CN113853376B - 一种用于生物成像的超亮nir-ii aie发光体 - Google Patents
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Abstract
本主题考虑了具有聚集诱导发光(AIE)特性的小分子荧光化合物。这些化合物可以在第二近红外窗口(NIR‑II)(1000nm至1700nm)表现出发光。这些化合物能够以超高的信号背景比为深部病变提供成像。例如，携带本发明化合物的中性粒细胞可以穿透脑，并穿过完整的头皮和颅骨使位于脑组织深处的炎症可视化。
Description
技术领域
本主题涉及用于在第二近红外窗口(1000nm至1700nm)中成像的荧光团，并且特别是用于以超高信号背景比对深部病变成像的荧光团。
背景技术
具有高时空分辨率和灵敏度的荧光成像为动态生物过程的直接可视化提供了强有力的工具。在第二近红外窗口(NIR-II，1000nm至1700nm)内发光的荧光团清楚地示出了更深的组织穿透、更高的空间分辨率和更好的信噪比(SNR)的显著优势，这是由于在更长波长处的组织中光散射和自发荧光的减少。因此，NIR-II荧光成像为深部病变的准确诊断提供了广阔前景。
虽然可以使用在第二近红外窗口内发光的荧光团(在本文中称为“NIR-II荧光团”)使诸如脑肿瘤之类的深部病变可视化，但是实现具有高SNR的优异成像品质可能具有挑战性。这需要开发具有高量子产率(QY)的NIR-II荧光团。迄今为止，大部分衍生自有机分子的NIR-II荧光团在水分散体或溶液中表现出低QY(约2％)，这是由于非辐射衰变途径占据主导地位，这降低了对比度并提高了体内成像期间对光学检测器的灵敏度和成像的需求。
目前，设计NIR-II荧光团主要有两种方法：增加共轭长度和供体-受体(D-A)工程。在增加共轭长度的情况下，增加共轭长度可以将多甲川花菁(例如IR-26)的吸收和发光这两者红移至NIR-II区域，而由于溶剂化变色引起的猝灭，荧光有效衰减。将小分子聚合成相应的共轭聚合物提供了另一种策略；然而，强烈的分子间相互作用和纠缠对荧光造成损害。或者，D-A工程提供了一种减少吸收和发光最大值的带隙和红移的有效方法。为了在NIR-II窗口发射荧光，基于D-A的荧光团通常采用广泛共轭的骨架。由于形成激态原子，因此所得的强分子间相互作用通常造成聚集引起猝灭(ACQ)问题。除此之外，通常在诸如水之类的极性环境中观察到的在暗扭曲分子内电荷转移(TICT)状态中的非辐射衰变可以使荧光QY受损。
为了解决这些问题，通常将具有空间位阻的电子供体基团枝接到强受体(例如苯并双噻二唑，BBTD)上，以使共轭骨架歪曲，这可以减少分子间相互作用，从而减少激态原子的形成。此外，将二烷基取代的芴用作屏蔽单元引入到中心DAD核中，以防止与水的相互作用。这些策略为开发一系列高亮度NIR-II荧光团开辟了新途径。尽管长侧链能够减少分子间相互作用，但发现长链也会引发聚集体中的分子运动，聚集体的非辐射衰变破坏了荧光QY。因此，有效增加辐射衰减是高亮度NIR-II荧光团的重要瓶颈。
具有聚集诱导发光(AIE)特性的分子具有解决该问题的巨大潜力。AIE发光体(AIEgen)通常充满了类似螺旋桨的分子转子，使得深度扭曲的结构可以有效减少分子间相互作用。正是因为这个原因，AIE发光体作为纳米颗粒(NP)比其他分子具有显著更强的发光。根据AIE分子设计原理，已经开发出许多NIR-II发射AIE发光体。经优化的AIE发光体在荧光发射受损(975nm<1000nm)的同时，具有6.2％的略微增强的QY。到目前为止，使用AIE分子设计原理获得NIR-II荧光团的高QY仍然具有挑战。
发明内容
在一个实施方案中，本主题考虑了具有聚集诱导发光(AIE)特性的小分子荧光化合物。这些化合物可以在第二近红外窗口(NIR-II)
(1000nm至1700nm)表现出发光。这些化合物能够以超高的信号背景比为深部病变提供成像。例如，携带本发明化合物的中性粒细胞可以穿透脑，并能够穿过完整的头皮和颅骨使位于脑组织深处的炎症可视化。
可以通过表现出聚集引起猝灭(ACQ)的NIR-II荧光团的结构异构化来合成本发明的AIE化合物。例如，将示例性ACQ NIR-II荧光团的烷基链从间位移动到邻位，从而驱使NIR-II荧光团从聚集引起猝灭变为聚集诱导发光。
在一个实施方案中，荧光化合物的骨架结构式可以选自由以下组成的组：
其中各R1独立地选自由以下组成的组：
其中各R2独立地选自由以下组成的组：
其中各x独立地为在0至20范围内的整数；
其中各m独立地为在6至22范围内的整数；并且
其中各y独立地为在10至22范围内的整数。
在一个实施方案中，各R2独立地选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，荧光化合物包括具有以下骨架结构式的化合物：
其中各R1独立地选自由以下组成的组：
其中各R2独立地选自由以下组成的组：
并且
其中各x独立地为在0至20范围内的整数。
在一个实施方案中，化合物为：
在一个实施方案中，荧光化合物可包括具有选自由以下组成的组中的骨架结构式的聚合化合物：
其中各R1独立地选自由以下组成的组：
其中各R2独立地选自由以下组成的组：
其中各x独立地为在0至20范围内的整数；
其中各n为整数；
其中各m独立地为在6至22范围内的整数；并且
其中各y独立地为在10至22范围内的整数。
在一个实施方案中，各R2独立地选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，考虑到检测患者的活组织中的炎症的方法，包括用本发明化合物治疗细胞以提供标记细胞，给患者施用标记细胞；以及使用成像方法用标记细胞识别组织炎症的区域。组织可为脑组织。标记细胞可为具有迁移到炎症部位的趋势的免疫细胞，例如中性粒细胞。成像方法可以包括NIR-II荧光显微镜检查法。在一个实施方案中，炎症部位位于活组织中约3mm的深度处。
附图说明
现在将通过参考附图详细描述各种实施方案。
图1a示出了2TT-oC6B和2TT-mC6B的化学结构。
图1b示出了2TT-oC6B和2TT-mC6B的优化基态(S0)几何结构。
图1c示出了2TT-oC6B和2TT-mC6B的HOMO和LUMO的计算值。
图1d示出了2TT-oC6B和2TT-mC6B的吸收和发射光谱。
图1e示出了2TT-oC6B和2TT-mC6B随含水率的αAIE曲线。
图1f示出了经计算的重组能相对于2TT-oC6B和2TT-mC6B的正常模式波数的展示图。
图1g示出了2TT-oC6B和2TT-mC6B的键长、键角和二面角对总重组能的贡献。
图1h示出了计算出的2TT-oC6B和2TT-mC6B的S0(黑色)和S1(红色)电子态的DFT最小能量几何结构。
图2a示出了用于脑炎成像的NE介导的NIR-II AIE点的示意图。
图2b示出了AIE点的DLS轮廓。(插图代表TEM图像，比例尺100nm)。
图2c示出了AIE点的归一化吸收和发射光谱。
图3a示出了在808nm(20.6mW/cm2)照射时，不同细胞数(1000nm LP，50ms)的AIE@NE和ICG@NE的NIR-II荧光图像。
图3b示出了细胞数为5×105时的平均荧光信号。
图3c示出了具有不同细胞数的皮下荧光图像。
图3d示出了图3c所示的数据的平均荧光信号。
图3e示出了穿过完整头皮和颅骨(1000nm LP，100ms)的脑炎的非侵入性时间依赖性体内NIR荧光图像。
图3f示出了感染区域在不同时间点的平均荧光信号。
图3g示出了在12h时发炎的脑中的平均信号背景比(比例尺：5mm)。
具体实施方式
定义
提供以下定义是为了理解本主题并用于构建所附专利权利要求。
注意，如本说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另外特别说明，否则单数形式“一(a)”，“一个(an)”和“该(the)”包括复数形式。
如本文所用，术语“λex”是指激发波长。
如本文所用，短语“聚集导致猝灭”或“ACQ”是指其中π-共轭荧光团的聚集显著降低荧光团的荧光强度的现象。这种聚集体形成被称为“猝灭”荧光团的光发射。
如本文所用，短语“聚集诱导发光”或“AIE”是指在无定形或结晶(固态)状态下聚集时表现出显著的发光增强的化合物所表现出的现象，而它们在稀溶液中表现出弱或几乎没有发光。
如本文所用，“发射强度”是指通常从荧光光谱仪或荧光显微镜测量获得的荧光/磷光的大小；如本文所用，“荧光团”或“荧光体”是指显示荧光的分子；如本文所用的“发光体”或“发光团”是指显示发光的分子；并且本文所用的“AIEgen”是指具有AIE特征的分子。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、戊基)、己基等。在各种实施方案中，烷基可具有1至40个碳原子(即，C1-40烷基)，例如1至30个碳原子(即，C1-30烷基)。在一些实施方案中，烷基可具有1至6个碳原子，并且可称为“低级烷基”。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一些实施方案中，烷基可如本文所述被取代。烷基通常不被另一个烷基、链烯基或炔基取代。
如本文所用，“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烷基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯中)或末端的(例如在1-丁烯中)。在各种实施方案中，链烯基可具有2至40个碳原子(即C2-40链烯基)，例如，2至20个碳原子(即C2-20链烯基)。在一些实施方案中，链烯基可如本文所述被取代。链烯基通常不被另一个链烯基、烷基或炔基取代。
如本文所用，“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子，并且包括(例如)氮、氧、硅、硫、磷和硒。
如本文所用，“芳基”是指芳族单环烃环系统或多环环系统，其中两个或更多个芳族烃环稠合(即，具有共同的键)在一起或至少一个芳族单环烃环与一个或多个环烷基和/或环杂烷基环稠合。芳基在其环系统中可具有6至24个碳原子(例如，C6-24芳基)，其可包括多个稠合环。在一些实施方案中，多环芳基可具有8至24个碳原子。芳基的任何合适的环位置可以与限定的化学结构共价连接。仅具有芳族碳环的芳基的实例包括苯基、1-萘基(双环)、2-萘基(双环)、蒽基(三环)、菲基(三环)、戊炔基(五环)等基团。其中至少一个芳族碳环与一个或多个环烷基和/或环杂烷基环稠合的多环体系的实例包括环戊烷的苯并衍生物(即，茚满基，其为5,6-双环环烷基/芳环系统)、环己烷的苯并衍生物(即四氢萘基，其为6,6-双环环烷基/芳环系统)、咪唑啉的苯并衍生物(即苯并咪唑啉基，其为5,6-双环环杂烷基/芳环系统)和吡喃的苯并衍生物(即，色烯基，其为6,6-双环环杂烷基/芳环系统)。芳基的其他实例包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，芳基可如本文所述被取代。在一些实施方案中，芳基可具有一个或多个卤素取代基，并且可称为“卤代芳基”。全卤芳基，即所有氢原子被卤素原子取代的芳基(例如-C6F5)包括在“卤代芳基”的定义内。在某些实施方案中，芳基被另一个芳基取代并且可以称为联芳基。如本文公开的那样，联芳基中的每个芳基可以被取代。
如本文所用，“杂芳基”是指含有至少一个选自氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硒(Se)环杂原子的芳族单环的环系统或多环的环系统，该多环的环系统中存在的至少一个环是芳族的并含有至少一个环杂原子。多环杂芳基包括那些具有两个或更多个稠合在一起的杂芳基环的，以及那些与一个或多个芳族碳环、非芳族碳环和/或非芳族环杂烷基环稠合的具有至少一个单环杂芳基环的。杂芳基作为整体可具有(例如)5至24个环原子并含有1至5个环杂原子(即5元至20元杂芳基)。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子上与所定义的化学结构连接，从而产生稳定的结构。通常，杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键。然而，杂芳基中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S,S-二氧化物)。杂芳基的实例包括(例如)如下所示的5-或6-元单环和5-6双环系统：其中T是O、S、NH、N-烷基、N-芳基、N-(芳基烷基)(例如，N-苄基)、SiH2、SiH(烷基)、Si(烷基)2、SiH(芳基烷基)、Si(芳基烷基)2或Si(烷基)(芳基烷基)。这种杂芳基环的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑晽基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基等。杂芳基的其他实例包括4,5,6,7-四氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。在一些实施方案中，杂芳基可如本文所述被取代。
如本文所用，“供体”材料是指具有作为主要电流或电荷载体的空穴的有机材料，例如，有机纳米颗粒材料。
如本文所用，“受体”材料是指具有电子作为主要电流或电荷载体的有机材料，例如，有机纳米颗粒材料。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
在提供一系列值(例如，浓度范围、百分比范围或比率范围)的情况下，应理解的是，除了上下文另有明确规定之外，在该范围的上限和下限之间的精确至下限单位的十分之一的各中间值以及任何其他规定范围或在该规定范围内的中间值均包括在所述主题内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且这些实施方案也包括在所描述的主题内，受所述范围内的任何特别排除的极限值的限制。在所述范围包括一个或两个极限值的情况下，排除所包括的极限值中的任一者或两者的范围也包括在所描述的主题中。
在整个申请中，各种实施方案的描述使用“包含”语言。然而，本领域技术人员将理解，在某些特定情况下，可以使用“基本上由......组成”或“由......组成”的语言来替代性地描述实施方案。
为了更好地理解本教导并且决不限制本教导的范围，除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示数量、百分比或比例以及其他数值的所有数字在所有情况下应理解为被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的所需性质而变化。至少，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
荧光化合物
在一个实施方案中，本主题考虑了具有聚集诱导发光(AIE)特性的小分子荧光化合物。这些化合物可以在第二近红外窗口(1000nm至1700nm)中表现出发光。这些化合物能够以超高的信号背景比为深部病变提供成像。例如，携带本发明化合物的中性粒细胞可以穿透脑，并穿过完整的头皮和颅骨使位于脑组织深处的炎症可视化。
本发明的AIE化合物可以是表现出聚集引起猝灭(ACQ)的NIR-II荧光团的结构异构体。例如，将ACQ光热造影剂2TT-mC6B(图1a)的烷基链从间位移动到邻位，驱使NIR-II荧光团从聚集引起猝灭变为聚集诱导发光。
在一个实施方案中，荧光化合物的骨架结构式可以选自由以下组成的组：
其中各R1独立地选自由以下组成的组：
其中各R2独立地选自由以下组成的组：
其中各x独立地为在0至20范围内的整数；
其中各m独立地为在6至22范围内的整数；并且
其中各y独立地为范围为10到22的整数。
在一个实施方案中，各R2独立地选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，荧光化合物包括具有以下骨架结构式的化合物：
其中各R1独立地选自由以下组成的组：
其中各R2独立地选自由以下组成的组：
并且
其中各x独立地范围为0至20的整数。
在一个实施方案中，该化合物为：
在一个实施方案中，该化合物可为纳米颗粒(NP)形式。纳米颗粒可以包封在1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N[马来酰亚胺(聚乙二醇)-2000]基质中以提供组合物。在一个实施方案中，该组合物还可以包含细胞穿透肽，例如转录反式激活因子(TAT)蛋白。
本文所述的某些化合物可在1048nm处显示荧光发射峰，在水中的最佳量子产率(QY)为5.3％。
如本文所述，显示典型聚集引起猝灭(ACQ)效应的小红外分子可以转化为具有结构异构体的聚集诱导发光(AIE)分子。例如，将分子的烷基单元从间位移动到邻位可以使得AIE化合物具有增强的二面角和更扭曲的结构。
虽然本文主要描述了小分子，但是应当理解，共轭聚合物的ACQ性质可以类似地转变。在一个实施方案中，荧光化合物可以包括具有选自由以下组成的组中的骨架结构式的聚合化合物：
其中各R1独立地选自由以下组成的组：
其中各R2独立地选自由以下组成的组：
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其中各x独立地为在0至20范围内的整数；
其中各n为整数；
其中各m独立地为在6至22范围内的整数；并且
其中各y独立地为在10至22范围内的整数。
在一个实施方案中，各R2独立地选自由以下组成的组：
具有NIR-I吸收(～808nm)和NIR-II发光(1064nm)的光热造影剂2TT-mC6B(图1a)在溶液中高度发光，但以聚集体呈现时几乎不发光(以非辐射衰变为主)，显示出典型聚集引起猝灭(ACQ)效应。据信，2TT-mC6B中的ACQ效应来自其共面噻吩-BBTD-噻吩(TBT)核(图1b)，即使在存在分子转子三苯胺(TPA)的情况下，其也几乎不能限制强分子间相互作用(图1c)。如下所示，仅通过将己基单元从间位移动到邻位，所得2TT-oC6B分子示出了显著增强的TBT(48°)的二面角(图1g)和更扭曲的结构：
正如预期，2TT-oC6B在溶液中弱发光，但以聚集体呈现时高度发光，显示出典型AIE属性(图1e)。低频振动模式在AIE活性2TT-oC6B分子中占优势，表明歪曲的TBT骨架和扭曲的TPA转子的动态扭曲运动(图1f)。而在ACQ活性2TT-mC6B中，尽管存在固有的扭曲TPA，但高频模式在总重组能中占主导地位，这归因于键的拉伸和弯曲运动。最重要的是，2TT-oC6B在1014nm处示出了最大荧光发射，QY为11％，这是目前最高的中的一个(图1d)。此外，与2TT-mC6B相比，2TT-oC6B中S0和S1之间的构象重叠更低(图1h)。这些结果表明，2TT-oC6B中的低频扭曲运动对非辐射衰变通道有显著贡献，因此导致溶液中2TT-oC6B的低荧光QY(1.1％)(图1g)。在聚集态，歪曲的骨架和扭曲的TPA转子在2TT-oC6B中的存在减少了分子间相互作用，并给出了高荧光QY。此外，在对小鼠后肢和头皮脉管系统成像方面，2TT-oC6BNP的NIR-II成像品质远优于吲哚菁绿(ICG)的NIR-II成像品质(图3a至图3g)。
生物成像应用
在一个实施方案中，考虑了一种检测患者的活组织中的炎症的方法，包括用本发明化合物处理细胞以提供标记细胞，给患者施用标记细胞；以及使用成像方法用标记细胞识别组织炎症区域。组织可为脑组织。标记细胞可为有迁移到炎症部位的趋势的免疫细胞，例如中性粒细胞。成像方法可以包括NIR-II荧光显微镜检查法。在一个实施方案中，炎症部位位于活组织中约3mm的深度处。
本发明化合物是一种超亮AIE发光体，其能够提供对活组织(例如，脑组织)中深部炎症的准确诊断。例如，为了赋予对深部病变的靶向能力，作为具有朝向炎症区域的趋势的最丰富的免疫细胞类型的中性粒细胞(NE)可用于穿透脑组织(图2a至图2c)。携带2TT-oC6BNP的NE(AIE@NE)可以容易地迁移到发炎的脑中(图2a)。例如，AIE@NE可以穿过深度约3mm的完整头皮和颅骨而无创地识别小鼠脑内的炎症部位(图2b至图2c)。为了评价AIE@NE的NIR-II荧光成像品质，首先进行细胞成像(1000nm LP，50ms)。如图3a所示，NIR-II荧光强度随着AIE@NE的细胞数的增加而增加，证明了NE成功地内化了AIE点。500个AIE@NE细胞中的NIR-II荧光强度甚至强于5000个ICG@NE，表明AIE点具有出色的灵敏度和亮度。为了更直观地比较载运NE的荧光发射，我们测定了5×105个NE细胞的PL强度。如图3b所示，AIE@NE显示出高发射强度，该高发射强度是ICG@NE的PL强度的4.8倍。为了评价AIE@NE在体内的成像性能，进行了皮下成像。如图3c所示，在深度为约1mm处，具有1000个细胞的AIE@NE显示出强荧光信号，这对于生物成像特别有价值。此外，500个AIE@NE细胞示出了甚至比2000个ICG@NE细胞高得多的亮度。PL的定量数据支持这些结果(图3d)。然后，将AIE@NE用于穿过小鼠完整的头骨和头皮来确定脑炎。在注射AIE@NE(2×106个细胞)后1h未检测到荧光信号(1000nm LP，100ms)，而在4h时实现了炎症区域的弱荧光描绘(图3e)。炎症部位的荧光信号随着时间的推移而增加，并在注射后12h变得最强且最清晰。然而，在用ICG@NE治疗的小鼠中，由于其微弱的荧光，因此很难区分炎症部位与健康组织。这些结果表明，与ICG相比，AIE点的穿透深度更深，并且亮度更高。对脑炎部位的定量研究显示，用AIE@NE治疗的小鼠的荧光强度是ICG@NE的6.5倍(图3f)。此外，在24h的研究期间，炎症部位的NIR-II荧光强度在注射后12h达到最大值，并且AIE@NE治疗组的SBR值高达30.6，而用ICG@NE治疗的组的SBR值仅为5.6(图3g)。
值得注意的是，在体内诊断时，AIE@NE的NIR-II成像给出的SNR为30.6，这是ICG的SNR的22.5倍，这使得能够精确诊断脑炎(图3e)。
通过以下实施例说明了本教导。
实施例
材料和方法
全部化学品和试剂都购自化学来源，并且用于化学反应的溶剂在使用前经过蒸馏。
使用PerkinElmer Lambda 365分光光度计测定UV-可见-NIR吸收光谱。在室温下，在Unity-400 NMR光谱仪上，使用CDCl3作为溶剂并且使用四甲基硅烷(TMS)作为参考，记录1H和13C光谱。用GCT顶级的CAB048质谱仪在MALDI-TOF模式下测定质谱(MS)。在HoribaFluorolog-3分光光度计上测定光致发光(PL)光谱。在90plus粒径分析仪上测定动态光散射(DLS)。由JEM-2010F透射电子显微镜获得透射电子显微镜(TEM)图像，其加速电压为200kV。通过B3LYP/6G(d)，高斯09软件包进行密度泛函理论(DFT)计算。
实施例1
合成
化合物2TT-oC6B：
为了合成化合物2TT-oC6B，向10mL管中加入有机锡(0.7g，1mmol)、二溴-BBT(87mg，0.25mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.025mmol)、P(o-tol)3(66mg，0.21mmol)和经脱气的干燥的甲苯(1.5mL)，并用聚四氟乙烯(Teflon)帽密封。在N2气氛下，将反应混合物加热至130℃并搅拌48h。冷却后，用KF溶液猝灭粗产物，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥混合的有机相。在除去溶剂后，用硅胶柱纯化产物，从而获得深绿色固体(收率：35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm)＝7.59-7.56(4H,m),7.37(2H,s),7.31-7.26(8H,m),7.16-7.12(8H,m),7.11-7.03(8H,m),2.61-2.57(4H,t,J＝8Hz),1.63,(4H,m),1.15-1.10(12H,m),0.73(6H,m).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):152.6,146.9,146.8,146.3,145.0,128.7,127.5,126.1,124.1,124.0,122.7,122.5,115.4,99.3,30.8,29.8,29.6,28.4,21.8,13.3.MS:m/z：[M]+C62H56N6S4的计算值：1012.3，实测值：1012.3。
实施例2
染料的荧光量子产率(QY)的确定。
使用NIR-II荧光IR-26染料作为参考，测定染料的QY(QY＝0.5％)。为了进行参考校准，稀释溶解于1,2-二氯乙烷(DCE)的IR-26，从而形成DCE溶液，以制备在808nm处的吸光度值为～0.1、～0.08、～0.06、～0.04和～0.02的五个样品，因为这些高度稀释的样品可以使诸如再吸收和再发光效应之类的二次光学过程最小化。然后，将总共五种浓度线性间隔的IR-26的DCE溶液一次转移到10mm路径的荧光试管中。激发源为808nm的二极管激光器。用900nm长通滤波器将发光收集在透射几何结构中，以防止激发光，并且在900nm至1500nm区域取得发射光谱。对ACQ和AIE染料的DCE和H2O溶液进行相同的操作。然后，将参考和样品这两者的全部发射光谱整合到900nm至1500nm的NIR-II区域。对整合的NIR-II荧光强度相对于808nm激发波长处的吸光度作图，并将其拟合为线性函数。基于如下等式(1)，将从参考的IR-26的DCE溶液获得的一个斜率和从样品(ACQ或AIE染料)获得的另一斜率这两个斜率用于计算样品的量子产率：
其中n样品和n参考分别是H2O和DCE的折射率。
实施例3
AIE点的制作
对2TT-oC6B(1mg)、DSPE-PEG2000-马来酰亚胺(1.5mg)和THF(1mL)的混合物进行超声处理(输出功率12W，XL2000，Misonix Incorporated，NY)以获得澄清溶液。将混合物快速注入到9mL的水中，在水中剧烈超声2min。在烟熏食品中将混合物搅拌12h以除去THF。以3000g对AIE点悬浮液进行30min的超滤(分子量截止值100kDa)。通过利用2TT-oC6B的THF溶液的校准曲线作为参考的吸收光谱估算成功封装到DSPE-PEG2000-马来酰亚胺基质中的2TT-oC6B聚集体的量。
实施例5
AIE-点-TAT的制作
将2TT-oC6B(1mg)、DSPE-PEG2000-马来酰亚胺(1.5mg)和THF(1mL)的混合物进行超声处理(输出功率12W，XL2000，Misonix Incorporated，NY)以获得澄清溶液。将混合物快速注入到9mL的水中，在水中剧烈超声2min。为了将细胞穿透肽(衍生自HIV-1转录反式激活因子(TAT)蛋白)与AIE点共轭，将1μmol的肽添加到上述AIE点悬浮液中，并使之反应12h。随后通过超滤除去游离的Tat肽。
实施例6
体外和体内NIR-II荧光成像
在自制成像装置上进行成像，该装置由2D InGaAs摄像机(PrincetonInstruments,2D OMA-V)组成。激发源为808nm激光。在成像平面的激发激光的功率密度为20.6mW/cm2，这明显低于报道的在808nm处的安全暴露极限329mW/cm2。发射的荧光能够通过810nm、880nm、1000nm、1250nm长通(LP)滤波器，以体现NIR-II荧光成像的优势。而对于体外和体内的NIR-II荧光成像，将LP滤波器固定在1000nm处。
实施例7
AIE点的体外NIR-II荧光成像
在808nm的激发波长(20.6mW/cm2)和50ms的曝光时间，应用NIR-II荧光成像系统收集NIR-II荧光信号(1000LP)。
实施例8
AIE点的NIR II荧光成像的体内穿透深度
在进行实验之前，用阿佛丁(2,2,2-三溴乙醇，250mg/kg，IP)麻醉成年雌性小鼠(6周龄至8周龄)，并将小鼠置于立体定位仪(Stoelting co.)上。为了研究成像能力，分别在两只小鼠后肢直接皮下注射AIE点和ICG(500μM)。在点注射和ICG注射后，从俯卧位(厚度＝8mm)和仰卧位(厚度＝0.5mm)立即对小鼠成像。
实施例9
后肢和头皮血管的体内NIR II荧光成像
在小鼠分别静脉注射AIE点和ICG后，将在特定部位的NIR-II荧光成像用于收集不同时间点的图像。将808nm连续照射(20.6mW/cm2)用作配备有1000nm长通滤波器(1000LP)的NIR-II荧光成像系统中的光源，其中暴露时间为50ms。PL荧光强度是在特定血管中的平均值。
实施例10
脑血管的体内NIR II荧光成像
在小鼠分别静脉注射AIE点和ICG后，将脑血管的NIR-II荧光成像技术用于收集不同时间点的图像。将808nm连续照射(20.6mW/cm2)用作配备有1000nm长通滤波器(1000LP)的NIR-II荧光成像系统中的光源，其中暴露时间为50ms。PL荧光强度是在特定血管中的平均值。打开小鼠的头骨以更好的可视化。
实施例11
脑炎小鼠模型的制备
用阿佛丁(2,2,2-三溴乙醇，250mg/kg，IP)麻醉雌性小鼠(6周龄至8周龄)，并将小鼠置于立体定位仪(Stoelting co.)上。将大肠杆菌(E.coli)LPS(血清型O111:B4,S型.Enzo Life Sciences，ALX581-M005)施用到右半球(自前囟AP 0.0mm，ML+2.5mm，DV-4.0mm)以诱导急性神经炎症。每只动物在5分钟内接受3μg的大肠杆菌LPS的PBS溶液(2μL)。将未注射的对侧半球用作对照。
实施例12
中性粒细胞的提取和纯化(NE)
使用改良方法从小鼠骨髓中分离出成熟NE。简而言之，在除去肌肉和肌腱后，将骨头浸入到RPMI 1640培养基中。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲出骨髓，以200g离心3min，并重悬于PBS中。将单细胞悬浮液添加到由55％、65％和78％(v:v)的Percoll的PBS溶液组成的Percoll混合物溶液中，然后以500g离心30min。在65％和78％馏分的界面处回收成熟NE，并用冰冷的PBS洗涤三次。使用血球计数器(Bright-Line,Sigma-Aldrich)对收率进行定量。通过台盼蓝排除法计算获得的成熟NE的存活率，并使用异硫氰酸荧光素(FITC)-共轭的Ly-6G/Ly-6C(Gr-1)抗体(250ng mL-1)(BioLegend)和藻红蛋白(PE)-共轭的MAIR-IV(CLM-5)抗体(1μg mL-1)(BioLegend)进行免疫荧光双重染色来确定纯度。通过光学显微镜(Ts2R，Nikon)观察用Wright-Giemsa(Jiancheng Bio)染色的NE的形态。
实施例13
NE摄取的AIE-点-TAT/ICG(AIE@NE)的评价
用培养基和AIE-点-TAT(1mg/mL)或ICG(3mg/mL)在37℃对1×106个中性粒细胞处理1h。孵育结束时，用冰冷的PBS洗涤NE三次，经胰蛋白酶消化并重悬于培养基中。分别通过在745nm和780nm的设计波长处测定的吸光度来确定细胞内AIE点和ICG的含量。
实施例14
脑炎的体内NIR II荧光成像
在进行实验之前，将阿佛丁(2,2,2-三溴乙醇，250mg/kg，IP)用于使俯卧位的小鼠麻醉。在平行实验中使用三只小鼠从而收集全部体内数据。根据深圳市新技术研究院批准的动物伦理学，用于实验的小鼠的麻醉时间不应超过24h。因此，在本研究中，从NP注射前至注射后24h监测体内成像。在小鼠静脉注射AIE@NE(2*106个中性粒细胞)后，将NIR-II荧光成像用于收集不同时间点的图像。将808nm连续照射(20.6mW/cm2)用作配备有1000nm长通滤波器(1000LP)的NIR-II荧光成像系统中的光源，其中暴露时间为100ms。使用Image J软件通过计数六个点并获得平均值来处理信号/背景比。
实施例15
体内分布研究
分别监测健康小鼠中AIE点和ICG的体内生物分布以及脑炎小鼠模型中AIE@NE和ICG@NE的组织分布。在指定的时间间隔处死经注射样品的小鼠，并分离各种组织，包括脑、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、皮肤、肌肉、骨骼，并使用NIR-II荧光成像进行成像。
对本主题如此进行描述，将显而易见的是，可以以许多方式修改或改变该主题。不将此类修改和改变视为背离本主题事项的精神和范围，并且所有此类修改和改变均旨在包含在所附权利要求的范围内。
Claims (11)
1.一种表现出聚集诱导发光性质的荧光化合物，其中所述化合物的骨架结构式如下：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为纳米颗粒形式。
3.一种组合物，其包含根据权利要求2所述的化合物和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[马来酰亚胺(聚乙二醇)-2000]基质，所述化合物包封在所述基质中。
4.根据权利要求3所述的组合物，还包含细胞穿透肽。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述细胞穿透肽选自转录反式激活因子蛋白。
6.权利要求1所述的化合物在制备用于检测小鼠的脑组织中的炎症的检测剂中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述炎症位于所述脑组织中3mm的深度处。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述化合物为纳米颗粒形式。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述化合物包封在1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[马来酰亚胺(聚乙二醇)-2000]基质中。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述化合物与细胞穿透肽共轭。
11.权利要求1所述的化合物在制备用于荧光成像的试剂中的用途。
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