CN114853787B - 一种近红外二区aie分子探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物成像技术领域，尤其涉及一种可解聚Aβ的近红外二区的AIE分子探针及其制备方法和应用，本发明提供了一种可解聚Aβ的近红外二区的AIE分子探针，具有式Ⅰ所示结构；本发明所述的AIE分子探针主要由中间具有极强吸电子能力的苯并双噻二唑、烷基噻吩、苯环、二羟乙基胺单元组成。使得所述AIE分子探针具有较好的近红外二区发光能力、优异的聚集增强发光性、高的Aβ特异性结合能力和解聚Aβ的能力。
Figure DDA0003593189930000011

Description

一种近红外二区AIE分子探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物成像技术领域，尤其涉及一种近红外二区AIE分子探针及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)是一种发生在老年期的慢性渐进性中枢神经系统退行性疾病。随着我国老龄化社会的到来，阿尔茨海默病患者的数量也显著增加，成为亟待解决的医学问题。β-淀粉样蛋白(Aβ)的形成和沉积被认为是该疾病的重要病理学标志和AD确诊的重要标准。因此，以Aβ作为检测和治疗的靶点是AD诊疗的重要途径之一。
近红外荧光成像技术因其穿透深、信噪比高和灵敏度高的优点，成为了研究生物成像的强有力工具。通过对近红外分子结构进行合理设计，在保证发光的基础上，赋予其特异性结合和解聚Aβ的治疗功能是解决上述问题的一种有效途径。但目前的Aβ探针多为可见区发光的小分子探针，背景信号干扰大，无法获得高的检测灵敏度；同时探针功能单一，对Aβ纤维检测的同时，无法实现对其有效解聚。
发明内容
本发明的目的在于提供一种近红外二区AIE分子探针及其制备方法和应用，所述AIE分子探针在近红外二区发射效率高且能够特异性解聚Aβ。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种可解聚Aβ的近红外二区的AIE分子探针，具有式Ⅰ所示结构；
Figure BDA0003593189910000011
本发明还提供了上述技术方案所述的AIE分子探针的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4、碳酸钾和混合溶剂混合，进行偶联反应，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物；
Figure BDA0003593189910000021
优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4和碳酸钾的摩尔比为1：(2～3)：(0.1～0.15)：(3～5)。
优选的，所述混合溶剂包括四氢呋喃和水；
所述四氢呋喃和水的体积比为(3～7)：1。
优选的，所述偶联反应的温度为60℃，时间为24h。
优选的，具有式Ⅲ所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将2-氯乙醇、碳酸钙、对溴苯胺和有机溶剂混合，进行偶联反应后，加入双联频哪醇硼酸酯，进行硼酯化反应，得到所述具有式Ⅲ所示结构的化合物。
优选的，所述2-氯乙醇、碳酸钙和对溴苯胺的摩尔比为3:2:1；
所述偶联反应的温度为80～110℃，时间为12h。
优选的，所述偶联反应得到的产物和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:2；
所述硼酯化反应的温度为110℃，时间为12h。
优选的，所述偶联反应完成后，还包括纯化；
所述纯化包括：将所述偶联反应得到的产物体系加入水中，然后依次采用二氯甲烷进行萃取、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩有机相和采用柱层析进行分离提纯。
本发明还提供了上述技术方案所述近红外二区AIE分子探针或上述技术方案所述的制备方法制备得到的近红外二区AIE分子探针在制备特异性解聚Aβ的诊疗剂中的应用。
本发明提供了一种可解聚Aβ的近红外二区的AIE分子探针，具有式Ⅰ所示结构；
Figure BDA0003593189910000031
本发明所述的AIE分子探针主要由中间具有极强吸电子能力的苯并双噻二唑、烷基噻吩、苯环和二羟乙基胺单元组成。使得所述AIE分子探针具有较好的近红外二区发光能力、优异的聚集增强发光性、高的Aβ特异性结合能力和解聚Aβ的能力。
附图说明
图1为实施例1所述AIE分子探针在不同含水量的混合溶剂中的荧光发射光谱图；
图2为实施例1所述AIE分子探针在不同含水量的混合溶剂中的荧光强度变化曲线；
图3为实施例1所述AIE分子探针对不同蛋白分子的荧光增强效果图；
图4为不同浓度的实施例1所述AIE分子探针和Aβ混合后的荧光光谱强度和近红外荧光成像图；
图5为实施例1所述AIE分子探针和Aβ纤维溶液在孵育不同时间的荧光发射强度曲线；
图6为AIE分子探针和PBS分别与Aβ共孵育两天的TEM图；
图7为Aβ单体、Aβ纤维以及Aβ纤维与AIE分子探针的混合物的CD光谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种可解聚Aβ的近红外二区的AIE分子探针，具有式Ⅰ所示结构；
Figure BDA0003593189910000041
本发明还提供了上述技术方案所述的AIE分子探针的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4、碳酸钾和混合溶剂混合，进行偶联反应，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物；
Figure BDA0003593189910000042
在本发明中，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物的制备流程如式1所示：
Figure BDA0003593189910000043
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物购于郑州如科生物科技公司。
在本发明中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物优选通过制备得到，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物的制备过程优选包括以下步骤：
将2-氯乙醇、碳酸钙、对溴苯胺和有机溶剂混合，进行偶联反应后，加入双联频哪醇硼酸酯，进行硼酯化反应，得到所述具有式Ⅲ所示结构的化合物。
本发明对所述有机溶剂的种类没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的种类即可。
在本发明中，所述2-氯乙醇、碳酸钙和对溴苯胺的摩尔比优选为3:2:1。
本发明对所述有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量即可。
在本发明中，所述偶联反应的温度优选为80～110℃，更优选为80℃；时间优选为12h。
在本发明中，所述偶联反应得到的产物和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比优选为1:2。
在本发明中，所述硼酯化反应的温度优选为110℃；时间优选为12h。
在本发明中，所述混合溶剂优选包括体积比为(3～7)：1的四氢呋喃(THF)和水的混合液，更优选为体积比为5:1的四氢呋喃和水的混合液。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4和碳酸钾的摩尔比优选为1：(2～3)：(0.1～0.15)：(3～5)，更优选为1:2.2:0.1:3。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和混合溶剂的用量比优选为1mmol：60mL。
在本发明中，所述混合和偶联反应优选在氮气气氛下进行。
本发明对所述混合的方式没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式，并能够保证将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4和碳酸钾充分溶于所述混合溶剂中。
在本发明中，所述偶联反应的温度优选为60℃，时间优选为24h。
所述偶联反应完成后，本发明还优选包括纯化，所述纯化的过程优选为将得到的产物体系加入水中，然后依次采用二氯甲烷进行萃取、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩有机相和采用柱层析进行分离提纯。所述柱层析采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯。
本发明还提供了上述技术方案所述的近红外二区AIE分子探针或上述技术方案所述的制备方法制备得到的近红外二区AIE分子探针在制备特异性解聚Aβ的诊疗剂中的应用。
在本发明中，所述近红外二区AIE分子探针进行应用时，优选以近红外二区AIE分子探针溶液进行应用，所述近红外二区AIE分子探针溶液优选为浓度为2mmol/L的近红外二区AIE分子探针的二甲基亚砜溶液。
下面结合实施例对本发明提供的AIE分子探针及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照3:2:1的摩尔比，将2-氯乙醇、碳酸钙和对溴苯胺混合并在有机溶剂中进行偶联反应，所述偶联反应的温度为80℃，时间为12h；加入双联频哪醇硼酸酯(所述偶联反应得到的产物和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:2)，进行硼酯化反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将1mmol具有式Ⅱ所示结构的化合物、2.2mmol具有式Ⅲ所示结构的化合物、0.1mmol的Pd(PPh3)4和3mmol的K2CO3溶于60mL的THF/水(体积比为5：1)混合溶剂中，60℃反应24h后，将得到的产物体系注入150mL水中，用二氯甲烷进行萃取后，用无水硫酸钠进行干燥，浓缩有机相，最后通过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯)进行分离提纯，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物(AIE分子探针，产率为18％)；
将所述AIE分子探针和二甲基亚砜(DMSO)混合，得到浓度为2mmol/L的AIE分子探针溶液；
将所述AIE分子探针进行核磁表征和质谱表征，表征结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.57-7.46(m,4H),7.29(s,1H),7.15(s,1H),6.70-6.65(m,4H),4.22(m,4H),3.84(d,J＝4Hz,8H),3.59(d,J＝4Hz,8H),2.56(t,J＝8Hz,2H),2.40-2.34(m,2H),1.64-1.52(m,4H),1.12-1.07(m,12H),0.77-0.70(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):153.2,151.4,147.6,147.3,145.6,145.4,144.0,143.7,140.3,127.1,126.9,125.9,125.7,123.7,123.3,123.1,123.0,116.0,112.6,112.5,106.2,60.7,55.2,31.5(m),30.5,30.2,29.1(m),22.4,14.0；
HRMS(MALDI-TOF),C46H57N6O4S4:885.3324，结果:885.3326。
由此可见，利用上述制备方法能够制备得到具有式Ⅰ所示结构的化合物。
测试例
将实施例1制备得到的AIE分子探针分别溶于不同体积比的二甲基亚砜(DMSO)和水的混合溶剂中(二甲基亚砜和水的体积比分别为100:0、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80和10:90)，使得到的混合溶液中的AIE分子探针的浓度为1×10- 5mol/L，进行荧光发射光谱的测试，测试结果如图1所示(fw为水的体积百分含量)，荧光强度变化曲线如图2所示；由图1可知，所述AIE分子探针在1100nm以上范围内具有较好的发光性能，说明所述AIE分子探针为近红外二区的荧光探针分子；由图2可知，随着含水量的不断增加，其荧光发射强度在含水量为40％后有一个明显的荧光强度增加，然后随着含水量的进一步增加，其荧光发射随之进一步增强；说明所述AIE分子探针是具有较好聚集增强发光特性；
将10μL浓度为200μmol/L的AIE探针分子溶液分别与1mL浓度为10μmol/L的牛血清白蛋白(BSA)溶液、精氨酸(Arg)溶液、谷氨酰胺(Gln)溶液、甘氨酸(Gly)溶液、溶菌酶(Lysozyme)、人血清白蛋白(HSA)溶液和淀粉样蛋白(Aβ)溶液混合后，在常温下孵育20min，然后用酶标仪测试其荧光强度的变化，测试结果如图3所示，由图3可知，所述AIE分子探针与Aβ结合时具有较好的荧光增强效果，说明所述AIE分子探针对Aβ具有较好的特异性结合能力；
将浓度为10μmol/L的Aβ溶液与所述AIE分子探针混合，分别得到AIE分子探针浓度为0、2、4、6、8、10和12μmol/L的混合液，然后采用荧光光谱和近红外活体成像仪对其发光强度和成像性能进行跟踪，结果如图4所示，由图4可知，在1350nm处的荧光强度随着Aβ的浓度增加逐渐增强，其近红外荧光成像结果也显示出明显的发光强度随浓度增加的聚集增强趋势；
将AIE分子探针溶液和Aβ纤维溶液混合，得到孵育体系，所述孵育体系中AIE分子探针的浓度为1μmol/L，Aβ纤维的浓度为10μmol/L；将所述孵育体系进行常温孵育，测试在不同孵育时间点的荧光发射，测试结果如图5所示，由图5可知，所述AIE分子探针能很快地与Aβ进行结合，并达到稳定结合状态，荧光趋于稳定状态；
将浓度为25μmol/L的Aβ1-42纤维溶液在37℃的条件下孵育2天，记为Aβ；
在浓度为25μmol/L的Aβ1-42纤维溶液中加入50μmol/L的AIE分子探针溶液(AIE分子探针在混合体系中的浓度为25μmol/L)，在37℃的条件下孵育2天，记为Aβ/AIE；
分别取10μL的Aβ和Aβ/AIE滴于铜网格上30min后，用蒸馏水洗涤，用质量浓度为1％的醋酸铀酰负染色3min，多余的液体用滤纸吸附，样品在室温下干燥，在200kV电压下采用透射电镜进行观察，观察结果如图6所示，由图6可知，Aβ长纤维在AIE分子探针疏水等多种非共价作用力共同作用下，被解聚成较短的无定型物质，说明AIE分子探针具有一定的解聚Aβ纤维的能力；
采用CD光谱测试手段，分别对Aβ单体(Aβmonomer)、Aβ纤维(Aβfibril)以及Aβ纤维与AIE分子探针的混合物(Aβfibril+AIE)进行CD光谱的表征，具体过程为：分别将Aβ单体、Aβ纤维以及Aβ纤维与AIE分子探针的混合物溶解在pH为7.4的浓度为10mmol/L的PBS缓冲液中，得到的混合液中Aβ单体、Aβ纤维以及Aβ纤维与AIE分子探针的混合物的浓度均为9μmol/L，测量采用0.5mM径长，步进间隔1nm，扫描速度为50nm/min，在200～260nm范围内进行三次扫描，CD光谱结果如图7所示，由图7可知，所述AIE分子探针在一定程度上能大幅降低纤维的手性光谱强度，证明其能破坏Aβ纤维的二级蛋白结构，对其进行有效解聚。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可解聚Aβ的近红外二区AIE分子探针，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构；
Figure FDA0003593189900000011
2.如权利要求1所述的近红外二区AIE分子探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4、碳酸钾和混合溶剂混合，进行偶联反应，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物；
Figure FDA0003593189900000012
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、Pd(PPh3)4和碳酸钾的摩尔比为1：(2～3)：(0.1～0.15)：(3～5)。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂包括四氢呋喃和水；
所述四氢呋喃和水的体积比为(3～7)：1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为60℃，时间为24h。
6.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，具有式Ⅲ所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将2-氯乙醇、碳酸钙、对溴苯胺和有机溶剂混合，进行偶联反应后，加入双联频哪醇硼酸酯，进行硼酯化反应，得到所述具有式Ⅲ所示结构的化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙醇、碳酸钙和对溴苯胺的摩尔比为3:2:1；
所述偶联反应的温度为80～110℃，时间为12h。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应得到的产物和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:2；
所述硼酯化反应的温度为110℃，时间为12h。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应完成后，还包括纯化；
所述纯化包括：将所述偶联反应得到的产物体系加入水中，然后依次采用二氯甲烷进行萃取、采用无水硫酸钠进行干燥、浓缩有机相和采用柱层析进行分离提纯。
10.权利要求1所述的近红外二区AIE分子探针或权利要求2～9任一项所述的制备方法制备得到的近红外二区AIE分子探针在制备特异性解聚Aβ的诊疗剂中的应用。
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