KR100363692B1

KR100363692B1 - 치료제용도의피리딜비스인산염

Info

Publication number: KR100363692B1
Application number: KR1019960706991A
Authority: KR
Inventors: 마르자나 헤이킬라-호이카; 한누 니칸데르; 리타 한누니에미; 레나 라우렌; 테르투 크렐이몰라; 시르피 리우코-시피; 칼레르보 바난넨
Original assignee: 레이라스 오이
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 2003-02-07
Also published as: DK0762883T3; HU9603375D0; WO1995033466A1; CZ291477B6; SK282650B6; DE69523914T2; BR9508185A; BG63104B1; NO311069B1; HU228618B1; RU2154482C2; EE03475B1; AU2569895A; US6083938A; IS1801B; ES2162919T3; CN1149830A; US5866556A; PT762883E; NZ287094A

Abstract

본 발명은 임의의 고리 치환된 피리디닐아미노메틸리덴비스인산테트라알킬에스테르 (1) 및 악성 종양에 의한 용골성 골 질환, 파제트병과 일차 및 이차 골다공증과 같은 골 질환을 치료하는 그의 용도에 관한 것이다.

식중에서 각각의 R₁~R₄기는 ∼∼C₁~C₅-알킬기 또는 아실기임.

Description

치료제 용도의 피리딜비스인산염

비스인산염은 악성 종양에 의한 용골성 골 질환, 파제트병 및 골다공증과 같은다양한 원인에 의한 병리학적인 뼈의 손상을 치료하기 위한 치료제이다. 이들은 생리적으로 발생하는 무기 피로인산염의 동족체이다. 비스인산염의 기본적인 P-C-P 구조는 탄소 원자의 측쇄 변형 또는 인산염에의 첨가에 의해 다수의 다양한 화합물들을 형성시킬 수 있다.

일반적으로 비스인산염은 용골 세포, 골흡수(bone resorption)를 초래하는 세포들을 억제한다. 공지의 비스인산염은 골상 진입 용해 용골 세포(bone matrix ent er resorbing osteoclast)와 결합하여 용골 세포의 활성을 감소시킨다. 이들은 시험관 및 생체 내에서 골흡수를 억제한다. 위장관으로부터의 한정된 흡수, 골조직에서의 빠른 소멸, 및 변환되지 않은 채로의 소변 배출이 공지된 비스인산염의 모든 특징이다.

본 발명은 높은 경구용 생체 유용성이 있으며 골질에 대한 친화성이 낮은 인산염 유도체를 제공하는 생각에 바탕을 두고 있다. 이것은 흡수 억제 활성(antire sortive activity)을 잃어 버리지 않으면서 부작용을 피하고자 하는 것이다.

미국 특허 제 4,447,256 호, 독일 특허 제 28 31 578 호(스즈끼 외); 일본 특허 제 55089210 호, 55098105호, 55043054, 55043055 호(닛산 케미칼 인더스트리)에서, 다양한 피리딜아미노메틸렌비스인산테트라알킬에스테르(pyridylaminomethylene bisphosphonic acid tetraalkylesters)의 제조 방법이 개시되어 있다. 그 특허들에 의한 화합물은 제초제로서 이용될 수 있다.

유럽 특허 제 337 706 호(이소무라 외)에서는, 사이클 또는 헤테로사이클(heterocycle) 치환된 아미노메틸렌비스인산테트라에스테르의 제조 방법이 개시되어 있으며, 그 고리 치환기는 부분적으로 또는 전체적으로 포화되어 있다. 그 테트라에스테르는 테스트되지 않았었다.

미국 특허 제 4,973,576 호 (사까모또 외)에서는, 다양한 이속- 사졸릴(isox-azolyl) 치환된 아미노메틸렌비스인산테트라알킬에스테르가 개시되어 있지만, 그것은 기본적으로 관절염에 테스트되었다. 그의 경구용 생체 유용성은 낮다.

유럽 특허 제 282 309 호에서는, 아졸-아미노메틸렌비스인산과 저급 알킬에스테르가 개시되어 있다. 그 테트라에스테르는 테스트되지 않았다.

유럽 특허 제 325 482 호에서는, 사이클로알킬-아미노메틸렌비스인산과 에스테르가 개시되어 있다. 그 테트라에스테르는 테스트되지 않았다.

본 발명은 치료제로서, 특히 골 질환(bone disease)에 사용되는 특정 부류의 피리딜비스인산테트라에스테르(pyridylbisphosphonic acid tetraesrers)에 관한 것이다.

본 발명은 새로운 의약적 및 약물 동력학적인 면을 갖는 피리딜비스인산염군에 관한 것이다. 이들 피리딜비스인산염들은 시험관에서는 골흡수를 억제하지 않지만, 생체내에서는 골흡수를 억제한다.

피리딜비스인산염은 골상(bone matrix)에 결합하지는 않으며 신진대사적인 활성화가 필요한 것처럼 보인다.

따라서, 본 발명은 치료 활성제 용도를 갖는, 임의로 피리딘 고리에 치환기를 갖는, 피리딜아미노메틸렌비스인산테트라알킬에스테르, 특히 일반식 1의 메틸렌비스인산 유도체에 관한 것이며,

식중에서, 각각의 R₁∼R₄기는 곧은 또는 가지친 사슬의 포화 C₁∼C₅-알킬기이며, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 수소, 또는 곧은 또는 가지친 포화 C₁∼C₅-알킬기, 할로겐, 히드록시, C₁∼C₅-알콕시, 벤질록시, 아실록시, 니트로, 트리플루오르메틸기 또는 NR₅R₆이며, 여기서 R₅및 R₆는 동일하거나 상이한 수소, C₁∼C₅-알킬기 또는 아실기이다.

메틸렌비스인산에스테르 골격에서의 아미노기 뿐만 아니라 작용기 X 및 Y는 피리딘 고리의 2∼6위치 중의 어느 한 쪽에 치환될 수 있다. 작용기 X 및 Y는 수소 또는 수산화기가 바람직하며, 후자의 의미에서는 하나 또는 두 개의 수산화기가 바람직하다. 그 피리디닐기는 바람직하게는 2-피리디닐기가 된다.

할로겐은 불소, 염소,브롬 또는 요오드이다.

C₁∼C₅-알킬기는 메틸, 에틸, n-, i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, 또는, -펜틸과 같은 곧은 또는 가지친 사슬이며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이 된다. X 및 Y로서 정의되는 알콕시기에 있어서의 알킬기는 상기한 바와 같은 기호를 가지며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이 된다.

X 및 Y로서의 아실록시의 정의, 또는 R₅또는 R₆로서의 정의에 있어서의 아실기는 저급의 알킬 카보닐기가 바람직하며, 그 알킬기는 1∼5 개의 탄소 원자들로 구성되고 상기한 바와 같은 기호들을 가지며 바람직하게는 메틸 또는 에틸이 된다. 작용기 R₁∼R₄는 동일한 것이 바람직하고, 에틸이 되는 것이 유리하다.

본 발명의 바람직한 화합물들은 다음과 같은:

[(2-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(3-히드록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(6-메톡시-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[(4-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-메톡시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(6-아미노-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(3-니트로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(6-히드록시-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-히드록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(3-클로로-5-트리플루오르메틸-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(2-클로로-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(6-클로로-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(3-벤질록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-벤질록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르 등의 화합물이다.

N-치환된 (아미노알킬리덴)비스인산테트라에스테르는 공지된 방법으로, 예를 들면, 아미노 치환된 화합물과 알킬 오르쏘포름산염(alkyl orthoformate)를 반응시키고, 중간체로서 얻어진 이미노 에테르 유도체를 디알킬 포스파이트와 반응시켜 그 자체로 또는 정제한 형태로 제조할 수 있다.

두 번째 방법으로서는, 알맞은 아미노피리딘을 우선 포름산/아세트산 무수물의 혼합물과 반응시킨다. 그리고 이와 같이 얻어진 포름아미드를트리할로겐인(phosphorous trihalogenide)과 트리알킬포스파이트와 반응시킨다.

아미노알킬리덴비스인산테트라에스테르는 또한 아미노피리딘 유도체를 할로메틸인산염(halomethylphosphnate)과 반응시키고나서, 이와 같이 얻어진 화합물을 브롬화 반응 후에 트리알킬포스파이트와 반응시킬 수도 있다(스크레이더(Schrader)외, Synthesis, (1986), 372).

이 화합물들은 포유류에서의 악성 종양에 의한 용골성 골 질환, 파제트병과 일차 및 이차 골다공증과 같은 골 질환을 치료하는 데 유용하다.

이 화합물들의 활성은 다음에 그 방법 및 결과들이 하기되어 있는 동물 및 시험관 연구를 통해 증명되었다. 정상 생장의 래트(rat)에 있어서, 만성적으로 미리 표지된(prelabeled) 래트의 테트라사이클린 소변 배출을 통해 평가된 바와 같이, 대표적인 화합물 [(2-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르가 자발적인 골흡수를 감소시켰다. 상기 화합물은 또한 래트에서 좌골 신경부에 의해 유도된 실험적인 골다공증에서의 골질의 유실을 방지하는 데도 효과가 있었다. 칼슘 해지(calsium release)에 의한 평가를 통해서는 배양된 마우스의 두개관(calvaria)에 대한 시험관에서의 효과는 나타나지 않았다. 이것은 이 화합물이 의약적인 효과가 나타날 수 있기 이전에 물질 대사로 변화된다고 제안될 수도 있다. 이 모화합물(parent compound)은 시험관에서 수산화인회석 결정과의 어떤 결합도 보이지 않았다.

화합물 [(2-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르의 약물 동력학은 래트를 통해 연구하였다. 정맥내 투여량 중 소량이 24 시간 동안 모화합물로서 소변으로 배출되었는데, 이는 왕성한 신진대사를 반영하는 것이다. 상기 화합물의 경구 투여량의 약 절반 정도는 래트에게 흡수되었다.

다음의 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하는 것이며,본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1

[(2-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르의 합성:

2-아미노 피리딘(0.2 mole)을 트리에틸오르쏘포름산염(0.8 mole), 트리플루오르화붕소 에테레이트(boron trifluoride etherate)와 혼합하고, 그 혼합물을 150 ℃로4 h 동안 가열하였는데, 반응에서 에탄올이 형성되어 증류되어 제거되었다. 트리에틸포름산염은 감압 증류하여 제거하였다. 디에틸포스파이트(0.4 mole)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 150℃로, 생성되는 에탄올을 증류시켜 제거하는 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각하고 조질의 생성물(raw product)을 크로마토그래피법으로 정제하였다(이염화메탄 :메탄올 = 1 : 1의 용리액을 사용함). 수율은 29 g(37%)이었다.

이 화합물의 물리 화학적 특성은 다음과 같다.:

³¹P-NMR (CDCL₃) 15.52 ppm

¹H-NMR (CDCL₃):

질량 분석 스펙트럼 (El Mass):

380 M

334 M-EtOH

243 M-P(O)(OC₂H₅)₂

실시예 2

[[(5-클로로-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르의 제조 방법

5-클로로-2-아미노 피리딘(0.2 mole)을 트리에틸오르쏘포름산염(0.8 mole), 트리플루오르화붕소 에테레이트(boron trifluoride etherate)와 혼합하고, 그 혼합물을 150 ℃로 4 h 동안 가열하였다. 반응 동안 생성된 에탄올을 증류시켜 제거하였다. 트리에틸포름산염은 감압 증류하여 제거하였다. 디에틸포스파이트(0.4 mole)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 150 ℃로, 생성되는 에탄올이 증류시켜제거하는 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시켜 조질의 생성물을 크로마토그래피법으로 정제하였다(용리액은 이염화메탄 :메탄올 = 1 : 1). 수율은 26.5 g(32%)이었다. (³¹P-NMR 15.20 ppm; CDCL₃)

다음의 화합물들은 동일한 방식으로 제조되었다.:

[[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르(³¹P-NMR 14.59 ppm; CDCL₃)

[[(3-클로로-트리플루오르메틸-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르 (³¹P-NHR 14.15 ppm; CDCL₃)

(질량분석 스펙트럼(EI Mass): 396 M,350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC₂H₅)₂)

(³¹P-NMR 13.97 ppm; CDCl₃)

[[(5-벤질록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-디메톡시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

실시예 3

[[(5-히드록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르의 제조 방법

2-아미노-3-히드록시피리딘을 이상계(two phase system) 및 상전이 촉매하에서 벤질클로라이드로 O-벤질 치환시켰다(브리스톨 외, Synthesis, 1981, 971). 2-아미노-3-벤질록시피리딘(0.1 mol)을 이염화메탄에 용해시켜 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 포름산/아세트산무수물(5 : 3) 50 mL를 그 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 실온으로 교반시컸다. 그 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔여물을 디-이소프로필에테르로 헹구어서 3-벤질록시피리딜-2-포름아미드 11.4 g을 얻었다. 삼염화인 10 mL와 트리에틸포스파이트 1.5 mL를 60℃ - 70℃로 1 시간 동안 가열하였다. 3-벤질록시피리딜-2-포름아미드(0.01 mol)를 그 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 5 시간 동안 실온으로 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피법(용리액은 이염화메탄 : 메탄올 = 1 : 10으로 정제하여 [[(5-벤질록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]

비스인산테트라에틸에스테르 0.8 g을 얻었다. 그 벤질기는 수소 첨가되어 [[(3-히드록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르 0.4 g을 얻었다(질량분석 스펙트럼(El Mass): 396 M,350 M-EtOH,259 M-P(O)(OC₂H₅)₂)

다음의 화합물들을 동일한 방식으로 제조하였다.:

[[(6-벤질록시-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

실시예 4

[[(6-클로로-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르의 제조 방법

디에틸요오드메틸인산염(diethyl iodomethylphosphate)는 케이드(Cade), J. Chem. Soc., 1959; 2266에 기재된 바와 같이 제조하였다.

6-클로로-3-아미노피리딘을 디에틸요오드메틸인산염, 염기로서 나트륨아미드를 가지고 기지의 방법으로 알킬화 반응을 시켰다. 이와 같이 얻어진 6-클로로-3-피리디닐아미노-메틸인산디에틸에스테르 (0.5 mol)과 N-브로모숙신이미드 (0.5 mol)를 무수 카본테트라클로라이드 용매 하에서 2 시간 동안 200 W 램프로 조사(照射)하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 카본테트라클로라이드로 헹군 후에, 그 용액을 감압 농축하였다. 이와 같이 얻어진 6-클로로-3-피리디닐아미노(브로모메틸)-인산디에틸에스테르 (0.1 mol)을 테트라히드로퓨란 용매 하에서 트리에틸포스파이트 (0.1 mol)와 함께 50 ℃로 4 시간 동안 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피법(용리액은 이염화메탄 : 메탄올 = 9 : 1)을 통해 정제하였다. 수율은 5.1 g이었다.

다음의 화합물들을 동일한 방식으로 제조하였다.:

[(4-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

[[(5-아실록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르

미리 표지된 래트의 테트라사이클린 소변 배출에 의해 평가되는 자발적인 골흡수에 대한 효과

수컷 스프라쥐-다울리(Sprague-Dawley) 래트를 사용하였다. 생후 첫 주부터 래트들에게 생리 식염수에 용해된 (7-³H(N))테트라사이클린 10 μCi/mL를 함유한 용액을 피하주사하였다. 일주일에 두 번씩 6 주 동안 주사하였다. 각각의 동물들에게 방사성 동위 원소로 표지된 테트라사이클린 총량 20 μCi를 주입하였다. 동물들 모두에게 성장기 동물에 대한 정상 식이 조절과 물을 자유롭게 주었다. 방사성 동위원소로 표지된 테트라사이클린을 마지막 주사하고 일주일 경과한 후에, 래트들의 무게를 재고 다 자란 동물들에 대한 식이 조절로 사육하기 시작하였다. 제 5 일에, 래트들을 여러 그룹으로 무작위적으로 나누어 개별적인 신진대사의 우리에서 사육시켰다. 10 일 동안 24 h 동안의 소변을 모았다. 제 2 일에, 생리 식염수에 용해시킨 [(2-피리디닐아미노)메틸리덴]

비스인산테트라에틸에스테르, 화합물 1을 6일 동안 다양한 투여량 레벨로 매일 피하주사하였다. 대조군에는 생리 식염수를 투여하였다. 소변의 부피를 측정하였고 소변 샘플내의 방사성 활성을 액체 신틸레이션 계수기를 통해 산출하였다. 그 데이타를 테트라사이클린 배출의 최대 억제를 결정하기 위해 처리군/대조군의 비율로 매일 산출하였다.

대사되지 않은 테트라사이클린이 소변에 배출되는 것은 곧 이것이 흡수 과정 중 뼈로부터 제거된 것을 반영하므로, 계속적인 골흡수의 관찰이 가능하다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 방사능 표지된 테트라사이클린의 배출을 투여량-의존 형식으로 억제하였으며, 이는 곧 골흡수의 억제를 가리키는 것이다.

래트의 부동에 의해 유도된 골다공증에 대한 효과

무게가 200±25 g인 수컷 스프라쥐-다울리(Sprague-Dawley) 래트를 무게-무작위적으로 여러 그룹으로 분류하여 히프노름/메부나트(Hypnorm/Mebunat) 및 템제식(Temgesic)으로 마취시켰다. 왼쪽 또는 오른쪽의 엉덩이를 측배 절개(dorsolateral incision)하여 좌골 신경을 노출시키고 0.5 cm 부분을 절제하였다. 그 근육과 피부를 봉합한 후에 그 동물을 우리에 되돌려 보냈다. 다른 쪽의 다리는 상처 없이 남겨두었다. 생리 식염수에 용해시킨 화합물 1은 수술 이틀 전부터 신경 절제술 후 제 20 일까지 다양한 투여량 레벨로 매일 피하주사를 통해 투여하였다. 대조군에는 생리 식염수를 투여하였다. 표준화된 시점(standardizeed time points)의 플루오르크롬으로 이중표지된(doublelabeled) 동물들을 신경 절제술 후 제 21 일에 죽여 그들의 대퇴(femora)를 채취하였다. 이 대퇴를 메틸메타크릴레이트로 현미경 표본을 만들고, 박편을 만들어 염색하였다. 대퇴의 메트피지얼(metphyseal) 이차 해면질 및 골간 피질골을 조직 형태학적으로 분석(histomorphometric analysis)하였다. 대조군 래트에서는, 대퇴골의 총 골질 면적이 부동화전 다리에서 감소되었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 경우에서는 부동화된 다리에서 대퇴골의 면적을 투여량-의존적으로 증가시켰다. 피질골의 미네랄 부착 속도에 대한 해로운 효과는 나 타나지 않았다(데이타 첨부되지 않음).

시험관내에서의 뼈에 대한 효과

새로 태어난 마우스를 죽이기 전 4 일 동안⁴⁵Ca를 피하주사하여 표지하였다. 두개관골(calvarial bone) 조각을 두정골(parietal bone)로부터 미세 절개하여, 인도메타신(indomethacin)의 배양 배지에 예비 배양(preincubate)시키고, 헹군 후에 화합물 1을 첨가 또는 비첨가하여 배양하였다. 골흡수는 상피소체 호르몬(PTH, 10 nM)에 의해 자극을 받으며, 이와 같이 자극되어진 흡수에 대한 억제 효과를 산출하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이 시험관내 흡수의 억제는 매우 높은 비생리적인 농도를 제외하고는 나타나지 않았다. 화합물 1과 골질 미네랄의 결합도를 측정하기 위해서,¹⁴C-디소듐클로드론트테트라히드레이트(¹⁴C-disodium clodronte tetrahydrate) 및 히드록시아파타이트(hydroxyapatite) 결정을 생리적 pH 농도의 바르비투르산

완충제에서 실온으로 다양한 농도의 화합물 1을 첨가 또는 비첨가하여 배양하였다. 배양한지 2 시간이 경과한 후에, 그 혼합물을 원심분리하여 특별히 결합된 총 방사성 활성의 백분율을 산출하였다. 히드록시아파타이트에 화합물 1의 결합은 농도 500 μM까지 나타나지 않았다(표 3).

약물 동력학

화합물의 생체 유용성은 그 화합물을 경구 투여 및 정맥내 투여한 후에 24시간 동안 소변으로 배출된 그 화합물의 총량으로부터, 또는 다양한 시점의 혈청 농도 데이타로부터 측정하였다. 그 소변과 혈청 샘플들은 고압 액체 크로마토그래피법으로 테스트된 화합물 1에 대한 분석을 하였다. 경구 투여량의 10% 이하와 정맥내 투여량의 14% 이하가 24 시간 동안 모화합물로서 배출되었다(표 4, 생체 유용성 58%). 혈청 농도 데이타에 의해 평가된 화합물 1의 생체 유용성은 44%이었다.

Claims

치료 활성제 용도를 갖는 다음 일반식 1의 피리디닐-아미노메틸리덴비스인산테트라에스테르:

식 중에서, 각각의 R₁~R₄기는 곧은 또는 가지친 사슬의 포화 C₁~C₅-알킬기이며, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 수소이거나, 곧은 또는 가지친 포화 C₁~C₅-알킬기, 할로겐, 히드록시, C₁~C₅-알콕시, 벤질록시, 아실록시, 니트로, 트리플루오르메틸기 또는 NR₅R₆이며, 여기서 R₅및 R₆는 동일하거나 상이한 수소, C₁~C₅-알킬기 또는 아실기임.
제 1 항에 있어서, 알콕시 및 아실기에서의 알킬기를 포함한 C₁∼C₅-알킬기가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것이며, 할로겐이 염소를 나타내는 것인 치료 활성제 용도를 갖는 일반식 1의 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁- R₄기가 동일한 것인 치료 활성제 용도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서,

[(2-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(3-히드록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(6-메톡시-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[(4-피리디닐아미노)메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(5-메톡시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(6-아미노-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(3-니트로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(6-히드록시-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(5-히드록시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(2-클로로-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(6-클로로-3-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(3-벤질옥시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르,

[[(5-벤질옥시-2-피리디닐)아미노]메틸리덴]비스인산테트라에틸에스테르인 치료 활성제 용도의 화합물.
제 3 항에 있어서, R_l- R₄기가 모두 에틸인 치료 활성제 용도를 갖는 화합물.
제5항에 있어서, 피리딜기가 2-피리디닐인 치료 활성제 용도를 갖는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 악성 종양에 의한 용골성 골 질환, 파제트병과 일차 및 이차 골다공증과 같은 골 질환을 치료하는 용도의 화합물.
악성 종양에 의한 용골성 골 질환, 파제트병과 일차 및 이차 골다공증과 같은 골 질환 치료용 의약 조성물의 제조에 활성 제제로 사용되는, 제 1 항 내지 제 6 항에 따른 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 악성 종양에 의한 용골성 골 질환, 파제트병과 일차 및 이차 골다공증과 같은 골 질환 치료용 의약 조성물.