CN109336909B - 具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方法、纳米粒胶束及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方法、纳米粒胶束及其应用，本发明的近红外二区聚集诱导发光荧光分子，为一类有机小分子化合物，斯托克位移大，具有强荧光发射，能有效克服传统荧光染料的聚集诱导猝灭的缺陷。本发明采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇包载荧光化合物形成纳米胶束，制备所得的荧光探针具有良好的水溶性和生物相容性，无毒，较好的光稳定性，并且具有极高的生物显像信噪比和灵敏度等优点。本发明的荧光探针可以作为近红外二区报告材料用于疾病诊断，术中导航治疗，组织器官功能评价等，可在未来的医学光学检查中发挥重要的作用，具有极好的应用前景。

Description

具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方 法、纳米粒胶束及其应用
技术领域
本发明属于生物医学荧光成像应用技术领域，特别涉及一种聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方法、纳米粒胶束及其应用。
背景技术
生物光学成像是指利用光学的探测手段结合光学探测分子对细胞或者组织甚至生物体进行成像，来获得其中的生物学信息的方法。如果把生物光学成像限定在可见光和近红外光范围，依据探测方式的不同生物光学成像可分为荧光成像、生物发光成像、光声成像、光学断层层析成像等。荧光成像技术采用荧光报告基团,包括无机材料，如上转换、量子点等，有机材料，如绿色荧光蛋白、红色荧光蛋白，或荧光染料等进行标记。其原理是利用激发光使得报告基团达到较高的分子能级水平，然后发射出波长更长的可见光，形成体内生物光源，进行检测。目前常用的荧光基团为各种小分子荧光染料、绿色荧光蛋白和红色荧光蛋白等。荧光成像由于其检测仪器发展成熟、灵敏度高、对比度高、分辨率高、成像直观、成像速度快和无损探测等优点被广泛应用。其在探寻疾病的发病机理、临床表现、基因病变，了解相应的生理学和病理学信息，疾病诊断和新的医疗手段的开发等方面具有重要的实践意义和应用前景。
已知生物组织在小于700nm范围内有较强的自身荧光且有严重的光吸收，会严重干扰荧光成像效果。在近红外区(700-1700nm)生物组织光吸收或自身荧光强度都很小，因此，近红外荧光成像技术受到越来越多的关注。近红外荧光分为近红外一区(700-900nm)和近红外二区(1000-1700nm)。近红外二区(1000-1700nm)荧光对生物组织穿透能力比近红外一区更强，且成像信噪比和分辨率都更高(PNAS,2011,108,8943-8948)，近红外二区荧光成像更有希望在未来的活体成像、肿瘤早期诊断和手术导航等领域发挥重大作用。
许多近红外二区的荧光材料多为刚性平面分子，且具有大的共轭体系，在稀有机溶液中有很高的荧光量子产率，但近红外二区荧光材料往往以纳米粒子或水溶液形式投入到实际应用中，这样就缩小了分子间距，相邻分子的芳香环之间产生堆积，抑制了激发态的辐射衰变，导致发光效率降低甚至不发光，此现象叫做聚集诱导荧光淬灭(Aggregation-Caused Quenching，ACQ)，这一性质限制了近红外二区染料在生物光学成像中的应用。2001年，唐本忠等发现硅杂环戊二烯衍生物六苯基噻咯在稀有机溶液中几乎不发光，但在聚集状态或固态下发光却明显增强，他们将这种反常的现象定义为“聚集诱导发光(Aggregation-Induced Emission，AIE)”现象，解决了生物成像实际应用中荧光染料聚集导致的荧光淬灭问题。为了获得具有优异性能的近红外二区荧光成像探针，非常需要发展具有高荧光强度、抗聚集诱导荧光淬灭、高光穿透性、光稳定性好、无毒且更易于排泄的新型小分子近红外二区荧光成像染料。前述具有聚集诱导发光性质化合物的发现为解决近红外二区荧光化合物的聚集荧光淬灭提供了方向，有助于发展高荧光强度的探针用于近红外二区生物荧光成像。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的不足，提供一种聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方法、纳米粒胶束及其应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。
一种具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，所述荧光化合物的分子具有式(1)所示的结构：
Figure GDA0002549225580000031
所述的荧光化合物，其最大发射波长为1000-1400nm。
一种纳米粒胶束，含有上述所述的具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载该荧光分子化合物的纳米粒形成纳米胶束。
优选地，纳米粒的粒径为10-300nm。
上述所述的纳米粒胶束作为生物体内成像的近红外二区荧光探针在肿瘤检测、血管成像以及胃肠道显像中的应用。
一种上述所述具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物的制备方法，包括以下路线：
Figure GDA0002549225580000032
反应条件为：
a在氮气或氩气惰性气体保护下，取化合物2和化合物3加入反应容器中，加入四氢呋喃使化合物溶解，随后向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，滴加碳酸钾水溶液，称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物加入，在氮气或氩气保护下于66℃-80℃油浴中加热反应8-24小时，反应结束后纯化得中间体4；
b在氮气或氩气惰性气体保护下，取中间体4和化合物5加入反应容器中，加入四氢呋喃使化合物溶解，随后向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，滴加碳酸钾水溶液，称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物加入，在氮气或氩气保护下于66℃-80℃油浴中加热反应8-24小时，反应结束后纯化得中间体6；
c在氮气或氩气保护下，取中间体6加入反应容器中，加入二氯甲烷和甲醇-水混合溶剂使反应物溶解，随后称取锌粉和氯化铵加入反应液中，惰性气体保护下于0℃-25℃反应2-7小时，反应结束后硅藻土过滤、干燥剂干燥除水、旋蒸除去溶剂得中间体，在氮气或氩气保护下，将中间体加入反应容器中，随后加入无水吡啶溶解，量取N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷于室温下加入反应液中，反应混合液在惰性气体保护下于65℃-95℃加热反应10-30小时，反应结束后纯化得化合物1。
优选地,步骤a所述的化合物2、化合物3、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的摩尔比为1:0.9-1.1:0.08-0.2:1-3，步骤b所述的化合物4、化合物5、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的摩尔比为1:0.9-1.1:0.08-0.2:1-3，步骤a和步骤b所述的四氢呋喃和水的体积比为10-6:1。
优选地,步骤c所述的中间体6、锌粉、氯化铵、N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:20-150:20-50:40-80:40-100，所用的甲醇含水量为85％-95％，二氯甲烷和甲醇-水的体积比为1-2:1。
本发明相对现有技术的技术效果：
1、本发明荧光分子具有聚集诱导发光(AIE)性质，使其具有强荧光发射，能有效克服传统荧光染料的聚集诱导猝灭的缺陷。
2、本发明所得的如式(1)所述的化合物为具有聚集诱导发光性质的全新化合物，其荧光发射波长位于近红外二区，无毒，生物相容性好，易被生物体吸收和代谢。经包载获得生物相容性好的纳米粒后，可用于近红外二区肿瘤检测、血管成像及胃肠道显像等。
3、本发明合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景。
4、在生物医学成像实验中发现该荧光探针成像效果非常好，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为具体实施方式中近红外二区荧光成像染料1a的合成路线图；
图2为化合物1a的包载方案图；
图3为化合物1a经包载后形成的纳米粒的吸收和荧光发射光谱图；
图4为化合物1a经包载后形成的纳米粒的粒径分布及zeta电势图；
图5为尾静脉注射化合物1a包载物在进入右后肢接种肿瘤细胞的荷瘤小鼠体内近红外二区长时间监测图，图最右侧位置为亮度标尺；
图6左侧为尾静脉注射化合物1a包载物在进入右后肢接种肿瘤细胞的荷瘤小鼠体内肿瘤供血血管的近红外二区成像效果(1000nm滤光片)图，右侧为尾静脉注射化合物1a包载物在进入右后肢接种肿瘤细胞的荷瘤小鼠体内肿瘤供血血管的近红外二区成像效果(1250nm滤光片)，图最右侧位置为亮度标尺；
图7左侧为尾静脉注射化合物1a包载物在进入正常小鼠体内小鼠下半身血管成像效果的近红外二区成像效果(1000nm滤光片)图，右侧为尾静脉注射化合物1a包载物在进入正常小鼠体内小鼠下半身血管成像效果的近红外二区成像效果(1250nm滤光片)，图最右侧位置为亮度标尺；
图8为尾静脉注射化合物1a经包载后形成的纳米粒进入正常小鼠体内右下肢血管近红外二区的长期成像效果图；
图9为尾静脉注射化合物1a经包载后形成的纳米粒进入不完全左后肢缺血的小鼠体内近红外二区缺血局部血管的成像效果图；
图10为化合物1a经包载后形成的纳米粒经灌胃进入正常小鼠胃肠道于清醒(上半部分)和麻醉状态(下半部分)下的近红外二区的成像效果图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作更加详细的描述，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
一种具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，所述荧光化合物的分子具有式(1)所示的结构：
Figure GDA0002549225580000061
所述的荧光化合物，其最大发射波长为1000-1400nm。
一种纳米粒胶束，含有上述所述的具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载该荧光分子化合物的纳米粒形成纳米胶束。
优选地，纳米粒的粒径为10-300nm。
上述所述的纳米粒胶束作为生物体内成像的近红外二区荧光探针在肿瘤检测、血管成像以及胃肠道显像中的应用。
结合附图1至10所示，一种上述所述具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物的制备方法，包括以下路线：
Figure GDA0002549225580000071
反应条件为：
a在氮气或氩气惰性气体保护下，取化合物2和化合物3加入反应容器中，加入四氢呋喃使化合物溶解，随后向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，滴加碳酸钾水溶液，称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物加入，在氮气或氩气保护下于66℃-80℃油浴中加热反应8-24小时，反应结束后纯化得中间体4；
b在氮气或氩气惰性气体保护下，取中间体4和化合物5加入反应容器中，加入四氢呋喃使化合物溶解，随后向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，滴加碳酸钾水溶液，称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物加入，在氮气或氩气保护下于66℃-80℃油浴中加热反应8-24小时，反应结束后纯化得中间体6；
c在氮气或氩气保护下，取中间体6加入反应容器中，加入二氯甲烷和甲醇-水混合溶剂使反应物溶解，随后称取锌粉和氯化铵加入反应液中，惰性气体保护下于0℃-25℃反应2-7小时，反应结束后硅藻土过滤、干燥剂干燥除水、旋蒸除去溶剂得中间体，在氮气或氩气保护下，将中间体加入反应容器中，随后加入无水吡啶溶解，量取N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷于室温下加入反应液中，反应混合液在惰性气体保护下于65℃-95℃加热反应10-30小时，反应结束后纯化得化合物1。
优选地,步骤a所述的化合物2、化合物3、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的摩尔比为1:0.9-1.1:0.08-0.2:1-3，步骤b所述的化合物4、化合物5、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的摩尔比为1:0.9-1.1:0.08-0.2:1-3，步骤a和步骤b所述的四氢呋喃和水的体积比为10-6:1。
优选地,步骤c所述的中间体6、锌粉、氯化铵、N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:20-150:20-50:40-80:40-100，所用的甲醇含水量为85％-95％，二氯甲烷和甲醇-水的体积比为1-2:1。
下面结合具体实施例对本发明进一步说明：
实施例1：化合物4a的制备
取化合物2a(194mg,0.33mmol)、化合物3a(204mg,0.31mmol)和碳酸钾(85mg,0.62mmol)加入100mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入四氢呋喃-水(v/v，5:1)20mL，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)，氩气保护下在75℃油浴中加热回流反应10小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃，残渣复溶在70mL二氯甲烷中，水(40mL×3)洗三次，饱和食盐水(40mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得334mg化合物4a。收率：75％。
化合物4a结构测定数据如下：
MS(ESI)Calcd for:C52H45BrN6O8S3 +([M+H]+):1057.16,found:1057.11.
实施例2：化合物6a的制备
取化合物4a(334mg，0.32mmol)、化合物5a(194mg,0.33mmol)和碳酸钾(88mg，0.64mmol)加入100mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入四氢呋喃-水(v/v，5:1)20mL，向反应液中通入氩气鼓泡5min排除体系内氧气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)，氩气保护下在75℃油浴中加热回流反应14小时。反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃，残渣复溶在70mL二氯甲烷中，水(40mL×3)洗三次，饱和食盐水(40mL×3)洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液旋干得345mg化合物6a。收率：72％。
化合物6a结构测定数据如下：
MS(ESI)Calcd for:C86H82N8O8S3 +([M+H]+):1450.54,found:1450.59.
实施例3：化合物1a的制备
取化合物6a(85mg,0.06mmol)、锌粉(228mg,3.51mmol)和氯化铵(99mg,2.11mmol)加入100mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入二氯甲烷15mL和甲醇-水(v/v，9:1)15mL混合溶剂，反应液在25℃机械搅拌反应4小时。反应结束后硅藻土过滤除去不溶固体、加100mL二氯甲烷洗，收集滤液用水(50mL×3)洗三次，饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗三次，饱和食盐水(50mL×3)洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥3小时、过滤，除去溶剂得中间体。在50mL圆底烧瓶中氩气保护下将中间体加入到10mL无水吡啶中，加入N-亚磺酰苯胺(0.40mL,3.51mmol,489mg)和三甲基氯硅烷(0.41mL,4.68mmol,508mg)，反应混合液在80℃油浴中加热反应20小时，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入50mL冰水中，二氯甲烷(70mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用水(50mL×3)洗三次，饱和食盐水(50mL×3)洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，滤液减压浓缩，固体残渣过硅胶柱提纯得42mg化合物1a。两步收率51％。
化合物1a结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.60(d,4H),7.08(m,14H),6.90(m,8H),6.40(m,8H),4.43(s,4H),4.31(s,4H),3.29(m,16H),1.11(m,24H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.5,146.5,146.3,145.4,144.8,142.0,141.8,138.2,135.7,132.9,131.9,131.8,131.3,131.1,129.7,127.6,125.4,122.5,113.1,110.8,110.7,110.0,108.6,64.6,64.5,44.2,12.7.
MALDI-TOF-MS m/z:[M+H]+calcd for C86H83N8O4S4 +,1419.5420；found,1419.3409.
实施例4：化合物1a纳米粒的制备及其肿瘤成像效果
取化合物1a(1mg，0.001mmol)加入1mL THF中混匀，取二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5K(DSPE-mPEG5K)(6mg，0.0012mmol，M.W.～5000)加入6mL水中混匀，在超声状态下将化合物1a的THF溶液滴加入DSPE-mPEG5K水溶液中，之后继续超声6分钟，随后用氮气将THF吹去，后用50KD超滤离心管在12,000rpm转速下离心10分钟除去多余的DSPE-mPEG5K，再用水洗6次后用1mL水重新溶解即可得化合物1a二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载物，过程示意图参见图2。化合物1a二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载物的紫外吸收峰和荧光发射峰分别为805nm和1034nm，参见图3。该纳米粒的粒径和zeta电势测定数据如下：水合粒径～60nm，zeta电势-16.3mV，参见图4。
通过尾静脉注射含化合物1a二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载物100μg的PBS溶液200μL入右后肢接种肿瘤细胞的荷瘤小鼠体内近红外二区长时间监测图，参见图5，肿瘤部位能够和其他组织明显区别，且持续成像时间长，192h后仍清晰的分辨肿瘤部位与其他组织。本发明所述材料在长期诊断肿瘤方面具有较好的应用前景。
实施例5：化合物1a纳米粒血管成像效果
通过尾静脉注射含化合物1a二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载物100μg的PBS溶液200μL分别进入右后肢接种肿瘤细胞的荷瘤小鼠体内与正常小鼠体内，近红外二区相机拍摄小鼠全身成像图，参见图6和图7，荷瘤小鼠肿瘤局部血管和正常小鼠下半身血管清晰可见。此纳米粒用于血管成像时可做到长期成像(4小时)，参见图8。本发明所述材料在新生肿瘤和血管疾病诊断方面具有较好的应用前景。
实施例6：化合物1a纳米粒不完全左后肢缺血成像效果
通过尾静脉注射化合物1a纳米粒100μg的PBS溶液200μL进入不完全左后肢缺血的小鼠体内，近红外二区相机拍摄小鼠缺血部位成像图，参见图9，缺血局部血管和供血情况清晰可见。本发明所述材料在和血管缺血诊断方面具有较好的应用前景。
实施例7：化合物1a纳米粒胃肠道成像效果
通过灌胃将化合物1a纳米粒100μg的PBS溶液200μL输送进入小鼠胃部体内，近红外二区相机拍摄小鼠全身成像图，参见图10，未麻醉小鼠胃部排空非常快，戊巴比妥钠麻醉的小鼠胃部排空缓慢。本发明所述材料在研究药物对胃肠道疾病作用机制研究方面具有较好的应用前景。
以上所述只是本发明较佳的实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的技术范围内所做的修改、等同替换或者改进等，均应包含在本发明所保护的范围内。

Claims (8)

1.一种具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，其特征在于，所述荧光化合物的分子具有式(1)所示的结构：
Figure FDA0002549225570000011
2.根据权利要求1所述的具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，其特征在于，所述的荧光化合物，其最大发射波长为1000-1400nm。
3.一种纳米粒胶束，其特征在于，含有权利要求1所述的具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物，采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇包载该荧光分子化合物的纳米粒形成纳米胶束。
4.根据权利要求3所述的纳米粒胶束，其特征在于，纳米粒的粒径为10-300nm。
5.权利要求3所述的纳米粒胶束作为生物体内成像的近红外二区荧光探针在肿瘤检测、血管成像以及胃肠道显像中非诊断目的的应用。
6.一种根据权利要求1所述具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物的制备方法，其特征在于，包括以下路线：
Figure FDA0002549225570000012
反应条件为：
a在氮气或氩气惰性气体保护下，取化合物2和化合物3加入反应容器中，加入四氢呋喃使化合物溶解，随后向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，滴加碳酸钾水溶液，称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物加入，在氮气或氩气保护下于66℃-80℃油浴中加热反应8-24小时，反应结束后纯化得中间体4；
b在氮气或氩气惰性气体保护下，取中间体4和化合物5加入反应容器中，加入四氢呋喃使化合物溶解，随后向反应液中通入氩气或氮气排除体系内氧气，滴加碳酸钾水溶液，称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物加入，在氮气或氩气保护下于66℃-80℃油浴中加热反应8-24小时，反应结束后纯化得中间体6；
c在氮气或氩气保护下，取中间体6加入反应容器中，加入二氯甲烷和甲醇-水混合溶剂使反应物溶解，随后称取锌粉和氯化铵加入反应液中，惰性气体保护下于0℃-25℃反应2-7小时，反应结束后硅藻土过滤、干燥剂干燥除水、旋蒸除去溶剂得中间体，在氮气或氩气保护下，将中间体加入反应容器中，随后加入无水吡啶溶解，量取N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷于室温下加入反应液中，反应混合液在惰性气体保护下于65℃-95℃加热反应10-30小时，反应结束后纯化得化合物1。
7.根据权利要求6所述具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物的制备方法，其特征在于,步骤a所述的化合物2、化合物3、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的摩尔比为1:0.9-1.1:0.08-0.2:1-3，步骤b所述的化合物4、化合物5、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的摩尔比为1:0.9-1.1:0.08-0.2:1-3，步骤a和步骤b所述的四氢呋喃和水的体积比为10-6:1。
8.根据权利要求6所述具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物的制备方法，其特征在于,步骤c所述的中间体6、锌粉、氯化铵、N-亚磺酰苯胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:20-150:20-50:40-80:40-100，所用的甲醇含水量为85％-95％，二氯甲烷和甲醇-水的体积比为1-2:1。
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