CN113105445B - 一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料及其制备方法与应用 - Google Patents

一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料及其制备方法与应用。该方法包括：以吩噻嗪和碘苯衍生物为原料，通过Ullman偶联反应得到10‑苯基吩噻嗪，用N‑溴代琥珀酰亚胺溴化所述10‑苯基吩噻嗪，与5‑甲酰‑2‑噻吩硼酸进行Suzuki偶联反应得到含醛基化合物，将含醛基化合物与1，3‑茚二酮发生Knoevenagel缩合，得到单线态氧型光敏剂材料。该材料是具有AIE性能的光敏剂新材料，该材料制备的药物能克服荧光聚集猝灭效应及聚集导致ROS产生下降所导致的肿瘤治疗效果不佳的问题，其次，利用癌细胞膜包覆光敏剂的方法，赋予光敏剂同源靶向肿瘤的能力，对无创精准化临床PDT治疗有应用前景。

Description

一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料及其制 备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，特别涉及一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料及其制备方法与应用。
背景技术
光动力疗法(PDT)具有非侵入性，时空准确性和可控性强，具有最小的耐药性，低生物毒性等多种优点，已成为一种有效且迅速发展的癌症治疗方式。在光照射下，光敏剂通过光化学将电子或能量转移到周围的分子氧相互作用产生具有强光毒性的活性氧(ROS)，可以杀死肿瘤细胞并激活抗癌基因。然而，在光动力疗法中必不可少的光敏剂由于血液循环寿命短，肿瘤靶向能力差，细胞摄取率低和早期通过网状内皮系统(RES)快速清除等问题而限制了其广泛应用。此外，由于光敏剂刚性疏水的结构在生理环境中容易聚集，导致荧光聚集猝灭及活性氧产生效率下降，也极其不利于其在荧光成像介导活体肿瘤治疗中的发展。
为了解决前面提到的问题，众多科研工作者们还提出了一些解决方案，例如合成聚合物或靶向配体，以改变光敏剂的性能，但效果不理想。而用癌细胞的细胞膜(CM)包覆光敏剂制成的仿生纳米颗粒(NPs)是一种更为出色的方法，因此它引起了越来越多的关注。仿生NPs保留了完整的细胞膜结构。原始癌细胞，使其具有自身免疫系统逃避的能力。同时，它们还具有延长血液循环时间，靶向肿瘤的能力和改善药物递送特性的优势。但是以往报道中使用的光敏剂材料大多是聚集导致猝灭型的光敏剂分子，一旦聚集荧光立即猝灭，不利于荧光介导的光动力疗法(Qiao,B.；Luo,Y.；Cheng,H.-B.；Ren,J.；Cao,J.；Yang,C.；Liang,B.；Yang,A.；Yuan,X.；Li,J.；Deng,L.；Li,P.；Ran,H.-T.；Hao,L.；Zhou,Z.；Li,M.；Zhang,Y.；Timashev,P.S.；Liang,X.-J.；Wang,Z.Artificial Nanotargeted Cells withStable Photothermal Performance for Multimodal Imaging-Guided Tumor-SpecificTherapy.ACS Nano2020,14(10),12652–12667.https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00771.)。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料及其制备方法与应用。
本发明的首要目的是提供一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料。
本发明的又一目的是提供上述光敏剂材料的制备方法，该方法简单有效、原料易得、产物稳定。
本发明的还一目的是提供所述具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料在制备同源靶向肿瘤治疗的药物中的应用，该应用通过利用细胞膜包覆光敏剂的仿生纳米技术实现同源靶向肿瘤的PDT治疗。
本发明的另一目的是明确该光敏剂材料体系对细胞杀伤的机制，本发明的再一目的是建立上述光敏剂材料同源靶向原位癌细胞杀伤和活体肿瘤治疗的模型，以证明本发明的光敏剂材料可用于制备同源靶向肿瘤治疗的药物。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料是一类具有AIE性质的单线态氧型光敏剂。
本发明提供的一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料，其结构通式如下式I所示：
Figure BDA0002964521880000031
其中，π桥独立的为芳香环；R1独立的为脂肪烃、芳香烃、脂肪烃的衍生物基团、芳香烃的衍生物基团中的一种；R2和R3独立的为氧原子、硫原子、氰基中的一种。
优选地，所述R2和R3均为氧原子。
进一步地，所述π桥为苯环、吡啶环、噻吩环、呋喃环等中的一种；所述芳香烃为苯基、吡啶环、噻吩环、咔唑苯基、二甲氨基苯基、对甲氧基苯基、三苯胺基、二苯胺噻吩基、联噻吩基、噻吩并环戊二烯基等中的一种。
优选地，所述π桥为噻吩环，所述芳香烃为苯环。
进一步地，所述脂肪烃为十八碳链以内的烷基取代基团。
优选地，所述脂肪烃为甲基、乙基、丙基、丁基、己基的烷基取代基团。
本发明提供的制备具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料的方法，包括如下步骤：
以吩噻嗪和碘苯为原料，通过Ullman偶联反应得到10-苯基吩噻嗪，然后利用N-溴代琥珀酰亚胺溴化所述10-苯基吩噻嗪，得到溴化后的10-苯基吩噻嗪，将所述溴化后的10-苯基吩噻嗪与5-甲酰-2-噻吩硼酸进行Suzuki偶联反应得到含醛基化合物，将所述含醛基化合物与1，3-茚二酮发生Knoevenagel缩合，得到所述具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料(具有近红外荧光的光敏剂)。
进一步地，所述吩噻嗪和碘苯的摩尔比为1:1至1：2
优选地，所述吩噻嗪与碘苯的摩尔比为1:1.5。
进一步地，所述N-溴代琥珀酰亚胺与10-苯基吩噻嗪的摩尔比为1:1至1：2。
优选地，所述N-溴代琥珀酰亚胺与10-苯基吩噻嗪的摩尔比为1:1.5。
进一步地，所述利用N-溴代琥珀酰亚胺溴化所述10-苯基吩噻嗪的时间为5-7小时。
优选地，所述利用N-溴代琥珀酰亚胺溴化所述10-苯基吩噻嗪的时间为6小时。
进一步地，所述溴化后的10-苯基吩噻嗪与5-甲酰-2-噻吩硼酸的摩尔比为1:1至1：2。
优选地，所述溴化后的10-苯基吩噻嗪与5-甲酰-2-噻吩硼酸的摩尔比为1:1.5。
进一步地，所述含醛基化合物与1，3-茚二酮的摩尔比为1:1至1：2。
优选地，所述含醛基化合物与1，3-茚二酮的摩尔比为1:1.5。
本发明提供的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料在制备同源靶向肿瘤治疗的药物中的应用。
本发明开发具有AIE性质的单线态氧型光敏剂，并利用细胞膜包覆光敏剂的仿生纳米技术，有望解决传统PDT中的荧光聚集猝灭以及同源靶向肿瘤治疗等关键问题，将对无创精准化临床PDT治疗具有应用前景。
本发明提供的制备方法，通过以吩噻嗪为振动型电子给体，引入较强的1，3-茚二酮作为电子受体，构筑较强电荷转移(CT)态的同时抑制分子在聚集态下的分子间π-π堆积作用，从而赋予材料显著的近红外发射和AIE特性。另外，在PTI荧光团中引入具有共轭效应较弱的电子给体噻吩环可增强分子内的电荷转移，使发射进一步红移。此外，由于电子给-受体间较强的扭曲程度，有利于分子最高占有轨道(HOMO)和最低未占有轨道(LUMO)的分离，从而实现较小的单线态-三线态能级差(ΔEst)，利于激活系间窜越通道(ISC)以产生更多三重态激子，并显着提高聚集态的活性氧(ROS)的产生效率。因此，本发明的光敏剂材料具有高效的ROS产生能力，在制备光动力肿瘤治疗方向的药物具有应用前景。
本发明中采用的是利用癌细胞膜包覆AIE型的光敏剂分子，不仅有利于荧光介导的同源靶向肿瘤的光动力疗法，而且大大提高了ROS的产生效率，增强了PDT的效果。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明提供的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料是一种新的具有AIE性能的光敏剂材料，该材料能以克服现有技术的荧光聚集猝灭效应以及聚集导致ROS产生下降所导致的肿瘤治疗效果不佳的问题。
(2)本发明提供的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料对细胞中的脂滴具有很高的特异靶向性。
(3)本发明提供的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料对体外癌细胞具有良好的杀伤性，并且对小鼠活体肿瘤具有高效的治愈性，因此可应用于制备治疗肿瘤的药物。
(4)本发明利用细胞膜包覆光敏剂分子策略实现了活性氧产率的提高，能够应用于制备肿瘤的同源靶向治疗药物。
附图说明
图1a和图1b为实施例1制备的PTI和实施例2制备的PI分别与细胞孵育6h后，分别与脂滴染料BODIPY进行细胞脂滴染色效果图。
图1c和图1d为实施例1制备的PTI和实施例2制备的PI分别与细胞孵育6h后，分别与脂滴染料BODIPY进行细胞脂滴共染染色的共染指数强度图。
图2a为利用H2DCF-DA荧光探针检测PI和PTI的ROS产率结果图。
图2b为利用ABDA荧光探针检测PTI产生的活性氧为单线态氧结果图。
图2c为PTI对MCF-7乳腺癌细胞的毒性评估结果图。
图3a为PI和PTI对MCF-7乳腺癌细胞进行光动力疗法后的GPx4的Western Blot检测结果图。
图3b为PDT处理后对MCF-7乳腺癌细胞进行TEM成像图；
图4a为MCFCNPs纳米粒子表征中的透射电镜成像图。
图4b为MCFCNPs纳米粒子表征中细胞膜同源靶向蛋白(EpCAM、N-cadherin和Galectin-3)蛋白质免疫印迹条带结果图，钠钾ATP酶作为内参；
图4c为MCFCNPs纳米粒子表征中MCF-7细胞膜囊泡与PLGA core结合的等温滴定量热曲线。
图5a为流式细胞仪对MCFCNPs纳米粒子进行同源靶向性验证中，MCF-7细胞经不同纳米粒子处理后的摄取率的流式细胞检测图。
图5b为图5a的定量分析结果图。
图6a为利用H2DCF-DA荧光探针检测MCFCNPs和PTI的ROS产率结果图。
图6b为PLGA core和MCFCNPs对MCF-7乳腺癌细胞的光毒性评估结果图。
图6c为对照组和光动力治疗后的肿瘤生长抑制情况结果图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1一种具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料(单线态氧光敏剂，实施例1中标记为PTI)的制备
Figure BDA0002964521880000071
合成路线如下：
Figure BDA0002964521880000072
a)合成化合物10-苯基-10H-吩噻嗪(1)：在100ml的两口瓶中加入吩噻嗪(6g,30mmol)，铜粉(1.9g,30mmol)，碳酸钾(8.3g,60mmol)以及18-冠醚-6(3g,60mmol)，氮气-抽气-氮气循环3次(每次10分钟)，然后加入碘苯3.93ml以及超干的N,N-二甲基甲酰胺60mL，加热至180℃反应12小时，反应结束，用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸镁干燥2小时，柱层分析法分离提纯，得到无色结晶(4.2g)，产率为60％。1H NMR(500MHz,CDCl3),7.60(t,2H),7.46(t,1H),7.38(d,2H),7.01(d,2H),6.82(m,4H),6.20(d,2H)。
b)合成3-溴-10-苯基-10H-吩噻嗪(3)：在冰浴下将10-苯基-10H-吩噻嗪(3g，10.91mmol)溶解于80mL DMF(20mL)中，然后将溶解有N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(1.93g，10.91mmol)的DMF(10mL)溶液逐滴地加到反应瓶中，恢复至室温并反应2小时。反应结束后用二氯甲烷/水(所述二氯甲烷与水的体积比为1/1)萃取，无水硫酸镁干燥2小时，柱层分析法分离提纯，得到浅黄色晶体(3g)，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.61(1H,t,J 7.8),7.49(1H,t,J 6.9),7.37(1H,dd,J 8.3,1.1),7.11(1H,d,J 2.3),6.99(1H,dd,J 7.3,1.8),6.90(1H,dd,J 8.8,2.3),6.86–6.76(1H,m),6.17(1H,dd,J 8.0,1.4),6.02(1H,d,J8.8).
c)合成5-(10-苯基-10H-吩噻嗪-3-基)噻吩-2-甲醛(4)：3-溴-10-苯基-10H-吩噻嗪(1g，2.84mmol)，5-甲酰-2-噻吩硼酸(513.2mg，3.4mol)，四(三苯基膦)钯加入到100mL的两口反应瓶中，氮气-抽气-氮气循环3次(每次10分钟)。将碳酸钾水溶液(2M,8mL)和24mLTHF和水(v/v＝5：1)的混合溶剂系统注入瓶中，注射入反应瓶中回流反应12小时。反应结束，用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸镁干燥2小时，柱层分析法分离提纯，获得橙色晶体(150mg)，产率为14％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.69–7.61(m,3H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(dd,J＝12.0,7.3Hz,2H),7.29(s,2H),7.22(d,J＝3.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(dd,J＝26.7,17.9Hz,1H),6.05(dd,J＝72.8,8.7Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.77,141.71,137.76,134.49,131.35,131.21,129.83,129.16,128.91,127.18,125.52,125.27,123.21,123.19,117.27,116.17,116.09,115.96.
d)合成2-((5-(10-苯基-10H-吩噻嗪-3-基)噻吩-2-基)亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮(PTI)：将化合物4(170mg，0.45mmol)，1.3-茚二酮(72.5mg，0.5mmol)和对甲苯磺酸(5.17mg，0.03mmol)加入两颈瓶中，氮气-抽气-氮气循环3次(每次10分钟)。然后注入20mL甲苯，加热回流24小时。反应结束冷却至室温。柱层分析法分离提纯，获得紫色固体(50mg)，产率为22％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(s,2H),7.89(s,2H),7.76–7.73(m,2H),7.64(dd,J＝10.9,4.6Hz,2H),7.53(dd,J＝10.7,4.3Hz,1H),7.41–7.36(m,3H),7.27(s,1H),7.21–7.18(m,1H),7.00(dd,J＝10.3,6.5Hz,1H),6.90–6.78(m,2H),6.13(d,J＝7.4Hz,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ190.55,189.86,143.89,142.13,140.59,136.43–134.91,134.97–134.91,134.85,131.30,129.78,129.17,128.94,127.08,125.49,123.91,123.62,122.96,117.31,116.27,115.99.HRMS(m/z):513.0851.
实施例2一种具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料(单线态氧光敏剂，实施例2中标记为PI)的制备
Figure BDA0002964521880000091
合成路线如下：
Figure BDA0002964521880000101
a)中间体10-苯基-10H-吩噻嗪(1)的合成步骤与实施例1相同。
b)合成化合物10-苯基-10H-吩噻嗪-3-醛(2)：在0℃下，往100mL的干燥圆底烧瓶中加入超干的N,N-二甲基甲酰胺溶剂(2.8mL)和1,2-二氯乙烷(5mL)，搅拌十分钟后，往混合物中逐滴注入三氯氧磷(2.1mL)。然后在30min内滴加溶于5mL的1,2-二氯乙烷溶液的10-苯基-10H-吩噻嗪(1g,3.6mmol)，加热至90℃，持续反应12h。停止反应后冷却至室温，然后将混合物倒入100mL的冰水中，并用饱和NaHCO3溶液中和至pH为7.0，用二氯甲烷/水的混合液(所述二氯甲烷与水的体积比为1/1)萃取，无水硫酸镁干燥2小时，柱层分析法分离提纯，得到金黄色固体0.6g，产率为55％。1H NMR(500MHz,CD2Cl2),9.62(s,1H),7.58(t,2H),7.49(t,1H),7.40(d,1H),7.32(m,2H),7.21(m,1H),6.9(m,1H),6.76(m,1H),6.05(d,1H),6.03(d,1H)。
c)合成化合物2-((10-苯基)-10H-吩噻嗪-3-基)甲基-1,3-茚二酮(PI)：在100mL的两口瓶中加入10-苯基-10H-吩噻嗪-3-醛(0.46g,1.5mmol)与1,3-茚二酮(0.33g,2.25mmol)，然后加入浓度为10wt％四甲基氢氧化铵溶液0.5mL以及无水乙醇40mL，加热至90℃反应12小时，反应结束，柱层分析法分离提纯，得到紫红色化合物(0.3g)，产率为46％。1HNMR(500MHz,CDCl3),8.38(s,1H),7.98(m,2H),7.94(d,1H),7.77(d,2H),7.75(m,2H),7.67(t,1H),7.38(d,2H),7.00(d,1H),6.83(d,2H),6.11(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.04,189.62,159.58,145.46,142.55,140.14,135.55,135.12,134.87,132.34,131.34,130.83,129.27,127.13,126.83,123.89,123.12,123.09,116.66,115.25.HRMS(m/z):431.1023.
实施例3基于吩噻嗪类光敏剂(PI和PTI)对脂滴的特异靶向性将MCF-7细胞培养24小时后，先将细胞用油酸孵育1小时，随后分别加入10μM PI和PTI孵育细胞6h，然后去掉原培养基并用PBS洗两遍，加入含有脂滴染料Bodipy(终浓度2μM)的新鲜培养基继续孵育20～30min，洗涤并更换新鲜培养基后进行共聚焦显微镜成像表征。图1a和图1b为实施例1制备的PTI和实施例2制备的PI分别与细胞孵育6h后，分别与脂滴染料BODIPY进行细胞脂滴染色效果图。图1c和图1d为实施例1制备的PTI和实施例2制备的PI分别与细胞孵育6h后，分别与脂滴染料BODIPY进行细胞脂滴共染染色的共染指数强度图。从结果(图1a、图1b、图1c及图1c)可以看出，当培养时间达到6h后，PI对脂滴的共定位系数为94％；PTI对脂滴的共定位系数为79％。图1a、图1b、图1c及图1c中，[PI，PTI]＝10μM,Ex＝543nm，Em＝630–720nm，Laser2％；[BODIPY]＝2μM,Ex＝488nm,Em＝500–550nm.Scale bar＝20μm。
实施例4基于吩噻嗪类单线态氧型光敏剂(PI和PTI)的活性氧测试及毒性评估
图2a为使用H2DCF-DA探针评估光敏剂(PI或PTI)总的ROS产生效率结果图。在白光照射下，PTI中H2DCF-DA的荧光强度迅速增加到近80倍，远大于PI的30倍，表明PTI和PI分子都具有强的活性氧产生效率，并且PTI的ROS生成效率比PI高。以PTI为例，图2b为通过采用单线态氧探针(ABDA)来评估光敏剂产生的活性氧种类为单线态氧。在光照下，与纯ABDA无光照和纯ABDA光照组相比，加入光敏剂PI和PTI后，光照下ABDA位于320～420nm处的紫外吸收逐渐减弱，证明了单线态氧的产生。
以MCF-7乳腺癌细胞为模型，本发明研究了光敏剂的毒性。
将MCF-7乳腺癌细胞铺在96孔板中培养24小时后，先与不同浓度PTI的PBS溶液(浓度分别为0μM，2μM，4μM，6μM，8μM，10μM)作用20分钟后，加入100μL DMEM(10％胎牛血清)培养基培养24小时后，之后去除上清液，加入100μL的CCK-8培养2小时，酶标仪检测OD值。图2c为PTI对MCF-7乳腺癌细胞的毒性评估结果图，PTI几乎对细胞不具备生物暗毒性，表现出良好的生物兼容性。然后研究PTI的光毒性，将细胞96孔板经过白光(50mW cm-2)照射10分钟后培养12小时，之后去除上清液，加入100μL的CCK-8培养2小时，酶标仪检测OD值。在相同条件下，PTI对MCF-7乳腺癌细胞的杀伤作用明显优于PI，50％杀伤作用的临界值分别为3μM和7μM。PTI分子的细胞存活率较低，光毒性较强，与上述ROS产生能力的实验结果一致(图2b)。图2a中的H2DCF-DA代表纯H2DCF-DA不加光照组、PI+H2DCF-DA代表PI+H2DCF-DA不加光照组、PTI+H2DCF-DA代表PTI+H2DCF-DA不加光照组PI+H2DCF-DA+L代表PI+H2DCF-DA加光照组、PTI+H2DCF-DA+L代表PTI+H2DCF-DA加光照组。
实施例5基于吩噻嗪类光敏剂(PI和PTI)的光动力治疗机理评估
图3a为PI和PTI对MCF-7乳腺癌细胞进行光动力疗法后的GPx4的Western Blot检测结果图；图3b为PDT处理后对MCF-7乳腺癌细胞进行TEM成像图。
GSH耗竭和GPx4失活是反映细胞铁死亡的两个关键指标，受细胞中脂质过氧化物(LPOs)含量的影响。在基于光敏剂的PDT(光动力疗法)下，MCF-7乳腺癌细胞中GSH的含量会下降并耗尽，然后导致GPx酶系统失活，尤其是GPx4的表达(参照图3a)。这些结果表明，氧化应激的平衡被谷胱甘肽耗竭所破坏，GPx4的失活增加了LPOs含量的积累，为铁死亡的发生奠定了物质基础。
铁死亡的发生还可以通过线粒体的变化来简介证明，图3b为MCF-7细胞的TEM成像，正常细胞中的线粒体形态具有明显的嵴结构(图3b中的黑色圆圈)，而经光敏剂的PDT后，线粒体中嵴结构明显消失(图3b中的正方形方框)，这表明大多数癌细胞都经历了铁死亡。
上述光动力治疗机理评估实验参照文献(Abrams,R.P.；Carroll,W.L.；Woerpel,K.A.Five-Membered Ring Peroxide Selectively Initiates Ferroptosis in CancerCells.ACS Chemical Biology2016,11(5),1305–1312.https://doi.org/10.1021/acschembio.5b00900.)中介绍的方法进行。图3a中的DMSO+L代表加DMSO和光照组、PI代表只加PI组，PTI代表只加PTI组、PI+L代表加了PI和光照组、PTI+L代表加PTI和光照组。
实施例6基于光敏剂PTI的MCFCNPs纳米粒子的制作和表征
以MCF-7乳腺癌细胞为模型，首先本发明提取了MCF-7乳腺癌细胞的细胞膜。为了准备足够的细胞膜，本发明使用100mm2培养皿在37℃和5％CO2的条件下培养细胞，然后用细胞刮刀分离细胞。接下来，将分离的细胞在4℃下以500g离心10分钟，除去上清液，在4℃下加入预冷的均质缓冲液重悬细胞。然后使用手持式组织破碎机在冰上重复压碎细胞20-30次。通过在4℃和500g下离心10分钟，将收集的细胞重悬于预冷的均质缓冲液中并再次破碎，重复上述操作直到在显微镜下找不到完整的细胞为止。将收集的上清液添加到浓度梯度的葡萄糖生理盐水溶液(30％，40％，55％)中，并在4℃下以28000g超速离心60分钟。最后，细胞膜位于30％和40％界面的交点处，收集上清液，并在冻干机中过夜冻干(12小时)，最终得到细胞膜囊泡。
之后，本发明利用得到的细胞膜囊泡制作细胞膜包覆光敏剂PTI的纳米粒子(标记为MCFCNPs)。首先将聚乳酸羟基乙酸共聚物PLGA(0.5mg)和PTI(2.0mg)分别溶于乙腈(1.5mL)中，然后在5分钟内均匀混合。在水浴中进行超声处理。将MCF-7细胞膜(0.5mg)溶于超纯水(2.0mL)中，并用探针型超声细胞破碎仪(20％功率，工作3s，间隔1s)超声振动2分钟，然后用水浴超声(功率100％，80Hz)5分钟得到MCF-7乳腺癌细胞膜溶液。将PTI和PLGA的混合物分散在超纯水中，并在水浴中超声(功率100％，80HZ)10分钟。乙腈蒸发后，将其在冻干机中冷冻干燥。通过在4200g下于4℃离心10min，除去沉淀并保留上清液，过滤后得到深红色PLGAcore纳米颗粒。最后，在搅拌下将MCF-7细胞膜溶液逐滴加入PLGAcore溶液(10μM)中。超声浴5分钟后，几乎所有PLGAcore都被包被在细胞膜上，浓缩后MCFCNPs的浓度为1mg/mL。
之后，本发明对MCFCNPs进行一系列的表征。首先TEM显示，MCFCNPs的核表面覆盖有灰色薄膜状结构，形成明显的核-壳结构(图4a)。此外，表面MCFCNPs的EpCAM,N-cadherin和Galectin-3的含量与MCF-7细胞膜囊泡蛋白的含量没有显着差异，这证明了NPs的制备是成功的(图4b)。这些蛋白质赋予MCFCNPs仿生功能，这是同源靶向的先决条件，并增加了肿瘤内富集。等温滴定热法(ITC)表征表明，静电吸附相互作用是使MCF-7细胞膜囊泡与PLGAcore连接的主要驱动力(图4c)。图4b中a代表MCF-7细胞裂解物；b代表MCF-7细胞膜囊泡；c代表MCFCNP；Na+K+ATPase、EpCAM、N-cadherin及Galectin-3分别表示细胞膜上的不同种蛋白质。
实施例7MCFCNPs纳米粒子同源靶向能力的表征
本发明进行了MCFCNPs纳米粒子同源靶向选择性实验。首先，将MCF-7乳腺癌细胞分别与PLGAcore和MCFCNPs纳米颗粒一起孵育。如图5a所示，流式细胞仪分析发现，与对照组和PLGAcore组相比，MCFCNPs孵育细胞的荧光强度明显更高。因此，MCFCNP比裸PLGAcore更容易被细胞识别和摄取。此外，共聚焦成像实验表明，细胞摄取的MCFCNPs和PPLGAcore的数量存在显着差异。通过将细胞与MCFCNPs孵育获得的荧光信号显着高于PLGAcore的荧光信号。然后本发明将MCFCNP纳米颗粒与不同的细胞(Hela细胞，4T1细胞，T24细胞，MCF-7乳腺癌细胞)一起孵育，发现同源的MCF-7乳腺癌细胞吸收的纳米颗粒最多，并具有最强的荧光信号(图5b所示)，这进一步证实MCFCNP与同源MCF-7乳腺癌细胞具有出色的特异性结合能力，因此表明MCFCNP赋予光敏剂PTI同源靶向性，并促进了同源肿瘤细胞对PTI的摄取。
实施例8MCFCNPs纳米粒子的肿瘤光毒性评估
图6a为使用H2DCF-DA探针评估其总的ROS产生效率。与裸露的PTI组相比，MCFCNPs纳米粒子可以明显观察到ROS的增加，这表明同源靶向策略不仅赋予光敏剂优异的靶向能力，而且还提高了ROS的产生效率以增强PDT的治疗效果。以MCF-7乳腺癌细胞为模型，本发明研究了两种纳米粒子的光毒性，将细胞96孔板经过白光(50mW cm-2)照射10分钟后培养12小时，之后去除上清液，加入100μL的CCK-8培养2小时，酶标仪检测OD值。在相同条件下，MCFCNPs和PLGA core都具有很强的光毒性，并且通过比较MCFCNPs和纯PTI的PDT效率，当MCF-7乳腺癌细胞活力下降50％时MCFNPs的浓度低至1.9μM，低于裸的PTI(IC50＝3μM)，这反映了通过用MCF-7乳腺癌细胞膜包覆的策略不仅可以改善的光敏剂的生物相容性还可以增强光动力疗法的效果(图6b)。以MCF-7乳腺癌细胞为模型，将其种植在小鼠皮下建立肿瘤动物模型。当小鼠皮下肿瘤体积大小为50mm3后，开始对MCFCNPs纳米粒子进行小鼠肿瘤光动力治疗效果评估。接着本发明用MCFCNPs作为光敏剂，对MCF-7乳腺癌荷瘤裸鼠体表实体瘤进行了光动力治疗。MCFCNPs浓度为1mg/mL，尾静脉注射剂量为200μL/只，瘤内注射剂量为30μL/只；尾静脉注射每24小时注射一次，共注射三次，剂量依次递减50μL；瘤内注射每次递减10μL；每次给药后进行肿瘤部位的白光治疗(200mW cm-2)15分钟，总共进行三次白光治疗。治疗周期结束后，每两天记录小鼠肿瘤体积变化。从图6c可以看出，未经过光动力治疗的小鼠对照组的肿瘤增殖迅速，而经过光动力治疗后，可以有效地抑制肿瘤的生长，说明MCFCNPs纳米粒子在活体肿瘤治疗中仍然具有良好的效果。此外，与单一药物注射相比，瘤内注射和尾静脉注射药物的协同治疗显示出更高的治疗效果。图6a中的H2DCFH-DA代表纯H2DCFH-DA不加光照组、MCFCNPs+H2DCFH-DA代表MCFCNPs+H2DCFH-DA不加光照组、PTI+H2DCFH-DA+L代表PTI+H2DCFH-DA加光照组、MCFCNPs+H2DCFH-DA+L代表MCFCNPs+H2DCFH-DA加光照组；图6c中的NC组代表不经任何治疗的小鼠、PBS+L组代表注射了PBS后经光照治疗、MCFCNPs—L代表注射了MCFCNPs未经光照治疗、Tumoral injection+L代表瘤内注射MCFCNPs并光照治疗、Intravenous injection+L代表静脉注射MCFCNPs并光照治疗、Combination injection+L代表联合瘤内注射和静脉注射MCFCNPs并光照治疗。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料，其特征在于，结构通式如下式I所示：
Figure FDA0003511883070000011
其中，π桥独立的为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基中的一种；R1独立的为苯基、吡啶基、噻吩基中的一种；R2和R3独立的为氧原子、硫原子中的一种。
2.一类具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料，其特征在于，具有如下任意一项结构式：
Figure FDA0003511883070000012
3.一种制备权利要求1所述的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
以吩噻嗪和碘苯为原料，通过Ullman偶联反应得到10-苯基吩噻嗪，然后利用N-溴代琥珀酰亚胺溴化所述10-苯基吩噻嗪，得到溴化后的10-苯基吩噻嗪，将所述溴化后的10-苯基吩噻嗪与5-甲酰-2-噻吩硼酸进行Suzuki偶联反应得到含醛基化合物，将所述含醛基化合物与1，3-茚二酮发生Knoevenagel缩合，得到所述具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料。
4.根据权利要求3所述的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料的制备方法，其特征在于，所述吩噻嗪和碘苯的摩尔比为1:1至1：2。
5.根据权利要求3所述的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料的制备方法，其特征在于，所述N-溴代琥珀酰亚胺与10-苯基吩噻嗪的摩尔比为1:1至1：2；所述利用N-溴代琥珀酰亚胺溴化所述10-苯基吩噻嗪的时间为5-7小时。
6.根据权利要求3所述的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料的制备方法，其特征在于，所述溴化后的10-苯基吩噻嗪与5-甲酰-2-噻吩硼酸的摩尔比为1:1至1：2。
7.根据权利要求3所述的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料的制备方法，其特征在于，所述含醛基化合物与1，3-茚二酮的摩尔比为1:1至1：2。
8.权利要求1或2所述的具有聚集诱导发光性能的单线态氧型光敏剂材料在制备同源靶向乳腺癌治疗的药物中的应用。
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