HU210208B - Process for preparing derivatived dtpa-complexes and pharmaceutical compositions and diangnostic compositions containing them - Google Patents
Process for preparing derivatived dtpa-complexes and pharmaceutical compositions and diangnostic compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU210208B HU210208B HU904040A HU404090A HU210208B HU 210208 B HU210208 B HU 210208B HU 904040 A HU904040 A HU 904040A HU 404090 A HU404090 A HU 404090A HU 210208 B HU210208 B HU 210208B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tris
- triaza
- undecane
- carboxymethyl
- complex
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 4-methoxy-benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 43
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 28
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910001940 europium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N europium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Eu+3].[Eu+3] AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(O)(=O)OCC ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- QCQZFSUBYDWVBG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CN QCQZFSUBYDWVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVDAQWKJUCVHJ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-nitrophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XCVDAQWKJUCVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002908 Brown-Pearce carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150071456 CSI2 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000685 Carr-Purcell-Meiboom-Gill pulse sequence Methods 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N erbium(3+) Chemical compound [Er+3] JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NCC[NH3+] HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000003673 groundwater Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- APPQUZYOECJQKX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-aminoethyl)-1-(4-nitrophenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC(N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 APPQUZYOECJQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000264 spin echo pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/94—Bismuth compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány új derivatizált DTPA-komplexek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint diagnosztikai (kórmegállapító) szerek előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek a diagnosztikában és a sugárgyógyászatban alkalmazhatók.
Fémkomplexek már az 50-es évek kezdetén alkalmazásra kerültek kontrasztanyagokként és a radiológiában. Az akkor felhasznált vegyületek azonban annyira toxikusak volt, hogy alkalmazásuk az embereknél nem jöhetett számításba. Éppen ezért feltétlenül meglepő, hogy bizonyos komplexsók olyannyira elviselhetőknek bizonyultak, hogy rutinszerű alkalmazásuk embereknél diagnosztikai célokra számításba jöhetett. Ennek az anyagosztálynak az első képviselője a 71 564 számon közzétett európai találmányi bejelentésben leírt Gd/DTPA-dimegluminsó (dietilén-triamin-pentaecetsav-gadolínium-HI-komplex) jól bevált kontrasztanyagként a magspinrétegfelvételnél Ezt a komplexet Magnevist® néven világszerte bejegyezték, mint első NMR-diagnosztikumot.
A Magnevist® különösen jól használható patológiás tünetek (például gyulladások, daganatok, infarktusok és hasonlók) kórmegállapítására (diagnosztizálására). Intravénás befecskendezés után a vegyület eloszlik extracelluláris módon és glomeruláris kiválasztás útján eltávozik a vesén keresztül. Érintetlen sejtmembránátmenetek és extrarenális kiválasztás gyakorlatilag nem voltak észlelhetők.
Különösen korlátozott veseműködésű betegek számára, akiknél a Magnevist® csak nagyon lassan választódik ki és részben csak dializáló készülék segítségével távolítható el a szervezetből, kívánatos és szükséges lenne olyan kontrasztanyagokra, amelyek legalább csak részben mutatnak extrarenális kiválasztást. Szükség van tehát olyan NMR-kontrasztanyagokra, amelyek más farmakokinetikus viselkedést mutatnak, mint a Magnevist®.
A találmány alapja az a felismerés, hogy ilyen vegyületek és szerek kidolgozása és előállítása vált szükségessé. Ezt a feladatot a találmány teljesíti.
A találmány szerinti vegyületek a kívánt tulajdonsággal rendelkeznek, így lehetővé teszik a vese útján és a bélsárral való kiválasztásukat.
Meglepő módon felismertük, hogy az epén keresztül való eltávolítás nem az egyedüli extrarenális kiválasztási út. Patkányokon végzett vizsgálatoknál a találmány szerinti vegyületek intravénás beadása után nem várt módon a gyomor- és bélcsatoma kontrasztmegerősödése volt észlelhető. A vesék, valamint a létesített tumorok ugyancsak jobban árnyékolódtak.
A kiválasztódás a gyomron keresztül azzal az előny nyel jár, hogy a hasi felépítések (például a hasnyálmirigy) elhatárolása a gyomor- és bélcsatomától a patológiás folyamatok (tumorok, gyulladások) egyidejű kontraszterősödéssel lehetségessé válik. Arenális rendszer, a máj és az epehólyag, valamint az epeutak kimutatása ezen túlmenően szintén elérhető. A nyombél- és gyomorrák jobb kimutatása mellett a gyomomedvreakció felülvizsgálása képetadó eljárás segítségével szintén elvégezhető.
A találmány szerinti vegyületek rendelkezésére bocsátásával ilymódon mind a veseelégtelenségben, mind a gyomor- és bélcsatománál jelentkező betegségben szenvedőkön (akik a világ ipari országaiban élő lakosság 10%-á teszik ki) segíteni tudunk.
E betegek legtöbbjének, valamint nagy számú olyan betegnek, akiknél fennáll a gyanú ilyen betegségekre, alá kell vetniük magukat diagnosztikai vizsgálatoknak. Jelenleg ehhez mindenekelőtt két alkalmas módszer használatos: az endoszkópja és a Röntgensugár-diagnosztika bárium-kontrasztanyagok segítségvei.
Ezek a vizsgálatok különböző hátrányok mutatnak: fennáll a sugárterhelés kockázata, a tumorokozás veszélye, különböző kellemetlenségek jelentkezhetnek, alkalmanként a betegre nézve káros kockázatokkal párosulnak és így pszichológiai stresszhatást idézhetnek elő. Ezeket a vizsgálatokat a legtöbb esetben meg kell ismételni, viszonylag költségesek, a végrehajtásuk a beteg aktív közreműködését igénylik (például meghatározott testtartás felvétele) és gyakran nem alkalmazhatók törékeny testalkatú és rizikós betegeknél.
Az új diagnosztikai módszerek a gyomor- és bélrendszeri betegségeknél az említett hátrányokkal nem rendelkeznek és így a feladatok a találmány szerinti komplex vegyületekkel és szerekkel megoldhatók.
Különleges rendszabályok alkalmazása nélkül ezek farmakokinetikája lehetővé teszi számos betegség diagnózisának a javítását. A komplexek a legnagyobb részben változatlanul és gyorsan ismét kiválasztódnak, így különösen viszonylag toxikus fémionok alkalmazása esetén nagy adagoknál sem észlelhetők káros hatások.
Az új komplexek gyakorlati alkalmazását ezek kedvező kémiai stabilitása is megkönnyíti.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületbe és azokat tartalmazó gyógyszer- és diagnosztikaikészítmények előállítására vonatkozik:
XOOCCH, Z' Z’ CH.COOX CH,COOX
N-CH— CH—N — CH, — CH, — Ν (I)
XOOCCH, CH,COOOX
Ebben a képletben
Z1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-(l=l szénatomos)-alkil, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-4 syénatomos)-alkoxi-(l-4 syénatomos)-ailkil, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxifenil-(l=l szénatomos)-alkil-csoport,
Z2 jelentése hidrogénatom vagy (1=1 szénatomos alkoxi-fenil)-( 1=1 szénatomos)-alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom és/vagy 26-28 vagy 57-71 rendszámú elem fémion-egyenértéke, azzal a megszorítással, hogy legalább két X helyettesítő fémion-egyenértéket képvisel, míg a Z1 és Z2 helyettesítők egyike hidrogénatom, a másika pedig hidrogén-atomtól eltérő szubsztituens.
A találmány továbbá e vegyületeknek szervetlen
HU 210 208 Β és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal alkotott sóinak előállítására is vonatkozik.
Ezek a vegyületek és szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal alkotott sóik a gyomor- és bélrendszer NMR-diagnosztikára alkalmas szerek készítéséhez használhatók.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti szer az NMR-diagnosztikában való felhasználásra készült, akkor a komplexsó központi ionjának paramágnesesnek kell lennie. Ilyenek különösen a 26-28 és 57-71 rendszámú elemek két és háromértékű ionjai. Alkalmas ionok például a következők: vas(II)-, kobalt(II), nikkelül)-, prazeodim(III)-, neodim(III)-, szamárium(III)és az itterbium(III)-ion. A nagyon erős mágneses momentumuk miatt különösen előnyösek a gadolínium(III)-, terbium(III)-, diszprózium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)- és a vas(III)-ionok.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti szert a Röntgendiagnosztikában kívánjuk alkalmazni, akkor a központi ionnak nagyobb rendszámú elemből kell származnia annak érdekében, hogy a röntgensugarak kielégítő abszorpcióját lehessen elérni. Azt találtuk, hogy erre a célra olyan diagnosztikai szerek alkalmasak, amelyek a 26-28, 57-71 rendszámú elemek központi ionjaival alkotott fiziológiailag elfogadható komplexsót tartalmaznak. Ilyenek például a lantanidasor alkalmas ionjai, így a lantán(III)-ion.
A találmány szerinti vegyületek előnyös Z1 helyettesítői a -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6Hs. -CH2C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3,-CH2-O-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH2COOH,-CH2-C6H4-OC2H5, -CH2-C6H4-OC4H9 és -CH2C6H4-O-CH2-C6H5 csoportok.
Abban az esetben, ha nem minden savas hidrogénatom a központi ionnal van helyettesítve, akkor egy, több vagy valamilyen fennmaradó hidrogénatom kicserélhető szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival. Alkalmas szervetlen kationok például a lítiumion, a káliumion, a kalciumion, a magnéziumion és különösen a nátriumion. A szerves bázisok alkalmas kationjai többek között a premier, szekunder vagy tercier aminok kationjai, például az etanol-amin, dietanol-amin, morfolin, glukamin, Ν,Ν-dimetil-glukamin és különösen az N-metil-glukamin. Alkalmas aminosavkationok például a lizin-, arginin- és omitinkationok. Alkalmas aminosav-amidkationok például a lizin-metilamid-, glicinetilamid- és szerin metilamidkationok.
Az (I) általános képletű találmány szerinti komplexvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet,
RjOOCCH, Z’ Z* CH,COOR, C^COOR,
N-CH— CH—N— CH, — CH,— N (Π)
RjOOCCHj CHjCOOR, ebben a képletben
R2 jelentése valamely karboxil-védőcsoport,
Z3 és Z4 jelentése mindenkor hidrogénatom vagy
-(CH2)m-(C6H4)q-OH csoport - m értéke IX, q értéke 0 vagy 1 azzal a megszorítással, hogy a Z3 és Z4 helyettesítők egyike hidrogénatom és másika a megadott csoport, olyan vegyületté alakítunk, amely Z1 és Z2 szubsztituensekre megadott helyettesítőkkel rendelkezik, az R2 savvédő csoportokat lehasítjuk, az így kapott (I) általános képletű komplexképző savakat, amelyekben X hidrogénatom (Γ képlet), a 26-28 vagy 57-71 rendszámú elem legalább egyikének fémoxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk és ezt követően - kívánt esetben - a jelenlévő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük.
R2 védőcsoportokként rövidszénláncú alkil-, arilés aralkil-csoportok, például a metil-, etil-, propil-, η-butil-, terc-butil-, fenil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, bisz(p-nitrofenil)-metil-csoport, valamint a trialkil-szilil-csoportok jönnek számításba.
Az R2 védőcsoportokat a szakember számára ismert módon hasítjuk le [például E. Wünsch, Methoden dér Org. Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV/1,4. Aufl. 1974, S 315 ff], például az észtert hidrolízisével, hidrogenolízisével vagy alkalikus elszappanosításával, amelyhez lúgos anyagot használunk vizes-alkoholos oldatban. A lehasítást 0-50 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ehhez a szóbanforgó reakciókra különösen előnyös tercbutilészter lehasításához szerves vagy szervetlen savakat alkalmazunk. Ehhez a valamely megfelelő vízmentes szerves oldószerben oldott észtervegyületet, előnyösen azonban porított szárazanyagot, jégecettel készített hidrogénhalogenid-oldattal, trifluor-ecetsavval vagy bórtrifluorid-dietil-éteráttal jégecetben elegyítjük, majd 10 °C-tól 60 “C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten hasítjuk.
A találmány szerinti komplexvegyületek előállítására szolgáló (II) általános képletű vegyületek elkülönített termékként ismertek a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánossághozatali iratból és az ott felhozott irodalomból vagy az ott ismertetett előállítási eljárások szerint szintetizálhatok.
Az ismert alifás vagy aromás hidroxivegyületeknek a megfelelő aril-alkil-, illetve dialkil-éterekké történő alakításához egy sor - a szakemberek által ismert eljárás áll rendelkezésre (J. March, Advaced Organic Chemistry, third edition 1985, S. 342 ff).
Az eljárás során az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 valamely alkáliáknak ellenálló védőcsoportot képvisel, feloldjuk poláros, protonmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban és az oldathoz hozzáadunk valamely bázist, így például nátrium-hidridet, nátrium-hidroxidot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot -30 °C és a mindenkori oldószer forráspontja között hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 60 °C között.
Ehhez hozzáadunk valamely (III) általános képletű vegyületet
Y^CH^-íCeH^-IOX-R (III)
HU 210 208 Β amelyben
Y valamely nukleofug csoport, így például Cl, Br, J,
CH3-C6H4SO3 vagy CF3SO3 csoport, míg R, η, 1 és r jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik.
A reakcióidők a jelenlévő csoportok gátlásától függően 30 perc és 8 óra között vannak.
A fent leírt reakciókörülményekhez viszonyítva más változatban mind az aril-alkil-, mind az dialkil-éterek nagyon előnyösen előállíthatok fázisátvivő katalizátorok segítségével (Starks and Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N. Y, 1978., S. 128-138).
Ebben az esetben a reakciót vizes bázisból, előnyösen 30%-os nátrium-hidroxid oldatból és vízzel nem elegyedő szerves, protonmentes oldószerből álló kétfázisú elegyben vitelezzük ki. Fázisátvivő katalizátorokként a szakterületen ismert vegyületek jönnek számításba, így különösen a tetraalkil-ammónium- vagy a tetraalkil-fuszfóniumsók.
Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk szintetizálni, amelyekben k, η, 1 és r értéke 0 és R jelentése hidrogénatom, akkor a szintézist a megfelelő helyettesítetlen aminosavból (például fenil-alaninból) kiindulva, a szakirodalomból ismert módszerekkel végezhetjük.
Amennyiben azonban egy sor analóg vegyületet kívánunk szintetizálni, akkor a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt fenolszármazékok használata ajánlatos, amelyet a fenolcsoport reduktív eltávolítása követ a szakterületen ismert eljárások segítségével. Mindenekelőtt az aril-dietilfoszfátok titánnal történő redukcióját nevezzük meg, amely észtercsoportok jelenlétében is nagyon előnyösen kivitelezhető [S. C. Welch et al., J. Org. Chem. 43, 4797-4799 (1978) és az ott megadott irodalom].
Ennek során először a fenolos elkülönített termékből a megfelelő aril-dietil-foszfátot állítjuk elő foszforsav-dietilészter-kloriddal való reakcióban 70-100%-os kitermeléssel, előnyösen nátrium-hidrid bázis alkalmazása mellett poláros protonmentes oldószerben. Ezt követően végezzük a redukciót frissen előállított fémtitánnal. A nagyon aktív titán előállításához előnyösen vízmentes titán(III)-kloridot magnézium vagy kálium felhasználása mellett vízmentes tetrahidrofuránban közömbösgáz légkörben redukálunk.
Egy ilyen elegyhez hozzáadjuk a fent leírt dietilfoszfátot és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 2-24 óra, előnyösen 6-16 óra hosszat. A reakció befejezése után az elegyet adott esetben kromatográfiásan feldolgozzuk. Ugyancsak alkalmazhatjuk a megfelelő aril-triftalát palládiummal katalizált redukcióját, amelyet S. Cacchi et el, írtak le a Tetr. Lett. 27, 5541— 5544 (1986) irodalomban.
Az ilymódon kapott (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X hidrogénatomot jelent, komplexképző anyagok. Ezeket a komplexképzőket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk vagy elkülönítés nélkül olyan (I) általános képletű fémkomplexekké alakíthatjuk, amelyekben legalább két X helyettesítő fémionegyenértéket jelent.
A találmány szerinti fémkomplexeket a 3 401 052 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban megadott módon állítjuk elő. Ennek során a 26-28 vagy 57-70 rendszámú elemek fémoxidját vagy fémsóját (például a nitrátot, acetátot, karbonátot, kloridot vagy szulfátot) vízben és/vagy rövidszénláncú alkoholban (így metanolban, etanolban vagy izopropanolban) oldjuk vagy szuszpendáljuk és az olyan (I) általános képletű komplexképző savnak, amelyen X hidrogénatomot képvisel, egyenértéknyi mennyiségű oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk, előnyösen 40 °C és 100 °C között hőmérsékleten, és ezt követően - kívánt esetben - a savcsoportok jelenlévő savas hidrogénatomját szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük.
A semlegesítést szervetlen bázisokkal, így nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- vagy kalcium-hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal, és/vagy szerves bázisokkal, többek között primer, szekunder és tercier aminokkal, például etanol-aminnal, morfolinnal, glukaminnal, N-metil- és N,N-dimetilglukaminnal, valamint bázikus aminosavakkal így például lizinnel, argininnal és ornitinnal végezzük.
A semleges komplexvegyületek előállításához például a savas komplexsókhoz vizes oldatban vagy szuszpenzióban annyi kívánt bázist adunk, hogy a semleges pontot elérjük. A kapott oldatot ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. Gyakran előnyös, ha a képződött semleges sókat kicsapjuk vízzel elegyedő oldószerek, így például rövidszénláncú alkanolok (metanol, etanol, izopropanol és mások), rövidszénláncú ketonok (aceton és mások), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és mások) hozzáadása útján. Ezt követően így könnyen elkülöníthető és jól tisztítható kristályokat kapunk. Különösen előnyösnek bizonyult az, hogy a kívánt bázist már a komplexképzés közben hozzáadjuk a reakcióelegyhez és ezáltal egy reakciólépést megtakarítunk.
Abban az esetben, ha a savas komplexvegyületek több savas savcsoportot tartalmaznak, akkor gyakran célszerű, ha semleges kevert sókat állítunk elő, amelyek mind szervetlen, mint szerves kationokat is tartalmaznak ellenionokként.
Ez például úgy történhet, hogy a komplexképző savat vizes szuszpenzióban vagy oldatban a központi iont szolgáltató elem sójával vagy oxidjával és a semlegesítéshez szükséges szerves bázis mennyiségének a felével reagáltatjuk, a képződő komplexsót elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk és utána a teljes semlegesítéshez szükséges mennyiségű szervetlen bázist adunk hozzá. A bázishozzáadás sorrendje fordított is lehet.
A találmány szerinti gyógyszerészeti szerek előállítása szintén önmagában ismert módon történik. Ennek során a találmány szerinti komplexvegyületeket - adott esetben a galénusi szerek szokásos adalékainak a hozzáadása közben - vizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk és ezt követően az oldatot vagy a szuszpenziót adott esetben sterilizáljuk. Alkalmas adalékok például a fiziológiailag elfogadható pufferok (így például a trometamin), kis mennyiségű komplexképzők (így például dietilén-triamin-pentaecetsav) vagy, szükség esetén elektrolitok (így például nátrium-klorid) vagy
HU 210 208 Β szükség esetben antioxidánsok, így például az aszkorbinsav.
Abban az esetben, ha enterális beadásra vagy más célokra a találmány szerinti szerek vízzel vagy fiziológiás sóoldattal készített szuszpenzióra vagy oldataira van szükség, akkor azokat egy vagy több a galénusi gyógyászatban szokásos segédanyaggal (például metilcellulózzal, laktózzal, mannittal) és/vagy tenziddel, például lecitinnel, Tween®-e., Myij®-al és/vagy aromaanyagokkal az íz javítása érdekében (például éteres olajokkal) elegyítjük.
Elvileg lehetséges az is, hogy a találmány szerinti szereket a komplexsók elkülönítése nélkül is előállítsuk. Minden esetben azonban arra kell ügyelnünk, hogy a kelátképzést úgy végezzük, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok gyakorlatilag mentesek legyenek nem komplexezett, toxikusán ható fémionoktól.
Ezt például színindikátorokkal, így xilenolnarancscsal, ellenőrző titrálás útján érhetjük el az előállítási folyamat alatt. A találmány tehát kiteljed a komplexvegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárásra is. Utolsó biztonságként marad az elkülönített komplexsó tisztítása.
A találmány szerinti gyógyszerészeti szerkezet 1 μηιόΐ/kg és 5 mmól/kg, előnyösen 10 μιηόΐ/kg és 0,5 mmól/kg, közötti találmány szerinti komplex adagokban alkalmazzuk. Intravénás befecskendezés esetén olyan vizes készítményekként alkalmazzuk, amelyek a hatóanyagot 50 μιηόΐ/liter és 2 mól/liter közötti töménységben tartalmazzák, míg az előnyös hatóanyagkoncentráció 100 mmól/liter és 1 mól/liter között változik. Rektális vagy orális alkalmazásnál előnyösen 0,1 mmól/liter és 100 mmól/liter koncentrációban használjuk a találmány szerinti szereket. Az alkalmazásra kerülő mennyiség a diagnosztikai kívánalmak szerint 5 ml és liter között van.
A találmány szerinti szerek a kontrasztanyagokként való alkalmazás sokrétű feltételeit kielégítik. Ezek a szerek kiválóan alkalmasak arra, hogy enterális vagy parenterális beadás után növeljék a jelerősség útján a magspinrétegfelvétel segítségével kapott képet a kifejezés erő javítás érdekében. A szerek továbbá nagy hatásúak, amely szükséges azért, hogy a testet lehetőleg csekély mennyiségű idegen testtel terheljük meg, továbbá jó az elviselhetőségük, amely azért szükséges, hogy a vizsgálatok nem behatoló (invazív) jellegét fenntartsuk.
A találmány szerinti szerek jó vízoldhatósága és csekély ozmózisossága lehetővé teszi nagy töménységű oldatok előállítását, hogy a keringés-térfogati terhelést helyettesíthető határok között tartsuk és a hígítást a testfolyadék útján kiegyenlítsük. A találmány szerinti szerek továbbá nem csak in vitro mutatnak nagy stabilitást, hanem in vitro is nagy és meglepő stabilitást tanúsítanak, így a komplexekben nem kovalensen kötött - önmagában mérgező - ionok felszabadítása vagy cseréje az alatt az idő alatt, amelynek során az új kontrasztanyagok ismét teljesen kiválnak, csak rendkívül lassan megy végbe.
A találmány szerinti szerek a sugárgyógyászatban is alkalmazhatók. így a gadolínium komplexei a befogási hatáskeresztmetszet alapján a neutronbefogás terápia számára kiválóan alkalmasak. Abban az esetben, ha a találmány szerinti szerek az R. L. Mills et al. által a Natúré Vol. 336 (1988) 787. oldalon leírt és javasolt sugárterápiában kerülnek alkalmazásra, akkor a központi iont egy Mössbauer-izotópból, így például 57Feből vagy 151Eu-ból kell levezetni.
A találmány szerinti szerek alkalmazásánál ezeket valamely alkalmas vivőanyaggal, így például szérummal vagy fiziológiás konyhasó-oldattal és/vagy valamely proteinnel, így például humán szérum-albuminnal adagolhatjuk. Az adagolás emellett függ a sejtzavar fajtájától és az alkalmazásra kerülő fémkomplextől.
A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A leírásban, a példákban és az igénypontokban szereplő részek, százalékok és arányok tömegre vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg.
1. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-4(4-metoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-diterc-butilészter
1,56 g (2 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxikarbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-1,11 -disavdi-terc-butilészterhez (a 3 710 730 számú NSZK beli nyilvánosságrahozatali irat 9f. példája szerinti vegyület) tetrahidrofuránban 0 °C-on hozzáadunk 66 mg (2,2 mmól) 80%-os nátrium-hidridet. Az elegyhez ezután hozzáadunk 0,31 g (2,2 mmól) jódmetánt és az egészet 30 percig keverjük. Ezt követően vizet adunk az oldathoz, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes emulziót dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és betöményítjük.
Kitermelés: 1,55 n (97,6%).
Analízis:
számított: C 63,53; H 9,01 N 5,29% talált: C 63,37 H 8,96 N5,32%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-(4-metoxi-benzil )-undekán-l, 11-disav
1,27 g (1,6 mmól) la) példa szerint előállított tercbutilésztert feloldunk 25 ml trifuor-ecetsavban és az oldatot 1 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk dietil-étert, a keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük, éterrel mossuk és 40 °C-on szárítjuk vákuumban foszfor-pentoxid felett. A nyers terméket vízben oldjuk és aktívszénnel elkeverjük. Ezután a keveréket szűrjük, így a szenet elkülönítjük, és a szűrletet háromszor liofilizáljuk a maradék trifluor-ecetsav eltávolítása érdekében. Kitermelés: 0,62 g (75,4%). Op.: 150 °C (bomlás közben) Analízis:
számított: C 51,46; H 6,09; N8,18% talált: C 51,27; H6,02; N8,ll%
c) A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karbonil-metil)-4-(4metoxi-benzil)-undekán-l, 11 -disav-gadolíniumkomplexe
513 mg (1 mmól) lb) példa szerint kapott komplex5
HU 210 208 Β képző savat feloldunk körülbelül 30 ml vízben és 80 °C-on 181 mg (0,5 mmól) Gd2O3-at adunk az oldathoz. Ekkor majdnem átlátszó oldat keletkezik, amelyet szűrünk és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 649 mg (97,2%), a vízmentes anyagra számítva.
Analízis:
számított: C 39,57; H 4,23; N 6,29; Gd 23,55% talált: C 39,47; H 4,29; N 6,21; Gd 23,19%
A gadolínium-komplex di-nátriumsója
500 mg (0,75 mmól) előzőekben leírt módon kapott komplexet feloldunk 10-szeres mennyiségű vízben és egy mikrobüretta segítségével hozzáadunk 1,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Fagyasztva szárítás után 533 mg fehér színű kristályos terméket kapunk. Op.: >300 ’C.
ATrrelaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 4,54±0,13 plazmában 6,89+0,17
A gadolínium-komplex di-N-metil-D-glukaminsója
3,34 g (5 mmól) gadolínium-komplexhez 40 ml vízben hozzáadunk 1,96 g (10 mmól) N-metil-D-glukamint adagonként és keverés közben. A bázis teljes feloldódása után az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 5,55 g színtelen kristályos vegyület marad vissza.
H2O-tartalom (Karl-Fischer-meghatározás): 4,73%.
Op.: 255 ’C (bomlás közben).
d) A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-(4metoxi-benzil)-undekán-l ,11 -disav-európiumkomplexe
5,13 g (10 mmól) lb) példában leírt komplexképző savat feloldunk körülbelül 30 ml vízben és 80 ’C-on hozzáadunk 1,76 g (5 mmól) Eu2O3-at. Az elegy 30 perc elteltével csaknem átlátszó oldattá válik, amelyet szűrünk és szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 6,62 g. Op.: 127 ’C (habosodik), 232 ’C (bomlás közben).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
számított: C 39,89; H 4,26; N 6,34; Eu 22,94% talált: C 39,71; H 4,38; N 6,17; Eu 22,58%
Az európium-komplex di-nátriumsója
497 mg (0,75 mmól) előzőekben leírt komplexet feloldunk 10-szeres mennyiségű vízben és mikrobüretta segítségével hozzáadunk 1,5 ml 1 normál nátriumhidroxid-oldatot.
Az oldatot fagyasztva szárítjuk és így 540 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk. Op.: >300 ’C.
Az európium-komplex di-N-metil-D-glükaminsója
3,31 g (5 mmól) európium-komplexhez 40 ml vízben keverés közben adagonként hozzáadunk 1,96 g (10 mmól) N-metil-D-glükamint. A bázis teljes feloldódása után az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 5,63 g színtelen kristályos vegyület marad vissza.
Op.: 261 ’C (bomlás közben).
e) A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-(4-metoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav vas-ΙΠ- komplexe 5,13 g (10 mmól) lb) példában leírt komplexképző savat feloldunk körülbelül 30 ml vízben és az oldathoz °C-on hozzáadunk 798 mg (5 mmól) Fe2O3-at. Az elegy körülbelül 30 perc elteltével csaknem átlátszó oldattá alakul, amelyet szűrünk és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 5,66 g. Op.: 118 ’C (habzik), 238 ’C (bomlás közben)
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
számított: C 46,66; H 4,98; N 7,42; Fe 9,86% talált: C 46,71; H5,03; N 7,38; Fe9,81%
A vas-III-komplex di-nátriumsója
425 mg előzőén leírt módon kapott komplexet (0,75 mmól) feloldunk 10-szeres mennyiségű vízben és egy mikrobüretta segítségével hozzáadunk 1,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot fagyasztva szárítjuk és így 460 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk. Op.: >300 ’C.
A vas-III-komplex di-N-metil-D-glukaminsója
2,83 g (5 mmól) vas-IH-komplexet feloldunk 40 ml vízben és az oldathoz keverés közben adagonként hozzáadunk 1,96 g (10 mmól) N-metil-D-glukamint. A bázis teljes feloldódása után az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 4,83 g színtelen kristályos vegyület marad vissza. Op.: 20 ’C (bomlás közben).
2. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxi-karbonilmetil)-5-(4-metoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-diterc-butilészter
3,9 g (5 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxikarbonil-metil)-5-(4-hidroxi-benzil)-undekán-1,11 -disav-di-terc-butil-észtert (a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 17d) példája az la) példában megadott előírás szerint átalakítunk a cím szerinti vegyületté.
Kitermelés 3,61 g (az elméleti hozam 91%-a).
Analízis:
számított: C 63,53; H9,01; N5,2% talált: C 63,59; H9,07; N5,27%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-5-(4-metoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav
3,18 g (4 mmól) 2a) példában leírt terc-butilésztert az lb) példában leírt módon trifluor-ecetsavval kezelünk és feldolgozunk. Hy módon 1,62 g színtelen liofilizátumot kapunk.
Kitermelés 1,62 g (az elméleti hozam 79%-a). Op.: 132 ’C (bomlás közben)
Analízis:
számított: C 51,46; H 6,09; N8,18% talált: C 51,34; H 6,14; N8,ll%
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-5-(4metoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-gadolíniumkomplexe
1,03 g (2 mmól) 2b) példában leírt komplexképző savat az le) példában megadott módon Gd2O3-mal komplexszé alakítunk. Ily módon színtelen liofilizátumot kapunk.
Kitermelés 1,32 g (az elméleti hozam 99%-a). Op.: 94 ’C (bomlás közben)
HU 210 208 Β
Analízis:
számított: C 39,57; H4,23; N6,29; Gd 23,55% talált: C 39,59; H 4,19; N6,25; Gd 23,61%
Tj-relaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 4,17±0,14, plazmában 6,61±0,18
3. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxi-karbonilmetil)-4-[4-(4-metoxi-benziloxi)-benzil]-undekán1,11-disav-diterc-butilészter
1,56 g (2 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxikarbonil-metil)-4-(hidroxi-benzil)-undekén-1,11 -disav-di-terc-butilészterhez (a 3 710 730 számú NSZKbeli nyilvánosságrahozatali irat 9f példája) tetrahidrofuránban 0 °C-on hozzáadunk 66 mg (2,2 mmól) 80%os nátrium-hidridet. Az elegyhez ezután hozzáadunk 0,3 ml (2,2 mmól) 4-metoxi-benzil-kloridot és az egészet éjszakán át keveijük. Ezt követően az oldathoz vizet adunk, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes emulziót dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott színtelen olajat kovagélen kromatografáljuk és az eluálást 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Kitermelés 1,17 g (az elméleti hozam 65%-a) színtelen olaj. Analízis:
számított: C 65,38; H8,62; N4,67% talált: C 65,29; H 8,65 N4,59%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-[4(metoxi-benzil-oxi)-benzil]-undekán-l ,11 -disav
I, 80 g (2 mmól) 3a) példában leírt terc-butilésztert az lb) példára megadott előírásnak megfelelően trifluor-ecetsavval kezelünk és színtelen, pelyhes liofilizátummá alakítunk.
Kitermelés 905 mg (az elméleti hozam 73%-a). Op.: 107 °C (bomlás közben)
Analízis:
számított: C 56,21; H6,02; N6,78% talált: C 56,10; H5,98; N6,82%
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-[4-(4metoxi-benziloxi)-benzil]-undekán-l,ll-disav-gadolínium-komplexe
620 mg (1 mmól) 3b) példában leírt komplexképző savat az le) példában megadott előíráshoz hasonlóan komplexszé alakítunk és feldolgozunk. Ily módon 758 mg terméket kapunk, amely 98%-os kitermelésnek felel meg. Op.: 94 °C (bomlás közben).
Analízis:
számított: C 45,01; H4,43; N 5,43; Gd 20,32% talált: C 44,93; H 4,49; N 5,37; Gd 20,18%
Trrelaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 4,23±0,6 plazmában 6,99+0,13
4. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxi-karbonilmetil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-diterc-butilészter-dietil-foszfát
II, 2 g (14,36 mmól) a 3 710 730 számú NSZKbeli nyilvánosságrahozatali irat 9f) példája szerinti fenolt feloldunk 100 ml abszolút tetrahidrofuránban (THF). Az oldathoz hozzáadunk 380 mg (15,8 mmól) nátrium-hidridet, amelyet 50% NaHból állítottuk elő paraffinolajban 10 ml THF-el történt háromszori mosással. Ezután az elegyhez 30 perc elteltével szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,60 g (15,0 mmól) foszforsav-dietilészter-kloridot és az egészet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten.
Az oldatot 500 ml éterrel hígítjuk és háromszor mossuk 300 mi 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot Flash-kromatográfiával tisztítjuk és futtató szerként 1:1 arányú éter/hexán-elegyet használunk. Ily módon halványsárga színű olajat kapunk.
Kitermelés 11,97 g (az elméleti hozam 91%-a) Analízis:
számított: C 59,00; H 8,58; N 4,59; P 3,38% talált: C 58,88; H8,63; N4,63; P3,30%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxi-karbonilmetil)-4-benzil-undekán-l, 11-disav-di-terc-butilészter
1,33 g (8,62 mmól) vízmentes titán(in)-klorid és
I, 02 g (26,09 mmól) finomra felvágott kálium 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét argongáz légkörben 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük.
Ehhez az elegyhez 15 perc alatt hozzácsepegtetjük
II, 5 g (12,55 mmól) 4a) példában leírt vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően az elegyet 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána jeges fürdőben lehűtjük, óvatosan hozzáadunk előbb 20 ml metanolt, majd 100 ml vizet és háromszor extraháljuk 200 ml éterrel. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kovagélen kromatografáljuk és a futtatást hexán/éter 2:1 arányú elegyével végezzük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában, amely állás közben kikristályosodik. Kitermelés 8,9 g (az elméleti hozam 93%-a).
Analízis:
számított: C 64,46; H9,10; N 5,50% talált: C 64,54; H9,15; N5,41%
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-benziT undekán-1,11 -disav
7,64 g (10 mmól) 4b) példa szerint előállított tercbutil-észtert az lb) példában leírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk.
Kitermelés 4,01 g (az elméleti hozam 83%-a). Op.: 173 °C (bomlás közben)
Analízis:
számított: C 52,17; H6,05; N 8,69% talált: C 52,23; H5,99; N 8,73%
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-benziT undekán-l,ll-disav-gadolínium-komplexe
2,42 g (5 mmól) 4c) példa szerint kapott komplex7
HU 210 208 Β képző savat az le) példában leírt módon cím szerinti vegyületté alakítunk. Ily módon gadolínium-komplexet kapunk színtelen, pelyhes liofilizátum alakjában. Kitermelés 3,14 g (az elméleti hozam 98,5%-a). Op. 152 °C (bomlás közben).
Analízis:
számított: C 38,55; H4,ll; N6,59; Gd 24,66% talált: C 39,47; H4,19; N6,52; Gd 24,88%
Trrelaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 4,54±0,13 plazmában 6,89+0,17
3,6,9-Tríaza-3,6,9-trisz-( karboxi-metil)-4-benzilundekán-l,ll-disav-itterbium-komplexe A gadolínium-komplex előállításához hasonló módon kapjuk az itterbium-komplexet is, ha Yb2O3-at használunk Gd2O3 helyett.
5. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxi-karbonilmetil)-4-(benziloxi-metil)-undekán-l,ll-disav-diterc-butilészter
14,1 g (20 mmól) a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 37d) példájában leírt 4(hidroxi-metil)-3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxikarbonil)-undekán-l,ll-disav-di-terc-butilészter és 0,3 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát 200 ml diklórmetánnal és 200 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 7,2 ml (60 mmól) benzil-bromidot 30 perc alatt szobahőmérsékleten és az elegyet ezután 8 óra hosszat keveijük.
A keletkező szuszpenzióhoz 400 ml vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer extraháljuk 150-150 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és kovagélen kromatografáljuk, a futtatást pedig 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában.
Kitermelés 13,0 g (az elméleti hozam 82%).
Analízis:
számított: C 63,53; H9.01; N5,2% talált: C 63,42; H9,07; N5,21%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz (karboxi-metil)-4-(benziloxi-metil)-undekán-l, 11-disav
7,94 g (10 mmól) 5a) példában leírt terc-butilésztert az lb) példában megadott módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
Kitermelés 4,06 (az elméleti hozam 79%-a). Op.: 142 °C (bomlás közben).
Analízis:
számított: C 51,46; H6,09; N8,18% talált: C 51,51; H6,06; N8,12%
c) 3,6,9-Triaz<a-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-(benziloxi-metil)-undekándisav-gadolínium-komplexe
2,57 g (5 mmól) 5b) példában leírt komplexképző savat az le) példában megadott módon cím szerinti vegyületté alakítunk. Ily módon színtelen, pelyhes szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés 3,30 g (az elmélete hozam 98,9%-a). Op.: 112 ’C (habosodik), 207 ’C (bomlás közben).
Analízis:
számított: C 39,57; H4,23; N6,29; Gd 23,55% talált: C 39,51; H4,26; N6,36; Gd 23,27%
Trrelaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 4,39+0,12 plazmában 6,31+0,15
6. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(terc-butoxi-karbonilmetil)-4-[4-(karboxi-metoxi)-benzil]-undekán-l ,11 disav-bisz-(terc-butilészter)
23,40 g (30 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(tercbutoxi-karbonil-metil)-4-(hidroxil-benzil)-undekán1,11-di-sav-di-terc-butilészterhez (a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 9f) példája szerinti vegyület) tetrahidrofuránban hozzáadunk 0 ’C-on 2,7 g 690 mól) 80%-os nátrium-hidridet. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 6,25 g (345 mmól) brómecetsavat tetrahidrofuránban olvad, majd az egészet 1 óra hosszat 0 ’C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután az oldathoz vizet adunk, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a vizes fázist ecetsav-etilészterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük.
A maradékot felvesszük futtatószer-elegyben, amely dioxán/metanol/trietil-amin 15:4:1 arányú elegye, és kovagélen kromatografáljuk. Az egyesített frakciókat betöményítjük és megosztjuk ecetsav-etilészter és 1 normál citromsav között. A szerves fázist ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így színtelen olajat kapunk. Kitermelés 21,8 g (az elméleti hozam 87%).
Analízis számított: C 61,63; H 8,54; N5,01% talált: C 61,62; H 8,62; N4,95%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-[4(karboxi-metoxi)-benzil]-undekán-l, 11-disav
21,0 g (25 mmól) 6a) példa szerint előállított tercbutil-észtert az lb) példában leírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk.
Kitermelés 11,0 g (az elméleti hozam 78,9%-a). Op. 149 ’C (habosodik), 182 ’C (bomlás közben).
Analízis:
számított: C 49,55; H 5,60; N 7,54% talált: C 49,31; H 5,51; N7,47%
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-[4(karboxi-metoxi )-benzil)-undekán-l, 11 -disav-gadolínium-komplexe
5,57 g (10 mmól) 6b) példa szerint előállított komplexképző savat az le) példában leírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk.
Kitermelés 7,01 g (az elméleti hozam 98,5%-a). Op.: 212 ’C (bomlás közben).
HU 210 208 Β
Analízis:
számított: C 38,81; H3,69; N5,90; Gd 22,09% talált: C 38,75; H 3,89; N 5,97; Gd 21,93%
Tj-relaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 5,00+0,01 plazmában 7,10±0,08
7. példa
3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-( benziloxi-metil)-undekán-l ,11 -disav-gadolínium-IIIkomplex nátriumsója oldatának előállítása 6,68 g (10 mmól) 5c) példa szerint előállított gadolíniumkomplexet 70 ml vízben oldunk injekciónként (p. i.) és cseppenként addig adunk az oldathoz 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, ameddig a 7,2-es pH-t el nem éljük. Miután hozzáadtunk 0,02 g trometamint, vízzel (p. i.) 100 ml-re töltjük, az oldatot edényekbe öntjük és hővel sterilizáljuk azokat.
8. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-di-tercbutildiészter
5,85 g (7,5 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxikarbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-1,11 -disavdi-terc-butildiészterhez (a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 9f) példája szerinti vegyület) 100 ml tetrahidrofuránban 0 °C-on hozzáadunk 0,30 g (10 mmól) 80%-os nátrium-hidridet. Az elegybe ezután beviszünk 1,56 g (10 mmól) jód-etánt és az egészet 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldathoz vizet adunk, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes emulziót dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása útján és a kapott nyers terméket kovagélen kromatografáljuk. A futtatást 70:30:5 arányú hexán/éter/trietil-amin elegygyel végezzük.
Kitermelés 4,0 g (66%).
Analízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 63,91; H9,ll; N5,20% talált: C 63,97; H9,05; N5,28%
b) 3,6,9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-l, 11-disav
3,64 g (4,5 mmól) 8a) példa szerint előállított terc-butil-észtert feloldunk 25 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékletet keveijük és azután az lb) példában leírt módon feldolgozzuk.
Kitermelés 1,2 g (50,6%). Op.: 175 ’C (habzik), 195 ’C (bomlás közben).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
számított: C 52,36; H6,31; N7,97% talált: C 52,21; H6,39; N7,84%
C) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekén-l,ll-disav-gadolínium-komplex-dinátriumsója
528 mg (1 mmól) előző példában leírt komplexképző savat 40 ml vízben oldunk és 80 ’C-on 181 ml (0,5 mmól) Gd2O3-al komplexszé alakítunk. Ezt követően az elegyet 2 ml 1 normál NaOH-oldattal semlegesítjük, aktívszénnel összekeverjük, a keveréket színjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés 700 mg (96,5%). Op.: >200 ’C.
Analízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 38,06; H 3,89; Gd 21,67; N 5,79; Na 6,34% talált: C 37,91; H 3,99; Gd 21,30; N 5,69; Na 6,57% Trrelaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 5,33+0,13 plazmában 8,69±0,53.
Hasonló módon kapjuk európiumoxiddal, Eu2O3, a megfelelő európium-komplexet:
Analízis:
számított: C 38,34; H 3,92; Eu 21,09; N 5,83; Na 6,38% talált: C 38,20; H 4,01; Eu 20,87; N 5,79; Na 6,49%
Hasonló módon kapjuk vasoxidból, Fe2O3, a megfelelő vaskomplexet:
Analízis:
számítottá 44,25; H 4,25; Fe 8,95; N 6,73; Na 7,37% talált: C 44,17; H 4,59; Fe 8,52; N 6,81; Na 7,49%
9. példa
a) 3,6,9-Triaza,3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-4-butoxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-di-tercbutildiészter
5,85 g (7,5 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán1,11-disav-di-terc-butildiésztert (a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 9f) példája szerinti vegyület) a 8a) példában leírt módon reagáltatunk
1,84 g (10 mmól) 1-jódbutánnal és a terméket az ott leírt módon feldolgozzuk.
Kitermelés 4,1 g (65,4%).
Analízis:
számított: C 64,64; H 9,28; N 5,03% talált: C 64,82; H 9,37; N4,96%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz (karboxi-metil)-4-(4-butoxi-benzil)-undekán-l, 11-disav
3,34 g (4 mmól) 9a) példában leírt terc-butilésztert feloldunk 20 ml trifluor-exetsavban, az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és az lb) példában megadott módon feldolgozzuk.
Kitermelés 1,36 g (61,0%). Op.: 130 ’C (habzik), 195 ’C (bomlás közben).
Analízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 54,04; H6,71; N7,57% talált: C 53,88; H6,63; N7,41%
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butoxi-benzil )-undekán-1,11-disav-gadolínium-komplex-dinátrium-só
556 mg (1 mmól) előző példában leírt komplexképző savhoz hozzáadunk 40 ml vizet és 80 ’C-on 181 mg (0,5 mmól) Gd2O3-al komplexet képezünk belőle. Ezt követően 2 ml 1 normál NaOH-oldattal semlegesítjük, aktívszénnel összekeveqük, utána az elegyet szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés 711 mg (94,3%). Op.: >300 ’C.
Analízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
HU 210 208 Β számított: C 39,83; H 4,28; Gd 20,86; N 5,58; Na 6,10% talált: C 39,61; H 4,35; Gd 20,51, N 5,49; Na 6,17%
Tj-relaxivitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 5,80±0,26, plazmában 14,20±0,98 Hasonló módon kapjuk európium-oxiddal, Eu2O3, a megfelelő európium-komplexet:
Analízis:
számított: C 40,11; H 4,31; Eu 20,30; N 5,61; Na 6,14% talált: C 39,97; H 4,39; Eu 20,02; N 5,72; Na 6,25%
Hasonló módon kapjuk vasoxiddal, Fe2O3, a megfelelő vaskomplexet:
Analízis:
számított: C 46,03; H 4,94; Fe 8,56; N 6,44; Na 7,05% talált: C 45,88; H 5,03; Fe 8,30; N 6,50; Na 7,11%
10. példa
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-( 4-benziloxi-benzil)-undekán-l, 11-disav-diterc-butil-diészter
5,85 g (7,5 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-1,11disav-di-terc-butildiésztert [a 3 710 730 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 9f) példája szerinti vegyület) 1,71 g (10 mmól) benzil-bromiddal reagáltatunk a 8a) példában leírt módon és utána feldolgozzuk az elegyet. Kitermelés 4,9 g (75,1%).
Analízis:
számított: C 66,25; H 8,69; N 4,83% talált: C 66,14; H8,77; N4,83%
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metií)-4-(4-benziloxi-benzil)-undekán-l,ll-disav
3,48 g (4 mmól) 10a) példában leírt terc-butilésztert feloldunk 20 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és az lb) példában megadott módon feldolgozzuk.
Kitermelés 1,33 g (56,5%). Op.: 173 °C (habzik), 200 °C (bomlás közben).
Analízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 57,04; H5,98; N7,13% talált: C 56,89; H6,03; N7,21%
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-benziloxi-benzil)-undekán-l,ll-disav-gadolíniumkomplex-dinátriumsó
590 mg (1 mmól) előző példában leírt komplexképző savhoz hozzáadunk 40 ml vizet és 1 ml 1 normál NaOHoldatot, majd 80 °C-on 181 mg (0,5 mmól) Gd2O3-mal komlexszé alakítjuk. Ezt követően még 1 ml 1 normál NaOH-oldattal semlegesítjük, aktívszénnel összekeverjük, szüljük és a szűrletet fagyasztva szántjuk.
Kitermelés 703 mg (89,2%). Op.: >300 °C.
Analízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 42,69; H 3,84; Gd 19,96; N 5,33; Na 5,84% talált: C 42,63; H 3,91; Gd 19,57; N 5,26; Na 5,99%
Tj-relaxi vitás (1/mmól.sec) nagysága vízben 5,81+0,11 plazmában 16,35+1,01
Hasonló módon állítjuk elő európiumoxiddal, Eu2O3, a megfelelő európium-komplexet.
Analízis:
számított: C 42,98; H 3,86; Eu 19,42; N 5,37; Na 5.88% talált: C 43,10; H 3,91; Eu 19,13; N 5,27; Na 5,99%
Hasonló módon állítjuk elő vasoxiddal, Fe2O3, a megfelelő vaskomplexet.
Analízis:
számítottC 48,99; H 4,41; Fe 8,14; N 6,12; Na 6,705% talált: C 48,73; H 4,57; Fe 8,29; N 6,03; Na 6,75%
11. példa
a) N'-(Benziloxi-karbonil)2-nitm-DL-fenil-glicinN-(2-amino-etil)-amid hidroklorid
588.5 g (3 mól) 4-nitro-DL-fenil-glicint [előállítását lásd J. Biochem. (Tokyo), 88 (6):1773 szerint] 2,5 1 etanolban szuszpendálunk. Jéggel történő hűtés közben 90 perc alatt 713,8 g (6 mól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a kapott oldatott vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 1 vízben oldjuk, 5 1 dietil-étert adunk hozzá, és 1,5 1 1,5 m nátrium-karbonát-oldattal, pH-értékét 8,5-re állítjuk. Ezután intenzív keverés közben egyidejűleg 511,8 g (3 mól) klór-hangyasav-benzil-észtert és 1,8 1 1,5 m nátrium-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a keverék pH-értéke 8,2 és 8,6 között maradjon. Ezután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szűrt oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 21 metanolban oldjuk, majd az oldatot lassan intenzív keverés közben 3,5 1 etilén-di-aminba csepegtetjük. Az elegyet 24 órán át keveijük, vákuumban szárazra pároljuk, az oldatot 21 forró metanolban oldjuk, és az oldathoz hűtés közben kezdődő zavarosodásig tömény sósavat csepegtetünk. Az elegyet 24 órán át jégfürdőn kristályosítjuk, a csapadékot leszívatjuk, kevés jéghideg metanollal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 1022,3 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga porként, melynek nincsen jellemző bomláspontja. Analízis:
számított: C 52,88; H 5,18; N 13,70% talált: C 52,61, H5.24; N 13,77%
b) l,5-Diamino-3-aza-l-(4-nitro-fenil)-pentán
255.6 g (0,625) a) pontjában nyert vegyületet 650 ml jégecetes hidrogén-bromid-oldatban szuszpendálunk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd az oldathoz megmaradó zavarodásig dietil-étert adunk. Az elegyet éjszakán át keveijük, majd a kivált hidrobromidot leszívatjuk, szárítjuk, és 2 1 vízben oldjuk. 1,25 1 AMBERLITEIRA 410 ioncserélővel végzett kezelés után a szűrt oldatot szárazra pároljuk, és toluollal kodesztillálva vízmentesítjük. A maradékot pároljuk, és toluollal kodesztillálva vízmentesítjük. A maradékot 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezután 4,5 11 m tetrahidrofurános (ALDRICH) diborán-tetrahidrofuránkomplex-oldatot adunk hozzá, és 72 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldathoz óvatosan 500 ml metanolt csepegtetünk, és jéggel történő hűtés közben klórgázzal telítjük. Az elegyet 4 órán át tovább keveqük, majd a csapadékot leszívatjuk, és tetrahidroíu10
HU 210 208 Β ránnal végzett mosás után szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. így 170,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, trihidro-kloridja formájában, melynek egyenérték-tömege: 113,4 (számított: 111,2).
c) 3,6,9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-nitro-fenil)-undekán-l, 11-disav
58,4 g (175 mmól) b) pontban nyert vegyületet 630 1 ml vízben és 420 ml 10 m kálium-hidroxid-oldatban oldunk, 1,1 1 tetrahidrofuránt adunk hozzá, és 165,4 g (1,75 mól) klór-ecetsavban 72 órán át 50 °C hőmérsékleten keveqük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a vizes fázist elválasztjuk, tömény sósavval semlegesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluollal kodesztillálva víztelenítjük, 21 etanolt adunk hozzá, és jéggel történő hűtés közben 312,3 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz 21 jégecetet és 411 m nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át keveqük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgás olaj a cím szerinti vegyület pentaetil-észtere. Az elszappanosításra 150 ml tetrahidrofuránt és 150 ml (750 mmól) 5 m nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük az elegyet. A vizes fázist elválasztjuk, többször aktívszénen szűqük, és 50 tf%-os kénsavval megsavanyítjuk. Az elegyet 24 órán átjégfürdőn keveqük, majd a csapadékot leszívatjuk, jeges vízzel mossuk, és 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 55,8 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként, melynek bomláspontja: 250 °C felett van.
Analízis:
számított: C 46,69; H5,09; N 10,89% talált: C 46,48; H5,20; N 11,01%
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(hidroxi-fenil)-undekán-l, 11 -disav
5,14 g (0,1 mól) c) pontban kapott vegyületet 500 ml vízben szuszpendálunk, és tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldatba viszünk. Az oldatot autoklávban 5 g palládium-szén katalizátorral (10% Pd) hozzuk össze, és hidrogéngázzal telítjük. A hidrogénezés befejezés után a katalizátort kiszűrjük, az oldatot aktívszénen szűqük, és 15 ml jégecetet adunk hozzá. Az így kapott oldathoz jégfürdőn keverve egyidejűleg 11 g (150 mmól) nátrium-nitritet (50 ml vizes oldat) és 50 ml jégecetet adunk hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 5 °C fölé. Ezután az elegyet 2 órán át 5 °C hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük, 50 ml salétromsavat (1:3) csepegtetünk hozzá, és 3 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, egy éjszakán át jégfürdőn keveqük, majd a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és 90%-os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 29,1 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként, melynek bomláspontja: 250 °C felett van.
Analízis:
számított: C 49,48; H5,61; N 8,66% talált: C 49,52; H5,80; N8,62%
e) 3,69-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-fenil)-undekán-1,11-disav
4,85 g (10 mmól) d) pont szerint előállított vegyületet 20 ml dietil-formamidban oldunk. Az elegyet lehűtjük, majd jégfürdőn tartva óvatosan 300 mg (10 mmól) 80%os nátrium-hidridet, ezt követően pedig 1,56 g (10 mmól) jód-etánt adunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Az elegyet 2 óráig 40 °C hőmérsékleten melegítjük, óvatosan 5 ml vizet csepegtetünk hozzá, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot egy éjszakán át 100 1 dietil-éterrel keveqük, leszívatjuk, és ml 2 n sósavban szuszpendáljuk. A keveréket 1 órán át tovább keverjük, ismét leszívatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 5,04 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként, melynek nincsen jellemző bomláspontja.
Analízis:
számított: C 51,46; H 6,08; N 8,18% talált: C 51,33; H6,17; N8,13%
f) A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-(4etoxi-fenil)-undekán-l, 11 -disav-gadolínium-komplexének dinátrium-sója
5,0 g e) pont szerint előállított vegyület 30 ml vízzel készített oldatát 1812 mg (5 mmól) gadolíniumoxiddal reagáltatjuk 1 órán át, 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot ultraszűijük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek gadolínium-tartalma 22,1% (a vízmentes anyagra számítva).
Példák egy in vivő NMR diagnosztikára
72. példa
Egy General Electric magspintomográf segítségével, amelyet éppen az állatkísérletek vizsgálatára fejlesztettek ki, felvételeket készítettünk különböző időkben az le) példa szerinti gadolínium-komplex-dinátriumsó alkalmazása után patkányoknál.
A magspintomográffal (CSI2 T) spin-echo-felvételeket végzünk 2-Tesla-nál (400 ms TR idő és 20 ms TE-idő). ennek a Tj-súlyozott felvételsequenciának a rétegvastagsága 3 mm, a felvételmatrix 128x128.
Kontrasztanyagot 190 g tömegű csupaszpatkány (Lew/Mol) egy farokvénájába adjuk be 0,06 mmól/kg adagban. Az állatnak Brown-Pearce tumor volt beültetve a felső combjába és a vizsgálathoz Ketavet/Rompun i. m. beadása narkotizáljuk az állatot.
A koronáriás üresfelvételen (alapvonal, baseline, 1. kép) különböző sötét szerkezetek láthatók a hasban. Differenciálódás nem állapítható meg a béllumen és a gyomor között.
Egy perccel az alkalmazás után (2. kép) már látható a húgyhólyag első kiemelkedése. Erős kontrasztnövekedés észlelhető a gyomorban 45 perc múlva (p. i.) 3. kép) majd 60 perc múlva (p. i.) (4. kép) megfigyelhető a tumor jó megjelenése (referenciacső magasságában), továbbá a húgyhólyag és a gyomor is látható. Ezen túlmenően ugyancsak felismerhető a bél kontrasztálása. Ezáltal lehetővé válik a bélhurkok, a zsír, valamint a limfacsomók differenciálódása. Feltűnő a veseme11
HU 210 208 Β dence kontrasztálódása is, amely 65 perc után n (p. i.) egy más rétegben még jobban ábrázolható (5. kép). A
6. képen, 180 perc után (p. i.) kontrasztkiemelkedés egy tengelyirányú felvételen a máj tartományában tisztán látható. Ezáltal sikerül a gyomor, a máj, a duodenum és a hasnyálmirigy megkülönböztetése.
13. példa
Ebben az esetben kísérleti állatokként Lew/Mol törzsbeli, 160-180 g tömegű nőstény patkányokat használunk. A képbeállítás előtt az állatokat narkotizáljuk (Rompun®+Ketavet®) és a kontrasztanyag alkalmazásához egy katétert építünk be a farokvénába. A képbeállítást a General Electric cég egy MRI-kísérleti készülékében végezzük (térerősség 2 Tesla). Először a képeket (7, 9 kép) kontrasztanyag nélkül egy T, súlyozott spin-echosequencia segítségével előkészítjük (TR = 400 msec, TE = 20 msec, tengelyirányú vágási felület, rétegvastagság = 3 mm). A máj mindenkor a normális jelerősséggel jelenik meg; a gyomor rendszerint sötétebb, mint a máj. Egy állat esetében a gyomor részben egy valóban nagy jelerősséget mutat. Ez a táplálékmaradékra vezethető vissza, amely viszonylag nagy mennyiségben tartalmaz mangánt (az állatok a vizsgálat időpontja előtt 6 órával már nem kaptak táplálékot). Három állatnak 3 héttel azelőtt oszteogén szarkómát ültetünk be; ez az üres felvételen izodén és nem körülhatárolható. A kontrasztanyagot a vénakatéteren át adjuk be 0,1 mmól Gd/kg adagban (oldatkoncentráció = 0,05 mmól Gd/ml 0,9%-os NaCl-oldatban) mind a 3 anyagra.
Mind a 3 anyag esetén 90 perc után [8. kép, 8c) példa], illetve 60 perc után (p. a.) [10. kép, 9c) példa]; 12. kép, 10c) példa] a máj egyértelmű kiemelkedése volt észlelhető, amely a hepatociták által történt felvételre vezethető vissza és ebben az időpontban az alkalmazás után az eddig a piacon egyedül lévő, a magspinfelvételhez használt kontrasztanyagnál, a Magnevist®-nél, nem volt megfigyelhető. A állat esetében [12. kép, 10c) példa] ezenkívül világosan felismerhető a tumor, amely nem vagy csak kis mértékben vett fel kontrasztanyagot.
A továbbiakban megmutatkozik valamennyi anyagnál - legerősebben a 10c) példa szerinti, a legkevésbé a 8c) példa szerinti anyagnál - a gyomor erős kiemelkedése. Ez további diagnosztikai lehetőségeket kínál a májnak és a gyomornak a jobb körülhatárolására.
Az alábbiakban röviden ismertetjük a Trrelaxivitás meghatározásának menetét:
A mérés NMR készülék alkalmazásán alapszik, mellyel a relaxációs időket méljük és számoljuk (T, és T2) folyadékokban és szerves szövetekben, valamint meghatározzuk paramágneses anyagok víztartalmát és befolyásának mértékét a relaxációs időre.
A készülék egy külső mágneses mező irányára merőlegesen rövid ideig rádióhullámokat bocsát ki az analizálandó mintára, melynek frekvenciája a magspin precessziós frekvenciájával megegyezik, azaz rezonanciában van. így az atommagok egy „elektromágneses lökést” kapnak, melynek következtében forgástengelyük megváltozik, és oldalra tolódik, és a többségben levő párhuzamosan orientált mag spin-tengelyével a magneúzáló vektor is oldalra fordul. A rövidhullám impulzusok leállítása után az atommagok ismét eredeti állapotukban kerülnek vissza, és ezért a korábban felvett energiát rádióhullámok alakjában leadják. Ezeknek a jeleknek a segítségével jön létre az eltolódott magnetizáló vektor egyensúlyi állapotba történő viszszatérése. Ezekből a válaszjelekből határozhatók meg információk, például a relaxációs időre vonatkozóan.
A vizsgálathoz PC/20 (mini spec.) NMR analizátort alkalmaztunk, mely két modulból állt: a mágneses modulból (permanens mágnes 0,47 T, munkafrekvencia 20 MHz) és a kontrollmodulból. A készülék gyártója Bruker W-Germany, Analytische Messtechnik GmbH, Rheinstetten (Vorchheim). Ugyancsak a vizsgálat tartozéka a 25 MHz kétcsatornás oszcilloszkóp - PM 3112, Nv. Philips Gloeilampenfabrieken,Eindhoven,Hollandia- Akészülékek számítógép irányításúak voltak, és a méréshez mindenben a cégek által előírt utasításokat követtük.
A vizsgálandó anyagokból 1,0,5 és 0,15 mmól/1 (Gd) koncentrációjú három oldatot állítottunk elő. Oldószerként az egyik mérési sorozatban vizet (10 ml-es oldat), a másik sorozatban szarvasmarha plazmát (Krae-ber gyártmány) alkalmaztunk (5 ml-es oldat). A vizes oldatok koncentrációját ICP-AES műszerrel határoztuk meg.
A magnetitet 0,2, 0,1, 0,05 és 0,02 mmól/1 (Fe) koncentrációjú vizes oldatokban mértük. Ezenkívül mindennap egyszer mértük a ZK 93 035 (Gd DTPA) összehasonlító anyagot.
AT] idő méréséhez egy In version Recovery szekvenciát, a T2 idő méréséhez egy Spin-Echo szekvenciát (CPMG) alkalmaztunk, a Bruker cég előírásai szerint.
Az analizálandó mintákat 40 °C-os vízfürdőn temperáltuk, majd a mérést a már hivatkozott számítógéppel optimalizált módszerrel végeztük. A számítógépes program következtében a gép közvetlenül kijelezte a Tj és T2 értékeket. A mérési utasítást részletesen megadja az FG Kern Resonanz und Röntgen Institut für KM-Forschung, GLP Pharma, KM B 10 kiadványa.
Claims (11)
1. Eljárás (I) általános képletű dervatizált DTPAkomplex vegyületek előállítására,
XOOCCH, Z1 Z2 CHjCOOX CH,COOX
N-CH— CH-N— CH,— CH,— N (I)
XOOCCH, CH,COOOX a képletben
Z1 jelentése hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkoxi-fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-(l—4 szénatomos-alkoxi)-fenil-( 1-4 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, karboxi-(W szénatomos)-alkoxi-fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-, fenil-1-4 szén12
HU 210 208 Β atomos)-alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxifenil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport,
Z2 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi-fenil)-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom és/vagy 26-28 vagy 57-71 rendszámú elem fémion-egyenértéke, azzal a megszorítással, hogy legalább két X helyettesítő fémion-egyenértéket képvisel, míg a Z1 és Z2 helyettesítők egyike hidrogénatom, a másika pedig a hidrogénatomtól eltérő szubsztituens, valamint e vegyületeknek szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal alkotott sói képzésére, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet,
KOOCCH, Z3 Z* CHjCOOR, CffCOOR,
N-CH—CH—N—CH, —CH,—N (Π)
R^OOCCH, CHjCOOR, e képletben
R2 jelentése valamely karboxil-védőcsoport,
Z3 és Z4 mindenkor hidrogénatom vagy -(CH2)m(C6H4)q-OH csoport - ahol m értéke 1-4, q értéke 0 vagy 1 -, azzal a megszorítással, hogy a Z3 és Z4 helyettesítők egyike hidrogénatom és a másika a megadott csoport, olyan vegyületté alakítunk, amely Z1 és Z2 helyettesítőkre megadott szubsztituensekkel rendelkezik, majd az R2 karboxil-védőcsoportokat lehasítjuk, az így kapott (I) általános képletű komplexképző savat, amelyben X hidrogénatom, a 26-28 vagy az 57-71 rendszámú elem legalább egyikének fémoxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk és ezt követően - kívánt esetben - a jelenlévő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben Z* hidrogénatom és Z2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,azzaZ jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z2 hidrogénatom és Z1 jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)fenil-(l—4 szénatomos-alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-c söpört, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z1 jelentése -CH2-C6H4-OCH3, -CH2C6H5, -CH2C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3,-CH2-O-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH2-COOH,-CH2-C6H4-OC2H5, -CH-C6H4-OC4H9 vagy -CH2-C6H4-O-CH2-C6H5 csoport azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására:
3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-metoxi-benzil)-undekán-1,11 -disav-gadolínium-komplex;
3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-metoxi-benzil)-undekán-1,11 -disav-európium-komplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-metoxi-benzil)-undekán-1,11-disav-vas-III-komplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-5-(4-metoxi-benzil)-undekán-1,11 -disav-gadolínium-komplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-[4-(4-metoxi -benziloxi)-benzil]-undekán-l, 11-disav-gadolíniumkomplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-benzil-undekán-1,11-disav-gadolínium-komplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-benziloxi-metil undekán-1,11 -disav-gadolínium-komplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-karboxi-metoxi-benzil)-undekán-1,11 -disav-gadolínium-komplex;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-ben-zil)undekén-l,ll-disav-gadolínium-komplex-dinátriumsó;
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butoxi-benzil)-undekán-1,11-disav-gadolínium-komplex:
3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-benziloxibenzil)-undekán-1,11-disav-gadolínium-komplex, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy fiziológiailag elfogadható 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol X, Z1, Z2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a galénusi gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé formáljuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben, fiziológiás só- vagy proteinoldatban oldott vagy szuszpendált komplexvegyületet, adott esetben a galénusi gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal összekeverjük, és enterális vagy parenterális beadásra alkalmas formába hozzuk.
8. Eljárás NMR-diagnosztikum előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított, fiziológiailag elfogadható (I) általános képletű vegyületet - ahol Z1, Z2 és X az 1. igénypontban megadott -, valamint e vegyületeknek szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal alkotott sóit összekeverjük legalább egy, az NMR-diagnosztikában használatos adalékanyaggal, és az elegyet kívánt formára alakítjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot az NMR- és Röntgen-diagnosztikában, valamint a sugárterápiában használható adalékanyagokkal keverjük össze.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a vese- és máj-, epe-, epevezeték NMR-diagnosztikában alkalmazható adalékanyagokkal keverjük össze.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyomor- és bélrendszer diagnosztikában alkalmazható adalékanyagokkal keveijük össze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922005A DE3922005A1 (de) | 1989-06-30 | 1989-06-30 | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904040D0 HU904040D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT54622A HUT54622A (en) | 1991-03-28 |
| HU210208B true HU210208B (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=6384290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904040A HU210208B (en) | 1989-06-30 | 1990-06-29 | Process for preparing derivatived dtpa-complexes and pharmaceutical compositions and diangnostic compositions containing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0405704B1 (hu) |
| JP (1) | JP2603357B2 (hu) |
| KR (1) | KR100190808B1 (hu) |
| AT (1) | ATE115546T1 (hu) |
| AU (1) | AU637111B2 (hu) |
| CA (1) | CA2020142C (hu) |
| CZ (1) | CZ277926B6 (hu) |
| DD (1) | DD296276B5 (hu) |
| DE (3) | DE3922005A1 (hu) |
| DK (1) | DK0405704T3 (hu) |
| ES (1) | ES2066113T3 (hu) |
| FI (1) | FI102168B1 (hu) |
| HK (1) | HK1002810A1 (hu) |
| HU (1) | HU210208B (hu) |
| IE (1) | IE65676B1 (hu) |
| IL (1) | IL94818A (hu) |
| NL (1) | NL300182I2 (hu) |
| NO (2) | NO179203C (hu) |
| NZ (1) | NZ234295A (hu) |
| PT (1) | PT94541B (hu) |
| RU (1) | RU2086554C1 (hu) |
| TW (1) | TW219356B (hu) |
| UA (1) | UA27275C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA905129B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| DE4302289A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| AU4173896A (en) * | 1994-11-30 | 1996-06-19 | Schering Aktiengesellschaft | Use of chelate compounds as diagnostic agents in the x-ray examination of liver and bile ducts |
| TW319763B (hu) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| CA2212162A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-15 | Schering Aktiengesellschaft | Liposomes that contain contrast media for the visualization of intravascular space |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| JP2759627B2 (ja) * | 1995-07-21 | 1998-05-28 | 東北大学長 | 非エステル結合性ｄｔｐａ誘導体およびその製造方法 |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| DE19646762B4 (de) * | 1996-11-04 | 2004-05-13 | Schering Ag | Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren |
| DE19712012A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure |
| US6495118B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| US6534040B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| KR100749087B1 (ko) * | 2006-06-02 | 2007-08-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물 |
| SE533165C2 (sv) * | 2008-06-13 | 2010-07-13 | Chemseq Internat Ab | Kemikalie och förfarande för komplexbindning av metalljoner, som är minst tvåvärda |
| EP2338874A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of chelated compounds |
| CN103068790A (zh) | 2010-06-11 | 2013-04-24 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途 |
| DE102010023890A1 (de) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist |
| CN104761461A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-07-08 | 山东富创医药科技有限公司 | 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法 |
| EP3464237B1 (en) * | 2016-05-30 | 2023-12-20 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium) |
| JP6867639B2 (ja) * | 2016-10-11 | 2021-05-12 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 非イオン性ヨード造影剤の結合体 |
| EP4059925A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agent for use in magnetic resonance imaging |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
| EP4335462A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Contrast agents for use in diagnostic computed tomography imaging |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| US4672028A (en) * | 1984-05-23 | 1987-06-09 | Icn Micromedic Systems, Inc. | Compositions and method for simultaneous multiple array of analytes using radioisotope chelate labels |
| US4824986A (en) * | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| AU617338B2 (en) * | 1987-07-16 | 1991-11-28 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| EP0466200B1 (en) * | 1987-07-16 | 1996-04-24 | Nycomed Imaging As | Aminocarboxylic acids and derivatives thereof |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1989
- 1989-06-30 DE DE3922005A patent/DE3922005A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-21 IL IL9481890A patent/IL94818A/en active IP Right Grant
- 1990-06-26 CZ CS903174A patent/CZ277926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 IE IE229990A patent/IE65676B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 DK DK90250165.9T patent/DK0405704T3/da active
- 1990-06-27 DE DE200412000051 patent/DE122004000051I2/de active Active
- 1990-06-27 KR KR1019900009529A patent/KR100190808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 EP EP90250165A patent/EP0405704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 ES ES90250165T patent/ES2066113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 DE DE59007987T patent/DE59007987D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 AT AT90250165T patent/ATE115546T1/de active
- 1990-06-28 NZ NZ234295A patent/NZ234295A/xx unknown
- 1990-06-29 NO NO902925A patent/NO179203C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 PT PT94541A patent/PT94541B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 AU AU58024/90A patent/AU637111B2/en not_active Expired
- 1990-06-29 JP JP2170372A patent/JP2603357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 ZA ZA905129A patent/ZA905129B/xx unknown
- 1990-06-29 CA CA002020142A patent/CA2020142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 HU HU904040A patent/HU210208B/hu unknown
- 1990-06-29 RU SU904830458A patent/RU2086554C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-06-29 DD DD34235090A patent/DD296276B5/de active IP Right Maintenance
- 1990-06-29 FI FI903295A patent/FI102168B1/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-06-29 UA UA4830458A patent/UA27275C2/uk unknown
- 1990-11-10 TW TW079109532A patent/TW219356B/zh active
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101936A patent/HK1002810A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-18 NL NL300182C patent/NL300182I2/nl unknown
- 2005-05-23 NO NO2005013C patent/NO2005013I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210208B (en) | Process for preparing derivatived dtpa-complexes and pharmaceutical compositions and diangnostic compositions containing them | |
| US6039931A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| AT397465B (de) | Diagnostisches mittel | |
| US5362475A (en) | Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging | |
| US7074387B2 (en) | DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| SK177997A3 (en) | Cascade polymer complexes | |
| JP2744920B2 (ja) | マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート | |
| US5798092A (en) | Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| EP0603403B1 (en) | Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound | |
| US5648063A (en) | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging | |
| WO2017178301A1 (en) | Contrast agents | |
| CZ294238B6 (cs) | Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| US5843399A (en) | DTPA monoamides for MRI | |
| JP2807852B2 (ja) | 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 | |
| RU2059642C1 (ru) | Хелаты гадолиния и способ их получения | |
| DE3448606C2 (de) | Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| AU637052B2 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them | |
| JPH0656802A (ja) | テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途 | |
| SK277828B6 (en) | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production |