CN114288426B - 艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用 - Google Patents

艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用，属于荧光造影剂、放射性药物和核医学技术领域，所述艾替班特为D‑Arg‑Arg‑Pro‑Hyp‑Gly‑Thi‑Ser‑D‑Tic‑Oic‑Arg(Icatibant)。所述艾替班特及其衍生物构建的分子探针可特异性靶向至肿瘤部位，并且在肿瘤部位有良好的摄取和滞留能力，具有高的靶/非靶比值，适合用于制备肿瘤术中影像导航试剂以及制备放射性药物，用于肿瘤核医学诊断及精准放疗。

Description

艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的 应用
技术领域
本发明属于荧光造影剂、放射性药物和核医学技术领域，尤其涉及艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用。
背景技术
恶性肿瘤己经成为威胁人类健康和生命的“第一号杀手”，毋庸置疑，恶性肿瘤的诊断及针对肿瘤有效的治疗迫在眉睫。周所周知，肿瘤靶向的分子影像探针是肿瘤诊断、分期及术中导航的有利的工具。其中，肿瘤特异性靶向的配体是肿瘤靶向分子探针的关键所在。目前设计筛选靶向配体的方法主要包括计算机辅助药物设计、先导化合物修饰改造、从代谢产物中发现、药物合成中间体中发现、组合化学和高通量筛选、天然化合物中分离提取、噬菌体展示库筛选以及“老药新用”。1988诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·布莱克提出，新药发现的最佳之路起始于老药。“老药”是指有确定的药代动力学信息和毒理学信息的已上市或处于临床的药物，安全性高是其最明显的特点。詹姆斯·布莱克开发的非选择性β受体拮抗剂普萘洛尔和第一个组胺H2受体拮抗剂西咪替丁是“老药新用”的典型例子。普萘洛尔是治疗冠心病和高血压的经典药物，现被用于骨质疏松症和黑色素瘤的治疗；西咪替丁是治疗消化性胃溃疡的革命性药物，经证明适用于治疗慢性阻塞性肺疾病、HIV病毒感染等；《Nature》指出二甲双胍与另一种“老药新用”血红素联用，可用于治疗三阴乳腺癌；又如俗称“砒霜”的三氧化二砷是一种剧毒，最新研究发现其可用于治疗急性早幼粒细胞白血病；由此可见，“老药新用”策略在药物开发中具有重要指导意义，因此运用“老药新用”策略筛选肿瘤的靶向药物是一种快速有效的方法。
艾替班特是一种强力的选择性缓激肽B2受体拮抗剂，其通过抑制与遗传性血管水肿(HAE)的栓塞局部肿胀、炎症、疼痛症状有关的缓激肽的影响而治疗急性HAE的栓塞局部肿胀。基于“老药新用”策略，关于艾替班特在体内肿瘤成像中还具有何种作用，现有技术并未报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用，提供了艾替班特的新用途。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用，所述艾替班特为：IB-1：D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg。
优选的，所述艾替班特的衍生物为：
IB-2：Cys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Cys；其中Cys-Cys二硫键成环；
优选的，所述肿瘤包括胰腺癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌和乳腺癌中的一种或多种。
优选的，将艾替班特及其衍生物偶联显像基团，得到试剂。
优选的，所述试剂包括荧光显像剂和/或放射性试剂，所述荧光显像剂包括肿瘤边界精准定位和/或术中影像导航光学显像试剂。
优选的，所述试剂具备以下通式：M-L-G；
所述M表示光标记、金属螯合剂与金属放射性核素络合物、非金属放射性核素18F和11C中的任一种；
L为连接基团；
G为艾替班特及其衍生物；
所述光标记包括有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子中的一种或多种；
所述金属螯合剂选自联肼尼克酰胺、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、二乙基三胺五乙酸或它们的组合修饰。
优选的，所述光标记包括近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料，所述近红外一区荧光染料包括MPA、IRDye800、Cy7.5、ICG和Cy5.5中的一种或多种。
优选的，所述连接集团包括6-氨基己酸、NH2-PEG3-COOH、NH2-PEG4-COOH、NH2-PEG6-COOH、PEG4、PEG3和G6中一种或多种。
优选的，所述试剂包括MPA-PEG3-k-IB-1和/或MPA-PEG4-IB-2，其中k表示D型Lys。
优选的，所述试剂包括99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1和/或99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2。
本发明提供了艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用，艾替班特及其衍生物构建的分子探针可特异性靶向至肿瘤部位，并且在肿瘤部位有良好的摄取和滞留能力，具有高的靶/非靶比值，适合用于制备肿瘤术中影像导航试剂以及制备放射性药物，用于肿瘤核医学诊断及精准放疗。
本发明与现有技术相比的有益效果为：
1、艾替班特是FDA近年批准用于18岁及以上成年人的遗传性血管水肿急性发作治疗的药物，已经有确定的药代动力学信息和毒理学信息，具有高的体内安全性。因此，基于艾替班特及其衍生物构建体内分子探针在安全性方面具有独特的优势，可显著降低药物的研发成本及风险。
2、艾替班特能特异性靶向肿瘤的性质，通过艾替班特及其衍生物偶联荧光染料构建荧光探针，可在术中协助医生精确定位肿瘤边界，达到对肿瘤精准切除的目的。另外，艾替班特及其衍生物还可偶联具有诊断/治疗功能的放射性核素构建相应的放射性药物，可达到对肿瘤诊断和精准放射治疗的目的。
3、基于艾替班特及其衍生物构建的分子探针经体内光学和放射性核素显像结果证实对多种肿瘤具有优异的靶向效果，包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌和宫颈癌等。所述探针可特异性靶向肿瘤部位的特性将有可能实现对恶性肿瘤的核医学诊断、治疗以及光学手术导航。
附图说明
图1为MPA-PEG3-k-IB-1的质谱图；
图2为制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在荷瘤鼠体内的2h荧光成像。其中A为在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的荧光成像；B为在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的荧光成像；C为在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的荧光成像；D为在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的荧光成像；E为在宫颈癌HeLa荷瘤鼠体内的荧光成像；F为在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的荧光成像；G为在结直肠癌HT29荷瘤鼠体内的荧光成像；H为在肺癌A549荷瘤鼠体内的荧光成像；
图3为制备的荧光化合物MPA-PEG4-k-IB-2在荷瘤鼠体内的2h荧光成像；其中A为在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的荧光成像；B为在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的荧光成像；C为在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的荧光成像；D为在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的荧光成像；E为肺癌A549荷瘤鼠体内的荧光成像；
图4为HYNIC-PEG4-IB-1的质谱图；
图5为制备的放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在荷瘤鼠体内1h的SPECT-CT成像；其中A为在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；B为在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；C为在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；D为在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；E为在肺癌A549荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；F为在结肠癌HT29荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；G为在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；H为在宫颈癌HeLa荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；
图6为制备的放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在荷瘤鼠体内1h的SPECT-CT成像；其中A为在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；B为在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；C为在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；D为在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；E为在结肠癌HT29荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；F为在肺癌A549荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；G为在宫颈癌HeLa荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像；
具体实施方式
本发明提供了艾替班特及其衍生物在制备肿瘤诊断和/或治疗试剂中的应用，所述艾替班特为：IB-1：D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg。
在本发明中，所述艾替班特的衍生物优选为：
IB-2：Cys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Cys；其中Cys-Cys二硫键成环；
在本发明中，所述肿瘤优选包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌和乳腺癌中的一种或多种。
本发明优选将艾替班特及其衍生物偶联显像基团，得到试剂。在本发明中，所述试剂优选包括荧光显像剂和/或放射性试剂，所述荧光显像剂优选包括肿瘤边界精准定位和/或术中影像导航光学显像试剂。
在本发明中，所述试剂具备以下通式：M-L-G；所述M表示光标记、金属螯合剂与金属放射性核素络合物、非金属放射性核素18F和11C中的任一种；L为连接基团；G为胸腺五肽及其衍生物。在本发明中，所述光标记优选包括有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子中的一种或多种。在本发明中，所述金属螯合剂优选选自联肼尼克酰胺、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、二乙基三胺五乙酸或它们的组合修饰。在本发明中，所述光标记优选包括近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料，所述近红外一区荧光染料包括MPA、IRDye800、Cy7.5、ICG和Cy5.5中的一种或多种。在本发明中，所述连接基团优选包括6-氨基己酸、NH2-PEG3-COOH、NH2-PEG4-COOH、NH2-PEG6-COOH、PEG4、PEG3和G6中一种或多种。
在本发明中，所述艾替班特及其衍生物以及基于其的近红外荧光探针由杭州固拓生物科技有限公司通过固相方法合成，包括：
1)近红外荧光染料MPA的合成
将冰醋酸、对肼基苯磺酸、甲基异丙基酮和醋酸钠混合反应，纯化后得产物2,2,3-三甲基[3H]-吲哚-5-磺酸；再将邻二氯苯加入到2,2,3-三甲基[3H]-吲哚-5-磺酸与1,3-丙磺酸内脂的混合物中，制得2,2,3-三甲基-5-磺酸-1-(3-磺酸-丙基)-[3H]-吲哚。再将该产物与N-[(3-(anilinomethylene)-2-chloro-1-cyclohexen-1-yl)methylene]-anilinemonohydrochloride反应得到绿色碳菁染料，最后将碳菁染料与巯基丙酸及三乙胺反应，制备液相分离纯化得水溶性近红外染料MPA。
2)MPA-L-IB-X(X＝1-2)的合成
选择Loading为0.45mmol/g的Ramage Amide AM resin树脂，溶胀后脱除Fmoc保护基。按照多肽序列，依次从C端到N端进行偶联直至Fmoc-L-羧基，取小样切割后通过质谱检测多肽的分子量。所用氨基酸均为Fmoc保护α位氨基；确定多肽Fmoc-L-IB-X质谱正确后，脱除Fmoc保护基，加入摩尔倍数为1.2倍的近红外染料MPA进行固相反应，茚三酮检测呈阴性后结束反应。通过裂解液(TFA：三异丙基硅烷：水＝95：2.5：2.5)与直链肽树脂反应，得到脱除所有侧链保护基的MPA-L-IB-X；将MPA-L-IB-X溶解在水中，使用半制备色谱纯化，分离出纯度合格的液体，收集旋蒸冻干后即目的产品。
基于艾替班特及其衍生物构建的放射性核素探针结构中含有用于靶向肿瘤的艾替班特及/或其衍生物和用于放射性标记的双功能螯合剂联肼尼克酰胺(HYNIC)，以及起到增加艾替班特或其类似物与放射性核素配体N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)和三苯基膦三间磺酸钠盐(TPPTS)之间距离并调节体内药代动力学特性的连接剂L，L选自6-氨基己酸、NH2-PEG3-COOH、NH2-PEG4-COOH、NH2-PEG6-COOH、PEG4、PEG3或G6中的任意一种或多种。
通过改变双功能螯合剂可达到偶联不同放射性核素的目的。比如将联肼尼克酰胺替换成双功能螯合剂1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸或二乙基三胺五乙酸中的任一种，放射性核素99mTc可替换为68Ga、64Cu、67Ga、90Y、111In、89Zr或177Lu，以实现疾病诊断/治疗的功能。
在本发明中，所述放射性核素探针制备的方法，包括：
1)双功能螯合剂HYNIC-L-NHS的合成
将6-氯烟酸和80％水合肼加入到乙醇中，加热回流反应，反应完成后减压旋蒸溶剂，得到的粘稠物加入到蒸馏水中，调PH＝5.5，析出固体，抽滤烘干得到黄色固体，产品经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为6-联肼烟酸。得到的6-联肼烟酸和对氨基苯甲醛加入到二甲基亚砜(DMSO)中，加热反应5-6小时，反应完成后加入到水中析出，抽滤得固体，此固体烘干后与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)以及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)一起加入到DMSO中室温反应，反应完成后加入水中析出固体，此固体通过硅胶柱纯化后经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为中间体HYNIC-NHS，然后此中间体和连接剂L在碱性条件下反应，最后用活化剂EDCI和NHS活化，纯化后得到HYNIC-L-NHS固体待用。
2)HYNIC-L-IB-X(X＝1-2)的合成
将纯化的中间体HYNIC-L-NHS溶于DMSO中，加入1-1.5摩尔量的TP-X，然后再加入2-3摩尔量的DIPEA，室温反应1-2小时，反应完成后通过制备液相进行分离纯化并通过质谱确证。
3)99mTc-HYNIC-L-IB-X(X＝1-2)的合成
分别配制浓度为100.0-120mg/mL的TPPTS(三苯基磷三间磺酸钠)溶液，浓度为130.0-150mg/mL的Tricine(三甲基甘氨酸)，浓度为102.4-110mg/mL丁二酸-丁二酸钠缓冲液(其中丁二酸77.0-88.8mg，丁二酸钠25.4-29.3mg)，分别取10.0uL TPPTS溶液，10.0uLTricine溶液，10.0uL丁二酸-丁二酸钠缓冲液分别和10.0uL(1.0mg/mL)所述HYNIC-L-IB-X混合于西林瓶中，然后加入10mCi Na 99mTcO4于100℃金属浴加热20-30分钟，待反应结束后冷却至室温，产品经HPLC分析鉴定后得到。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
MPA-PEG3-k-IB-1的合成，其中k表示D型Lys
选择Loading为0.45mmol/g的Ramage Amide AM resin树脂，溶胀后脱除Fmoc保护基。按照艾替班特(IB-1)序列：D-Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg(其中，加入D-Lys为增强水溶性)，依次从C端到N端进行偶联直至Fmoc-PEG3-丙酸，所用氨基酸均为Fmoc保护α位氨基。取小样切割后通过质谱检测多肽的分子量，确定多肽Fmoc-PEG3-k-IB-1质谱正确后，脱除Fmoc保护基，加入摩尔倍数为1.2倍的近红外染料MPA进行固相反应，茚三酮检测呈阴性后结束反应。通过裂解液(TFA:三异丙基硅烷:水＝95:2.5:2.5)与直链肽树脂反应，得到脱除所有侧链保护基的MPA-PEG3-k-IB-1，将MPA-PEG3-k-IB-1溶解在水中，使用半制备色谱纯化，分离出纯度合格的液体，收集旋蒸冻干后，经ESI-MS质谱分析确认为目标化合物MPA-PEG3-k-IB-1，ESI-MS：[M-2H]2-＝1275.03以及[M-3H]3-＝850.24(图1)。
实施例2
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的荧光成像。
取制备好的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1并配制成生理盐水溶液(100nmol/mL)，取0.1mL(约10nmol)分别注射于3只胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠(体重约22克)尾静脉，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行光学信号采集。观察荧光药物在模型鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集情况。结果见图2中的A，结果表明荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向胰腺癌(SW1990)部位。
实施例3
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的B，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向胰腺癌(CFPAC-1)部位。
实施例4
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只胰腺癌BxPC-3荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的C，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向胰腺癌(BxPC-3)部位。
实施例5
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只胰腺癌AsPC-1荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的D，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向胰腺癌(AsPC-1)部位。
实施例6
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在宫颈癌HeLa荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只宫颈癌HeLa荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的E，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向宫颈癌(HeLa)部位。
实施例7
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只乳腺癌MCF-7荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的F，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向乳腺癌(MCF-7)部位。
实施例8
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在结肠癌HT29荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只结肠癌HT29荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的G，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向结肠癌(HT29)部位。
实施例9
制备的荧光化合物MPA-PEG3-k-IB-1在肺癌A549荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG3-k-IB-1分别注射于3只肺癌A549荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图2中的H，可见荧光探针MPA-PEG3-k-IB-1能特异性靶向肺癌(A549)部位。
实施例10
制备的荧光化合物MPA-PEG4-IB-2(制备方法同实施例1，将IB-1替换为IB-2即可)在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG4-IB-2分别注射于3只胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图3中的A，可见荧光探针MPA-PEG4-IB-2能特异性靶向胰腺癌(SW1990)部位。
实施例11
制备的荧光化合物MPA-PEG4-IB-2在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG4-IB-2分别注射于3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图3中的B，可见荧光探针MPA-PEG4-IB-2能特异性靶向胰腺癌(CFPAC-1)部位。
实施例12
制备的荧光化合物MPA-PEG4-IB-2在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG4-IB-2分别注射于3只胰腺癌AsPC-1荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图3中的C，可见荧光探针MPA-PEG4-IB-2能特异性靶向胰腺癌(AsPC-1)部位。
实施例13
制备的荧光化合物MPA-PEG4-IB-2在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG4-IB-2分别注射于3只乳腺癌MCF-7荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图3中的D，可见荧光探针MPA-PEG4-IB-2能特异性靶向乳腺癌(MCF-7)部位。
实施例14
制备的荧光化合物MPA-PEG4-IB-2在肺癌A549荷瘤鼠体内的荧光成像
按实施例2相同方法将MPA-PEG4-IB-2分别注射于3只肺癌A549荷瘤裸鼠，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行荧光信号采集。结果见图3中的E，可见荧光探针MPA-PEG4-IB-2能特异性靶向肺癌(A549)部位。
实施例15
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
1)双功能螯合剂HYNIC-PEG4-NHS的合成
将1g 6-氯烟酸和2.0mL 80％水合肼加入到10mL乙醇中，加热回流反应4小时，反应完成后减压旋蒸溶剂，得到的粘稠物加入到蒸馏水中，调pH＝5.5左右，析出固体，抽滤烘干得到黄色固体0.86g，产品经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为6-联肼烟酸。得到的0.86g 6-联肼烟酸和0.61g对氨基苯甲醛加入到3.0mL二甲基亚砜(DMSO)中，加热反应5-6小时，反应完成后加入到水中析出，抽滤，烘干得固体1.2g。此烘干的1.2g固体后与2.5gEDCI及1.5gNHS一起加入到DMSO中室温反应，反应完成后加入水中析出固体，此固体通过硅胶柱纯化后干燥，称重1.3g，经ESI-MS质谱和核磁氢谱确定为HYNIC-NHS，ESI-MS：[M+H]＝382.1508。此产物纯化后加入到含有DIPEA的PEG4中，室温反应2小时，反应完成后往溶液中加入2倍摩尔量的EDCI和NHS，反应完成后通过制备液相分离纯化，冷冻干燥后经质谱验证为目标产物HYNIC-PEG4-NHS，ESI-MS：[M+H]＝630.3及[M+Na]+＝652.3。
2)将纯化的5mg中间体HYNIC-PEG4-NHS溶于0.3mL DMSO中，往混合液中加入3mgIB-1以及5.6mg DIPEA，室温反应2小时。反应完成后通过制备液相进行分离纯化产物，最后得到黄色固体2.8mg，通过质谱确证为目标产物HYNIC-PEG4-IB-1，ESI-MS：[M-2H]2-＝909.29、[M-3H]3-＝606.52及[M-4H]4-＝455.47(图4)。
3)放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1的合成
分别配制浓度为100.0mg/mL的TPPTS(三苯基磷三间磺酸钠)溶液，浓度为130.0mg/mL的Tricine(三甲基甘氨酸)，浓度为102.4mg/mL丁二酸-丁二酸钠缓冲液(其中丁二酸77.0mg，丁二酸钠25.4mg)，分别取10.0uL TPPTS溶液，10.0uL Tricine溶液，10.0uL丁二酸-丁二酸钠缓冲液分别和10.0uL(1.0mg/mL)以及HYNIC-PEG4-IB-1混合于西林瓶中，然后加入10mCi Na 99mTcO4于100℃金属浴加热20分钟，待反应结束后冷却至室温，制得放射性药物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1，产品经HPLC分析鉴定。
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠尾静脉，并于给药后0.5h、1h、2h、3h、4h进行SPECT-CT信号采集。观察放射性核素探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集情况。结果见图5中的A，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(SW1990)部位。
实施例16
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的B，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(CFPAC-1)部位。
实施例17
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌AsPC-1荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的C，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(AsPC-1)部位。
实施例18
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌BxPC-3荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的D，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(BxPC-3)部位。
实施例19
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在肺癌A549荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只肺癌A549荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的E，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向肺癌(A549)部位。
实施例20
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在结肠癌HT29荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只结肠癌HT29荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的F，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向结肠癌(HT29)部位。
实施例21
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在乳腺癌MCF-7荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只乳腺癌MCF-7荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的G，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向乳腺癌(MCF-7)部位。
实施例22
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1在宫颈癌HeLa荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只宫颈癌HeLa荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图5中的H，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向宫颈癌(HeLa)部位。
实施例23
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2(制备方法同实施例15，将IB-1替换为IB-2即可)在胰腺癌SW1990荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的A，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(SW1990)部位。
实施例24
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在胰腺癌CFPAC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌CFPAC-1荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的B，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(CFPAC-1)部位。
实施例24
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在胰腺癌AsPC-1荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌AsPC-1荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的C，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(AsPC-1)部位。
实施例25
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在胰腺癌BxPC-3荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只胰腺癌BxPC-3荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的D，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向胰腺癌(BxPC-3)部位。
实施例26
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在结肠癌HT29荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只结肠癌HT29荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的E，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向结肠癌(HT29)部位。
实施例27
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在肺癌A549荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只肺癌A549荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的F，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向肺癌(A549)部位。
实施例28
放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2在宫颈癌HeLa荷瘤鼠体内的SPECT-CT成像
按实施例15相同方法将放射性化合物99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2配制成生理盐水溶液(3mCi/mL)，取0.1mL(约300μCi)分别注射于3只宫颈癌HeLa荷瘤裸鼠，并于给药后0.5h、1h、2h及4h进行SPECT-CT信号采集。结果见图6中的G，由图可见核素探针99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1能特异性靶向宫颈癌(HeLa)部位。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.荧光化合物或放射性化合物在制备肿瘤诊断试剂中的应用，所述荧光化合物为MPA-PEG3-k-IB-1和MPA-PEG3-IB-2；所述放射性化合物为99mTc-HYNIC-PEG4-IB-1和99mTc-HYNIC-PEG4-IB-2；
所述IB-1表示艾替班特，其结构为：D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg；
所述IB-2表示艾替班特的衍生物，其结构为：Cys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Cys；其中Cys-Cys二硫键成环；
所述k表示D型Lys；
所述肿瘤为胰腺癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌和乳腺癌中的一种或多种。
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