JPH06509093A - 新規な磁気共鳴造影用組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規な磁気共鳴造影用組成物
背景技術
本発明は、磁気共鳴造影剤に関し、特に、磁気共鳴造影を改善する方法及び組成
物に関する。
近年開発された磁気共鳴造影(画像法)(MRI)の技術は、磁場及び電波放射
を利用した特定の原子核の検出を含む。このMRIは、幾つかの点で、軟組成の
詳細を優れた解像度で人体組織解剖の断面を表示することにおいて、X線コンピ
ュータ断層撮像(CT)と類似している。
現在使用されているのは、得られる像は、器官、組織における緩和時間及び/又
はプロトンの密度分布の地図である。MRIの技術は電離放射線を使用しないで
済むので、組織を害さない利点がある。
MRIの現象は1945年に発見されたが、ラーターバ(Lauterbur)
が最初に提案して(Nature 、 242 、190−191(1973)
)体の内部組織をマツピングする手段として利用できることが見出されたのは、
比較的最近である。基本的に使用する磁場や電波場のレベルにおいて何も危険が
知られていないので、無防備な個体に対して繰返し走査することが可能である。
さらに、横断面、頭頂面、矢状面等のいかなる走査面も容易に選択できる。
N1RI装置では、適当な電波周波数(RF)エネルギーにより、サンプル内の
測定対象の核(例えばプロトン)を、制御されている勾配磁場で照射する。これ
らの核は、緩和するにしたがって、鋭い共鳴周波数でRFエネルギーを放出する
。核の共鳴周波数は、使用する磁場によって決まる。
既知の原理によれば、適当なスピンを有する核が磁場(B、一般にガウス又はテ
ラス(104ガウス)の単位で表される)に置かれた時、核は磁場方向に配列す
る。プロトンの場合は、それらの核は、lテスラの強さの場で、42.6MH2
の周波数で、前進する。この周波数では、放射線のRFパルスは、核を励起し、
場の方向から磁化を傾けると考えることができる。この回転の程度は、パルス、
持続時間及びエネルギーによって決まる。RFパルスの後、核は“緩和”し、即
ち、共鳴周波数で放射線を放出して磁場との平衡に戻る。放出された放射線の減
衰は、二つの緩和時間により特徴付けられる。即ち、1つは、TI、スピン−格
子緩和時間又は縦緩和時間である。これは、核が外部の磁場方向に添ってモ衡に
戻る時間である。もう1つは、Tt、スピン−スピン緩和時間であり、これは個
々のプロトンスピンの最初の可干渉性の前進の位相のずれと関連する。これらの
緩和時間は、哺乳動物の異なる種の様々な体液、器官及び組織について確立して
いる。
MRIにおいては、走査面及び切り取った試料の厚さを選択できる。
この選択により、高品質の横断、頭頂、矢状像が直接得られる。MR1装置は可
動部品を含まないので、信頼性が改善され、高い信頼性を有している。MRIは
CTよりも、組織特性の選択的検査にはるかに優れていると信じられている。こ
の理由は、CTではX線減衰及び係数のみで像のコントラストが決定するが、M
RIでは少なくとも4つの独立した変数(T5、T2、プロトン密度及び流速)
がMRIシグナルに影響するからである。例えば、一般に、組織の緩和T、 、
T2の値は、宿主の組織に比べ摘出した腫瘍組織の試験片のが、長いことが示さ
れている(ダマディアン(Damadian)、針ence、171.1151
(1971))。
hiRIは器官及び/又は組織間の微妙な物理化学的相違に対して感度を有する
ため、MRIは異なる組織のタイプの違いを識別でき、物理化学的変化を引き起
こす疾患を検出できると考えられている。X線やCTは組織の電子密度の違いに
しか感度がないため、このような物理化学的変化を検出できない。
前述したように、主な造影パラメータの2つは緩和時間T+、Ttである。プロ
トン(又は他の適当な核)では、これらの緩和時間は核の環境により影響される
(例えば、粘性、温度等)。これら2つの緩和現象は、本質的に、最初の電波周
波数エネルギーを周囲の環境に放散するメカニズムである。このエネルギー消失
又は緩和速度は、他の特定の常磁性の核により影響を受ける。これらの常磁性核
を取り込む化合物は、近くのプロトンに対しT、 、T、の値をかなり変えるこ
とができる。ある化合物の常磁性効果の程度は、その化合物が存在する環境と相
関がある。
一般に、原子番号21〜29.42〜44及び58〜70の元素の常磁性イオン
は、MRI造影(コントラスト)剤として有効であることが見出されている。好
ましいイオンは、クロム(■)、マンガン(II)、マンガン(■)、鉄(■)
、鉄(■)、コバルト(■)、ニッケル(II)、銅(■)、プラセオジム(■
)、ネオジム(■)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)である
。磁性モーメントが非常に強いため、ガドリニウム(■)、テルビウム(■)、
ジスプロシウム(■)、ホルミウム(■)、エルビウム(III)が好ましい。
ガドリニウム(I[)は、MRI造影剤として、特に好ましい。
通常は、2価及び3価の常磁性イオンは、有機錯化剤との錯体の形で、投与され
る。このような錯体は、可溶性で無毒な形で常磁性イオンを提供し、造影処理の
後に体から速やかに取り除くのを容易にする。グリス(Gries)等のUS特
許4.647.447は、種々の常磁性イオンと従来のアミノカルホン酸錯化剤
との錯体を示している。グリス等に開示されている好ましい錯体は、ガドリニウ
ム(III)とジエチレントリアミン五酢酸(“D T )) A”)との錯体
である。DTPAは以下の式で表される。
ガドリニウム(III)のような常磁性イオンは、他のポリアミノカルボン酸と
強い錯体を形成することが見出されている。ポリアミノカルボン酸の例として、
シクロヘキセンジアミン四酢酸(“CDTA”)(図示せず)、以下の式で表さ
れるエチレンジアミン四酢酸(“EDTA“)、及び、以Fの式で表されるテト
ラアサシクロドデカン−N、N’、N”。
N°゛−四酢酸(“DOTA”)が挙げられる。
これらの錯体は生理的水性液体では、はとんど分離しない。錯体は、−1又は−
2の実効電荷を有し、一般には可溶性塩として投与される。
代表的な塩はナトリウム及びN−メチルクルサミン塩である。
イオン性塩の投与は、欠点が伴う。これらの塩は、生体でイオン濃度を高め、浸
透性の局在的な乱れの原因となりつる。この乱れは、浮腫や他の好ましからぬ反
応を引き起こす。
非イオン性常磁性イオン錯体を得るために努力かなされた。一般に、この目標は
、EDTAやDTPA等のポリアミノ酸タイプのリガンドの1以上の遊離カルボ
ン酸基を、中性の非イオン性基に変換することにより、達成される。例えば、S
、 C,カー4(Quay)のUS特許4.687.658及び4.687.6
59には、DTPA錯体の各々アルキルエステル誘導体又はアルキルアミド誘導
体が開示されている。同様に、公開されたディージ(Dean )等のUS特許
4.826.673は、DTPAのモノ−及びポリヒドロキシアルキルアミド誘
導体、およびそれらの常磁性イオン用錯化剤としての用途を、開示している。
カルホン酸基を非イオン性基に変換するために使用する誘導体の性質は、溶解性
に大きな影響を及ぼす。例えば、カルボン酸基を疎水性アルキルアミド基で誘導
すると、錯体の水溶解性はかなり低下する。生理的液体での錯体の溶解性は、錯
体の組織選択性に影響する。親水性錯体は、間質液体に集中する傾向があり、疎
水性錯体は細胞に結合する傾向がある。従って、親水性の違いにより、化合物は
異なった用途で使用される。
このように、MRI剤として使用するための、新規で異なった構造の常磁性イオ
ンのイオン性及び非イオン性錯体が、必要とされていた。さらに、当分野では、
良好な緩和特性及び低い浸透特性を有する安定性の高い錯体の開発が必要とされ
ていた。
発明の概要
本発明は、新規な錯化剤及び、MRIに使用するための錯化剤と常磁性イオンと
の錯体を提供する。錯体は以下の2つの一般式で表される。
式I
式中、R+ 、R1、Rs基は、水素、メチル基又はエチル基等の炭素数1から
6のアルキル基、ここで脂肪親和性を最少とするためにはメチル基が好ましい、
メトキシ基又はエトキシ基等の炭素数1から6のアルコキシ基、ヒドロキシメチ
ル基又はジヒドロキシプロピル基等の炭素数1から6の七ノー又はポリ−ヒドロ
キシアルキル基、ここで水溶解性を改善するためにはジヒドロキシプロピル基が
好ましい:メチルメトキシ基等の炭素数1から6のアルキルアルコキシ基;メト
キシメチル基又はメトキシエチル基等の炭素数1から6のアルコキシアルキル基
、ここで脂肪親和性を減少させるためにはトメキシメチル基が好ましい;ピラジ
ニル基、ピリジル基、フェニル基、ナフチル基又はベンジル基等の炭素数4から
12のアリール基、ここで水溶解性を改善するためにはピリジル基が好ましい;
アセチル基、ベンゾイル基、メトキシアセチル基又はヒドロキシアセチル基等の
炭素数1から12のアシル基、ここで脂肪親和性を減少させるためにはベンゾイ
ル基が好ましく、水溶解性を改善するためにはメトキシアセチル基が好ましい;
から選択される同−又は異なる基を表わす。このような置換基の例として、限定
するものでないが、以下のものが挙げられる、
RR
R
式中、2つのR基は結合して、1以上のX基による置換又は非置換の4から12
の環を形成できる。Xは、0、S、N及びNCRから選択され、nは0からII
までの整数を表し、M”は原子番号21〜29.42〜44及び58〜70の元
素から選択される常磁性イオンであり、原子価2は2+、3+又は4+である。
本発明の錯体は、さらに、1以上の側鎖を介して他の錯体と結合して、より良好
な溶解性及びモル緩和性を有するダイマーを形成できる。
本発明は、さらに、診断組成物及びMRI診断方法を開示する。このMRI診断
方法は、温血動物に上記の錯体を有効量投与し、その後温血動物を〜iRI処置
に晒し、それにより温血動物の体の少な(とも一部を造影する。
発明の詳細な説明
本発明に使用される錯化剤は、DTPA、EDTA、CDTA又はDOTA等の
既知のキレ−1・剤の誘導体である。これ等の誘導体では、遊離カルホン酸基(
これらは常磁性イオンとの配位結合の形成に関与しない)はアミド塙に変換され
る。従って、例えば、常磁性イオンが三価ならば、DTPAの2つのカルボン酸
基がアミド形に誘導される。同様に、常磁性イオンが二価ならば、DTPAの3
つのカルボン酸基がアミド形に誘導される。二価又は三価の常磁性イオンと反応
する時、得られる錯体はほぼ非イオン性で中性である。EDTA、CDTA又は
DOTA等の他のキレート剤を使用する時も、同じ原理が成立する。
DTPA、EDTA、CDTA又はDOTA等のキレート剤のアミド誘導体は、
常法で製造する。一般に、以下の一般式のアミン基を有する化合物を化学量論的
量で、キレート剤
の反応性誘導体と、アミド形成条件下で、反応させて製造する。このような反応
性誘導体には、例えば、無水物、混合無水物、酸塩化物がある。
一実施例では、反応は有機溶媒中高温で行われる。好ましい溶媒は、その中で反
応物質が十分に溶解し、その溶媒自身はほとんど反応物質や生成物と反応しない
溶媒である。低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテル、エステル、塩化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、低級脂肪族炭化水素等は、好ましい反応溶
媒として使用できる。このような溶媒の例として、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール、ベンテノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエ
チルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、ヘキサン、ペプタン、オクタン、デカン等が挙げられる。出発物質とし
て、酸塩化物を使用する時は、好ましい反応溶媒は、ヒドロキシ基等の反応官能
基を含まない溶媒である。溶媒が反応官能基を含むと、酸塩化物と反応し好まし
くない副生成物が生成される恐れがあるからである。
反応温度は、使用する出発物質、反応溶媒の性質、他の反応条件によって、広範
囲である。反応温度は、例えば、約θ℃から約150℃、好ましくは、約30℃
から約70℃である。
反応性誘導体とアミンの反応に続いて、残りの無水物又は酸塩化物基は、化学量
論的に過剰の水を反応混合体に加えて短時間加熱することにより、加水分解され
カルボキシル基となる。
得られたDTPA、EDTA、CDTA又はDOTAアルコキシアルキルアミド
は、反応混合体から、常法で回収する。例えば、沈澱溶媒を反応混合体に加えて
その生成物を沈澱させ、1濾過又は遠心分離により回収する。
水素;メチル基又はエチル基等の炭素数1から6のアルキル基、ここで脂肪親和
性を減少させるためにはメチル基が好ましい;メトキシ基又はエトキシ基等の炭
素数1から6のアルコキシ基、ここで脂肪親和性を減少させるためにはメトキシ
基が好ましい;ヒドロキシメチル基又はジヒドロキシプロピル基等の炭素数1か
ら6のモノ−又はポリ−ヒドロキシアルキル基、ここで水溶解性を改善するため
にはジヒドロキシプロピル基が好ましい二アミノ基又はメチルアミノ基等のアミ
ン基;又は、アセチルアミノメチル基又はプロピオニルアミノメチル基等のアシ
ルアミノアルキル基、ここでアシル基又はアルキル基はそれぞれ炭素数が1から
6である。である。
その後、常磁性イオンは、錯体形成条件下で、上記の単離したアルコキシアルキ
ルアミド誘導体と結合する。一般に、前記の全ての常磁性イオンは、本発明の錯
体を製造するのに使用できる。錯体は、通常、適当な酸化物又は塩を、錯化剤と
共に水性溶液中で、常磁性イオンに混ぜることにより製造できる。確実に完全な
錯体を形成するために、少しだけ化学量論的に過剰な量の錯化剤を使用してもよ
い。また、例えば約20℃から約100℃、好ましくは、約40℃から約80℃
の、高温で反応させて、確実に完全な錯体を形成してもよい。一般に、混合後、
数分から数時間の間に、完全な錯体が形成する。錯体は、アセトン等の沈澱溶媒
により沈澱させて回収し、さらに所望により結晶化により精製する。
本発明の新規な錯体は、経腸又は非経口投与用診断組成物に製剤できる。これら
の組成物は、有効量の常磁性イオン錯体を、意図する投与の種類による通常の製
剤の担体及び賦形剤とともに、含む。例えば、非経口製剤は、好ましくは、約0
.05から1.0Mの本発明の常磁性イオン錯体の滅菌水性溶液又は懸濁液を含
む。好ましい経腸製剤の常磁性イオン錯体の濃度は、O,1Mから0.5Mであ
る。この様な溶液は、製剤上許容される緩衝液や、場合によっては塩化ナトリウ
ム等の電解液も含んでもよい。好ましくは、組成物は、さらに生理学的に許容さ
れる無毒のカチオンを、グルコン酸塩、塩化物又は他の適当な有機、無機の塩の
形で含んでもよく、安全性を高めるために適当な可溶のキレート/リガンドの錯
体としてよい。このようなキレート/リガンドの例には、常磁性及び/又は重金
属と合体し本発明の錯体製剤を製造するために使用した前記のリガンドが含まれ
る。好ましくは、カチオン−リガンド錯体は、リガンド−金属錯体より過剰に約
0.001モルパーセントから約15モルパーセントの範囲の量で供給される。
生理学的に許容される無毒のカチオンの例として、ナトリウムイオン、カルシウ
ムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン等及びそれらの混合物が
挙げられる。カルシウムイオンが好ましい。
非経口組成物は、直接に、又は全身投与のために大用量の非経口組成物と混合し
て、注射できる。
経腸投与用製剤は、当分野でよ(知られているように、多様である。
一般に、その様な製剤は、水性溶剤又は懸濁液中に有効量の常磁性イオン錯体を
含むリガンドである。この経腸組成物は、場合により、緩衝液、界面活性剤、チ
キソトロピック剤等を含んでもよい。経口投与用組成物は、感覚的質を向上させ
るために、若番剤や他の成分も含んでもよい。
この診断組成物は、NMR像を好適に改善できる用量で、投与する。
この用量は、用いる特定の常磁性イオン錯体、造影処置を受ける器官や組織、使
用するNMR造影装置等に依存して、広範囲である。一般に、非経口投与量は、
患者体重−当たり、常磁性イオン錯体は約0.01から約1.0 mmolであ
る。好ましい非経口投与量は、患者体重眩当たり、常磁性イオン錯体は約0.0
5から約0.5mmolである。一般に、経腸投与量は、患者体重−当たり、常
磁性イオン錯体は約0.5から約100mmolであり、好ましくは約1.0か
ら約20mmolである。
本発明の新規なMRI造影剤は、好ましい特徴を独特に組み合わせて有している
。常磁性イオン錯体は、はぼ非イオン性であるのにかかわらず、生理学的液体に
高い溶解性を有している。溶解性が高いので、濃縮した溶液の作製が可能であり
、従って投与に必要な液量を少な(できる。
また、錯体は非イオン性なので、診断組成物の浸透性を低下させ、好ましからぬ
浮腫やその他の副作用を妨げる。
この発明の診断組成物は通常の方法で使用する。組成物は、温血動物に全身に又
は造影する器官や組織に局部的に、好適に可視化できる十分な量で投与し、その
後温血動物はMRI処置をうける。組成物は、これらの方法により得られる磁性
共鳴像を改善することが、見出された。さらに、これらの用途及び磁性共鳴造影
方法に加えて、本発明の錯化剤は放射線製剤又はX線対照用の重金属を体内に運
ぶためにも使用できる。
本発明を、限定を意図しない以下の実施例によりさらに説明する。
(実施例1)
(アクア(N、N”−ヒス(Nllll ’l−メトキシエチルカルノくモイル
メチル−N l l +−メチルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン−
N、 N” 、 N’“−三酢酸))がトリニウム(III) (4)の製造方
法第1の工程は、2−メトキシ−エチルアミンの変形ショツテン−バウマン−ア
セチル化である。クロロアミドlは容易に真空蒸留により精製する(1トル、5
8℃)。次に、メチルアミンはクロロアミドを用いてN−アルキル化する。得ら
れたN−メチルグリシン(2−メトキシエチルアミド)2も真空蒸留により精製
する(lトル、28°C)。グリシンアミドを、2−プロパツールの中で、ジエ
チレントリアミン四酢酸二無水物と反応させ、所望のDTPA3のビス(アミド
)を得る。リガンドをガドリニウムと錯体化させ、錯体4を得る。錯体は逆相閃
光(fiash)クロマトグラフィにより精製する。
(実 験)
A)クロロ(N−(2−メトキシエチル))アセトアミド(1)400mlのジ
クロロメタン中に56.4 g (39,8ml 0.50mole)のクロア
セチルクロライドを、400+nlの水中に20 g (0,50mole)の
水酸化ナトリウムを各々含む2個の500m1添加漏斗、及び水冷凝縮器が付い
ている3首2L丸底フラスコに、35.7g (41,3ml、0.48mol
e)の2−メトキシエチルアミン、loOmlの水、100m1のジクロロメタ
ンを入れた。この反応容器を塩水浴により0℃まで冷やした。有機溶液及び水性
溶液をゆっくりと(分光たり0.25m1まで)、反応液に加えた。添加の間、
反応液の水相のpHを監視し、pHが12を保つように、アルカリ溶液の添加速
度を調節した。添加が終わると、混合物を室温まで暖め、−晩攪拌した。有機相
をサイフオンを用いて取り出し、硫酸マグネシウムにより4時間乾燥した。混合
物をブラフネル濾過器上の#4の濾紙で濾過し、硫酸塩を2X100mlの新鮮
なジクロロメタンで洗浄した。その後、集めた1戸液を2L丸底フラスコに入れ
、混合物を1トルで蒸留した。55°C〜60℃で集めた留分を一緒にして、N
MRで分析した。、収131.1g(始めの2−メトキシエチルアミンに基づい
て43%)。TLC(ガラス上にシリカ、ジクロロメタン中に2%メタノール)
R+ =0.40゜ ’H(δ、CDCLs )3.28 (s、3H)、3
.40(m、4H) 、3.97 (s、2H) 、6.92 (br、IH)
、”Cf ’H1(δ、CDCL! )39.27.42.32.58.60.
70、54.166.22゜
B)N’−(2−メトキシエチル)−N−メチルグリシンアミド(2)500g
I!40%w/w水性メチルアミンを含む、還流凝縮器付IL丸底フラスコに、
攪拌しながら、31.1 g (0,21mol、e)のクロロアミドlを加え
た。この混合物を35℃まで加熱し、−晩攪拌した。この混合物に8.8 g
(0,22mol、e)の水酸化ナトリウムを加え、室圧で蒸留し、89°C〜
988Cの留分を得た。この粗留出物を硫酸マグネシウムで乾燥し再度蒸留して
、透明な無色の油状物質を得た。収量13.9g(始めのクロロアミドlに基づ
いて45%)。TLC(ガラス上にシリカ、メタノール中に15%濃縮水酸化ア
ンモニウム)R,=0.35゜’H(δ、CDCLs )1.38 (br、L
H) 、2.32 (s、3H) 、3.14 (s。
2H) 、3.26 (s、3H) 、3.37 (m、4H) 、7.35
(br、IH)。”C(’H1(δ、CDCL!>36.28.38.39.5
4.24.58、53、? 1. + 3.171.62゜C)N、N’“−ビ
ス(N””−2−メトキシエチルカルバモイルメチル−N”’−メチルカルバモ
イルメチル)ジエチレントリアミン−N、 N’。
N”−三酢酸 (3)
2Lの丸底フラスコに13.9 g (0,095mole)のグリシンアミド
2.17、0 g (0,047mole)のジエチレントリアミン四酢酸二無
水物及びILの2−プロパツールを入れた。この混合物を60℃まで加熱し、−
晩攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、2Lの回収用フラスコにILロット
づつ移し、溶媒を回転式蒸発器(水アスピレータ)で取り除いた。残査に11−
の蒸留/脱イオン水を加え、混合物を濾過しジエチレントリアミン四酢酸を取り
除く。水は回転式蒸発器により取り除き、オレンジ色のガラス状物質を得た。収
量34g(始めの無水物に基づいて100!%=30.9g)。一般には、この
リガンドはそのままで錯化反応に使用する。少量の試料を逆相関光力ラムクロマ
トグラフィにより精製した。IR(cm−’) C−0,I 724 (m、s
h)、1659(vs)。
理論値%C48,07、%H7,29、%N 15.09゜実測値%C47,7
7、%H7,04、%NI5.398
D) Iアクア(N、N”−ビス(N””−2−メトキシエチルカルバモイルメ
チル−N°゛°−メチルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン−N、N’
、N”−三酢酸))ガドリニウム(III) (4)ILの丸底フラスコに、3
4gの粗リガンド3(30,9g、0.048moleの無水リガントが存在す
ると仮定する) 、8.6 g (0,024mole)のがトリウム酸化物及
び500m1の水を入れた。混合物を加熱し緩やかに還流し、−晩攪拌した。少
し濁った黄色の混合物をl濾過しく0.42ミクロン)、水アスピレータを用い
て回転式蒸発器により50m1まで濃縮した。濃い透明な溶液を、YMC,C−
18逆相バツキングで詰めた5X35cmのカラムにかけた。カラムは水で溶出
した。215nmのUV検出器を用いたH P L Cによる98%を越える純
粋錯体を含む分画を一緒にして、濃縮し、l濾過しく0.42ミクロン)そして
蒸発させて透明な無色の粉末を得た。収量20.5g(始めのリガンド3に基づ
いて50%)。
IR(cm−1) C=O11676(s、sh) 、1620 (vs) 。
CtsH+5N70+2・3H20の理論値%C36,31、%H6,09、%
N 11゜40.06Gd18.29.、実測値%C36,04、%H5,90
、%N I 1.12.066d l 7.79oカール・フィッシャ水分理論
値5.91%、実測値6、3096゜
(アクア(N、N”−ビス(N””−2−メトキシエチルカルバモイルメチル−
N゛′°−メチルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン−N、N’ 、N
”−三酢酸))ガドリニウム(III)の0.5M溶液のマウスの静脈投与にお
けるLDio値は、32.5 mmol/kg (信頼限界27.3〜38、8
mol/kgであった。緩和速度(mmol−’ 5ee−’)は、ブラッカ
ーNMRミニスペック(20MHz)スペクトロメータを用いて、40℃で注射
用滅菌水(SWF I)及び4%牛血清アルブミン(BSA)において、得た。
R8・5WFI、4.3;BSA、4.6 ;R,: 5WFI、4.1;BS
A、5.3゜
(実施例2)
A)N“−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)クリシン
アミド (6)
クロロアセチルクロライド(56,7g、0.5mol)を滴下して、塩化メチ
レン(150ml)中のエタノールアミン(160g、2.6a+ol)に、氷
水温度で加えた。この混合物を、この温度で60分、その後室温で60分攪拌し
た。溶媒は回転式蒸発器で取り除いた。エタノール(150ml)を用いて残査
を溶かした。水酸化ナトリウムペレット(40,0g、1.0mol)をこの混
合物に加え、室温で2時間攪拌した。塩化ナトリウムは1濾過て取り除いた。1
戸液を減圧下(<0.51−ル)で回転式蒸発器で蒸発させ、エタノール、水及
びエタノールアミンを取り除いた。粗生成物(72,3g、89%)を溶出に脱
イオン水を用いたC−18クロマトグラフイで精製した。水を取り除いた後、精
製物は無色の液体であった。
’HNMRδ 2.7−2.8(m、2H) 、3.3−3.5 (m、4H)
、及び3.6−3.8(m、4H);C−13NMRδ l 77.6 (C=
O)、及び44.2.52.9.54.0.63,0、及び63.4、これらの
データはそれぞれ2つのヒドロキシエチル基土の4つの炭素原子、及びグリシン
基土の1つのメチレン炭素原子を表している。
B)N、N”−ビス[N””−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル−
N”’ −(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミ
ン−N、 N’、 N”−三酢酸 (7)20m1の乾燥ジメチルホルムアミド
(DMF)中4.64 g (13,0mmol)DTPA二無水物の安定液を
作製した。15m1の乾燥DMF中4.0g(24、7mmol)の第二アミン
(6)の溶液を、滴下してその中に加えた。
この混合物は、室温で60分、その後55℃で2時間攪拌した。反応の最後に、
未反応のDTPA二無水物を消化するために、水5mlを加えた。
混合物全体を室温で一晩攪拌した。形成された固体(DTPA)は1濾過により
取り除いた。溶媒は減圧下回転式蒸発器により取り除いた。DTPAビスアミド
(7)が残査からC−18クロマトグラフイにより精製された。
C)[N、N”−ビス(N””−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル
−N”’ −(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル〕ジエチレントリア
ミン−N、 N’ 、 N”−三酢酸〕〕がトリニウム(III)dtOs
J
ガドリニウム酸化物(l、91g、5.27 mmol)を水50m1中の(7
)(7,2g、IO,6mmol)に加えた。混合物を69℃〜710Cで一晩
攪拌した。溶液を濾過し、水を回転式蒸発器により取り除いた。粗生成物(il
l) (9,2g、103.4%)は、白色粉末であった。
上記の化合物及び方法において、この発明の範囲から外れなL)限り、種々の変
更力呵能である。上記の記載に含まれる又は添付の図面に示される全ての事項は
、例として説明したものであり、限定を意味しなLl。
フロントページの続き
(72)発明者 ペリアサミイ、マサナダー・ビーアメリカ合衆国、63017
ミズーリ州、チェスターフイールド、ビッグ・ティンバー・レーン 1464
0
Claims (20)
- 1.下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3基は、水素、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1 から6のアルコキシ基、炭素数1から6のモノヒドロキシアルキル基、炭素数1 から6のポリヒドロキシアルキル基、炭素数1から6のアルキルアルコキシ基、 炭素数1から6のアルコキシアルキル基、炭素数4から12のアリール基及び炭 素数1から12のアシル基から選択される同一又は異なる基を示し、2以上のR 基は結合して4から12個の置換又は非置換の環を形成してもよく、nは0から 11までの整数を示し、Mz+は原子番号21〜29、42〜44及び58〜7 0の元素から選択される常磁性イオンを示し、原子価zは2+、3+又は4+を 示す。)で表される錯体。
- 2.Mz+はクロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄( III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III )、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III )、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III) 、ユーロピウム(III)、テルビウム(IV)である請求の範囲第1項記載の 錯体。
- 3.少なくとも1つのR基が他の錯体の側鎖と結合してダイマーを形成する請求 の範囲第1項記載の錯体。
- 4.下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3基は、水素、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1 から6のアルコキシ基、炭素数1から6のモノヒドロキシアルキル基、炭素数1 から6のポリヒドロキシアルキル基、炭素数1から6のアルキルアルコキシ基、 炭素数1から6のアルコキシアルキル基、炭素数4から12のアリール基及び炭 素数1から12のアシル基から選択される同一又は異なる基を示し、2以上のR 基は結合して4から12個の置換又は非置換の環を形成してもよく、nは0から 11までの整数を示し、Mz+は原子番号21〜29、42〜44及び58〜7 0の元素から選択される常磁性イオンを示し、原子価zは2+、3+又は4+を 示す。)で表される錯体。
- 5.Mz+はクロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄( III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III )、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III )、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III) 、ユーロピウム(III)、テルビウム(IV)である請求の範囲第4項記載の 錯体。
- 6.少なくとも1つのR基か他の錯体の側鎖と結合してダイマーを形成する請求 の範囲第4項記載の錯体。
- 7.下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3基は、水素、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1 から6のアルコキシ基、炭素数1から6のモノヒドロキシアルキル基、炭素数1 から6のポリヒドロキシアルキル基、炭素数1から6のアルキルアルコキシ基、 炭素数1から6のアルコキシアルキル基、炭素数4から12のアリール基及び炭 素数1から12のアシル基から選択される同一又は異なる基を示し、2以上のR 基は結合して4から12個の置換又は非置換の環を形成してもよく、nは0から 11までの整数を示し、Mz+は原子番号21〜29、42〜44及び58〜7 0の元素から選択される常磁性イオンを示し、原子価zは2+、3+又は4+を 示す。)で表される常磁性イオンの錯体のMRI有効量及び製薬学的に許容され る担体を含む温血動物への経腸又は非経口投与用診断組成物。
- 8.Mz+はクロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄( III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III )、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III )、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III) 、ユーロピウム(III)、テルビウム(IV)である請求の範囲第7項記載の 診断組成物。
- 9.錯体が、約0.05から1.0Mの濃度で、滅菌水性の製薬学的に許容され る担体中に溶解しているか懸濁している請求の範囲第7項記載の診断組成物。
- 10.さらに製薬学的に許容される緩衝液を含む請求の範囲第7項記載の診断組 成物。
- 11.少なくとも1つのR基が他の錯体の側鎖と結合してダイマーを形成する請 求の範囲第7項記載の診断組成物。
- 12.下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3基は、水素、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1 から6のアルコキシ基、炭素数1から6のモノヒドロキシアルキル基、炭素数1 から6のポリヒドロキシアルキル基、炭素数1から6のアルキルアルコキシ基、 炭素数1から6のアルコキシアルキル基、炭素数4から12のアリール基及び炭 素数1から12のアシル基から選択される同一又は異なる基を示し、2以上のR 基は結合して4から12個の置換又は非置換の環を形成してもよく、nは0から 11までの整数を示し、Mz+は原子番号21〜29、42〜44及び58〜7 0の元素から選択される常磁性イオンを示し、原子価zは2+、3+又は4+を 示す。)で表される常磁性イオンの錯体のMR1有効量及び製薬学的に許容され る担体を含む温血動物への経腸又は非経口投与用診断組成物。
- 13.Mz+はクロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄 (III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(II I)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(II I)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III )、ユーロピウム(III)、テルビウム(IV)である請求の範囲第12項記 載の診断組成物。
- 14.錯体が、約0.05から1.0Mの濃度で、滅菌水性の製薬学的に許容さ れる担体中に溶解しているか懸濁している請求の範囲第12項記載の診断組成物 。
- 15.さらに製薬学的に許容される緩衝液を含む請求の範囲第12項記載の診断 組成物。
- 16.少なくとも1つのR基が他の錯体の側鎖と結合してダイマーを形成する請 求の範囲第12項記載の診断組成物。
- 17.下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3基は、水素、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1 から6のアルコキシ基、炭素数1から6のモノヒドロキシアルキル基、炭素数1 から6のポリヒドロキシアルキル基、炭素数1から6のアルキルアルコキシ基、 炭素数1から6のアルコキシアルキル基、炭素数4から12のアリール基及び炭 素数1から12のアシル基から選択される同一又は異なる基を示し、2以上のR 基は結合して4から12個の置換又は非置換の環を形成してもよく、nは0から 11までの整数を示し、MZ+は原子番号21〜29、42〜44及び58〜7 0の元素から選択される常磁性イオンを示し、原子価zは2+、3+又は4+を 示す。)で表される錯体の有効量を温血動物へ投与し、その後温血動物を磁気共 鳴造影処置に晒し、それにより温血動物の体の少なくとも一部を造影する磁気共 鳴造影診断処置を実施する方法。
- 18.Mz+はクロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄 (III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(II I)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(II I)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III )、ユーロピウム(III)、テルビウム(IV)である請求の範囲第17項記 載の方法。
- 19.下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3基は、水素、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1 から6のアルコキシ基、炭素数1から6のモノヒドロキシアルキル基、炭素数1 から6のポリヒドロキシアルキル基、炭素数1から6のアルキルアルコキシ基、 炭素数1から6のアルコキシアルキル基、炭素数4から12のアリール基及び炭 素数1から12のアシル基から選択される同一又は異なる基を示し、2以上のR 基は結合して4から12個の置換又は非置換の環を形成してもよく、nは0から 11までの整数を示し、Mz+は原子番号21〜29、42〜44及び58〜7 0の元素から選択される常磁性イオンを示し、原子価zは2+、3+又は4+を 示す。)で表される錯体の有効量を温血動物へ投与し、その後温血動物を磁気共 鳴造影処置に晒し、それにより温血動物の体の少なくとも一部を造影する磁気共 鳴造影診断処置を実施する方法。
- 20.Mz+はクロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄 (III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(II I)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(II I)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III )、ユーロピウム(III)、テルビウム(IV)である請求の範囲第19項記 載の方法。
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