CN109970780B - 近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其应用 - Google Patents

近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其应用。本发明将带有可修饰基团的四苯乙烯(TPE)单元引入新型的近红外染料母核得到了一系列智能型的荧光探针，得到的目标染料接上靶向于特定蛋白的短肽后，能够特异性地响应肝损伤以及肿瘤相关的异常蛋白，即该探针与活体内的肿瘤或者肝损伤相关的蛋白结合后其荧光强度能够显著增强，进而显著提高荧光探针活体成像的灵敏度和信噪比。在生物医学成像实验中发现该荧光探针成像效果非常好，具有广阔的应用前景。

Description

近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其 应用
技术领域
本发明属于生物医学荧光成像应用技术领域，特别涉及一种近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其应用。
背景技术
生物光学成像是指利用光学的探测手段结合光学探测分子对细胞或者组织甚至生物体进行成像，来获得其中的生物学信息的方法。
癌症(又称恶性肿瘤)严重威胁着人类健康。尽管现代医疗技术水平达到了空前发达的水平，目前仍然缺乏对晚期癌症的有效治疗手段，因此，癌症的早期检测对患者来说尤为重要，如果能早期确诊肿瘤并采取及时有效的治疗手段，可以显著提高癌症患者的存活率。近几十年来，非侵入式的活体荧光成像等分子影像技术的出现为癌症的早期诊断开拓了新的发展道路。
此外，及时和精准的化疗能显著改善癌症患者的预后防止癌症的复发，然而化疗药物主要经肝脏代谢，从而化疗药物会导致较为严重的肝损伤。目前，在近红外荧光探针活体成像领域尚缺乏能够在活体水平较为有效地评价肝损伤的智能型荧光探针。
生物组织在<700nm范围内有较强的自身荧光且有严重的光吸收，会严重干扰荧光成像效果。在近红外区(700～1600nm)生物组织光吸收或自身荧光强度都很小，近红外荧光成像技术受到越来越多的关注。由于近红外荧光对生物组织穿透能力较强，且成像信噪比和分辨率都较高，近红外荧光成像更有希望在未来的活体成像、肿瘤早期诊断等领域发挥重大作用。
然而迄今为止，近红外荧光成像材料主要为正常肝脏信号强、合成难度大、化学结构复杂、毒性大或生物体难以吸收、代谢、排泄的成像试剂，主要包括单层碳纳米管(Nat.Photonics.,2014,8,723-730；Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,14758-14762)、高分子聚合物(Nat.Commun.,2014,5,4206)、量子点(ACS.Nano.,2012,6,3695-3702；Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,9818-9821；Biomaterials.,2015,53,265-273)、稀土纳米微粒(Nat.Commun.,2013,4,2199；J.Mater.Chem.B.,2016,4,87-95)等。
为了获得具有优异成药性的近红外荧光成像探针，非常需要开发具有智能性质、正常肝脏信号低、合成简单、灵敏度高、生物相容性佳、光稳定性好、无毒且更易于排泄的小分子近红外荧光成像染料。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的不足，提供一种近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。
一种近红外荧光化合物，所述荧光化合物结构通式如(1)所示：
Figure BDA0001992912840000021
其中：
R1为：
Figure BDA0001992912840000022
Figure BDA0001992912840000031
Figure BDA0001992912840000032
(n＝0～18；m＝1～200；X＝F，Cl，Br，I，N3)；
R2、R3、R4为：
Figure BDA0001992912840000033
(n＝0～18)。
优选地，其荧光发射波长为630～800nm。
上述近红外荧光化合物的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0001992912840000034
取化合物(2)和化合物(3)加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入甲苯溶解，再加入哌啶和醋酸；然后在氮气或氩气保护下在115℃回流反应8～12小时，反应结束后纯化得到化合物(1)。
优选地，所述化合物(2)、化合物(3)、哌啶和醋酸的摩尔比为1:1:5～10:8～12。
一种近红外荧光成像探针，所述探针由上述近红外荧光化合物制备，荧光化合物在通式(1)的可修饰位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸及其衍生物。
上述近红外荧光成像探针在生物活体成像中的应用。
上述近红外荧光成像探针在癌症诊断以及肝损伤评价中的应用。
优选地，近红外荧光成像探针在癌症诊断以及肝损伤评价中的应用，其特征在于，肝损伤主要指药物性肝损伤、机械性肝损伤以及肝纤维化；癌症主要指肺癌、脑胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食道癌、宫颈癌或卵巢癌。
本发明相对现有技术的技术效果：
1、本发明所得的如通式(1)所述的化合物为具有可修饰基团的全新化合物，其荧光发射波长位于近红外区、正常活体组织信号弱、经过简单修饰后能够特异性响应肝损伤和肿瘤相关异常蛋白、生物相容性好、易代谢。经不同后修饰或包载后，可用于肿瘤检测和肝损伤活体成像。
2、本发明所述的智能型的近红外荧光探针，从实施例中可知该方案合成路线简单、反应效率高、收率高，具有较高的工业应用前景。
3、本发明将带有可修饰基团的四苯乙烯(TPE)单元引入新型的近红外染料母核得到了一系列智能型的荧光探针，得到的目标染料接上靶向于特定蛋白的短肽后，能够特异性地响应肝损伤以及肿瘤相关的异常蛋白，即该探针与活体内的肿瘤或者肝损伤相关的蛋白结合后其荧光强度能够显著增强，进而显著提高荧光探针活体成像的灵敏度和信噪比。在生物医学成像实验中发现该荧光探针成像效果非常好，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为具体实施方式中的近红外荧光化合物1a的合成方法；
图2为近红外荧光化合物1a在水中的吸收和荧光发射光谱图；
图3为利用近红外荧光化合物1a制备的成像探针与肿瘤和肝损伤相关的蛋白Fibrin-fibronectin结合后荧光强度显著增强的荧光光谱图；
图4为将尾静脉注射近红外荧光化合物1a进入模型试验小鼠体内(肿瘤模型和肝损伤模型)，24小时后的活体以及离体成像效果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作更加详细的描述，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
Figure BDA0001992912840000051
1、化合物6的制备
准确称取化合物4(2.81g、10mmol)、化合物5(2.72g、11mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入四三苯基磷钯以及碳酸钾，抽无水无氧氩气保护，注入甲苯和水(100mL:25mL)，加热至120摄氏度回流反应24小时。反应结束后，然后用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗三次，饱和食盐水(100mL)洗三次。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，过硅胶柱纯化(PE:EA＝8:1)得2.35g化合物6。收率：73％。
化合物6结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝15.1Hz,1H),7.86–7.78(m,2H),7.41(d,J＝15.1Hz,2H),7.00(s,1H),6.92(d,J＝15.1Hz,2H),3.02(s,6H),2.01(s,3H),0.66(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.55,179.22,148.53,146.30,138.05,135.18,129.95,129.21,128.34,127.92,125.67,115.15,41.92,20.20,-0.92.
HRMS(ESI)Calcd for:C20H24NOSi+([M+H]+):322.4950.Found:322.4966.
2、化合物2a的制备
准确称取化合物6(1.61g、5mmol)、丙二腈(396mg、6mmol)于100mL圆底烧瓶中，抽无水无氧氩气保护，加入醋酸酐(50mL)，加热回流反应12小时。反应结束后，冷却至室温，加入过量甲醇，旋转蒸发除去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水(50mL)洗三次，饱和食盐水(50mL)洗三次。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，过硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得831mg化合物2a。收率：45％。
化合物2a结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝14.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.47–7.38(m,3H),6.92(d,J＝15.1Hz,2H),6.30(s,1H),3.02(s,6H),1.71(s,3H),0.66(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.19,152.97,146.30,145.24,140.57,135.33,130.75,129.21,127.92,127.16,124.65,116.02,115.15,88.51,41.92,20.20,-0.92.
HRMS(ESI)Calcd for:C23H24N3Si+([M+H]+):370.5430.Found:370.5433.
Figure BDA0001992912840000061
3、化合物9的制备
准确称取化合物7(2.53g、10mmol)、化合物8(2.83g、10mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入四氯化钛以及锌粉，抽无水无氧氩气保护，加入四氢呋喃溶解(100mL)，加热至回流反应。反应结束后，然后用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗三次，饱和食盐水(100mL)洗三次。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，过硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)得1.4g化合物9。收率：28％。
化合物9结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.27(m,6H),7.26–7.16(m,5H),6.93(d,J＝14.9Hz,2H),6.82(d,J＝14.9Hz,4H),3.79(s,3H),3.40(q,J＝12.6Hz,8H),1.12(t,J＝12.6Hz,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.97,146.29,141.86,141.72,134.30,132.16,131.69,130.50,129.49,128.51,127.44,113.66,113.16,56.08,46.42,12.99.
HRMS(ESI)Calcd for:C35H41N2O+([M+H]+):505.7180.Found:505.7173.
4、化合物10的制备
准确称取化合物9(1.26g、2.5mmol)于100mL圆底烧瓶中，抽无水无氧氩气保护，加入二氯甲烷溶解(20mL)，置于低温反应器中，温度稳定后，滴加三溴化硼，维持此温度反应。反应结束后，然后用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗三次，饱和食盐水(100mL)洗三次。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，过硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1)得1.2g化合物10。收率：95％。
化合物10结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.24(m,5H),7.24–7.11(m,7H),6.82(d,J＝14.9Hz,4H),6.70(d,J＝14.9Hz,2H),6.00(s,1H),3.40(q,J＝12.6Hz,8H),1.12(t,J＝12.6Hz,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.76,146.29,141.85,141.72,132.61,132.56,131.69,130.50,129.49,128.50,127.44,115.24,113.16,46.42,12.99.
HRMS(ESI)Calcd for:C34H39N2O+([M+H]+):491.6910.Found:491.6922.
Figure BDA0001992912840000081
5、化合物11的制备
准确称取化合物10(1.08g、2.2mmol)、碳酸钾(669mg、4.8mmol)于100mL圆底烧瓶中，抽无水无氧氩气保护，加入丙酮溶解(40mL)，加入溴代乙酸三甲基硅醇酯(709mg、2.8mmol)，加热回流反应。反应结束后，然后用乙酸乙酯萃取，水(40mL)洗三次，饱和食盐水(40mL)洗三次。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，过硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得1.43g化合物11。收率：98％。
化合物11结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.26(m,6H),7.26–7.16(m,5H),6.93(d,J＝14.9Hz,2H),6.82(d,J＝14.9Hz,4H),4.33(t,J＝15.8Hz,2H),4.04(t,J＝15.9Hz,2H),3.40(q,J＝12.6Hz,8H),2.67(t,J＝15.8Hz,2H),1.12(t,J＝12.6Hz,12H),0.90(t,J＝15.9Hz,2H),0.06(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.06,160.01,146.29,141.86,141.72,134.52,132.63,131.69,130.50,129.49,128.51,127.44,114.75,113.16,64.02,63.91,46.42,35.29,14.04,12.99,-2.19.
HRMS(ESI)Calcd for:C42H55N2O3Si+([M+H]+):663.9900.Found:663.9906.
6、化合物3a的制备
冰浴条件下，将POCl3(8mL)滴入DMF(8mL)中，维持此温度反应2小时。取化合物11(1.33g、2mmol)加入反应体系中，室温反应过夜。反应结束后，直接将反应也倒入冰水中，用碳酸钠将溶液pH调至近中性，然后用乙酸乙酯萃取，水(50mL)洗三次，饱和食盐水(50mL)洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得1.23g化合物3a。收率：89％。
化合物3a结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.75(d,J＝15.1Hz,2H),7.55(d,J＝14.9Hz,2H),7.36(d,J＝14.9Hz,2H),7.18(d,J＝14.9Hz,4H),6.91(d,J＝14.9Hz,2H),6.80(d,J＝14.9Hz,4H),4.32(t,J＝15.4Hz,2H),4.03(t,J＝16.6Hz,2H),3.39(q,J＝12.6Hz,8H),2.66(t,J＝15.4Hz,2H),1.12(t,J＝12.6Hz,12H),0.90(t,J＝16.6Hz,2H),0.06(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.06,172.07,160.01,146.31,146.29,141.85,134.51,134.26,132.64,131.69,130.50,129.65,128.17,114.75,113.16,64.02,63.91,46.42,35.29,14.04,12.99,-2.18.
HRMS(ESI)Calcd for:C43H55N2O4Si+([M+H]+):691.3853.Found:691.3867.
Figure BDA0001992912840000101
实施例7：化合物1c的制备
取化合物3a(691mg，1mmol)、化合物2a(369mg，1mmol)加入100mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入甲苯45mL溶解，加入哌啶0.5mL、醋酸0.5mL，氩气保护下在115℃油浴中加热回流反应12小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去甲苯，直接硅胶柱分离纯化(PE:EA＝6:1)得678mg化合物1c。收率：65％。
化合物1c结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝14.9Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.40(d,J＝3.1Hz,2H),7.37–7.31(m,3H),7.26(d,J＝14.9Hz,2H),7.20(d,J＝15.1Hz,4H),6.92(dd,J＝15.0,4.0Hz,4H),6.85–6.78(m,6H),6.50(s,1H),4.33(t,J＝15.5Hz,2H),4.04(t,J＝15.8Hz,2H),3.40(q,J＝12.6Hz,8H),3.02(s,6H),2.67(t,J＝15.5Hz,2H),1.12(t,J＝12.6Hz,12H),0.90(t,J＝15.8Hz,2H),0.66(s,6H),0.06(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.06,165.03,160.01,146.29,145.02,143.57,142.88,141.86,141.29,138.13,137.07,134.52,132.63,131.69,130.50,129.39,129.21,128.75,128.52,128.22,127.92,124.67,124.29,116.02,115.54,115.15,114.75,113.16,86.41,64.02,63.91,46.42,41.92,35.29,14.04,12.99,-1.93,-2.19.
HRMS(ESI)Calcd for:C66H76N5O3Si2 +([M+H]+):1043.5280.Found:1043.5278.
Figure BDA0001992912840000111
8、化合物1b的制备
取化合物1c(521mg，0.5mmol)加入25mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入二氯甲烷10mL，置于冰浴中，滴加三氟乙酸2mL。反应液在25℃机械搅拌反应6小时。反应结束后，直接旋转蒸发去除溶剂，硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得400mg化合物1b，收率85％。
化合物1b结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝14.9Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.39–7.29(m,5H),7.24(d,J＝14.9Hz,2H),7.19(d,J＝14.9Hz,4H),6.91(dd,J＝15.0,4.0Hz,4H),6.84–6.77(m,6H),6.49(s,1H),4.20(t,J＝8.9Hz,2H),3.39(q,J＝12.6Hz,8H),3.01(s,6H),2.64(t,J＝8.9Hz,2H),1.12(t,J＝12.6Hz,12H),0.66(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.89,165.03,160.01,146.29,145.02,143.57,142.88,141.86,141.29,138.13,137.07,134.52,132.63,131.69,130.50,129.39,129.21,128.75,128.52,128.22,127.92,124.67,124.29,116.02,115.54,115.15,114.75,113.16,86.41,66.36,46.42,41.92,33.88,12.99,-1.93.
HRMS(ESI)Calcd for:C61H64N5O3Si+([M+H]+):943.2920.Found:943.2923.
Figure BDA0001992912840000121
7、化合物1a的制备，以及该探针智能性质的荧光光谱水平的验证以及用于活体水平肿瘤和肝损伤的成像。
取化合物1b(6mg，0.0064mmol)加入5mL圆底烧瓶中，在氩气保护下加入无水DMF1mL，搅拌使溶解，随后加入HATU(2.92mg，0.0077mmol)和DIPEA(10μL)，搅拌十分钟后，加入化合物13(1.97mg，0.0077mmol)，反应液在25℃搅拌反应5小时。将多肽CREKA(4.66mg，0.0077mmol)在300μL PBS中，用TCEP(2.21mg，0.0077mmol)预处理10分钟后加入到反应体系中，室温反应6小时。反应结束后加乙醚将沉淀析出，收集固体，固体复溶于去离子水-乙腈(v/v，8:3)中，通过半制备型高效液相色谱纯化，冻干得化合物1a。其在水中的吸收和荧光发射光谱图见图2。
化合物1a结构测定数据如下：
MALDI-TOF-MS Calcd for:C90H113N16O12SSi+([M+H]+):1671.1310,Found:1671.1322.
图3为利用近红外荧光化合物1a制备的成像探针与肿瘤和肝损伤相关的蛋白Fibrin-fibronectin结合后荧光强度显著增强的荧光光谱图。
通过尾静脉注射1a(100μg)的PBS(200μL)溶液进入模型试验小鼠体内，近红外成像仪拍摄小鼠全身成像图，参见图4，肿瘤和肝损伤能够在活体以及离体水平都能得到很好的成像效果。表明，本发明所述材料在特异性诊断肿瘤方面具有较好的应用前景。
以上所述只是本发明较佳的实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的技术范围内所做的修改、等同替换或者改进等，均应包含在本发明所保护的范围内。

Claims (6)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构式如下所示：
Figure FDA0002980984650000011
2.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构式如下所示：
Figure FDA0002980984650000012
3.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构式如下所示：
Figure FDA0002980984650000013
4.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0002980984650000021
取化合物2a和化合物3a加入反应容器中，在氮气或氩气保护下加入甲苯溶解，再加入哌啶和醋酸；然后在氮气或氩气保护下在115℃回流反应8～12小时，反应结束后纯化得到化合物1c。
5.根据权利要求4所述近红外荧光化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物2a、化合物3a、哌啶和醋酸的摩尔比为1:1:5～10:8～12。
6.一种近红外荧光成像探针，其特征在于，所述探针由权利要求2所述化合物制备，在该化合物结构式中的可修饰位点修饰多肽、蛋白、聚乙二醇、核酸适配体以及叶酸。
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