NO179203B

NO179203B - Derivatiserte DPTA-komplekser samt anvendelse derav ved NMR- og röntgendiagnostikk

Info

Publication number: NO179203B
Application number: NO902925A
Authority: NO
Inventors: Heribert Schmitt-Willich; Johannes Platzek; Heinz Gries; Gabriele Schuhmann-Giampieri; Hubert Vogler; Hanns-Joachim Weinmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-06-30
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1996-05-20
Also published as: IE65676B1; DE122004000051I2; EP0405704B1; TW219356B; FI102168B; HU904040D0; NL300182I2; CA2020142C; NO902925L; DD296276B5; IE902299A1; IE902299L; KR100190808B1; IL94818A; AU5802490A; NO902925D0; HU210208B; UA27275C2; CA2020142A1; HUT54622A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår derivatiserte DPTA-komr ser samt anvendelse derav ved NMR- og røntgendiagno-

sti;

Metallkomplekser har allerede fra begynnelsen av 1950-åre: :irt under betraktning som radiologiske kontrastmidler.

De ''ang innførte forbindelser var imidlertid så toksiske

at ivendelse på mennesker ikke kom i betraktning. Det var der, fullstendig overraskende at disse bestemte komplekssalter har - seg tilstrekkelig forenlige, slik at en rutinemessig anv ..se på mennesker for diagnostiske formål kunne tas i bet ling. Som den første representant for denne stoffklasse har -sgluminsaltet av Gd-DTPA (gadolinium-III-komplekset av die -sntriaminpentaeddiksyre) , beskrevet i europeisk patent-søi aed publikasjonsnummer 71564, vist seg å være meget godt egi ?m kontrastmiddel i kjernespinntomografien. Det er re-..irt under navnet Magnevist<®> over hele verden som det fø: JMR-diagnostiske middel.

Magnevist<®> er spesielt egnet for diagnosen på det

pa. ;.ske område (Æ.eks. inflammasjoner, tumorer, infarkter etc Etter intravenøs injeksjon fordeler forbindelsen seg ek.' sllulært og elimineres ved glomerulær sekresjon gjennom ny: En passering gjennom intakte cellemembraner og en ek inal utskillelse kan praktisk talt ikke iakttas.

Spesielt for pasienter med innskrenkede nyrefunksjoner ho. i.ke Magnevist<®> meget langsomt utskilles og delvis kun kan fj fra organismen ved hjelp av et dialyseapparat, ville det væ skelig med et kontrastmiddel som utviser, i det minste ba ^vis, ekstrarenal utskillelse.

Det foreligger derfor behov for NMR-kontrastmidler sc . ir et annet farmakokinetisk forhold enn Magnevit<®>.

Foreliggende oppfinnelse angår således oppgaven å

st "il rådighet slike forbindelser og midler til anvend-

er i NMR- og røntgendiagnostikk. Denne oppgave oppfylles ve foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser den

ør sgenskap: Såvel renalutskillelse som utskillelse med a?' in.

Overraskelsesvis er imidlertid elimineringen gjennom gallen ikke den eneste ekstrarenale utskillelsesvei: Ved NMR-undersøkelser på rotter ble det etter intravenøs injeksjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen uventet også cbservert en kontrastforsterkning i mage-tarmkanalen. Nyrene, såvel som implanterte tumorer ble likeledes bedre kontrastert.

Utskillelsen (sekresjonen) gjennom macien har den fordel at en avgrensning- av abdominale strukturer (f.eks. buk-spyttkjertelen) fra mage-tarmkanalen med samtid;.g kontrastf or-sterkning av patologiske prosesser (tumorer, betennelser) muliggjøres. En avbildning av det renale systen, leveren og galleblæren og galleveiene kan også oppnås ut fra dette. For-uten den forbedrende avbildning av magesår og magecarcinomer kan det også gjennomføres en undersøkelse av maqesaftsekresjonen ved hjelp av bildeoverførende fremgangsmåter.

Ved tilveiebringelse av forbindelsene ifølge

den foreliggende oppfinnelse kan derfor både ny.reinsuffisiens-pasienter og pasienter som lider av mage-tarnsykdommer, hjelpes (minst 10 % av befolkningen i de vestlige industriland). De fleste av disse pasienter såvel som et stort antall pasienter hvor mistanken om en slik sykdom foreligger, må gjennomgå slike undersøkelser. For tiden er fremfor alt to slike egnede midler anvendelige: Endoskopi og røntgenstrålediagnostikk ved hjelp av barium-kontrastmidier. ■

Disse undersøkelser har forskjellige mangler:

De er beheftet med risikoen for strålebelastning, de kan forår-sake traume, de er forbundet med ubehag og leilighetsvis også med risiko for pasientene og kan derfor medføre psykologisk stress. Undersøkelsene må som regel utføres gjentatte ganger, de er forholdsvis kostbare, de fordrer en aktiv medvirkning av pasienten (f.eks. inntagelse av en bestemt kroppsposisjon) og kan ofte ikke anvendes på svake og risikopasienter.

Oppgaven å stille til rådighet diagnostiske metoder for påvisning og lokalisering av mage-tarmsykdommer, som ikke har disse mangler, løses således ved hjelp av kompleksforbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Og uten spesielle forholdsregler tillater komplek-senes farmakokinetikk forbedring av diagnosen av tallrike sykt .-r. Kompleksene forblir for det meste uforandret og de utsU s hurtig, slik at selv spesielt i tilfellet ved anven-deli. forholdsvis toksiske midler, kan det selv ved høyere dose: . ikke observeres noen skadelige virkninger.

Den praktiske anvendelse av de nye komplekser lettes ogsr. deres gunstige kjemiske stabilitet.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjen gnet med den generelle formel I:

hvo:: og Z 2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom ell*. sten

-(C' (C6H4)q-(0)k-(CH2)n-(C6<H>4)l<->(<0>)r-R'

hvo-

m o etegner tallene 0-20,

k, og r betegner tallene 0 og 1 og

R b- er et hydrogenatom, eventuelt en OR^-substituert C-.- Cc~ 1 1 16 alk t eller en CH2COOR -gruppe hvor R betegner et hydrogen-ata: C^-C^-alkylrest eller en benzylrest,

X b er et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent av et gru ff med ordenstallene 21 - 29, 42, 44 eller 57 - 83, med det ehold at minst to av substituentene X betegner en metall-1 2

ion alent, at en av substituentene Z og Z betegner et hyd .atom og den andre ikke betegner et hydrogenatom, og at når 1 betegner tallet 0, betegner k og r ikke samtidig tal at Z 1 eller Z 2 ikke betegner -CH z_. -Cb ,H4 .-O-CH2-,-

COG Hc eller -CH0-CCH.-0-(CH_)c-COOCH_CcHc, at -(0) -R

5 \2 64 25 265 r

ikk agner -OH, at Z' ikke betegner

og at

surt! s? q og 1 gir tallet 1 eller 2, såvel som deres salter mec miske og/siler organiske baser, aminosyrer eller mi amider.

I de ti aller når midlet ifølge den foreliggende

■ 0l :jB er b- jnet på anvendelse i NMR-diagnostikken, må <\>ei >et i !' '.ekssaltet være paramagnetisk. Dette er

spesielt de toverdige og treverdige ioner av grunnstoffene med ordenstallene 21 - 29, 42, 44 og 58 - 70. Egnede ioner er for eksempel krom(III)-, mangan(II)-, jern(II.-, kobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III)-, nee dyrn(III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)— ionene. På grunn av sine sterke magnetiske momenter foretrekkes spesieJt gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)- og jern(III)-ioner.

Dersom midlet ifølge den foreliggende oppfinnelse

er beregnet på anvendelse i røntgendiagnostikken, må sentralionet være avledet fra et grunnstoff med høyere ordenstall for å oppnå en tilstrekkelig absorpsjon av røntgenstrålene.

Det er for dette formål funnet at diagnostiske midler som inneholder et fysiologisk forenlig komplekssalt med sentralloner av grunnstoffer med ordenstall mellom 21 - 29, 42, 44, 57 - 83 er egnet; dette er eksempelvis lanthan(III)-ionet og de ovenfor nevnte ioner i lanthanidrekken.

De for m og n betegnende tall er fortrinnsvis 0 til 5.

Som alkylsubstituenter R og R foretrekkes rettkjedede eller forgrenede hydrocarboner med inntil 6, fDrtrinnsvis inntil 4, carbonatomer, som for R eventuelt er substituert med én eller flere, fortrinnsvis, 1 til 3, hydroxy- eller Ci , — D,-, fortrinnvis C-^-C^-alkoxygrupper.

Som eventuelt substituerte alkylgrupoer kan for eksempel nevnes methyl-, hydroxymethyl-, ethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxy-l- (hydroxymethyl) -ethyl-, 1- {hydroxy .net hyl) -ethyl-, propyl-, isopropyl-, 2- og 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropy1-, n-, sek- og tert-butyl-, 2-, 3- og 4-hydroxybutyl-, 2- og 3-hydroxy-isobutyl, pentyl-, 2-, 3- og 4-hydroxy-2-methylbutyl-, 2,3,4-trihydroxybutyl-, 1,2,4-trihydroxybutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, 2, 3* 4>.5>5-pentahydroxyhexylgruppe såvel som i tilfelle av hydroxyalkylgrupper - deres C^_C6-' fortrinnsvis C,-C.-alkyIderivater.

14 12

Foretrukne substituenter Z , henholdsvis Z for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er restene CH2-C6H4-OCH3-, -CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-0-CH2-C6H4"OCH3-, CH2-0-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-0-CH2-COOH-, -CB^-Cgf^-OC^-,

-CH2-C6H4-OC4H9-, -CH2-C6H4-0-CH2-C6H5-.

Som en ytterligere foretrukket substituent Z hen-holek.-is Z 2, for anvendelse som middel for NMR-diagnostikken av mage- '.armkanalen skal nevnes resten -Cf^-CgB^OH-.

Når ikke alle sure hydrogenatomer substitueres

gjer :m sentralionet, kan ett, flere eller alle resterende hyd:: -enatom(er) erstattes med kationer av uorganiske og/eller orgi\ .ske baser eller andre syrer. Egnede uorganiske kationer er eksempel lithiumionet, kaliumionet, calsiumionet,

magi- iumionet og spesielt natriumionet. Egnede kationer av org. ^ke baser er blant andre ioner av primære, sekundære eller ter' :e aminer, som for eksempel ethanolamin, diethanolamin, mor? ;.n, glucamin, N, N-dimethy lg lue amin og spesielt N-methyl-gluc Ln. Egnede kationer av aminosyrer er for eksempel ionene av _n, arginin og ornithin. Egnede kationer av aminosyre-amit er eksempelvis ionene av lysinmethylamid, glycineddiksyre-amic serinmethylamid.

Fremstilling av kompleks forbindelsene ifølge forelig-genc oppfinnelse med generell formel I utføres ved at forbindelser : generell formel II

hvor

R 2b jgner en syrebeskyttende gruppe,

3 4

Z c betegner et hydrogenatom eller resten

-(CE -(C^H„) -0H, med det forbehold at én av substituentene Z c ;i betegner et hydrogenatom og den andre betegner den

ang;;. : rest,

omdc.'. >.s til en forbindelse med de ovenfor angitte betegnelser

2 2

for og Z , de syrebeskyttende grupper R avspaltes, de såle ■ erholdte kompleksdanner-syrer med generell formel I

hvor betegner et hydrogenatom (formel I<1>) omsettes med minst ett alloxyd eller metallsalt av et grunnstoff med ordens-

tal 21 - 29, 42, 44 eller 57 - 83 og deretter, hvis ønsket, sub. erer foreliggende sure hydrogenatomer med kationer av uor <e og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyre-ami

Som syrebeskyttende grupper kan anvendes lavere alkyl-, ary er aralkylgrupper, eksempelvis methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, fenyl-, benzyl-, dif enylmeithyl-, trifenyl-methyl-, bis(p-nitrofenyl)-methylgrupper, såvjl som trialkyl-silylgrupper.

Avspaltningen av beskyttelsesgruppene R 2utføres ved hjelp av fremgangsmåter kjent for fagmannen [f.eks. E, Wunsch, Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), Bd, XV/ l, 4. opplag

1974, s. 315 ff] for eksempel ved hydrolyse, hydrogenolyse eller alkalisk forsåpning av estere med alkalier i vandig-alkoholiske løsninger ved temperaturer fra 0 til 5 0° C. Ved avspaltning av den for de foreliggende reaksjoners spesielt fordelaktige t-butylester anvendes organiske eller uorganisk* syrer: Ester-forbindelsen som er løst i et egnet vannfritt organisk løsnings-middel, dog fortrinnsvis det pulveriserte tørrstoff, omsettes enten med hydrogenhalogenid-løsning i iseddik, med trifluoreddiksyre eller også bortrifluorid-diethylethsrat i iseddik og spaltes ved temperaturer på -10° C til 60° C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Forbindelsene med generell formel II som tjener som addukter for fremstilling av kompleksforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er kjent (DOS 3 710 730 og deri sitert litteratur), eller de kan syntetiseres analogt med de deri beskrevne fremstillingsforskrifter.

For omsetningen av de kjente alifatiske eller aroma-tiske hydroxyforbindelser til de tilsvarende aryl-alkyl- hhv. dialkylethere stilles en rekke for fagmannen kjente litteratur-metoder til rådighet (f.eks. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utgave 1985, s. 342 ff).

Ved denne omsetning løses forbindelsene med formel II, hvori R 2 betegner en alkali-stabil syrebeskyttende gruppe, i et polart aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller dimethylsulfoxyd, og omsettes med en base, som f.eks. natriumhydrid, natriumhydroxyd eller alkali- eller jordalkalicarbonater, ved temperaturer mellorc -30° C og koke-punktet for de respektive løsningsmidler, imidlertid fortrinnsvis mellom 0° C og 60° C.

Ved dette erholdes en forbindelse ned generell formel Hl hvori Y betegner en elektronakseptor som f.eks. Cl, Br, I, CH^-C^H.SO, eller CF,SO-., og de øvrige betegnelser er som for

3-643 Jo

forbindelsene med generell formel I.

Reaksjonstidene kan være 30 minutter til 8 timer,

alt etter de deltagende resters steriske hindring.

Alternativt til de ovenfor beskrevne reaksjonsbetin-gelser kan såvel aryl-alkylether som også dialkylether meget fordelaktig fremstilles ved hjelp av faseoverføringskatalyse (Starks og Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N.Y. 1978, s. 128 - 138).

Ved dette gjennomføres reaksjonen i en tofaseblanding bestående av en vandig base, fortrinnsvis 30 % natronlut, og et organisk aprotisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Som faseoverfØringskatalysatorer kan anvendes for fagmannen kjente forbindelser, imidlertid fortrinnsvis tetraalkylammonium-eller tetraalkylfosfoniumsalter.

Dersom det skal syntetiseres forbindelser med generell . foxmel I hvori k, n, 1 og r = 0 og R betegner et hydrogenatom, er det mulig med utgangspunkt i den tilsvarende substituerte aminosyre (f.eks. fenylalanin) å gjennomføre syntesen analogt med fremgangsmåter kjent innen litteraturen.

Skal det imidlertid syntetiseres en rekke analoge forbindelser, anbefales fremstilling av fenolderivatene beskrevet i DOS 3 710 730 og den reduktive fjerning av fenolfunksjonen etter litteraturfremgangsmåter kjent for fagmannen. Nevnes skal fremfor alt reduksjonen av aryl-diethylfosfater med titan, som også fordelaktig kan gjennomføres under tilstedeværelse av estergrupper [S.C. Welch et al., J. Org. Chem. 43, 4797 - 4799

(1978) og deri sitert litteratur]. Fra det fenolholdige addukt gjennom omsetning med fosforsyre-diethylesterklorid dannes deretter det tilsvarende aryl-diethylfosfat med et utbytte på 70 til 100 %, fortrinnsvis ved anvendelse av natriumhydrid som base i et polart aprotisk løsningsmiddel. Deretter utføres reduksjonen med nyfremstilt titanmetall. Ved fremstilling av høyaktivt titan reduseres fortrinnsvis vannfritt titan(III)-klorid ved hjelp av magnesium eller kalium i vannfri tetrahydrofuran under en inert gass.

Til en slik blanding "tilsettes det ovenfor beskrevne diethylfosfat og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 -24 timer, fortrinnsvis 6-16 timer. Etter slutten av reaksjonen kan.produktet hvis ønskelig opparbeides kromatografisk. Anvendelig er også den palladium-katalyserte reduksjon av det tilsvarende aryl-triflat ifølge S. Cacchi et al., Tetr. Lett. 27, 5541 - 5544 (1986) .

De således erholdte forbindelser med generell formel I" hvor X betegner et hydrogenatom, representerer kompleksbe-standdelen. De kan isoleres og renses eller de kan uten isolering overføres i metallkomplekser med generell formel I hvor minst to av substituentene X betegner en metaLlionekvivalent.

Fremstillingen av metallkompleksene ifølge den foreliggende oppfinnelse utføres på den måte som =r beskrevet i DE patentskrift 3 401 052, hvori metalloxydet eller et metallsalt (f.eks. nitrat, acetat, carbonat, klorid eller sulfat) av grunnstoffene med ordenstall 21 - 29, 42, 44 aller 58 - 70 løses eller suspenderes i vann og/eller en la/ere alkohol (som methanol, ethanol eller isopropanol) og omsettes med løs-ningen eller suspensjonen av den ekvivalente :nengde av den kompleksdannende syre med generell formel I1 ivor X betegner et hydrogenatom, fortrinnsvis ved temperaturer msllom 40 og 100° C, og deretter, hvis ønskelig, substitusjon av sure hydrogenatomer fra syregrupper med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

Nøytraliseringen foregår ved hjelp iv uorganiske baser (f.eks. hydroxyder, carbonater eller bioarbonater) av for eksempel natrium, kalium, lithium, magnesium eller calsium og/eller organiske baser, som blant annet primære, sekundære og tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl- og N,N-dimethylglucamin, såvel sem basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin og ornithin.

For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan f.eks. de sure komplekssalter i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så mye av de ønskede baser at nøytralpunktet nås. Den erholdte løsning kan deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Det er ofte en fordel å utfelle de dannede nøytrale salter ved tilsetning av vannblandbare løsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol og isopropanol), lavere ketoner (f.eks. aceton), polare ethere (tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxyethan) og derved lett erholde isolerte og godt rensede krystallisater. Det har vist seg som spesielt fordelaktig å tilsette den ønskede base allerede under kompleksdannelsen av reaksjonsblandingen, og derved innspare ett fremgangsmåtetrinn.

Dersom de sure kompleksforbindelser inneholder ytterligere frie syregrupper, er det ofte egnet å fremstille nøytrale blandingssalter som inneholder både uorganiske og organiske kationer som ioner med motsatt ladning.

Dette kan eksempelvis utføres ved at den kompleksdannende syre i en vandig suspensjon eller løsning omsettes med oxydet eller saltet av det sentralion-dannende grunnstoff og halvparten av den nøytraliserende mengde av en organisk base, det dannede komplekssalt isoleres, renses hvis ønskelig og tilsettes den nødvendige mengde uorganisk base for å oppnå fullstendig nøytralisering. Rekkefølgen av basetilsetningen kan også byttes om.

Fremstilling av diagnostiske midler inneholdende minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse foregår likeledes på kjent måte, ved at kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvis ønskelig, under tilsetning av vanlige tilsetningsstoffer i den galeniske farmasi, løses eller suspenderes i et vandig medium, eventuelt etter-fulgt av sterilisering av suspensjonen eller løsningen. Egnede tilsetningsstoffer er eksempelvis fysiologisk forenlig buffer (som f.eks. tromethamin), små tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. diethylentriaminpentaeddiksyre) eller, hvis ønskelig, elektrolytter (som f.eks. natriumklorid) eller, hvis ønskelig, antioxydasjonsmidler som f.eks. ascorbinsyre. Ønskes for den enterale utlevering eller for andre formål suspensjoner eller løsninger av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes disse med ett eller flere hjelpestoffer vanlige i den galeniske farmasi (f.eks. methylcellulose, lactose og mannitol) og/eller tensid (tensider) f.eks. lecitin, Tween<®>, Myrj<®>'/eller aromastoff (aromastoffer) for smakskorrigering (f.ekf -itheriske oljer).

Det er også prinsipielt mulig å fremstille slike diagnc ..ske midler uten isolering av komplekssaltene. I hvert tilfelle må det anvendes spesiell varsomhet, ved utvikling av chelatdannelsen, slik at saltene og saltløsningene er praktisk talt fri for ikke-kompleksdannede, toksisk virkende metall-ioner.

Dette kan eksempelvis sikres ved hjel]) av farveindi-katorer som xylenolorange ved kontrolltitreringer under frem-stillingsprosessen.

De diagnostiske midler appliseres i en dose på

1 umol/kg til 5 mmol/kg, fortrinnsvis fra 10 unol til 0,5 mmol/kg av komplekssaltene ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved en intravenøs injeksjon anvendes vanlige formuler-inger med konsentrasjonen 50 umol/1 til 2 mol/l, fortrinnsvis 100 mmol/1 til 1 mol/l. En rektal såvel som en oral admini-strering gjennomføres fortrinnsvis med løsninger med konsen-trasjon 0,1 mmol/1 til 100 mmol/1. De appliserte volumer er alle mellom 5 ml og 2 liter.

Midlene inneholdende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppfyller de forskjellige forutsetninger for å være egnet som kontrastmidler. De er således fremragende egnet, etter enteral eller parenteral applikasjon gjennom økning av signalintensiteten som det erholdte tilde ved hjelp av kjernespinntomografien, til å forbedre sin vttrykkskraft. Videre oppviser de den høye effektivitet som er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulige mengder frenmedstoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde den ikke-inntrengende karakter av undersøkelsene.

Den gode vannløselighet og lave osmolalitet av midlene tillater fremstilling av de konsentrerte løsninger, hvorved volumbelastningen av kretsløpet holdes innenfor erstattelige grenser og fortynningen utjevnes cjennom kroppsvæsken. Videre oppviser midlene ikke bare. en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigivelse eller en utveksling av ionene som ikke er kovalent bundet til kompleksene, ocj som i seg selv er giftige, foregår i løpet av tiden som medgår for at de nye kontrastmidler fullstendig utskilles.

Ved anvendelse av midlene inneholdende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan disse også utarbeides sammen med en egnet bærer, som f.eks. serum eller fysiologisk

koksaltløsning og/eller sammen med et protein som f.eks.

humant serumalbumin. Doseringen er avhengig av typen av cellu-lær avvikelse og egenskapene til metallkompleksene som skal anvendes.

Foreliggende oppfinnelse illustreres i det etterfølg-ende t-ed hjelp av utførelseseksempler.

Eksemt..-! 1

a) 3, ■,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- ' 4- methoxybenzyl)- undecandisyre- di- tert.- butyldiester

1,56 g (2 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-buto&v iiarbønylmét&yl^-eé- (4-hydroxybenzyl) -undecandisyre-di-tert.-butylciester (eksempel 9f, DOS 3 710 730) i tetrahydrofuran ved 0° C tilsettes 66 mg (2,2 mmol) 80 % natriumhydrid. Til dette tilsettes 0,31 g (2,2 mmol) jodmethan og omrøres i 30 minutter. Deretter tilsettes løsningen vann, tetrahydrofuranet avdestilleres Dg vandig emulsjon ekstraheres med diethylether. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over Na2S0^ og inndampes.

Utbytte: 1,55 g (97,6 %)

Beregnet: C 63,53 H 9,01 N 5,29

Funnet: C 63,37 H 8,96 N 5,32

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxy-benzyl)- undecandisyre

1,27 g (1,6 mmol) av den i eksempel la) beskrevne tertiæ-.-e butylester løses i 25 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 1 tine ved romtemperatur. Deretter tilsettes løsningen diethylether, bunnfallet avsuges, vaskes med ether og tørkes ved 40° C i vakuum over fosforpentoxyd. Råproduktet løses i vann og omrøres med aktivt carbon, carbonet filtreres fra og løsningen lyofiliseres tre ganger for å fjerne restmengder av trifluoreddiksyre.

Utbytte: 0,62 g (75,4 %)

Beregnet: C 51,46 H 6,09 N 8,18

Funne.■ C 51,27 H 6,02 N 8,11

c) iiniumkompieics av 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-ooxymetyl) - ( 4- methoxybenzyl) - undecandisyre

513 mg (i mmol) av den i eksempel lb) beskrevne

kompleksdannersyre løses i ca. 30 ml vann og tilsettes 181 mg (0,5 mmol) Gd203 ved 80° C. Etter 30 minuttei filtreres den nesten klare løsning og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 649 mg (97,2 %), med hensyn til vannfritt stoff

Di-natriumsaltet av gadoliniumkomplekset

Komplekset som ble erholdt som beskrevet ovenfor (500 mg, 0,75 mmol), løses i en tidobbelt mengde vann og tilsettes 1,5 ml IN natronlut ved hjelp av en mikroburette.

Etter frysetørking foreligger 533 mc hvite krystaller. T^-relaksiviteten utgjør (1/mmol.sek)

i vann 4,54 + 0,13

i plasma 6,89 + 0,17

Di-N-methyl-D-glucaminsaltet av gadolinkomplekset

3,34 g (5 mmol) av gadoliniumkomplekset i 40 ml vann tilsettes 1,96 g (10 mmol) N-methyl-D-glucamin porsjonsvis under omrøring. Etter fullstendig oppløsning av basen fryse-tørkes blandingen. Det blir tilbake 5,55 g av en farveløs, krystallinsk forbindelse.

H20-innhold (Karl-Fischer-bestemmelse) : 4,73

d) Europiumkompléks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxy-methyl)- 4-( 4- methoxybenzyl)- undecandisyre

5,13 g (10 mmol) av den i eksempel lb teskrevne kompleksdannersyre løses i ca. 30 ml vann og tilsettes 1,76 g (5 mmol) Eu203 ved 80° C. Etter 30 minutter filtreres den nesten klare løsning og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 6,62 g

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

Di-natriumsaltet av europiumkomplekset

Komplekset beskrevet ovenfor (497 mc, 0,75 mmol) løses i en tidobbelt mengde vann og tilsettes 1,5 ml IN natronlut ved hjelp av en mikroburette. Etter frysetørking foreligger 540 mg hvite krystaller.

Di-N-methyl-D-glucaminsaltet av europiumkomplekset

3,31 g (5 mmol) av europiumkomplekset i 40 ml tilsettes 1,96 g (10 mmol) N-methyl-D-glucamin porsjonsvis under omrøring. Etter fullstendig oppløsning av basen fryse-tørkes blandingen. Det blir tilbake 5,63 g av en farveløs krystallinsk forbindelse.

e) Jern-III-komplekset av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxy-methyl) - 4— ( 4- methoxybenzyl) - undecandisyre

5,13 g (10 mmol) av den i eksempel lb beskrevne kompleksdannende syre løses i ca. 30 ml vann og tilsettes 798 mg (5 mmol) Fe2C>3 ved 80° C. Etter 30 minutter filtreres den nesten klare løsning og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 5,66 g

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

Di-natriumsaltet av jern-III-komplekset

Komplekset erholdt som beskrevet ovenfor (425 mg, 0,7 5 mmol), løses i en tidobbelt mengde vann og tilsettes 1,5 ml IN natronlut ved hjelp av en mikroburette. LiEtter frysetørking foreligger 460 mg hvite krystaller.

Di-N-methyl-D-glucaminsaltet av jern-III-komplekset

2,83 g (5 mmol) av jern-III-komplekset i 40 ml vann tilsettes 1,96 g (10 mmol) N-methyl-D-glucamin porsjonsvis under omrøring. Etter fullstendig oppløsning av basen fryse-tørkes blandingen. Det blir tilbake 4,83 g av en farveløs krystallinsk forbindelse.

På analog måte erholdes vismutoxyd, Bi203, vismut-komplekset i form av di-natriumsaltet, henholdsvis i form av di-N-methy1-D-glucaminsaltet.

Eksempel 2

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-( 4- methoxybenzyl)- undecandisyre- di- tert- butylester

3,9 g (5 mmol) 3 , 6 ,9-triaza-3, 6,9-tris-(tert.-butoxy-carbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisyre-di-tert-

butylester (Eksempel 17d i DOS 3 710 730) omsettes etter instruksjonene ifølge eksempel la) til 3,61 g (91 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen.

Beregnet: C 63,53 H 9,01 N 5,29

Funnet: C 63,59 H 9,07 N 5,27

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)- undecandisyre

3,18 g (4 mmol) av den i eksempel 2a i beskrevne tertiære butylester behandles etter den i eksempel lb) gitte instruksjon med trifluoreddiksyre og opparbeidas. Det erholdes 1,62 g (79 % av teoretisk utbytte) farveløst lyofilisat.

c) Gadoliniumkomplekset av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-( carboxymethyl)- 5-( 4- methoxybenzyl)- undecandisyre 1,03 g (2 mmol) av den i eksempel 2b) beskrevne kompleksdannende syre kompleksdannes etter instruksjonene i eksempel lc) med Gd203. Det erholdes 1,32 g (99 % av teoretisk utbytte) farveløst lyofilisat.

T1-relaksiviteten utgjør (1/mmol .sek)

i vann 4,17 + 0,14

i plasma 6,61 + 0,18

Eksempel 3

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbon/lmethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)- benzyl]- undecandisyre- di- tert- butylester

1,56 g (2 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxy-carbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandis/re-di-tert-butyl-eser (Eksempel 9f i DOS 3 710 730) i tetrahydrDfuran tilsettes 66 mg (2,2 mmol) 8 0 % natriumhydrid ved 0° C. Til dette tilsettes 0,3 ml (2,2 mmol) 4-methoxybenzylklorid og blandingen omrøres over natten. Deretter tilsettes løsningen vann, tetrahydrofuranet avdestilleres og den vandige emulsjon ekstraheres med diethylether. Den organiske fase vaskes iri2d vann, tørkes over Na2S04 og inndampes. Den erholdte farveløse olje kromato-

graferes pa kiselgel (ether/hexan 1:1).

Utbytte: 1,17 g (65 % av teoretisk utbytte) farveløs olje

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4- (4-methoxybenzyloxy)- benzyl]- undecandisyre 1,80 g (2 mmol) av den i eksempel 3a) beskrevne tertiære butylester behandles analogt med de angitte instruk-sjoner for eksempel lb) med trifluoreddiksyre og omsettes til 905 mg (73 % av teoretisk utbytte) farveløst, fnugget lyofilisat.

c) Gadoliniumkomplekset av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxy-methyl)- 4-[ 4-( 4- methoxybenzyloxy)- benzyl]- undecandisyre

620 mg (1 mmol) av den i eksempel 3b) beskrevne kompleksdannende syre kompleksdannes analogt med den for eksempel lc) angitte instruksjon og opparbeides. Det erholdes 758 mg (98 % av teoretisk utbytte).

Beregnet: C 45,01 H 4,43 N 5,43 Gd 20,32

Funnet: C 44,93 H 4,49 N 5,37 Gd 20,18

T1~relaksivitet (1/mmol .sek)

i vann 4,23 + 0,16

i plasma 6,99 + 0,13

Eksempel 4

a) Diethylfosfat av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbo-nylmethyl) - 4- ( 4- hydroxybenzyl) - undecandisyre- di- tert- butylester

11,2 g (14,36 mmol) av den i DOS 3 710 730 (eksempel 9f) beskrevne fenol oppløses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran (THF). Det tilsettes 380 mg (15,8 mmol) natriumhydrid (frem-stilt fra 50 % NaH i parafinolje med tre gangers vask med 10 ml THF). Etter 30 minutter ved romtemperatur tilsettes 2,60 g (15,0 mmol) fosforsyrediethylesterklorid og blandingen omrøres

i 24 timer ved romtemperatur.

Løsningen fortynnes med 500 ml ether og vaskes tre ganger med 300 ml 10 % natronlut. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat inndampes løsningen i vakuum og bunnfallet renses ved hjelp av flashkromatografi (løpemiddel: ether/hexan = 1:1).

Utbytte: 11,97 g (91 % av teoretisk utbytte) av en lysegul olje.

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-4- benzyl- undecandisyre- di- tert- butylester

En blanding av 1,33 g (8,62 mmol) vannfritt titan(III)-klorid og 1,02 g (26,09 mmol) finkuttet kalium i 20 ml tetrahydrofuran oppvarmes i 1 time i en argonatmosfære under tilbakeløpskjøling.

Til denne blanding tildryppes i løpet av 15 minutter en løsning av 11,5 g (12,55 mmol) av den i eksempel 4a) beskrevne forbindelse i 50 ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes blandingen i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Det avkjøles i isbad, tilsettes forsiktig 20 ml methanol, deretter 100 ml vann og det ekstraheres tre ganger med 200 ml ether. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselge1 (løpemiddel: hexan/ether = 2:1). Det erholdes 8,9 g (93 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen i form av farveløs olje, som krystalliserer ved henstand.

c) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4- benzyl-undecandisyre 7,64 g (10 mmol) av den i eksempel <b) beskrevne tertiære butylester omsettes analogt med den j:or eksempel lb) angitte instruksjon til 4,01 g (83 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen.

d) Gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-( carboxymethyl)- 4- benzylundecandisyre

2,42 g (5 mmol) av den i eksempel 4c:) beskrevne

kompleksdannende syre omsettes analogt med den i eksempel lc) angitte instruksjon til 3,14 g (98,5 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen. Gadoliniumkomplekset erholdes i form av farveløst, fnugget lyofilisat.

T^-relaksivitet (1/mmol.sek)

i vann 4,54 + 0,13

i plasma 6,89 + 0,17

Ytterbiumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4- benzyl- undecandisyre

Ved tilsetning av Yd^^ i stedet for Gd20.j erholdes analogt instruksjonen for fremstilling av gadoliniumkomplekset/ det angitte ytterbiumkompleks.

Eksempel 5

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-4- benzyloxymethyl- undecandisyre- di- tert- butylester

Til en godt omrørt suspensjon av 14,1 g (20 mmol) av den i DOS 3 710 730 (eksempel 37d) beskrevne 4-hydroxymethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-undecan-di-syre-tert-butyldiester og 0,3 g tetrabutylammonium-hydrogen-sulfat i 200 ml diklormethan/200 ml 30 % natronlut, tildryppes 7,2 ml (60 mmol) benzylbromid i løpet av 30 minutter ved romtemperatur og det omrøres deretter i 8 timer.

Til denne suspensjon tilsettes 400 ml vann, den organiske fase adskilles og den vandige fase ekstraheres to ganger med 150 ml diklormethan. Etter tørking av de kombinerte organiske faser over magnesiumsulfat kromatograferes kiselgel (ether/hexan = 1:1). Det erholdes 13,0 g (82 % av

teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen i form av farveløs olje.

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-benzyloxymethyl - undecandisyre

7,94 g (10 mmol) av den i eksempel 5a) beskrevne

tertiære butylester omsettes analogt med den J:or eksempel lb) angitte instruksjon med trifluoreddiksyre til 4,06 g (79 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen.

c) Gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxy-methyl)- 4- benzyloxymethyl- undecandisyre 2,57 g (5 mmol) av den i eksempel 5b) beskrevne kompleksdannende syre omsettes analogt med den for eksempel lc) angitte instruksjon til 3,30 g (98,9 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen. Det erholdes et farveløst, fnugget, fast stoff.

T^-relaksivitet (1/mmol .sek)

i vann 4,3 9 + 0,12

i plasma 6,31 + 0,15

Eksempel 6

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)- undecandisyre- bis-( tert- butyl)- ester

23,40 g (30 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl) -4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisyre-di-tert-butylester (eksempel 9f i DOS 3 710 730) omsettes i tetrahydrofuran ved 0° C med 2,7 g (90 mmol) 80 % natriumhydrid. Til dette tildryppes i løpet av 1 time ved 0° C 6,25 g (45 mmol) bromeddiksyre i tetrahydrofuran, og det omrøres over natten ved romtemperatur.

Deretter tilsettes løsningen vann, tetrahydrofuran avdestilleres og den vandige fase ekstraheres med eddiksyre-ethylester. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes.

Bunnfallet kromatograferes på kiselgel i løpemiddel^ blandingen dioxan/methanol/triethylamin (15:4:1);

de kombinerte fraksjoner inndampes og fordeles mellom eddiksyre-ethylester og IN sitronsyre. Den organiske fase tørkes deretter over natriumsulfat og inndampes. Det erholdes 21,8 g (87 % av teoretisk utbytte) i form av farveløs olje.

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-carboxy-methoxybenzyl) - undecandisyre 21,0 g (25 mmol) av den i eksempel 6a) befekrevne tertiære butylester omsettes analogt med den for eksempel lb) angitte instruksjon til 11,0 g (78,9 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen. c) Gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxy-methyl)- 4-( 4- carboxymethoxybenzyl)- undecandisyre 5,57 g (10 mmol) av den i eksempel 6b) beskrevne kompleksdannende syre omsettes analogt med den for eksempel lc) angitte instruksjon til 7,01 g (98,5 % av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen.

T^-relaksivitet (1/mmol .sek)

i vann 5,00+0,01

i plasma 7,10 + 0,08

Eksempel 7

Fremstilling av en løsning av natriumsaltet av gadolinium-III-komplekset av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4- benzyloxymethyl- undecandisyre

6,68 g (10 mmol) av det etter eksempel 5c) erholdte gadoliniumkompleks løses i 70 ml vann pro injeksjoner (p.i.)

og tilsettes dråpevis IN natronlut, til det nås en pH på 7,2. Etter tilsetning av 0,02 g tromethamin etterfylles med vann p.i. til 100 ml, løsningen fylles på flasker og varmesteriliseres.

Eksempel 8

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(tert-butoxycarbonylmethyl)-4-( 4- ethoxybenzyl)- undecandisyre- di- tert- butyldiester

5,85 g (7,5 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(tert-butoxycarbonylmethyl) —4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisyre-di-

tert-butyldiester (eksempel 9f i DOS 3 710 730) i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,30 g (10 mmol) 80 % natriumhydrid ved 0° C. Det tilsettes 1,56 g (10 mmol) jodethan og omrøres i 3 timer. Deretter tilsettes vann, tetrahydrofuran avdestilleres, og den vandige emulsjon ekstraheres med diethylether. Det erholdte råprodukt etter tørking av natriumsui.fat og inndamping av løsningsmidlet kromatograferes på kiselgel (system: hexan/ ether/triethylamin 70:30:5).

Utbytte: 4,0 g (66 %)

Analyse (av hensyn til vannfritt stoff)

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy-benzy)- undecandisyre

3,64 g (4,5 mmol) av den i eksempel 8a beskrevne tertiære butylester løses i 25 ml trifluoreddiksyre, omrøres i 1 time ved romtemperatur og opparbeides analogt med eksempel lb.

Utbytte: 1,2 g (50,6 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

c) Dinatriumsalt av gadoliniumkomplekset av 2 , 6,9-triaza-3, 6, 9- tria( carboxymethyl)- 4-( 4- ethoxybenzyl)- undecandisyre

528 mg (1 mmol) av den i det foregående eksempel

beskrevne kompleksdannende syre løses i 40 ml vann og kompleksdannes med 181 mg (0,5 mmol) Gd^^ ved 80° C. Deretter nøytra-liseres komplekset med 2 ml IN NaOH, omrøres med aktivt carbon,

•filtreres og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 700 mg (96,5 %).

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

T^-relaksivitet (1/mraol .sek) utgjør

i vann 5,33 + 0,13

i plasma 8,69 + 0,53 -

På analog måte erholdes med europiumoxyd, Ei^O^, det tilsvarende europiumkompleks:

På analog måte erholdes med jernoxyd, Fe 20^, det tilsvarende jernkompleks:

Eksempel 9

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(tert-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-butoxybenzyl- undecandisyre- di- tert- butyldiester

5,85 g (7,5 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(tert-butoxycarbonylmethyl) -4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisyre-di-tert-butyldiester (Eksempel 9f i DOS 3 710 730) omsettes analogt med eksempel 8a med 1,84 g (10 mmol) 1-jodbutan og opparbeides som beskrevet deri.

Utbytte: 4,1 g (65,4 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)- undecandisyre

3,34 g (4 mmol) av den i eksempel 9a beskrevne tertiære butylester løses i 20 ml trifluoreddiksyre, omrøres ved romtemperatur i 1 time og opparbeides analogt med eksempel lb.

Utbytte: 1,36 g (61,0 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

c) Dinatriumsalt av gadoliniumkomplekset av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris( carboxymethyl)- 4-( 4- butoxybenzyl)- undecandisyre

556 mg (1 mmol) av den i det foregående eksempel beskrevne kompleksdannende syre tilsettes 40 ml vann og kompleksdannes med 181 mg (0,5 mmol) Gd203 ved 80° C. Deretter nøytraliseres komplekset med 2 ml IN NaOH, omrøres med aktivt carbon, filtreres og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 711 mg (94,3 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

T1~relaksivitet (1/mmol .sek) utgjør

i vann 5,80 + 0,26

i plasma 14,20 + 0,98

På analog måte erholdes med europiunoxyd, Eu203, det tilsvarende europiumkompleks:

På analog måte erholdes med jernoxyi, Fe202, det tilsvarende jernkompleks:

Eksempel 10

a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(tert-butoxycarbonvlmethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)- undecandisyre- di- tert- bu:yldiester

5,85 g (7,5 mmol) 3,6,9-triaza-3,6, J-tris(tert-butoxycarbonylmethyl-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisyre-di-tert-butyldiester (eksempel 9f i DOS 3 710 730) omsettes analogt med eksempel 8a med 1,71 g (10 mmol) benzylbromid og opparbeides som beskrevet deri.

Utbytte: 4,9 g (75,1 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4- ;4-benzyloxy-benzyl)- undecandisyre

3,48 g (4 mmol) av den i eksempel Ida beskrevne tertiære butylester løses i 20 ml trifluoreddiksyre, omrøres i 1 time ved romtemperatur og opparbeides analocft med eksempel lb.

Utbytte: 1,33 g (56,5 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

c) Dinatriumsalt av gadoliniumkomplekset av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris( carboxymethyl)- 4-( 4- benzyloxybenzyl)- undecandisyre

59 0 mg (1 mmol) av den i det foregående eksempel beskrevne kompleksdannende syre tilsettes 40 ml vann og 1 ml IN NaOH og kompleksdannes med 181 mg (0,5 mmol) Gd„07 ved

O ^3

80 C. Deretter nøytraliseres blandingen med ytterligere 1 ml IN NaOH, omrøres med aktivt carbon, filtreres og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 703 mg (89,2 %)

Analyse (med hensyn til vannfritt stoff)

T^-relaksivitet (1/mmol .sek) utgjør

i vann 5,81 + 0,11

i plasma 16,35 + 1,01

På analog måte erholdes med europiamoxyd, Eu203, det tilsvarende europiumkompleks: På analog måte erholdes med jernoxyd, Fe203, det tilsvarende jernkompleks;

Eksempler på in vivo-NMR-diagnostikk.

Eksempel 1

Ved hjelp av en kjernespinntomograf fra firmaet General Electric, som er spesielt utviklet for den dyreeksperi-mentelle forskning, ble det utført fotografiske avbildninger ved forskjellige tidspunkter etter applikasjon av di-natriumsaltet av gadoliniumkomplekset ifølge eksempel lc) med rotter.

Med kjernespinntomografen (CSI 2 T) ble det utført spinn-ekko-avbildning ved 2 Tesla (TR-tid på 400 ms og en TE-tid på 20 ms) . Sjikttykkelsen av denne T-^-vektlagte avbild-ningssekvens var 3 ml, avbildningsmatrisen var 128 x 128.

Kontrastmidlet ble applisert intravenøst i en hale-vene hos en hann-nakenrotte■(Lew/mol), vekt 190 g, i en dose på 0,06 mmol/kg. Dyret hadde en Brown-Pearce-tumor i låret og ble før undersøkelsen bedøvet med en intramuskulær dose av

Ketavet/Rompun.

I den coronare vakuumavbildning (baselinje, nr. 1)

er forskjellige mørke strukturer synlige i buken. En differensiering mellom tarmlumen og mage var ikke nulig.

Ett minutt etter applisering (nr. 2) er allerede den første forsterkning i urinblæren synlig. En sterk kontrast-økning er synlig i magen 45 minutter etter injeksjon (nr. 3). 60 minutter etter injeksjon (nr. 4) kan det observeres en god avbildning av tumoren (i høyde av det lille reiferanserør) , urinblæren og magen. Ut over dette kan likeledes en kontras-tering av tarmen observeres. Likeledes er en differensiering av tarmslynger, fettknuter som lymfeknuter (lymfomer) mulig. Påfallende er også kontrasteringen av nyrebekkenet, som i et noe annet sjikt i 65 minutter etter injeksjon kan vises enda bedre (nr. 5). I avbildning nr. 6, 180 minutter etter injeksjon, er kontrastforsterkningen også synlig i en aksial avbildning i leverområdet. Gjennom denne avbildning lykkes en differensiering av mage, lever, tolvfingertarm og bukspytt-kjertel.

Eksempel 2

De anvendte forsøksdyr er hunnrotter av stammen Lew/mol med en vekt på 160 - 180 g. Før avbiLdningen bedøves dyrene (Rompun<®> + Ketavet<®>) og for applikasjonen av kontrastmidlet utstyres dyrene med et kateter i halebenet. Avbildningen utføres i et MRI-eksperimentapparat fra firmaet General Electric (feltstyrke 2 Tesla). Deretter utføres avbildningene (7, 9, 11) uten kontrastmiddel med en T-^vektlagt spinn-ekko-sekvens (TR = 400 msek., TE = 20 msek, aksialt snittplan, sjikttykkelse 3 mm). Leveren fremkom alltid med den normale strålingsintensitet; magen er mørkere enn leveren. I tilfellet med dyr 1 oppviste magen delvis en meget høy signalintensitet. Dette kan tilbakeføres til foret som innehoJ.dt forholdsvis høye konsentrasjoner av mangan (dyret hadde ved tidspunktet for undersøkelsen ikke fått mat på 6 timer). Dyr 3 fikk tidligere implantert en osteogen sarkom; denne har på vakuumavbildningen samme tetthet og kan ikke avgrenses. Kontrautmiddeltilførselen ble utført gjennom venekateteret med en dose på 0,1 mmol Gd/kg (løsningskonsentrasjonen 0,05 mmol Gd/ml i 0,9 % NaCl) for alle

Claims

3 stoffer. For alle tre stoffer kan det etter 10 minutter [avbildning 8, eksempel 8c)1 henholdsvis etter 60 minutter [avbildning 10, eksempel 9c)]; [avbildning 12, eksempel 10c)] registreres en tydelig forsterkning av leveren, som på avbildningene kan tilbakeføres til hepatocyttene, og som inntil dette tidspunkt ikke kunne registreres etter applikasjon av det eneste kontrastmiddel for kjernespinntomografi som tidligere var tilgjengelig på markedet, Magnevist<®>. I tilfelle med dyr 3 [avbildning 12, eksempel 10c)] påvises nå dessuten tydelig tumoren, som ikke, henholdsvis i en liten grad, var absorbert av kontrastmidlet. Det viser seg dessuten ved alle stoffer (sterkest med eksempel 10c), svakest med eksempel 8c)] en stor forsterkning i magen. Dette gir ytterligere diagnostiske muligheter med hen-blikk på en bedre avgrensning av lever og mage.

1. Forbindelse med generell formel I hvor Z<1> og Z<2> uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller resten -(CH2)B-(C6H4)q-(0)k-(CH2)B-(C6H4)1-(0)r-<R>/ karakterisert ved at m og n angir tallene 0-20, k, 1, q og r angir tallene 0 og 1 og R angir et hydrogenatom, eventuelt en OR<1->substituert C^-Cg-alkylrest eller en CH2C00R<1->gruppe hvor R<1> betegner et hydrogenatom, en C1-C5-alkylrest eller en benzylgruppe, X betegner et hydrogenatom og/eller en me tal lionekvi valent av et grunnstoff med ordenstallene 21-29, 42, 44 eller 57-83, med det forbehold at minst to av substituentene X betegner en metallionekvivalent, at én av substituentene Z<1> og Z<2> betegner et hydrogenatom og den andre ikke betegner et hydrogenatom, og at, når n og 1 betegner tallet 0, betegner k og r ikke sam tidig tallet 1, at Z<1> eller Z<2> ikke betegner -CH,-C6H4-0-CH2-COOCH2C6H5 eller -CH2-C6H6-0-(CH2)5-COOCH2C6H5, at -(0)r-R ikke betegner -OH, at Z' ikke betegner og at summen av g og 1 gir tallet 1 eller 2, såvel som deres salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> betegner et hydrogenatom og Z<2> betegner resten -(CH2)æ-(C6H4)q-(0)k-(CH2)n-(C6<H>4)1-(0)r-R.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<2> betegner et hydrogenatom og Z<1> betegner resten -(CH2)B-(C6H4)q-(0)k-(CH2)n-(C6H4)1-(0)r-R.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atz<1>, henholdsvis Z<2>, betegner restene -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H5, -CH2-C6H4 -0-CH2-C6H4-OCH3, -CH2-0-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-0-CH2-COOH, -CH2-C6<H>4 -OC2H5, -CH2-C6H4-OC4H9, -CH2-C6H4-0-CH2-C6H5.
5. Forbindelse ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at den er et gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisyre, europioumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisyre, jern-III-kompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisyre, vismutkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-benzylundecandisyre, ytterbiumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-benzylundecandisyre, gadoliuniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-benzyloxymethyl-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisyre, europiumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisyre, jernkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzy1)-undecandisyre, europiumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undecandisyre, jernkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undecandisyre, gadoliniumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisyre, europiumkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisyre, jernkompleks av 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisyre.
6. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av midler til anvendelse ved NMR- og røntendiagnostikk.