CN116947829A - 一种基于新吲哚菁绿ir820的荧光化合物及其制备和应用 - Google Patents

一种基于新吲哚菁绿ir820的荧光化合物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物及其制备和应用，该荧光化合物的分子结构式如式(1)所示：与现有技术相比，本发明的荧光探针具有近红外荧光发射、良好的肿瘤靶向性、生物相容性，细胞毒性低、生物组织穿透力强，可以应用于肿瘤细胞、活体肿瘤的靶向荧光成像，有望进一步应用于荧光手术导航。

Description

一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物及其制备和应用
技术领域
本发明属于荧光化合物技术领域，涉及一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物及其制备和应用。
背景技术
荧光成像已在生物医学基础研究和肿瘤术中精准切除等临床转化方面展现出广阔的应用前景。荧光成像最核心的技术之一是创制能用于成像的荧光探针分子。荧光探针分子可以在分子水平上动态跟踪各种生理、病理过程和疾病的发生、发展。尤其在肿瘤可视化成像领域，由于荧光探针分子能够在术中实时点亮癌细胞，因此可以帮助医生更精准地判断肿瘤边界、发现转移灶。虽然目前学术论文上有大量关于肿瘤成像用荧光探针的报道。但是目前真正能被FDA批准用于临床上肿瘤成像的探针分子很少，主要是由于目前构建荧光探针的大多数荧光染料的生物毒性导致其临床使用受限。至今，被FDA批准用于临床的荧光染料只有荧光素、亚甲基蓝和吲哚菁绿(ICG)。而荧光素和亚甲基蓝由于其荧光发射波长限制在700nm以内，用于肿瘤荧光成像时容易受到生物自发背景荧光信号干扰，同时其生物组织穿透能力也较弱，因此，基于荧光素和亚甲基蓝开发的荧光探针只适合用于开腹手术中，而且很容易受到生物背景荧光信号干扰。ICG由于其发射波长能到800nm左右，目前是唯一被FDA批准用于荧光手术导航的荧光染料。因此，基于ICG染料的荧光探针分子开发一直是肿瘤荧光成像的聚焦点。然而ICG用于生物体内肿瘤荧光成像存在两个主要问题：1)没有靶向性，需要在瘤内注射或者注射后需要利用其被动靶向(在肿瘤区域存在高渗透长滞留效应(EPR))聚集在肿瘤区，并将游离染料代谢后才能实现肿瘤的高对比度荧光成像。这会导致肿瘤成像时候操作的复杂性。2)ICG染料在长时间激发后其容易被光漂白，因此ICG的光稳定性不够，在肿瘤荧光成像中不能长时间被激发，导致其应用受到一定限制。
为解决以上问题，目前有报道直接在ICG的侧链上链接肿瘤靶向基团解决肿瘤靶向性问题。另一方面，在ICG长链共轭部分引入了一个稳定的六元环结构，可以极大地提高染料的光稳定性获得一系列ICG衍生染料比如IRDye800CW和ZW800-1染料。但是IRDye800CW染料由于在苯环上引入了两个磺酸基，ZW800-1染料在侧链上引入了两个带正电荷的季铵盐，使其与ICG结构在带电方式上存在较大不同(ICG带两个负电荷，存在于侧链上)，因此在生物相容性方面可能会有一定改变，还需要临床进一步验证，不能与已经被FDA批准使用很长时间、并被验证过较好生物相容性的ICG相比。进一步的，染料带电方式不同，会直接影响背景信号(主要来自于非特异性吸附到生物大分子)的大小。IR820又被称为新吲哚菁绿，相比于其他基于ICG类似物荧光染料如IRDye800CW和ZW800-1，其结构在带电荷方式和化学结构上完全保留了ICG的带电方式和母核结构。因此在生物相容性方面最接近已经被FDA批准并被临床长时间验证过较好生物相容性的ICG。目前基于IR820设计的肿瘤靶向荧光探针较多，然而这些探针都是基于纳米材料与IR820的包载作用来合成。这些基于IR820合成出来的纳米探针虽然在肿瘤成像方面展现有一定的潜力，但是纳米探针由于具有较大的尺寸(纳米级)，相比于有机小分子探针，纳米探针在生物代谢方面可能存在较大的肾、肝毒性。基于IR820染料的肿瘤靶向标记小分子荧光探针较少，而目前没有针对肿瘤细胞表面高表达整合素αvβ3设计的基于IR820的有机小分子荧光探针。另一方面，靶向基团跟IR820偶联中，IR820的中位氯取代是其唯一能够用来偶联的基团。但是在偶联的时候，IR820的中位氯基团很容易被氨基和巯基等基团取代(Sci.China Chem.2020,63,699-706)，因此偶联反应副反应很多，导致在合成上利用IR820中位氯的取代反应直接引入靶向基团合成目标探针存在较大的挑战。同时，在利用IR820进行后续偶联反应中，由于其带有两个磺酸基，导致纯化存在一定困难。因此，每一步偶联产物往往采用反相HPLC进行分离，需要大型反相制备HPLC设备，需要耗费大量溶剂和时间。探索新型简便的合成工艺有利于节省基于IR820开发的荧光试剂的成本，也为其市场化奠定基础。
基于IR820的引入靶向肿瘤细胞表面高表达整合素αvβ3的cRGD环肽来靶向制备方法也未见报道。同时，IRDye800CW和ZW800-1的发射波长在800nm左右，虽然达到近红外区域，但是比新吲哚菁绿染料(IR820)的发射(820nm)波长短20nm左右，因此，基于以上两种染料开发的贝伐单抗-IRDye800CW和cRGD-ZW800-1的生物组织穿透能力比IR820弱。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物及其制备和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一提供了一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物，其分子结构式如式(1)所示：
本发明的技术方案之二提供了一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，使式(2)所示化合物依次与连接臂的前驱体、cRGD反应，从而得到目标产物；
其中，式(2)所示化合物的分子结构式如下：
其中，R1选自卤族元素；
所述连接臂的前驱体包括具有式(3)所示结构的化合物：
其中，R2包括羟基、R3包括羧基，n为1～10。
进一步的，R1为Cl。
进一步的，R2为羟基、R3为羧基，n＝2。
进一步的，式(2)所示化合物、连接臂的前驱体、cRGD的摩尔比为1：(1-10)：(1-3)，具体可为1：1：1，或1:10:3，或1:5:2等此范围内的任意中间点值。
进一步的，式(2)所示化合物依次与连接臂的前驱体在有机溶剂体系(例如DMF)反应，反应体系中还加入有氢化钠，反应温度为室温，反应时间为3-5h。
进一步的，式(2)所示化合物与连接臂的前驱体反应所得的中间产物先在NMP或DMF溶剂中采用EDC和NHS活化处理后，再与cRGD反应，反应温度为室温。
本发明的技术方案之三提供了一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物在制备手术荧光导航探针中的应用。
本发明的技术方案之四提供了一种荧光组合物，其包括如上所述的基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的技术方案之五提供了一种荧光成像系统，包括荧光检测设备及荧光探针，所述荧光探针包括如上所述的基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物。
另外，本发明还提供了基于非诊疗目的的荧光成像方法，其包括：向受试对象施用荧光探针，之后对受试对象进行荧光成像；其中，所述受试对象包括活细胞、动物的活性生理组织或活体动物；所述荧光探针包括所述荧光化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)基于ICG母核结构的靶向肿瘤荧光探针，相比于FDA批准的ICG，本发明的荧光探针具有较好的肿瘤靶向性和光稳定性好。
(2)相比于目前报道的基于ICG类似物如IRDye800CW和ZW800-1开发的荧光探针贝伐单抗-IRDye800CW、cRGD-ZW800-1，本发明的荧光探针在带电荷方式和化学结构上完全保留了ICG的带电方式和母核结构。因此在生物相容性方面会最接近已经被FDA批准并被临床长时间验证过较好生物相容性的ICG。
(3)目前基于IR820荧光染料并采用cRGD作为靶向基团的肿瘤靶向有机小分子荧光探针没有，本申请提供了一种基于IR820荧光染料的新型肿瘤靶向有机小分子荧光探针。
(4)本发明采用在IR820中位氯中先引入带酚羟基的连接臂，利用连接臂再进一步跟所需要靶向基团偶联，这样利用酚羟基先取代IR820上的氯，形成稳定的酚取代IR820，避免了IR820直接跟靶向基团偶联时候其上氯原子很容易被带氨基或者巯基等偶联辅助试剂影响，导致偶联合成不成功。因此，本申请提供了一种IR820与靶向基团成功偶联的合成方法。
(5)本发明目前IR820偶联基团后，每一步反应大多数采用反相HPLC制备纯化得到产物，本发明采用柱层析(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1～5:1)得到IR820-COOH纯品，减少了仪器、设备和人力的损耗，并且收率接近于反相HPLC制备。
附图说明
图1是本发明实施例中一种IR820-COOH的质谱图
图2是本发明实施例中一种IR820-cRGD的质谱图。
图3是本发明实施例中一种IR820-cRGD的HPLC图。
图4是本发明实施例中一种IR820-cRGD与不同细胞的荧光及明场照片。
图5是本发明实施例中一种IR820-cRGD与在小鼠肿瘤中的活体荧光成像图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，所述及的ICG、IR820、IRDye800CW、ZW800-1的结构式如下：
cRGD购买自西安齐岳生物科技有限公司。
其余如无特别说明的原料或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1
本实施例所提供的一种荧光化合物可以被命名为IR820-cRGD，其合成路线如下：
具体的，该荧光化合物的合成方法包括如下步骤：
(1)中间体IR820-COOH的合成：
332mg对羟基苯丙酸溶解在10ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，加入氢化钠47mg，氮气保护下，室温搅拌半小时。加入IR820 170mg，继续在室温下搅拌反应4小时。TLC显示原料IR820消失，新点出现。停止反应，将反应液加入甲基叔丁基醚中，出现大量墨绿色固体。离心得到固体。用丙酮或者乙酸乙酯10ml清洗三次。得到固体在真空干燥下干燥得到粗品。进一步柱层析(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1～5:1)得到纯品显金属光泽浅绿色，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝14.1Hz,2H),8.26(d,J＝8.5Hz,2H),8.07–8.03(m,4H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(t,8.5,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.5Hz,2H),6.37(d,J＝14.2Hz,2H),4.30(s,4H),3.53(s,2H),2.75(d,J＝5.9Hz,4H),2.63(d,J＝8.8Hz,4H),2.58(t,J＝7.3Hz,4H),2.10–1.66(m,22H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.24,151.56,146.96,144.03,139.17,132.82,132.66,130.69,129.75,129.25,128.06,127.08,126.87,124.23,121.65,120.46,114.47,111.10,100.52,54.25,50.07,49.87,43.12,39.43,39.38,39.22,39.17,39.01,38.96,38.80,38.76,38.55,38.34,38.13,26.35,25.69,25.26,21.80,21.12.
HRMS(ES+,m/z):calcd for C55H59N2O9S2+:1001.3452,found:1001.3459。其质谱图请参阅图1。
(2)IR820-cRGD的合成：
将100mg IR820-COOH溶解在NMP或者DMF中，加入10倍当量的EDC和NHS，活化半小时后，加入等当量的cRGD，继续在室温下搅拌反应过夜。TLC显示原料IR820-COOH消失，新点出现。结束反应。HPLC分离得到绿色液体，冷冻干燥获得草绿色固体，即为目标产物IR820-cRGD，收率约20％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.04-7.95(m,5H),7.74(d,J＝8.8Hz),7.62-7.58(m,6H),7.49-7.45(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(s,br,1H),6.26(d,J＝12.4Hz,2H),4.27(s,4H),4.25-4.17(m,2H),4.12-4.05(q,J1＝7.5Hz,J2＝13.5Hz,2H),3.92(s,4H),3.89-3.82(q,J1＝6.0Hz,J2＝15.0Hz,2H),3.73-3.65(m,4H),3.13(s,6H),3.04(s,2H),2.77(s,4H),2.65-2.64(m,4H),2.46-2.45(m,6H),2.35-2.21(m,4H),2.10-2.06(m,8H),1.96-1.80(m,6H),1.88(d,J＝6.0Hz,1H),1.40(s,2H),1.07-0.99(m,6H).1.22(s,12H).
LC-MS(ES+,m/z):[M+H]2+,772.21；通过HPLC测定其纯度约95％(缓冲液A：0.1％TFA in H2O；缓冲液B：0.1％TFA in乙腈)。其质谱图请参阅图2，HPLC如图3所示。
实施例2
IR820-cRGD在活细胞中的荧光成像
细胞成像所用的仪器型号Leica TCS SP5 II confocal laser scanningmicroscope using a HC×PLAPO 63×oil objective(NA:1.40).。
实验分三组进行，一组在正常的细胞CHO，一组乳腺癌细胞MCF-7，一组宫颈癌细胞Hela。成像测试前首先将培养好的细胞培养液吸净,并用PBS缓冲液洗涤次,再用DMEM或者1640洗涤一次。将配制好的探针浓度1mM DMSO母液量取10μL到2ml含有新鲜DMEM或者1640培养基的培养皿中。培养结束后,首先移除多余的培养液,再用PBS缓冲液(pH7.4)洗涤掉多余的探针,再分别用共聚焦荧光显微镜进行成像测试。图4为探针在三种细胞种的荧光成像图。可以显示探针对于肿瘤细胞有较大的选择性荧光信号。显示探针用于肿瘤成像的潜力。
实施例3
IR820-cRGD在活体小鼠中的荧光成像
三只荷瘤鼠通过尾静脉分别注射10μM浓度的IR820-cRGD纯水溶液，含有等当量探针浓度的DMSO纯水溶液以及IR820纯水溶液。2小时后，通过小动物活体成像仪器观察小鼠肿瘤部位成像情况。如图5所示，IR820-cRGD在小鼠肿瘤部位显示非常亮的荧光信号，相反，纯水溶液没有荧光信号，而没有靶向的IR820只有微弱的荧光信号。结果说明靶向探针IR820-cRGD极大地提高了IR820染料对于活体肿瘤的成像效果。
实施例4：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了调整IR820、对羟基苯丙酸、cRGD的摩尔比为1：1：1。
实施例5：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了调整IR820、对羟基苯丙酸、cRGD的摩尔比为1：10：3。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物，其特征在于，其分子结构式如式(1)所示：
2.如权利要求1所述的一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，其特征在于，使式(2)所示化合物依次与连接臂的前驱体、cRGD反应，从而得到目标产物；
其中，式(2)所示化合物的分子结构式如下：
其中，R1选自卤族元素；
所述连接臂的前驱体包括具有式(3)所示结构的化合物：
其中，R2包括羟基、R3包括羧基，n为1～10。
3.根据权利要求2所述的一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，其特征在于，R1为Cl。
4.根据权利要求2所述的一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，其特征在于，R2为羟基、R3为羧基，n＝2。
5.根据权利要求2所述的一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，其特征在于，式(2)所示化合物、连接臂的前驱体、cRGD的摩尔比为(1：(1-10)：(1-3)。
6.根据权利要求2所述的一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，其特征在于，式(2)所示化合物依次与连接臂的前驱体在有机溶剂体系反应，反应体系中还加入有氢化钠，反应温度为室温，反应时间为3-5h。
7.根据权利要求2所述的一种基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物的制备方法，其特征在于，式(2)所示化合物与连接臂的前驱体反应所得的中间产物先在NMP或DMF溶剂中采用EDC和NHS活化处理后，再与cRGD反应，反应温度为室温。
8.如权利要求1所述的基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物在制备手术荧光导航探针中的应用。
9.一种荧光组合物，其特征在于，其包括如权利要求1所述的基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物，以及药学上可接受的载体。
10.一种荧光成像系统，包括荧光检测设备及荧光探针，其特征在于，所述荧光探针包括如权利要求1所述的基于新吲哚菁绿IR820的荧光化合物。
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