–2.08(m,2H),2.09–2.00(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.68–1.50(m,2H),1.54–1.39(m,2H),1.43–1.28(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝174.11,159.57,157.39,152.85,149.28,145.56,144.74,144.72,144.35,142.79,142.76,142.35,141.60,140.25,138.54,134.97,133.25,131.99,130.00,129.65,129.63,128.26,128.23,128.15,128.14,127.62,127.53,127.36,127.25,127.13,122.68,121.67,121.60,120.38,120.17,119.40,99.78,66.00,65.98,65.74,65.37,50.65,49.41,39.03,36.33,35.30,28.64,24.78,23.88.MALDI-TOF/TOF理论值:C57H54N6O12S7[M]:1238.18,实测值[M-1]:1239.51。
实施例8化合物(Ih)的合成
取化合物3d(109.3mg,0.4mmol)，中间体2a(200mg,0.41mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体4e 236mg,粗产率83％，未经纯化，直接进行下步反应；
取中间体4e(100mg,0.14mmol),碳酸钾(94.59mg,0.68mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11.43mg,0.014mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5g(83.13mg,0.14mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ih 48mg。产率：31％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝9.75(t,J＝3.8,1H),7.71(d,J＝8.4,1H),7.55(d,J＝8.4,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.5,1H),7.48–7.40(m,3H),7.38–7.32(m,2H),7.28–7.19(m,2H),7.19–7.11(m,5H),7.11–7.02(m,7H),3.42(t,J＝6.4,2H),3.05(t,J＝5.9,2H),2.78–2.71(m,5H),2.64(tdt,J＝6.5,5.6,1.0,4H),2.51(t,J＝7.0,2H),2.03(tdd,J＝13.5,7.1,6.4,1H),1.99–1.87(m,3H),1.74(p,J＝6.6,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝199.56,171.31,168.81,162.86,162.45,147.32,145.79,145.53,144.89,144.61,144.57,143.64,143.41,142.23,142.16,141.34,137.67,137.14,134.48,133.88,132.56,129.59,129.49,129.47,129.40,129.35,128.88,128.68,128.26,128.15,128.05,127.47,127.38,125.11,121.90,121.89,121.87,121.44,121.43,121.08,42.85,34.57,34.23,33.17,31.75,31.67,29.42,25.65,25.58.MALDI-TOF/TOF理论值:C57H45BrN6O5S5[M]:1132.12,实测值[M]:1134.23。
实施例9化合物(Ii)的合成
取中间体4d(100mg,0.13mmol),碳酸钾(87.41mg,0.63mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10.62mg,0.013mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5h(65.84mg,0.13mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ii 65mg。产率：50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83–7.77(m,0H),7.61–7.50(m,3H),7.49–7.40(m,1H),7.26(ddd,J＝20.0,5.8,1.6,1H),7.15(dd,J＝7.9,5.9,1H),6.75(s,0H),4.37–4.17(m,4H),2.36–2.21(m,2H),2.04–1.95(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.61–1.44(m,4H),1.45–1.33(m,1H),1.31–1.20(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝177.48,159.57,157.44,152.85,149.29,144.84,144.83,144.63,142.71,142.68,142.34,141.46,140.21,138.48,137.52,134.92,133.20,131.93,129.88,129.61,129.59,128.26,128.23,128.15,128.14,127.70,127.49,127.31,127.22,127.13,122.74,121.55,121.35,120.33,119.94,119.40,99.78,66.22,65.89,65.74,65.37,50.65,39.03,34.37,28.93,24.68,23.88.MALDI-TOF/TOF理论值:C53H44N4O8S5[M]:1024.18,实测值[M]:1025.26。
实施例10化合物(Ij)的合成
取化合物1c(1g,2.6mmol)溶于50mL二氯甲烷-90％甲醇混合溶液中(体积比为1：1)，加入锌粉(20g,312mmol)，氮气保护下，加入氯化铵(1.96g,93.7mmol)溶成5毫升水溶液，室温搅拌4小时。反应结束后，二氯甲烷萃取，合并有机相，得黄色粗产品2c 800mg，粗产率94％，未进行纯化，直接进行下步反应；
取化合物3a(164mg,0.74mmol)，中间体2c(200mg,0.62mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体4e 250mg,粗产率80％，未经纯化，直接进行下步反应；
取中间体4e(100mg,0.20mmol),碳酸钾(135.43mg,0.98mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.33mg,0.020mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5i(139.51mg,0.20mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ij 89mg。产率：41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(t,J＝4.3,1H),7.87–7.81(m,1H),7.74–7.68(m,2H),7.69–7.59(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.52–7.40(m,6H),7.38–7.31(m,2H),7.27–7.20(m,3H),7.15(dd,J＝7.8,5.8,2H),3.66(dtd,J＝13.2,5.3,4.4,1H),3.49(dtd,J＝13.0,5.3,4.3,1H),2.72(dt,J＝16.8,5.3,1H),2.63–2.40(m,4H),2.33–2.21(m,1H),2.24–2.08(m,2H),2.04(ddt,J＝12.7,9.2,6.3,2H),1.98–1.89(m,1H),1.86(dt,J＝12.8,6.3,1H),1.71–1.58(m,1H),1.62–1.28(m,10H),0.91–0.76(m,2H),0.00(s,7H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝215.37,173.62,162.70,162.29,152.01,149.35,145.74,144.75,144.74,143.68,142.72,142.69,141.35,139.60,138.36,137.43,137.09,134.85,133.18,129.55,129.53,129.41,129.07,128.70,128.67,128.30,128.29,128.12,127.03,126.97,125.44,124.93,122.74,121.41,121.38,121.08,120.03,119.83,50.57,49.43,42.66,39.60,39.25,39.19,36.29,34.90,28.98,28.63,24.60,24.56,23.79,23.75,14.38,-1.56.MALDI-TOF/TOF理论值:C56H57N5O5S6Si[M]:1099.25,实测值[M]:1100.55.
实施例11化合物(Ik)的合成
取中间体4e(100mg,0.20mmol),碳酸钾(135.43mg,0.98mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.33mg,0.020mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5j(236.43mg,0.20mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ik 132mg。产率：42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.78(d,J＝9.3,1H),8.05(d,J＝8.4,1H),7.87–7.76(m,3H),7.77–7.68(m,3H),7.69–7.60(m,2H),7.56–7.46(m,4H),7.43(ddd,J＝7.9,4.2,1.8,4H),7.36(dd,J＝7.9,1.4,1H),7.27–7.20(m,3H),7.15(dd,J＝7.8,5.8,2H),6.98(dt,J＝8.6,1.1,2H),6.89(t,J＝4.4,1H),6.73–6.67(m,2H),6.65(t,J＝4.3,1H),5.21(s,1H),4.84(dt,J＝9.3,7.3,1H),4.56(dt,J＝9.3,7.8,1H),4.38(dt,J＝9.3,5.9,1H),4.30(dt,J＝9.3,6.0,1H),3.76(d,J＝5.9,2H),3.53(s,2H),3.31(ddt,J＝13.9,7.7,1.0,1H),3.20(dtd,J＝14.3,6.3,4.4,1H),3.17–3.05(m,2H),3.01(dtd,J＝14.3,6.2,4.4,1H),2.90(dtd,J＝14.4,6.3,4.4,1H),2.58(dd,J＝15.9,7.3,1H),2.52–2.27(m,5H),2.20(dt,J＝15.1,7.0,1H),2.13(dt,J＝15.2,7.1,1H),1.95–1.78(m,4H),1.82–1.21(m,22H),0.90–0.76(m,2H),-0.00(s,7H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝216.82,174.89,173.71,173.69,172.66,172.40,170.83,168.85,160.76,160.22,157.08,156.55,152.55,150.04,147.35,146.48,145.99,145.34,142.89,142.88,142.34,139.30,138.71,132.40,131.41,130.57,130.48,128.98,128.46,128.44,128.34,128.12,127.79,127.20,126.63,125.93,124.90,123.00,122.86,122.22,120.30,119.66,119.13,115.66,54.42,53.41,52.93,51.19,47.96,42.57,42.39,40.16,39.94,39.63,39.33,37.69,36.48,33.68,30.53,28.97,28.93,28.58,27.95,26.35,24.25,24.16,22.91,20.95,14.58,-1.55.MALDI-TOF/TOF理论值:C64H50N6O8S3[M]:1593.54,实测值[M]:1595.09.
实施例12化合物(Il)的合成
取中间体4e(100mg,0.20mmol),碳酸钾(135.43mg,0.98mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.33mg,0.020mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5k(240.92mg,0.20mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Il 130mg。产率：41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.55(s,1H),8.45(d,J＝9.3,1H),8.11(t,J＝4.4,1H),7.99(d,J＝8.4,1H),7.80–7.72(m,3H),7.71–7.61(m,3H),7.61–7.50(m,4H),7.48–7.39(m,5H),7.42–7.34(m,2H),7.28–7.17(m,4H),7.15(dd,J＝7.8,5.7,2H),6.99(dt,J＝8.6,1.1,2H),6.92(t,J＝4.4,1H),6.71–6.65(m,2H),5.86(s,1H),5.43(d,J＝6.8,1H),4.92(d,J＝7.0,1H),4.59–4.47(m,2H),4.35(ddt,J＝15.2,9.3,5.9,2H),3.83(d,J＝5.7,2H),3.47(dtd,J＝13.2,5.3,4.4,1H),3.38–3.23(m,2H),3.17–2.91(m,6H),2.71(dt,J＝16.8,5.3,1H),2.59(dd,J＝15.9,7.3,1H),2.55–2.44(m,2H),2.21–2.06(m,4H),2.00–1.81(m,4H),1.72(dt,J＝13.2,6.2,1H),1.71–1.22(m,24H).13C NMR(126MHz,CDCl3)13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝177.07,174.24,173.89,172.84,172.51,172.48,171.72,171.70,160.53,160.00,158.51,155.91,151.58,150.08,147.31,146.51,146.00,145.24,142.90,142.86,142.31,139.60,139.08,131.86,131.27,130.71,130.63,128.77,128.41,128.35,127.99,127.84,127.61,126.89,126.57,126.42,124.90,122.93,122.73,122.16,120.46,120.28,119.24,115.83,54.36,53.22,52.97,51.70,50.17,47.89,43.72,40.87,40.22,39.48,37.58,36.39,35.12,34.97,34.52,30.48,29.44,28.58,27.96,26.17,24.23,24.13,22.92,21.23.MALDI-TOF/TOF理论值:C78H84N14O13S6[M]:1616.47,实测值[M]:1617.98.
实施例13化合物(Im)的合成
取化合物3e(109.3mg,0.35mmol)，中间体2a(200mg,0.41mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体4f 236mg，粗产率88％，未经纯化，直接进行下步反应；
取中间体4f(100mg,0.13mmol),碳酸钾(90.73mg,0.66mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10.62mg,0.013mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5l(33.76mg,0.13mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Im 33mg。产率：34％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.70(d,J＝5.6,1H),7.75(dd,J＝5.6,1.9,1H),7.63(d,J＝8.4,1H),7.55(d,J＝1.8,1H),7.50–7.40(m,3H),7.32–7.26(m,2H),7.20(dd,J＝7.9,5.7,1H),7.05(dd,J＝8.4,4.9,2H),3.83(q,J＝6.9,2H),3.16–3.00(m,9H),2.76(td,J＝6.0,2.5,2H),2.68–2.60(m,1H),2.56–2.48(m,1H),2.10(t,J＝2.5,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝162.86,162.45,157.19,147.17,146.03,145.53,144.17,143.68,143.50,143.48,142.81,141.69,141.66,141.36,137.68,137.33,132.50,129.30,129.21,128.71,128.51,128.44,128.39,127.47,125.83,121.91,121.35,121.01,118.45,83.78,69.58,62.90,42.29,36.10,35.80,34.87,17.60.MALDI-TOF/TOF理论值:C37H28N6OS5[M]:732.09,实测值[M]:732.97.
实施例14化合物(In)的合成
取中间体4a(100mg,0.15mmol),碳酸钾(102.45mg,0.74mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.25mg,0.015mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5m(79.68mg,0.15mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物In 89mg。产率：60％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(d,J＝8.4,0H),7.60–7.51(m,1H),7.46–7.20(m,4H),7.19–7.10(m,5H),6.78(s,1H),3.88–3.82(m,1H),2.76(t,J＝6.4,1H),2.60(dtt,J＝11.9,6.3,0.9,2H),1.78(p,J＝6.6,1H),1.75–1.62(m,2H),1.52(p,J＝6.6,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝171.21,162.70,162.29,145.86,145.46,144.75,144.74,144.69,144.65,143.63,142.72,142.69,141.35,137.43,137.09,134.10,134.08,133.99,133.13,129.58,129.56,129.53,129.33,129.05,128.73,128.70,128.31,128.30,128.07,127.81,127.49,125.19,122.26,122.24,122.23,121.55,121.38,121.08,49.75,38.69,34.69,34.36,28.69,27.78,27.38,27.37.MALDI-TOF/TOF理论值:C54H41N9O2S5[M]:1007.20,实测值[M]:1008.28。
实施例15化合物(Io)的合成
取化合物3f(268mg,0.49mmol)，中间体2b(200mg,0.33mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得黑色固体4g 300mg，粗产率82％，未经纯化，直接进行下步反应；
取中间体4g(100mg,0.09mmol),碳酸钾(62.42mg,0.45mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.35mg,0.009mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5n(65.12mg,0.09mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Io 62mg。产率：44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67–7.60(m,0H),7.53–7.45(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.19(d,J＝8.4,1H),4.25–4.17(m,4H),4.15–4.01(m,4H),3.87(s,2H),2.40–2.30(m,1H),2.31–2.21(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.84–1.75(m,1H),1.58–1.32(m,5H),1.32–1.21(m,1H),1.03–0.87(m,4H),0.04(s,15H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝172.71,169.75,157.25,154.17,151.84,151.22,144.02,142.07,141.71,140.95,140.77,139.87,139.39,138.62,138.38,137.38,136.29,130.62,130.12,129.27,128.12,127.65,127.28,127.06,126.90,126.07,123.30,122.88,121.94,120.75,119.81,119.47,107.34,65.86,65.77,65.74,63.78,62.69,62.66,48.77,37.74,36.99,34.33,28.75,24.08,22.93,17.20,-1.58.MALDI-TOF/TOF理论值:C77H96N4O12S5Si4[M]:1540.47,实测值[M]:1542.27。
实施例16化合物(Ip)的合成
取化合物1d(1g,1.4mmol)溶于50mL二氯甲烷-90％甲醇混合溶液中(体积比为1：1)，加入锌粉(10.8g,167mmol)，氮气保护下，加入氯化铵(41.8mmol,2.24g)溶成5毫升水溶液，室温搅拌4小时。反应结束后，二氯甲烷萃取，合并有机相，得黄色粗产品2d 800mg，粗产率87％，未进行纯化，直接进行下步反应；
取化合物3b(87mg,0.45mmol)，中间体2d(200mg,0.30mmol)溶于5mL的乙酸中，100℃加热搅拌过夜。次日，反应液中有大量沉淀，二氯甲烷反复萃取，合并有机相，得墨绿色固体产物4g 200mg，粗产率81％，
取中间体4g(100mg,0.12mmol),碳酸钾(85.24mg,0.62mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9.8mg,0.012mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5o(54.20mg,0.12mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Ip 45mg。产率：38％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.22–8.16(m,1H),7.90(d,J＝1.7,1H),7.69–7.59(m,2H),7.54–7.48(m,4H),7.41–7.32(m,2H),7.29(ddd,J＝8.0,7.0,1.1,1H),6.91(ddd,J＝18.5,7.9,1.6,2H),6.82(d,J＝1.5,1H),6.53(dd,J＝7.9,1.5,2H),4.43(t,J＝6.4,2H),3.79(t,J＝6.3,2H),3.70–3.63(m,2H),3.63–3.51(m,6H),3.39(s,2H),2.82(t,J＝6.4,2H),2.54(t,J＝6.4,2H),1.66(dp,J＝18.1,6.5,4H),1.38–1.25(m,12H),0.94–0.84(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝162.34,162.00,152.95,152.93,143.96,143.33,143.32,142.80,142.77,142.72,139.77,139.73,139.70,138.44,138.41,136.73,136.48,131.93,130.52,129.70,128.68,127.95,124.35,123.55,122.24,121.23,121.08,120.70,120.57,120.12,115.49,115.48,112.82,109.57,109.02,71.71,70.56,70.55,69.59,68.88,59.01,43.57,31.85,31.62,30.77,30.64,30.25,29.19,28.69,22.71,22.70,14.08.MALDI-TOF/TOF理论值:C55H57N5O5S3[M]:963.35,实测值[M]:964.27.
实施例17化合物(Iq)的合成
取中间体4b(100mg,0.16mmol),碳酸钾(107.58mg,0.78mmol)加入25mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入四氢呋喃/水混合液(v/v,2:1)3mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min,再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13.07mg,0.016mmol),继续向反应液中通入氮气10min。将反应混合物在70℃下加热回流，同时将溶解有化合物5p(34.26mg,0.16mmol)的2mL的四氢呋喃溶液在15min内逐滴加入。氮气保护下，加热回流反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤，滤液旋干过硅胶柱得产物Iq 33mg。产率：37％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.97–8.92(m,2H),8.73–8.67(m,2H),7.52(t,J＝1.6,2H),7.44(dd,J＝5.7,1.6,1H),7.39(d,J＝8.4,1H),7.20(dd,J＝7.9,5.7,1H),7.17–7.11(m,2H),6.88(ddd,J＝13.9,7.9,1.5,2H),6.54(dd,J＝7.9,1.5,2H),4.38(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝162.52,162.05,152.96,152.94,144.24,143.74,143.55,143.29,142.54,142.52,141.28,141.24,137.14,136.89,131.94,129.29,129.07,128.56,128.39,124.14,121.03,120.62,115.37,115.36,112.78,49.10.MALDI-TOF/TOF理论值:C30H18N5O2S3[M]:576.06,实测值[M]:576.69.
实验例
实验例1：荧光分子Ia至Ie的荧光发射图谱。
将Ia至Ie荧光分子溶于50V％DMAC-水中，配制成20μM。分别取2mL用1cm常量比色皿测近红外二区荧光光谱。荧光光谱参数：808激光器，功率：2W，激发狭缝宽度：5nm，发射狭缝宽度：10nm，收集波长：850-1500nm。仪器名称：爱丁堡FLS980荧光光谱仪。
结果如图1所示，Ia至Ie荧光分子的最大二区荧光发射峰在900nm至1100nm之间。
实验例2：荧光分子Ia至Ie在正常小鼠体内生物分布图
5至7周龄BALB/c小鼠(15-20g，♀)购自中国科学院上海实验动物中心。饲养环境为25℃，12小时明暗交替，所有动物自由饮水和进食。所有与动物实验相关的操作都遵循中国科学院上海物质医学研究所机构动物护理与使用委员会(IACUC)的相关要求。
探针Ia至Ie分别溶于5V％DMAC-磷酸缓冲液PBS(pH＝7.4)中，配成浓度为100μM，将其对小鼠进行尾静脉注射100μL,1h后进行荧光成像。荧光光谱参数：808激光器，功率：100mW/cm2，激发狭缝宽度：5nm，发射狭缝宽度：10nm，长通滤光片：1100nm。
结果如图2所示，探针在小鼠体内不同的生物分布。实验结果显示，Ia-Ie主要分布于小鼠肝脏区域，揭示探针通过肝脏代谢。同时，所有测试探针均在胸骨有明显吸收，提示探针可用于小鼠正常骨成像及相关骨疾病的成像，如骨质疏松等。
实验例3：荧光分子Ia至Ie的正常小鼠淋巴结成像图
5至7周龄裸鼠(15-20g，♀)购自中国科学院上海实验动物中心。饲养环境为25℃，12小时明暗交替，所有动物自由饮水和进食。所有与动物实验相关的操作都遵循中国科学院上海物质医学研究所机构动物护理与使用委员会(IACUC)的相关要求。
将20μL浓度为180mM的Ia至Ie荧光分子在1V％DMSO-PBS(pH＝7.4)中的溶液以皮下注射的方式从小鼠右后肢足垫进行给药，24h后进行荧光成像。荧光光谱参数：808激光器，功率：100mW/cm2，激发狭缝宽度：5nm，发射狭缝宽度：10nm，长通滤光片：1100nm。
结果如图3所示，测试探针均能进行淋巴管淋巴结成像，其中Ic探针效果最好。
实验例4：荧光分子If对骨肉瘤精准成像
5至7周龄裸鼠(15-20g，♀)购自中国科学院上海实验动物中心。裸鼠右前肩接种1000万个143B细胞，接种于150μL无血清培养基中。在成像之前，肿瘤生长大约20天。饲养环境为25℃，12小时明暗交替，所有动物自由饮水和进食。所有与动物实验相关的操作都遵循中国科学院上海物质医学研究所机构动物护理与使用委员会(IACUC)的相关要求。
将100μL浓度为200μM的If荧光分子和T48荧光探针在1V％DMSO-PBS(pH＝7.4)中的溶液分别静脉注入到143B肿瘤鼠中，在不同时间点进行荧光成像。荧光光谱参数：808激光器，功率：100mW/cm2，激发狭缝宽度：5nm，发射狭缝宽度：10nm，长通滤光片：1100nm。
结果如图4所示，随着时间的增加，注射If荧光探针的小鼠，肿瘤部位的荧光信号逐渐增强，肿瘤轮廓清晰可见，而注射T48荧光探针的小鼠肿瘤部位的荧光信号则无明显的增强。因此，分子量更小的D-A型探针比D-A-D型探针显示出了更优越的肿瘤成像能力。
上述结果表明，本发明的化合物可以作为荧光分子进行荧光成像。

Claims (10)

1.一类不对称的D-A型近红外二区荧光分子，其为通式I所示的化合物或它们的盐：
在通式I中，
X为S、O、Se或NR4；特别为S；
Y和Y’中的一者为S、O或NR4’，另一者为CH或CH2；
表示单键或双键；
R1选自R1’选自/> R5和R8各自独立地为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基；R6和R7各自独立地为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、或卤素，或者R6和R7与和其相连接的C一起形成含有选自N、O和S中的1、2或3个杂原子的5-10元杂环，特别是形成含有选自N、O和S中的1、2或3个杂原子的6元杂环，更特别是形成含有选自O的1、2或3个杂原子的6元杂环；Y1为S、O或NR4，特别为S或O，更特别为S；
R2和R3各自独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷基硅基、羟基C1-C8烷基(例如羟基C1-C4烷基)、氨基C1-C8烷基(例如氨基C1-C4烷基)、醛基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、酰氧基C1-C8烷基、氨基、卤素、羧基C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基、-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(如0，1，2，3，4等)；-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中，n2为1～10的整数，n3为1～500的整数，R选自H、C1-C8烷基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>当C6-C10芳基或5-10元杂芳基被取代时，取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硅基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基和羧基C1-C6烷基；
R4和R4’各自独立地选自H、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、醛基C1-C8烷基、巯基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、酰氧基C1-C8烷基、-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中n2为1～10的整数，n3为1～500的整数，R选自H、C1-C8烷基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>
D选自如下基团：
其中，R9至R46各自独立地选自H；取代或未取代的C1-C8烷基；取代或未取代的C1-C8烷氧基；取代或未取代的C1-C8烷基硅基；氨基；卤素；-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n1-COCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n2-(OCH2CH2)n3-R，其中n2为1～10的整数(例如1、2、3、4、5等)，n3为1～500的整数(例如1、2、3、4、5等)，R选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、卤素、巯基、及/>-(CH2)n4-CONHCH2CH2SO3H，其中n4为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n5-OC-R，其中n5为1～10的整数(例如1、2、3、4、5等)，R选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、/>所述取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基或取代或未取代的C1-C8烷基硅基的取代基选自羟基、氨基、C2-C4炔基、叠氮基、巯基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaC(＝O)O-、RaNC(＝O)-、其中Ra各自独立地选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、醛基C1-C6烷基、巯基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、炔基C1-C6烷基、叠氮基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、磺酸基C1-C6烷基、/>
或者，R9至R46各自独立地选自式其中，R’和R”各自独立地选自C1-C8亚烷基，A选自环状RGD肽基团，例如c(RGDyk)、c(RGDfk)；单糖基团；二糖基团；及多糖基团，其中，所述单糖优选选自葡糖糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖；所述二糖优选选自乳糖及麦芽糖；所述多糖优选选自环糊精；S表示硫原子；B为含有Fv段的分子基团，例如可以选自单抗、双抗及单链Fv段基团；
或者，R9至R46各自独立选自 其中R”’为-(CH2)n-，n为0～10的整数。
2.根据权利要求1所述的D-A型近红外二区荧光分子，其中，通式I的化合物为如下通式I-1或I-2的化合物：
在通式I-1和I-2中，Y选自S、O和NR4’；其余取代基及R4’的定义分别如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的D-A型近红外二区荧光分子，其中，
X为S；
Y为S、O或NR4’；
R1为R1’为/>其中，R6和R7各自独立地为H或C1-C8烷基，或者R6和R7与和其相连接的C一起形成二氧杂环己烷基；Y1为S；以及
D选自如下基团：
其他基团定义与权利要求1中相同。
4.根据权利要求1所述的D-A型近红外二区荧光分子，其中，
X为S；
Y为S；
R1为R1’为/>其中，R5为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，特别为H；
D为其他基团定义与权利要求1中相同；
或者
X、Y、Y’、R1、R1’、R2、R3的定义与权利要求1相同，
D为R11和R12彼此相同或不同，选自H，C1-C6烷基，和被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-、的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基和/>
或者，
X、Y、Y’、R1、R1’、R2、R3的定义与权利要求1相同，
D为R13选自H，C1-C6烷基，和被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基；或者R13选自/>R‘’‘为-(CH2)n-，n为0～10的整数；以及
R14选自H，C1-C6烷基，和被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基；
或者
X、Y、Y’、R1、R1’、R2、R3的定义与权利要求1相同，
D为R15和R16彼此相同或不同，选自C1-C6烷基；-(CH2)n1-COOCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；-(CH2)n1-COCH2CH2Si(CH3)3，其中n1为0～10的整数(例如0、1、2、3、4、5等)；和被选自羟基、氨基、醛基、羧基、磺酸基、RaOC(＝O)-、RaNC(＝O)-的取代基取代的C1-C6烷基，其中Ra各自独立地选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、醛基C1-C4烷基、巯基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、磺酸基C1-C4烷基；以及R17为H；
或者
X、Y、Y’、R1、R1’、R2、R3的定义与权利要求1相同，
D为R38选自H，C1-C6烷基，被选自羟基、氨基、乙炔基、叠氮基、醛基、羧基、磺酸基、卤素的取代基取代的C1-C6烷基，以及R37为C1-C6烷基。
5.根据权利要求1所述的D-A型近红外二区荧光分子，其中，所述荧光分子选自下列化合物或其盐：
/>
6.一种制备如权利要求2中所述的通式I-1或I-2所示的荧光分子的方法，
在以上反应式中，各取代基的定义分别如权利要求2中所述，R’为硼酸基或硼酸酯基或三正丁基锡基；
所述方法包括以下步骤：
a、化合物1经还原反应得到中间体2；
b、中间体2与化合物3-1或3-2经缩合反应得到中间体4-1或4-2；
c、中间体4-1或4-2与化合物5经Suzuki偶联反应得到化合物I-1或I-2。
7.如权利要求1至5中任一项所述的近红外二区荧光分子用于制备显影剂的用途。
8.一种显影剂，其包含如权利要求1至5中任一项所述的近红外二区荧光分子。
9.如权利要求8所述的显影剂用于在生物组织及样品中进行体外定量检测和体内成像以及非生物组织的指示定量的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，
所述体内成像包括活体肿瘤荧光成像，例如骨肉瘤活体成像，或者
所述体内成像包括血液循环系统成像、淋巴管及淋巴结成像、肿瘤血管成像、血栓成像及脑血管成像、骨成像以及骨相关疾病(例如骨质疏松)成像。
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