CN103980295A - 一类可修饰的荧光化合物，合成方法及其作为近红外二区报告分子的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可修饰的最大发射波长在1000nm~1600nm（近红外窗口II区）的荧光化合物及其制备方法。本发明在苯并噻二唑基团（D-A-D）结构化合物上引入了可修饰集团，增加的可修饰位点可用于连接生物活性物质，进而改善其水溶性和生物相容性。本发明为一类有机小分子化合物，具有无毒，可吸收等极好的生物相容性，并且具有极高的显像灵敏度；可在未来的医学光学检查中发挥重要的作用，具有极好的应用前景。本发明的化合物可以作为红外窗口二报告分子进行体外检测和体内成像，可用于检测细胞标志物，组织标本，疾病早期诊断，疾病分期，术中导航治疗，术后疗效评价等。
Description
技术领域
本发明涉及一种可修饰的最大发射波长在1000nm～1600nm(近红外窗口II区)的荧光化合物，可以用于体外检测和体内成像，属于近红外二区荧光探针染料领域。
背景技术
据统计，在中国以及全球，癌症(又称恶性肿瘤)是人类非正常死亡的一个主要原因。根据世界卫生组织(WHO)统计2007年全球癌症死亡人数达790万(约占所有死亡人数的13％)。WHO国际肿瘤研究理事会(IARC)负责人Dr.Bernard Stewart预测，到2020年全球肿瘤发病率将上升50％。更令人忧虑的是，数据显示，全世界20％的新发癌症病人在中国，24％的癌症死亡病人在中国，目前中国的癌症生存患者和治愈患者仅为13％。我国卫生部在《2010中国卫生统计提要》中发布的统计数字显示，恶性肿瘤已成为我国人口因疾病死亡的第一病因。
癌症的早期诊断是降低癌症死亡率的关键，可以显著提高癌症患者的存活率。早期肿瘤治愈率可达83％。美国从1960年到1990年的30年间，肿瘤患者的五年存活率由50％上升为63％，主要归功于早期诊断技术的发展，而中晚期的患者的五年存活率，几乎没有提高。临床上，早期诊断率每增加1％，全球就有约76万人免于死亡，中国约有16万人可获得新生，可挽回数以10亿计的经济损失。因此，大力推进早期预警和诊断技术的发展，具有极大的经济和社会意义。
分子医学影像以非侵入方式，建立标的分子与特定生理功能的影像侦测，用来研究生物体在分子层次的各种功能及病征表现，是近年来个人化预防医学发展中的主要技术之一，尤其在癌症检测的临床应用方面，能在癌症发生早期，在体内注射分子追踪剂，能迅速找到癌症细胞，进入癌细胞内部，实时侦测出微量异常生物分子，从而判断癌症发生的部位，进而掌握处置先机，降低伤害及死亡率，解决了早期癌症诊断的难题。
常用的分子影像技术有正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、磁共振显像(MRI)、光学显像、超声(US)以及计算机断层扫描(CT)。每种显像技术在灵敏度、成本和分辨率方面各有优缺点(表1)(何绪军，糖修饰卟啉和酞菁类近红外荧光分子探针研究)。
表1成像模式比较
***，高；**，中；*，低。
通过表1的比较可以发现光学成像在灵敏度、对比度、时间空间分辨率等方面很好的满足了分子影像成像的要求，同时光学成像具有非离子低能量辐射、高敏感性、连续实时监测、无创性或微创性、设备价格相对廉价等优势具有广泛的应用价值。
光学成像以近红外荧光成像技术的研究最为瞩目，生物组织对可见区(350～700nm)和红外区(>1600nm)具有最强的吸收，在近红外荧光区(700～1600nm)生物样品基体光吸收或荧光强度都很小，生物体对近红外荧光的光散射也非常弱，背景干扰大大降低，灵敏度大大提高，体外检测优势明显。近红外光可以穿透生物组织的距离最大，因此采用近红外荧光成像可以对深层的组织和器官进行探测和成像，在分子成像方面具有其特定的优势。
近红外荧光成像技术分为近红外一区(700～1000nm)、近红外二区(1000～1600nm)荧光成像技术。其中近红外二区(1000nm～1600nm)荧光对生物组织穿透能力更强，成像信噪比、分辨率更高(图1)(PNAS,2011,108,8943-8948)。单层碳纳米管(SWNTs)为红外二区荧光成像试剂，吲哚菁绿(ICG)为红外一区荧光成像试剂。图1A表明SWNTs在成像清晰度方面优于ICG。图1B表明ICG在脂肪组织中的损失更多。图1C表明尽管红外二区SWNTs在水中吸收更多，但其信号损失强度与ICG类似。人们发现红外二区荧光成像试剂相对于红外一区有较明显的优势。红外二区更有希望在未来的检测细胞标志物、组织标本、活体成像、疾病早期检测、疾病分期、术中手术导航治疗、术后疗效评价等领域上发挥重大作用。
但到目前为止，已报道的红外二区荧光成像试剂为单层碳纳米管(PNAS,2011,108,8943-8948；Nature Medicine,2012,18,1841–1846；J.Am.Chem.Soc.2012,134,10664-10669；Nano Lett.2012,12,1176-1183)，量子点(Ag2S,Ag2Se,InSb)(ACS Nano,2012,6(5),3695–3702；J.Am.Chem.Soc.,2012,134,79-82；Appl.Mater.Interfaces2013,5,1186-1189；Biomaterials2014,35,393-400)，稀土纳米微粒(Nature Communications2013,4,2199)，纳米微粒合并有机小分子(Angew.Chem.2013,125,1–6)等。由于他们普遍成药性较差，生物体难以通过吸收、代谢、排出体外，极大地限制了该类荧光成像试剂的临床应用。开发一种生物体可吸收、代谢、通过肾脏排出体外的小分子类红外二区荧光成像试剂显得尤为紧急。
基于苯并噻二唑基团的给体-受体-给体(D-A-D)结构化合物多用于有机光电材料领域。由于其良好的红外光学特性被大家广泛的研究。但因其结构本身水溶性差，不可后期修饰，生物相容性、成药性差，到目前为止，少见其在荧光成像上的研究报道。但该类化合物良好的红外光学特性，决定了其进行结构改造后用于生物体荧光成像具有非常大的优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种可连接多肽、有机化合物进行后修饰的、成药性好的红外二区荧光有机小分子探针染料，涉及特异性分子识别诊断试剂领域中的近红外二区检测荧光探针。具体来讲，本发明涉及一种可以用于体外检测和体内成像的特异性荧光检测的探针材料。
本发明提供的技术方案如下：
一种近红外二区探针化合物，具有通式(1)所示的结构：
其中：
R1,R2为：
R3～22为： H(R3～22不同时为H)(n＝0～18；X＝F,Cl,Br,I,N3)。
所述的具有通式(1)所示的结构的化合物，其最大发射波长为1000～1600nm。
一种制备所述的近红外二区探针化合物的方法，反应路线如下：
其中：
R为硼酸或硼酸酯；
R1,R2为：
R3～22为： H(R3～22不同时为H)(n＝0～18；X＝F,Cl,Br,I,N3)；
反应条件为：
a.取化合物2、化合物3、三苯基膦、碳酸钠加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入甲苯-水混合液，其中，甲苯和水的体积比为10～3:1；向反应液中通入氮气或惰性气体，排出反应液中的氧气，再加入四(三苯基膦)钯，继续向反应液中通入氮气或惰性气体，加热回流反应6～48h，反应结束后进行提纯，即得到中间体4；
b.取化合物5、中间体4、三苯基膦、碳酸钠加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入甲苯-水混合液，其中，甲苯和水的体积比为10～3:1；向反应液中通入氮气或惰性气体，排除反应液中的氧气，再加入四(三苯基膦)钯，继续向反应液中通入氮气或惰性气体，加热回流反应6～48h，反应结束后进行提纯，即得到中间体6；
c.取中间体6、铁粉加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入冰醋酸，100℃下机械搅拌反应5～12h，反应结束后，加入弱碱调节pH至8，提纯；然后将提纯物加入无水吡啶中，氮气或惰性气体保护下，加入N-亚磺酰苯胺，80℃下搅拌反应5～25min，反应结束后降至室温，氮气或惰性气体保护下向反应体系中加入三甲基氯硅烷，80℃下搅拌反应4～10h；反应结束后进行提纯，即得到化合物1。
步骤a和步骤b所述的化合物2、化合物3、三苯基膦、碳酸钠的摩尔比为13:10:2:20；所述的甲苯和水的体积比为4:1；步骤c所述的中间体6和铁粉的摩尔比为1：12，所述的中间体6和N-亚磺酰苯胺的摩尔比为1:4，所述的中间体6和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：4～20。
步骤a所述的化合物2与化合物3的反应时间为6～48h。
步骤b所述的中间体4与化合物5的反应时间为6～48h。
步骤c所述的中间体6和铁粉在冰醋酸中的反应时间为5～12h，加入N-亚磺酰苯胺后的反应时间为5～25min，加入三甲基氯硅烷后的反应时间为4～10h。
所述的近红外二区探针化合物在体外检测和体内成像中的应用。
所得的终产品(1)为具有可修饰集团的全新化合物，最大发射波长在1000-1600nm，可被生物体吸收和代谢。本发明可用于体外检测和体内的成像。
本发明的近红外二区荧光小分子探针(1)，由从商业公司购买的化合物(2)和(3)经过Suzuki偶联反应生成主体分子结构，通过还原硝基，N-亚磺酰苯胺关环生成第二个苯并噻二唑环得到终产品。
本发明的创造性在于在苯并噻二唑基团(D-A-D)结构化合物上引入了可修饰集团，增加的可修饰位点可用于连接生物活性物质，进而改善其水溶性和生物相容性。把该光电材料领域的化合物经过结构重新改造后，第一次用于体外检测和体内成像。在活性实验中发现其无毒，具有生物相容性，成像效果非常好，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为单层碳纳米管(SWNTs)与吲哚菁绿(ICG)组织穿透深度对比图，图右侧为亮度标尺。
图2为染料(1a)(1b)(1c)(1d)(1e)(1f)最大发射波长图。
图3为尾静脉注射染料(1a)(1b)(1c)(1d)(1e)(1f)进入正常小鼠体内后体内近红外二区1200nm检测分布图。
图4为尾静脉注射染料(1a)(1b)(1c)(1d)(1e)(1f)进入右后肢接种肿瘤细胞的小鼠的体内近红外二区1200nm检测图。
图5为染料1a体外细胞检测图，图右侧为亮度标尺。
图6为染料1a导航外科手术过程及手术前后评价的图像；其中，手术过程依次为I、II、Ⅲ、Ⅳ。
具体实施方式
以下所提供的实施例仅用于对本发明做出进一步的举例说明，而无意于对说明书作出任何限定。
实施例1：合成(1a)
取化合物(2a)6.7g(13mmol)，化合物(3)3.84g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。氮气保护下，加热回流反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯(EA)(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干过硅胶柱得反应中间体(4a)5.895g。产率：85％。
取化合物(2a)6.7g(13mmol)，反应中间体(4a)6.94g(10mmol)三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。撤掉氮气，加热回流反应36h。反应结束，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干，过硅胶柱得反应中间体(6a)7.021g。产率：70％。
取反应中间体(6a)10.03g(10mmol)，还原铁粉6.72g(120mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入冰醋酸20mL，机械搅拌下100℃反应5h，反应结束，加碳酸钠调pH至8，加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，合并有机相，水(15mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥2h，再过滤，滤液旋干。向浓缩的滤液中加入无水吡啶12mL，氩气保护反应体系。再加入N-亚磺酰苯胺5.568g(40mmol)，搅拌均匀。80℃反应5min，恢复至室温，氩气保护下向反应体系中加入100mmol三甲基氯硅烷。搅拌均匀，氩气保护下80℃反应5h。反应结束，减压旋干反应液，再加入30mL二氯甲烷溶解。依次用1N的盐酸水溶液(20mL)，1M的碳酸氢钠水溶液(20mL)，水(20mL)洗二氯甲烷相。再用无水硫酸镁干燥洗涤完毕的二氯甲烷相2h，最后过滤，减压浓缩过硅胶柱得中间体(1a)8.722g。产率：90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝7.9Hz,4H),7.24(d,J＝7.6Hz,8H),7.08(d,J＝7.8Hz,12H),2.83(t,J＝7.1Hz,8H),2.56(t,J＝7.4Hz,8H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.26,152.44,145.17,138.81,137.03,136.39,133.37,130.01,128.41,125.45,120.81,35.62,30.27；HRMS(m/z):calcd(MS+H+,C54H45N6O8S2 +)969.27348,found969.27344。
实施例2：合成(1b)
取化合物(2b)7.53g(13mmol)，化合物(3)3.84g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g，20mmol加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。氮气保护下，加热回流反应48h。反应结束，加入EA(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干过硅胶柱得反应中间体(4b)6.724g。产率：80％。
取化合物(2b)7.53g(13mmol)，反应中间体(4b)8.4g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。撤掉氮气，加热回流反应48h。反应结束，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干，过硅胶柱得反应中间体(6b)9.067g。产率：70％。
取反应中间体(6b)12.95g(10mmol)，还原铁粉6.72g(120mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入冰醋酸20mL，机械搅拌下100℃反应12h，反应结束，加碳酸钠调pH至8，加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，合并有机相，水(15mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥2h，再过滤，滤液旋干。向浓缩的滤液中加入无水吡啶12mL，氩气保护反应体系。再加入N-亚磺酰苯胺2.783g(20mmol)，搅拌均匀。80℃反应25min，恢复至室温，氩气保护下向反应体系中加入100mmol三甲基氯硅烷。搅拌均匀，氩气保护下80℃反应10h。反应结束，减压旋干反应液，再加入30mL二氯甲烷溶解。依次用1N的盐酸水溶液(20mL)，1M的碳酸氢钠水溶液(20mL)，水(20mL)洗二氯甲烷相。再用无水硫酸镁干燥洗涤完毕的二氯甲烷相2h，最后过滤，减压浓缩过硅胶柱得中间体(1b)11.1g。产率：88％；HRMS(m/z):calcd(MS+H+,C54H59N10O14P2S4 +)1261.25648，found1261.25652。
实施例3：合成(1c)
取化合物(2c)9.12g(13mmol)，化合物(3)3.84g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。氮气保护下，加热回流反应6h。反应结束，加入EA(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干过硅胶柱得反应中间体(4c)6.94g。产率：79％。
取化合物(2c)9.12g(13mmol)，反应中间体(4c)8.786g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。撤掉氮气，加热回流反应6h。反应结束，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干，过硅胶柱得反应中间体(6c)9.612g。产率：70％。
取反应中间体(6c)13.732g(10mmol)，还原铁粉6.72g(120mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入冰醋酸20mL，机械搅拌下100℃反应5h，反应结束后，加碳酸钠调pH至8，加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，合并有机相，水(15mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥2h，再过滤，滤液旋干。向浓缩的滤液中加入无水吡啶12mL，氩气保护反应体系。再加入N-亚磺酰苯胺5.567g(40mmol)，搅拌均匀，80℃反应5min，恢复至室温，氩气保护下向反应体系中加入100mmol三甲基氯硅烷，搅拌均匀，氩气保护下80℃反应4h。反应结束，减压旋干反应液，再加入30mL二氯甲烷溶解；依次用1N的盐酸水溶液(20mL)、1M的碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)洗二氯甲烷相。再用无水硫酸镁干燥洗涤完毕的二氯甲烷相2h，最后过滤，减压浓缩过硅胶柱得中间体(1c)10.059g。产率：75％；HRMS(m/z):calcd(MS+H+，C66H53Br2N8O6S4 +)1339.13322，found1339.13327。
实施例4：合成(1d)
取化合物(2d)6.0762g(13mmol)，化合物(3)3.84g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g,1mmol，继续向反应液中通入氮气10min。氮气保护下，加热回流反应12h。反应结束后，加入EA(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干过硅胶柱得反应中间体(4d)4.784g。产率：74％。
取化合物(5d)6.154g,13mmol，反应中间体(4d)6.465g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水(v/v,8:2)混合液30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。撤掉氮气，加热回流反应18h。反应结束，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干，过硅胶柱得反应中间体(6d)6.391g。产率：70％。
取反应中间体(6d)9.13g(10mmol)，还原铁粉6.72g(120mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护，加入冰醋酸20mL，机械搅拌下100℃反应8h，反应结束，加碳酸钠调pH至8，加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，合并有机相，水(15mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥2h，再过滤，滤液旋干。向浓缩的滤液中加入无水吡啶12mL，氩气保护反应体系。再加入N-亚磺酰苯胺4.175g(30mmol)，搅拌均匀。80℃反应5min，恢复至室温，氩气保护下向反应体系中加入100mmol三甲基氯硅烷。搅拌均匀，氩气保护下80℃反应6h。反应结束后，减压旋干反应液，再加入30mL二氯甲烷溶解。依次用1N的盐酸水溶液(20mL)、1M的碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)洗二氯甲烷相。再用无水硫酸镁干燥洗涤完毕的二氯甲烷相2h，最后过滤，减压浓缩过硅胶柱得中间体(1d)6.065g。产率：69％；HRMS(m/z):calcd(MS+H+，C50H35N6O4S3 +)879.18764，found879.18765。
实施例5：合成(1e)
取化合物(2e)13.721g(13mmol)，化合物(3)3.84g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。氮气保护下，加热回流反应10h。反应结束，加入EA(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干过硅胶柱得反应中间体(4e)6.779g。产率：55％。
取化合物(2e)13.721g(13mmol)，反应中间体(4e)12.326g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排反应液中氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g，1mmol，继续向反应液中通入氮气10min。撤掉氮气，加热回流反应16h。反应结束，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干，过硅胶柱得反应中间体(6e)9.366g。产率：45％。
取反应中间体(6e)20.813g(10mmol)，还原铁粉6.72g(120mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入冰醋酸20mL，机械搅拌下100℃反应7h，反应结束，加碳酸钠调pH至8，加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，合并有机相，水(15mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥2h，再过滤，滤液旋干。向浓缩的滤液中加入无水吡啶12mL，氩气保护反应体系。再加入N-亚磺酰苯胺6.959g(50mmol)，搅拌均匀。80℃反应15min，恢复至室温，氩气保护下向反应体系中加入100mmol三甲基氯硅烷。搅拌均匀，氩气保护下80℃反应8h。反应结束，减压旋干反应液，再加入30mL二氯甲烷溶解。依次用1N的盐酸水溶液(20mL)、1M的碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)洗二氯甲烷相。再用无水硫酸镁干燥洗涤完毕的二氯甲烷相2h，最后过滤，减压浓缩过硅胶柱得中间体(1e)13.526g。产率：66％；MALDI-TOF:calcd(C126H172N10O2S6)2049.19890，found2049.19862。
实施例6：合成(1f)
取化合物(2f)11.354g(13mmol)，化合物(3)3.84g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排除反应液中的氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g，(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。氮气保护下，加热回流反应23h。反应结束，加入EA(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干过硅胶柱得反应中间体(4f)6.303g。产率：60％。
取化合物(5f)10.365g(13mmol)，反应中间体(4f)10.505g(10mmol)，三苯基膦0.5246g(2mmol)，碳酸钠2.12g(20mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护下，加入甲苯/水混合液(v/v,8:2)30mL。向反应液中通入氮气，排反应液中氧气20min，再加入四(三苯基膦)钯1.1556g(1mmol)，继续向反应液中通入氮气10min。撤掉氮气，加热回流反应30h。反应结束，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相，水(10mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液旋干，过硅胶柱得反应中间体(6f)9.024g。产率：55％。
取反应中间体(6f)16.4g(10mmol)，还原铁粉6.72g(120mmol)加入50mL圆底烧瓶中。氮气保护，加入冰醋酸20mL，机械搅拌下100℃反应6h，反应结束，加碳酸钠调pH至8，加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，合并有机相，水(15mL×2)洗两次。有机相无水硫酸镁干燥2h，再过滤，滤液旋干。向浓缩的滤液中加入无水吡啶12mL，氩气保护反应体系。再加入N-亚磺酰苯胺6.959g(50mmol)，搅拌均匀。80℃反应15min，恢复至室温，氩气保护下向反应体系中加入100mmol三甲基氯硅烷。搅拌均匀，氩气保护下80℃反应8h。反应结束，减压旋干反应液，再加入30mL二氯甲烷溶解。依次用1N的盐酸水溶液(20mL)、1M的碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)洗二氯甲烷相。再用无水硫酸镁干燥洗涤完毕的二氯甲烷相2h，最后过滤，减压浓缩过硅胶柱得中间体(1f)11.263g。产率：70％；MALDI-TOF:calcd(C85H104I2N6O2S4)1622.51930，found1622.52031。
图3为尾静脉注射染料(1a)(1b)(1c)(1d)(1e)(1f)进入正常小鼠体内后体内近红外二区1200nm检测分布图，有较好的分布。
图4为尾静脉注射染料(1a)(1b)(1c)(1d)(1e)(1f)进入右后肢接种肿瘤细胞的小鼠的体内近红外二区1200nm检测图，肿瘤成像效果较好。
图5为染料1a体外细胞检测图，检测效果较好。
图6为染料1a导航外科手术及术后评价的图像，可辅助外科手术，提高外科手术准确度。
Claims (8)
1.一种近红外二区探针化合物，其特征在于：具有通式(1)所示的结构：
其中：
R1,R2为：
R3～22为： H(R3～22不同时为H)(n＝0～18；X＝F,Cl,Br,I,N3)。
2.根据权利要求1所述的近红外二区探针化合物，其特征在于：所述的具有通式(1)所示的结构的化合物，其最大发射波长为1000～1600nm。
3.一种制备权利要求1或2所述的近红外二区探针化合物的方法，反应路线如下：
其中：
R为硼酸或硼酸酯；
R1,R2为：
R3～22为： H(R3～22不同时为H)(n＝0～18；X＝F,Cl,Br,I,N3)；
反应条件为：
a.取化合物2、化合物3、三苯基膦、碳酸钠加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入甲苯-水混合液，其中，甲苯和水的体积比为10～3:1；向反应液中通入氮气或惰性气体，排出反应液中的氧气，再加入四(三苯基膦)钯，继续向反应液中通入氮气或惰性气体，加热回流反应6～48h，反应结束后进行提纯，即得到中间体4；
b.取化合物5、中间体4、三苯基膦、碳酸钠加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入甲苯-水混合液，其中，甲苯和水的体积比为10～3:1；向反应液中通入氮气或惰性气体，排除反应液中的氧气，再加入四(三苯基膦)钯，继续向反应液中通入氮气或惰性气体，加热回流反应6～48h，反应结束后进行提纯，即得到中间体6；
c.取中间体6、铁粉加入到反应容器中，氮气或惰性气体保护下，加入冰醋酸，100℃下机械搅拌反应5～12h，反应结束后，加入弱碱调节pH至8，提纯；然后将提纯物加入无水吡啶中，氮气或惰性气体保护下，加入N-亚磺酰苯胺，80℃下搅拌反应5～25min，反应结束后降至室温，氮气或惰性气体保护下向反应体系中加入三甲基氯硅烷，80℃下搅拌反应4～10h；反应结束后进行提纯，即得到化合物1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤a和步骤b所述的化合物2、化合物3、三苯基膦、碳酸钠的摩尔比为13:10:2:20；所述的甲苯和水的体积比为4:1；步骤c所述的中间体6和铁粉的摩尔比为1：12，所述的中间体6和N-亚磺酰苯胺的摩尔比为1:4，所述的中间体6和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：4～20。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤a所述的化合物2与化合物3的反应时间为6～48h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤b所述的中间体4与化合物5的反应时间为6～48h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤c所述的中间体6和铁粉在冰醋酸中的反应时间为5～12h，加入N-亚磺酰苯胺后的反应时间为5～25min，加入三甲基氯硅烷后的反应时间为4～10h。
8.权利要求1或2所述的近红外二区探针化合物在体外检测和体内成像中的应用。
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