WO2022225036A1 - 化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、及びこれらの製造方法、並びに組成物 - Google Patents

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radioactive
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group
hydrogen atom
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明栄 張
寛 胡
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国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring

Definitions

  • the present invention relates to compounds, salts or solvates thereof, methods for producing them, and compositions.
  • a neuroendocrine tumor is a tumor derived from neuroendocrine cells. Neuroendocrine cells are responsible for secreting hormones or their analogues and are distributed throughout the body. NETs also arise from various sites throughout the body such as the pancreas, gastrointestinal tract and lungs. NET is a kind of rare cancer.
  • Somatostatin receptor In many NETs, the somatostatin receptor (SSTR) is highly expressed on the cell membrane, which is one of the characteristics of this disease. Somatostatin is a peptide hormone consisting of 14 amino acids, binds to SSTR in vivo, and plays a part in suppressing the secretion of many secondary hormones such as growth hormones and gastrointestinal hormones or controlling cell growth. In NET, somatostatin is known to be deeply involved in hormonal symptoms, tumor growth, and tumor angiogenesis by binding to SSTR. Therefore, SSTR and somatostatin are being investigated as targets for the diagnosis and treatment of NETs.
  • radiopharmaceuticals labeled with radionuclides have been developed and used for the diagnosis and treatment of NET. All of these drugs are radionuclide-labeled after conjugating a chelate structure to a somatostatin-derived analogue.
  • Representative examples of these agents include labeled 64 Cu-DOTATATE ([ 64 Cu]DOTATATE) shown in the chemical structure below.
  • 64 Cu]DOTATATE the cyclic peptide structure had affinity for SSTR expressed on NET, and the radionuclide coordinated to the chelate structure enabled diagnosis by positron emission tomography (PET) and the like.
  • SSTR affinity agents are 64 Cu or 68 Ga labeled DOTATOC, DOTATATE or DOTANOC. These agents are used clinically for cancer diagnosis. 177 Lu-DOTATATE or 225 Ac-DOTATATE are also clinically used for cancer therapy. Currently, 68 Ga-DOTATATE and 177 Lu-DOTATATE are approved and commercialized in Europe and the United States.
  • All conventional drugs are compounds derived from somatostatin and, like somatostatin, have a common disulfide (-SS-) structure. Some of these are less stable in vivo during diagnosis and treatment. In addition, there are cases in which the release of radioactivity from normal tissues other than cancer is delayed, and there are concerns about damage to kidneys, bone marrow, and the like.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and provides a drug that has higher cancer diagnostic sensitivity and therapeutic effect than conventional SSTR affinity drugs, and is also highly safe, and a method for producing the drug. for the purpose of providing
  • the present inventors have found that, compared to conventional radioactive compounds having a disulfide (-S-S-) structure, they have a trisulfide (-S-S-S-) structure. It was found that the compounds were highly accumulated in tumors. In addition, it was found that compounds having a trisulfide (--S--S--S--) structure have low non-specific accumulation in the liver and the like, and are rapidly excreted from the whole body. As a result, it was found that a compound having a trisulfide (-S-S-S-) structure has higher cancer diagnostic sensitivity and therapeutic effect than conventional drugs, and also has higher safety. Arrived.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group
  • a carbon having a hydroxyl group represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydrogen atom
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid;
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group;
  • a carbon having a hydroxyl group; represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydrogen atom,
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom, and * represents a bond with Q and NR 7 (R
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group or a hydroxyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R p is a protecting group or a hydrogen atom
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom
  • * represents a bond with Q and NR 7
  • the present invention it is possible to provide a drug that has higher cancer diagnostic sensitivity and therapeutic effect than conventional SSTR-affinity drugs, as well as a safer drug, and a method for producing the drug.
  • FIG. 1 is a diagram showing 1 H-NMR analysis results of a sulfur source compound of Example 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the HPLC analysis results of the labeled precursor of Example 1.
  • FIG. 1 shows a mass spectrum (ESI-HRMS) of the labeled precursor of Example 1.
  • FIG. 1 shows a mass spectrum (ESI-MS) of the labeled precursor of Example 1.
  • FIG. 1 shows the HPLC analysis results of the labeled compound of Example 1.
  • FIG. 2 shows PET whole body images of tumor-bearing mice of Example 2 and Comparative Example 1.
  • FIG. 10 is PET whole body images of normal mice in Example 3 and Comparative Example 2.
  • FIG. FIG. 11 shows the results of tumor inhibition experiments in Example 5.
  • FIG. FIG. 3 shows the HPLC analysis results of [ 64 Cu]DOTATOC.
  • FIG. 3 shows the HPLC analysis results of [ 64 Cu]DOTATOC.
  • FIG. 2 shows the HPLC analysis results of [ 64 Cu] compound B.
  • FIG. FIG. 3 shows the HPLC analysis results of [ 64 Cu]DOTANOC.
  • FIG. 2 shows the HPLC analysis results of [ 64 Cu] compound C.
  • FIG. 2 shows the HPLC analysis results after incubation of [ 64 Cu]DOTATOC in Evaluation Example 1 with serum.
  • FIG. 4 is a diagram showing the HPLC analysis results after incubation of [ 64 Cu]compound B of Evaluation Example 1 with serum.
  • FIG. 3 is a diagram showing HPLC analysis results after incubation of [ 64 Cu]DOTANOC in Evaluation Example 1 with serum.
  • FIG. 4 is a diagram showing the HPLC analysis results after incubation of [ 64 Cu]compound C of Evaluation Example 1 with serum.
  • FIG. 10 is a diagram showing experimental results of PET imaging of the tumor in Evaluation Example 2;
  • FIG. 10 is a diagram showing experimental results of PET imaging of the tumor in Evaluation Example 3;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid;
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group;
  • a carbon having a hydroxyl group; represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydrogen atom,
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom, and * represents a bond with Q and NR 7 (R 7 represents a hydrogen atom) adjacent to L in formula (II) above.) represents a di
  • the compound represented by formula (II) is a cyclic peptide compound having a trisulfide structure or trisulfide bond represented by -SSS- and a derivative thereof.
  • the compound represented by the formula (II) is useful as a precursor for synthesizing the compound represented by the formula (III) to which a radioactive or non-radioactive nuclide is coordinated.
  • the present compound (II) is sometimes referred to as "coordination precursor” or abbreviated as "precursor” in this specification.
  • the precursor for synthesizing the compound represented by the formula (III) to which a radionuclide is coordinated is sometimes referred to as a "labeled precursor".
  • the compound represented by formula (III) will be described later.
  • the compound represented by formula (II) can be used, for example, in blocking experiments to confirm that imaging is inhibited.
  • the compound represented by formula (II) itself has utility, such as being able to be used as a standard substance in analytical experiments.
  • the compound represented by formula (II) has a cyclic peptide structure represented by formula (I) below and a chelate structure represented by Q in formula (II). (Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as in formula (II).)
  • the cyclic peptide structure has a trisulfide structure as shown in formulas (I) and (II).
  • Conventional drugs having affinity for somatostatin receptors such as DOTATATE have a disulfide (--S--S--) structure like somatostatin.
  • SSTR somatostatin receptors
  • the cyclic peptide structure in the compound represented by formula (II) differs from conventional DOTATATE at least in that it has a trisulfide structure instead of a disulfide structure.
  • the cyclic peptide structure in the compound represented by formula (II) may have a trisulfide structure instead of the disulfide structure of conventional SSTR affinity drugs.
  • the cyclic peptide structure in the compound represented by formula (II) has the following excellent effects even though it has a chemical structure similar to that of conventional SSTR affinity drugs: (1) conventional (2) non-specific accumulation in the liver, etc. is lower than 64 Cu-DOTATATE, resulting in faster systemic elimination and greater safety.
  • the compounds represented by formula (II) and the like have higher cancer diagnostic sensitivity and therapeutic efficacy than conventional SSTR affinity drugs, and also have higher safety.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 preferably each independently represent an amino acid side chain, more preferably each independently represent an amino acid side chain, and R 1 is of D form, the amino acid from which R2 is derived is of L form, the amino acid from which R3 is derived is of D form , the amino acid from which R4 is derived is of L form, and the amino acid from which R5 is derived is of L form.
  • the configuration is preferably L-form.
  • R 6 preferably represents an amino acid residue having no amino group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group, more preferably an amino acid having no amino group.
  • the compound represented by formula (II) may be referred to as a "precursor”, “coordination precursor” or “labeled precursor” as described above, and may also be referred to as “compound (II)” or It is sometimes called a "chelate cyclic peptide”.
  • R 1 preferably represents the side chain of an amino acid, more preferably the side chain of an amino acid, and the amino acid from which R 1 is derived is of the D form.
  • the "amino acid side chain" of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably ⁇ - side chains of amino acids.
  • side chain of an amino acid refers to a group represented by R when an amino acid ( ⁇ -amino acid) is represented by the general formula RC(COOH) NH2 .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a side chain of an amino acid, preferably , R 1 is the side chain of phenylalanine (Phe) (benzyl group; —CH 2 C 6 H 5 ), R 2 is the side chain of tyrosine (Tyr) (p-hydroxyphenylmethyl group), and R 3 is tryptophan (Trp).
  • R 1 is the side chain of phenylalanine (Phe) (benzyl group; —CH 2 C 6 H 5 )
  • R 2 is the side chain of tyrosine (Tyr) (p-hydroxyphenylmethyl group)
  • R 3 is tryptophan (Trp).
  • R 4 is the side chain of lysine (Lys) (4-amino-n-butyl group; —(CH 2 ) 4 NH 2 ), and R 5 is the side chain of threonine (Thr) chain (1-hydroxyethyl group; —CH(OH)CH 3 ).
  • the "amino acid residue having no amino group" for R 6 is preferably ⁇ - An amino acid residue, more preferably a group represented by —C(COOH)R in the case where an amino acid ( ⁇ -amino acid) is represented by the general formula RC(COOH)NH 2 , still more preferably threonine (Thr ) residue (1-carboxy-2-hydroxybutyl group; —C(COOH)CH(OH)CH 3 ).
  • the threonine residue is also a group corresponding to the above R6 in DOTATATE , an existing SSTR affinity drug.
  • the "alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and having a hydroxyl group" for R 6 preferably has two hydroxyl groups.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms and having two hydroxyl groups, more preferably an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms and having two hydroxyl groups; is a group, more preferably an alkyl group having 4 carbon atoms having two hydroxyl groups, and particularly preferably -C(CH 2 OH)CH(OH)CH 3 .
  • the —C(CH 2 OH)CH(OH)CH 3 is also a group corresponding to R 6 above in DOTATOC and DOTANOC, which are existing SSTR affinity drugs.
  • R 6 is preferably an amino acid residue having no amino group or a C 1-6 It is an alkyl group, and preferred embodiments of each group are as described above.
  • R 6 is more preferably a threonine (Thr) residue or -C(CH 2 OH)CH(OH)CH 3 , still more preferably a threonine (Thr) residue or -C(CH 2 OH )CH(OH)CH 3 , wherein the configuration of the substituent of the carbon atom ( ⁇ -carbon atom) directly bonded to the N adjacent to these groups is L-type, and even more preferably, It is a threonine (Thr) residue in which the substituent at the ⁇ -carbon atom has an L configuration.
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom
  • R 11 is a single bond bonded to Q.
  • * represents a bond with Q and NR 7 (R 7 represents a hydrogen atom) adjacent to L in the above formulas (II) and (IIa), respectively.
  • Each carbon atom of the alkylene group, the alkylene group containing an oxygen atom, and the alkylene group containing a sulfur atom in the definition of R 8 in the formula representing L is preferably 1 to 50, more preferably 1 to 40, more preferably 1 to 30, even more preferably 1 to 20, particularly preferably 1 to 10, and even more preferably 1 to 5.
  • the alkylene group may be linear or branched, but is preferably linear.
  • the alkylene group containing an oxygen atom and the alkylene group containing a sulfur atom as R 8 in the above formula representing L are preferably —(R 13 —Z)—(Z represents an oxygen atom or a sulfur atom. ) contains a repeating unit represented by
  • L is preferably a divalent group represented by the following formula (L'):
  • R 11 represents a single bond bonded to Q or a hydrogen atom
  • R 12 and R 14 each independently represent a substituted or unsubstituted alkylene group or a single bond
  • p R 13 each independently represents a substituted or unsubstituted alkylene group
  • p Zs each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • p represents an integer of 0-10.
  • the total number of carbon atoms of R 12 , R 13 and R 14 is 1 or more.
  • substituted or unsubstituted means that it may or may not have a substituent.
  • R 8 above is preferably an unsubstituted alkylene group, an unsubstituted alkylene group containing an oxygen atom, or an unsubstituted alkylene group containing a sulfur atom.
  • R 12 , R 13 and R 14 in the above formula (L′) are preferably unsubstituted alkylene groups.
  • the above -(R 13 -Z)- is preferably a group represented by -[(CH 2 ) q Z]- (q represents an integer of 1 to 4).
  • R 12 —(R 13 —Z) p —R 14 — in formula (L′) above is preferably a group represented by the following formula: —(CH 2 ) r1 —[(CH 2 ) q Z] p —(CH 2 ) r2 —
  • q represents an integer of 1 to 4
  • p represents an integer of 1 to 10
  • r1 and r2 each independently represent an integer of 0 to 10
  • p Z are each independently an oxygen atom, or represents a sulfur atom.
  • q is preferably an integer of 2-4, more preferably an integer of 2-3.
  • p is preferably an integer of 1-5, more preferably an integer of 1-2.
  • r1 and r2 are preferably integers of 0 to 5, more preferably integers of 0 to 2, still more preferably r1 is 0 and r2 is an integer of 0 to 2.
  • Z is preferably an oxygen atom.
  • Examples of L include the following groups.
  • m represents an integer of 0 to 10, preferably an integer of 0 to 5, more preferably an integer of 0 to 2, still more preferably 0 is.
  • n represents an integer of 1 to 4, preferably an integer of 1 to 3, more preferably an integer of 1 to 2, still more preferably 1 is.
  • Q represents a chelate structure to which a radioactive or non-radioactive nuclide can coordinate, preferably at least one chemical structure selected from the group consisting of Q1 to Q3 below. It is a chelate structure with Q1: has a carboxy group or a nitrogen atom that can be coordinated to M (M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide).
  • Q2 A nitrogen atom to which a coordination site capable of coordinating to M (M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide) is bonded via a single bond or an alkylene group have.
  • Q3 Having a hydrocarbon ring containing a heteroatom in the ring-constituting atoms and/or a chain hydrocarbon group containing a heteroatom in the main chain, M (M is a radioactive or non-radioactive metal nuclide, or a radioactive or non-radioactive represents a halogen nuclide) is bonded to at least one of the above heteroatoms via a single bond or an alkylene group.
  • the number of carboxyl groups or nitrogen atoms that can be coordinated to M in Q1 above as Q in formula (II) and formula (IIa), and the number of coordination sites that can be coordinated to M in Q2 and Q3 are , for example, 1 to 5, preferably 2 to 4, more preferably 3 to 4, still more preferably 3.
  • the above Q1 is preferably a chelate structure having a carboxy group that can be coordinated to the above M, and the number of the carboxy groups is preferably the number of the above preferred coordination sites.
  • Q2 preferably has a nitrogen atom to which a coordinating site capable of coordinating to M is bonded via an alkylene group, more preferably a coordinating site capable of coordinating to M is carbon It is a chelate structure having a nitrogen atom bonded through an alkylene group having 1 to 2 atoms.
  • the above Q3 preferably has a hydrocarbon ring containing a heteroatom as a ring-constituting atom, and a coordinating site capable of coordinating to the above M is bonded to at least one of the above heteroatoms via an alkylene group.
  • chelate structure More preferably, it has a hydrocarbon ring with 6 to 8 carbon atoms containing 3 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms, and the coordination site capable of coordinating with M is an alkylene having 1 to 2 carbon atoms.
  • heteroatom refers to an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • the heteroatom in Q3 is preferably an oxygen atom.
  • Examples of Q include the following structures.
  • DOTA which is a chelate structure common to existing SSTR affinity drugs DOTATOC, DOTATATE, and DOTANOC, is particularly preferable.
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound represented by formula (II) or formula (IIa) is also included in one aspect of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that is not harmful to animal organisms, particularly mammals.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be formed with non-toxic acids or bases, including inorganic acids or bases, or organic acids or bases.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
  • Acidic salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; metal salts such as aluminum and zinc; ammonium salts; , tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, diethanolamine, ethylenediamine, dicyclohexylamine, procaine, chloroprocaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1 - salts with nitrogen-containing organic bases such as ephenamine and N,N'-dibenzylethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine);
  • Basic salts include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric and sulfuric acids; formic, acetic, citric, oxalic, fumaric, maleic, succinic, malic, tartaric, , aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid; is mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric and sulfuric acids
  • formic acetic, citric, oxalic, fumaric, maleic, succinic, malic, tartaric, , aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid
  • salts with sulfonic acids such
  • solvate means a solvate compound formed by association of one or more solvent molecules with a compound according to one aspect of the present invention.
  • Solvates include, for example, mono-, di-, tri-, and tetra-solvates. Solvates also include hydrates.
  • the term "compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof" when isomers exist, one aspect of the present invention includes all isomers thereof, and also hydrates, solvates substance and all crystalline forms.
  • isomers include optical isomers, geometric isomers and tautomers.
  • composition comprising a compound represented by formula (II) or formula (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is also included in one aspect of the present invention.
  • composition may be contained in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, sterile water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS), sodium chloride injection, Ringer's injection, isotonic dextrose injection, Sterile Water Injection, Dextrose, and Lactated Ringer's Injection.
  • a compound of formula (II) or formula (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a composition comprising them is a compound of formula (III), as described above , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, prior to coordination of M (a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide).
  • M a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide.
  • the compound or composition can be preferably used for diagnosis and/or treatment of diseases associated with SSTR-expressing cells (particularly, highly expressing cells).
  • the compound or composition can be preferably used for diagnosis and/or treatment of cancer (tumor) or arteriosclerosis.
  • NET SSTR-expressing neuroendocrine tumors
  • Compounds having a trisulfide (--S--S--S--) structure represented by formula (II) have a higher accumulation in tumors than conventional SSTR-affinity drugs having a disulfide structure.
  • non-specific accumulation in the liver and the like is low, and excretion from the whole body is rapid, making it suitable for diagnosis and/or treatment of cancer (tumor), arteriosclerosis, and the like.
  • the substance (“compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof”) may be a single substance, or may be in a state carried by a DDS (drug delivery system).
  • the composition may consist of only the above substances.
  • the dosage of the above substances may be appropriately set depending on the type of substance used, the age, weight, health condition, sex and diet content of the subject to be administered, the number of administrations, and the route of administration. Administration of the above substances is not particularly limited.
  • compounds represented by formula (III) below, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, or compositions containing these compounds other than M for diagnosis and/or therapy Matters can be applied.
  • the present compound (II) undergoes a trisulfidation step of forming a -S-S-S- bond from two -SR p groups possessed by a compound represented by the following formula (IV) or a salt or solvate thereof. It can be manufactured by a method comprising: Such a manufacturing method is also included in one aspect of the present invention. The trisulfidation step will be described later.
  • formula (IV) can be represented by the following formula (IVa) as a preferred configuration, for example.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as in formula (IIa) including their definitions and preferred embodiments, R 7 , R p , Q, L, m, and n are the same as in formula (IV), including their definitions and preferred embodiments.
  • the protective group for Rp is not particularly limited as long as it is a --SH protective group.
  • protecting groups for R p include —SH protecting groups that can be used in solid-phase peptide synthesis methods, preferably trityl group (triphenylmethyl; Ph 3 C—; Trt), p-methoxyphenyl diphenylmethyl (Mmt), t-butyl group (tBu).
  • a t-butyl group can be introduced, for example, by reacting —SH with methylthio-t-butyl (CH 3 SC(CH 3 ) 3 ; StBu).
  • examples of resins include resins that can be used for solid-phase synthesis of peptides.
  • Preferred resins include 2-chlorotrityl chloride resin (CTC resin), 4-methylbenzhydrylamine hydrochloride resin (MBHA resin), and 4-alkoxybenzyl alcohol resin (Wang resin).
  • CTC resin 2-chlorotrityl chloride resin
  • MBHA resin 4-methylbenzhydrylamine hydrochloride resin
  • Wang resin 4-alkoxybenzyl alcohol resin
  • the degree of substitution of the resin is preferably 0.4-0.5 mmol/g.
  • the compounds represented by formula (IV) and formula (IVa), or salts or solvates thereof, are useful as intermediates for synthesizing the present compound (II). It is also useful as an intermediate for synthesizing a compound represented by formula (III) described below, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Compounds represented by formula (IV) and formula (IVa), or salts or solvates thereof, are also included in one aspect of the present invention.
  • composition containing the present compound (IV) is also included in one aspect of the present invention.
  • the above description of the carrier of the present compound (II), including these definitions and preferred embodiments, is also applicable to the composition comprising the present compound (IV).
  • This compound (IV) can be produced from an amino acid and a resin using a solid-phase synthesis method.
  • a method for producing the present compound (IV) is also included in one aspect of the present invention.
  • Solid-phase synthesis method can be performed by methods well known to those skilled in the art.
  • Solid-phase synthesis methods include, for example, a solid-phase synthesis method using an Fmoc group (9-fluorenylmethyloxycarbonyl group) or a Boc group (tert-butoxycarbonyl group) as an amino-protecting group.
  • the compound represented by formula (IV) or formula (IVa) (wherein R p represents a protecting group. Also referred to herein as a "chelate chain peptide resin") is prepared by solid-phase synthesis, It can be synthesized from amino acids and resins.
  • a compound in which R p in formula (IV) is a hydrogen atom can be obtained by removing (deprotection) R p (that is, a protecting group) in the chelate chain peptide resin.
  • the method for removing the —SH protecting group is not particularly limited, but the chelate linear peptide resin is repeatedly washed with a mixed solution of trifluoroacetic acid (TFA), triisopropylsilane (TIS), and dichloromethane (DCM). , the color of the solution changes from colorless to yellow and then back to colorless, and it can be considered that the —SH protecting group has been removed.
  • the mixed solution is preferably a mixed solution in which the volume ratio of TFA:TIS:DCM is 2-4:4-6:90-94.
  • Trisulfidation step In the trisulfidation step in the method for producing compound (II), preferably, two —SR p groups (wherein R p represents a hydrogen atom) possessed by the compound represented by the above formula (IV) are replaced with sulfur Including trisulfidation by cyclization reaction with the source compound. Specifically, the two —SR p groups (where R p represents a protecting group) possessed by the compound represented by the above formula (IV) are deprotected into —SH groups, and the sulfur source compound and the ring are deprotected. It preferably includes trisulfidation by reaction.
  • Deprotection of the two —SR p groups of the compound represented by formula (IV) can be carried out by the method described above.
  • the order of deprotection of the —SR p group, removal of the resin in formula (IV), and trisulfidation is not particularly limited as long as it can be performed appropriately.
  • the following method 1 and method 2 are mentioned, and method 1 is preferable.
  • Method 1 A method in which the resin in formula (IV) is deprotected while bound, trisulfidated, and then the resin is removed
  • Method 2 A method of removing the resin in formula (IV), deprotecting and trisulfiding
  • Step 1A A compound represented by formula (IV) or formula (IVa) (chelate chain peptide resin) is produced from an amino acid and a resin using a solid-phase synthesis method.
  • Step 1B The compound represented by formula (IV) or formula (IVa) obtained in Step 1A above (in both formulas, R p represents a protecting group for —SH.) has the —SH protecting group removed ( deprotection) and compounds represented by formula (IV) or formula (IVa) (in both formulas, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R p , Q, L, m, and n are as described above, and Rp represents —SH.), ie, a chelate chain peptide resin having two —SH groups is obtained.
  • Step 1C Cyclization reaction between —SH possessed by the compound represented by formula (IV) or formula (IVa) obtained in step 1B (in both formulas, R p represents —SH) and a sulfur source compound to obtain a compound (chelate cyclic peptide resin) represented by the following formula (V) or the following formula (Va) in which the configuration in the formula is specified.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Q, L, m, and n are the same as in formula (IV), including their definitions and preferred embodiments. is.
  • Step 1D After shrinking the chelate cyclic peptide resin having a trisulfide bond represented by formula (V) or formula (Va) above, the cyclic peptide is removed from the resin. After removing the resin by filtration, the compound represented by formula (II) or formula (IIa) (chelate cyclic peptide or precursor) is obtained from the filtrate.
  • Step 2A A compound represented by formula (IV) or formula (IVa) (chelate chain peptide resin) is produced from an amino acid and a resin using a solid-phase synthesis method.
  • Step 2B The polypeptide resin possessed by the compound represented by Formula (IV) or Formula (IVa) obtained in Step 1A (in both formulas, R p represents a —SH protecting group) is subjected to contraction treatment. Thereafter, the resin is removed by filtration, precipitated with ether, and the precipitate is collected. to obtain a compound (a chelate chain-like peptide) having (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Q, L, m, and n are the same as in formula (IV), including their definitions and preferred embodiments. is.)
  • Step 2C Two —SH groups possessed by the compound represented by the above formula (VI) or formula (VIa) and a sulfur source compound are subjected to a cyclization reaction to obtain a compound represented by formula (II) or formula (IIa). A compound (chelate cyclic peptide or precursor) is obtained.
  • the sulfur source compound can be synthesized as follows. Indole-1,3-dione and sulfur monochloride (S 2 Cl 2 ) are reacted in N,N-dimethylformamide (DMF) under anhydrous conditions for 18-22 hours.
  • the reaction time is preferably at room temperature and the molar ratio of the two starting reagents used, namely indole-1,3-dione: sulfur monochloride, is preferably 1.5-2.5:1. be.
  • room temperature refers to 10°C to 30°C.
  • the cyclization reaction between the two —SH groups possessed by the compound represented by formula (IV) or formula (IVa) (provided that R p represents a hydrogen atom in both formulas) and the sulfur source compound is preferably Do as follows. A sulfur source compound is dissolved in a solvent, a compound represented by formula (IV) or formula (IVa) (where R p represents a hydrogen atom in both formulas) is added, and cyclization is performed with nitrogen or an inert gas. carry out the reaction. This reaction is then repeated three times, each time with a reaction time of 1-5 hours.
  • the solvent used is a mixed solvent or single solvent of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane (DCM), acetonitrile and methanol.
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DCM dichloromethane
  • acetonitrile methanol.
  • the reaction is preferably carried out in aqueous acetonitrile for 1-5 hours, especially the cyclization reaction in step 2C above is preferably carried out in aqueous acetonitrile for 1-5 hours.
  • the sulfur source compound is 2 to 3 mol per 1 mol of —SH groups possessed by the compound represented by formula (IV) or formula (IVa) (where R p represents a hydrogen atom in both formulas). It is preferred to use a molar ratio.
  • the shrinkage treatment (removal) solvent for the resin used is preferably methanol.
  • the removal solvent used is also preferably a mixed solution of TFA, TIS and H2O , a mixed solution of TFA, ethylenediamine (EDT), phenol (PhOH) and H2O , TFA, EDT, TIS and PhOH. is a mixed solution of H 2 O with
  • the volume ratio (TFA:TIS:H 2 O) is preferably 94-96:2-3:2-3.
  • the volume ratio (TFA:EDT:PhOH:H 2 O) is preferably 92-98:4-6:2-4:2-13. is.
  • the volume ratio (TFA:EDT:TIS:PhOH:H 2 O) is preferably 76-84:4-6:4-6 : 4-6: 4-6.
  • the resin removal time is preferably 1 to 3 hours in order to release the polypeptide from the resin.
  • a method for purifying the synthesized present compound (II) (chelate cyclic peptide or precursor) is preferably as follows. Precipitate the filtrate with ether and collect the precipitate. Further, the precipitate is dissolved with acetonitrile and purified by RP-HPLC to obtain a trisulfide-containing chelate cyclic peptide compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid;
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group;
  • a carbon having a hydroxyl group; represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydrogen atom,
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom, and * represents a bond with Q and NR 7 (R 7 represents a hydrogen atom) adjacent to L in the formula (III).)
  • the compound represented by formula (III) is obtained by assigning a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide (that is, M represented by formula (III)) to the compound represented by formula (II). It is a compound that has been positioned.
  • formula (III) can be represented by the following formula (IIIa) as a preferred configuration, for example.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as in formula (IIa) including their definitions and preferred embodiments, and R 7 , Q, L, M , m, and n are the same as in Formula (III), including these definitions and preferred embodiments.
  • M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide.
  • Radioactive or non-radioactive metal nuclides include, for example, radioactive or non-radioactive Cu, Ga, Lu, Ac, In, Zr, Y, Sc, Ti, etc., preferably radioactive or non-radioactive Cu, Ga, Lu, Ac, Sc, Ti, more preferably radioactive Cu, Ga, Lu, Ac, Sc, Ti, still more preferably 64 Cu, 68 Ga, 177 Lu , 225 Ac, 44 Sc.
  • Radioactive or non-radioactive halogen nuclides include radioactive F, Cl, Br, I, At or non-radioactive F, Cl, Br, I, preferably radioactive F, Cl, Br, I, At , more preferably radioactive F, At, still more preferably 18 F, 211 At. M is preferably a radioactive or non-radioactive metal nuclide, more preferably a radioactive metal nuclide, still more preferably radioactive Cu, Ga, Lu or Ac, still more preferably 64 Cu , 68 Ga, 177 Lu, 225 Ac, 44 Sc.
  • composition containing the present compound (III) is also included in one aspect of the present invention.
  • the above descriptions of carriers for compositions containing the present compound (II), including these definitions and preferred embodiments, are also applicable to compositions containing the present compound (III).
  • the present compound (III) or a composition containing the present compound (III) can be preferably used for the diagnosis and/or treatment of diseases associated with cells expressing SSTR (especially cells expressing high levels). Moreover, it can be preferably used for diagnosis and/or treatment of cancer (tumor), and particularly preferably used for diagnosis and/or treatment of cancer (tumor) in which SSTR is expressed.
  • Arteriosclerosis, cancer (tumor), inflammation, etc. are examples of diseases associated with cells expressing SSTR (especially cells expressing high levels).
  • a method of diagnosing and/or treating a disease associated with SSTR-expressing cells by administering the present compound (III) or a composition containing the present compound (III) to a subject is also an aspect of the present invention. included.
  • Typical examples of cancers (tumors) in which SSTR is expressed are cancer-bearing cancer, colon cancer, liver cancer, and neuroendocrine tumor (NET).
  • the subject NET to be diagnosed and/or treated with the present compound (III) or a composition containing the present compound (III) is not limited by the tissue (developmental organ, primary site) in which the NET develops.
  • NETs occur in various tissues throughout the body, such as digestive tracts such as the esophagus, stomach, duodenum, small intestine, appendix, and rectum, pancreas, lung, pituitary gland, uterus, and gallbladder.
  • Examples of target NETs include various NETs such as gastrointestinal endocrine tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, and pulmonary neuroendocrine tumors.
  • the subject for cancer (tumor) diagnosis and/or treatment using this compound (III) or a composition containing this compound (III) is a human.
  • patients with tumors are the target, and for examination or diagnosis purposes, healthy subjects, persons suspected of having cancer, persons with tumors, and patients undergoing or after treatment for tumors are included. do.
  • the compound having the trisulfide (-S-S-S-) structure represented by the formula (III) is highly accumulated in tumors. It can be preferably used for diagnosis and/or treatment.
  • a compound having a trisulfide (-S-S-S-) structure represented by formula (III) has lower non-specific accumulation in the liver and the like than conventional SSTR affinity drugs having a disulfide structure, and can be administered from the whole body. is quickly discharged. Therefore, it is possible to reduce the burden on patients when applying the compound represented by formula (III) to the diagnosis and/or treatment of cancer (tumor). For this reason as well, compounds having a trisulfide (-S-S-S-) structure represented by formula (III) are suitable for diagnosis and/or treatment of cancer (tumor).
  • M is a radioactive metal nuclide or halogen nuclide
  • radioactivity accumulation in tumors can be increased.
  • Such radioactivity can be used to treat tumors, and thus the compounds can be used for therapeutic purposes.
  • the compound can be used for diagnostic purposes.
  • compounds in which M is a radionuclide can be suitably used for both diagnosis and therapy of tumors.
  • M is a non-radioactive metal nuclide or halogen nuclide
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • the present compound (III) or the composition containing the present compound (III) may be used only for the purpose of diagnosing or treating a tumor, or may be used for both the diagnosis and treatment of a tumor. may be
  • 64 Cu-DOTATATE [ 64 Cu]DOTATATE
  • the dose of 64 Cu-DOTATATE is 4 mCi and this dose has no therapeutic effect.
  • conventional compounds may be therapeutically effective if the dose is increased, for example, to 100 mCi or more in humans, but there are technical problems in producing large amounts of 64 Cu. Therefore, overseas, it is difficult to come up with the idea of treating with 64 Cu.
  • the compound according to one aspect of the present invention is superior to conventional compounds in that it is possible to diagnose as described above, that it can be synthesized, and that a therapeutic effect can be obtained at a dose that does not cause side effects. ing.
  • One aspect of the present invention includes a method for diagnosing and/or treating cancer (tumor) using the present compound (III) or a composition containing the present compound (III).
  • the method for diagnosing and/or treating cancer (tumor) includes administering the present compound (III) or a composition containing the present compound (III) to a subject.
  • the administration route is not particularly limited, and may be selected from general drug administration routes such as parenteral administration, intravenous administration, or intraperitoneal administration.
  • a method for diagnosing cancer (tumor) using the present compound (III) or a composition containing the present compound (III) further includes detecting the compound accumulated in the cancer (tumor).
  • a method for detecting a compound is not particularly limited, but when M is a radionuclide, it is preferably detected using a radiation detector that detects radiation emitted from the radionuclide. For example, positron emission tomography (PET) is exemplified as the radiation detector.
  • PET positron emission tomography
  • M is a non-radioactive metal nuclide or halogen nuclide, it can be detected using MRI as described above.
  • the dose to the subject is such that the compound accumulated in the cancer (tumor) is detected. It may be appropriately set according to the detection method or the like.
  • one aspect of the present invention includes a cancer (tumor) imaging method (imaging method) using the present compound (III) or a composition containing the present compound (III). Further, one aspect of the present invention includes a cancer (tumor) imaging agent (imaging agent) using the present compound (III) or a composition containing the present compound (III).
  • This compound (III) is a coordination step (in this specification, a radionuclide (also referred to as a “labeling step” for M). Such a manufacturing method is also included in one aspect of the present invention.
  • M is the same as M described in formula (III)
  • compounds containing M include, when M is a radioactive or non-radioactive metal nuclide, examples include metal chlorides, preferably , M X Cl x (M X represents an x-valent metal), and when M is a radioactive or non-radioactive halogen nuclide, examples thereof include copper halide, etc., preferably is 64 CuCl 2 .
  • M or compounds containing M include those produced from a cyclotron.
  • a solution of the present compound (II) e.g., sodium acetate solution
  • a solution containing 10 to 20 mCi of M or a compound containing M e.g., sodium acetate solution
  • 10 to 90°C e.g., room temperature
  • the method for producing the present compound (II) is as described above.
  • Methods for identifying the structures of the present compounds (II) to (IV) include identification by analysis by mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR), and the like.
  • Embodiments of the present invention include, for example, the following aspects.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group
  • a carbon having a hydroxyl group represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydrogen atom
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid;
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group;
  • a carbon having a hydroxyl group; represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydrogen atom,
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom, and * represents a bond with Q and NR 7 (R
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a side chain of an amino acid
  • R 6 represents an amino acid residue having no amino group or a hydroxyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R p is a protecting group or a hydrogen atom
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, an alkylene group containing a substituted or unsubstituted oxygen atom, or an alkylene group containing a substituted or unsubstituted sulfur atom; represents a bond or a hydrogen atom
  • * represents a bond with Q and NR 7
  • the above Q has a carboxy group or a nitrogen atom that can be coordinated to M (M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide), [1] to [3 ], or a salt or solvate thereof.
  • M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide
  • the above Q has a coordination site capable of coordinating to M (M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide) is bound via a single bond or an alkylene group.
  • M represents a radioactive or non-radioactive metal nuclide or a radioactive or non-radioactive halogen nuclide
  • the above Q has a hydrocarbon ring containing a heteroatom in the ring-constituting atoms and/or a chain hydrocarbon group containing a heteroatom in the main chain, and M (M is a radioactive or non-radioactive metal nuclide, or represents a radioactive or non-radioactive halogen nuclide) is bound to at least one of the above heteroatoms via a single bond or an alkylene group, any of [1] to [5] or a compound according to any one of the above, or a salt or solvate thereof.
  • M is a radioactive or non-radioactive metal nuclide, or represents a radioactive or non-radioactive halogen nuclide
  • the above M is at least one selected from the group consisting of Cu, Ga, Lu, Ac, In, Zr, Y, Sc, Ti, F, Cl, Br, I, and At, and these The compound or its salt or solvate according to any one of [2], [4] to [6], wherein the nuclide is radioactive or non-radioactive.
  • L is represented by the following formula (L'):
  • R 11 represents a single bond or a hydrogen atom bound to Q
  • R 12 and R 14 each independently represent a substituted or unsubstituted alkylene group or a single bond
  • p R 13 each independently represents a substituted or unsubstituted alkylene group
  • p Zs each independently represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • p represents an integer of 0 to 10
  • the total number of carbon atoms is 1 or more.
  • composition comprising the compound according to any one of [1] to [9], or a salt or solvate thereof.
  • composition according to claim 10 which is used for diagnosis and/or treatment of diseases associated with cells expressing somatostatin receptor (SSTR).
  • SSTR somatostatin receptor
  • composition according to [10] which is used for diagnosing and/or treating cancer.
  • NET neuroendocrine tumors
  • SSTR somatostatin receptors
  • [14] A method for producing the compound according to [3] or a salt or solvate thereof from an amino acid and a resin using a solid-phase synthesis method.
  • [15] The description of [1], comprising a trisulfidation step of forming a -SSS- bond from the two -SR p groups of the compound of [3] or a salt or solvate thereof. or a method for producing a salt or solvate thereof.
  • the trisulfidation step comprises cyclizing two —SR p groups (where R p represents a hydrogen atom) possessed by the compound represented by formula (IV) with a sulfur source compound.
  • a cell expressing SSTR comprising using the compound of any one of [1] to [9], or a salt or solvate thereof, or the composition of [10]
  • a method of diagnosing and/or treating a disease associated with Method comprising using the compound of any one of [1] to [9], or a salt or solvate thereof, or the composition of [10]
  • Neurons expressing SSTR including using the compound or salt or solvate thereof according to any one of [1] to [9], or the composition according to [10]
  • HATU 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
  • step (3) the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM. 2.93 g (5 mmol) of Fmoc-Cys(Trt)-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Cys amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (5) the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM. 2.93 g (5 mmol) of Fmoc-Cys(Trt)-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Thr amino acid mixed solution was added to the solid phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (7) above the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM. 2.93 g (5 mmol) of Fmoc-Cys(Trt)-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Lys amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (10) After step (9) above, the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM. 2.635 g (5 mmol) of Fmoc-Trp(Boc)-OH ( ⁇ -chiral, D-amino acid) and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and activated with DIEA. After that, the activated Trp amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (11) above the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM.
  • 2.3 g (5 mmol) of Fmoc-Tyr(tBu)-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Trp amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (14) After step (13) above, the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM. 2.93 g (5 mmol) of Fmoc-Cys(Trt)-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Trp amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (15) above the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM. 1.935 g (5 mmol) of Fmoc-D-Phe-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Phe amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (17) above the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM.
  • 1.15 g (2 mmol) of DOTA-tris(tert-butyl ester) and 0.8 g (1.9 mmol) of HATU were weighed, dissolved in 8 mL of DMF, and then activated with 4 mL of DIEA.
  • the activated solution was then added to the solid phase reaction column and allowed to react for 2 hours under a nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • the resin was washed 10 times with alternating DCM and DMF in the reaction gap.
  • the main reagents used are isoindole-1,3-dione and sulfur monochloride (S 2 Cl 2 ). Dissolve 7.36 g (0.05 mol) of isoindole-1,3-dione in 40 mL of anhydrous DMF (dry) and add 3.4 g (0.025 mol) of sulfur monochloride (S 2 Cl 2 ) several times at room temperature. It was added dropwise. Precipitation occurred after 20 minutes. The yellow mixture was stirred at room temperature for 20 hours, filtered and a colorless crystalline solid was collected to give the crude product after washing/filtration. The above crude product was dissolved in DCM or trichloromethane (CHCl 3 ) and applied to a silica column.
  • the product compound was purified with a mixed solution of DCM:methanol (20:1, 10:1 or 5:1 (vol%)). After checking by thin-layer chromatography (TLC), nuclear magnetic resonance (NMR) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), sulfur source compounds with a purity of 95% or more were used in the next reaction. 1 H-NMR analysis results are shown in FIG.
  • the radiochemical purity of the product was measured by HPLC under the following analysis conditions.
  • the product [ 64 Cu]Compound A with a purity of 98% or higher was used.
  • a radio-HPLC analysis chart is shown in FIG. Analysis conditions: JASCO HPLC system; YMC-Triat-C18 column (4.6 mm id x 150 mm, 5 ⁇ m); flow rate 1 mL/min; Mobile phase A: (0.1 vol% trifluoroacetic acid [TFA] aqueous solution); Mobile phase B: (0.1 vol% TFA acetonitrile [MeCN] solution); Start: A 90%, B 10%; After 20 minutes: A 0%, B 100%
  • 6-week-old Balb/c nude mice were injected with 10 6 PANC-1 tumor cells. Then, the tumor growth was observed. After about one week, the experiment was started when the tumor size reached 50 mm 3 .
  • [ 64 Cu]Compound A (0.2 mCi) was injected via the tail vein into tumor-bearing mice subcutaneously implanted with PANC-1, and 16 hours later imaged by PET scanning to determine the radioactivity of [ 64 Cu]Compound A. Systemic distribution in mice was investigated.
  • FIG. 6 shows PET whole-body images of tumor-bearing mice as experimental results. As shown in FIG. 6, good radioactivity uptake into the tumor was demonstrated and the tumor could be clearly delineated.
  • FIG. 6A shows a PET whole-body image of the tumor-bearing mouse of the experimental results.
  • Example 3 PET Imaging Experiments in Normal Mice Normal 6-week-old Balb/c nude mice were injected with [ 64 Cu]Compound A (0.2 mCi) via the tail vein at 20-25 minutes and 50-55 minutes after injection. After 20 minutes, PET scans were taken to determine the whole-body distribution of [ 64 Cu]Compound A radioactivity in mice.
  • FIG. 7 shows PET whole body images of normal mice as a result of the experiment.
  • mice were injected with 50 ⁇ Ci of [ 64 Cu]Compound A via the tail vein. Mice were sacrificed 60 and 120 minutes after injection. Heart, liver, spleen, lung, kidney, brain, stomach, small intestine, intestinal lymph node, testis, bone, muscle, tumor, thymus, pancreas and bladder were collected. These were weighed and the radioactivity concentration (vol% total injected dose/g tissue) in each tissue was determined in a gamma counter. The results are shown in Table 2 below. In Table 2, units other than tumor to blood and tumor to muscle are %ID/g. ID is an abbreviation for injected dose, which is the amount of radioactivity injected into the animal.
  • % ID/g means the percentage of total radioactivity injected into the animal per gram (g) of experimental animal tissue.
  • “Tumor 2.66% ID/g” in Table 2 means that 1 g of tumor contained 2.66% of the total radioactivity (50 ⁇ Ci) injected into the animal.
  • the radioactivity concentration of [ 64 Cu]Compound A in the tumor reached 2.66% ID/g at 60 minutes after injection.
  • the tumor-to-blood and tumor-to-muscle radioactivity concentration ratios which can reflect tumor specificity, were 2.73 and 6.47 at 60 minutes after injection, and 2.72 and 7.66 at 120 minutes after injection. reached. From this, it was revealed that [ 64 Cu]Compound A exhibits high tumor specificity in radioactivity uptake into tumors. Organs with relatively high concentrations of [ 64 Cu]Compound A radioactivity were kidney, liver and pancreas. In addition, it was speculated that the excretion route of radioactivity from the body is the kidney-bladder route.
  • [ 64 Cu] compound A was found to exhibit an effect of suppressing cancer growth in tumor-bearing mice.
  • step (6) After completion of step (5) above, the resin was washed 10 times using DMF and DCM alternately. 2.345 g (5 mmol) of Fmoc-Lys(Boc)-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Lys amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (13) After completion of the above step (13), the resin was washed 10 times using DMF and DCM alternately. 1.935 g (5 mmol) of Fmoc-D-Phe-OH and 1.83 g (4.8 mmol) of HATU were weighed, dissolved in NMP, and then activated with DIEA. After that, the activated Phe amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (15) After completion of step (15), the resin was washed 10 times with DMF and DCM alternately. Tri-tert-butyl 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetate 1.15 g (2 mmol) and HCTU 0.8 g (1.9 mmol) were weighed and dissolved in 8 mL DMF. Furthermore, after dissolving with NMP, activation was performed with DIEA. After that, the activated Phe amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere. This reaction was repeated twice.
  • step (20) The crude product obtained in step (19) above was dissolved in a 5% aqueous CH 3 CN solution, filtered through a 0.2 ⁇ m filter to remove insolubles, and then purified by reverse-phase HPLC under the following conditions. Purification conditions: C18 column, mobile phase A: water, mobile phase B: acetonitrile ( CH3CN ). Based on mobile phase B, the 10%-98% column was run for 30 minutes and the desired fractions were collected. After freeze-drying the fractions, 58 mg of the labeled precursor of the new desired product, compound B, were obtained with a purity of 98%. Yield was 3.8%.
  • the radiochemical purity of the product was measured by HPLC under the following analysis conditions.
  • the product [ 64 Cu] compound B with a purity of 98% or higher was used.
  • HPLC measurement results are shown in FIG.
  • FIG. 9 shows the results of HPLC measurement of [ 64 Cu]DOTATOC (a compound in which the trisulfide bond of [ 64 Cu] compound B is a disulfide bond).
  • Example 7 Synthesis of [ 64 Cu]Compound C 7.1 Synthesis of Peptide Resin
  • a peptide resin was synthesized by solid-phase synthesis according to the following scheme and procedure.
  • a peptide resin was synthesized in the same manner as in Example 6, except that steps (10) and (16) were performed in the following manner.
  • ⁇ Process (10) After completion of step (9) above, the resin was washed 10 times with alternating DMF and DCM.
  • Fmoc-2-NaI-OH (5 mmol) and HATU 1.83 g (4.8 mmol) were weighed, dissolved in NMP, and activated with DIEA. After that, the activated NaI amino acid mixed solution was added to the solid-phase reaction column and reacted for 2 hours under nitrogen atmosphere.
  • the radiochemical purity of the product was measured by HPLC under the following analysis conditions.
  • the product [ 64 Cu] compound C with a purity of 98% or higher was used.
  • HPLC measurement results are shown in FIG.
  • FIG. 11 shows the results of HPLC measurement of [ 64 Cu]DOTANOC (a compound in which the trisulfide bond of [ 64 Cu] compound C is a disulfide bond).
  • PET imaging was performed in the same manner as in Example 2, except that instead of PANC-1 tumor cells, liver cancer mice prepared by injecting Huh-7 tumor cells were used. I did an experiment. PET whole body images of liver cancer mice 1 hour, 3 hours and 16 hours after administration of [ 64 Cu]DOTATATE or [ 64 Cu]Compound A ([ 64 Cu]QSTide-2) are shown in FIG.
  • [ 64 Cu]Compound A was found to have higher tumor radioactivity levels than [ 64 Cu]DOTATATE.
  • PET imaging was performed in the same manner as in Example 2, except that colorectal cancer mice prepared by injecting MC-38 tumor cells were used instead of PANC-1 tumor cells. I did an experiment. PET whole-body images of colon cancer mice 3 and 20 hours after administration of [ 64 Cu]DOTATATE or [ 64 Cu]Compound A ([ 64 Cu]QSTide-2) are shown in FIG.

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Abstract

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物に関する。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式： ＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊ （式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。） で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）

Description

化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、及びこれらの製造方法、並びに組成物
　本発明は、化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、及びこれらの製造方法、並びに組成物に関する。
　神経内分泌腫瘍（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｔｕｍｏｒ；ＮＥＴ）は、神経内分泌細胞に由来する腫瘍である。神経内分泌細胞は、ホルモン又はその類似物質を分泌する役割を有し、全身に分布する。ＮＥＴも膵臓、消化管及び肺など全身のさまざまな部位から発生する。ＮＥＴは希少がんの一種である。
　多くのＮＥＴにおいては、細胞膜上にソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）が多く発現しており、この疾患の特徴の１つである。ソマトスタチンは、１４個のアミノ酸よりなるペプチドホルモンで、生体においてＳＳＴＲと結合し、成長ホルモン及び消化管ホルモンなどの多くの二次ホルモンの分泌抑制又は細胞増殖制御の一端を担っている。また、ＮＥＴにおいては、ソマトスタチンはＳＳＴＲと結合することにより、ホルモン症状又は腫瘍増殖、腫瘍血管の新生に深く関与していることが知られている。したがって、ＳＳＴＲ及びソマトスタチンはＮＥＴの診断と治療の標的として検討されている。
　現在臨床上で、ＮＥＴの診断と治療には放射性核種で標識した放射性薬剤が開発され、使用されている。これらの薬剤は全てソマトスタチンから派生した類似物質にキレート構造を結合させたのち、放射性核種で標識したものである。これらの薬剤の代表例として下記化学構造に示す標識された６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ）が挙げられる。［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥは、環状ペプチド構造がＮＥＴ上に発現したＳＳＴＲに親和性を有し、キレート構造に配位された放射性核種がポジトロン断層法（ＰＥＴ）などによる診断を可能にした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　これらのＳＳＴＲ親和性薬剤の代表例は６４Ｃｕ又は６８Ｇａで標識された、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＤＯＴＡＴＡＴＥ又はＤＯＴＡＮＯＣなどである。これらの薬剤は臨床上がん診断に使用されている。また、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ又は２２５Ａｃ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは臨床でがん治療に使用されている。現在欧米では、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥが認可され、商業化されている。
　また、２０２０年９月、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射液は，ＳＳＴＲを陽性発現する、成人・小児神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）のＰＥＴ検査に使用される放射性診断薬として、米国ＦＤＡの承認を受けた。
高野ら、神経内分泌腫瘍の核医学診断と治療～今後の展開～Ｉｓｏｔｏｐｅ　Ｎｅｗｓ　２０１７．４． Ebrahim et al., 64Cu-DOTATATE PET/CT for Imaging Patients with Known or Suspected Somatostatin Receptor-Positive Neuroendocrine Tumors: Results of the First U.S. Prospective, Reader-Masked Clinical Trial J Nucl Med 2020 61:890-896 FDA Approves Copper Cu 64 Dotatate Injection for Somatostatin Receptor-Positive NETs.（https://www.cancernetwork.com/view/fda-approves-copper-cu-64-dotatate-injection-for-somatostatin-receptor-positive-nets）
　従来の全ての薬剤はソマトスタチンから派生した化合物であり、ソマトスタチンと同様、共通のジスルフィド（－Ｓ－Ｓ－）構造を持っている。これらの中には、診断と治療を行う際に、生体内で安定性に劣るものがある。また、がん以外の正常な組織から放射能の排出が滞り、腎、骨髄などの障害が懸念される場合がある。
　本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、従来のＳＳＴＲ親和性薬剤よりもがん診断感度と治療効果が高く、安全性も高い薬剤の提供、及び、該薬剤の製造方法の提供を目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、従来のジスルフィド（－Ｓ－Ｓ－）構造を有する放射性化合物に比べ、トリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物であれば腫瘍への集積が高くなることを見出した。また、トリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物は、肝臓などにおける非特異的集積が低く、全身からの排出が早くなることを見出した。その結果、トリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物は、従来の薬剤よりもがん診断感度と治療効果が高く、安全性も高くなることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下に示す態様を含む。
［１］　下記式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
［２］　下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
［３］　下記式（ＩＶ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｒｐは保護基、又は水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＶ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
　本発明によれば、従来のＳＳＴＲ親和性薬剤よりもがん診断感度と治療効果が高く、安全性も高い薬剤、及び、該薬剤の製造方法を提供することができる。
実施例１の硫黄源化合物の１Ｈ－ＮＭＲ分析結果を示す図である。 実施例１の標識前駆体のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 実施例１の標識前駆体のマススペクトル（ＥＳＩ－ＨＲＭＳ）を示す図である。 実施例１の標識前駆体のマススペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）を示す図である。 実施例１の標識化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 実施例２及び比較例１の担がんマウスのＰＥＴ全身画像である。 実施例３及び比較例２の正常マウスのＰＥＴ全身画像である。 実施例５の腫瘍抑制実験結果を示す図である。 ［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＯＣのＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 ［６４Ｃｕ］化合物ＢのＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 ［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＮＯＣのＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 ［６４Ｃｕ］化合物ＣのＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 評価例１の［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＯＣが血清とインキュベーションした後のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 評価例１の［６４Ｃｕ］化合物Ｂが血清とインキュベーションした後のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 評価例１の［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＮＯＣが血清とインキュベーションした後のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 評価例１の［６４Ｃｕ］化合物Ｃが血清とインキュベーションした後のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 評価例２の腫瘍をＰＥＴで画像化した実験結果を示す図である。 評価例３の腫瘍をＰＥＴで画像化した実験結果を示す図である。
　以下、本発明の実施形態について詳述する。
≪式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物≫
　本発明の一態様は、下記式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物（以下、これらをまとめて「本化合物（ＩＩ）」と示す場合がある）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
　式（ＩＩ）で表される化合物は、－Ｓ－Ｓ－Ｓ－で表されるトリスルフィド構造又はトリスルフィド結合を有する環状ペプチド化合物及びその誘導体である。式（ＩＩ）で表される化合物は、放射性又は非放射性の核種を配位させてなる後述の式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成するための前駆体として有用である。その意味で、本明細書において、本化合物（ＩＩ）を「配位前駆体」又は略して「前駆体」ということがある。特に、放射性核種を配位させてなる式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成するための前駆体として「標識前駆体」ということがある。式（ＩＩＩ）で表される化合物については後述する。
　また、式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、イメージングが阻害されることを確認するためのブロッキング実験に用いることができる。また、分析実験における標準物質として用いることができるなど、式（ＩＩ）で表される化合物自体にも有用性がある。
　式（ＩＩ）で表される化合物は、下記式（Ｉ）で表される環状ペプチド構造と、式（ＩＩ）においてＱで表されるキレート構造とを有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式（ＩＩ）と同じである。）
　上記環状ペプチド構造は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に示すとおり、トリスルフィド構造を有する。従来のＤＯＴＡＴＡＴＥなどのソマトスタチン受容体（以下、「ＳＳＴＲ」と示す場合がある）に親和性のある薬剤はソマトスタチンと同様にジスルフィド（－Ｓ－Ｓ－）構造を有する。一方、式（ＩＩ）で表される化合物における上記環状ペプチド構造は、ジスルフィド構造ではなくトリスルフィド構造を有する点で少なくとも従来のＤＯＴＡＴＡＴＥとは異なる。式（ＩＩ）で表される化合物における上記環状ペプチド構造は、従来のＳＳＴＲ親和性薬剤が有するジスルフィド構造の代わりにトリスルフィド構造を有するものであってよい。すなわち、従来のＳＳＴＲ親和性薬剤が有するジスルフィド構造の代わりにトリスルフィド構造を有する点でのみ従来のＳＳＴＲ親和性薬剤と異なるものであってもよい。式（ＩＩ）で表される化合物における上記環状ペプチド構造は、このように従来のＳＳＴＲ親和性薬剤と類似する化学構造を有するものであっても、以下の優れた効果を有する：（１）従来のＳＳＴＲ親和性薬剤よりもＳＳＴＲに対する親和性に優れ、その結果、ＳＳＴＲを細胞表面に発現した神経内分泌腫瘍などの腫瘍への集積を高くすることができる；（２）肝臓などにおける非特異的集積が６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥよりも低く、その結果、全身からの排出が早くなり、安全性も高い。その結果、式（ＩＩ）で表される化合物などは、従来のＳＳＴＲ親和性薬剤よりがん診断感度と治療効果が高くなり、安全性も高くなる。
　式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、好ましくは、それぞれ独立にアミノ酸の側鎖を表し、より好ましくは、それぞれ独立にアミノ酸の側鎖を表し、且つ、Ｒ１が由来するアミノ酸はＤ型であり、Ｒ２が由来するアミノ酸はＬ型であり、Ｒ３が由来するアミノ酸はＤ型であり、Ｒ４が由来するアミノ酸はＬ型であり、Ｒ５が由来するアミノ酸はＬ型であり、トリスルフィドメチレン基（＊－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）の＊で表される結合手が直接結合する式（Ｉ）において左側の炭素原子（即ち、－Ｃ＊Ｈ（ＮＨ－＊＊）（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２）－＊＊）（＊＊は独立して、その先の基の省略を表す。）におけるＣ＊）の置換基の立体配置は、好ましくは、Ｌ型である。式（Ｉ）において、Ｒ６は、好ましくは、アミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基を表し、より好ましくは、アミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基を表し、且つ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ６が直接結合する炭素原子（α－炭素原子）の置換基の立体配置はＬ型であり、また、上記Ｒ６において上記式における該Ｒ６に隣接するＮに直接結合する炭素原子（α－炭素原子）の置換基の立体配置はＬ型である。
　式（Ｉ）のＲ２～Ｒ５、上記Ｃ＊の置換基、及び、上記－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ６が直接結合する炭素原子の置換基の上記ＤＬ型の立体構造は、下記式（Ｉａ）に表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアミノ酸の側鎖であり、上記Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基である。）
　本明細書において、式（ＩＩ）で表される化合物を、上述のように「前駆体」、「配位前駆体」又は「標識前駆体」ということがあるほか、「化合物（ＩＩ）」又は「キレート環状ペプチド」ともいうことがある。
　式（ＩＩ）においても、Ｒ２～Ｒ６の好ましい態様及び立体配置は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）と同様である。式（ＩＩ）において、Ｒ１は、好ましくは、アミノ酸の側鎖を表し、より好ましくは、アミノ酸の側鎖を表し、且つ、Ｒ１が由来するアミノ酸はＤ型である。
　式（ＩＩ）のＲ１～Ｒ５及び＊－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－＊の＊で表される結合手が直接結合する両炭素原子の置換基の上記ＤＬ型の立体構造は、下記式（ＩＩａ）に表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアミノ酸の側鎖であり、上記Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基である。式中、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ及びｎは式（ＩＩ）と同じである。）
　本明細書において、式（ＩＩ）に関する事項のうち技術的に式（ＩＩａ）にも該当する事項は、その旨の明記がなくても式（ＩＩａ）に関しても該当する。同様に、本明細書において、後述の式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）それぞれに関する事項のうち、対応する式（ＩＩＩａ）～（ＶＩａ）にも技術的に該当する事項は、その旨の明記がなくても、それぞれ対応する式（ＩＩＩａ）～（ＶＩａ）に関しても該当する。
　式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の「アミノ酸の側鎖」としては、好ましくは、α－アミノ酸の側鎖である。本明細書において、「アミノ酸の側鎖」とは、アミノ酸（α－アミノ酸）を一般式ＲＣ（ＣＯＯＨ）ＮＨ２で表す場合におけるＲで表される基をいう。
　式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立にアミノ酸の側鎖である場合、好ましくは、Ｒ１がフェニルアラニン（Ｐｈｅ）の側鎖（ベンジル基；－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２がチロシン（Ｔｙｒ）の側鎖（ｐ－ヒドロキシフェニルメチル基）、Ｒ３がトリプトファン（Ｔｒｐ）の側鎖（インドリルメチル基）、Ｒ４がリシン（Ｌｙｓ）の側鎖（４－アミノ－ｎ－ブチル基；－（ＣＨ２）４ＮＨ２）、及びＲ５がスレオニン（Ｔｈｒ）の側鎖（１－ヒドロキシエチル基；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）である。
　式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｒ６の「アミノ基を有さないアミノ酸残基」としては、好ましくは、アミノ基を有さないα－アミノ酸残基であり、より好ましくは、アミノ酸（α－アミノ酸）を一般式ＲＣ（ＣＯＯＨ）ＮＨ２で表す場合における－Ｃ（ＣＯＯＨ）Ｒで表される基であり、更に好ましくは、スレオニン（Ｔｈｒ）残基（１－カルボキシ－２－ヒドロキシブチル基；－Ｃ（ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）である。当該スレオニン残基は、既存のＳＳＴＲ親和性薬剤であるＤＯＴＡＴＡＴＥにおいて上記Ｒ６に相当する基でもある。
　式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｒ６の「水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基」としては、好ましくは、水酸基を２個有する炭素原子数１～６のアルキル基であり、より好ましくは、水酸基を２個有する炭素原子数２～６のアルキル基であり、更に好ましくは、水酸基を２個有する炭素原子数３～５のアルキル基であり、更により好ましくは、水酸基を２個有する炭素原子数４のアルキル基であり、特に好ましくは－Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。当該－Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３は、既存のＳＳＴＲ親和性薬剤であるＤＯＴＡＴＯＣ、ＤＯＴＡＮＯＣにおいて上記Ｒ６に相当する基でもある。
　式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｒ６は、好ましくは、アミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基であり、それぞれの基の好ましい態様は上記のとおりである。Ｒ６は、より好ましくは、スレオニン（Ｔｈｒ）残基、又は－Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、更に好ましくは、スレオニン（Ｔｈｒ）残基、又は－Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であって、これらの基が隣接するＮに直接結合する炭素原子（α－炭素原子）の置換基の立体配置はＬ型である基であり、更により好ましくは、スレオニン（Ｔｈｒ）残基であって、上記α－炭素原子の置換基の立体配置がＬ型である基である。
　式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｌは下記式で表される２価の基を表す：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
　式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。
　上記Ｌを表す式におけるＲ８の定義におけるアルキレン基、酸素原子を含むアルキレン基、及び硫黄原子を含むアルキレン基の各炭素原子としては、好ましくは、１～５０であり、より好ましくは、１～４０であり、更に好ましくは、１～３０であり、更により好ましくは、１～２０であり、特に好ましくは、１～１０であり、特により好ましくは、１～５である。当該アルキレン基は直鎖又は分岐状であってよいが、好ましくは直鎖状である。
　上記Ｌを表す式におけるＲ８としての酸素原子を含むアルキレン基、及び硫黄原子を含むアルキレン基としては、好ましくは、－（Ｒ１３－Ｚ）－（Ｚは酸素原子、又は硫黄原子を表す。）で表される繰り返し単位を含む。
　上記Ｌは、好ましくは、下記式（Ｌ’）で表される２価の基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　式中、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、Ｒ１２及びＲ１４はそれぞれ独立に置換若しくは無置換のアルキレン基、又は単結合を表し、ｐ個のＲ１３はそれぞれ独立に置換若しくは無置換のアルキレン基を表し、ｐ個のＺはそれぞれ独立に酸素原子、又は硫黄原子を表し、ｐは０～１０の整数を表す。但し、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の合計炭素原子数は１以上である。
　本明細書において、「置換若しくは無置換の」とは、置換基を有していてもよいし置換基を有していなくてもよいことを意味する。
　上記Ｒ８は、好ましくは、無置換のアルキレン基、無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は無置換の硫黄原子を含むアルキレン基である。上記式（Ｌ’）におけるＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、好ましくは、無置換のアルキレン基である。
　上記－（Ｒ１３－Ｚ）－は、好ましくは、－［（ＣＨ２）ｑＺ］－（ｑは１～４の整数を表す。）で表される基である。
　上記式（Ｌ’）における－Ｒ１２－（Ｒ１３－Ｚ）ｐ－Ｒ１４－は、好ましくは、下記式で表される基である：
－（ＣＨ２）ｒ１－［（ＣＨ２）ｑＺ］ｐ－（ＣＨ２）ｒ２－
　式中、ｑは１～４の整数を表し、ｐは１～１０の整数を表し、ｒ１及びｒ２はそれぞれ独立に０～１０の整数を表し、ｐ個のＺはそれぞれ独立に酸素原子、又は硫黄原子を表す。但し、ｒ１＋ｒ２＋ｐ＞１である。
　ｑとしては、好ましくは、２～４の整数であり、より好ましくは、２～３の整数である。ｐとしては、好ましくは、１～５の整数であり、より好ましくは、１～２の整数である。ｒ１及びｒ２としては、好ましくは、０～５の整数であり、より好ましくは、０～２の整数であり、更に好ましくは、ｒ１が０であり、ｒ２が０～２の整数である。Ｚとしては、好ましくは、酸素原子である。
　Ｌとしては、例えば、下記基などが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、ｍは０～１０の整数を表し、好ましくは、０～５の整数であり、より好ましくは、０～２の整数であり、更に好ましくは、０である。
　式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、ｎは１～４の整数を表し、好ましくは、１～３の整数であり、より好ましくは、１～２の整数であり、更に好ましくは、１である。
　式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）において、Ｑは、放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、好ましくは、下記Ｑ１～Ｑ３からなる群より選択される少なくとも１つの化学構造を有するキレート構造である。
Ｑ１：Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得るカルボキシ基又は窒素原子を有する。
Ｑ２：Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得る配位座が単結合又はアルキレン基を介して結合している窒素原子を有する。
Ｑ３：ヘテロ原子を環構成原子に含む炭化水素環及び／又はヘテロ原子を主鎖に含む鎖状炭化水素基を有し、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得る配位座が単結合又はアルキレン基を介して上記ヘテロ原子の少なくとも１つに結合している。
　式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）におけるＱとしての上記Ｑ１においてＭに配位し得るカルボキシ基又は窒素原子の数、並びに、Ｑ２及びＱ３においてＭに配位し得る配位座の数としては、例えば、１～５であり、好ましくは、２～４であり、より好ましくは、３～４であり、更に好ましくは、３である。
　上記Ｑ１としては、好ましくは、上記Ｍに配位し得るカルボキシ基を有するキレート構造であり、該カルボキシ基の数としては上記好ましい配位座の数が好ましい。
　上記Ｑ２としては、好ましくは、上記Ｍに配位し得る配位座がアルキレン基を介して結合している窒素原子を有し、より好ましくは、上記Ｍに配位し得る配位座が炭素原子数１～２のアルキレン基を介して結合している窒素原子を有するキレート構造である。
　上記Ｑ３としては、好ましくは、ヘテロ原子を環構成原子に含む炭化水素環を有し、上記Ｍに配位し得る配位座がアルキレン基を介して上記ヘテロ原子の少なくとも１つに結合しているキレート構造である。より好ましくは、３～４個のヘテロ原子を環構成原子に含む炭素原子数６～８の炭化水素環を有し、上記Ｍに配位し得る配位座が炭素原子数１～２のアルキレン基を介して上記ヘテロ原子の少なくとも１つに結合しているキレート構造である。本明細書において、「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子をいう。上記Ｑ３におけるヘテロ原子としては、好ましくは、酸素原子である。
　Ｑとしては、例えば、下記構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　Ｑとしては、既存のＳＳＴＲ親和性薬剤であるＤＯＴＡＴＯＣ、ＤＯＴＡＴＡＴＥ、及びＤＯＴＡＮＯＣにおいて共通するキレート構造である上記ＤＯＴＡが特に好ましい。
　式（ＩＩ）、及び式（ＩＩａ）で表される化合物としては、後述の実施例において合成した化合物Ａ、Ｂ又はＣが特に好ましい。
　式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）で表される化合物の医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物もまた、本発明の一態様に含まれる。
　本明細書において、「医薬として許容し得る塩」とは、動物生体、特に哺乳動物に対して有害でない塩を指す。医薬として許容し得る塩は、無機酸若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは有機塩基を含む、無毒性の酸又は塩基を用いて形成することができる。医薬として許容し得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
　酸性の塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム及び亜鉛などの金属塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、クロロプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）などの含窒素有機塩基との塩；などが挙げられる。
　塩基性の塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩；などが挙げられる。
　本明細書において、「溶媒和物」とは、本発明の一態様に係る化合物に対する１つ又は複数の溶媒分子の会合により形成される含溶媒化合物を意味する。溶媒和物は、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、及び四溶媒和物を含む。また、溶媒和物は、水和物を含む。
　本明細書において、「化合物、又はその医薬として許容し得る塩」は、異性体が存在する場合、本発明の一態様は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物及びすべての結晶形を包含するものである。異性体の例として、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体などが挙げられる。
　式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む組成物もまた、本発明の一態様に含まれる。
　組成物は、医薬として許容し得る担体中に含まれてもよい。医薬として許容し得る担体は、特に制限されないが、例えば、滅菌水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液などがある。
　式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩａ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、あるいは、これらを含む組成物は、上述のとおり、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物におけるＭ（放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種）を配位する前の前駆体として有用である。さらに、当該化合物又は組成物は、ＳＳＴＲを発現している細胞（特に、高発現している細胞）を伴う疾患の診断及び／又は治療用に好ましく用いることができる。また、当該化合物又は組成物は、がん（腫瘍）又は動脈硬化などの診断及び／又は治療用に好ましく用いることができる。なかでも、ＳＳＴＲが発現している神経内分泌腫瘍（以下、「ＮＥＴ」と示す場合がある）の診断及び／又は治療用に好ましく用いることができる。従来のジスルフィド構造を有するＳＳＴＲ親和性薬剤に比べ、式（ＩＩ）に示すトリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物は、腫瘍への集積が高い。また、肝臓などにおける非特異的集積が低く、全身からの排出が早くなり、がん（腫瘍）又は動脈硬化などの診断及び／又は治療用に好適である。
　上記診断及び／又は治療用としては、特に制限されないが、例えば、非経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与することが可能である。上記物質（「化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物」）は、単一物質であってもよく、あるいは、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）に担持された状態でもよい。組成物は、上記物質のみからなる物であってもよい。
　上記物質の投与量は、使用される物質の種類、投与される対象の年齢、体重、健康状態、性別及び食事内容、投与の回数、及び投与経路などによって、適宜設定されてよい。上記物質の投与は、特に限定されない。上記診断及び／又は治療について、後述の式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、あるいは、これらを含む組成物の診断及び／又は治療のＭ以外に関する事項を適用することができる。
≪本化合物（ＩＩ）の製造方法≫
　本化合物（ＩＩ）は、下記式（ＩＶ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が有する２つの－ＳＲｐ基から－Ｓ－Ｓ－Ｓ－結合を形成するトリスルフィド化工程を含む方法により製造することができる。かかる製造方法もまた、本発明の一態様に含まれる。トリスルフィド化工程については後述する。
＜式（ＩＶ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物＞
　本発明の一態様は、下記式（ＩＶ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物（以下、これらをまとめて「本化合物（ＩＶ）」と示す場合がある）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｒｐは保護基、又は水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＶ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
　式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎ、式（ＩＩ）で表される化合物の医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、並びに、該化合物、又は該塩若しくは溶媒和物を含む組成物についての上述の説明は、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＶ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎ、式（ＩＶ）で表される化合物の医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、並びに、該化合物、又は該塩若しくは溶媒和物を含む組成物にも適用することができる。したがって、式（ＩＶ）は、例えば、好ましい立体配置としては、下記式（ＩＶａ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＩａ）と同じであり、Ｒ７、Ｒｐ、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎは、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＶ）と同じである。）
　式（ＩＶ）及び式（ＩＶａ）において、Ｒｐの保護基としては、－ＳＨの保護基であれば特に限定されない。Ｒｐの保護基の例として、ペプチド固相合成法に用いることができる－ＳＨの保護基が挙げられ、好ましくは、トリチル基（トリフェニルメチル；Ｐｈ３Ｃ－；Ｔｒｔ）、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル（Ｍｍｔ）、ｔ－ブチル基（ｔＢｕ）である。ｔ－ブチル基は、例えば、－ＳＨに対し、メチルチオ－ｔ－ブチル（ＣＨ３ＳＣ（ＣＨ３）３；ＳｔＢｕ）を反応させることにより導入することができる。
　式（ＩＶ）及び式（ＩＶａ）において、樹脂としては、例えば、ペプチドの固相合成法に用いることができる樹脂が挙げられる。当該樹脂として好ましくは、２－クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ樹脂）、４－メチルベンズヒドリルアミン塩酸塩樹脂（ＭＢＨＡ樹脂）、４－アルコキシベンジルアルコール樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）である。式（ＩＶ）及び式（ＩＶａ）において、樹脂の置換度は、好ましくは、０．４～０．５ｍｍｏｌ／ｇである。
　式（ＩＶ）及び式（ＩＶａ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、本化合物（ＩＩ）を合成する際の中間体として有用である。また、後述の式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を合成する際の中間体としても有用である。式（ＩＶ）及び式（ＩＶａ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物もまた、本発明の一態様に含まれる。
　本化合物（ＩＶ）を含む組成物もまた、本発明の一態様に含まれる。本化合物（ＩＩ）の担体についての上述の説明は、これらの定義及び好ましい態様を含め、本化合物（ＩＶ）を含む組成物にも適用することができる。
≪本化合物（ＩＶ）の製造方法≫
　本化合物（ＩＶ）は、固相合成法を用い、アミノ酸及び樹脂から製造することができる。本化合物（ＩＶ）の製造方法もまた、本発明の一態様に含まれる。
　固相合成法は、当業者に周知の方法によって行うことができる。固相合成法として、例えば、Ｆｍｏｃ基（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基）又はＢｏｃ基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）をアミノ基の保護基として使用する固相合成法などが挙げられる。
　式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（但し、Ｒｐは保護基を表す。本明細書において、「キレート鎖状ペプチド樹脂」ともいう。）は、固相合成法を用い、アミノ酸と樹脂とから合成することができる。
　式（ＩＶ）におけるＲｐが水素原子である化合物は、上記キレート鎖状ペプチド樹脂におけるＲｐ（即ち、保護基）を除去すること（脱保護）により、得られる。－ＳＨの保護基を除去する方法としては、特に限定されないが、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液でキレート鎖状ペプチド樹脂を繰り返して洗浄し、溶液の色が無色から黄色を経て無色に戻ることで、－ＳＨの保護基を除去したとみなすことができる。上記混合溶液は、好ましくは、ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭの体積比が２～４：４～６：９０～９４の混合溶液である。
＜トリスルフィド化工程＞
　本化合物（ＩＩ）の製造方法におけるトリスルフィド化工程は、好ましくは、上記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基（但し、Ｒｐは水素原子を表す。）を硫黄源化合物と環化反応させることによりトリスルフィド化することを含む。具体的には、上記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基（但し、Ｒｐは保護基を表す。）を脱保護して－ＳＨ基にし、硫黄源化合物と環化反応させることによりトリスルフィド化することを含むのが好ましい。
　上記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基の脱保護（即ち、Ｒｐ＝保護基からＲｐ＝水素原子への変化）については上述の方法で行うことができる。－ＳＲｐ基の脱保護と、式（ＩＶ）における樹脂の除去と、トリスルフィド化を行う順序は、適切に行うことができれば特に限定されない。例えば、下記方法１と方法２とが挙げられ、方法１が好ましい。
　方法１：
　式（ＩＶ）における樹脂を結合した状態で脱保護し、トリスルフィド化したのち、樹脂を除去する方法
　方法２：
　式（ＩＶ）における樹脂を除去して脱保護し、トリスルフィド化する方法
　以下に、方法１、方法２それぞれの一例を、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法を含めて示す。
　［方法１］
　工程１Ａ：固相合成法を用い、アミノ酸と樹脂とから式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（キレート鎖状ペプチド樹脂）を製造する。
　工程１Ｂ：上記工程１Ａで得られる式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（両式において、Ｒｐは－ＳＨの保護基を表す。）が有する－ＳＨの保護基を除去（脱保護）し、式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（両式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｐ、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎは上記のとおりであり、Ｒｐは－ＳＨを表す。）で表される化合物、即ち、－ＳＨ基を２つ有するキレート鎖状ペプチド樹脂を得る。
　工程１Ｃ：上記工程１Ｂで得られる式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（両式において、Ｒｐは－ＳＨを表す。）が有する－ＳＨと硫黄源化合物とで環化反応を行い、下記式（Ｖ）又は該式における立体配置を特定した下記式（Ｖａ）で表される化合物（キレート環状ペプチド樹脂）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎは、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＶ）と同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎは、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＶａ）と同じである。）
　工程１Ｄ：上記式（Ｖ）又は式（Ｖａ）に示すトリスルフィド結合を有するキレート環状ペプチド樹脂を収縮処理した後、樹脂から環状ペプチドを外す。濾過により、樹脂を取り除いた後、濾液から式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物（キレート環状ペプチド又は前駆体）を得る。
　［方法２］
　工程２Ａ：固相合成法を用い、アミノ酸と樹脂とから式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（キレート鎖状ペプチド樹脂）を製造する。
　工程２Ｂ：上記工程１Ａで得られる式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）で表される化合物（両式において、Ｒｐは－ＳＨの保護基を表す。）が有するポリペプチド樹脂を収縮処理する。その後、濾過により樹脂を除去し、エーテルにより沈殿させ、沈殿を集め、下記式（ＶＩ）又は該式における立体配置を特定した下記式（ＶＩａ）で表される化合物、即ち、－ＳＨ基を２つ有する化合物（キレート鎖状ペプチド）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎは、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＶ）と同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎは、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＶａ）と同じである。）
　工程２Ｃ：上記式（ＶＩ）又は式（ＶＩａ）で表される化合物が有する２つの－ＳＨ基と硫黄源化合物とで環化反応を行い、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物（キレート環状ペプチド又は前駆体）を得る。
　以下は、上記方法１及び方法２を含め、トリスルフィド化を中心に、式（ＩＶ）で表される化合物の好ましい製造方法に共通する。
＜硫黄源化合物＞
　トリスルフィド化に用いる硫黄源化合物としては、好ましくは下記化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　上記硫黄源化合物は、以下のように合成することができる。無水条件下、インドール－１，３－ジオンと一塩化硫黄（ｓｕｌｆｕｒ　ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；Ｓ２Ｃｌ２）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中１８～２２時間反応させる。反応時間は、好ましくは、室温であり、使用される２つの原料試薬、即ち、インドール－１，３－ジオン：一塩化硫黄のモル比は、好ましくは、１．５～２．５：１である。本明細書において、室温は１０℃～３０℃を表す。
＜トリスルフィド化＞
　式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）（但し、両式において、Ｒｐは水素原子を表す。）で表される化合物が有する２つの－ＳＨ基と硫黄源化合物との環化反応は、好ましくは以下のように行う。硫黄源化合物を溶媒に溶解し、式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）（但し、両式において、Ｒｐは水素原子を表す。）で表される化合物を加え、窒素又は不活性ガスで環化反応を行う。その後、この反応を３回繰り返し、毎回の反応時間は１～５時間である。使用する溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、メタノールの混合溶媒又は単独溶媒である。当該反応は、好ましくは、アセトニトリル水溶液中１～５時間行い、特に上述の工程２Ｃにおける環化反応はアセトニトリル水溶液中１～５時間行うのが好ましい。
　硫黄源化合物は、式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）（但し、両式において、Ｒｐは水素原子を表す。）で表される化合物が有する－ＳＨ基１モルに対し、２～３モルのモル比で使用することが好ましい。
＜樹脂除去＞
　使用する樹脂に対する収縮処理（除去）溶媒は、好ましくは、メタノールである。
　使用する除去溶媒は、また、好ましくは、ＴＦＡとＴＩＳとＨ２Ｏとの混合溶液、ＴＦＡとエチレンジアミン（ＥＤＴ）とフェノール（ＰｈＯＨ）とＨ２Ｏとの混合溶液、ＴＦＡとＥＤＴとＴＩＳとＰｈＯＨとのＨ２Ｏの混合溶液である。
　ＴＦＡとＴＩＳとＨ２Ｏの混合溶液を使用する場合、体積比（ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ）は、好ましくは、９４～９６：２～３：２～３である。ＴＦＡとＥＤＴとＰｈＯＨとＨ２Ｏの混合溶液を使用する場合、体積比（ＴＦＡ：ＥＤＴ：ＰｈＯＨ：Ｈ２Ｏ）は、好ましくは、９２～９８：４～６：２～４：２～１３である。ＴＦＡとＥＤＴとＴＩＳとＰｈＯＨとＨ２Ｏの混合溶液を使用する場合、体積比（ＴＦＡ：ＥＤＴ：ＴＩＳ：ＰｈＯＨ：Ｈ２Ｏ）は、好ましくは、７６～８４：４～６：４～６：４～６：４～６である。
　樹脂からポリペプチドを離すため、樹脂除去時間は、好ましくは、１～３時間である。
＜精製＞
　合成された本化合物（ＩＩ）（キレート環状ペプチド又は前駆体）を精製する（例えば、上述の工程１Ｄにおける濾液から目的物を精製する）方法は、好ましくは、以下のとおりである。濾液にエーテルで沈殿させ、沈殿を集める。さらに、アセトニトリルで沈殿を溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製を行い、トリスルフィドを有するキレート環状ペプチド化合物を得る。
≪式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物≫
　本発明の一態様は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物（以下、これらをまとめて「本化合物（ＩＩＩ）」と示す場合がある）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
　式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物に放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種（即ち、式（ＩＩＩ）に示すＭ）を配位させた化合物である。
　式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎ、式（ＩＩ）で表される化合物の医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、並びに、該化合物、又は該塩若しくは溶媒和物を含む組成物についての上述の説明は、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、ｍ、及びｎ、式（ＩＩＩ）で表される化合物の医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、並びに、該化合物、又は該塩若しくは溶媒和物を含む組成物にも適用することができる。したがって、式（ＩＩＩ）は、例えば、好ましい立体配置としては、下記式（ＩＩＩａ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＩａ）と同じであり、Ｒ７、Ｑ、Ｌ、Ｍ、ｍ、及びｎは、これらの定義及び好ましい態様を含め、式（ＩＩＩ）と同じである。）
　式（ＩＩＩ）及び式（ＩＩＩａ）において、Ｍは、放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。放射性若しくは非放射性の金属核種（放射性同位体金属核種）としては、例えば、放射性若しくは非放射性のＣｕ、Ｇａ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉなどが挙げられ、好ましくは、放射性若しくは非放射性のＣｕ、Ｇａ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｓｃ、Ｔｉであり、より好ましくは、放射性のＣｕ、Ｇａ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｓｃ、Ｔｉであり、更に好ましくは、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、２２５Ａｃ、４４Ｓｃである。放射性若しくは非放射性のハロゲン核種としては、放射性のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔ若しくは非放射性のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが挙げられ、好ましくは、放射性のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔであり、より好ましくは、放射性のＦ、Ａｔであり、更に好ましくは、１８Ｆ、２１１Ａｔである。Ｍとしては、好ましくは、放射性若しくは非放射性の金属核種であり、より好ましくは、放射性の金属核種であり、更に好ましくは、放射性のＣｕ、Ｇａ、Ｌｕ、Ａｃであり、更に好ましくは、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、２２５Ａｃ、４４Ｓｃである。
　本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物もまた、本発明の一態様に含まれる。本化合物（ＩＩ）を含む組成物の担体についての上述の説明は、これらの定義及び好ましい態様を含め、本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物にも適用することができる。
　本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物は、ＳＳＴＲを発現している細胞（特に、高発現している細胞）を伴う疾患の診断及び／又は治療用に好ましく用いることができる。また、がん（腫瘍）の診断及び／又は治療用に好ましく用いることができ、なかでも、ＳＳＴＲが発現しているがん（腫瘍）の診断及び／又は治療用に好ましく用いることができる。
　ＳＳＴＲを発現している細胞（特に、高発現している細胞）を伴う疾患の例として、動脈硬化、がん（腫瘍）、炎症などが挙げられる。対象者へ本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を投与して、ＳＳＴＲを発現している細胞を伴う疾患の診断及び／又は治療を行う方法も、本発明の一態様に含まれる。
　ＳＳＴＲが発現しているがん（腫瘍）の代表例は、担がん、大腸がん、肝臓がん、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である。本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物により診断及び／又は治療される対象のＮＥＴは、ＮＥＴが発症した組織（発生器官、原発部位）により限定されない。ＮＥＴは、食道・胃・十二指腸・小腸・虫垂・直腸などの消化管、膵臓、肺、脳下垂体、子宮、胆嚢など全身の様々な組織で発生する。対象のＮＥＴとして、消化管内分泌腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍など、種々のＮＥＴが例示される。
　本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を用いてがん（腫瘍）の診断及び／又は治療を行う対象はヒトである。治療目的であれば、腫瘍を有する患者が対象であり、検査又は診断目的であれば、健常者、がんの疑いのある者、腫瘍を有する者、腫瘍を治療中又は治療後の患者を包含する。
　従来のジスルフィド構造を有するＳＳＴＲ親和性薬剤に比べ、式（ＩＩＩ）に示すトリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物は、腫瘍への集積が高いため、がん（腫瘍）の診断及び／又は治療用に好ましく用いることができる。また、式（ＩＩＩ）に示すトリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物は、従来のジスルフィド構造を有するＳＳＴＲ親和性薬剤に比べ、肝臓などにおける非特異的集積が低く、全身からの排出が早い。したがって、式（ＩＩＩ）で表される化合物をがん（腫瘍）の診断及び／又は治療に適用するときに患者の負担を軽減することが可能である。このことからも、式（ＩＩＩ）に示すトリスルフィド（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）構造を有する化合物はがん（腫瘍）の診断及び／又は治療用途に好適である。
　Ｍが放射性の金属核種又はハロゲン核種である場合、腫瘍への放射能集積を高めることができる。当該放射能により、腫瘍を治療することができることから、当該化合物を治療目的で利用することができる。また、当該放射能を検出することで腫瘍を診断することができることから、当該化合物を診断目的で利用することができる。このように、Ｍが放射性核種である化合物は、腫瘍の診断及び治療の両方に好適に利用することができる。
　Ｍが非放射性の金属核種又はハロゲン核種である化合物は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、腫瘍に蓄積した化合物を検出可能である。これにより、当該化合物を腫瘍の診断に利用することができる。
　以上より、本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物は、腫瘍の診断目的又は腫瘍の治療目的のいずれか一方のみを目的としてもよいし、腫瘍の診断及び治療の両方を目的としてもよい。
　６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ）などの従来化合物は臨床では診断にしか用いられていない。６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの投与量は４ｍＣｉであり、この投与量では治療効果は全くない。理論上は、例えばヒトに１００ｍＣｉ以上投与するなど量を増やせば従来化合物でも治療効果があると考えられるが、大量の６４Ｃｕを製造するのに技術的な面に問題を生じる。そのため、海外では、６４Ｃｕで治療するという発想が生まれにくい。これに対し、本発明の一態様に係る化合物は、上記のとおり診断可能であるのみならず、合成可能であり且つ副作用が観察されない投与量で治療効果が得られる点で、従来化合物よりも優れている。
　本発明の一態様には、本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を用いたがん（腫瘍）の診断方法及び／又は治療方法が含まれる。当該がん（腫瘍）の診断方法及び／又は治療方法は、対象者へ本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を投与することを含む。
　投与経路は特に限定されず、非経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与など、一般的な薬剤の投与経路から選択すればよい。
　がん（腫瘍）の診断方法について説明する。本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を用いたがん（腫瘍）の診断方法は、がん（腫瘍）に蓄積した化合物を検出することをさらに含む。化合物を検出する方法は特に限定されないが、Ｍが放射性核種である場合は、当該放射性核種から放出される放射線を検出する放射線検出器を用いて検出することが好ましい。例えば、当該放射線検出器としてポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）が例示される。Ｍが非放射性の金属核種又はハロゲン核種である場合は、上述のとおり、ＭＲＩを用いて検出することができる。
　本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を用いたがん（腫瘍）の診断方法に用いる場合、対象者への投与量は、がん（腫瘍）に蓄積した化合物を検出する検出方法などに応じて適宜設定すればよい。
　がん（腫瘍）に蓄積した化合物を検出した結果は、画像として出力することが好ましい。換言すると、本発明の一態様には、本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を用いたがん（腫瘍）のイメージング方法（画像化方法）が含まれる。また、本発明の一態様には、本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物を用いたがん（腫瘍）のイメージング剤（画像化剤）が含まれる。
　がん（腫瘍）の治療方法について説明する。がん（腫瘍）の治療方法には、本化合物（ＩＩＩ）又は本化合物（ＩＩＩ）を含む組成物であって、Ｍが放射性の金属核種又はハロゲン核種である化合物を利用することが好ましい。当該化合物を治療に用いた場合に腫瘍の治療効果が発揮される放射能濃度となる量の化合物を対象者に投与する。一般的に、充分ながん（腫瘍）の治療効果を発揮するためには、がん（腫瘍）の診断に用いる場合よりも高濃度の放射能濃度となるよう、投与量を設定することが好ましい。
≪本化合物（ＩＩＩ）の製造方法≫
　本化合物（ＩＩＩ）は、本化合物（ＩＩ）にＭ（Ｍは式（ＩＩＩ）に記載されたＭと同じ。）又は該Ｍを含む化合物を作用させる配位工程（本明細書において、放射性核種であるＭについて「標識工程」ともいう。）を含む方法により、製造することができる。かかる製造方法もまた、本発明の一態様に含まれる。
　Ｍ（Ｍは式（ＩＩＩ）に記載されたＭと同じ。）又は該Ｍを含む化合物としては、Ｍが放射性若しくは非放射性の金属核種である場合、例えば、塩化金属などが挙げられ、好ましくは、ＭＸＣｌｘ（ＭＸはｘ価の金属を表す。）で表される塩化金属であり、Ｍが放射性若しくは非放射性のハロゲン核種である場合、例えば、ハロゲン化銅などが挙げられ、好ましくは、６４ＣｕＣｌ２である。上記Ｍ又は該Ｍを含む化合物は、例えば、サイクロトロンより製造されたものなどが挙げられる。
　本化合物（ＩＩ）に上記Ｍ又は該Ｍを含む化合物を作用させる方法としては、特に限定されない。例えば、本化合物（ＩＩ）の溶液（例えば、酢酸ナトリウム溶液）と、上記Ｍ又は該Ｍを含む化合物を１０～２０ｍＣｉ含む溶液（例えば、酢酸ナトリウム溶液）とを混合し、１０～９０℃（例えば室温）において、１分間～２時間かけて反応させる方法などが挙げられる。本化合物（ＩＩ）の製造方法としては、上述のとおりである。
　本化合物（ＩＩ）～（ＩＶ）の構造を特定する方法として、質量分析法、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）等による分析による特定が挙げられる。
　≪実施形態のまとめ≫
　本発明の実施形態は、例えば、以下に示す態様を含む。
［１］　下記式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
［２］　下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
［３］　下記式（ＩＶ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｒｐは保護基、又は水素原子を表し、Ｌは下記式：
＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
（式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＶ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
［４］　上記Ｑは、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得るカルボキシ基又は窒素原子を有する、［１］～［３］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
［５］　上記Ｑは、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得る配位座が単結合又はアルキレン基を介して結合している窒素原子を有する、［１］～［４］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
［６］　上記Ｑは、ヘテロ原子を環構成原子に含む炭化水素環及び／又はヘテロ原子を主鎖に含む鎖状炭化水素基を有し、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得る配位座が単結合又はアルキレン基を介して上記ヘテロ原子の少なくとも１つに結合している、［１］～［５］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
［７］　上記Ｍは、Ｃｕ、Ｇａ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔからなる群より選択される少なくとも１つであり、これらの核種は放射性又は非放射性である、［２］、［４］～［６］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
［８］　上記Ｌは、下記式（Ｌ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、Ｒ１２及びＲ１４はそれぞれ独立に置換若しくは無置換のアルキレン基、又は単結合を表し、ｐ個のＲ１３はそれぞれ独立に置換若しくは無置換のアルキレン基を表し、ｐ個のＺはそれぞれ独立に酸素原子、又は硫黄原子を表し、ｐは０～１０の整数を表す。但し、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の合計炭素原子数は１以上である。）
で表される２価の基である、［１］～［７］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
［９］　上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアミノ酸の側鎖であり、上記Ｒ１が由来するアミノ酸はＤ型であり、上記Ｒ２が由来するアミノ酸はＬ型であり、上記Ｒ３が由来するアミノ酸はＤ型であり、上記Ｒ４が由来するアミノ酸はＬ型であり、上記Ｒ５が由来するアミノ酸はＬ型であり、トリスルフィドメチレン基（＊－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）の＊で表される結合手が直接結合する式（Ｉ）において左側の炭素原子（即ち、－Ｃ＊Ｈ（ＮＨ－＊＊）（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２）－＊＊）（＊＊は独立して、その先の基の省略を表す。）におけるＣ＊）の置換基の立体配置はＬ型であり、上記Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基であり、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ６が直接結合する炭素原子（α－炭素原子）の置換基の立体配置はＬ型である、［１］～［８］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
［１０］　［１］～［９］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む組成物。
［１１］ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を発現している細胞を伴う疾患の診断及び／又は治療用である、請求項１０に記載の組成物。
［１２］　がんの診断及び／又は治療用である、［１０］に記載の組成物。
［１３］　ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）が発現している神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の診断及び／又は治療用である、［１０］～［１２］の何れか１つに記載の組成物。
［１４］　固相合成法を用い、アミノ酸及び樹脂から［３］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造する方法。
［１５］　［３］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が有する２つの－ＳＲｐ基から－Ｓ－Ｓ－Ｓ－結合を形成するトリスルフィド化工程を含む、［１］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造する方法。
［１６］　上記トリスルフィド化工程は、上記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基（但し、Ｒｐは水素原子を表す。）を硫黄源化合物と環化反応させることによりトリスルフィド化することを含む、［１５］に記載の方法。
［１７］　上記トリスルフィド化工程は、上記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基（但し、Ｒｐは保護基を表す。）を脱保護して－ＳＨ基にし、硫黄源化合物と環化反応させることによりトリスルフィド化することを含む、［１５］に記載の方法。
［１８］　［１３］に記載の方法により上記［３］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造することを更に含む、［１５］～［１７］の何れか１つに記載の方法。
［１９］　［１］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物にＭ（Ｍは［２］に記載されたＭと同じ。）又は該Ｍを含む化合物を作用させる配位工程を含む、［２］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造する方法。
［２０］　［１５］～［１８］の何れか１つに記載の方法により上記［１］に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造することを更に含む、［１９］に記載の方法。
［２１］　［１］～［９］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、あるいは［１０］に記載の組成物を用いることを含む、がんを診断及び／又は治療する方法。
［２２］　［１］～［９］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、あるいは［１０］に記載の組成物を用いることを含む、ＳＳＴＲを発現している細胞を伴う疾患を診断及び／又は治療する方法。
方法。
［２３］　［１］～［９］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、あるいは［１０］に記載の組成物を用いることを含む、ＳＳＴＲが発現している神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を診断及び／又は治療する方法。
［２４］　［１］～［９］の何れか１つに記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、あるいは［１０］に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む、［２１］～［２３］の何れか１つに記載の方法。
　以下、実施例を記載する。下記実施例は、請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、請求の範囲を限定することを意図するものではない。
　以下の実施例において、用いた略号は下記のとおりである。
［保護基］
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル基
Ｔｒｔ：トリチル基（Ｐｈ３Ｃ－；Ｔｒ）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
［溶剤］
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
［縮合剤］
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
実施例１　［６４Ｃｕ］化合物Ａの合成
１．１　鎖状ペプチド樹脂の合成
　下記スキーム及び手順に従って、固相合成法により鎖状ペプチド樹脂を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１）置換量が０．０５ｍｍｏｌ／ｇの２－クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ樹脂）２ｇ（合成スケール１ｍｍｏｌ）をはかり、固相反応カラムに加え、毎回３０分間を要してＤＣＭで２回浸した。
（２）官能基を付した樹脂と化合物量との比例を１：５に定め、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ　１．９９ｇ（５ｍｍｏｌ）を計り、ＤＣＭで溶解した後、ＤＩＥＡ　２ｍＬ中で活性化を行った。活性化したＴｈｒアミノ酸混合溶液を固相反応カラムの中に加え、窒素雰囲気下で２時間反応した。本反応を２回繰り返した。
（３）ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。
（４）上記工程（３）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　２．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＣｙｓアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（５）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
（６）上記工程（５）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　２．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｈｒアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（７）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で、２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
（８）上記工程（７）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　２．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＬｙｓアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（９）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
（１０）上記工程（９）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（α不斉、Ｄアミノ酸）２．６３５ｇ（５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｒｐアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（１１）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で、２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
（１２）上記工程（１１）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ　２．３ｇ（５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｒｐアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（１３）ＤＣＭとＤＭＦとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
（１４）上記工程（１３）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　２．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｒｐアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（１５）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
（１６）上記工程（１５）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ　１．９３５ｇ（５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＰｈｅアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
（１７）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ（１：１（ｖｏｌ％））の混合溶液を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
１．２　キレート鎖状ペプチド樹脂の合成
　以上の反応により合成した鎖状ペプチド樹脂に、下記反応式のように、キレート構造を結合させてキレート鎖状ペプチド樹脂を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１８）上記工程（１７）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。ＤＯＴＡ－トリス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）　１．１５ｇ（２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ　０．８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を計り、ＤＭＦ　８ｍＬで溶解した後、さらにＤＩＥＡ　４ｍＬで活性化を行った。その後、活性化された溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。反応の隙間にＤＣＭとＤＭＦとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。
（１９）メタノールで樹脂を収縮させ、窒素ガスで樹脂を乾燥し、キレート鎖状ペプチド樹脂２．２ｇを得た。
１．３　硫黄源化合物の合成
　以下の方法により、下記化学構造の硫黄源化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（２０）主な使用試薬はイソインドール－１，３－ジオンと一塩化硫黄（ｓｕｌｆｕｒ　ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；Ｓ２Ｃｌ２）である。イソインドール－１，３－ジオン　７．３６ｇ（０．０５ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（乾燥）４０ｍＬに溶解し、室温で一塩化硫黄（Ｓ２Ｃｌ２）３．４ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を数回に分けて滴下した。２０分後沈殿が生じた。黄色混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、無色結晶の個体を集め、洗浄／濾過後粗生成物を得た。上記粗生成物をＤＣＭ又はトリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）で溶解し、シリカカラムに付した。ＤＣＭ：メタノール（２０：１、１０：１又は５：１（ｖｏｌ％））の混合溶液で生成化合物を精製した。
　薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）でチェックし、硫黄源化合物の純度が９５％以上のものを次の反応に使用した。１Ｈ－ＮＭＲ分析結果を図１に示す。
１．４　キレート環状ペプチド樹脂の合成
　得られた硫黄源化合物を用いて、下記反応式のようにキレート環状ペプチド樹脂を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（２１）上記工程（１９）で得られたキレート鎖状ペプチド樹脂を固相反応カラム中でＤＣＭに溶解させ、３０分間かけて膨張させた。その後、ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ（３：５：９２（ｖｏｌ％））の混合溶液で該ペプチド樹脂を繰り返して洗浄し、ＣｙｓのＳＨ基からＴｒｔ保護基を除去した。この工程において、反応液が無色から黄色、そして無色に変化することにより、保護基の除去が終了したとみなした。その後、ＤＣＭとＤＭＦとを交互に用いて１０回洗浄した。
（２２）上記工程（２０）で合成された硫黄源化合物をＤＣＭ：ＤＭＦ（１：９９（ｖｏｌ％））の混合溶液５ｍＬに溶解し、固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下でペプチドに対し環化反応を起こした。この反応を毎回２時間かけて３回繰り返した。
（２３）メタノールで樹脂を収縮させ、窒素で樹脂を乾燥し、環化したポリペプチド樹脂２．３ｇを得た。
１．５　キレート環状ペプチド（化合物Ａの標識前駆体）の合成
　次いで、下記反応式のように、樹脂を除去してキレート環状ペプチド（標識前駆体）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（２４）ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ（９５：２．５：２．５（ｖｏｌ％））の混合溶液を固相反応カラムに加え、前項の環化したポリペプチド樹脂と２時間反応させ、樹脂を濾過で除去した。ろ液にエーテルを加えて沈殿させた後、遠心機で沈殿を集め、粗生成物を得た。
（２５）上記粗生成物を５％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶解し、０．２μｍのフィルターで不溶物を除去した後、逆相ＨＰＬＣにより下記条件で精製した。
精製条件：　Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）
　Ｂ移動相をベースに、１０％－９８％カラムに３０分間流し、目的物のフラクションを収集した。フラクションを冷凍乾燥した後、純度９８％の新規目的生成物であるキレート環状ペプチド（化合物Ａの標識前駆体）を５６ｍｇ得た。収率５２％であった。
　生成したキレート環状ペプチド（標識前駆体）の機器分析データを以下のように取得した。
＜１＞ＨＰＬＣ分析
　下記条件で分析した。結果を図２と下記表１に示す。
波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
注射量：５０μＬ
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ　１００－５Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｍｉｃｒｏ
ｎ
流動相Ａ：０．１ｖｏｌ％酢酸水溶液（ＨＡＣ　ｉｎ　Ｈ２Ｏ）
流動相Ｂ：アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
＜２＞マススペクトル
　下記条件で分析した。下記１）の結果を図３に、下記２）の結果を図４にそれぞれ示す。
１）Ｉｏｎ　Ｓｏｕｒｃｅ：ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）
２）Ｉｏｎ　Ｓｏｕｒｃｅ：ＥＳＩ－ＭＳ
１．６　標識キレート環状ペプチドの合成
（標識反応：［６４Ｃｕ］化合物Ａの標識合成）
　次いで、下記反応式のように、放射性金属核種を配位させて標識キレート環状ペプチド（［６４Ｃｕ］化合物Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（２６）１０μｇの化合物Ａの標識前駆体を１００μＬの０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム溶液中（ｐＨ４．５－７）に溶解した。また、サイクロトロンより製造された６４ＣｕＣｌ２（１０－２０ｍＣｉ）溶液を０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム２００μＬで溶解した。上記２液を混合し、常温で２０分間反応を行った。反応液を無菌フィルターに通過させ、生理食塩水を希釈し、［６４Ｃｕ］化合物Ａの製品溶液を得た。
　ＨＰＬＣで下記分析条件により製品の放射化学純度を測定した。純度が９８％以上の製品［６４Ｃｕ］化合物Ａを使用した。Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析チャートを図５に示す。
分析条件：
ＪＡＳＣＯ　ＨＰＬＣ　システム；ＹＭＣ－Ｔｒｉａｔ－Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ）；
流速１ｍＬ／ｍｉｎ；
移動相Ａ：（０．１ｖｏｌ％トリフルオロ酢酸［ＴＦＡ］水溶液）；
移動相Ｂ：（０．１ｖｏｌ％ＴＦＡアセトニトリル［ＭｅＣＮ］溶液）；
開始：Ａ　９０％、Ｂ　１０％；２０分終了後：Ａ　０％、Ｂ　１００％
実施例２　担がんマウスのＰＥＴイメージング実験
　実験前に、６週齢のＢａｌｂ／ｃ　ｎｕｄｅマウスに１０６個ＰＡＮＣ－１腫瘍細胞を注射した。その後、腫瘍の成長状況を観察した。約１週間が経過した後、腫瘍サイズが５０ｍｍ３になった時点で実験を開始した。
　［６４Ｃｕ］化合物Ａ（０．２ｍＣｉ）を、ＰＡＮＣ－１を皮下移植した担がんマウスに尾静脈より注射し、１６時間後ＰＥＴスキャンによって撮像し、［６４Ｃｕ］化合物Ａの放射能のマウスにおける全身分布を調べた。実験結果の担がんマウスのＰＥＴ全身画像を図６に示す。図６に示すように、腫瘍への良好な放射能取り込みを示し、腫瘍を鮮明に描きだすことができた。
比較例１　担がんマウスのＰＥＴイメージング実験
　［６４Ｃｕ］化合物Ａの代りに［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ（０．２ｍＣｉ）を注射すること以外は実施例２と同様にして、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥの放射能のマウスにおける全身分布を調べた。実験結果の担がんマウスのＰＥＴ全身画像を図６Ａに示す。
　実施例２と比較例１とを比較すると、図６に示すように、［６４Ｃｕ］化合物Ａの腫瘍における放射能集積が［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥに比べ、明らかに高かった。
実施例３　正常マウスのＰＥＴイメージング実験
　正常な６週齢のＢａｌｂ／ｃ　ｎｕｄｅマウスに［６４Ｃｕ］化合物Ａ（０．２ｍＣｉ）を尾静脈より注射し、注射後２０～２５分と５０～５５分が経過したのちに、ＰＥＴスキャンによって撮像し、［６４Ｃｕ］化合物Ａの放射能のマウスにおける全身分布を調べた。実験結果の正常マウスのＰＥＴ全身画像を図７に示す。
比較例２　正常マウスのＰＥＴイメージング実験
　［６４Ｃｕ］化合物Ａの代りに［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ（０．２ｍＣｉ）を注射すること以外は実施例３と同様にして、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥの放射能のマウスにおける全身分布を調べた。実験結果の正常マウスのＰＥＴ全身画像を図６Ｂに示す。
　実施例３と比較例２とを比較すると、図６Ｂに示すように、［６４Ｃｕ］化合物Ａは、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥに比べ、肝臓などにおける非特異的な放射能の集まりが少なかった。
実施例４　担がんマウスにおける分布実験
　実験前に、６週齢のＢａｌｂ／ｃ　ｎｕｄｅマウスに１０６個ＰＡＮＣ－１腫瘍細胞を注射した。その後、腫瘍の成長状況を観察した。約１週間が経過した後、腫瘍サイズが５０ｍｍ３になった時点で実験を開始した。類似した腫瘍サイズを持つ、担がんマウスを選び、全身の各組織（器官）における放射能分布実験を行った（ｎ＝４／タイムポイント）。
　マウスに５０μＣｉの［６４Ｃｕ］化合物Ａを尾静脈より注射した。注射後６０分と１２０分が経過したのちに、マウスを屠殺した。心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、脳、胃、小腸、腸管リンパ節、精巣、骨、筋肉、腫瘍、胸腺、膵臓、膀胱を採取した。これらの重さを計り、ガンマカウンターで個々の組織における放射能濃度（ｖｏｌ％総注射投与量／組織１ｇ）を測定した。結果を下記表２に示す。表２において、ｔｕｍｏｒ　ｔｏ　ｂｌｏｏｄ　及びｔｕｍｏｒ　ｔｏ　ｍｕｓｃｌｅ以外の単位は％ＩＤ／ｇである。ＩＤはｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｄｏｓｅの略であり、動物に注射した放射能の量である。％ＩＤ／ｇは、実験動物組織１グラム（ｇ）あたり、動物に注射した総放射能量の何％が入っているかを意味する。例えば、表２の「Ｔｕｍｏｒ　２．６６％ＩＤ／ｇ」は腫瘍１ｇあたり、動物に注射した総放射能量（５０μＣｉ）の２．６６％が入っていることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　表２に示すように、腫瘍における［６４Ｃｕ］化合物Ａの放射能濃度が注射６０分後において２．６６％ＩＤ／ｇまで達した。また、腫瘍への特異性を反映できる腫瘍対血液及び腫瘍対筋肉放射能濃度比は、注射後６０分において２．７３と６．４７であり、注射後１２０分において２．７２と７．６６まで達した。このことから、［６４Ｃｕ］化合物Ａが腫瘍への放射能取り込みにおいて高い腫瘍特異性を示すことが明らかとなった。［６４Ｃｕ］化合物Ａの放射能濃度が比較的高い臓器は腎臓、肝臓と膵臓などであった。また、体内から放射能の排出経路が腎臓－膀胱ルートであると推測した。
実施例５　担がんマウスにおける治療効果実験
　以下のように、ＰＡＮＣ－１担がんマウスに対する［６４Ｃｕ］化合物Ａの治療効果を評価した。
　実験前に、６週齢のＢａｌｂ／ｃ　ｎｕｄｅマウスに１０６個ＰＡＮＣ－１腫瘍細胞を注射した。その後、腫瘍の成長状況を観察した。約１週間が経過した後、腫瘍サイズが５０ｍｍ３になった時点で実験を開始した。実験マウスに対して、尾静脈より約２ｍＣｉ（生理食塩水希釈）の［６４Ｃｕ］化合物Ａ（ｎ＝５）を注射した。また、対照組には同じ量の生理食塩水を注射した（ｎ＝５）。その後、３日おきにマウスの重さをはかり、腫瘍サイズ及び直径を測定し、腫瘍体積を下記計算式により求めた。
　Ｖ＝ａｂ２／２（ａ：最大長直径、ｂ：垂直短直径）
　同時に担がんマウスの状況（飲食、皮膚色、精神状態、活動状況）を観察し、薬物による毒副作用を観察したところ、異常や薬物による毒副作用は観察されなかった。また、１回目の注射後７日が経過してから、２回目の注射（２ｍＣｉの［６４Ｃｕ］化合物Ａ）を行った。２週間経過後、薬物注射群のマウス腫瘍のサイズは対照組マウスの腫瘍サイズより著しく小さくなっていた（ｐ＜０．０５）。実験結果を図７に示す。
　以上のように、［６４Ｃｕ］化合物Ａは担がんマウスのがん成長を抑制する効果を示すことが明らかとなった。
　今回の研究を通じ、新規放射性薬剤である［６４Ｃｕ］化合物ＡがＰＥＴがん診断と治療に使用できることが証明された。
実施例６　［６４Ｃｕ］化合物Ｂの合成
６．１　ペプチド樹脂の合成
　下記スキーム及び手順に従って、固相合成法によりペプチド樹脂を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　（１）置換量が０．０５ｍｍｏｌ／ｇのH-Thr(tBu)-OL-2-Chlorotrityl樹脂２ｇ（合成スケール１ｍｍｏｌ）をはかり、固相反応カラムに加え、毎回３０分間要してＤＣＭで２回浸した。
　（２）Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　２．９３　ｇ（５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＮＭＰに溶解させたのち、４ｍＬのＤＩＥＡで活性化を行った。活性化された溶液を固相反応カラムに入れ、窒素ガス中２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（３）ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行い、Ｆｍｏｃ基を除去した。
　（４）上記工程（３）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ　１．９９ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｈｒアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（５）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
　（６）上記工程（５）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ　２．３４５　ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＬｙｓアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応２回繰り返した。
　（７）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
　（８）上記工程（７）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（α炭素の不斉、Ｄ型アミノ酸）２．６３５ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｒｐアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（９）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
　（１０）上記工程（９）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ　２．３ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＴｙｒアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（１１）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
　（１２）上記工程（１１）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　２．９３　ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＣｙｓアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（１３）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
　（１４）上記工程（１３）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ　１．９３５ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＰｈｅアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（１５）洗浄後、モルホリン：ＮＭＰ混合溶液（１：１（ｖｏｌ％））を加え、窒素雰囲気下で２時間反応を行うことにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。本反応を２回繰り返した。
　（１６）上記工程（１５）の終了後ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Tri-tert-butyl 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetate １．１５ｇ（２ｍｍｏｌ）及びＨＣＴＵ　０．８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を計り、８ｍＬ　ＤＭＦで溶解した。さらに、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＰｈｅアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
　（１７）メタノールで樹脂を収縮させ、窒素ガスで樹脂を乾燥し、ペプチド樹脂２．１ｇを得た。
６．２　化合物Ｂの標識前駆体の合成
　次いで、実施例１で得られた硫黄源化合物を用いて、下記反応式のように、化合物Ｂの標識前駆体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　（１８）上記工程（１７）で得られたペプチド樹脂を固相反応カラム中ＤＣＭで溶解させ、３０分間かけて膨張させた後、ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５（ｖｏｌ％））の混合溶液で洗浄し、樹脂を濾過で除去した。ろ液にエーテルを加えて沈殿させた後、遠心機で沈殿を集め、粗生成物を得た。
　（１９）上記工程（１８）で得られた粗生成物を５０％ＣＨ３ＣＮ水溶液に溶解し、硫源化合物０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）３時間反応させたのち、標識前駆体である化合物Ｂの粗生成物を得た。
　（２０）上記工程（１９）で得られた粗生成物を５％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶解し、０．２μｍのフィルターで不溶物を除去した後、逆相ＨＰＬＣにより下記条件で精製した。
　精製条件：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）。
　移動相Ｂをベースに、１０％－９８％カラムに３０分間流し、目的物のフラクションを収集した。フラクションを冷凍乾燥した後、純度９８％の新規目的生成物である化合物Ｂの標識前駆体を５８ｍｇ得た。収率は３．８％であった。
６．３　標識反応による［６４Ｃｕ］化合物Ｂの標識合成）
　次いで、下記反応式のように、放射性金属核種を配位させて標識キレート環状ペプチド（［６４Ｃｕ］化合物Ｂ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　（２１）１０μｇの化合物Ｂの標識前駆体を１００μＬの０．０５ｍｏｌ／Ｌの酢酸ナトリウム溶液中（ｐＨ４．５－７）に溶解した。また、サイクロトロンより製造された６４ＣｕＣｌ２（１０－２０ｍＣｉ）溶液を０．０５ｍｏｌ／Ｌ醋酸ナトリウム２００μＬで溶解する。上記２液を混合させ、常温にて２０分間反応を行った。反応液を無菌フィルターに通過させ、生理食塩水を希釈し、［６４Ｃｕ］化合物Ｂの製品溶液を得た。
　ＨＰＬＣで下記分析条件により製品の放射化学純度を測定した。純度が９８％以上の製品［６４Ｃｕ］化合物Ｂを使用した。ＨＰＬＣの測定結果を図１０に示す。図９は、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＯＣ（［６４Ｃｕ］化合物Ｂのトリスルフィド結合がジスルフィド結合である化合物）のＨＰＬＣの測定結果を示す。
分析条件：
ＪＡＳＣＯ　ＨＰＬＣ　システム；ＹＭＣ－Ｔｒｉａｔ－Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ）；
流速１ｍＬ／ｍｉｎ；
移動相Ａ：（０．１ｖｏｌ％トリフルオロ酢酸［ＴＦＡ］水溶液）；
移動相Ｂ：（０．１ｖｏｌ％ＴＦＡアセトニトリル［ＭｅＣＮ］溶液）；
開始：Ａ　９０％、Ｂ　１０％；２０分終了後：Ａ　０％、Ｂ　１００％
実施例７　［６４Ｃｕ］化合物Ｃの合成
７．１　ペプチド樹脂の合成
　下記スキーム及び手順に従って、固相合成法によりペプチド樹脂を合成した。工程（１０）及び（１６）を以下の手順で行った以外は、実施例６と同様の手順でペプチド樹脂を合成した。
・工程（１０）
　上記工程（９）の終了後、ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Ｆｍｏｃ－２－ＮａＩ－ＯＨ（５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ　１．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を計り、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。その後、活性化されたＮａＩアミノ酸混合溶液を固相反応カラムに加え、窒素雰囲気下で２時間反応させた。本反応を２回繰り返した。
・工程（１６）
　上記工程（１５）の終了後ＤＭＦとＤＣＭとを交互に用いて樹脂を１０回洗浄した。Tri-tert-butyl 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetate １．１５ｇ（２ｍｍｏｌ）及びＨＣＴＵ　０．８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を計り、８ｍＬ　ＤＭＦで溶解した。さらに、ＮＭＰで溶解した後、ＤＩＥＡで活性化を行った。本反応を２回繰り返した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
７．２　化合物Ｃの標識前駆体の合成
　次いで、実施例６と同様の手順で、下記反応式のように、化合物Ｃの標識前駆体を合成した。合成の結果、純度９８％の新規目的生成物である化合物Ｃの標識前駆体を５８ｍｇ得た。収率は３．８％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
７．３　標識反応による［６４Ｃｕ］化合物Ｃの標識合成）
　次いで、下記反応式のように、放射性金属核種を配位させて標識キレート環状ペプチド（［６４Ｃｕ］化合物Ｃ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ＨＰＬＣで下記分析条件により製品の放射化学純度を測定した。純度が９８％以上の製品［６４Ｃｕ］化合物Ｃを使用した。ＨＰＬＣの測定結果を図１２に示す。図１１は、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＮＯＣ（［６４Ｃｕ］化合物Ｃのトリスルフィド結合がジスルフィド結合である化合物）のＨＰＬＣの測定結果を示す。
評価例１　血清中の安定性試験
　［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＯＣ、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＮＯＣ、［６４Ｃｕ］化合物Ｂ及びＣをそれぞれ１０μＬ（約～１００μＣｉ）、９０μＬのマウス血清に添加し、３７℃において２４時間放置した。２４時間後、血清に１００μＬのＭｅＣＮと水との混合溶液（１：１（ｖ／ｖ））を添加後、１００００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離を行った。得られた上清を下記分析条件により製品の放射化学純度を測定した。
分析条件：
ＪＡＳＣＯ　ＨＰＬＣ　システム；ＹＭＣ－Ｔｒｉａｔ－Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ）；
流速１ｍＬ／ｍｉｎ；
移動相Ａ：（０．１ｖｏｌ％トリフルオロ酢酸［ＴＦＡ］水溶液）；
移動相Ｂ：（０．１ｖｏｌ％ＴＦＡアセトニトリル［ＭｅＣＮ］溶液）；
開始：Ａ　９０％、Ｂ　１０％；２０分終了後：Ａ　０％、Ｂ　１００％
　［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＯＣの結果を図１３、［６４Ｃｕ］化合物Ｂの結果を図１４、［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＮＯＣの結果を図１５、［６４Ｃｕ］化合物Ｃの結果を図１６にそれぞれ示す。
　図１３～１６に示すように、［６４Ｃｕ］化合物Ｂ及びＣの血清中の安定性は良好であることが分かった。
評価例２　肝臓がんマウスのＰＥＴイメージング実験
　ＰＡＮＣ－１腫瘍細胞の代わりに、Ｈｕｈ－７腫瘍細胞を注射して調製した肝臓がんマウスを使用した以外は、実施例２と同様にしてＰＥＴイメージング実験を行った。［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ又は［６４Ｃｕ］化合物Ａ（［６４Ｃｕ］ＱＳＴｉｄｅ－２）を投与してから１時間、３時間及び１６時間後の肝臓がんマウスのＰＥＴ全身画像を図１７に示す。
　図１７に示すように、［６４Ｃｕ］化合物Ａは［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥと比較して腫瘍放射能レベルが高いことが分かった。
評価例３　大腸がんマウスのＰＥＴイメージング実験
　ＰＡＮＣ－１腫瘍細胞の代わりに、ＭＣ－３８腫瘍細胞を注射して調製した大腸がんマウスを使用した以外は、実施例２と同様にしてＰＥＴイメージング実験を行った。［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ又は［６４Ｃｕ］化合物Ａ（［６４Ｃｕ］ＱＳＴｉｄｅ－２）を投与してから３時間後及び２０時間後の大腸がんマウスのＰＥＴ全身画像を図１８に示す。
　図１８に示すように、［６４Ｃｕ］化合物Ａは［６４Ｃｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥと比較して腫瘍放射能レベルが高いことが分かった。

 

Claims (20)

  1. 　下記式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
    ＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
    （式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
    で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
  2. 　下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基、又は水素原子を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｌは下記式：
    ＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
    （式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＩＩ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
    で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
  3. 　下記式（ＩＶ）で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ酸の側鎖を表し、Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基を表し、Ｒ７はｍ＝０の場合、Ｑに結合する単結合を表し、ｍ≠０の場合、水素原子を表し、Ｒｐは保護基、又は水素原子を表し、Ｌは下記式：
    ＊－ＮＲ１１－Ｒ８－Ｃ（＝Ｏ）－＊
    （式中、Ｒ８は置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換の酸素原子を含むアルキレン基、又は置換若しくは無置換の硫黄原子を含むアルキレン基を表し、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、＊はそれぞれ前記式（ＩＶ）においてＬと隣接するＱ及びＮＲ７（Ｒ７は水素原子を表す。）との結合手を表す。）
    で表される２価の基を表し、Ｑは放射性又は非放射性核種が配位し得るキレート構造を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｍは０～１０の整数を表す。）
  4. 　前記Ｑは、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得るカルボキシ基又は窒素原子を有する、請求項１～３の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  5. 　前記Ｑは、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得る配位座が単結合又はアルキレン基を介して結合している窒素原子を有する、請求項１～４の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  6. 　前記Ｑは、ヘテロ原子を環構成原子に含む炭化水素環及び／又はヘテロ原子を主鎖に含む鎖状炭化水素基を有し、Ｍ（Ｍは放射性若しくは非放射性の金属核種、又は放射性若しくは非放射性のハロゲン核種を表す。）に配位し得る配位座が単結合又はアルキレン基を介して前記ヘテロ原子の少なくとも１つに結合している、請求項１～５の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  7. 　前記Ｍは、Ｃｕ、Ｇａ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔからなる群より選択される少なくとも１つであり、これらの核種は放射性又は非放射性である、請求項２、４～６の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  8. 　前記Ｌは、下記式（Ｌ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１１はＱに結合する単結合、又は水素原子を表し、Ｒ１２及びＲ１４はそれぞれ独立に置換若しくは無置換のアルキレン基、又は単結合を表し、ｐ個のＲ１３はそれぞれ独立に置換若しくは無置換のアルキレン基を表し、ｐ個のＺはそれぞれ独立に酸素原子、又は硫黄原子を表し、ｐは０～１０の整数を表す。但し、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の合計炭素原子数は１以上である。）
    で表される２価の基である、請求項１～７の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  9. 　前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にアミノ酸の側鎖であり、前記Ｒ１が由来するアミノ酸はＤ型であり、前記Ｒ２が由来するアミノ酸はＬ型であり、前記Ｒ３が由来するアミノ酸はＤ型であり、前記Ｒ４が由来するアミノ酸はＬ型であり、前記Ｒ５が由来するアミノ酸はＬ型であり、トリスルフィドメチレン基（＊－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）の＊で表される結合手が直接結合する式（Ｉ）において左側の炭素原子（即ち、－Ｃ＊Ｈ（ＮＨ－＊＊）（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２）－＊＊）（＊＊は独立して、その先の基の省略を表す。）におけるＣ＊）の置換基の立体配置はＬ型であり、前記Ｒ６はアミノ基を有さないアミノ酸残基、又は水酸基を有する炭素原子数１～６のアルキル基であり、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｒ６が直接結合する炭素原子（α－炭素原子）の置換基の立体配置はＬ型である、請求項１～８の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  10. 　請求項１～９の何れか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む組成物。
  11. 　ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を発現している細胞を伴う疾患の診断及び／又は治療用である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 　がんの診断及び／又は治療用である、請求項１０又は１１に記載の組成物。
  13. 　ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）が発現している神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の診断及び／又は治療用である、請求項１０～１２の何れか１項に記載の組成物。
  14. 　固相合成法を用い、アミノ酸及び樹脂から請求項３に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造する方法。
  15. 　請求項３に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が有する２つの－ＳＲｐ基から－Ｓ－Ｓ－Ｓ－結合を形成するトリスルフィド化工程を含む、請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造する方法。
  16. 　前記トリスルフィド化工程は、前記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基（但し、Ｒｐは水素原子を表す。）を硫黄源化合物と環化反応させることによりトリスルフィド化することを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 　前記トリスルフィド化工程は、前記式（ＩＶ）で表される化合物が有する２つの－ＳＲｐ基（但し、Ｒｐは保護基を表す。）を脱保護して－ＳＨ基にし、硫黄源化合物と環化反応させることによりトリスルフィド化することを含む、請求項１５に記載の方法。
  18. 　請求項１４に記載の方法により前記請求項３に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造することを更に含む、請求項１５～１７の何れか１項に記載の方法。
  19. 　請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物にＭ（Ｍは請求項２に記載されたＭと同じ。）又は該Ｍを含む化合物を作用させる配位工程を含む、請求項２に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造する方法。
  20. 　請求項１５～１８の何れか１項に記載の方法により前記請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造することを更に含む、請求項１９に記載の方法。

     
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