CN115925613A - 一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法、纳米复合物及其应用 - Google Patents

一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法、纳米复合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法、纳米复合物及其应用，属于纳米材料领域。本发明的近红外二区方酸菁型荧光分子，为一类有机小分子化合物，光稳定性好，摩尔吸光系数较大，具有强荧光发射，能有效克服传统近红外二区荧光染料荧光量子产率低的缺陷。本发明采用已商业化的牛血清蛋白包载荧光分子形成纳米复合物，制备所得的荧光探针具有较好的光稳定性、优异的水溶性和生物相容性、深的组织穿透能力、极高的生物显像信噪比、极高的灵敏度等优点。本发明提供的近红外二区荧光探针更有希望用于未来的活体成像、肿瘤早期诊断和手术导航，可在未来的医学光学检查中发挥重要的作用，具有极好的应用前景。

Description

一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法、纳米复合物及其应用
技术领域
本发明属于纳米生物医学成像领域，具体涉及一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法、纳米复合物及其应用。
背景技术
荧光成像目前已成为生物医学的基本检测手段，其原理主要是通过光子与生物体不同组织间的反射、散射、吸收及自荧光等相互作用，获取生物组织的荧光信号。荧光成像具有信号反馈速度快、多信号采集能力强、灵敏度高、无电离辐射等明显优势，可以深入了解活体的解剖结构、生理活动水平。经典荧光成像激发和发射的波长主要为可见光区域，波长主要位于400-650nm范围。然而，由于生物组织显著吸收、散射效应及强自身荧光等原因，这类荧光成像的组织穿透能力较低，不能完整地反映生理和病理信息。而近红外二区(NIR-II)波长主要位于1000-1700nm范围，其具有最小的光-组织相互作用，显示出较低的光子散射，且在该区域有较弱的组织自身荧光，这极大地提高了荧光成像的检测深度、分辨率和灵敏度。
鉴于其生物应用的需求，现有报道的大多数NIR-II小分子仍存在以下问题亟需解决：(1)NIR-II荧光成像试剂的生物安全性；(2)其光学性能仍然普遍偏低；(3)可修饰性不足以及相容性不足。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是为了解决现有供体-受体-供体(D-A-D)型近红外二区分子可修饰性不足、受体单元结构单一以及在近红外二区的荧光强度较弱的问题，开发了一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂，以及采用该试剂制备近红外二区纳米复合物，旨在提高近红外二区成像荧光探针的荧光强度，实现体内清晰准确的近红外二区血管成像效果。
为了解决本发明的上述技术问题，本发明具体采用以下技术方案：
本发明提供了一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂，其分子结构式如下：
Figure BDA0004019095520000021
其中，R1为碳原子数1-20的烷基；R2为以下基团的任意一种：
Figure BDA0004019095520000022
作为优选，所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的分子结构式如下：
Figure BDA0004019095520000023
本发明还提供了上述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法，使用方酸-丙二腈作为电子受体结构单元、与大尺寸电子供体单元进行偶联反应制备得到所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂。
作为优选，所述方酸-丙二腈的结构式为：
Figure BDA0004019095520000024
所述大尺寸电子供体单元的结构式为：
Figure BDA0004019095520000031
其中，R1为碳原子数1-20的烷基；R2为以下基团的任意一种：
Figure BDA0004019095520000032
具体的合成步骤为：将大尺寸电子供体单元和方酸-丙二腈的甲苯/正丁醇溶液经加热回流后，除去溶剂并纯化得到目标产物；合成路线为：
Figure BDA0004019095520000033
作为优选，合成步骤中大尺寸电子供体单元和方酸-丙二腈的摩尔比为2:1；反应溶剂甲苯/正丁醇的体积比为1:1；纯化采用硅胶柱层析，其流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1。
作为优选，所述大尺寸电子供体单元通过以下方法制备得到：
S1、取溴代1,8-萘内酰亚胺、溴代烷烃、碳酸钾溶于乙腈，混合物回流72h后除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥并过滤，除去溶剂、纯化得到式(2)化合物；
S2、将式(2)化合物、不同R2基团取代的二苯胺、叔丁醇钠(t-BuONa)、双二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)和三叔丁基膦((t-Bu)3P)依次加入甲苯溶液中，氩气条件下于110℃搅拌反应12h，随后冷却至室温除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥并过滤，除去溶剂、纯化得到式(3)化合物；
S3、将甲基氯化镁的四氢呋喃溶液在冰水浴条件下逐滴加入式(3)化合物的无水四氢呋喃溶液中，随后升温至60℃搅拌2h，继续冷却至0℃加入水与高氯酸溶液，用二氯甲烷和水萃取，有机层干燥并过滤，除去溶剂得到式(4)化合物即为大尺寸电子供体单元；
反应式如下：
Figure BDA0004019095520000041
作为优选，S1中溴代1,8-萘内酰亚胺、溴代烷烃、碳酸钾的摩尔比为1:3:5，纯化采用硅胶柱层析，其流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1；S2中式(2)化合物、二苯胺、叔丁醇钠、双二亚苄基丙酮二钯和三叔丁基膦的摩尔比为1:1:3:0.05:3，纯化采用硅胶柱层析，其流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝30:1；S3中甲基氯化镁的四氢呋喃溶液浓度为1mol/L，甲基氯化镁和式(3)化合物的摩尔比为3:1。
本发明还提供了上述制备方法获得的近红外二区方酸菁型荧光成像试剂在制备近红外二区纳米复合物用于血管成像中的应用。
作为优选，所述近红外二区纳米复合物的制备方法包括如下步骤：
超声处理下将近红外二区方酸菁型荧光成像试剂(NSQ)的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入含牛血清蛋白(BSA)的超纯水溶液中，所得分散液在超声条件下加热10min，之后加入戊二醛水溶液在室温条件下搅拌12h，得到光学澄清的NSQ@BSA纳米复合物水溶液；所述水溶液过滤浓缩即得纯化NSQ@BSA纳米复合物。
作为优选，NSQ的N,N-二甲基甲酰胺溶液与含BSA的超纯水溶液的体积比为1:(4-6)；NSQ与BSA的摩尔比为1:1；戊二醛水溶液的质量分数为25％；浓缩采用超滤离心管，截留分子量为100kDa。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的提供的近红外二区方酸菁型荧光分子，为一类有机小分子化合物，光稳定性好，摩尔吸光系数较大，具有强荧光发射，能有效克服传统近红外二区荧光染料荧光量子产率低的缺陷。采用已商业化的牛血清蛋白(BSA)包载荧光分子形成纳米复合物，制备所得的荧光探针具有较好的光稳定性、优异的水溶性、生物相容性并且具有深的组织穿透能力、极高的生物显像信噪比和极高的灵敏度等优点。
本发明提供了一种近红外二区方酸菁型光热试剂，其可修饰性大大增加，且具有良好的生物相容性，采用已商业化的牛血清蛋白包载荧光分子形成纳米复合物后，近红外二区荧光试剂经光激发后，由于非辐射跃迁速率被大大抑制，其激发态能量仍然以荧光的形式耗散，故其在近红外区域仍具有较高的荧光量子产率，因此在后续的活体血管成像中具有极高的生物显像信噪比和极高的灵敏度。
附图说明
图1为本发明实施例1中的近红外二区方酸菁型光热试剂的核磁共振氢谱。
图2为本发明实施例1中的近红外二区方酸菁型光热试剂的核磁共振碳谱。
图3为本发明实施例1中的近红外二区方酸菁型光热试剂的高分辨质谱。
图4为本发明实施例1中的近红外二区方酸菁型光热试剂在甲苯中的紫外-可见-近红外吸收光谱以及荧光光谱。
图5为本发明实施例2中NSQ@BSA纳米复合物的紫外-可见-近红外吸收光谱。
图6为本发明实施例2中NSQ@BSA纳米复合物的透射电镜照片以及粒径分析图。
图7为本发明实施例3中使用NSQ@BSA纳米复合物用于小鼠的活体血管成像图片。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书所使用的术语只是为了描述具体实施例的目的，并非用于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1近红外二区方酸菁型荧光成像试剂
本实施例的近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的分子结构如下：
Figure BDA0004019095520000061
具体合成路线如下：
Figure BDA0004019095520000071
本实施例制备方法包括以下步骤：
1)将式(1)化合物(5mmol,1.24g)、1-溴-2-辛基十二烷(15mmol,5.4g)、碳酸钾(25mmol,3.4g)溶于50mL乙腈中。混合物回流72h后，减压蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯和水分三次，每次50mL萃取混合物；有机层用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸发除去溶剂得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，柱层析的流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1，得到式(2)化合物为黄色油状液体(2.12g,80.1％)。
2)将4,4′-二甲氧基二苯胺(1mmol,229mg)、式(2)化合物(1mmol,529mg)、叔丁醇钠(3mmol,288mg)、双二亚苄基丙酮二钯(0.05mmol,45mg)和三叔丁基膦(3mmol,606mg)依次加入至25mL甲苯溶液中。在氩气条件下于110℃搅拌反应12h，反应完毕后冷却至室温，减压蒸发除去溶剂，得到的混合物用乙酸乙酯和水分三次，每次50mL萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发除去溶剂得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，柱层析的流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝30:1，得到式(3)化合物为红色油状液体(0.45g,66.5％)。
3)将甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(1mol/L,3mL)在冰水浴条件下逐滴滴加至式(3)化合物(1mmol,704mg)的无水四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，反应体系升温至60℃搅拌2h，反应完毕后冷却至0℃，加入0.5mL水，然后在反应混合物中加入2mL质量浓度为70％的高氯酸溶液，得到的深蓝色溶液；然后用二氯甲烷和水分三次，每次50mL萃取上述溶液。有机层用硫酸钠干燥并过滤减压蒸发除去溶剂得到粗产物，得到粗产品为蓝黑色固体式(4)化合物；得到的粗产品直接用于下一步，无需纯化。
4)将式(4)化合物(2mmol,1.54g)和方酸-丙二腈(1mmol,291mg)的20mL甲苯/正丁醇(10mL+10mL)溶液在Dean-Stark装置中加热回流2h。反应完成后，减压蒸发除去溶剂得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化(分析纯石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到黑色固体的近红外二区方酸菁型荧光成像试剂(1.15g,78.2％)。
对得到的近红外二区聚集诱导发光分子进行核磁共振氢谱/碳谱和高分辨质谱表征，结果分别如附图1、附图2和附图3所示。对得到的近红外二区方酸菁型荧光成像试剂进行紫外-可见-近红外吸收光谱测试，同时使用1064nm激光器激发进行荧光发射光谱测试，其发射峰位于1060nm，属于近红外二区材料，如附图4所示。
实施例2近红外二区方酸菁型光热试剂荧光探针与BSA制备近红外二区纳米复合物
将NSQ(2.3mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF,1mL)中，在超声处理下将NSQ的DMF溶液加入含等物质的量的BSA(100mg)的超纯水(5mL)溶液中，所得分散液在超声条件下加热10min，之后加入戊二醛水溶液(质量分数25％，10μL)在室温条件下搅拌12h；得到光学澄清的NSQ@BSA纳米复合物水溶液，该水溶液使用孔径为220nm的滤膜过滤，过滤之后再用超滤离心管除去水溶液(6000r/min，20min)，浓缩的NSQ@BSA纳米复合物再加入超纯水(2mL)溶解后重复上述操作两次得到纯化的NSQ@BSA纳米复合物。
通过紫外-可见-近红外吸收光谱仪测试了纳米复合物的吸收光谱，使用稳态荧光光谱仪测试了纳米复合物近红外二区的荧光光谱，结果如附图5所示，表明该纳米复合物在近红外二区有强烈的吸收同时有荧光发射。
对得到的近红外二区纳米复合物分别用透射电镜和粒径分析对纳米复合物的尺寸和形貌进行了表征，如图6所示，纳米粒子的粒径分析数据表明，其水化粒径为120nm，而TEM图片表明纳米粒子呈球形，直径为90nm。
应用例将NSQ@BSA纳米复合物用于小鼠的近红外二区荧光活体血管成像
荷瘤裸鼠经尾静脉注射近红外二区纳米复合物(实施例2制备)。
用近红外二区成像仪对小鼠进行成像，如附图7所示，可以看出在尾静脉注射1分钟后，该纳米复合物随着血液在全身的流动，分布于小鼠全身的血管处，由于近红外二区荧光的穿透性，故可以穿透小鼠的组织、皮肤，观察到明亮的血管轮廓。
以上所描述的实施例仅表达了本发明的几种优选实施例，其描述较为具体和详细，但并不用于限制本发明。应当指出，对于本领域的技术人员来说，本发明还可以有各种变化和更改，凡在本发明的构思和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种近红外二区方酸菁型荧光成像试剂，其分子结构式如下：
Figure FDA0004019095510000011
其中，R1为碳原子数1-20的烷基；R2为以下基团的任意一种：
Figure FDA0004019095510000012
2.根据权利要求1所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂，其特征在于，所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的分子结构式如下：
Figure FDA0004019095510000013
3.如权利要求1或2所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法，其特征在于，使用方酸-丙二腈作为电子受体结构单元、与大尺寸电子供体单元进行偶联反应制备得到所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂。
4.根据权利要求3所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法，其特征在于，所述方酸-丙二腈的结构式为：
Figure FDA0004019095510000014
所述大尺寸电子供体单元的结构式为：
Figure FDA0004019095510000021
其中，R1为碳原子数1-20的烷基；R2为以下基团的任意一种：
Figure FDA0004019095510000022
具体的合成步骤为：将大尺寸电子供体单元和方酸-丙二腈的甲苯/正丁醇溶液经加热回流后，除去溶剂并纯化得到目标产物；合成路线为：
Figure FDA0004019095510000023
5.根据权利要求4所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法，其特征在于，合成步骤中大尺寸电子供体单元和方酸-丙二腈的摩尔比为2:1；反应溶剂甲苯/正丁醇的体积比为1:1；纯化采用硅胶柱层析，其流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1。
6.根据权利要求4所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法，其特征在于，所述大尺寸电子供体单元通过以下方法制备得到：
S1、取溴代1,8-萘内酰亚胺、溴代烷烃、碳酸钾溶于乙腈，混合物回流72h后除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥并过滤，除去溶剂、纯化得到式(2)化合物；
S2、将式(2)化合物、不同R2基团取代的二苯胺、叔丁醇钠、双二亚苄基丙酮二钯和三叔丁基膦依次加入甲苯溶液中，氩气条件下于110℃搅拌反应12h，随后冷却至室温除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥并过滤，除去溶剂、纯化得到式(3)化合物；
S3、将甲基氯化镁的四氢呋喃溶液在冰水浴条件下逐滴加入式(3)化合物的无水四氢呋喃溶液中，随后升温至60℃搅拌2h，继续冷却至0℃加入水与高氯酸溶液，用二氯甲烷和水萃取，有机层干燥并过滤，除去溶剂得到式(4)化合物即为大尺寸电子供体单元；
反应式如下：
Figure FDA0004019095510000031
。
7.根据权利要求6所述近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的制备方法，其特征在于，S1中溴代1,8-萘内酰亚胺、溴代烷烃、碳酸钾的摩尔比为1:3:5，纯化采用硅胶柱层析，其流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1；S2中式(2)化合物、二苯胺、叔丁醇钠、双二亚苄基丙酮二钯和三叔丁基膦的摩尔比为1:1:3:0.05:3，纯化采用硅胶柱层析，其流动相为分析纯石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝30:1；S3中甲基氯化镁的四氢呋喃溶液浓度为1mol/L，甲基氯化镁和式(3)化合物的摩尔比为3:1。
8.如权利要求3-7任一项所述制备方法获得的近红外二区方酸菁型荧光成像试剂在制备近红外二区纳米复合物用于血管成像中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述近红外二区纳米复合物的制备方法包括如下步骤：
超声处理下将近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入含牛血清蛋白的超纯水溶液中，所得分散液在超声条件下加热10min，之后加入戊二醛水溶液在室温条件下搅拌12h，得到光学澄清的NSQ@BSA纳米复合物水溶液；所述水溶液过滤浓缩即得纯化NSQ@BSA纳米复合物。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，近红外二区方酸菁型荧光成像试剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液与含牛血清蛋白的超纯水溶液的体积比为1:(4-6)；NSQ与BSA的摩尔比为1:1；戊二醛水溶液的质量分数为25％；浓缩采用超滤离心管，截留分子量为100kDa。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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