CN113004254B - 以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用。当该配体螯合顺磁性金属离子时，获得NIR/MRI多模态造影剂，螯合放射性金属离子时，获得NIR/PET多模态造影剂，得到的造影剂可用于多种肿瘤，特别是肝癌的诊断；同时，水溶性好，毒性低，实现多种造影模态相互印证，丰富诊断信息，提高诊断精度，为临床上肿瘤的早期诊断提供可行的新型造影剂。

Description

以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于造影剂技术，具体涉及一种以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用。
背景技术
肝癌早期发病颇隐匿，无明显的症状和体征。患者被确诊肝癌时，往往分期较晚，预后差，5年生存率不高。因此发展一种有效可靠的诊断手段可以使得肝癌能够被早期发现，早期治疗以提高病患的存活率，在临床上具有较高的应用价值。
作为非侵入性的检测方式，各种分子影像技术迅速发展，在肝癌诊断和治疗中发挥了非常重要的作用。但是，它们各有优缺点，单一使用时不能完全满足临床诊疗的需要。核素成像(Nuclear Medicine Image，NMI)灵敏度高，但放射性的存在限制了它的使用。核磁共振成像(Magnetic Resonance Image,MRI)可以获得肿瘤及周围组织多方面的分子信息，早期诊断有优势，却因为存在强磁场不能用于术中实时监测。NIR造影可以诊断出微小病灶，但是穿透深度仅仅有10mm，不能发现深部的肝癌。现代医学要求肿瘤检测具有高灵敏度和实时成像的特性，单一模态的造影剂难以满足要求。多模态造影剂组合多种影像技术的优点，显著提高了肿瘤组织成像的特异性和图像分辨率，成为分子影像的研究热点
大多数造影剂缺乏靶向肿瘤的能力，在肿瘤诊断方面受到限制。肿瘤靶向性造影剂能够在肿瘤组织进行蓄积，从而增强肿瘤组织与正常组织的对比度，更为直观的显示肿瘤病灶区域。靶向作用可减少正常器官组织对造影剂的摄取，可减少用量并且增加安全性。因此，开发一种新型具有肿瘤靶向能力的造影剂对于肝癌的早期诊断具有重要意义。目前，临床上使用的肝癌靶向造影剂仅有普美显这一个品种。普美显在正常肝细胞中摄取，而在肝癌细胞中不摄取，在肝癌部位暗成像，属于隐形造影剂，成像效果并没有满足目前临床的需求，我们急需阳性的靶向造影剂。
本世纪以来，近红外造影剂吲哚箐绿(Indocyanine Green,ICG)成为临床研究热点，在术前病灶确定、前哨淋巴结探测、心脑血管和肝胆外科手术中广泛使用。ICG近红外显像检测的小肝癌，直径甚至可达到1.5mm，有效增强了微小癌灶的发现和肝癌切除的完整性。但是，ICG在肝癌检测中存在的最大挑战，就是组织穿透性差，只能检测位于10mm以上的肝癌，深部的肿瘤无法发现。MRI、PET穿透力强能够检测组织内部的肿瘤，但缺乏肝癌特异性分子探针，近红外造影剂ICG具有肝癌区域靶向的特点，但是只能观察肝脏表面的肿瘤。探索MRI/NIR或PET/NIR多模态探针分子研究策略，将肝癌靶向性、组织穿透力两方面的优势相结合，寻找敏感而高效的造影剂候选化合物以期实现肝癌的精准定位，是解决肝癌患者长期生存率低，满足临床诊疗需求的关键。
发明内容
发明目的：针对现有技术中靶向于肝癌的小分子配体的缺失，本申请提供了一种以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用。
技术方案：本申请所述的一种如式(1)所示的配体：
Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand
(1)
其中，
Figure GDA0003015179500000011
为
Figure GDA0003015179500000012
N1为-CO-或-NH-；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，彼此独立地为-COOH、-CH(Ra3)(Ra4)或-CONRa1Ra2；Ra1和Ra2独立地为H或C1-4烷基；Ra3和Ra4一个为-OH，另一个为C1-4烷基；
Figure GDA0003015179500000013
为
Figure GDA0003015179500000014
M1和M2独立地为-CO-、-NH-或-O-；X为-O-、-CH2-或-NH-；m为0、1、2、3、4、5或6；m’为2、3、4、5或6；
Figure GDA0003015179500000021
为
Figure GDA0003015179500000022
R1、R3、R4和R6相同或不同，彼此独立地选自H、-COOH、-SO3H或NH2；R2和R5为-CO-或-NH-；Y1为-COO-、-SO3 -、-COOH、-SO3H或-CH3；Y2为-COOH、-SO3H或-CH3；Rx为H或卤素；Ry和Rz为H，或Ry和Rz均为烷基，与其相连的碳一起形成3-6元环；n为1、2、3或4；Halo-为F-、Cl-、Br-或I-；
条件是：当Y1为-COO-或-SO3 -时，则Halo-不存在。
其中，Ra1、Ra2、Ra3和Ra4中，所述C1-4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
Figure GDA0003015179500000023
中；N1优选为-CO-。
Figure GDA0003015179500000024
中；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，彼此独立地优选为-COOH、-CH(OH)CH3或-CONHCH3。
Figure GDA0003015179500000025
中，M1和M2优选为-NH-。
Figure GDA0003015179500000026
中，X优选为-O-。
Figure GDA0003015179500000027
中，m优选为0、1、2或3；m’优选为2、3或4。
Figure GDA0003015179500000028
中，R1、R3、R4和R6优选为H。
Figure GDA0003015179500000029
中，R2和R5优选为-CO-。
Figure GDA00030151795000000210
中，Y1优选为SO3 -或CH3。
Figure GDA00030151795000000211
中，Y2优选为SO3H或CH3。
Figure GDA0003015179500000031
中，Halo-优选为Cl-。
Figure GDA0003015179500000032
中，Rx、Ry和Rz优选为H；或者，Rx优选为F、Cl、Br或I，优选地，Ry和Rz与其相连的碳一起形成
Figure GDA0003015179500000033
Figure GDA0003015179500000034
中，优选地，Ry和Rz与其相连的碳一起形成
Figure GDA0003015179500000035
进一步的，如式(1)所示的配体中，
Figure GDA0003015179500000036
优选为
Figure GDA0003015179500000037
Figure GDA0003015179500000038
如式(1)所示的配体中，
Figure GDA0003015179500000039
优选为
Figure GDA00030151795000000310
Figure GDA00030151795000000311
如式(1)所示的配体中，
Figure GDA00030151795000000312
优选为
Figure GDA00030151795000000313
Figure GDA00030151795000000314
Figure GDA0003015179500000041
作为一种优选的技术方案，如式(1)所示的配体中，
Figure GDA0003015179500000042
为
Figure GDA0003015179500000043
N1为-CO-，Ra、Rb、Rc相同，为-COOH；
Figure GDA0003015179500000044
为
Figure GDA0003015179500000045
M1和M2为-NH-，X为-CH2-，m为0、1、2、3、4、5或6，m’为2、3、4、5或6；
Figure GDA0003015179500000046
为
Figure GDA0003015179500000047
R1、R3、R4和R6相同为H，R2和R5为-CO-，Y1为-SO3 -，Y2为-SO3H，Rx、Ry和Rz为H，n为1、2、3或4。
进一步优选的，
Figure GDA0003015179500000048
为
Figure GDA0003015179500000049
Figure GDA00030151795000000410
为
Figure GDA00030151795000000411
Figure GDA00030151795000000415
为
Figure GDA00030151795000000412
进一步优选的，如式(1)所示的配体为如下任一化合物：
化合物通式1
Figure GDA00030151795000000413
具体如下：
Figure GDA00030151795000000414
Figure GDA0003015179500000051
备注：“/”表示无。
化合物通式2
Figure GDA0003015179500000052
具体如下：
Figure GDA0003015179500000053
Figure GDA0003015179500000061
备注：“/”表示无。
本申请还提供了一种所述的如式(1)所示的配体制备方法，其包括下列步骤：在碱和缩合剂的作用下，将如式(1-a)所示的化合物与Ligand进行缩合反应制得如式(1)所示的配体，
Figure GDA0003015179500000062
其中，
Figure GDA0003015179500000063
的定义均如本发明所定义；
Ligand为
Figure GDA0003015179500000064
N1a为-COOH或-NH2；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg同前所述(如本发明所定义)；
Figure GDA0003015179500000071
为
Figure GDA0003015179500000072
M1a为-COOH、-NH2或-OH；M2同前所述(如本发明所定义)。
优选地，所述碱为无机碱和/或有机碱；所述的无机碱优选为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述的有机碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。条件是：当当所述碱仅为有机碱时，所述缩合反应结束后，所得的反应液需要在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下，进行成盐反应，得到目标化合物。
优选地，所述缩合剂为环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的一种或多种。
优选地，所述缩合反应在溶剂存在下进行，所述溶剂优选为酰胺类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种。
优选地，所述如式(1-a)所示的化合物与Ligand的摩尔比为1：(1-10)；优选为1:(2.3-2.5)。
优选地，所述如式(1-a)所示的化合物与碱的摩尔比为1：(1-10)；优选为1:(3-3.5)。
优选地，所述如式(1-a)所示的化合物与缩合剂的摩尔比为1：(1-10)；优选为1:(3-3.5)。
优选地，所述缩合反应的温度为-10-40℃，例如室温。
优选地，所述的制备方法中，反应的时间可不作具体限定，一般以TLC或HPLC检测Linker-NIR-Linker消失或不再进行反应时作为反应的终点。
具体制备过程如下：
将对肼基苯甲酸与3-甲基-2-丁酮经Fisher吲哚合成反应得到化合物2。
Figure GDA0003015179500000073
化合物2与1,3-丙磺酸内酯或1,4-丁磺酸内酯反应得到3系列化合物。
Figure GDA0003015179500000074
3系列化合物与戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐发生亲核加成消除反应得到5系列化合物。
Figure GDA0003015179500000075
三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺，环己酮，苯胺反应得到4b。
Figure GDA0003015179500000076
3系列化合物与4b发生亲核加成消除反应得到6系列化合物。
Figure GDA0003015179500000081
Linker系列化合物与二碳酸二叔丁酯反应生成单边Boc保护化合物。
5系列化合物和6系列化合物分别与单Boc保护的Linker系列化合物反应生成7系列化合物和8系列化合物。
Figure GDA0003015179500000082
7系列化合物和8系列化合物通过三氟醋酸脱去Boc得到9系列化合物和10系列化合物。
Figure GDA0003015179500000083
DOTA与溴乙酸叔丁酯反应生成DO3A。
Figure GDA0003015179500000084
DO3A与溴乙酸苄酯反应生成Bn-DO3A。
Figure GDA0003015179500000085
Bn-DO3A与钯碳和氢气反应生成DO3A-COOH。
Figure GDA0003015179500000091
DO3A-COOH和9系列化合物或10系列化合物经缩合得到T-NPMC系列化合物。
Figure GDA0003015179500000092
T-NPMC系列化合物脱去叔丁酯生成NPMC系列化合物。
Figure GDA0003015179500000101
NPMC系列化合物与GdCl3.6H2O反应得到终产物Gd-NMC系列化合物
Figure GDA0003015179500000102
Figure GDA0003015179500000111
NPMC系列化合物与68GaCl3.6H2O反应得到终产物68Ga-NPC系列化合物
Figure GDA0003015179500000112
上述化合物中，L-表示
Figure GDA0003015179500000121
-L-表示
Figure GDA0003015179500000122
其定义如本发明中所定义。
优选地，上述9系列化合物或10系列化合物的合成方法包括下列步骤：7系列化合物或8系列化合物在碱的存在下与Linker系列化合物反应。所述碱优选为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。当所述碱仅为有机碱时，反应结束后，需要在碱金属氢氧化物的存在下，进行成盐反应，得到目标化合物。7系列化合物或8系列化合物与Linker系列化合物的摩尔比优选为1:(1.3-1.5)。反应温度优选为室温。
优选地，T-NMC系列化合物的合成方法包括下列步骤：DO3A-COOH化合物在碱和缩合剂的存在下与9系列化合物反应。终产物的合成方法中，溶剂优选为酰胺类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，更优选N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种。所述碱优选为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。当所述碱仅为有机碱时，反应结束后，需要在碱金属氢氧化物的存在下，进行成盐反应，得到目标化合物。所述缩合剂优选为环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的一种或多种。9系列化合物与DO3A-COOH化合物的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1:(2.3-2.5)。9系列化合物与碱的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1:(3-3.5)。9系列化合物与缩合剂的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1:(3-3.5)。9系列化合物与DO3A-COOH化合物反应的温度优选为-10-40℃，例如室温。
优选地，终产物的合成方法包括下列步骤：10系列化合物在碱和缩合剂的存在下与DO3A-COOH化合物反应。终产物的合成方法中，溶剂优选为酰胺类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，更优选N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种。所述碱优选为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。当所述碱仅为有机碱时，反应结束后，需要在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下，进行成盐反应，得到目标化合物。所述缩合剂优选为环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的一种或多种。10系列化合物与DO3A-COOH化合物的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1:(2.3-2.5)。10系列化合物与碱的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1:(3-3.5)。10系列化合物与缩合剂的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1:(3-3.5)。10系列化合物与DO3A-COOH系列化合物反应的温度优选为-10-40℃，例如室温。
优选地，终产物的合成方法优选包括下列步骤：将DO3A-COOH化合物与缩合剂在冰浴下混合(活化)，然后加入9系列化合物或10系列化合物的溶液，其中溶剂优选与反应溶剂相同，进行所述反应。
优选地，终产物的合成方法结束后，若碱选用的是有机碱，还包括后处理的操作。所述后处理的操作包括成盐与重结晶。所述成盐过程使用氢氧化钠与9系列化合物或10系列化合物的摩尔比优选为1:(1.05-1.15)。所述重结晶的溶剂为摩尔比为1:(15-25)的水与异丙醇混合溶液，甲醇与二氯甲烷混合溶液，甲醇与氯仿混合溶液或甲醇与乙酸乙酯混合溶液。
优选地，上述的Gd(3+)还可以替换成Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Cr(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(2+)。
优选地，上述的68Ga(3+)还可以替换成64Cu(2+)、90Y(3+)、177Lu(3+)、89Zr(4+)、89Sr(2+)、188Re(2+)、225Ac(3+)等。
优选地，上述的DOTA还可以替换成DTPA、NODAGA、NOTA等。
本申请还提供了一种如式(2)所示的金属络合物：
Figure GDA0003015179500000131
其中，
Figure GDA0003015179500000132
的定义均如前所述；
W1和W2相同或不同，各自独立地为顺磁性金属离子或放射性金属离子。
所述的顺磁性金属离子可为Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)或Mn(2+)。
所述的放射性金属离子可为64Cu(2+)、68Ga(3+)、90Y(3+)、177Lu(3+)、89Zr(4+)、89Sr(2+)、188Re(2+)或225Ac(3+)。
所述如式(2)所示的金属络合物中，W1和W2优选相同，优选为Gd(3+)或68Ga(3+)。
所述如式(2)所示的金属络合物优选如下任一化合物：
化合物通式3
Figure GDA0003015179500000133
具体如下：
Figure GDA0003015179500000134
备注：“/”表示无。
化合物通式4
Figure GDA0003015179500000135
具体如下：
Figure GDA0003015179500000136
Figure GDA0003015179500000141
备注：“/”表示无。
化合物通式5
Figure GDA0003015179500000142
具体如下：
Figure GDA0003015179500000143
备注：“/”表示无。
化合物通式6
Figure GDA0003015179500000144
具体如下：
Figure GDA0003015179500000151
备注：“/”表示无。
本申请还提供了一种所述的如式(2)所示的金属络合物制备方法，其包括下列方法一或方法二：
方法一包括下列步骤：在pH值为6-7条件下，将配体与金属卤化物进行如下所示的反应，制得如式(2)所示的金属络合物；
其中，所述配体为Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand；所述金属卤化物为W1(Halo)x2和/或W2(Halo)x2；
Figure GDA0003015179500000152
其中，W1和W2相同或不同，各自独立地为顺磁性金属离子，例如Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)或Mn(2+)；其各字母和基团的定义均同前所述；Halo为卤素(例如F、Cl、Br或I)；x1与W1的电荷数相同，x2与W2的电荷数相同；
方法二包括下列步骤：将配体与放射性金属淋洗液进行如下所示的反应，制得如式(2)所示的金属络合物；
其中，所述配体为Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand；所述放射性金属淋洗液为放射性金属W1淋洗液和/或放射性金属W2淋洗液；所述的淋洗液中放射性金属的放射性活度为111～185MBq，所述的淋洗液中的溶剂为酸；
Figure GDA0003015179500000153
其中，W1和W2相同或不同，各自独立地为放射性金属离子，例如64Cu(2+)、68Ga(3+)、90Y(3+)、177Lu(3+)、89Zr(4+)、89Sr(2+)、188Re(2+)或225Ac(3+)；其余各字母和基团的定义均同前所述。
方法一中，所述反应优选在溶剂存在下进行，所述溶剂优选为水；
和/或，所述配体与所述金属卤化物的摩尔比可为1:1-1:2；
和/或，所述反应的温度优选室温；
和/或，反应的进程优选以检测所述配体消失时作为反应的终点；所述反应的时间例如为48h。
方法一中，所述的如式(2)所示的金属络合物制备方法优选包括下列步骤：将配体和水的混合液与金属卤化物和水的混合液混合，进行所述的反应。
方法一中，所述的如式(2)所示的金属络合物制备方法中，所述反应结束后，所得的反应液优选采用0.22μm微孔滤膜滤除不溶物，收集滤液并冻干，得到金属配合物。
方法二中，所述配体优选以配体的醋酸钠缓冲液(优选0.25M)的形式参与到反应中。所述配体溶液优选在约100℃预热约5分钟后再使用。
方法二中，所述酸优选无机酸，例如盐酸水溶液。所述酸的浓度为约0.05mol/L。
方法二中，所述放射性金属淋洗液优选68Ga淋洗液。
方法二中，所述反应优选在约100℃下进行。
方法二中，所述反应结束后，所得的反应液优选通过活化的Sep-Pack C18纯化。其中洗脱液优选为60％的乙醇。
方法二中，所述的如式(2)所示的金属络合物制备方法优选包括下列步骤：
(1)使用0.05M HCl对锗-镓发生器(ITG公司)进行淋洗，淋洗流速1mL/min，按体积收集，1ml一管，将第2ml的68Ga淋洗液作为反应溶液备用；
(2)取配体加入标记瓶中，以醋酸钠缓冲液(优选0.25M)溶解，100℃加热条件轻轻振荡混匀并预热5min，然后加入放射性活度为111～185MBq的68Ga淋洗液，轻轻振荡混匀后100℃反应10min。
方法二中，所述的如式(2)所示的金属络合物制备方法中，所述反应后溶液通过活化的Sep-Pack C18小柱进行纯化，并经60％乙醇洗脱收集，以生理盐水稀释后保存备用，测定其放射性活度并计算标记产率，同时取少量置于37℃恒温箱内匀速振荡，4h后取20μL混合液，通过radio-HPLC测定其体外稳定性。整个合成时间约25min，反应后所得产品的放射性活度除以反应前所加入68Ga淋洗液的放射性活度，可得标记产率在90％以上。
本申请还提供了一种药物组合物，其包含所述如式(2)所示的金属络合物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请还提供了一种所述如式(2)所示的金属络合物或所述的药物组合物作为造影剂中的应用。所述的造影剂可用于诊断肿瘤如胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、结肠直肠癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌或乳腺癌，优选用于诊断肝癌。
所述的造影剂可用于近红外(NIR)成像和核磁共振成像(MRI)中，或者近红外(NIR)成像和正电子发射计算机断层显像(PET)中。因此，本申请的造影剂优选是一种NIR和MRI多模态造影剂或者NIR和PET多模态造影剂。
所述如式(2)所示的金属络合物(特别是当配体离子是顺磁性金属离子时)可配置成注射液，静脉注射使用。
所述顺磁性金属是指有些金属的离子是填满的电子结构，但它们的自由电子所产生的顺磁性大于离子部分的抗磁性。例如Gd(3+)、Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Cr(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(2+)。
MRI是指核磁共振成像，根据不同结构环境中释放能量的衰减不一样，可以通过检测施加的梯度磁场发射的电磁波来确定物体核的位置和类型，并能够绘制物体的结构图像。
PET是指正电子发射型计算机断层显像，通过标记上短寿命的放射性核素后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。
本申请中，室温是指0-35℃。
有益效果：相比较于现有技术，本申请具有以下优势：
(1)利用具有靶向性富集于肿瘤区域的分子载体吲哚氰绿，与DOTA、DTPA等官能团相连接，成为肿瘤靶向的如式(1)所示的配体。
(2)提供了如式(1)所示的配体，当螯合顺磁性金属离子时，获得NIR/MRI多模态造影剂；当螯合放射性金属离子时，获得NIR/PET多模态造影剂。本发明的造影剂可选择性富集于肿瘤(例如肝癌)区域，与周围正常组织形成较强对比，同时，具有水溶性好(在水中溶解度可达到100mg/mL，可通过静脉注射给药)、毒性低的特点。为临床上肿瘤的早期诊断提供可行的新型造影剂。
附图说明
图1是Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3与普美显的体外MRI强度图；
图2是Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3与普美显的体外MRI强度柱状图；
图3是Gd-NMC-3的活体小动物近红外成像图；
图4是ICG的活体小动物近红外成像图；
图5是68Ga-NPC-3的radio-HPLC图；
图6是荷载人源肝癌(HepG2)皮下肿瘤的裸鼠，尾静脉注射68Ga-NPC-3后15min进行microPET-CT融合显像图；
图7是荷载人源肝癌(HepG2)皮下肿瘤的裸鼠，尾静脉注射68Ga-NPC-3后60min进行microPET-CT融合显像图；
图8是荷载人源肝癌(HepG2)皮下肿瘤的裸鼠，尾静脉注射68Ga-NPC-3后120min进行microPET-CT融合显像图；
图9是荷载人源肝癌(LM3)原位癌的裸鼠，尾静脉注射68Ga-NPC-3后30min的microPET-CT显像和解剖后视觉观察图像。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本申请内容作进一步地说明。
第I部分：NIR/MRI多模态造影剂
实施例1化合物Gd-NMC-1(结构如下)
Figure GDA0003015179500000171
反应路线如下：
Figure GDA0003015179500000172
Figure GDA0003015179500000181
Figure GDA0003015179500000191
步骤1：将4g 4-肼基苯甲酸、3.96mL 3-甲基-2-丁酮、4.32g醋酸钠、60mL醋酸投入250mL三颈瓶中，氮气保护；25℃搅拌3h，随后120℃反应6h；反应结束后，用水转移反应液，二氯甲烷(DCM)萃取，合并浓缩有机相；采用柱层析分离(DCM:甲醇＝50:1)，浓缩得到黄色固体化合物2，收率61％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝8.19Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.19Hz,1H),2.41(s,3H,),1.40(s,6H)。
步骤2：向250mL三颈瓶中依次投入4g化合物2、11.93mL1,4-丁磺酸内酯、50mL邻二氯苯、氮气保护，180℃回流9h；反应结束后大量固体析出，抽滤，丙酮洗涤三次，得到粉红色固体化合物3，收率93％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)：8.40(s,1H),8.17(dd,2H),4.52(t,2H),2.90(s,3H),2.51(t,2H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.58(s,6H)。
步骤3：依次向250mL三颈瓶中加入2g化合物3、784mg戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐、30mL醋酸酐、18mL冰醋酸，最后加入808.8mg醋酸钠，氮气保护，120℃回流45min；反应结束后，加入50mL无水乙醚，将析出的固体抽滤得到粗品，随后进行重结晶，溶剂选用摩尔比为4:1的异丙醇与水混合溶液，得到绿色化合物5a，收率76％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.08(d,2H,J＝1.2Hz),7.98(dd,2H,J＝1.1,8.2Hz),7.95(m,5H),7.51(d,2H,J＝8.7Hz),6.65(t,2H,J＝12.4Hz),6.54(d,2H,J＝13.6Hz),4.11(m,4H),3.09(m,4H),1.75(m,8H),1.67(m,12H)。
步骤4：在250mL三颈瓶中，将5.8mL乙二胺溶于15mL干燥的DCM中。冰浴，氮气保护，无水反应，开始搅拌。将3.2mL二碳酸二叔丁酯溶于65mL干燥的DCM中，缓慢滴加至反应体系。滴加完毕，撤除冰浴，换成25℃油浴反应18h。反应结束后，过滤除去副产物，向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液。用DCM萃取，合并浓缩有机相，得淡黄色油状物单Boc-乙二胺，收率71％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):3.15(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),1.47(s,9H)。
步骤5：冰浴下，在250mL三颈瓶中，依次加入1.8g化合物5a、2.7g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、80mL无水DMF、1.26mL N,N-二异丙基乙胺。在冰浴下搅拌1h活化。1h后，加入单Boc-乙二胺，加料完毕，撤出冰浴，在室温下搅拌12h。反应完毕后，用无水甲醇转移反应液，柱层析分离(DCM:甲醇＝10:1；8:1；6:1；5:1；4:1)。浓缩至微量，加入大量DCM除杂，抽滤，得到绿色固体1.3g化合物7-1。收率52.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(m,2H),8.09-7.84(m,7H,4Ar-H,3–CH＝CH),7.46(d,J＝7.65Hz,2H,2ArH),6.94(m,2H),6.63-6.44(m,4H,4–CH＝CH),4.09(br,4H,2N-CH 2),3.11(m,8H),2.51(m,4H,2-CH2SO3),1.86-1.76(m,8H,2N-CH2-CH2CH2-CH2-SO3),1.66(12H,4-CH3),1.38(s,18H,9-CH3)。
步骤6：在50mL单颈瓶中，依次加入1g化合物7-1、3mL三氟醋酸、4mL无水DCM，氮气保护，室温下反应。反应结束后，用无水甲醇转移反应液，60℃下浓缩干燥，随后加入乙醚打浆。抽滤得到红色固体0.762mg化合物9-1。收率97.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(m,2H),7.94-7.72(m,11H),7.47(m,2H,2ArH),6.94(m,2H),6.63-6.44(m,4H,4–CH＝CH),4.09(br,4H,2N-CH2),3.41(m,4H),2.88(m,4H),2.51(m,4H,2-CH 2SO 3),1.86-1.76(m,8H,2N-CH2-CH2CH2-CH2-SO3),1.64(s,12H,4-CH3)。
步骤7：在无水条件，冰浴下，在250mL三颈瓶中，将8.61g化合物DOTA、13.02g减压干燥的碳酸氢钠、100mL重蒸乙腈依次加入，最后缓慢滴加溴乙酸叔丁酯。反应完毕后，甲醇转移反应液，抽滤，将滤液在旋转蒸发仪上旋干，溶解于氯仿，用水萃取，合并有机相，用甲苯120℃重结晶，得到白色固体11.3g化合物DO3A。收率44％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.14(br,s,1H,NH),3.39(br,s,4H),3.30(br,s2H,CH2),3.12(m,4H,CH2),3.09-2.89(m,12H,CH2),1.46(27H,9-CH3)。
步骤8：在无水条件下，在500mL三颈瓶中，将6.17g化合物DO3A、4.98g干燥碳酸钾、300mL乙腈依次投入，氮气保护，室温下反应1h。1h后，将2.75mL溴乙酸苄酯缓慢滴加至反应体系内，30min内加完。反应24h。反应结束后，用DCM转移反应液，抽滤，将滤液旋干，得到黄色油状物。加入DCM溶解油状物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋干的到红棕色油状物7g化合物Bn-DO3A。收率88％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(m,5H),5.12(s,2H),3.5-2.39(m,24H),1.46(27H,9-CH3)。
步骤9：氢气体系下，向500mL单颈瓶中依次加入8.2g化合物Bn-DO3A、1g钯碳、150mL乙醇，室温下反应12h，体系有气泡产生。反应结束后，在滤纸表面上铺上硅藻土防止漏碳，抽滤，将滤液浓缩得到油状物，加入DCM溶解，水洗2次，饱和碳酸氢钠洗两次，饱和食盐水洗两次，旋干溶剂，减压干燥得到4.5g白色固体化合物DO3A-COOH。收率64.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.01-1.92(br,24H),1.48(27H,9-CH3)。
步骤10：冰浴条件下，向50mL三颈瓶中加入90mg化合物9-1、136mg化合物DO3A-COOH、123.4mg 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、12mL DMF。搅拌1h。1h后，加入90mg化合物9-1、0.08mL N,N-二异丙基乙胺，撤除冰浴，室温下搅拌。反应完全后，旋干溶剂，加入乙醚析晶，抽滤得到固体，溶解制砂，柱层析分离(DCM:甲醇：千分之一TEA＝8:1-4:1)，浓缩得72mg深绿色固体化合物。不进一步纯化，直接进行下一步反应。
步骤11：在250mL单颈瓶中，将步骤10所得粗品(1.64g,0.85mmol)溶于H2O:TFA＝1:3(v/v)的混合溶液(60mL)，加入三异丙基硅烷(0.7mL,3.4mmol)，室温反应18h。TLC(DCM:甲醇＝3:1)监测反应进程。反应完成后，旋除溶剂，乙醚逼出固体。制备型高效液相色谱分离，得到132mg蓝绿色粉末状固体，两步总收收率共计7.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(m,4H),8.15–7.82(m,7H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),4.16(br,4H),3.97(br,8H),3.80(br,8H),3.66(br,12H),3.45(br,12H),3.11(br,16H),2.53(m,4H),1.68(m,20H).
步骤12：室温下，向10mL单颈瓶中加入20mg化合物NMC-1、1.5mL水，调节pH在中性范围。加入6.3mg六水合氯化钆，溶于1mL水中加入单颈瓶中，调节pH至7,37℃下反应12h。反应结束后，将反应液进行抽滤，滤除不溶物(氢氧化钆)，过0.22μm微孔滤膜，得到滤液。旋至微量，进行冻干。得到18.7mg固体化合物Gd-NMC-1。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:636.5096(Calcd for[M+3H]3+:636.5150relative Error＝0.85ppm).
实施例2化合物Gd-NMC-2(结构如下)
Figure GDA0003015179500000201
制备方法同实施例2，除了步骤4中用1,3-丙二胺代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-2，收率39％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:655.2003(Calcd for[M+3H]3+:655.2027relative Error＝0.37ppm).
实施例3化合物Gd-NMC-3(结构如下)
Figure GDA0003015179500000211
制备方法同实施例1，除了步骤4中用1,4-丁二胺代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-3，收率30％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:655.2003(Calcd for[M+3H]3+:655.2027relative Error＝0.37ppm).
实施例4化合物Gd-NMC-4(结构如下)
Figure GDA0003015179500000212
制备方法同实施例1，除了步骤4中用1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-4，收率30.2％。
HRMS(ESI-TOF)[M+2NH 4+Na]3+m/z:713.9029(Calcd for[M+2NH 4+Na]3+:713.8959relative Error＝0.98ppm).
实施例5化合物Gd-NMC-6(结构如下)
Figure GDA0003015179500000213
反应路线：
Figure GDA0003015179500000221
Figure GDA0003015179500000231
制备的前两个步骤同实施例1，得到化合物3。
然后再制备NIR，具体步骤如下：
步骤A：在250mL单颈瓶中，加入26mL DMF，磁力搅拌，冰浴下滴加22mL POCl3。滴加完毕后，继续冰浴搅拌30min，撤除冰浴，加入11mL环己酮，氮气保护，加热回流1h。降至室温，改用机械搅拌，滴加36mL摩尔比1:1的苯胺与乙醇混合溶液。滴加完毕后，继续搅拌1h。加入220mL摩尔比10:1的为水和HCl的混合溶液，冰浴搅拌2h。抽滤，冰水、丙酮、乙醚洗涤滤饼。将固体打浆洗涤(PE:EA＝2:1)，得紫色固体4，收率32％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.40(s,2H),7.50-7.38(m,8H),7.21-7.16(m,2H),2.71(t,4H),1.80(m,2H)。
步骤B：在25mL单颈瓶中，依次加入173mg化合物3，87mg化合物4，68mg醋酸钠，1mL醋酸和2mL醋酸酐，氮气保护，120℃回流搅拌45min。溶液变为绿色，采用柱层析分离(PE:EA＝2:1)监测至反应完全，停止加热，降至室温，将反应液倒入10mL乙醚中，绿色固体析出。抽滤，乙醚洗涤固体，柱层析分离(DCM:甲醇＝3:1)，得绿色固体6，收率46％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.27(d,J＝14.2,2H),8.07(d,J＝1.5,2H),7.97(d,J＝1.6,2H),7.51(d,J＝8.4,2H),6.60(d,J＝13.8,2H),4.44–4.34(m,4H),2.58(d,J＝6.7,4H),2.04(dt,4H),1.70(s,12H)。
得到绿色固体6后，继续按照实施例1中的方法，除了将化合物6代替化合物5a进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-6，收率15.3％。
HRMS(ESI-TOF)[M+2NH 4+Na]3+m/z:680.5066(Calcd for[M+2NH 4+Na]3+:680.5059relative Error＝0.98ppm).
实施例6化合物Gd-NMC-14(结构如下)
Figure GDA0003015179500000241
制备方法同实施例4，除了用1,3-丙磺酸内置代替1,4-丁磺酸内酯进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-14，收率46.8％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+2H)+Na]3+m/z:1039.2937(Calcd for[(M+2H)+Na]3+:1039.2967relative Error＝0.29ppm).
实施例7化合物Gd-NMC-16(结构如下)
Figure GDA0003015179500000242
制备方法同实施例5，除了用1,3-丙磺酸内酯代替1,4-丁磺酸内酯与化合物2进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-16，收率20.7％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:671.1633(Calcd for[M+3H]3+:671.5152relative Error＝0.20ppm).
实施例8化合物Gd-NMC-19(结构如下)
Figure GDA0003015179500000251
制备方法同实施例7，除了用1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物Gd-NMC-19，收率19.2％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:729.9966(Calcd for[M+3H]3+:729.5152relative Error＝0.20ppm).
第II部分：NIR/PET多模态造影剂
实施例9制备化合物68Ga-NPC-1,结构式如下：
Figure GDA0003015179500000252
反应路线如下：
Figure GDA0003015179500000253
Figure GDA0003015179500000261
Figure GDA0003015179500000271
步骤1：将4g 4-肼基苯甲酸、3.96mL 3-甲基-2-丁酮、4.32g醋酸钠、60mL醋酸投入250mL三颈瓶中，氮气保护；25℃搅拌3h，随后120℃反应6h；反应结束后，用水转移反应液，二氯甲烷(DCM)萃取，合并浓缩有机相；采用柱层析分离(DCM:甲醇＝50:1)，浓缩得到黄色固体化合物2，收率61％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝8.19Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.19Hz,1H),2.41(s,3H,),1.40(s,6H)。
步骤2：向250mL三颈瓶中依次投入4g化合物2、11.93mL1,4-丁磺酸内酯、50mL邻二氯苯、氮气保护，180℃回流9h；反应结束后大量固体析出，抽滤，丙酮洗涤三次，得到粉红色固体化合物3，收率93％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)：8.40(s,1H),8.17(dd,2H),4.52(t,2H),2.90(s,3H),2.51(t,2H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.58(s,6H)。
步骤3：依次向250mL三颈瓶中加入2g化合物3、784mg戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐、30mL醋酸酐、18mL冰醋酸，最后加入808.8mg醋酸钠，氮气保护，120℃回流45min；反应结束后，加入50mL无水乙醚，将析出的固体抽滤得到粗品，随后进行重结晶，溶剂选用摩尔比为4:1的异丙醇与水混合溶液，得到绿色化合物5a，收率76％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.08(d,2H,J＝1.2Hz),7.98(dd,2H,J＝1.1,8.2Hz),7.95(m,5H),7.51(d,2H,J＝8.7Hz),6.65(t,2H,J＝12.4Hz),6.54(d,2H,J＝13.6Hz),4.11(m,4H),3.09(m,4H),1.75(m,8H),1.67(m,12H)。
步骤4：在250mL三颈瓶中，将5.8mL乙二胺溶于15mL干燥的DCM中。冰浴，氮气保护，无水反应，开始搅拌。将3.2mL二碳酸二叔丁酯溶于65mL干燥的DCM中，缓慢滴加至反应体系。滴加完毕，撤除冰浴，换成25℃油浴反应18h。反应结束后，过滤除去副产物，向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液。用DCM萃取，合并浓缩有机相，得淡黄色油状物单Boc-乙二胺，收率71％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):3.15(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),1.47(s,9H)。
步骤5：冰浴下，在250mL三颈瓶中，依次加入1.8g化合物5a、2.7g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、80mL无水DMF、1.26mL N,N-二异丙基乙胺。在冰浴下搅拌1h活化。1h后，加入单Boc-乙二胺，加料完毕，撤出冰浴，在室温下搅拌12h。反应完毕后，用无水甲醇转移反应液，柱层析分离(DCM:甲醇＝10:1；8:1；6:1；5:1；4:1)。浓缩至微量，加入大量DCM除杂，抽滤，得到绿色固体1.3g化合物7-1。收率52.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(m,2H),8.09-7.84(m,7H,4Ar-H,3–CH＝CH),7.46(d,J＝7.65Hz,2H,2ArH),6.94(m,2H),6.63-6.44(m,4H,4–CH＝CH),4.09(br,4H,2N-CH 2),3.11(m,8H),2.51(m,4H,2-CH2SO3),1.86-1.76(m,8H,2N-CH2-CH2CH2-CH2-SO3),1.66(12H,4-CH3),1.38(s,18H,9-CH3)。
步骤6：在50mL单颈瓶中，依次加入1g化合物7-1、3mL三氟醋酸、4mL无水DCM，氮气保护，室温下反应。反应结束后，用无水甲醇转移反应液，60℃下浓缩干燥，随后加入乙醚打浆。抽滤得到红色固体0.762mg化合物9-1。收率97.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(m,2H),7.94-7.72(m,11H),7.47(m,2H,2ArH),6.94(m,2H),6.63-6.44(m,4H,4–CH＝CH),4.09(br,4H,2N-CH2),3.41(m,4H),2.88(m,4H),2.51(m,4H,2-CH 2SO 3),1.86-1.76(m,8H,2N-CH2-CH2CH2-CH2-SO3),1.64(s,12H,4-CH3)。
步骤7：在无水条件，冰浴下，在250mL三颈瓶中，将8.61g化合物DOTA、13.02g减压干燥的碳酸氢钠、100mL重蒸乙腈依次加入，最后缓慢滴加溴乙酸叔丁酯。反应完毕后，甲醇转移反应液，抽滤，将滤液在旋转蒸发仪上旋干，溶解于氯仿，用水萃取，合并有机相，用甲苯120℃重结晶，得到白色固体11.3g化合物DO3A。收率44％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.14(br,s,1H,NH),3.39(br,s,4H),3.30(br,s2H,CH2),3.12(m,4H,CH2),3.09-2.89(m,12H,CH2),1.46(27H,9-CH3)。
步骤8：在无水条件下，在500mL三颈瓶中，将6.17g化合物DO3A、4.98g干燥碳酸钾、300mL乙腈依次投入，氮气保护，室温下反应1h。1h后，将2.75mL溴乙酸苄酯缓慢滴加至反应体系内，30min内加完。反应24h。反应结束后，用DCM转移反应液，抽滤，将滤液旋干，得到黄色油状物。加入DCM溶解油状物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋干的到红棕色油状物7g化合物Bn-DO3A。收率88％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(m,5H),5.12(s,2H),3.5-2.39(m,24H),1.46(27H,9-CH3)。
步骤9：氢气体系下，向500mL单颈瓶中依次加入8.2g化合物Bn-DO3A、1g钯碳、150mL乙醇，室温下反应12h，体系有气泡产生。反应结束后，在滤纸表面上铺上硅藻土防止漏碳，抽滤，将滤液浓缩得到油状物，加入DCM溶解，水洗2次，饱和碳酸氢钠洗两次，饱和食盐水洗两次，旋干溶剂，减压干燥得到4.5g白色固体化合物DO3A-COOH。收率64.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.01-1.92(br,24H),1.48(27H,9-CH3)。
步骤10：冰浴条件下，向50mL三颈瓶中加入90mg化合物9-1、136mg化合物DO3A-COOH、123.4mg 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、12mL DMF。搅拌1h。1h后，加入90mg化合物9-1、0.08mL N,N-二异丙基乙胺，撤除冰浴，室温下搅拌。反应完全后，旋干溶剂，加入乙醚析晶，抽滤得到固体，溶解制砂，柱层析分离(DCM:甲醇：千分之一TEA＝8:1-4:1)，浓缩得72mg深绿色固体化合物。不进一步纯化，直接进行下一步反应。
步骤11：在250mL单颈瓶中，将步骤10所得粗品(1.64g,0.85mmol)溶于H2O:TFA＝1:3(v/v)的混合溶液(60mL)，加入三异丙基硅烷(0.7mL,3.4mmol)，室温反应18h。TLC(DCM:甲醇＝3:1)监测反应进程。反应完成后，旋除溶剂，乙醚逼出固体。制备型高效液相色谱分离，得到132mg蓝绿色粉末状固体，两步总收收率共计7.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(m,4H),8.15–7.82(m,7H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),4.16(br,4H),3.97(br,8H),3.80(br,8H),3.66(br,12H),3.45(br,12H),3.11(br,16H),2.53(m,4H),1.68(m,20H).
步骤12：制备化合物放射性68Ga-NPC-1，结构式如下：
(1)使用0.05M HCl对锗-镓发生器(ITG公司)进行淋洗，淋洗流速1mL/min，按体积收集，1ml一管，将第2ml的68Ga淋洗液作为反应溶液备用；
(2)取50μg的标记前体NPC-3加入标记瓶中，以1ml醋酸钠缓冲液(0.25M)溶解，100℃加热条件轻轻振荡混匀并预热5min，然后加入放射性活度为111～185MBq的68Ga淋洗液，轻轻振荡混匀后100℃反应10min，反应后溶液通过活化的Sep-Pack C18小柱进行纯化，并经60％乙醇洗脱收集，以生理盐水稀释后保存备用，测定其放射性活度并计算标记产率，同时取少量置于37℃恒温箱内匀速振荡，4h后取20μL混合液，通过radio-HPLC测定其体外稳定性。
整个合成时间约25min，反应后所得产品的放射性活度除以反应前所加入68Ga淋洗液的放射性活度，可得标记产率在90％以上。
68Ga-NPC-1的质控
HPLC分析鉴定条件如下：高效液相色谱仪LC-20AT(岛津公司)、色谱分析柱C18柱(4.6mm×250mm，Zorbax Rax-C18柱)。流动相：A为含0.05％三氟乙酸(TFA)的水溶液；B为含0.05％TFA的乙腈溶液。梯度洗脱：梯度从5分钟的90％A和10％B增加到20分钟的20％A和80％B，流速为1ml/min。保留时间:14.9min,放射化学纯度：>99％。
实施例10制备化合物68Ga-NPC-3，结构式如下：
Figure GDA0003015179500000291
制备方法同实施例9，除了步骤4中用1,4-丁二胺代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物68Ga-NPC-3，收率30％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:655.2003(Calcd for[M+3H]3+:655.2027relative Error＝0.37ppm).
实施例11
制备化合物68Ga-NPC-4，结构式如下：
Figure GDA0003015179500000292
制备方法同实施例8，除了步骤4中用1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物68Ga-NPC-4，收率30.2％。
HRMS(ESI-TOF)[M+2NH 4+Na]3+m/z:713.9029(Calcd for[M+2NH 4+Na]3+:713.8959relative Error＝0.98ppm).
实施例12制备化合物68Ga-NPC-6，结构式如下：
Figure GDA0003015179500000301
反应路线：
Figure GDA0003015179500000302
Figure GDA0003015179500000311
制备的前两个步骤同实施例1，得到化合物3。
然后再制备NIR信号分子结构，具体步骤如下：
步骤一：在250mL单颈瓶中，加入26mL DMF，磁力搅拌，冰浴下滴加22mL POCl3。滴加完毕后，继续冰浴搅拌30min，撤除冰浴，加入11mL环己酮，氮气保护，加热回流1h。降至室温，改用机械搅拌，滴加36mL摩尔比1:1的苯胺与乙醇混合溶液。滴加完毕后，继续搅拌1h。加入220mL摩尔比10:1的为水和HCl的混合溶液，冰浴搅拌2h。抽滤，冰水、丙酮、乙醚洗涤滤饼。将固体打浆洗涤(PE:EA＝2:1)，得紫色固体4，收率32％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.40(s,2H),7.50-7.38(m,8H),7.21-7.16(m,2H),2.71(t,4H),1.80(m,2H)。
步骤二：在25mL单颈瓶中，依次加入173mg化合物3，87mg化合物4，68mg醋酸钠，1mL醋酸和2mL醋酸酐，氮气保护，120℃回流搅拌45min。溶液变为绿色，采用柱层析分离(PE:EA＝2:1)监测至反应完全，停止加热，降至室温，将反应液倒入10mL乙醚中，绿色固体析出。抽滤，乙醚洗涤固体，柱层析分离(DCM:甲醇＝3:1)，得绿色固体6，收率46％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.27(d,J＝14.2,2H),8.07(d,J＝1.5,2H),7.97(d,J＝1.6,2H),7.51(d,J＝8.4,2H),6.60(d,J＝13.8,2H),4.44–4.34(m,4H),2.58(d,J＝6.7,4H),2.04(dt,4H),1.70(s,12H)。
得到绿色固体6后，继续按照实施例1中的方法，除了将化合物6代替化合物5a进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物68Ga-NPC-6，收率15.3％。
HRMS(ESI-TOF)[M+2NH 4+Na]3+m/z:680.5066(Calcd for[M+2NH 4+Na]3+:680.5059relative Error＝0.98ppm).
实施例13制备化合物68Ga-NPC-14，结构式如下：
Figure GDA0003015179500000321
制备方法同实施例11，除了用1,3-丙磺酸内置代替1,4-丁磺酸内酯进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物68Ga-NPC-14，收率46.8％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+2H)+Na]3+m/z:1039.2937(Calcd for[(M+2H)+Na]3+:1039.2967relative Error＝0.29ppm).
实施例14制备化合物68Ga-NPC-16，结构式如下：
Figure GDA0003015179500000322
制备方法同实施例12，除了用1,3-丙磺酸内酯代替1,4-丁磺酸内酯与化合物2进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物68Ga-NPC-16，收率20.7％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:671.1633(Calcd for[M+3H]3+:671.5152relative Error＝0.20ppm).
实施例7制备化合物68Ga-NPC-19，结构式如下：
Figure GDA0003015179500000331
制备方法同实施例14，除了用1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷代替乙二胺进行反应，其余合成步骤不变，得到终产品化合物68Ga-NPC-19，收率19.2％。
HRMS(ESI-TOF)[(M+3H)3+]m/z:729.9966(Calcd for[M+3H]3+:729.5152relative Error＝0.20ppm).
应用例1：NIR/MRI多模态造影剂的体内实验
本申请的细胞实验细胞实验选用HepG2(人肝癌细胞)、L02(人正常肝细胞)与LM3(人肝癌细胞)细胞进行体外培养。所述的HepG2细胞来自中国科学院上海细胞所，L02细胞来自于上海复生生物科技有限公司，所述的LM3细胞来自中国科学院上海细胞所。所述HepG2细胞在含有10％FBS，100IU/mL青霉素和100mg/mL链霉素的HyClone DMEM培养基中培养。所述L02细胞在含有10％FBS，100IU/mL青霉素和100mg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中培养。所述LM3细胞在含有10％FBS，100IU/mL青霉素和100mg/mL链霉素的HyClone DMEM培养基中培养。
本申请的动物实验中的模型鼠为普通裸鼠经腋下接种HepG2细胞，饲养裸鼠1周，得到肿瘤模型。
图1是Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3和普美显的体外MRI强度图。将Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3和普美显配置成相同钆浓度的溶液(2mM)至于BRUKER PharmaScan 7T仪器下成像，分析成像结果，Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3和普美显具有近似的MRI信号强度。其中，Gd-NMC-1和Gd-NMC-3的MRI信号明显强于普美显。
图2是Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3和普美显的体外MRI强度柱状图。将Gd-NMC-1、Gd-NMC-2、Gd-NMC-3和普美显配置成相同钆浓度(1mM)的溶液至于BRUKER PharmaScan7T仪器下成像，分析成像结果。
图3-4分别是Gd-NMC-3和ICG的活体小动物近红外成像图。荧光信号由带有Semrock 700±12nm常通滤光片的CCD相机(美国普林斯顿仪器公司)采集。实验选取两组HepG2腋下接种裸鼠，分别经尾静脉注射浓度为20mg/kg的Gd-NMC-3与ICG的2％PBS 0.2mL，在不同时间段对实验鼠进行近红外成像，记录不同时间段的活体模型鼠近红外成像结果。图中圆圈部位指示肿瘤位置，肿瘤区域成像亮度远高于周围组织。因此，在近红外成像下均能显示Gd-NMC-3与ICG在肿瘤区域的富集，且Gd-NMC-3具有更好的对比度。
应用例2：NIR/PET多模态造影剂的体内实验
本申请的动物实验中的模型鼠为普通裸鼠经腋下接种HepG2细胞，饲养裸鼠1周，得到肿瘤模型。
参见图5是68Ga-NPC-3的radio-HPLC图，化合物保留时间为14.9分钟，化合物放射性化学纯度分别为(99.5％±0.2％)。
参见图6-图8是皮下荷载肝癌(HepG2)肿瘤的裸鼠，尾静脉注射68Ga-NPC-3后不同时间点microPET-CT显像。实验选取HepG2腋下接种裸鼠，经尾静脉注射放射性活度为3.7MBq的68Ga-NPC-3(0.1ml)，在给药后不同时间(15min、60min、120min)对实验鼠进行microPET-CT融合成像，记录不同时间68Ga-NPC-3的药代动力学。图中圆圈部位指示肿瘤位置，肿瘤部位均可见明显放射性聚集，15min、60min、120min的肿瘤摄取(％ID/g)分别为(4.2±0.2)、(1.8±0.05)、(0.7±0.06)，肿瘤与本底(T/B)的比值分别为(3.5±0.2)、(3.7±0.3)、(5.1±0.7)。通过mciroPET-CT动态显像，可见68Ga-NPC-3在荷瘤鼠体内不同脏器的生物学分布，见附表1。
表1基于显像定量68Ga-NPC-3在荷瘤鼠体内不同脏器的生物学分布(％ID/g)
Figure GDA0003015179500000332
Figure GDA0003015179500000341
参见图9是荷载肝癌(LM3)原位癌的裸鼠，尾静脉注射68Ga-NPC-3后30min的microPET-CT显像和解剖后视觉观察图像，肝脏原位癌病灶对68Ga-NPC-3的摄取(％ID/g为2.9±0.7)，明显高于周围正常肝脏组织(％ID/g为1.2±0.2)。显像剂主要经过肾脏和肝脏排泄，膀胱和肠道内可见68Ga-NPC-3的生理性排泄分布。

Claims (10)

1.一种如式1所示的配体：
Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand
(1)
其中，
Figure FDA0002967134620000011
为
Figure FDA0002967134620000012
N1为-CO-或-NH-；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，彼此独立地为-COOH、-CH(Ra3)(Ra4)或-CONRa1Ra2；Ra1和Ra2独立地为H或C1-4烷基；Ra3和Ra4一个为-OH，另一个为C1-4烷基；
Figure FDA0002967134620000013
为
Figure FDA0002967134620000014
M1和M2独立地为-CO-、-NH-或-O-；X为-O-、-CH2-或-NH-；m为0、1、2、3、4、5或6；m’为2、3、4、5或6；
Figure FDA0002967134620000015
为
Figure FDA0002967134620000016
R1、R3、R4和R6相同或不同，彼此独立地选自H、-COOH、-SO3H或NH2；R2和R5为-CO-或-NH-；Y1为-COO-、-SO3 -、-COOH、-SO3H或-CH3；Y2为-COOH、-SO3H或-CH3；Rx为H或卤素；Ry和Rz为H，或Ry和Rz均为烷基，与其相连的碳一起形成3-6元环；n为1、2、3或4；Halo-为F-、Cl-、Br-或I-；其中，当Y1为-COO-或-SO3 -时，Halo-不存在。
2.根据权利要求1所述的配体，其特征在于：
Figure FDA0002967134620000017
中，N1为-CO-；
和/或，
Figure FDA0002967134620000018
中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，彼此独立地为-COOH、-CH(OH)CH3或-CONHCH3。
和/或，
Figure FDA0002967134620000019
中，M1和M2为-NH-；
和/或，
Figure FDA00029671346200000110
中，X为-O-；
和/或，
Figure FDA00029671346200000111
中，m为0、1、2或3；m’为2、3或4；
和/或，
Figure FDA0002967134620000021
中，R1、R3、R4和R6为H；
和/或，
Figure FDA0002967134620000022
中，R2和R5为-CO-；
和/或，
Figure FDA0002967134620000023
中，Y1为SO3 -或-CH3；
和/或，
Figure FDA0002967134620000024
中，Y2为SO3H或CH3；
和/或，
Figure FDA0002967134620000025
中，Halo-为Cl-；
和/或，
Figure FDA0002967134620000026
中，Rx、Ry和Rz为H；或者，Rx为F、Cl、Br或I，Ry和Rz与其相连的碳一起形成
Figure FDA0002967134620000027
3.根据权利要求1所述的配体，其特征在于：
所述
Figure FDA0002967134620000028
为
Figure FDA0002967134620000029
4.根据权利要求1所述的配体，其特征在于：
所述
Figure FDA00029671346200000210
为
Figure FDA00029671346200000211
Figure FDA0002967134620000031
5.根据权利要求1所述的配体，其特征在于：所述
Figure FDA0002967134620000032
为
Figure FDA0002967134620000033
6.根据权利要求1所述的配体，其特征在于：所述配体选自如下结构的化合物中的任一种：
化合物通式1
Figure FDA0002967134620000034
具体如下：
Figure FDA0002967134620000035
Figure FDA0002967134620000041
化合物通式2
Figure FDA0002967134620000042
具体如下：
Figure FDA0002967134620000043
Figure FDA0002967134620000051
备注：“/”表示无。
7.权利要求1-6任一所述配体的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在碱和缩合剂的作用下，将如式1-a所示的化合物与Ligand进行如下所示的缩合反应，制得如式1所示的配体，
Figure FDA0002967134620000055
Ligand为
Figure FDA0002967134620000052
N1a为-COOH或-NH2；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg相同或不同，彼此独立地为-COOH、-CH(Ra3)(Ra4)或-CONRa1Ra2；Ra1和Ra2独立地为H或C1-4烷基；Ra3和Ra4一个为-OH，另一个为C1-4烷基；
Figure FDA0002967134620000053
为
Figure FDA0002967134620000054
M1a为-COOH、-NH2或-OH；M2为-CO-、-NH-或-O-；X为-O-、-CH2-或-NH-；m为0、1、2、3、4、5或6；m’为2、3、4、5或6。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的一种或多种；所述如式1-a所示的化合物与Ligand的摩尔比为1：1-10；所述如式1-a所示的化合物与碱的摩尔比为1：1-10；所述如式1-a所示的化合物与缩合剂的摩尔比为1：1-10；所述缩合反应的温度为-10-40℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为酰胺类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；所述如式1-a所示的化合物与Ligand的摩尔比为1:2.3-2.5；所述如式1-a所示的化合物与碱的摩尔比为1:3-3.5；所述如式1-a所示的化合物与缩合剂的摩尔比为1:3-3.5。
10.权利要求1-6任一所述配体在制备显影剂中的应用。
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