CN111068073B - 近红外二区荧光造影剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料领域,具体涉及近红外二区荧光造影剂及其制备方法和应用。
背景技术
肝纤维化是各种肝损伤过程中会发生肝内纤维生成和降解失衡,致使肝脏内纤维结缔组织增生和沉积,常伴于炎症并可发展为肝硬化。肝纤维化一方面通过破坏肝组织结构,形成门静脉高压,存在上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险,另一方面通过影响肝细胞的血液供应,使因炎症的受损分肝细胞不易修复甚至加重损伤,导致肝功能衰竭。
肝纤维化所致的肝病已经成为影响国民健康的重大疾病。然而,目前肝纤维化中早期是可以逆转的,因此早期的筛查、诊断和治疗尤为重要。
目前临床上诊断肝纤维化并确定其程度的检测手段主要依赖于肝组织活检这种侵入的病理检查方法。然而,迄今为止,肝纤维化尚没有特异的临床诊断手段。虽然医学影像学技术已成为了一种重大疾病的非侵入式诊断重要手段,但是无论是B超还是肝脏超声波检测技术,由于肝纤维化受到肝脏的炎症影响较大,因此诊断的特异性都不高。
因此开发无创性肝纤维化特异性检测手段及其评估系统对肝纤维化的防治及其预后评估有重要的意义。
分子影像是指在活体状态下,借助高性能造影剂和影像技术,以非侵入的方式获得组织细胞内特定分子的表达和活性以及细胞凋亡、血管生成和转移等生理过程的信息(Nat.Biotechnol,2001,19,316-317)。
常用的分子影像学技术包括:X射线断层扫描(CT)、磁共振显像(MRI),正电子发射断层扫描(PET)和近红外荧光(NIR)等(Science,2006,312,1168-1171)。其中,近红外荧光成像技术具有灵敏度高、无辐射性以及快速反馈等优势,已成为当前分子影像诊断的常用技术之一(Curr.Opin.Chem.Biol,2010,14,71-79)。根据波长区分,可分为近红外一区(NIR-I,700-900nm)和近红外二区(NIR-II,1000-1700nm)荧光成像技术(Nat.Nanotechnol,2009,4,710-711)。相对于传统的NIR-I,NIR-II荧光对生物组织穿透能力更强,且成像信噪比和分辨率都更高(Nat.Biomed.Eng,2017,1,0010;Chem.Sci,2018,9,4370-4380),因此有望进一步提升肝纤维化早期诊断的特异性和准确性。
分子影像检测中的造影剂,是分子影像技术的关键因素,也是分子影像学研究的先决条件。目前已报道用于肝纤维化诊断的造影剂主要是以纳米型为主,这些纳米型造影剂不仅存在生物相容性差,毒性大或生物体难以吸收、代谢、排泄研发,而且其在肝脏中的大量的蓄积会严重的干扰肝纤维化诊断的准确性。
为了快速准确的检测肝纤维化,有必要开发具有高灵敏度、高生物相容性、易于代谢且肝脏蓄积少的近红外二区荧光分子型造影剂。
发明内容
本发明的目的之一是为了克服现有技术存在的上述缺陷,提供一种具有高灵敏度、高生物相容性、易于代谢且肝脏蓄积少的近红外二区荧光分子型造影剂。
本发明的目的之二是实现无创、快速、准确的检测肝纤维化,提供一类光学性能好、生物相容性高以及主要通过肾脏代谢的近红外二区荧光分子型造影剂。
为了实现上述目的,本发明的第一方面提供一种近红外二区荧光造影剂,该造影剂具有式(I)所示的结构:
其中,在式(I)中,
R1和R2各自独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、式(1)所示的基团和式(2)所示的基团中的至少一种;
R3、R4、R5和R6为式(3)所示的基团,且式(3)所示的R3、R4、R5和R6中的x各自独立地选自2-50的整数。
本发明的第二方面提供一种制备前述第一方面所述的近红外二区荧光造影剂的方法,该方法包括:
在催化剂存在下,将式(I1)所示的化合物与至少一种NH2-PEGX进行接触,
其中,式(I1)中的R1和R2以及NH2-PEGX中的x的定义与本发明前述的定义对应相同。
本发明的第三方面提供第一方面所述的近红外二区荧光造影剂在制备用于检测肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供的近红外二区荧光造影剂具有高灵敏度、高生物相容性、易于代谢且肝脏蓄积少的优点。
本发明提供的近红外二区荧光造影剂能够实现无创、快速、准确的检测肝纤维化。
本发明提供的近红外二区荧光造影剂能够利用于活体分子显像方法中,具有安全、无创、动态和直观等优点,适用于活体的直接检测。
本发明提供的近红外二区荧光造影剂易于合成,能够形成稳定的结合构象。
附图说明
图1是制备例1制备得到的近红外二区荧光造影剂的发射波长图;
图2是制备例1制备得到的近红外二区荧光造影剂在活体内近红外二区荧光信号图;
图3是制备例1制备得到的近红外二区荧光造影剂在活体内不同时间点的肝脏与膀胱的荧光信号比值;
图4是制备例1制备得到的近红外二区荧光造影剂在正常小鼠以及肝纤维化小鼠模型中荧光检测分析图像。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述,本发明的第一方面提供了一种近红外二区荧光造影剂,该造影剂具有式(I)所示的结构:
其中,在式(I)中,
R1和R2各自独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、式(1)所示的基团和式(2)所示的基团中的至少一种;
R3、R4、R5和R6为式(3)所示的基团,且式(3)所示的R3、R4、R5和R6中的x各自独立地选自2-50的整数。
优选情况下,在所述造影剂中,R1和R2各自独立地选自如下所示的基团中的至少一种:
优选地,在所述造影剂中,式(3)所示的R3、R4、R5和R6中的x各自独立地选自4-20的整数;更优选地,式(3)所示的R3、R4、R5和R6中的x相同,且x选自4-20的整数。
根据一种优选的具体实施方式,在式(I)中,R1和R2为以下所示的基团:
以及式(3)所示的R3、R4、R5和R6中的x相同,且x选自4-20的整数。
优选地,本发明的所述造影剂的荧光发射波长为1000~1500nm。
本发明提供的前述造影剂荧光发射波长位于近红外二区,生物兼容性好,水溶性佳且通过肾脏代谢、肝脏摄取少,能够用于肝纤维化的活体检测及显像。
如前所述,本发明的第二方面提供了一种制备前述第一方面所述的近红外二区荧光造影剂的方法,该方法包括:
在催化剂存在下,将式(I1)所示的化合物与至少一种NH2-PEGX进行接触,
其中,式(I1)中的R1和R2以及NH2-PEGX中的x的定义与本发明前述的定义对应相同。
优选情况下,将式(I1)所示的化合物与至少一种NH2-PEGX进行接触的条件包括:温度为10~55℃,时间为1~24h。
优选地,所述催化剂为苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺。本发明的所述催化剂还可以为其它能够进行缩合反应的试剂。
优选情况下,当所述催化剂为苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺时,本发明的所述式(I1)所示的化合物与苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的用量摩尔比为1:(6~10):(6~8)。
优选地,该方法在保护气体存在下进行,所述保护气体包括例如氮气、氩气等。
优选地,所述接触在选自DMF和/或DMSO的有机溶剂存在下进行。
本发明的方法还可以包括:在接触反应结束后,将接触后得到的物料采用本领域常规的各种后处理方法进行后处理,例如分离纯化等步骤。
优选情况下,本发明采用液相对接触后得到的混合物进行纯化。
优选情况下,在本发明的方法中,式(I1)所示的化合物与NH2-PEGX的用量摩尔比为1:(6~10)。
如前所述,本发明的第三方面提供了第一方面所述的近红外二区荧光造影剂在制备用于检测肝纤维化的药物中的应用。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中,所用的材料均为市售品。
制备例1
将1mol的式(I1)所示的化合物(其中R1和R2均为)与6mol的氨基聚乙二醇分子(NH2-PEGX)(其中x为20)、6mol的苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯和6mol的N,N-二异丙基乙胺溶于100ml的DMF中,在氮气保护下30℃搅拌反应8小时,反应结束后液相纯化得近红外二区荧光造影剂。
经质谱分析,本制备例所得近红外二区荧光造影剂的分子量为4691.3232。
制备例2
采用与制备例1相似的方法进行,所不同的是,本制备例的式(I1)所示的化合物中R1和R2均为以及本制备例中氨基聚乙二醇分子(NH2-PEGX)中的x为20,其余均与制备例1相同,获得近红外二区荧光造影剂。
经质谱分析,本制备例所得近红外二区荧光造影剂的分子量为4812.5532。
制备例3
经质谱分析,本制备例所得近红外二区荧光造影剂的分子量为2091.5297。
测试例1
采用Applied NanoFluorescence spectrometer仪器分别测试制备例1-3中获得的近红外二区荧光造影剂的发射波长,图1示出了制备例1获得的近红外二区荧光造影剂的发射波长,并且制备例2和3获得的近红外二区荧光造影剂的发射波长分别为1030nm和1100nm。
测试例2
采用苏州影睿光学公司近红外二区小动物活体显像仪器Series III900/1700(在200ms,1000LP,2.5W/cm2条件下)分别测试制备例1-3中获得的近红外二区荧光造影剂在活体内近红外二区荧光信号,图2示出了制备例1获得的近红外二区荧光造影剂在活体内近红外二区荧光信号图(图中白色虚线围成的区域为动物体型,中间的白色亮点部分表示膀胱),并且制备例2和3获得的近红外二区荧光造影剂在活体内近红外二区荧光信号图与图2相似。
并且本测试例中采用如下方法进行近红外二区荧光造影剂在活体内的实验:
针对各制备例的造影剂:C57BL/6小鼠(n=3)注射100μg制备例中的造影剂后,在不同时间点,用近红外二区活体显像仪器Series III 900/1700收集肝脏和膀胱的荧光信号强度。
测试例3
采用苏州影睿光学公司近红外二区小动物活体显像仪器Series III900/1700(在100ms,1000LP,82mW/cm2条件下)分别测试制备例1-3中获得的近红外二区荧光造影剂在活体内不同时间点的肝脏与膀胱的荧光信号比值,图3示出了制备例1获得的近红外二区荧光造影剂在活体内不同时间点的肝脏与膀胱的荧光信号比值,并且制备例2和3获得的近红外二区荧光造影剂在活体内相应时间点的肝脏与膀胱的荧光信号比值与图3相似。
以及,本测试例中近红外二区荧光造影剂在活体内的实验与测试例2中的活性实验操作步骤相同。
测试例4
采用苏州影睿光学公司近红外二区小动物活体显像仪器Series III900/1700(在100ms,1000LP,2.5W/cm2条件下)分别进行制备例1-3中获得的近红外二区荧光造影剂在正常小鼠以及肝纤维化小鼠模型中荧光检测分析,图4示出了制备例1获得的近红外二区荧光造影剂在正常小鼠以及肝纤维化小鼠模型中荧光检测分析图像,并且制备例2和3获得的近红外二区荧光造影剂在正常小鼠以及肝纤维化小鼠模型中荧光检测分析图像与图4相似。
以及,本测试例中近红外二区荧光造影剂在活体内的实验与测试例2中的活性实验操作步骤相同。
由上述测试例的结果可以看出,本发明提供的具有高灵敏度、高生物相容性、易于代谢且肝脏蓄积少的优点,且能够利用于活体分子显像方法中,具有安全、无创、动态和直观等特点,适用于活体的直接检测。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
3.根据权利要求1或2所述的造影剂,其中,式(3)所示的R3、R4、R5和R6中的x相同,且x选自4-20的整数。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,将式(I1)所示的化合物与至少一种NH2-PEGX进行接触的条件包括:温度为10~55℃,时间为1~24h。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其中,所述催化剂为苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺。
7.根据权利要求4所述的方法,其中,该方法在保护气体存在下进行。
8.根据权利要求4所述的方法,其中,所述接触在选自DMF和/或DMSO的有机溶剂存在下进行。
9.权利要求1-3中任意一项所述的近红外二区荧光造影剂在制备用于检测肝纤维化的药物中的应用。
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