KR20060061292A - 면역 억제 작용을 갖는 포스포네이트 화합물 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract
본 발명은 인으로 치환된 면역 조절 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이들 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법과, 이들 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
[본 발명의 우선권]
이 비(非)임시 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 의하여 2003년 4월 25일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/465424호, 제60/465373호,제60/465420호, 제60/465380호, 제60/465433호, 제60/465481호, 제60/465377호, 제60/465581호, 제60/465532호, 제60/465844호, 제60/465531호 및 제60/465574호 및 2003년 8월 7일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/493303호, 제60/493310호, 제60/493309호 및 제60/493302호 및 2003년 8월 15일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/495533호, 제60/495529호, 제60/495455호, 제60/495537호, 제60/495456호, 제60/495398호, 제60/495425호, 제60/495427호, 제60/495661호, 제60/495393호, 제60/495416호, 제60/495614 및 제60/495417호 및 2003년 10월 24일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/514054호, 제60/513971호, 제60/514394호, 제60/513975호, 제60/514453호, 제60/514202호, 제60/513948호, 제60/514424호, 제60/514280호, 제60/514144호, 제60/513979호, 제60/514075호, 제60/513946호, 제60/514051호, 제60/514161호, 제60/514325호, 제60/514044호, 제60/514201호, 제60/514522호, 제60/514140호, 제60/514175호, 제60/514113호, 제60/513562호, 제60/513592호, 제 60/513563호, 제60/513579호, 제60/513561호, 제60/513589호, 제60/513593호, 제60/513588호, 제60/514258호, 제60/514021호 및 제60/514298호 및 2003년 12월 1일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/532230호, 제60/531960호, 제60/532160호, 제60/531940 및 제60/531932호 및 2003년 12월 23일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/532591호 그리고 2004년 1월 12일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/536005 호의 우선권의 이익을 주장한다. 상기 임시 출원 전부를 본 명세서에 참조로 포함한다.
본 발명은 일반적으로 면역 조절(예컨대 면역 억제) 활성이 있는 화합물에 관한 것이다.
표적 세포 및 표적 조직에 약제 및 다른 약물의 운반을 개선하는 것은 몇 년 동안 연구의 중요한 초점이었다. 생체 안에서와 생체 밖에서 생물학적으로 활성 분자를 세포로 들여오는 효과적인 방법을 개발하기 위하여 많은 시도가 있었지만, 완전히 만족스러운 방법은 없었다. 약물의 세포 사이의 재분배, 예컨대 인접 세포까지 재분포하는 것을 최소화하면서, 세포 내 표적에 억제제를 최대한 결합하는 것은 종종 어렵거나 비능률적이다.
현재 환자에게 비경구(非經口)적으로 투여되는 대부분의 약제는 표적화 되어 있지 않고, 신체의 불필요하고 때때로 바람직하지 않은 세포 및 조직까지 약제를 전신으로 운반하는 결과를 초래한다. 이는 약물의 부작용을 야기하고 종종 약물 (예컨대 글루코르티코이드와 다른 항염제)의 투여될 수 있는 복용량을 제한한다. 견주어 보건대 약물의 경구 투여가 일반적으로 편리하고 경제적인 투여 방법으로 인식되어 있다 하더라도, 경구 투여는 (a) 예컨대 혈액/뇌, 상피, 세포막과 같은 세포와 조직 장벽을 통하여 약물을 섭취하여 바람직하지 못한 체내 분포를 야기하거나 또는 (b) 위장관 내에서 잠시 체류하는 결과를 초래한다. 따라서 주된 목표는 세포와 조직에 특이적으로 약제를 표적화하는 방법을 개발하는 것이다. 그러한 치료의 장점에는 감염되지 않은 세포와 같이 다른 세포와 조직에 그러한 약제를 잘못 운반하는 일반적인 생리적 효과를 피하는 것을 포함한다.
자기 면역 질환과 이식 거부는 전 세계적으로 대다수 공중 위생의 문제이다. 비록 면역 억제 활성이 있는 약물이 널리 사용되고 효과를 보인다 하더라도, 임상적인 유용성은 그들의 독성과 다른 부작용으로 인하여 제한받고 있다. 현재 예컨대 향상된 면역 억제 활성과 약물 동력학적 특성, 향상된 경구 생체 이용률, 더 큰 효력 및 생체 내에서 장기간 효과적인 반감기를 가지는 새로운 면역억제약이 요구된다. 새로운 면역억제약은 더 부작용이 더 적고 복용 일정이 더 간단하며 및/또는 경구용이어야 한다.
발명의 요약
세포 내 표적화(targeting)는 세포 내부로 생물학적으로 활성화된 약제를 축적하거나 잔류할 수 있는 조성물과 방법에 의하여 이루어진다. 본 발명은 면역 조절(예컨대 면역 억제) 화합물의 유사체를 함유하는 신규한 포스포네이트를 제공한다. 상기 화합물들은 동족의 면역 조절 화합물의 유용성을 가지나, 포스포네이트기의 존재 때문에 일반적으로 포스포네이트 화합물이 세포에 축적하게 된다. 따라서 본 발명의 화합물은 향상된 면역 조절 특성, 약물 동력학적 특성, 경구 생체 이용률, 효력 또는 생체 내에서 장기간 효과적인 반감기 또는 이들의 조합을 나타낸다. 또한 본 발명의 화합물은 뚜렷한 내성 수준, 적은 부작용, 덜 복잡한 복용 일정 또는 증가된 경구 활성을 가진다.
본 발명은 일반적으로 세포 내부에서 치료 화합물을 축적 또는 잔류하는 것에 관련된다. 더욱 상세하게는 본 발명은 표적 세포에서 포스포네이트 함유 분자를 고농도로 하는 것과 관계 있다. 그러한 효과적인 표적화는 다양한 치료적 제형 및 방법에 적용될 수 있다.
따라서 1 개의 구체예로서 본 발명은 1 이상의 포스포네이트기에 연결된 면역 조절 화합물 (예컨대, 면역 억제 화합물)을 포함하는 복합체(conjugate)인 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 1 이상의 포스포네이트기를 갖는 면역 조절 화합물을 포함한다. 따라서 1 개의 구체예로서 본 발명은 1 이상의 포스포네이트기에 연결된 면역 조절 화합물 (예컨대, 면역 억제 화합물)을 포함하는 복합체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 본 발명의 화합물을 제공한다
또 다른 실시 상태에 있어서 본 발명은 식 500-547 중 어느 하나인 화합물을 제공한다:
이는 연결체를 통하여 직접 또는 간접적으로 1 이상의 포스포네이트기로 치환되고, 선택적으로 1 이상의 그룹 A0 로 치환되며; 또는 이들로부터 약학적으로 허용되는 염, 이중:
A0 는 복합체가 1 이상의 A1 을 포함한다는 전제하에 A1, A2 또는 W3;
A1 는:
A2 는:
A3 는:
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx));
Y2는 독립적으로 1 개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고; Y2 가 2 개의 인 원자에 결합하면 Y2 는 또한 C(R2)(R2)일 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기 또는 화학식:
;
식 중:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기;
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 이며 각 R4 는 독립적으로 0 내지 3개의 R3 기로 치환하거나, 탄소 원자를 함께 취하여 2 개의 R2기가 탄소 원자 3 내지 8개의 고리를 형성하며, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환시킨다;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d이고, R3가 헤테로원자에 결합하는 경우 R3은 R3c 또는 R3d;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
R3b는 Y1;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) ;
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐;
R5는 각각의 R4 가 0 내지 3개의 R3 기로 치환된 R4;
W3는 W4 또는 W5;
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 -SOM2W5;
W 5 는 W5가 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3의 A3기로 치환된 W3;
M2는 0, 1 또는 2;
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c 및 M1d 는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12.
또 다른 실시 상태에 있어서 본 발명은 다음 화학식의 화합물 또는 이들로부터 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[DRUG]-(A0)nn
이 중;
DRUG는 화학식 500-547 중에서 선택되는 화합물;
nn은 1, 2 또는 3;
이 중:
A0 는 A1, A2 또는 W3 인데, 다만 상기 복합체에는 적어도 1개의 A1이 포함되고;
A1은:
;
A2 는:
; 
A3 는:
;
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx));
Y2는 독립적으로 1 개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이며; Y2가 2개의 인 원자와 결합하는 경우, Y2도 역시 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기 또는 다음의 화학식:
식 중:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환되거나, 또는 탄소 원자에서 함께 취해지며, 2개의 R2기는 탄소 3 내지 8개로 이루어진 탄소 고리를 형성하고, 이 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다)이고;
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
R3b는 Y1;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) ;
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐;
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며;
W3는 W4 또는 W5;
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 -SOM2W5;
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3의 A3기로 치환된 W3;
M2는 0, 1 또는 2;
M12a 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1; 그리고
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12.
또 다른 실시 상태에 있어서 본 발명은 화학식 1-151 중에서 선택되는 화합물을 제공한다:
식 중:
A0 는 A1;
A1 은:
A3 는:
Y1 는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx));
Y2 는 독립적으로 1 개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고;Y2가 2개의 인 원자와 결합하는 경우, Y2도 역시 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx 는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기 또는 다음 화학식:
;
인데,
여기서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬이며,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다)이고,
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이며,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx) C(Y1)(N(Rx)(Rx)) 이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이며,
R4는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐이고,
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며,
R5a는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬렌, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐렌, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐렌((여기서, 모든 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다)이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이며,
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고,
W6는 W3 독립적으로 1, 2, 또는 3 개의 A3 기로 치환되며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
각각의 X50는 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, CN, 메틸 또는 tert-부틸이며;
X51는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노 또는 (C1-C3)알콕시이고;
X52는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며;
X53는 -O- 또는 -S-이고;
X54 및 X55는 독립적으로 수소 또는 C1-C18 아실로부터 선택하며;
X56는 수소, C1-C18 아실 또는
이고,
또는 X54 는 수소이고 X55 및 X56 모두
이며,
X57 는 H, 아미노, 하이드록시 또는 Cl 및 Br로부터 선택된 할로겐이고;
X58 는 수소, F, Cl, CF3, 시아노, 메틸 또는 t-부틸이며;
X59 는 수소, CH2OH이고;
X60 는 CO(CH2)6CONMe(CH2)2SO3H이며;
X62 는 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고;
X63 는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 비닐 또는 트리플루오로메틸이며;
X64 는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 클로로, 비닐, 알릴, 3-메틸-1-부텐-1-일이고;
X65 는 수소 또는 F; 그리고
Ar 는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 결합하고 본 발명의 화합물 또는 그로부터 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 약물 화합물의 세포 축적 및 잔류를 증가시키고, 그리하여 치료 및 진단적 가치를 향상시키며, 화합물에 1 이상의 포스포네이트기를 연결시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 예컨대 이식수술 후에 본 발명의 화합물의 유효량을 동물 (예컨대 포유류)에 투여하는 것을 포함하는, 면역억제성을 유지하기 위한 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 치료를 하기 위하여 본 발명의 화합물로 시료에 접촉하는 것을 포함하여, 생체 밖에서 또는 생체 내에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 동물 (예컨대 포유류)에서 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 동물 (예컨대 포유류)에서 자가 면역 질환 (예컨대 건선(乾癬), 류머티즘성 관절염, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 당뇨병, 크론병 등)의 영향과 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 동물 (예컨대 포유류)에서 이식 거부의 영향과 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 인간 T 세포의 증식을 억제 및/또는 Th1 또는 Th2 유형 시토카인의 생성물을 하향 조절하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 동물 (예컨대 포유류)에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 동물 (예컨대 포유류)에서 1 이상의 T-림프구 기능을 억제하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 동물 (예컨대 포유류)에서 디하이드로오로트산 탈수소효소를 억제하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 의학적 치료용(바람직하게는 이식 수술 후에 면역 억제성을 유지용, 면역 반응을 억제용, 자가 면역 질환 치료용, 아토피성 피부염 치료용, 인간 T 세포의 증식을 억제 및/또는 Th1 또는 Th2 유형 시토카인의 생성물을 하향 조절용)으로 본 발명의 화합물은 제공하고, 또한 동물 (예컨대 포유류)에서 이식 수술후 면역 억제성을 유지하는데 유용한 약제의 제조 방법을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 동물 (예컨대 포유류)에서 면역 반응을 억제하는데 유용한 약제의 제조 방법을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 동물 (예컨대 포유류)에서 자가 면역 질환을 치료하는데 유용한 약제의 제조 방법을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 동물에서 인간 T 세포의 증식을 억제 및/또는 Th1 또는 Th2 유형 시토카인의 생성물을 하향 조절하는데 유용한 약제의 제조 방법을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 동물(예컨대 포유류)에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 예컨대 이식 수술 후의 면역억제성을 유지하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 제조에 유용한 공정 및 본 명세서에 개시된 새로운 중간체를 제공한다. 본 발명 화합물 중 일부는 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 유용하다.
대표적인 청구항에 대한 발명의 상세한 설명
본 발명의 청구항을 자세히 하기 위하여 참조문헌이 사용될 것이다. 이들의 실시예에서는 구조 및 화학식을 곁들여 설명될 것이다. 본 발명은 열거된 청구항과 연계하여 설명될 것이나, 이는 본 발명을 이러한 청구항으로 한정하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 반면에, 본 발명은 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 모든 치환물, 개질체 및 이와 등가의 것들을 포괄하는 것으로 의도되었다.
정의
다른 언급이 없다면, 본 명세서에서 사용된 이하의 용어 및 어구는 아래의 의미를 갖는 것으로 한다:
만일 본 명세서에서 상품명이 사용되었다면, 출원인은 독립적으로 그 상품명의 제품 및 상기 제품의 활성 약학적 성분(들)을 포함하는 것으로 의도한 것이다.
"생체이용율"이란 약학적 활성제가 체내로 도입되는 뒤에 표적 조직에 적용가능한 정도를 말한다. 약학적 활성제의 생체이용율을 증가시킴으로써 환자에 대하여 보다 효율적이고 효과적인 치료를 가능하게 한다. 이는 주어진 복용량으로 더 많은 약학적 활성제가 표적 조직 부위에 작용하기 때문이다.
"포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 단일결합, 2) 헤테로원자에 이중결합, 3) 헤테로원자에 단일결합, 및 4) 또 다른 헤테로원자에 단일결합된 인으로 구성된 분자 내의 작용기 또는 부분을 포함한다. 여기서, 각 헤테로원자는 동일하거나 다른 것일 수 있다. "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 또한 전술한 인으로서 동일한 산화상태인 인으로 구성된 작용기 또는 부분 및 화합물로부터 분리되어 상기 특징을 지닌 인을 함유하는 전구 약물 부분으로 구성된 작용기 또는 부분을 포함한다. 예를 들면, 포스포네이트 및 포스포네이트기라는 용어는 포스폰산, 아인산 모노에스터, 아인산 디에스터, 포스폰아미데이트 및 포스폰티오산 작용기를 포함한다. 본 발명의 한가지 특정 실시상태에서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 단일결합, 2) 산소와 이중결합, 3) 산소와 단일결합, 및 4) 또 다른 산소와 단일결합하는 인으로 이루어진 분자 내의 작용기 또는 부분을 포함하며, 이러한 특징을 지닌 인을 함유하는 화합물로부터 분리된 전구 약물 부분으로 구성된 작용기 또는 부분을 포함한다. 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 단일결합, 2) 산소와 이중결합, 3) 산소 또는 질소와 단일결합, 및 4) 또 다른 산소 또는 질소와 단일결합하는 인으로 구성된 분자 내의 작용기 또는 부분을 포함하며, 화합물로부터 분리되어 상기 화합물이 이러한 특성을 보유할 수 있는 인을 함유하는 전구 약물 부분으로 구성된 작용기 또는 부분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "전구 약물"이라는 용어는 효소 촉매 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사 화학 반응(들) 등의 자발적 화학 반응(들)의 결과로서 생물학적계에 투여되는 경우, 약물, 다시 말해, 활성 성분을 생성하는 모든 화합물을 말한다. 전구 약물은, 그러므로, 공유결합으로 변형된 유사체 또는 치료적 활성 화합물의 잠재형이다.
"전구 약물 부분"은 가수분해, 효소 분해, 또는 이와 다른 반응 절차에 의해 전신계 대사과정 중 세포 내에서 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정 작용기를 말한다 (Bundgaard, Hans, Design and Application of Prodrugs A Textbook of Drug Design and Develpment (1991), P. Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물을 이용한 효소적 활성화 기작을 가능하게 하는 효소에는 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파아제, 콜린에스테라아제 및 포스파아제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 전구 약물 부분은 용해도, 흡수율 및 친유성을 강화시켜 약물전달, 생체이용율 및 효율을 최적화하게 한다. 전구 약물 부분은 활성 대사산물 또는 약물 그 차체를 포함할 수 있다.
대표적인 전구 약물 부분은 가수분해에 민감한 또는 불안정한 아실옥시메틸에스터 -CH2OC(=O)R9 및 아실옥시메틸카보네이트 -CH2OC(=O)OR9를 포함한다. 여기서, R9은 C1-C6 알킬, C1-C6 치환 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환 아릴이다. 아실옥시알킬에스터는 카복실산을 위한 전구 약물 전략으로 처음 사용되었으며, 그 뒤, Farquhar 외. (1983) J. Pharm . Sci . 72: 324; 또한 미국 특허 제4816570호, 제4968788호, 제5663159호 및 제5792756호에 의해 포스페이트 및 포스포네이트에 적용되었다. 이어서, 아실옥시알킬에스터는 포스폰산을 세포막을 지나 전달하여 경구 생체이용율을 향상시키기 위해 이용되었다. 아실옥시 알킬 에스터의 유사한 변형체인, 알콕시카보닐옥시알킬에스터(카보네이트)는 또한, 본 발명에서 조합된 화합물 내에서 전구 약물 부분으로서 경구 생체이용율을 증진시킨다. 대표적인 아실옥시메틸에스터는 피발로일옥시메톡시 (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 대표적인 아실옥시메틸카보네이트 전구 약물 부분은 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스포네이트기는 포스포네이트 전구 약물 부분일 수 있다. 전구 약물 부분은 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM 기와 같이 가수분해에 민감하나, 이에 제한되지 않는다. 대안으로서, 전구 약물 부분은 락테이트 에스터 또는 포스폰아마이드산-에스터기와 같이 효소 잠재적 분해에 민감할 수 있다.
인(phosphorus)기의 아릴 에스터, 특히 페닐 에스터는 경구 생체이용율을 증진시키는 것으로 보고 되었다 (De Lombaert 외. (1994) J. Med . Chem. 37: 498). 포스페이트에 대해 오르토 위치에 카복실 에스터를 함유하는 페닐 에스터 역시 보고된 바 있다 (Khamnei 및 Torrence, (1996) J. Med . Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스터는 모체 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되었다. 어떤 경우에 있어서는, 오르토 또는 파라 위치의 치환기는 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 아실화된 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는, 예를 들어, 에스테라아제, 옥시다아제 등의 효소작용에 의해 페놀계 화합물을 생성시킬 수 있다. 이는 차례로 벤질계 C-O 결합을 분해하여 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 생성한다. 이러한 부류의 전구 약물의 실시예가 Mitchell 외. (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721에 설명되어 있다. 벤질계 메틸렌에 카복실산 에스터를 함유한 기를 포함하는 또 다른 벤질계 전구 약물이 설명되어 있다 (Glazier WO 91/19721). 이들은 티오기를 함유한 세포 내의 포스포네이트 약물의 전달에 유용하다고 알려졌다. 이러한 프로에스터는 티올기가 아실 기로 에스터화되거나 또는 다른 티올기와 결합되어 디설파이드를 형성하는 에틸티오기를 포함한다. 디설파이드의 에스터 제거 반응 또는 환원에 의해 유리 티오 중간체가 생성된다. 이는 분해되어 인산 및 에피설파이드로 된다 (Puech 외. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria 외. (1996) J. Med . Chem . 39: 4958). 고리형 포스포네이트 에스터는 또한 인을 함유한 화합물의 전구 약물로서 설명되어 왔다 (Erion 외, 미국 특허 제 6312662).
"보호기"는 어떤 작용기의 특성이나 그 화합물 전체의 특성을 차단하거나 변경시키는 화합물 부분을 가리킨다. 보호기의 화학적 서브구조는 매우 다양하다. 보호기의 일 기능은 모약물 물질의 합성시 중간체 역할을 하는 것이다. 화학적 보호기와 보호/탈보호를 위한 전략은 기술분야에 잘 알려져 있다. Protective group in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조.
보호기는 특정 작용기의 반응성을 차단하여, 소망하는 화학 반응의 효율을 증대시키는데, 예컨대, 화학적 결합을 계획된 방식에 따라 순차적으로 형성 및 파괴하는데 종종 이용된다. 어떤 화합물의 작용기를 보호할 경우, 보호된 작용기의 반응성 외에도, 극성, 친지성(소수성) 및 일반적인 분석 기구에 의해 측정될 수 있는 기타 특성과 같은 여타의 물리적 특성들도 변경된다. 화학적으로 보호된 중간체들은 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 또는 불활성이다.
보호된 화합물들은 또한 몇 가지 경우 세포막을 통한 수송 또는 효소 분해에 대한 내성 또는 격리 (sequestration)와 같은 생체 외 및 생체 내 특성들을 최적화시킬 수도 있다. 이러한 역할에서, 의도하는 치료 효과를 갖는 보호된 화합물들은 전구 약물이라 지칭할 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을 전구 약물로 전환시킴으로써, 생체 내에서 전구 약물의 전환에 의해 모약물을 방출시키는 것이다. 활성 전구 약물은 모약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있으므로, 전구 약물은 모약물보다 생체 내에서 더 큰 잠재성을 가질 수 있다. 화학 중간체의 경우에는 생체 외에서, 전구 약물의 경우에는 생체 내에서, 보호기를 제거시킨다. 화학 중간체의 경우, 탈보호 후 생성 결과물, 예컨대 알코올은 비록 그 생성물이 약학적으로 무해한 것이 보다 더 바람직하기는 하지만, 그것이 생리적으로 허용가능 해야하는가는 그다지 중요한 것이 아니다.
본 발명의 화합물에 대한 어떠한 표현이라도 생리적으로 허용가능한 그의 염에 대한 내용을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염의 예로는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨), 알칼리토 금속 (예컨대 마그네슘),암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1 -4의 알킬임)와 같은 적절한 염기로부터 유래된 염을 들 수 있다. 수소원자 또는 아미노기를 갖는 갖는 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산 등의 유기 카복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산염; 및 염산, 황산, 인산 및 설파민산 등의 유기산 용액을 포함한다. 하이드록시기를 가진 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX4 + (여기서, X 는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기로 부터 선택) 등의 적합한 양이온과 함께 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 생리적으로 허용가능하여야 할 것이고, 즉, 이들은 생리적으로 허용가능한 산이나 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 생리적으로 허용가능하지 못한 산이나 염기의 염들 역시, 예컨대, 생리적으로 허용가능하나 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수도 있을 것이다. 생리적으로 허용가능한 산이나 염기로부터 유래 되었는지를 불문하고, 모든 염들은 본 발명의 범위에 포함된다.
"알킬"은 C1-C18 탄화수소를 함유한 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자이다. 예를 들어, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소간의 불포화 결합, 즉, sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 말한다. 실시예에는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 불포화 결합, 즉, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 말한다. 아세틸렌 (-C≡H) 및 프로파질 (-CH2C≡H)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"이라는 용어는 1 - 18개의 탄소 원자의 포화, 분지옹스트롱 또는 직옹스트롱 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것으로서, 모알칸의 같거나 다른 두 개의 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 기이다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는 메틸렌(-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), 및 이와 동종의 것 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐렌" 이라 함은 2-18개의 탄소 원자로 된 불포화된, 분지상 또는 직옹스트롱 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모알켄의 같거나 다른 두 개의 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 2개의 1가 라디칼 중심, 즉, 이중 탄소-탄소 결합 부분을 갖는 기이다. 전형적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐렌"이라 함은 2-18개의 탄소 원자로 된 불포화된, 분지상 또는 직옹스트롱상 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모알킨의 같거나 다른 두 개의 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 2개의 1가 라디칼 중심, 즉 삼중 탄소-탄소 결합 부분을 갖는 기이다. 전형적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"아릴"이라 함은 모방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 6-20개 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기에는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 및 이와 동종의 것 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하나 이에 한정되지는 않는다..
"아릴알킬"이라 함은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 대체된 것인 비고리형 알킬 라디칼을 가리킨다. 전형적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 아릴알킬기의 알킬 부분은 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 비롯하여 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬" 과 같은 치환된 치환기란 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환기로 대체된 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 각각 가리킨다. 전형적인 치환기에는 다음이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. -X, -R, -O-, -OR,-SR, -S, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR,-S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(들)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(들)OR, -C(O)SR, -C(들)SR, -C(O)NRR, -C(들)NRR, -C(NR)NRR, 여기서, 각 X 는 독립적으로 할로겐이다. F, Cl, Br, 또는 I; 및 각 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 부분이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기 또한 이와 유사하게 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "헤테로사이클"이라 함은 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compound, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566 에 설명된 것들을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 실시 상태에 있어서, 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 카보사이클을 포함한다. 여기서, 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 탄소 원자는 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환되었다.
헤테로사이클에는 이하를 포함하나 이는 예시이며 이에 한정되지 않는다: 피리딜, 디하이드로이피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리디닐), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티엔일, 피롤릴, 파이라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 시아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리돈일, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조씨닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티엔일, 티안드레닐, 피란일, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리디아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, -카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노시아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 몰포리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤조자졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라하이드로퓨라닐:
탄소와 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8위치에 결합되나, 이는 예시로서 이에 한정되지는 않는다. 더욱 일반적으로는, 탄소와 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5- 피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
질소와 결합된 헤테로사이클에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤리딘, 3-피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에 결합된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 더욱 일반적으로, 질소와 결합된 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
"카보사이클"이란 단일고리로서 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖거나 두 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 다중고리로서 약 20 개 까지의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 단일고리 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 2 고리형 카보사이클은 7 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 예컨대, 두 고리형으로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6]계, 또는 두 고리형으로 [5,6] 또는 [6,6]계로서 배치된 9 또는 10개 고리 원자를 갖는다. 단일고리형 카보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜-1-테닐, 1-시클로펜-2-테닐, 1-시클로펜-3-테닐, 시클로헥실, 1-시클로헥-1-세닐, 1-시클로헥-2-세닐, 1-시클로헥-3-세닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 들 수 있다.
"연결체" 또는 "링크(link)"라 함은 약물에 포스포네이트기를 공유적으로 부착시키는 공유결합 또는 원자들의 사슬 또는 기를 포함하는 화학적 부분을 칭한다. 연결체에는 치환기 A1 및 A3의 부분을 포함한다. 여기에는 알킬옥시 (예를 들어, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들어, 폴리에틸렌아미노, Jeffamine™)의 반복단위; 및 석시네이트, 석신아마이드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아마이드을 포함하는 2가산 에스터 및 아마이드를 포함한다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 이미지 파트너의 비포개짐성을 갖는 분자들을 의미하며, "비키랄"이라는 용어는 그들의 거울상 이미지 파트너에 포개지는 분자를 의미한다.
"입체 이성질체"란 화학 구조는 동일하나, 원자 또는 기의 공간 배치가 다른 화합물들을 가리킨다.
"부분 입체 이성질체"란 2 이상의 키랄 중심을 가지고 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 가리킨다. 부분 입체 이성질체는 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성이 서로 다르다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차로 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"라 함은 서로 포개지지 않는 거울상 이미지를 갖는 화합물의 두가지 입체 이성질체를 가리킨다.
질환 또는 이상과 관련된 범위에서 치료 또는 처치라는 용어는 질환 또는 이상 발생을 예방하거나, 질환 또는 이상을 억제하는 것, 질환 또는 이상을 제거, 및/또는 하나 이상의 질환 또는 이상 증상을 완화하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학상의 정의와 개념은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York ; 와 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons,Inc., New York의 설명에 따른다. 많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 설명하는데 있어서, D 및 L 또는 R 및 S와 같은 접두어들은 그의 키랄 중심(들)에 대한 그 분자의 절대적인 배치를 나타내는데 사용된다. 접두어 d와 l 또는 (+) 및 (-)는 그 화합물의 평면 편광의 회전신호를 표시하는데 사용하는 것으로 (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성인 화합물이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체들은 서로 거울상 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특이적 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 지칭될 수도 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 칭해지며, 이것은 화학반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 일어날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"라 함은 광학 활성이 없는, 2가지 거울상 이성질체 종의 같은 몰수의 혼합물을 가리킨다.
보호기
본 명세서의 내용상 보호기에는 전구 약물 부분 및 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 일반적으로 합성 절차, 다시 말해, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 경로 또는 방법을 사용하는 과정 중에, 보호된 기를 이용하여 부반응을 막기위하여 사용된다고 알려져 있다. 대부분, 어떤 기로 보호할 것인지를 결정하는 경우, 화학 보호기 "PG"의 특성은 보호해야할 반응 (예를 들어, 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 다른 반응 상태) 및 소망하는 합성의 방향에 의존한다. 화합물이 여러개의 PG로 치환되는 경우, PG 기는 동일할 필요는 없으며, 일반적으로 그러하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실, 하이드록실, 티오, 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하기 위해 사용되어 부반응을 방지하거나 합성 효율을 촉진하도록 한다. 유리된, 탈보호된 기를 수득하기 위한 탈보호의 순서는 소망하는 합성의 방향 및 접하게 되는 반응 조건에 의존하며, 실험자의 의도에 따라 어떠한 순서로도 가능하다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기들은 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH 기 보호기 (하이드록실, 카복실산, 포스폰산 또는 다른 기능기)에는 "에테르- 또는 에스터 형성기"를 포함한다. 에테르- 또는 에스터 형성기는 본 명세서에서 설명된 합성 반응에서 화학 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 에테르- 또는 에스터 형성기가 아니며, 당업자가 이해한 바와 같이 아래 논의되는 아마이드를 포함한다.
많은 수의 하이드록실 보호기 및 아마이드를 형성하는 기 및 이에 상응하는 화학 분해 반응은 Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (Greene)에 설명되어 있다. Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (GeOrg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) 또한 참조되는데,이들은 참고 문헌으로서 병합된다. 특히 Chapter 1, 보호기: 개괄, p 1-20, Chapter 2, 하이드록실 보호기, p 21-94, Chapter 3, 디올 보호기, p 95-117, Chapter 4, 카복실 보호기, p 118-154, Chapter 5, 카보닐 보호기, p 155-184. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산을 위한 보호기 및 산을 위한 다른 보호기에 대해서는 이하에 기술된 것과 같은 Greene을 참조한다. 이러한 기에는 에스터, 아마이드, 하이드라지드 등을 포함하나 이는 예시이며 이에 한정되지 않는다.
에테르- 및 에스터 형성 보호기
에스터 형성기는 : (1) 포스포네이트 에스터 형성기, 예컨대, 포스폰아미데이트 에스터, 포스포로티오에이트 에스터, 포스포네이트 에스터 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카복실 에스터 형성기, 및 (3) 황 에스터 형성기, 예컨대, 설폰산, 황산, 및 설피네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 포스포네이트 부분은 전구 약물 부분일 수도 있고 아닐 수도 있다. 다시 말해, 이들은 가수분해 또는 효소 분해 또는 개질에 영향을 받기 쉬울 수 있다는 것이다. 특정 포스포네이트 부분은 대부분의 혹은 거의 모든 대사 조건에서 안정적이다. 예를 들면, 여기서, 상기 알킬기가 2 개 이상의 탄소인 디알킬포스포네이트는 느린 가수분해 속도 때문에 상당한 생체 내 안정성을 가질 수 있다.
포스포네이트 전구 약물 부분의 범주 내에서, 포스폰산을 위한 수많은 종류의 구조적으로 다양한 전구 약물이 설명되었으며 (Freeman 및 Ross의 Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997), 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예시적인 포스포네이트 에스터 형성기는 아래와 같은 화학식을 갖는 하부구조 A3의 페닐 카보사이클이다:
여기서, R1은 H 또는 C1-C12 알킬일 수 있고; m1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 및 페닐 카보사이클은 0 내지 3 개의 R2 기로 치환된다. 여기서, Y1이 O인 경우, 락테이트 에스터가 형성되었고, 여기서, Y1이 N(R2), N(OR2) 또는 N(N(R2)2인 경우, 포스폰아미데이트 에스터가 얻어진다.
이들의 에스터를 형성하는 역할에 있어서, 보호기는 전형적으로 예를 들어, -CO2H 또는 -C(들)OH기와 같은 어떠한 산성기와도 결합함으로써 CO2Rx를 형성하는데, 여기서, Rx 는 본 명세서에서 정의된 것이거나, 또는, Rx는, 예를 들면, WO 95/07920에 열거된 에스터기 (이는 예시로써 이에 한정되지 않는다)등이 포함된다.
보호기의 예:
C3-C12 헤테로사이클 (상기한 것) 또는 아릴. 이러한 방향족 기는, 임의로, 다중고리형 또는 단일고리형이다. 이러한 예에는 페닐, 스피릴, 2- 및 3-피롤릴, 2- 및 3-티엔일, 2- 및 4-이미다졸릴, 2-, 4- 및 5-옥사졸릴, 3- 및 4-이소옥사졸릴, 2-, 4- 및 5-티아졸릴, 3-, 4- 및 5-이소티아졸릴, 3- 및 4-파이라졸릴, 1-, 2-, 3- 및 4-피리딜, 및 1-, 2-, 4- 및 5-피리미디닐,
할로, R1, R1-O-C1 -C12 알킬렌, C1-C12 알콕시, CN, NO2, OH, 카복실, 카복실에스터, 티올, 티오에스터, C1-C12 할로겐화 알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 등으로 치환된 C3-C12 헤테로사이클 또는 아릴이 있다. 이러한 기에는 2-, 3- 및 4-알콕시페닐 (C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-메톡시페닐, 2-, 3- 및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디에톡시페닐, 2- 및 3-카보에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3- 및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3- 및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3- 및 4-할로겐화 페닐 (2-, 3- 및 4-플루오로페닐 및 2-, 3- 및 4-클로로페닐을 포함), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-비스카복실에틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디할로겐화페닐 (2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐을 포함), 2-, 3- 및 4-할로겐화알킬페닐 (1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸페닐을 포함하는 C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-시아노페닐, 2-, 3- 및 4-니트로페닐, 2-, 3- 및 4-할로겐화알킬벤질 (1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸벤질 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐을 포함하는 C1-C12 알킬), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피페라지닐, 벤질, 알킬살리실페닐 (2-, 3- 및 4-에틸살리실페닐을 포함하는 C1-C4 알킬), 2-,3- 및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸 (-C10H6-OH) 및 아릴옥시 에틸 [C6-C9 아릴 (페녹시 에틸을 포함)], 2,2'-디하이드록시바이페닐, 2-, 3- 및 4-N,N-디알킬아미노페놀, -C6H4CH2-N(CH3)2, 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬 피리딜 (C1 -4 알킬)이고;
2-카복실페닐의 에스터; 및 할로겐, C1-C12 알콕시 (메톡시 및 에톡시를 포함), 시아노, 니트로, OH, C1-C12 할로겐화알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자; -CH2CCl3을 포함), C1-C12 알킬 (메틸 및 에틸을 포함), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이고; 알콕시 에틸 [C1-C6 알킬 -CH2-CH2-O-CH3 (메톡시 에틸)을 포함]; 아릴기에서 설명된 기, 특히 OH에 의해서 또는 1 내지 3 개의 할로겐화 원자에 의해서 치환된 알킬(-CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF3, 및 -CH2CCl3을 포함)이고; 
;-N-2-프로필모르폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록시인덴, 세사몰, 카테콜 모노에스터, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1), -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), 콜레스테릴, 엔올피루베이트 (HOOC-C(=CH2)-), 글리세롤 중에서 선택된 기, 3 내지 5개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 원자가 아릴부분에 치환된 C1-C4 알킬렌-C3-C6 아릴(벤질, -CH2-피롤릴, -CH2-티엔일, -CH2-이미다졸릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-이소옥사졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-파이라졸릴, -CH2-피리딜 및 -CH2-피리미디닐을 포함)이고;
5 또는 6개의 탄소 단당류, 이당류 또는 올리고당류 (3 내지 9 개의 단당류 잔기)이고;
트리글리세라이드 예컨대, 트리글리세라이드의 글리세릴 산소를 통해 모화합물의 아실에 결합된 α-D-β디글리세라이드 (여기서, 글리세라이드 지질을 구성하는 지방산은 일반적으로 천연 포화 또는 불포화 C6 -26, C6 -18 또는 C6 -10 지방산, 예컨대, 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀렌산 및 이와 동종의 지방산)이고;
인지질의 포스페이트를 통해 카복실기에 링크된 인지질;
프탈리딜 (도 1, Clayton 외, Antimicrob . Agents Chemo . (1974) 5(6):670-671;
고리형 카보네이트, 예컨대 (5-Rd-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스터 (Sakamoto 외, Chem . Pharm . Bull. (1984) 32(6)2241-2248) 여기서, Rd은 R1, R4 또는 아릴; 및 
를 포함한다.
본 발명의 화합물의 하이드록실기는 대안적으로, WO 94/21604에서 개시된 III, IV 또는 V 기 또는 이소프로필로 치환된다.
표 A 에서는 산소를 통해 -C(O)O- 및 -P(O)(O-)2기와 결합할 수 있는 보호기의 에스터 부분의 예를 열거한다. 또한 -C(O)- 또는 -P(O)2에 직접 결합된 여러 개의 아미데이트를 나타내었다. 구조 1-5, 8-10 및 16, 17, 19-22 의 에스터는 유리 하이드록실을 갖는 본 발명의 화합물과 대응하는 할로겐화물(염화물 또는 아실 염화물 등) 및 N ,N-디시클로헥실-N-모르폴린 카복사미딘 (또는 다른 염기 예컨대, DBU, 트리에틸아민, CsCO3, N,N-디메틸아닐린 등)의 DMF(또는 다른 용매, 예컨대, 아세토니트릴 또는 N-메틸 피롤리돈)내에서 반응시켜 합성된다. 보호될 화합물이 포스포네이트인 경우, 구조 5-7, 11, 12, 21, 및 23-26의 에스터는 알콜 또는 알콕사이드염 (또는 13, 14 및 15 등의 화합물의 경우 대응하는 아민)을 모노클로로포스포네이트 또는 디클로로포스포네이트 (또는 또 다른 활성화된 포스포네이트)와 반응시켜 합성된다.
[표 A]
1. -CH2-C(O)-N(R1)2 * 10. -CH2-O-C(O)-C(CH3)3
2. -CH2-S(O)(R1) 11. -CH2-CCl3
3. -CH2-S(O)2(R1) 12. -C6H5
4. -CH2-O-C(O)-CH2-C6H5 13. -NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5. 3-콜레스테릴 14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
6. 3-피리딜 15. -NHR1
7. N-에틸모르폴리노 16. -CH2-O-C(O)-C10H15
8. -CH2-O-C(O)-C6H5 17. -CH2-O-C(O)-CH(CH3)2
9. -CH2-O-C(O)-CH2CH3 18. -CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-
CH2-(OC(O)CH2R1)*
19. 20.
21. 21.
23. 24.
25. 26.
# - 키랄 중심은 (R), (S) 또는 라세메이트이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 에스터는 EP 632048에 설명되어 있다.
보호기는 또한 선작용성을 형성하는 이중 에스터를 포함한다. 예컨대, -CH2OC(O)OCH3,
-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, 또는 (산성기의 산소에 결합된)-CH(R1 또는 W5)O((CO)R37) 또는 -CH(R1 또는 W5)((CO)OR38) 구조의 알킬- 또는 아릴-아실옥시알킬기로서, 여기서, R37 및 R38은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기이다 (미국 특허 제 4968788호 참조). 종종 R37 및 R38는 벌크 기, 예컨대, 분지형 알킬, 오르토 치환 아릴, 메타 치환 아릴 또는 이들의 조합이며 탄소 원자가 1 내지 6개인 노말, 2차, 이소- 및 3차 알킬을 포함한다. 예로는, 피발로일옥시메틸기가 있다. 이들은 경구투여용 전구 약물에 사용된다. 이러한 유용한 보호기의 예에는 알킬아실옥시메틸 에스터 및 이들의 유도체가 있으며, 여기에는 -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, 
-CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6H11, -CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2 , -CH2OC(O)C(CH3)3 및 -CH2OC(O)CH2C6H5가 포함된다.
일부 청구항에 있어서는 보호된 산성기가 산성기의 에스터이며 하이드록실 함유 작용기의 잔기이다. 다른 청구항에서는, 아미노 화합물이 산 작용기를 보호하기 위해 사용된다. 적합한 하이드록실 또는 아미노 함유 작용기의 잔기는 전술되었거나 또는 WO 95/07920에서 찾을 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스터, 폴리펩타이드 또는 아릴 알코올의 잔기가 특히 관심의 대상이 된다. 전형적인 아미노산, 폴리펩타이드 및 카복실-에스터화 아미노산 잔기는 WO 95/07920의 11 내지 18쪽 및 관련 부분에 L1 또는 L2기로 설명되어있다. WO 95/07920에서는 포스폰산의 아미데이트를 개시하였으나, 이는 이러한 아미데이트가 여기 설명된 어떠한 산기 및 WO 95/07920에 설명된 아미노산 잔기에 의해 형성될 수 있는 것으로 이해된다.
산성 보호 작용기를 위한 전형적인 에스터는 또한 WO 95/07920에서 개시되었는데, 여기서는 동일한 에스터가 WO 95/07920 에서의 포스포네이트와 마찬가지로 여기 설명된 산성기로부터 형성될 수 있는 것으로 이해된다. 전형적인 에스터기는 적어도 WO 95/07920의 89 내지 93 쪽 (R31 또는R35 에서), 105 쪽의 표 및 21-23 쪽에서 (R)로서 정의되어 있다. 치환되지 않은 아릴의 에스터, 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴 알킬 또는 하이드록시-, 할로-, 알콕시-, 카복시- 및/또는 알킬에스터카복시 치환 아릴 또는 알킬 아릴, 특히 페닐, 오르소- 에톡시페닐, 또는 C1-C4 알킬에스터 카복실페닐 (살리실산 C1-C12 알킬에스터)가 특히 관심의 대상이다.
특히 WO 95/07920의 에스터 또는 아마이드를 사용하는 경우, 보호된 산성기는 경구투여용 전구 약물로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물이 효과적으로 경구투여되기 위하여 산성기로 보호하는 것이 필수적인 것은 아니다. 보호된 기, 특히 아미노산 아미데이트 또는 치환 및 비치환 아릴 에스터 등의 보호기를 가진 본 발명의 화합물을 전신 또는 경구 투여하는 경우, 이들은 생체 내에서 가수분해 되어 유리산을 생성할 수 있다.
하나 이상의 산성 하이드록실기가 보호된다. 하나 이상의 산성 하이드록실기가 보호되는 경우, 동일 또는 서로 다른 보호기가 사용되는데, 예를 들어, 에스터는 다르거나 또는 동일할 수 있으며, 또는 혼합 아미데이트 및 에스터가 사용될 수 있다.
Greene (14-118 쪽)에 설명된 전형적인 하이드록시 보호기에는 치환된 메틸 및 알킬 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설폰산 에스터를 포함하는 에스터 및 카보네이트가 포함된다. 예를 들면:
●에테르 (메틸, t-부틸, 알릴)이고;
●치환된 메틸 에테르 (메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부트옥시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로p티오피란일, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로p티오피란일 S,S-다이옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일))이고;
●치환된 에틸 에테르 (1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸,
●p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질)이고;
●치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조서베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나크릴옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4-트리스(레뷰리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-다이옥시도)이고;
●실릴 에테르 (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴)이고;
●에스터 (포메이트, 벤조일포메이트, 아세테이트, 초로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(Levulinate), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트))이고;
●카보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카보네이트)이고;
●보조 분해기 (2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트)이고; 기타 에스터 (2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3 테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙신산, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(타이그로에이트), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 붕산염, 디메틸포스피노티오닐, 2,4-디니트로페닐 설페네이트)이고;
●설포네이트 (설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트).
전형적인 1,2-디올보호기 (그러므로, 일반적으로 두 개의 OH기가 보호작용기에 함께 결합됨)가 Greene 의118-142쪽에 설명되었으며, 여기에는 고리형 아세탈 및 케탈 (메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드 (이소프로필리덴), 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴)이고; 고리형 오르토 에스터 (메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사시클로펜틸리덴)이고; 실릴 그 유도체 (디-t-부틸실릴렌 기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 및 테트라-t-부트옥시디실록산-1,3-디일리덴), 고리형 카보네이트, 고리형 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트가 포함된다.
더 전형적으로는 1,2-디올보호기에는 표 B에 제시한 것들이 포함된다. 더 전형인 것으로는, 에폭사이드, 아세토나이드, 고리형 케탈 및 아릴 아세탈이 포함된다.
[표 B]
여기서, R9 은 C1-C6 알킬이다.
아미노 보호기
또 다른 보호기군에는 Greene, 315 내지 385 쪽에서 설명된 전형적인 아미노 보호기가 포함되며 다음의 것들을 포함한다.
●카바메이트: (메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸, 4-메톡시페나크릴)이고;
●치환된 에틸: (2,2,2-트리초로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로겐화에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디시클로헥실카복스아미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신아밀, 4-니트로신아밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸)이고;
●보조 분해기: (2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디시아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-초로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이소옥사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸)이고;
●광분해성기: (m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸)이고; 요소-형 그 유도체 (페노시아지닐-(10)-카보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐, N'-페닐아미노티오카보닐)이고;
●기타 카바메이트: (t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-아이오도에틸, 이소보리닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질)이고;
●아마이드: (N-포밀, N-아세틸, N-초로아세틸, N-트리초로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복스아마이드, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일, N-p-페닐벤조일)이고;
●보조 분해 아마이드: (N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온)이고;
●고리형 이미드 유도체: (N-프탈이미드, N-디시아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄부가물, 5로 치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5로 치환된 1,3-디벤질-1,3-5-트리아자시클로헥산-2-온, 1로 치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐)이고;
●N-알킬 및 N-아릴 아민: (N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 5차암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조서베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페록에닐메틸, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드)이고;
●이민 유도체: (N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시베닐리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-시클로헥실리덴)이고;
●엔아민 유도체: (N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐))이고;
●N-금속 유도체 (N-붕소 그 유도체, N-디페닐보린 산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 -텅스텐)]카베닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트)이고;
●N-N 유도체: (N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드)이고;
●N-P 유도체: (N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴)이고;
●N-Si 유도체, N-S 유도체, 및 N-설페닐 유도체: (N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐)이고; N-설포닐 유도체 (N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6,-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β트리메틸실레탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-페나크릴설포닐).
더 전형적인 보호된 아미노기는 카바메이트 및 아마이드를 포함하며, 더욱 더 전형적인 것으로는 -NHC(O)R1 또는 -N=CR1N(R1)2가 포함된다. 아미노 또는 -NH(R5)의 전구 약물로 유용한 또 다른 보호기는:
예를 들면, Alexander, J. 외. (1996) J. Med . Chem. 39:480-486 참조.
아미노산 및
폴리펩타이드
보호기 및 복합체
본 발명의 화합물의 아미노산 또는 폴리펩타이드 보호기는 R15NHCH(R16)C(O)-구조를 갖는데, 여기서, R15 는 H, 아미노산 또는 폴리펩타이드 잔기이고, R5 및 R16은 이하에 정의된다.
R16은 저급 알킬, 또는 아미노, 카복실, 아마이드, 카복실 에스터, 하이드록실, C6-C7 아릴, 구아니디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 설파이드릴, 설폭사이드, 및/또는 알킬포스페이트로 치환된 저급 알킬 (C1-C6)이다. R10 은 아미노산 αN과 함께 프롤린 잔기 (R10 = -CH2)3-)를 형성하기도 한다. 그러나, R10은 일반적으로, 예컨대, H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 및 -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2 등의 천연 아미노산의 측옹스트롱기 이다. R10은 1-구아니디노프로프-3-일, 벤질, 4-하이드록시벤질, 이미다졸-4-일, 인돌-3-일, 메톡시페닐 및 에톡시페닐을 포함하기도 한다.
또 다른 보호기 군에는 아미노 함유 화합물의 잔기, 특히 아미노산, 폴리펩타이드, 보호기, -NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2, NH2 또는 -NH(R)(H)를 포함하므로써, 여기서, 예를 들면, 카복실산은 아민과 반응하여, 즉, 커플링되어 C(O)NR2 와 같이 아마이드를 형성한다. 포스폰산은 아민과 반응하여 -P(O)(OR)(NR2)인 포스폰아미데이트를 형성한다.
일반적으로, 아미노산은 R17C(O)CH(R16)NH- 구조를 가진다. 여기서, R17는 -OH, -OR,아미노산 또는 P(O)(OR)(NR2) 잔기이다. 아미노산은 저분자량 화합물로서, 약 1000 MW 미만이며, 이들은 적어도 하나의 아미노 또는 이미노기 및 적어도 하나의 카복실기를 포함한다. 일반적으로 아미노산은 자연에서 찾을 수 있다. 다시 말해, 생체물질 예컨대, 박테리아 또는 다른 미생물, 식물, 동물 또는 인간에서 검출될 수 있다. 적합한 아미노산은 전형적으로 α 아미노산, 다시 말해, 하나의 카복실기의 탄소 원자로부터 단일 치환 또는 비치환된 α 탄소 원자에 의해 분리된 하나의 아미노 또는 이미노 질소 원자를 특징으로 하는 화합물이다. 소수성 잔기, 예컨대, 모노- 또는 디- 알킬 또는 아릴 아미노산, 시클로알킬아미노산 등이 특히 관심의 대상이 된다. 이러한 잔기는 모약물의 분배 계수를 증가시켜 세포 투과성에 기여한다. 전형적으로, 이러한 잔기는 설프하이드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다.
천연 아미노산 잔기는 식물, 동물 또는 미생물, 특히 이들의 단백질 내에서 생래적으로 존재하는 잔기이다. 가장 전형적으로, 폴리펩타이드는 실질적으로 이러한 천연아미노산 잔기로 구성되어 있다. 이러한 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 하이드록시라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 하이드록시프롤린이 있다. 추가로, 인공 아미노산, 예를 들면, v-알라닌, 페닐글리신 및 호모아르기닌이 또한 포함된다. 일반적으로 접하게 되는 유전자가 암호화되지 않은 아미노산 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 모든 아미노산은 D- 또는 L-형의 광학이성질체일 수 있다. 또한, 다른 펩티드구조 유사체도 역시 본 발명에 유용하다. 일반적인 개관을 위해서는, Spatola, A. F., Chemistry 및 Biochemistry of Amino acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983)를 참조할 수 있다.
보호기가 단일 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드인 경우, 이들은 대안적으로, 본 발명의 화합물의 치환기 A1, A2 또는 A3의 R3에서 치환된다. 이러한 복합체는 아미노산의 카복실기 (또는 예를 들면, 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산)간의 아마이드 결합의 형성에 의해 생성된다. 이와 유사하게, 복합체는 아미노산 또는 폴리펩타이드의 R3 및 아미노기 사이에서 형성된다. 일반적으로, 하나 이상의 가능한 위치에 아미노산을 도입하는 것은 본 발명의 범위 내이지만, 모 분자 내의 임의의 부위 중에서 단 하나만이 전술한 아미노산으로 아마이드화 된다. 일반적으로, R3의 카복실기는 아미노산으로 아마이드화된다. 일반적으로, 아미노산의 α-아미노 또는 α-카복실기 또는 폴리펩타이드의 말단 아미노 또는 카복실기는 모 작용기에 결합되어 있다, 다시 말해, 아미노산 측옹스트롱 내의 카복실 또는 아미노기는, 일반적으로, (이하에 추가로 설명될 복합체의 합성 과정에서 이러한 기가 보호될 필요가 있더라도) 모화합물과 아마이드 결합을 형성하는데 사용되지 않는다.
아미노산 또는 폴리펩타이드의 카복실 기 함유 측옹스트롱에 관해서는, 카복실기는 대안적으로, 예를 들면, R1 에 의해 차단되거나, R5로 에스터화 또는 아마이드화된다. 이와 유사하게, 아미노 측옹스트롱 R16는 대안적으로, R1에 의해 차단되거나 또는 R5로 치환된다.
모분자에 결합하는 것과 같이, 측옹스트롱 아미노기 또는 카복실기와 결합한 이러한 에스터 또는 아마이드는, 대안적으로, 생체 내 또는 시험관 내에서 산성 (pH <3) 또는 염기성(pH >10) 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 대안적으로, 이들은 인간의 위장관 내에서 실질적으로 안정하나, 혈액 또는 세포 내의 환경에서 효소적으로 가수분해된다. 에스터 또는 아미노산 또는 폴리펩타이드 아미데이트는 또한 유리 아미노 또는 카복실기를 함유하는 모분자의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 모화합물의 유리산 또는 염기는, 예를 들면, 공지의 가수분해 방법에 의해, 본 발명의 에스터 또는 아미노산 또는 폴리펩타이드 복합체로부터 손쉽게 형성된다.
아미노산 잔기에 하나 이상의 키랄 중심이 있다면, D, L, 메소, 트레오 또는 에리스로(적절하다면) 라세메이트, 스케일메이트 또는 이들의 혼합물 등의 어느 것도 사용될 수 있다. 일반적으로, 중간체가 비효소적으로 가수분해된다면 (아마이드가 유리산 또는 유리된 아민을 위해 화학 중간체로 사용되는 경우와 마찬가지로), D 이성질체가 유용하다. 다른 한편으로, L 이성질체는 더욱 범용인 바, 이는 비효소적 및 효소적 가수분해 모두에 영향을 받기 쉽기 때문이며, 위장관 내의 아미노산 또는 디펩티딜 수송계에 의해 더 효율적으로 수송되기 때문이다.
잔기가 Rx 또는 Ry 로 표시된 적합한 아미노산의 예에는 다음이 포함된다:
글리신;
아미노폴리카복실산, 예를 들어, 아스파르트산, β-하이드록시아스파르트산, 글루탐산, β-하이드록시글루탐산, β-메틸아스파르트산, β-메틸글루탐산, β,β-디메틸아스파르트산, γ-하이드록시글루탐산, β,γ-디하이드록시글루탐산, β-페닐글루탐산, γ-메틸렌글루탐산, 3-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노스베린산 및 2-아미노세바신산;
글루타민 및 아스파라긴 등의 아미노산 아마이드;
아르기닌, 라이신, β-아미노알라닌, γ-아미노부티린, 오르니틴, 시트룰린, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 하이드록시라이신, 알로하이드록실신 및 디아미노부티르산 등의 폴리아미노- 또는 폴리염기-모노카복실산;
히스티딘 등의 다른 염기 아미노산 잔기;
디아미노 디카복실산, 예컨대, α,α-디아미 노숙신산, α,α-디아미노글루타르산, α,α-디아미노아디프산, α,α-디아미노피멜산, α,α-디아미노-β- 하이드록시피멜산, α,α-디아미노스베린산, α,α-디아미노아젤라산, 및 α,α-디아미노 세바신산;
이미노산, 예컨대, 프롤린, 하이드록시프롤린, 알로하이드록시프롤린, g-메틸프롤린, 피페콜산, 5-하이드록시피페콜산, 및 아제티딘-2-카복실산;
모노- 또는 디-알킬 (전형적인 C1-C8 분지형 또는 노말) 아미노산, 예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 알릴글리신, 부티린, 노르발린, 노르류신, 헵틸린, α-메틸세린, α-아미노-α-메틸-γ-하이드록시발레르산, α-아미노- α-메틸-δ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-ε-하이드록시카프로산, 이소발린, α-메틸글루탐산, α-아미노이소부티르산, α-아미노디에틸아세트산, α-아미노디이소프로필아세트산, α-아미노디-n-프로필아세트산, α-아미노디이소부틸아세트산, α-아미노디-n-부틸아세트산, α-아미노에틸이소프로필아세트산, α-아미노-n-프로필아세트산, α-아미노디이소아미아세트산, α-메틸아스파르트산, α-메틸글루탐산, 1-아미노시클로프로판-1-카복실산, 이소류신, 알로이소류신, 3차-류신, β-메틸트립토판 및 α-아미노- β-에틸-β-페닐프로피온산;
β-페닐세리닐;
지방족 α-아미노-β-하이드록시 산, 예를 들어, 세린, β-하이드록시류신,β-하이드록시노르류신, β-하이드록시노르발린, 및 α-아미노-β-하이드록시스테아르산;
α-아미노, α-, γ-, δ- 또는 ε-하이드록시 산, 예컨대, 호모세린, δ-하이드록시노르발린, γ-하이드록시노르발린 및 ε-하이드록시노르류신 잔기; 카나빈 및 카나린; γ-하이드록시오르니틴;
2-헥소사민산 등의 D-글루코사민산 또는 D-갈락토사민산;
α-아미노-β-티올, 예컨대, 페니실아민, β-티올노르발린 또는 β-티올부티린;
시스테인, 호모시스틴, β-페닐메티오닌, 메티오닌, S-알릴-L-시스테인 설폭사이드, 2-티올히스티딘, 시스타티오닌, 및 시스테인 또는 호모시스테인의 티올에테르를 포함하는 황 함유 아미노산 잔기;
페닐알라닌, 트립토판 및 고리로 치환된 α-아미노산 예컨대 페닐- 또는 시클로헥실아미노산 α-아미노페닐아세트산, α-아미노시클로헥실 아세트산 및 α-아미노-β-시클로헥실프로피온산; 아릴, 저급 알킬, 하이드록시, 구아니디노, 옥시알킬에테르, 니트로, 황 또는 할로겐으로 치환된 페닐 (예를 들어, 티로신, 메틸티로신 및 o-클로로-, p-클로로-, 3,4-디클로로, o-, m- 또는 p-메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-에톡시-5-니트로-, 2-하이드록시-5-니트로- 및 p-니트로-페닐알라닌)을 포함하는 페닐알라닌 유사체 및 그 유도체; 퓨릴-, 티엔일-, 피리딜-, 피리미디닐-, 퓨리닐- 또는 나프틸-알라닌; 및 키누레닌, 3-하이드록시키누레닌, 2-하이드록시트립토판 및 4-카복실트립토판을 포함하는 트립토판 유사체 및 그 유도체;
사르코신 (N-메틸글리신), N-벤질글리신, N-메틸알라닌, N-벤질알라닌, N-메틸페닐알라닌, N-벤질페닐알라닌, N-메틸발린 및 N-벤질발린을 포함하는 α-아미노 치환 아미노산; 및
세린, 트레오닌, 알로트레오닌, 포스포세린 및 포스포트레오닌을 포함하는 α-하이드록시 및 치환 α-하이드록시 아미노산.
폴리펩타이드는 아마이드 결합에 의해 하나의 아미노산 단량체의 카복실기가 인접 아미노산 단량체의 아미노 또는 이미노기에 결합된 아미노산의 중합체이다. 폴리펩타이드에는 디펩타이드, 저분자량 폴리펩타이드 (약 1500-5000 MW) 및 단백질이 포함된다. 단백질은 대안적으로, 3, 5, 10, 50, 75, 100 또는 그 이상의 잔기를 함유하며, 적합하게는 실질적으로 인간, 동물, 식물 또는 미생물 단백질과 서열이 동일한 것이다. 이들은 효소 (예를 들어, 하이드로겐 페록시다아제) 및 면역 반응을 일으키는 면역원, 예컨대, KLH, 또는 항체 또는 단백질의 타입 등을 포함한다. 폴리펩타이드의 특성 및 정체는 매우 다양하다.
폴리펩타이드 아미데이트는 폴리펩타이드(투여된 동물 내에서 이들이 면역원이 아닌 경우)에 대하여, 또는 본 발명 화합물의 나머지 부분 상의 에피토프(epitopes)에 대하여 항체를 형성시키는 면역원으로 유용하다.
모체 비펩디딜 화합물과 결합할 수 있는 항체는 예를 들면, 모화합물의 진단 또는 제조에 있어서, 혼합물로부터 모 화합물을 분리하는데 사용된다. 모화합물 및 폴리펩타이드의 복합체는, 일반적으로, 유사종 동물의 폴리펩타이드보다 더 면역원적이며, 그러므로 이에 대한 항체 형성을 촉진함으로써 폴리펩타이드를 더 면역원적으로 만든다. 따라서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 항체를 형성하기 위해서 전형적으로 사용하는 동물, 예를 들어, 토끼, 마우스, 말, 또는 레트의 체내에서 면역원이 될 필요는 없다. 그러나 최종 생성물 복합체는 적어도 하나의 상기 동물에서 면역원적이어야만 한다. 폴리펩타이드는, 대안적으로, 산성 헤테로원자에 인접한 첫 번째 및 두 번째 잔기 사이의 펩타이드 결합에서 펩티드 분해 효소 절단 부위를 포함할 수 있다. 이러한 절단 부위는 효소인식 구조에 의해 측면에 위치한다. 예를 들어, 잔기의 특정 서열은 펩티드 분해 효소에 의해 인식된다.
본 발명의 폴리펩타이드 복합체의 분해를 위한 펩티드 분해 효소가 잘 알려졌으며, 특히, 카복실 펩티다아제를 포함한다.
카복시펩티다아제는 C-말단 잔기를 제거함으로서 폴리펩타이드를 분해하며, 특정 C-종결 서열의 많은 경우에 있어서 특이적이다. 이러한 효소 및 이들의 기질에 대한 조건이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, (잔기 및 유리 카복실 종단의 주어진 한쌍을 가진) 디펩타이드는 이들의 α-아미노기와 본 발명의 화합물의 인 또는 탄소 원자와 공유 결합되어 있다. 청구항에서, W1는 포스포네이트라면, 펩타이드는 적절한 펩티드 분해 효소에 의해 인접 아미노산 잔기의 카복실을 이탈시켜 자동적 촉매반응으로 포스포노아미데이트 결합을 절단시킬 것으로 기대된다.
(이들의 단일문자코드로 지정된)적합한 디펩티딜 기 는 AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY 및 VV 이다.
트리펩타이드 잔기도 역시 보호기로서 유용하다. 포스포네이트기가 보호될 경우, 그 서열 -X4-pro-X5- (여기서, X4 는 아미노산 잔기 중 어느 것이라도 가능하며, X5 는 아미노산 잔기, 프롤린의 카복실 에스터, 또는 수소)은 루미날 카복실펩티다아제에 의해 절단되어 유리 카복실기를 가진 X4 가 된다, 이는 차례로 자동적인 촉매 반응에 의해 포스포노아미데이트 결합을 절단하게 된다. X5의 카복실기는, 대안적으로, 벤질로 에스터화된다.
디펩타이드 또는 트리펩타이드 류는 알려진 수송 특성 및/또는 장 점막 또는 다른 세포 유형으로의 전달에 영향을 미칠 수있는 펩티다아제에 대한 감수성에 기초하여 선택될 수 있다. α-아미노기가 없는 디펩타이드 및 트리펩타이드는 장 점막 세포의 융모 경계막에서 발견되는 펩타이드 전달체를 위한 수송기질이 된다(Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978). 수송 능력이 있는 펩타이드는 그러므로 아미데이트 화합물의 생체이용율을 증진시키는데 이용될 수 있다. D 배열 상태의 하나 이상의 아미노산을 가지는 디- 또는 트리펩타이드는 또한 펩타이드 전달과 양립성이며, 본 발명의 아미데이트 화합물에서 활용될 수 있다. D 배열의 아미노산은 디- 또는 트리펩타이드의 아미노펩티다아제 N과 같은 융모 경계에 통상적인 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 감수성을 저하시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 디- 또는 트리펩타이드는, 대안으로서, 장 내막에서 발견되는 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 이들의 상대적 내성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, asp 및/또는 glu가 부족한 트리펩타이드 또는 폴리펩타이드는 아미노펩티다아제 A에 있어서 불량한 기질이며, 소수성 아미노산 (leu, tyr, phe, val, trp)의 N-말단 부위의 아미노산 잔기가 없는 디- 또는 트리펩타이드는 엔도펩티다아제에 대하여 불량한 기질이며, 유리 카복실 말단의 끝에서 두번째 위치에 있는 전구 잔기가 없는 펩타이드는 카복실펩티다아제 P에 대하여 불량한 기질이다. 이와 유사한 고려사항들이 세포질, 신장, 간, 혈청 또는 다른 펩티다아제에 의한 가수분해에 상대적으로 내성이 강한 또는 상대적으로 민감한 펩타이드를 선택하기 위하여 적용될 수 있다. 이러한 잘절단되지 않는 폴리펩타이드 아미데이트는 면역원이 되거나, 면역원을 생성하기 위하여 단백질에 결합하기에 유용하다.
본 발명의 특정 실시 상태
라디칼, 치환기 및 범위의 특정값 및 본원에서 설명된 본 발명의 특정 실시상태는 단지 예시일 뿐이며; 이들은 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
본 발명의 특정 실시상태에서, 복합체는 직접적으로 또는 연결체를 통하여 간접적으로 하나 이상의 포스포네이트기로 치환된 화합물이며; 이는 필요에 따라 하나 이상의 기 A0로 치환되며; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염이다. 여기서:
A0는 A1, A2 또는 W3이고;
A1는:
A2는:
A3는:
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고;
Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소 원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 인데, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된 것이거나 또는 탄소 원자에서 함께 결합하여, 두 개의 R2기는 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있으며;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 만일, R3가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3 은 R3c 또는 R3d이고;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b는 Y1이고;
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소 원자가 1 내지 18 개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 18 개인 알케닐, 또는 탄소 원자가 2 내지 18 개인 알키닐이고;
R5은 R4인데, 여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3기로 치환된 것이며;
R5a 는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 18 개인 알킬렌, 탄소 원자가 2 내지 18 개인 알케닐렌, 또는 탄소 원자가 2 내지 18 개인 알키닐렌이고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중의 어느 하나는 0 내지 3 개의 R3기로 치환된 것이며;
W3는 W4 또는 W5이고;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5이고;
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클로서, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다;
W6는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3 기로 치환된 W3이며;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d 는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환된다. M12a의 구체적인 값은 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, W5a는 카보사이클로서, 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환된다;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, W5a는 카보사이클이고, 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12b는 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12b는 0이고, Y2는 결합이며, W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5는, 대안적으로, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5a는 대안적으로, 및 독립적으로 1, 2 또는 3의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12a는 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 피리딜 및 치환된 피리딜로부터 선택된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12b는 1이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S이고; Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12d는 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, W5는 카보사이클이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, W5는 페닐이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, R1은 H이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, 페닐 카보사이클는 0, 1, 2 또는 3 개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이고; Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이고; Y2d는 O 또는 N(Ry)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이고; Y2c 는 O, N(Ry) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이고; Y2d는 O 또는 N(Ry)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서: Y2b는 O 또는 N(Rx)이고; M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, 페닐 카보사이클은 0, 1, 2 또는 3 개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, 페닐 카보사이클는 0, 1, 2 또는 3 개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, A0는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, 각 R은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서:
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1는 독립적으로 H 또는 탄소 원자가 1 내지 18 개인 알킬이고;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고, 여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된 것이거나 또는 탄소 원자에서 함께 결합하여, 두 개의 R2기가 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2d는 O 또는 N(Ry)이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Ry는 수소 또는 탄소 1 내지 10개의 알킬이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Y1는 O 또는 S이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Y2는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 특정 실시 상태에 있어서 Rx는 아래 화학식의 기:
여기서:
m1a, m1b, m1c, m1d 및 m1e는 독립적으로 0 또는 1;
m12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
Ry 은 H, W3, R2 또는 보호기이고;
단,
m1a, m12c, 및 m1d가 0이라면, m1b, m1c 및 m1e는 0이고;
m1a 및 m12c가 0이고 m1d가 0이 아니라면, m1b 및 m1c가 0이고;
m1a 및 m1d가 0이고 m12c가 0이 아니라면, m1b 및 적어도 m1c 및 m1e 중 하나는 0이며;
m1a가 0이고 m12c 및 m1d가 0이 아니라면, m1b가 0이고;
m12c 및 m1d 가 0이고 m1a가 0이 아니라면, 적어도 m1b, m1c 및 m1e 중의 두개는 0이고;
m12c가 0이고 m1a 및 m1d가 0이 아니라면, 적어도 m1b 및 m1c 중 하나는 0이고; m1d 가 0이고 m1a 및 m12c가 0이 아니라면, 적어도 m1c 및 m1e 중 하나는 0이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 화합물 화학식을 제공한다:
[DRUG]-(A0)nn
또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염 여기서,
약물은 화학식 500-547의 화합물 중의 하나
nn 은 1, 2, 또는 3;
A0 는 A1, A2 또는 W3 인데, 다만 상기 복합체에는 적어도 1개의 A1이 포함되고;
A1은:
A2는:
A3은:
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2는 독립적으로 1개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이며;
Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기, 또는 다음 화학식:
인데,
여기서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고;
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬이며;
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환되거나, 또는 탄소 원자에서 함께 취해지며, 2개의 R2기는 탄소 3 내지 8개로 이루어진 탄소 고리를 형성하고, 이 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다)이고;
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며;
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b 는 Y1;
R3c 는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) ;
R3d 는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐이고;
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며;
R5a 는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬렌, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐렌, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐렌(알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중의 하나는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이고;
W3 는 W4 또는 W5;
W4 는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5;
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고;
W6는 W3 독립적으로 1, 2, 또는 3 개의 A3 기로 치환되며;
M2는 0, 1 또는 2;
M12a 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며;
M12c 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 화학식 1-151의 화합물 중의 하나이고 이중:
A0 는 A1;
A1 은:
A3 는:
Y1 는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx));
Y2 는 독립적으로 1개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-;
Rx는 독립적으로 H, W3, 보호기, 또는 다음 화학식:
Ry 는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기;
R1 는 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬;
R2 는 독립적으로 H, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다)이고;
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며;
R3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
R3b 는 Y1;
R3c 는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) ;
R3d 는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4 는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐, 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐;
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며;
R5a 는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬렌, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐렌, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐렌(알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중의 하나는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이고;
W3 는 W4 또는 W5;
W4 는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5;
W5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고;
W6는 W3 독립적으로 1, 2, 또는 3 개의 A3 기로 치환되며;
M2 는 0, 1 또는 2;
M12a 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d 는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 다음의 화학식의 화합물을 제공한다:
[DRUG]-[L-P(=Y1)-Y2-Rx]nn
또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염 여기서,
약물은 화학식 500-547의 화합물 중의 하나이고;
Y1 는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx));
Y2 는 독립적으로 1개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-;
Rx 는 독립적으로 H, W3, 보호기, 또는 화학식:
Ry 는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기;
R2 는 독립적으로 H, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다)이고;
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며;
R3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
R3b 는 Y1;
R3c 는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx),
-OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx,
-SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) ;
R3d 는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4 는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐, 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐;
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며;
W3 는 W4 또는 W5;
W4 is R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5;
W5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고,
M2는 1, 2, 또는 3이며;
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
nn 은 1, 2, 또는 3; 그리고
L 은 연결체.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 이하의 화합물 화학식을 제공한다:
[DRUG]-(A0)nn
또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염 여기서,
약물은 화학식 500-547의 화합물 중의 하나;
nn 은 1, 2, 또는 3;
A0 는 A1, A2 또는 W3 인데, 다만 상기 복합체에는 적어도 1개의 A1이 포함되고;
A1 은:
A2 는:
A3 는:
Y1 는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx));
Y2 는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-;
Rx 는 독립적으로 H, W3, 보호기, 또는 화학식:
Ry 는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기;
R2 는 독립적으로 H, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된다)이고;
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며;
R3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2;
R3b 는 Y1;
R3c 는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx),
-OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx,
-SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) ;
R3d 는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4 는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐, 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐;
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며;
W3 는 W4 또는 W5;
W4 는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5;
W5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고;
W6는 W3 독립적으로 1, 2, 또는 3 개의 A3 기로 치환되며;
M2 는 0, 1 또는 2;
M12a 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d 는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
본 발명의 화합물에서, W5 카보사이클 및 W5 헤테로사이클은 독립적으로는 0 내지 3 개의 R2 기로 치환될 수 있다. W5 는 모노 또는 바이사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클로 구성되는 포화, 불포화 또는 방향족 고리이다. W5 는 3 내지 10개의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 7 고리 원자이다. 상기 W5 고리는 3 고리 원자인 경우 포화, 4 고리 원자인 경우 포화 또는 모노-불포화, 5 고리 원자인 경우 포화 또는 모노- 또는 디- 불포화, 6 고리 원자인 경우 포화, 모노- 또는 디- 불포화, 또는 방향족이다.
W5 헤테로사이클은 3 내지 7 고리원을 가진 모노사이클이거나 (2 내지 6 개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자) 또는 7 내지 10 개의 고리원을 가진 바이사이클(4 내지 9 개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자)일 수 있다. W5 헤테로고리형 모노사이클은 3 내지 6 개의 고리 원자 (2 내지 5 개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자); 또는 5 또는 6 개의 고리 원자 (3 내지 5 개의 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로사이클릭 바이사이클은 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 계로 배열된 7 내지 10개의 고리원 (6 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자); 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 9 내지 10 개의 고리 원자 (8 내지 9 개의 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로사이클은 안정한 공유 결합에 의해 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통하여 Y2 와 결합될 수 있다.
W5 헤테로사이클은 예를 들면, 피리디닐, 디하이드로피리디닐 이성질체, 피페리딘, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 파이라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티엔일, 및 피롤릴을 포함한다. W5 또한 아래와 같은 예를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
W5 카보사이클 및 헤테로사이클은 상기에 나타낸 바와 같이 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환될 수 있다. 예컨대 치환된 W 5 카보사이클은 다음을 포함한다:
W5 카보사이클 및 헤테로사이클은 상기에 나타낸 바와 같이 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환할 수 있다. 예컨대, 치환된 W 5 카보사이클은 다음을 포함한다.
치환된 페닐 카보사이클은 다음의 예를 포함한다:
연결체 및 연결체
본 발명은 직접 (예컨대 공유 결합을 통하여) 또는 연결체를 통하여 (예컨대 연결체) 1 이상의 포스포네이트기에 결합된 면역 조절 화합물로 구성된 복합체를 제공한다. 치료제로서 작용하는 포스포네이트 함유 화합물의 작용을 저해하지 않는다면, 연결체의 성질은 중요치 않다. 포스포네이트 또는 연결체는 포스포네이트 또는 연결체를 부착하기 위한 개방 원자가(open valence)를 제공하기 위하여, 수소 또는 화합물(예컨대, 식 500-547의 화합물)의 일부를 제거함으로써 화합물 상의 어떤 합성 가능 위치에서 화합물에 연결시킬 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체(L로 지정)는 본 명세서에 기술된 기 A0, A1, A2 또는 W3 모두 또는 일부를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 약 200 달톤 내지 약400 달톤의 분자량을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 약 5 옹스트롱 내지 약 300 옹스트롱의 길이를 갖는다 .
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 DRUG와 P(=Y1) 잔여 부분을 약 5 옹스트롱 내지 약 200 옴스트롬 길이 만큼 분리한다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 2 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 2가(價)의, 가지옹스트롱 또는 직옹스트롱, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 상기 사슬의 탄소 원자 중 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3 또는 4) 은 필요에 따라 (-O-)로 치환되며, 상기 사슬은 필요에 따라 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소 (=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의(예컨대 1, 2, 3 또는 4) 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 식 W-A인데, A는 (C1-C24)알킬, (C2-C24)알케닐, (C2-C24)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴 또는 이들의 조합이며, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)- 또는 직접 결합으로서, 각각의 R이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 펩타이드로부터 형성된 2가(價) 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 아미노산으로부터 형성된 2가(價) 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-오르니틴, 폴리-L-세린, 폴리-L-트레오닌, 폴리-L-티로신, 폴리-L-류신, 폴리-L-리신-L-페닐알라닌, 폴리-L-리신 또는 폴리-L-리신-L-티로신으로부터 형성되는 2가(價)의 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 식 W-(CH2)n이고, 여기서 n은 약 1 내지 약 10이며, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)- 또는 직접 결합으로서, 각각의 R이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 연결체 또는 연결체는 연결체의 탄소 원자를 통하여 포스포네이트기에 결합시킨다.
화합물
본 발명의 화합물은 면역 조절 작용을 갖는 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전구체 부분일 수 있는 1 이상의 (예컨대 1, 2, 3 또는 4) 포스포네이트기를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 400 amu 내지 약 10,000 amu의 분자량을 가진다; 본 발명의 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 약 5000 amu이하의 분자량을 가진다; 본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 약 2500 amu이하의 분자량을 가진다; 본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 약 1000 amu이하의 분자량을 가진다; 본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 약 800 amu이하의 분자량을 가진다; 본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 약 600 amu이하의 분자량을 가진다; 그리고 본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 약 600 amu 이하 및 약 400 amu 초과의 분자량을 가진다.
또한 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 5 이하의 logD(극성)을 가진다. 본 발명의 하나의 실시 상태에 있어서는 약 4 이하의 logD를 가지는 화합물을 제공한다; 본 발명의 또 다른 하나의 실시 상태에 있어서는 약 3 이하의 logD를 가지는 화합물을 제공한다; 본 발명의 또 다른 하나의 실시 상태에 있어서는 약 -5 초과의 logD를 가지는 화합물을 제공한다; 본 발명의 또 다른 하나의 실시 상태에 있어서는 약 -3 초과의 logD를 가지는 화합물을 제공한다; 그리고 본 발명의 또 다른 하나의 실시 상태에 있어서는 약 0 초과하고 약 3 이하의 logD를 가지는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 내에서 선택된 치환기는 재귀적으로 존재한다. 이와 관련하여, "재귀(recursive) 치환기"란 저절로 다른 단계로 재귀하는 치환기를 의미한다. 그러한 치환기의 재귀성 때문에, 이론적으로는 일정한 청구항 중에 수많은 치환기가 존재할 수 있다. 예컨대, Rx 는 Ry 치환기를 함유한다. Ry는 R2일 수 있고, 이는 차례로 R3일 수 있다. 만일 R3 가 R3c로 선택된다면, 이때 Rx의 두 번째 단계가 선택될 수 있다. 의약 화학의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적 화합물의 바람직한 특성에 의하여 상기 치환기의 총 수를 합리적으로 제한할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 특성은 분자량, 용해도 또는 log P와 같은 물리적 특성, 목적하는 표적에 대한 활성 등의 응용 특성 및 합성의 용이성과 같은 실용적인 특성 등의 예를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비제한적인 한 예로서, 어떤 청구항에서는 W3, Ry 및 R3은 모두 재귀적 치환기이다. 독립적으로 출원한 청구항에서 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0회 나올 수 있다. 더욱 일반적으로는, 이들 각각은 출원한 청구항에서 독립적으로 12회 이하로 나올 수 있다. 더욱 일반적으로, 출원한 청구항에서 W3는 0 내지 8 회, Ry는 0 내지 6 회 및 R3는 0 내지 10 회 나올 것이다. 더더욱 일반적으로는, 출원한 청구범위에서 W3는 0 내지 6회, Ry는 0 내지 4회, R3는 0 내지 8회 나올 것이다.
재귀 치환기는 본 발명에서 목적하는 특징이다. 의약 화학의 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자라면 그러한 치환기들의 다양성을 인식할 수 있을 것이다. 재귀 치환기들이 본 발명의 청구항에 존재하는 경우, 그 총수는 전술한 바와 같이 결정될 것이다.
심지어 본 발명에서 기술된 화합물이 하나 이상의 동일한 지정된 기 예컨대, "R1 " 또는 "R6a"로 치환되는 경우에는, 이는 기가 같거나 다를 수 있다고, 예컨대 각각의 기는 독립적으로 선택된다는 것으로 인식할 것이다. 물결모양의 선은 인접기, 부분 또는 원자로의 공유 결합 부착 위치를 나타낸다
또한 면역 조절 화합물이라는 용어는 피메크롤리무스, 에베롤리무스, 시롤리무스, 타크롤리무스, 프레드니솔론, VX-148, 메리메포딥, 브레퀴나르, 탈리도마이드, BCX-1777, 레비미드, 디프롤렌, 아클로메타손 디프로프리네이트, 하이드로코티손, 덱사메타손, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 술래프타네이트, 프레드니손, 클로베타솔, MNA-715 (FK778), SMP-114, 테리플루노미드, 할로베타솔, 사이클레소니드, 데플라자코트, 메드록시프로게스테론, 부데소니드, 리멕솔론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루티카손, 모메타손 퓨오레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 미코페놀레이트, ANA-245, 면역 억제성 마크롤리드, 메토트렉세이트, PNP-405, MDL-74428, 9-(3,3-다이메틸-5-포스포노펜틸) 구아닌, DADMe-IMMG, CP-690,550, 미코페네이트, 사이클로스포린 및 미조라이빈을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시 상태에 있어서, 화합물은 단리되고 정제된 형태이다. 일반적으로, "단리되고 정제된"이라는 용어의 의미는 화합물이 생물학적 물질 (예컨대 혈액, 세포 등)에서 현저히 자유롭다는 의미이다. 본 발명의 하나의 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 복합체 또는 화합물이란 용어는 혼합물에서 적어도 약 50 중량%의 순도를 의미한다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 복합체 또는 화합물이란 용어는 혼합물에서 적어도 약 75중량%의 순도를 의미한다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 복합체 또는 화합물이란 용어는 혼합물에서 적어도 약 90중량%의 순도를 의미한다; 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 복합체 또는 화합물이란 용어는 혼합물에서 적어도 약 98중량%의 순도를 의미하고; 또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 복합체 또는 화합물이란 용어는 혼합물에서 적어도 약 99중량%의 순도를 의미한다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명은 합성적으로 제조된 본 발명의 복합체 또는 화합물을 제공한다(예컨대 ex vivo에서 제조).
세포 내
표적화
본 발명 화합물의 포스포네이트기는 소망하는 작용 위치, 즉 세포 내부에 도달한 후의 단계 중에 생체 내에서 분해될 수 있다. 세포 내부에서의 하나의 작용 기작(機作, mechanism)은 예컨대, 에스테라아제에 의한 제1 분열을 수반하여 음으로 하전된 "고정(locked-in)" 중간체를 제공할 수 있다. 그러므로 본 발명의 화합물에서 말단 에스터 배치의 분열은 음으로 하전된 "고정" 중간체를 방출하는 불안정한 중간체를 제공한다.
세포 내부에서의 변화 후, 포스포네이트 또는 전구 약물 화합물의 세포내 효소성 분열 또는 개질은 "포획(trapping)" 기작에 의하여 분열 또는 개질된 화합물의 세포내 축적을 일으킬 수 있다. 그리고 나서 분열 또는 개질된 화합물이 포스포네이트 전구 약물로서 진입하는 속도와 비교하여 세포를 떠날 수 있는 속도를 감소시키는 전하, 극성 또는 기타 물리적 성질 변화의 중대한 변화에 의하여 상기 분열 또는 개질된 화합물은 "고정" 세포가 될 수 있다. 치료 효과가 얻어지는 다른 기작이 또한 작용할 수 있다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물을 가지고 효소 활성 기작을 할 수 있는 효소들로는 아미다제류. 에스테라아제류, 미생물 효소류, 포스포리파아제류, 콜린에스테라아제류 및 포스파타제류를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이상으로부터, 본 발명의 의하여 많은 상이한 약물이 유도될 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다. 다수의 그러한 약물이 본 명세서에서 구체적으로 언급된다. 그러나, 본 발명에 따른 유도체화를 위한 약물류 및 그들의 구체적 구성원에 대한 논의는 완전한 것이 아니며 단지 예시적인 의도로 행하여졌음을 이해해야만 한다.
본 발명의 하나의 실시 상태에 있어서, 화합물은 항바이러스제 화합물이 아니다. 또 다른 실시 상태에 있어서 화합물은 뉴클레오시드 화합물이 아니다. 또 다른 실시 상태에 있어서 화합물은 IMPDH 억제제 화합물이 아니다. 또 다른 실시 상태에 있어서 화합물은 항대사 산물 화합물이 아니다. 또 다른 실시 상태에 있어서 화합물은 PNP 억제제가 아니다. 또 다른 실시 상태에 있어서 화합물은 화학식 500-533, 535-541 또는 543-547중의 어느 하나의 치환된 화합물이 아니다. 또 다른 실시 상태에 있어서 화합물은 화학식 1-104, 107-124 또는 128-151 중의 어느 하나의 치환된 화합물이 아니다.
입체 이성질체
본 발명의 화합물은 예컨대, 키랄 탄소 또는 인 원자 등의 키랄 중심을 가진다. 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하여 모든 입체 이성질체의 라세미 혼합물을 가진다. 또한 본 발명의 화합물은 어떤 또는 모든 비대칭, 키랄 원자 농축된 또는 용해된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말하면, 상기 설명에 의해 나타난 상기 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 실질적으로 그들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 파트너에서 자유롭게 단리되거나 합성된 각각의 광학 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 부분 입체 이성질체 혼합물 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 예컨대 광학적으로 활성인 예컨대 산 또는 염기 등의 부가물로 부분 입체 이성질체염을 분리하고 광학적으로 활성인 물질로 다시 전환하는 등의 공지된 기술로, 실질적으로 라세미 혼합물의 광학적으로 순수한 이성질체 각각을 분리한다. 대개의 경우에는 목적하는 광학 이성질체는 바람직한 출발 물질의 적절한 입체 이성질체로 시작하여 입체 특이적 반응에 의하여 합성된다.
또한 본 발명의 화합물은 어떠한 경우에는 호변이성질체로 존재할 수 있다. 단 하나의 전위 공명 구조가 설명되어 있으나, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 고려되어 있다. 예컨대, 에네-아민 호변체는 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘과 테트라졸계 및 그들의 가능한 모든 호변체 형태가 본 발명의 범위 내이다.
염 및 수화물
본 발명의 조성물은 선택적으로 여기의 화합물의 염을, 특히 예컨대, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+ 2을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 비독성 염을 포함한다. 이러한 염에는 알칼리 및 알카리토금속이온 또는 암모늄 등의 적절한 양이온 및 산 음이온 부분을 가진 4가 아미노 이온, 전형적으로는 카복실산의 조합에 의해 유도된 것을 포함할 수 있다. 수용성 염을 바란다면 1가의 염이 바람직하다.
일반적으로 금속염은 금속 하이드록사이드를 본 발명의 화합물과 반응시킴으로서 제조한다. 이러한 방법으로 제조된 금속염의 예로는 Li+, Na+ 및 K+을 함유하는 염이 있다. 난용성 금속염은 적절한 금속 화합물을 첨가함으로써 좀더 가용성인 염의 용액으로 침전시킬 수 있다.
또한, 염은 특정 유기 및 무기산 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 설폰산을 염기 중심, 전형적으로는 아민, 또는 산성 기에 첨가하여 형성할 수 있다. 마지막으로, 이는 본 발명의 조성물은 탈 이온화 또는 양성 이온형 및 수화물 내의 화학양론적 양의 물이 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다고 이해하여야 한다.
또한 본 발명의 범위 내에서 1 이상의 아미노산을 가진 모(parental) 화합물의 염을 포함한다. 일반적으로 상기에 나타낸 아미노산은 모두 적합하며, 예컨대, 리신, 아르기닌 또는 글루탐산등의 염기 또는 산성기 또는 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신과 같은 중성기와 함께 측옹스트롱을 갖는 아미노산, 특히 단백질 성분에서 발견되는 자연 발생의 아미노산이 그러하다.
면역 조절의 억제 방법
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 조성물과 함께 면역력 조절제를 함유하는 것으로 의심되는 시료를 처리하는 단계를 포함하는 면역력 조절제의 작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 면역 조절 억제제, 그러한 억제제의 중간체로서 작용하거나 아래에 나타낸 바와 같이 다른 유용성을 가진다. 억제제는 표면상에서 또는 독특한 형상을 가지는 면역력 조절제의 빈 공간(cavity)에서 결합할 것이다. 면역력 조절제에 결합하는 조성물은 다양한 가역성을 가지고 결합할 수 있다. 실질적으로 가역적으로 결합한 화합물은 본 발명의 상기 방법에서 사용하기에 이상적인 재료이다. 표지를 붙임으로써, 실질적으로 비가역적으로 결합한 조성물은 면역 조절을 검출하기 위한 탐침으로서 유용하다. 따라서 본 발명은 면역력 조절제를 함유하는 것으로 의심되는 시료에서 면역 조절을 탐지하는 방법에 관한 것으로서, 다음과 같은 단계를 포함한다: 표지된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 면역력 조절제를 함유한 것으로 의심되는 시료를 처리하고: 시료에 대한 표지의 활성화 효과를 관찰했다. 적절한 표지는 진단 분야에서 잘 알려져 있고 안정한 자유 라디칼, 플루오로포어, 방사성 동위원소, 효소, 화학 발광 그룹 및 색원체를 포함한다. 본 명세서의 화합물은 하이드록실 또는 아미노와 같은 작용기를 사용하여 종래의 방법으로 표지되어 있다.
본 발명의 내용상 면역력 조절제를 함유한 것으로 의심되는 시료는 유기체 등의 천연 또는 인공 물질; 조직 또는 세포 배양; 생체물질 시료 (혈액, 혈청, 소변, 수액, 눈물, 가래, 침, 조직 시료 등)와 같은 생체 시료; 실험용 시료; 식품, 물 또는 공기 시료; 세포 추출물, 바람직하게는 목적 당단백질을 합성하는 재조합 세포와 같은 생명공학제품 시료 등을 포함한다. 일반적으로 상기 시료는 면역력 조절제를 함유할 것이다. 시료는 수분 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 모든 배지에 함유될 수 있다. 시료는 인간과 같은 유기체와 세포 배양 등의 인공 물질을 포함한다.
본 발명의 치료 단계에는 시료에 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 전구체를 첨가하는 것을 포함한다. 상기의 첨가 단계에서는 앞서 서술한 모든 투여 방법이 포함된다.
필요하다면 조성물을 적용한 후에 면역력 조절제의 활성을 면역력 조절제 활성을 검출하는 직간접 방법을 포함하여 모든 방법에 의하여 관찰할 수 있다. 면역 조절 작용을 정하는 정량적, 정성적 그리고 반정량적 방법이 모두 고려된다. 일반적으로 상기한 스크리닝 방법 중 하나를 적용하나, 살아있는 유기체의 생리적 특성을 관찰할 수 있는 다른 어떠한 방법도 적용할 수 있다.
그러나 면역 조절을 억제할 수 있는 스크리닝 화합물에서 효소 분석 결과가 세포 배양 분석과 관련되지 않는다는 것을 명심해야 한다. 따라서 세포를 기초로 한 분석이 1차적인 선별 방법이 되어야 h다.
면역 조절 억제제를 위한 스크린
본 발명의 조성물은 효소 활성을 평가하는 일반적인 모든 기술에 의햐여 면역력 조절제에 대한 억제 작용을 스크린한다. 본 발명의 범위 내에서 일반적으로 조성물은 먼저 생체 밖에서 면역력 조절제의 억제를 스크린 하고 그 다음 억제 작용을 보이는 조성물은 생체 내에서의 활성을 스크린한다. 생체 밖에서 약 5 X 10-6 M 이하, 일반적으로 약 1 X 10-7 M 이하 및 바람직하게는 약 5 X 10-8 M 이하닌 Ki (억제 상수)를 갖는 조성물을 생체 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
생체 밖에서 유용한 스크린을 상세히 설명하였고 여기에서는 부연하지 않겠다. 그러나 생체 밖에서 적절한 분석을 예로서 설명한다.
약학적 제형
본 발명의 화합물들은 일반적으로 실시하는 바와 같이 선택될, 일반적인 담체 및 부형제와 함께 조성될 수 있다. 정제는 부형제, 유동화제, 충전제, 결합제 등을 함유한다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되며, 경로 투여를 제외한 다른 방식으로 전달하고자 할 경우 일반적으로 등장성으로 만들어진다. 모든 제형은 임의로 Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)에 제시된 바와 같은 부형제들을 필요에 따라 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산과 기타 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트화제, 덱스트린과 같은 탄수화물, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등이 포함된다. 상기 제형의 pH 범위는 약 3 내지 약 11이나, 대개는 약 7 내지 10이다.
활성 성분들은 단독으로 투여할 수도 있지만, 약학적 제형으로서 제공되는 것이 바람직하다. 수의용과 인간용의 두 가지 모두를 위한 제형은 상기한 적어도 한가지의 활성 성분들을 한가지 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함하다. 담체(들)는 그 제형의 다른 성분들과 양립 가능해야 하며 피전달자에게 유해하여서는 안 된다는 의미로 "허용 가능" 하여야 한다.
제형은 전술한 적절한 투여 경로를 포함한다. 이 제형은 일반적으로 단위 제형으로서 제공될 수도 있고, 제약분야에 공지인 방법에 따라 제조될 수도 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에 기재되어 있다. 이러한 방법은 한가지 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 활성 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성성분과 액상 담체 또는 미세화시킨 고형 담체 또는 두 가지 모두를 균질하고도 밀접하게 결합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형시켜 제조한다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 각각 계산된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제; 분말제 또는 과립제; 수성 액상 또는 비수성 액상 중의 헌탁액이나 용액; 또는 수중유형 액상 에멀젼 또는 유중수형 액상 에멀젼과 같은 분리된 단위 제형으로서 제공될 수 있다. 활성 성분들은 또한 환제, 연질약 또는 페이스트제로서 제공될 수도 있다.
정제는 임의로 한가지 이상의 보조 성분들을 압착 또는 성형 시킴으로써 이루어진다. 압착 정제는 필요에 따라, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 함께, 분말제나 과립제와 같은 자유 유동형의 활성 성분들을 혼합하여 적절한 장치에 의해 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨, 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적절한 장치에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링시킬 수 있고, 그로부터의 활성 성분들을 서서히 또는 조절적으로 방출되도록 조성시킬 수도 있다.
눈 또는 예컨대 입과 피부와 같은 다른 외부 조직에 투여하는 경우, 활성 성분을 예컨대 0.075 내지 20% w/w (활성 성분을 0.1% 내지 20%의 양으로 0.1% w/w씩 증분시키면서, 예컨대, 0.6% w/w, 0.7% w/w 등), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소용 연고 또는 크림으로서 제형을 적용하는 것이 바람직하다. 연고를 제형화할 때, 활성 성분은 파라핀 연고 또는 물에 섞일 수 있는 연고(water-miscible)에 적용할 수 있다. 또는 활성 성분들을 수중유형 크림 베이스와 크림 중에 조성시킬 수도 있다.
원한다면, 크림 베이스의 수성상은 예컨대, 폴리히드릭 알코올 적어도 30% w/w, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400을 포함) 및 이들의 혼합물과 같은 두 가지 이상의 히드록실기를 갖는 알코올을 포함할 수도 있다. 국소용 제형은 소망에 따라, 피부 또는 기타 병소를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수도 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지 방식으로 공지 성분들로부터 구성될 수 있다. 오일상은 단지 유화제 (또는 에멀젼트라고도 알려짐)만을 함유할 수도 있지만, 적어도 하나의 유화제를 지방이나 오일 또는 지방과 오일 두 가지 모두와 혼합하여 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 친수성 유화제를 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함시키는 것이 좋다. 또한 오일과 지방을 모두 포함시키는 것도 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)이 있거나 없는 유화제(들)을은 소위 유화용 왁스를 만들고, 이 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화용 연고를 만들며, 이것은 크림 제형의 오일 분산상을 형성한다.
본 발명의 제형 중에서 사용하는데 적당한 에멀젼트와 에멀젼 안정화제로는 TweenTM60, SpanTM80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
제형용으로 적절한 오일 또는 지방의 선택은 소망되는 화장 특성을 달성하는가에 기초한다. 따라서, 크림은 튜브나 기타 용기로부터의 누출방지를 위해 점도가 적절한, 끈적이지 않고, 묻어나지 않으며, 세정이 가능한 제품인 것이 바람직하다. 직옹스트롱 또는 분기상 사슬, 일염기 또는 이염기 알킬 에스터, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스터, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지옹스트롱 에스터 혼합물을 사용할 수 있으며, 마지막 세가지가 바람직한 에스터다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합적으로 사용될 수 있다. 또는 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 기타 광유와 같은 고융점 지질도 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제형은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 1 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학적 제형은 의도하는 투여 방법에 적절한 모든 형태일 수 있다. 경구용으로 사용할 경우라면 예컨대 알약, 마름모꼴 정제, 수성 또는 오일 현탁액, 분산형 분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조할 수 있다. 경구용인 조성물은 약학적 당해 기술 분야에서 공지된 어떠한 방법에 의하여도 제조될 수 있고, 상기 약학적 조성물은 맛 좋은 조제약으로 제공하기 위하여 당미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 1 이상 함유할 수 있다. 정제는 혼합물 중 정제 제조에 적절한 비독성이고 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 부형제는 예컨대 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 과립형 분해제; 셀룰로오스, 미정질의 셀룰로오스, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 비코팅일 수 있고 미세캡슐화를 포함하는 공지의 기술로 위장관에서의 분해 및 흡착을 지연시켜 더 오랜 기간 동안 지속적으로 작용할 수 있다. 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 사간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 적용할 수 있다.
또한 경구용 제형은 활성 성분이 예컨대 인산 칼슘 또는 카올린과 같은 불활성의 고체 희석제와 혼합한 하드 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 배지 또는 물과 혼합한 소프트 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 혼합물 중 수성 현탁액 제조에 적절한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트와 아카시아 고무와 같은 현탁제, 및 자연 발생의 인지질 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합물, 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방 알코올 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합물, 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스터의 축합물과 같은 습윤제 또는 분산제를 포함한다. 상기 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 1 이상의 보존제, 1 이상의 착색제, 1 이상의 방향제 및 수크로스 또는 사카린과 같은 1 이상의 당미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 야자유와 같은 채소 기름 중에 또는 액상 파라핀과 같은 광유(鑛油) 중에서 활성 성분을 현탁시켜 제조할 수 있다. 경구 현탁액은 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수 잇다. 앞에서 열거한 것과 같은 당미제 및 방향제를 경구용 조제품의 맛을 좋게 하기 위하여 첨가할 수 있다. 상기 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.
수성 현탁액으로 제조하기에 적절한 본 발명의 분산형 분말 및 과립은 혼합물 중에 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예는 상기에 기재된 바와 같다. 추가로 부형제, 예컨대 감미료, 향료 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 수중유형 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 채소 기름, 액상 파라핀과 같은 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 고무 및 트라가칸트 고무와 같은 자연 발생적인 고무, 소이빈 레시틴과 같은 자연 발생적인 인지질, 지방산 및 소비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터 또는 에스터 및 상기 부분 에스터와 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드으 축합물을 포함한다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 소비톨 또는 수크로스와 같은 당미제와 함께 제조할 수 있다. 또한 이러한 제형은 완화제, 보존제, 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같이 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 앞에서 기술한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 상용하여 공지의 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한 상기 멸균 주사용 제제는 멸균 주사용 용액 또는 비독성이고 비경구로 허용 가능한 희석제 또는1,3-부탄-디올 중의 용액과 같은 용매일 수 있고, 또는 동결 건조된 분말로 조제할 수 있다. 허용 가능한 부형약 및 적용할 수 있는 용매 중에는 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 배지로 적용될 수 있다. 이러한 목적에서 모든 블랜드 고정(bland fixed) 오일은 합성 모노- 또는 디글리세라이드류를 포함하여 적용할 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산 역시 주사 가능 물질의 제조에 사용될 수 있다.
담체 물질과 결합하여 단일 투약형을 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 피치료자와 각각의 투여 방법에 따라 다양하다. 예컨대 인간에게 경구 투여하기 위한 지효성(持效性) 제형은 총 조성물 (중량:중량)의 약 5 내지 약 95% 범위 중 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 화합된 약 1 내지 1000 mg 의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 투여량을 쉽게 측정할 수 있도록 제조할 수 있다. 예컨대 정맥 주사의 주입액용 수용액은 약 30 mL/hr 의 비율로 적절한 부피로 주입할 수 있게 하기 위하여 용액 1 밀리미터 당 약 3 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 국소 투여하는데 적절한 제형은 눈 점적제를 포함하는데 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁되어 있다. 활성 성분은 이러한 제형 중에서 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 바람직하게는 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 좋다.
입으로 국소 투여하는데 적절한 제형에는 활성 성분이 풍미 첨가된 베이시스, 대개 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 중에 들어 있는 로젠지; 활성 성분이 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아와 같은 불활성 베이시스 중에 들어있는 파스틸; 및 활성 성분이 적절한 액상 담체 중에 들어 있는 구강청정제가 포함된다.
직장 투여용 제형은 예컨대 카카오 오일이나 살리실산염을 포함하는 적절한 베이스와 함께 좌약형으로서 제공될 수 있다.
폐 내 또는 코속으로 투여하는데 적절한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 마이크론 (입자 크기가 0.1 및 500 마이크론 범위에서 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론씩 등으로 증분됨)이고, 이것은 폐포낭에 이를 만큼 코로 빠르게 흡입하거나 비강으로 급속히 흡입함으로써 투여된다. 적절한 제형에는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적절한 제형은 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 아래에 기재한 바와 같이 감염 예방 및 치료를 위하여 지금까지 사용된 화합물과 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적절한 제형은 활성 성분에 더해, 기술 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페싸리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적절한 제형으로는 항산화제, 완충액, 정균제 및 그 제형을, 의도된 피전달자의 혈액과 등장성이 되도록 만들어주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
이 제형들은 예컨대 밀봉 앰풀 및 바이알과 같은 단위 투여용 또는 다중 투여용 용기 중에 제공되어, 사용직전 예컨대 주사용수와 같은 멸균 액상 담체만을 부가하면 되는 것으로 냉동건조 (동결건조) 조건 하에서 보관될 수 있다. 임시 처방적 주사 용액 및 현탁액은 전술한 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다. 바람직한 단위 투여 공식은 활성 성분을 상기 설명된 일일 투여 또는 일일 단위 서브 투여량만큼 함유하는 것, 또는 그의 적절한 분획이다.
상기에서 특히 언급한 성분들에 더해, 본 발명의 제형은 문제의 제형 유형과 관련된 기술분야에 일반적인 다른 제제들을 포함할 수 있으며, 예컨대 경구 투여용으로 적절한 것들은 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 수의용 담체와 함께 상기 정의된 적어도 한가지 활성 성분을 포함하는 수의용 조성물을 제공한다.
수의용 담체는 이 조성물의 투여 목적에 유용한 물질로서 수의분야에서 허용되거나 불활성이며, 활성 성분과 양립 가능한 고체상, 액상 또는 가스상 물질일 수 있다. 이들 수의용 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 여하한 소망되는 경로를 통해 투여할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키거나 투여빈도를 낮추도록 활성 성분의 방출을 조절할 수 있게 공식화할 수 있다. 불연속 단위가 본 발명의 한가지 이상의 화합물들을 포함하고 있는, 경구 투여용으로 적합화 된 조절방출형 제형은 상법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 서서히 또는 조절된 방출을 위하여 공식화된 1 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 유효 복용량은 적어도 치리 환경과 독성의 성질에 의존하며, 화합물은 예방적으로(더 낮은 복용량) 사용되거나 유효하게 감염(active infection), 전달 방법 및 약학 제형의 경우에 사용되고, 활성 성분의 유효 복용량은 임상적으로 사용하는 일반적인 복용량의 단계적 확대 연구에 의하여 결정된다. 하루에 체중 1kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg이 요구된다. 일반적으로 하루에 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg이 요구된다. 더욱 일반적으로는, 하루에 체중 1kg 당 약 .01 내지 약 5 mg이 요구된다. 더욱 일반적으로는, 하루에 체중 1kg 당 약 .05 내지 약 0.5 mg이 요구된다. 예컨대, 매일 약 70 kg 체중의 성인 기준으로 시험 복용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 및 500 mg이고, 단독 또는 다중 복용 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
1 이상의 본 발명의 화합물(여기에서 활성 성분이라 칭함) 은 치료하고자 하는 증상에 적당한 모든 경로를 통해 전달될 수 있다. 적절한 경로에는 경구, 직장, 비내, 국소 (구강과 설하를 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함) 경로가 포함된다. 바람직한 투여 경로는 예컨대 피전달자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구용으로 생체 이용 가능하고 경구로 복용할 수 있다는 것이다.
배합 요법
본 발명의 활성 성분은 또한 다른 활성 성분과 병용하여 사용할 수 있다. 이러한 배합은 치료 환경, 성분의 교차 반응과 배합의 약학 특성에 기초하여 선택된다. 또한 환자에게 동시에 또는 연속적으로 투여하는 경우 단일 복용 형태에서 1 이상의 다른 활성 성분을 갖는 본 발명의 화합물을 어느 것과도 배합할 수 있다. 배합 요법에서는 동시 또는 연속적으로 섭생토록 투여할 수 있다. 교대 요법적으로 투여했을 때, 배합은 두 가지 이상을 투여하는 방법으로 이루어질 수 있다.
배합 요법은 예컨대 활성 성분을 함께 사용할 때 따로 화합물을 사용하여 얻어지는 효과의 합계보다 더 큰 효과가 나타나는 "시너지" 및 "시너지 효과"를 제공한다. 시너지 효과는 활성 성분을 (1) 함께 제형화하고 투여하거나 또는 배합 제형을 동시에 전달하며; (2) 분리된 제형으로 교대로 또는 병행하여 전달하고; 또는 (3) 어떤 다른 섭생에 의하여 이루어질 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 시너지 효과는 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐을 따로 또는 다른 주사기로 별개로 주사하는 등 화합물을 연속적으로 전달하거나 투여하여 얻을 수 있다.
일반적으로 교대요법을 이용하는 동안에는 각 활성 성분의 유효용량을 연속적으로 투여하는 반면에, 배합요법의 경우에는 두 가지 이상의 활성 성분의 유효용량을 함께 투여한다.
본 발명의 화합물의 대사 산물
또한 본 발명의 범위 내에서는 전술한 화합물의 생체 내 대사 산물이 포함된다. 이러한 산물은 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수 분해, 아마이드화, 에스터화 등으로부터, 주로 효소 공정 때문에 야기된다. 따라서, 본 발명은 포유류에 본 발명의 화합물을 충분한 시간 동안 접촉하여 그로부터 대사 산물을 얻는 공정에 의하여 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 일반적으로 방사성 표지(예컨대, C14 또는 H3)를 이용하여 식별하는데, 래트, 마우스, 돼지쥐, 원숭이와 같은 동물에게 또는 인간에게 검출할 수 있는 만큼의 투약량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 이상)을 비경구로 투여하고, 물질 대사가 일어나기에 충분한 시간(일반적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 주며 소변, 혈액 또는 다른 생체 시료로부터 그것의 전환 생성물을 분리한다. 상기 생성물은 표지되어 있으므로 쉽게 분리한다(다른 것은 대사 산물에서 생존한 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 분리한다). 대사 산물 구조는 예컨대, MS 또는 NMR 분석과 같은 일반적인 방식에 의하여 결정한다. 일반적으로, 대사 산물의 분석은 기술 분야에서 당업자에게 공지된 일반적인 약물 물질 대사의 분석과 동일한 방법에 의한다. 전환 생성물은 다른 방법으로 생체 내에서 검출되지 않는 한, 그들이 그들만의 면역 조절 억제 작용을 갖지 않는다 하더라도 본 발명의 화합물의 치료 투여량을 위한 진단 검사에서 유용하다.
대리 위장 분비물에서 화합물의 안정성을 결정하는 처방 및 방법이 알려져 있다. 상기 화합물은 본 명세서에서는 위장관에서 안정한 것으로 정의되며, 보호기의 약 50 몰퍼센트 이하는 대리 위장 또는 위액에서 1 시간 동안 37 ℃에서 배양하여 탈보호시킨다. 단순하게 화합물이 위장관에서 안정하기 때문에, 이들이 생체 내에서 가수 분해될 수 없다는 의미는 아니다. 본 발명의 포스포네이트 전구체는 일반적으로 소화계에서 안정하나, 실질적으로는 소화 관내강, 간장 또는 다른 신진 대사 기관에서 또는 일반적인 세포내에서 원래 약물에 가수 분해된다.
본 발명의 화합물의 제조하는 예시 방법 .
또한 본 발명은 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 유기 합성에 관한 적용 가능한 어떠한 기술에 의하여도 제조할 수 있다. 이러한 기술 대부분은 기술 분야에서 공지되어 있다. 그러나 공지된 기술의 대부분은 Compen디um of Organic Synthetic 방법 (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harr이소n and Shuyen Harr이소n, 1971; Vol. 2, Ian T. Harr이소n and Shuyen Harr이소n, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; and Vol. 6, Michael B. Smith; 및 March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive 유기 Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, E디tor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing)에 상세히 설명되어 있다.
본 발명의 조성물의 제조에 관한 많은 예시 방법이 아래에 제공되어 있다. 제조 특성을 나타내도록 의도된 이 방법들은, 적용할 수 있는 방법의 범위를 제한하지는 않는다.
일반적으로 온도, 반응 시간, 용매, 마무리 공정 등과 같은 반응 조건은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 특정 반응을 수행하기 위하여 통용되는 것이다. 상기의 참고 자료는 거기에서 언급한 자료와 함께 상기 조건의 세부적인 묘사를 포함한다. 일반적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃이고, 용매는 비양성자성 또는 양성자성이며, 반응 시간은 10 초 내지 10 일이다. 일반적으로 마무리는 반응하지 않은 반응물을 가라앉히고 물/유기층 계를 분할하며(추출), 생성물을 함유한 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
산화 및 환원 반응은 일반적으로 실내 온도 (약 20 ℃) 근처에서 수행하나 금속 수소화물 환원 반응은 때때로 0 ℃ 내지 -100 ℃로 감소된 온도에서 수행하며, 용매는 일반적으로 환원시에는 비양성자성이고 산화시에는 양성자성 또는 비양성자성이다. 반응 시간은 소망하는 전환을 이루기 위하여 조절된다.
축합 반응은 일반적으로 실내 온도 근처에서 수행하나 비평형, 동역학적으로 조절되는 축합은 감소된 온도(0 ℃ 내지 -100 ℃)에서 행하는 것이 공통된다. 용매는 양성자성 (평형 반응에 일반적임) 또는 비양성자성 (동역학적으로 조절되는 반응에 일반적임)이다.
무수 반응 조건(예컨대, 불활성 가스 환경)의 이용과 반응 부산물의 공비 제거와 같은 표준 합성 기술은 기술 분야에 공통되며 응용할 수 있는 경우에는 적용할 것이다.
반응식 및 실시예
상기 예시 방법의 일반적인 측면이 아래와 실시예에 기재되어 있다. 다음의 공정의 생성물 각각은 생성물을 후속 공정에서 사용하기에 앞서서 임의로 분리, 단리 및/또는 정제한다.
일반적으로 온도, 반응 시간, 용매, 마무리 공정 등과 같은 반응 조건은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 특정 반응을 수행하기 위하여 통용되는 것이다. 상기의 참고 자료는 거기에서 언급한 자료와 함께 상기 조건의 세부적인 묘사를 포함한다. 일반적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃이고, 용매는 비양성자성 또는 양성자성이며, 반응 시간은 10 초 내지 10 일이다. 일반적으로 마무리는 비반응 반응물을 가라앉히고 물/유기 층 시스템을 분할하며(추출) 생성물을 함유한 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
산화 및 환원 반응은 일반적으로 실내 온도 (약 20 ℃) 근처에서 수행하나 금속 수소화물 환원 반응은 때때로 0 ℃ 내지 -100 ℃로 감소된 온도에서 수행하며, 용매는 일반적으로 환원시에는 비양성자성이고 산화시에는 양성자성 또는 비양성자성이다. 반응 시간은 소망하는 전환을 이루기 위하여 조절된다.
축합 반응은 일반적으로 실내 온도 근처에서 수행하나 비평형, 동역학적으로 조절되는 축합은 감소된 온도(0 ℃ 내지 -100 ℃)에서 행하는 것이 공통된다. 용매는 양성자성 (평형 반응에 공통) 또는 비양성자성 (동역학적으로 조절되는 반응에 공통)이다.
무수 반응 조건(예컨대, 불활성 가스 환경)의 이용과 반응 부산물의 공비 제거와 같은 표준 합성 기술은 기술 분야에 공통되며 응용할 수 있는 경우에는 적용할 것이다.
"처리된", "처리하는", "처리" 등의 용어는 접촉, 혼합, 반응시켜 접촉을 일으키는 반응을 의미하며, 다른 용어는 하나 이상의 화학 물질이 그러한 방법으로 처리되어 하나 이상의 다른 화학 물질로 전환되는 것을 지칭하는 것으로 업계에 통용된다. 화합물 1을 화합물 2로 처리한다는 것은 화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다는 의미와 같은 의미이고, 화합물 1을 화합물 2와 접촉시킨다는 의미는, 화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다는 의미이며, 화합물 1을 화합물 2로 처리, 반응, 반응을 허용하는 것 등을 지칭하는 다른 표현은 유기 합성 업계에서 통용된다. 예컨대, 처리하기는 유기 화학 제품이 반응하도록 하는 합리적이고 보통의 방식을 의미한다. 달리 지정하지 않았다면, 보통의 농도 (0.01M 내지 10M, 일반적으로 0.1M 내지 1M), 온도 (-100 ℃ 내지 250 ℃, 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 더욱 일반적으로는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 더더욱 일반적으로는 0 ℃ 내지 100 ℃), 반응 용기 (일반적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 대기압 (전형적으로, 산소 및 물과 반응하지 않은 반응을 위한 공기, 또는 산소 또는 물과 반응하는 반응을 위한 질소 또는 아르곤) 등을 가리킨다. 유기 합성 기술 분야에서 알려진 유사한 반응에 대한 지식은 주어진 반응 내에서 처리를 위한 반응조건 및 기구를 선택하기 위하여 사용된다. 특히 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 당해 기술 분야의 지식을 기초로 상기 제조 과정의 화학 반응을 성공적으로 수행하기 위하여 합리적으로 예상되는 조건과 기구를 선택할 수 있다.
각각의 대표적인 반응식과 실시예들(이후로 이하, 대표적인 반응식이라 함)을 변형하여 특정 예시 물질의 다양한 유사체를 생산한다. 상기에서 유기 합성의 적절한 방법으로 인용된 것은 이러한 변형에 응용할 수 있다.
각각의 대표적인 반응식에서 생성물 서로 및/또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 연속적인 단계에서의 목적 생성물은 당해 분야에서 흔히 사용되는 기술에 의하여 목적하는 균질성의 정도까지 분리 및/또는 정제(이후에 분리)한다. 일반적으로 이러한 분리는 다상의 추출물, 용매로부터의 결정화 또는 용매 혼합물, 증류(수), 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예컨대: 역상 및 순상; 크기별 배제(size exclusion); 이온 교환; 고속, 배지 및 저압 액상 (high, medium, and low pressure liquid) 크로마토그래피 방법과 기구; 소축척 분석; 모사 이동층(SMB; simulated moving bed)과 예비 박막 또는 후막층 크로마토그래피, 소축척 박막층 및 플래시 크로마토그래피 기법 등을 포함하여 모든 방법을 포함할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법에는 분리가능한 것들이 목적하는 생성물이 되거나 목적하는 생성물에 결합하도록 선택된 반응물과 미반응 출발 물질의 혼합물을 처리하거나, 생성물에 의한 반응 또는 이와 동종의 것들과 관계되어 있다. 이러한 반응물에는 흡착제 또는 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 또는 이와 같은 종류의 흡착제를 포함한다. 필요에 따라, 상기 반응물은 반응물에 결합하는 항체, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 교환제(LIX) 등의 물질이 염기성 물질의 경우에 산성일 수 있으며, 산성 물질인 경우에 염기성이 될 수 있다.
분리하는 적절한 방법을 선택하는 것은 관계된 물질의 물성에 달려있다. 예를 들면, 증류 및 승화에서의 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서의 산성 및 염기 매질 내에서의 물질의 안정성 등의 물성에 따른다. 당업자는 목적하는 분리를 달성하기 위하여 가장 적절한 기법을 적용할 수 있다.
입체 이성질체로부터 실질적으로 유리된 단일 입체 이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학적 활성 용해제를 사용한 부분 입체 이성질체의 형성 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 용액으로부터 얻을 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 적절한 방법을 통해 분리 및 단리 될 수 있으며, 여기에는 이하를 포함한다: (1) 이온의 형성, 키랄 화합물의 부분 입체 이성질체염 및 부분결정화에 의한 분리 또는 다른 방법, (2) 키랄 유도 반응물을 가진 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 반응조건 하에서 실질적으로 순수 또는 농축 구조이성질체의 직접적인 분리.
방법 (1) 하에서, 부분 입체 이성질체염은 부루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, a-메틸-b-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 거울상 이성질체로서 순수한 키랄 염기와 카복실산 및 설폰산 등의 산성 작용기를 가진 비대칭의 화합물을 반응시켜 형성할 수 있다. 상기 부분 입체 이성질체염은 부분 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해서 분리되도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학이성질체의 분리를 위하여, 캄퍼설폰산, 타르타르산 산, 만델산 또는 락트산 등의 키랄 카복실산 또는 술폰산을 첨가하여 부분 입체 이성질체염을 형성할 수 있다.
필요에 따라, 방법 (2)에 의하여, 용해된 상기 기질을 키랄 화합물의 거울상 이성질체 1 개와 반응시켜 부분 입체 이성질체 짝을 형성한다 (Eliel, E. 및 Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분 입체 이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 멘틸유도체와 같은 거울상 이성질체적인 순수 키랄 유도 반응물과 반응시켜 형성할 수 있다. 이어서, 부분 입체 이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 유리된, 거울상 이성질체로 농축된 잔탄을 얻었다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기의 존재 하에 라세미 혼합물의 멘틸 에스터 등의 키랄 에스터 예를 들어, (-) 멘틸 클로로포르메이트 또는 모셔 에스터, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III. (1982) J. org . Chem. 47:4165)를 만드는 것 및 두 개의 회전장애이성질체적 부분 입체 이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼 분석과 관련되어 있다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체는 회전장애이성질체에 의한 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 의하여 순상- 및 역상 크로마토그래피에 의하여 분리 또는 단리될 수 있다 (Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3)에 의하여, 두 개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman 및 Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 광회전 및 원 편광이색성 등에 의하여 비대칭 탄소 원자와 구별하는 방법에 의하여 판별할 수 있다.
실시예
일반 부분
본 발명의 화합물의 대표적인 제조 방법을 명세서, 예를 들면, 이하의 실시예에서 제공하였다. 이러한 방법들은 이러한 제조 방법들의 특성을 도시하기 위해서 의도된 것이고 응용 방법의 범위를 제한하기 위하여 의도된 것이 아니다. 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 제조시 중간체로 사용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 포스포네이트 화합물의 상호전환이 이하에 도시되었다.
포스포네이트 R-링크-P(O)( OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)( OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호 전환
이하의 반응식 32-38에서 일반 구조가 R-링크-P(O)(OR1)2이고, R1 기가 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 포스포네이트 에스터의 제조 방법이 설명되었다. 포스포네이트 에스터 또는 이들의 전구체에 결합된 상기 R1기는, 확립된 화학적 전환 방법을 이용하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상기 상호 전환 반응은 반응식 S32에 예시되었다. 본 발명의 화합물, 또는 이들의 전구체에 있어서 반응식 32의 상기 R 기는 하부구조, 다시 말해, 치환기 링크-P(O)(OR1)2 가 부착된 약물 지지체를 나타낸다. 포스포네이트 상호 전환을 수행하는 합성 경로의 특정 지점에서, 특정 작용기가 보호될 수 있다. 주어진 포스포네이트 치환을 사용한 상기 방법은 치환기 R1 및 포스포네이트기가 결합되는 기질의 특성에 좌우된다. 포스포네이트 에스터의 제조 방법 및 가수분해가 Organic Phosphrous Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다.
일반적으로, 포스포네이트 에스터의 합성은 친핵체 아민 또는 알콜을 대응하는 활성 포스포네이트 친전자성 전구체와 커플링시킴으로써 달성된다. 예를 들면, 뉴클레오사이드의 5'-하이드록시에 클로로포스포네이트를 첨가하는 것은 뉴클레오사이드 포스페이트 모노에스터의 잘 알려진 제조 방법이다. 상기 활성 전구체는 몇 가지 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 전구 약물의 합성에 유용한 클로로포스포네이트는 치환된-1,3-프로판디올로부터 합성된다 (Wissner, 외, (1992) J. Med Chem. 35:1650). 클로로포스포네이트는 치환된 디올과 삼염화인을 반응시켜 얻어지는 대응하는 클로로포스폴란을 산화시켜 제조한다 (anderson, 외, (1984) J. org . Chem. 49:1304). 대안적으로, 상기 클로로포스포네이트 시약은 치환된 1,3-디올을 포스포러스옥시클로라이드로 처리하여 얻는다 (Patois, 외, (1990) J. Chem . Soc . Perkin Trans. I, 1577). 클로로포스포네이트 종은 또한 대응하는 고리형 포스파이트로부터 즉석에서 생성된다 (Silverburg, 외, (1996) Tetrahedron lett., 37:771-774). 이는 차례로 클로로포스폴란 또는 포스포아미데이트 중간체로부터 만들어진다. 파이로포스페이트 또는 인산으로부터 제조된 포스포로플루오리테이트 중간체는 고리형 전구 약물의 제조에 있어서 전구체로서도 작용할 수 있다 (Watanabe 외, (1988) Tetrahedron lett., 29:5763-66).
본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 또한 미츠노부 반응(Mitsnobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. org . Chem. 57:6331)에 의해 카보디이미드(Alexander, 외, (1994) Collect. Czech. Chem . Commun. 59:1853; Casara 외, (1992) BioOrg . Med . Chem . Lett. 2:145; Ohashi 외, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189)와 벤조트리아졸릴옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄염 (Campagne 외 (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 산 커플링제에 의하여 유리산으로부터 제조될 수 있다.
할로겐화 아릴은 포스파이트 유도체와 Ni+2 촉매 반응을 거쳐 아릴 포스포네이트 함유 화합물을 얻었다 (Balthazar, 외 (1980) J. org . Chem. 45:5425). 또한 포스포네이트는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 방향족 트리플레이트를 이용하여 클로로포스포네이트로부터 얻을 수 있다 (Petrakis 외 (1987) J. Am. Chem . Soc . 109:2831; Lu 외 (1987) Synthesis 726). 또 다른 방법으로, 아릴 포스포네이트 에스터가 음이온 재배열 반응 조건 하에 아릴 포스페이트로부터 제조될 수 있다 (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel 외 (1991) Synthesis, 691). 고리형 알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체를 갖는 N-알콕시 아릴 염은 헤테로아릴-2-포스포네이트 연결체의 일반 합성방법을 제공한다 (Redmore (1970) J. org. Chem. 35:4114). 이러한 상기 언급된 이러한 방법은 W5기가 헤테로사이클인 화합물에 확장 적용될 수 있다. 포스포네이트의 고리형-1,3-프로파닐 전구 약물은 또한 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 1,3-디시클로헥실카보디이미드 (DCC)등의 커플링제를 사용하여, 2가 아인산 및 치환된 프로판-1,3-디올로부터 제조된다. 1,3-디이소프로필카보디이미드 또는 수용성 시약, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)와 같은 커플링제에 기초한 다른 카보디이미드도 또한 고리형 포스포네이트 전구 약물의 합성에 활용될 수 있다.
포스포네이트 디에스터 S32 .1을 대응하는 포스포네이트 모노에스터 S32.2 (반응식 32, 반응 1)로 전환하는 것은 몇 가지 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 벤질 등의 R1 이 아르알킬기인 에스터 S32 .1은 J. org . Chem. (1995) 60:2946에 설명된 바와 같이 3차 유기 염기, 예컨대, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘 등과의 반응에 의해, 모노에스터 화합물 S32 .2로 전환된다. 상기 반응은 약 110 ℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. 상기 R1 이 아릴기, 예컨대, 페닐, 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스터 S32 .1은 에스터 S32 .1을 수산화나트륨 수용액과 아세토니트릴 내에서 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬 등의 염기로 처리하여 모노에스터 S32 .2로 전환 된다. R1 기 중의 하나는 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 하나는 알킬인 포스포네이트 디에스터 S32 .1은 탄소상 팔라듐 촉매 등을 사용하는 수소첨가에 의하여 R1이 알킬인 모노에스터 S32 .2로 전환된다. 두 개의 R1 기가 알릴 등의 알케닐인 포스포네이트 디에스터는 알릴 카복실레이트의 분해를 위하여, 예를 들어, J. org . Chem. (1973) 38:3224에 설명된 절차를 이용하여, 대안적으로, 디아자바이시클로옥탄의 존재 하에 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (윌킨슨 촉매)의 수성 에탄올용액으로 환류 처리하여 R1 이 알케닐인 모노에스터 S32 .2로 전환된다. 포스포네이트 디에스터 S32 .1 또는 포스포네이트 모노에스터 S32 .2 가 대응하는 포스폰산 S32 .3 (반응식 32, 반응 2 및 3)의 전환은 J. Chem . Soc ., Chem. Comm., (1979) 739에 설명된 바와 같이, 디에스터 또는 모노에스터를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시킴으로써 이루어 질 수 있다. 상기 반응은 상온에서 대안적으로, 실릴화제, 예컨대, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아마이드의 존재 하에, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. R1 이 벤질 등의 아르알킬인 포스포네이트 모노에스터 S32 .2는 팔라듐 촉매에 의한 수소화 반응을 함으로써 또는 다이옥산 등의 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리함으로써 대응하는 포스폰산 S32 .3으로 전환된다. R1 이 알케닐, 예를 들면, 알릴인 포스포네이트 모노에스터 S32 .2는, 예를 들면, Helv . Chim . Acta. (1985) 68:618에 설명된 반응 절차를 이용하여, 15% 아세토니트릴용액 수용액, 또는 에탄올 수용액과 같은 유기 용매 수용액 내에서 윌킨슨 촉매로 반응시켜 포스폰산 S32.3으로 전환된다. R1이 벤질인 포스포네이트 에스터 S32 .1의 팔라듐촉매에 의한 가수소분해는 J. org . Chem. (1959) 24:434에 설명되어 있다. R1 이 페닐인 포스포네이트 에스터 S32 .1의 팔라듐 촉매에 의한 가수소분해는 J. Am. Chem . Soc. (1956) 78:2336에 설명되어 있다.
기질 S32 .2를 커플링제의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시키는 많은 수의 반응에 의해 상기 포스포네이트 모노에스터 S32 .2는 새로 도입되는 R1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸 등의 할로겐화알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스터 S32 .1 (반응식 32, 반응 4)로 전환된다. 전형적으로, 두 번째 포스포네이트 에스터기는 첫번째 도입되는 포스포네이트 에스터기와는 다르다. 즉, R1은 R2의 도입 이후에 도입되는데, 여기서, R1 및 R2은 각각 알킬, 아르알킬, 클로로에틸 등의 할로알킬, 또는 아르알킬 (반응식 32, 반응 4a)이고, 이에 따라, S32.2은 S32 .1a로 전환된다. 카복실레이트 에스터의 제조에 사용되는 적합한 커플링제에는, 반응이 피리딘 등의 염기성 유기 용매에서 수행되는 경우에 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드 , 또는 반응이 디이소프로필에틸아민 등의 3차 유기 염기의 존재 하에, 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 용액에서 수행되는 경우에 (벤조트리아졸-1-옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 또는 또한 반응이 트리페닐포스핀 등의 트리아릴 포스핀의 존재 하에, 피리딘 등의 염기성 용매용액에 의해 수행되는 경우 알드리티올-2 (Aldrich) 등을 포함한다. 대안적으로, 상기한 (반응식 7)에 의해 미츠노부 반응을 이용하여 포스포네이트 모노에스터 S32 .2가 디에스터 S32 .1로 전환될 수 있다. 상기 기질을 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀 등의 트리아릴포스핀의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH 와 반응시킬 수 있다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스터 S32 .2는 모노에스터를 할로겐화물 R1Br(R1은 알케닐 또는 아르알킬)과 반응시켜 도입되는 R1기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스터 S32 .1로 전환될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아마이드 또는 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매 내에서, 대안으로서, 포스포네이트 모노에스터는 두 단계 절차에 의해 포스포네이트 디에스터로 전환된다. 제1단계에서, 포스포네이트 모노에스터 S32 .2는, Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, 에 설명된 바와 같이, 염화티오닐 또는 염화옥살릴 등과 반응하여 클로로 유사체 RP(O)(OR1)Cl로 전환된다. 이렇게 얻어진 생성물 RP(O)(OR1)Cl을 트리에틸아민 등 염기의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시켜, 포스포네이트 디에스터 S32 .1을 얻는다.
포스폰산 R-링크-P(O)(OH)2는 성분 R1OH 또는 R1Br이 1몰만 사용되는 경우를 제외하고는, 상기한 포스포네이트 디에스터 R-링크-P(O)(OR1)2 S32 .1의 제조방법에서 설명된 방법에 의하여 포스포네이트 모노에스터 RP(O)(OR1)(OH) (반응식 32, 반응 5)로 전환된다. 디알킬 포스포네이트는 Quast 외 (1974) Synthesis 490; Stowell 외 (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159의 방법에 따라 제조될 수 있다.
포스폰산 R-링크-P(O)(OH)2 S32 .3은 알드리티올-2 (Aldrich) 및 트리페닐포스핀과 같은 커플링제의 존재 하에, 하이드록시 화합물 R1OH과 커플링 반응시켜 포스포네이트 디에스터 R-링크-P(O)(OR1)2 S32 .1 (반응식 32, 반응 6)로 전환되었다. 상기 반응은 피리딘 등의 염기성 용매 내에서 수행한다. 대안적으로, 포스폰산 S32.3은 약 70℃에서 예를 들면, 피리딘 내에서, 디시클로헥실카보디이미드를 이용하는 커플링 반응에 의해 R1이 아릴인 아인산 에스터 S32 .1로 전환되었다. 대안적으로, 아인산 S32 .3 은 알킬화 반응에 의해 R1이 알케닐인 아인산 에스터 S32 .1로 전환되었다. 상기 포스폰산을 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 환류 온도에서 알케닐 브로마이드 R1Br과 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매 내에서 반응시켜 아인산 에스터 S32 .1을 얻는다.
포스포네이트
카바메이트의
제조
포스포네이트 에스터에는 카바메이트 결합을 함유할 수 있다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations, S. R. Sandler 및 W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 상기 카바모일 기는 Ellis, US 2002/0103378 A1 및 Hajima, US 6018049에 의해 본 발명 분야에 공지된 방법에 의한 하이드록시기의 반응에 의해 형성될 수 있다.
반응식 33은 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 예시한다. 반응식 33에 의하면, 카바메이트를 생성하는 일반적인 반응에서, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 알콜 S33 .1은 Lv가 할로겐, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등의 이탈기인 활성 유도체 S33 .2로 전환된다. 그 다음 상기 활성 유도체 S33 .2를 아민 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 생성물 S33 .4를 얻는다. 반응식 33의 실시예 1 내지 7 에서는 일반적인 반응을 일으키는 방법을 설명한다. 실시예 8 내지 10에서는 카바메이트를 제조하는 대체적인 방법을 예시한다.
반응식 33, 실시예 1은 알콜 S33 .5의 클로로포밀 유도체를 사용한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 S33 .5를 Org . Syn . Coll . Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 약 0℃에서 포스겐의 톨루엔 용액 등의 불활성 용매 용액과 반응시키거나, Org . Syn . Coll . Vol. 6, 715, 1988에 설명된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 S33 .6을 얻는다. 상기 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 아민 성분 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 예를 들면, 클로로포밀 화합물 S33 .6을 , Org . Syn . Coll . Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에, 아민 S33 .3의 테트라하이드로퓨란 등의 수혼화성 용매 내에서 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻었다. 대안으로서, 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하에 디클로로 메탄 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 2에서는 클로로포메이트 화합물 S33 . 6와 이미다졸을 반응시켜 이미다졸리드 S33 .8을 수득하는 반응을 예시한다. 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄 등의 비양자성 용매에 의해 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 대안적으로, 디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에 유사한 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 3은 혼합 카보네이트 에스터 S33 . 10를 얻기 위한 클로로포메이트 S33 .6 및 활성 하이드록실 화합물 R"OH 의 반응을 예시한다. 상기 반응은 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 디클로로메탄 등의 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH은 반응식 33에서 나타낸 화합물 S33 .19 내지 S33 .24 및 이와 유사한 화합물의 기로부터 선택된다. 예를 들면인데, 만일, 성분 R"OH이 하이드록시벤즈트리아졸 S33 .19, N-하이드록시숙신이미드 S33 .20 또는 펜타클로로페놀 S33 .21이라면, 혼합 카보네이트 S33 . 10는 Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실아민의 존재 하에 에테르성 용매 내에서 클로로포메이트와 하이드록실 화합물의 반응에 의해 얻어진다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 S33 .22 또는 2-하이드록시피리딘 S33 . 23 인 유사한 반응은, Syn., 1986, 303, 및 Chem . Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민의 존재 하에 에테르성 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 4에서는 알킬옥시카보닐이미다졸S33 .8이 사용된 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 S33 .5를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 S33 .11과 반응시켜 중간체 S33 .8을 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등의 비양자성 유기 용매로 수행된다. 아실옥시이미다졸 S33 .8을 동일한 몰수의 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 Tet . Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄 등의 비양자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 5에서는 중간체 알콕시카보닐벤즈트리아졸 S33 .13에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 ROH는 상온에서 동일한 몰수의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 S33 .12와 반응하여 알콕시카보닐 생성물 S33.13을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민 등의 3차 유기 아민의 존재 하에 벤젠 또는 톨루엔 등의 유기 용매 내에서 수행된다. 생성물을 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 상온에서 약 80℃에서 톨루엔 또는 에탄올 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 6 에서는 카보네이트 (R"O)2CO, S33 .14를 알콜 S33 .5 과 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 S33 .15를 얻는 카바메이트 제조 방법을 예시한다. 상기 후자의 시약을 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 반 응물 33. 15이 하이드록시벤즈트리아졸 S33 .19로부터 유도되는 상기 반응 절차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 N-하이드록시석신이미드 S33.20으로부터 유도되는 상기 반응 절차가Tet . Lett., 1992, 2781에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 2-하이드록시피리딘 S33 .23으로부터 유도되는 상기 반응 절차가 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 4-니트로페놀 S33 .24로부터 유도되는 상기 반응 절차가 Synthesis. 1993, 103 에 설명되었다. 알콜 ROH 당량몰 및 카보네이트 S33 .14 간의 상기 반응은 상온에서, 불활성 유기 용매에 의해 수행된다.
반응식 33, 실시예 7에서는 알콕시카보닐 아지드 S33 .16으로부터 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알킬 클로로포메이트 S33 .6을 아지드, 예를 들면, 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 S33 .16을 얻는다. 상기 후자의 화합물을 동일한 몰수의 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 예를 들면, Synthesis., 1982, 404에 설명된 바와 같이, 상온에서 디메틸설폭사이드 등의 극성 비양자성 용매에 의해 수행된다.
반응식 33, 실시예 8에서는 알콜 ROH 및 아민 S33 .17의 클로로포밀 유도체간의 반응에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명된, 이 반응 절차에서는, 상기 반응물을 상온에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 내에서 결합시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 9에서는 알콜 ROH 및 이소시아네이트 S33 .18 간의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명된 이 반응 절차에서, 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등의 비양자성 용매 내에서 결합되어 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 10에서는 알콜 ROH 및 아민 R'NH2간의 반응에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. Chem . Lett. 1972, 373에 설명된 이 반응 절차에서, 반응물을 상온에서 트리에틸아민 등의 3차 염기 및 셀레늄의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 비양자성 유기용매 내에서 결합시킨다. 일산화탄소를 상기 용액에 통과시켜 반응을 진행하여 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
카보알콕시 치환 포스포네이트 비스아미데이트 , 모노아미데이트 , 디에스터 및 모노에스터의 제조.
포스폰산을 아미데이트 및 에스터로 전환하는 많은 방법을 이용할 수 있다. 하나의 방법군에서, 포스폰산은 염화 포스포릴 등의 분리된 활성 중간체로 전환되거나, 아민 또는하이드록시 화합물과 반응하기 위하여 즉석에서 활성화될 수 있다.
상기 포스폰산의 염화 포스포릴로의 전환은, 예를 들면 J. Gen. Chem . USSR, 1983, 53, 480, Zh . Obschei Khim., 1958, 28, 1063, 또는 J. org . Chem., 1994, 59, 6144에 설명된 티오닐 클로라이드와 반응에 의하거나, 또는 J. Am. Chem . Soc., 1994, 116, 3251, 또는 J. org . Chem., 1994, 59, 6144에 설명된 염화옥살릴과 반응, 또는 J. org . Chem., 2001, 66, 329, 또는 J. Med . Chem., 1995, 38, 1372에 설명된 포스포러스 펜타클로라이드의 반응에 의한다. 상기 생성된 염화 포스포릴은 그 뒤, 염기의 존재 하에 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응하여 아미데이트 또는 에스터 생성물을 얻는다.
포스폰산은 J. Chem . Soc ., Chem . Comm. (1991) 312, 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명된 바와 같이, 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성 이미다졸릴 유도체로 전환된다. 활성 설포닐옥시 유도체는 Tet . Lett. (1996) 7857 또는 BioOrg . Med . Chem . Lett. (1998) 8:663에 설명된 바와 같이, 포스폰산을 염화 트리클로로메틸설포닐 또는 염화 트리이소프로필벤젠설포닐로 반응하여 얻는다. 상기 활성 설포닐옥시 유도체는 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스터를 얻는다.
대안적으로, 포스폰산 및 아민 또는 하이드록시 반응물은 디이미드 커플링제 의 존재 하에 결합된다. 디시클로헥실 카보디이미드의 존재 하에 커플링 반응에 의한 아인산 아미데이트 및 에스터의 제조 방법이, 예를 들면, J. Chem . Soc ., Chem. Comm. (1991) 312 또는 Coll . Czech. Chem . Comm. (1987) 52:2792에 설명되어 있다. 포스폰산의 활성화 및 커플링을 위한 상기 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드의 용도는 Tet . Lett., (2001) 42:8841 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명되었다.
포스폰산으로부터 아미데이트 및 에스터의 제조를 위한 몇 가지 추가의 커플링제가 개시되었다. 상기 커플링제는, J. org . Chem., 1995, 60, 5214, 및 J. Med. Chem. (1997) 40:3842에 설명된 알드리티올-2, 및 PYBOP 및 BOP이 포함되며, J. Med . Chem. (1996) 39:4958에 설명된 메시틸렌-2-설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (MSNT), J. org . Chem. (1984) 49:1158에 설명된 디페닐포스포릴 아지드, Bioorg. Med . Chem . Lett . (1998) 8:1013에 설명된 1-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (TPSNT), Tet . Lett., (1996) 37:3997에 설명된 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 플루오로포스페이트 (BroP), Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871에 설명된 2-클로로-5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스피난 및 J. Med . Chem., 1988, 31, 1305에 설명된 디페닐 클로로포스페이트 등이 포함된다
포스폰산은 포스폰산과 아민 또는 하이드록시 반응물이 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에 결합하는 미츠노부 반응에 의하여 아미데이트 및 에스터로 전환된다. 상기 반응 절차는 Org . Lett ., 2001, 3, 643, 또는 J. Med . Chem., 1997, 40, 3842에 설명되었다.
아인산 에스터는 또한 적합한 염기의 존재 하에 포스폰산 및 할로겐화 화합물 간의 반응에 의하여 얻는다. 상기 방법은, 예를 들면, Anal. Chem., 1987, 59, 1056, 또는 J. Chem . Soc . Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, 또는 J. Med . Chem., 1995, 38, 1372, 또는 Tet . Lett., 2002, 43, 1161에 설명되어 있다.
반응식 34-37은 포스포네이트 에스터 및 포스폰산이 카보알콕시로 치환된 포스폰비스아미데이트 (반응식 34), 포스폰아미데이트 (반응식 35), 포스포네이트 모노에스터 (반응식 36) 및 포스포네이트 디에스터 (반응식 37)로 전환되는 것을 예시한다. 반응식 38은 gem-디알킬 아미노 포스포네이트 반응물의 합성을 예시한다.
반응식 34는 포스포네이트 디에스터 S34 .1가 포스폰비스아미데이트 S34 .5로 전환되는 다양한 방법을 예시한다. 상기 전술한 방법에 의하여 제조된 디에스터 S34 . 1는 모노에스터 S34 .2 또는 포스폰산 S34 .6으로 가수분해된다. 이러한 치환을 위한 상기 방법은 전술한 것들이다. 상기 모노에스터 S34 . 2은 아미노에스터 S34 .9와 반응하여 모노아미데이트 S34 . 3로 전환된다. 여기서, 상기 기 R2는 H 또는 알킬이고; 상기 기 R4b는 2가의 알킬렌 부분, 예를 들면, CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph), 및 이와 동종의 것, 또는 천연 또는 변형된 아미노산에 존재하는 측옹스트롱기; 및 상기 기 R5b은 C1-C12 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또 는 이소부틸; C6-C20 아릴, 예컨대, 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 C6-C20 아릴알킬, 예컨대, 벤질 또는 벤즈하이드릴이다. 상기 반응물은 J. Am. Chem . Soc. (1957) 79:3575에 설명된 카보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에, 대안적으로, 하이드록시벤즈트리아졸와 같은 활성제 등의 존재 하에 결합하여 아미데이트 생성물 S34 .3을 얻었다. 상기 아미데이트를 형성하는 반응은 또한 J. org . Chem. (1995) 60:5214에 설명된 BOP, 알드리티올, PYBOP 및 아마이드 및 에스터의 제조에 사용되는 유사한 커플링제 등의 커플링제의 존재 하에 반응한다. 대안적으로, 상기 반응물 S34 .2 및 S34 . 9은 미츠노부 반응에 의해 모노아미데이트 S34 . 3로 변형된다. 미츠노부 반응에 의한 아미데이트의 제조 방법이 J. Med . Chem. (1995) 38:2742에 설명되었다. 동일한 몰수의 반응물이, 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 용매 내에서 결합된다. 이렇게 얻어진 모노아미데이트 에스터 S34 .3을 다시 아미데이트 포스폰산 S34 . 4으로 변형시킨다. 상기 가수분해 반응의 반응 조건은 전술한 바와 같이 R1 기의 특성에 따른다. 상기 포스폰산 아미데이트 S34 .4를 전술한 아미노에스터 S34 .9 와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .5를 얻었다. 이들의 아미노 치환기는 동일하거나 또는 다르다. 대안적으로, 포스폰산 S34 .6을 두 개의 다른 아미노 에스터 반응물로 동시에 처리할 수 있다. 다시 말해, R2, R4b 또는 R5b가 서로 다른 S34 .9에 의한 것이다. 비스아미데이트 생성물S34 .5의 혼합결과물은, 예 를 들어, 크로마토그래피등에 의해서 분리될 수 있다.
반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 1에서 나타내었다. 이 반응 절차에서, 디벤질 포스포네이트 S34 .14를 J. org . Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO)의 톨루엔용액과 환류 반응시켜, 모노벤질 포스포네이트 S34 .15를 얻는다. 생성물을 동일한 몰 수의 에틸 알라니네이트 S34 .16 및 디시클로헥실 카보디이미드의 피리딘 용액과 반응시켜, 아미데이트 생성물 S34.17을 얻었다. 상기 벤질기를, 예를 들면, 팔라듐 촉매에 의한 가수소분해에 의해 제거하여, J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842에 따르는 불안정한 모노산 생성물 S34.18을 얻었다. 이 화합물 S34 .18을, J. Med . Chem., 1995, 38, 2742에 설명된 바와 같이, 미츠노부 반응으로 에틸 류시네이트 S34 .19, 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트와 함께 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .20을 얻었다.
에틸 류시네이트 S34 .19 또는 에틸 알라니네이트 S34 .16 대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
대안적으로, 포스폰산 S34 .6은 전술한 커플링 반응에 의하여 비스아미데이트 S34.5로 전환된다. 상기 반응은 생성물 S34 .5 내의 질소계 치환기가 동일한 한 단계 또는 질소계 치환기가 서로 다른 두 단계로 수행된다.
상기 방법의 예를 반응식 34, 실시예 2에 나타내었다. 이 반응 절차에서, 포스폰산 S34 .6은 예를 들면 J. Chem . Soc ., Chem . Comm., 1991, 1063에 설명된 바와 같이 피리딘 용액 상에서 과량의 에틸 페닐알라니네이트 S34 .21 및 디시클로헥실카보디이미드로 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34 .22를 얻었다.
에틸 페닐알라니네이트 대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
추가적인 별법에 의하여, 포스폰산 S34 .6은 모노 또는 비스-활성 유도체 S34.7로 전환된다. 여기서, Lv는 이탈기, 예컨대, 클로로, 이미다졸릴, 트리이소프 로필벤젠설포닐옥시 등이다. 염화포스폰산 S34 .7 (Lv = Cl)의 전환은, Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 염화티오닐 또는 염화옥살릴 및 이와 동종의 것 등과의 반응에 의하여 일어난다. 상기 포스폰산의 모노이미다졸라이드 S34 .7 (Lv = 이미다졸릴)의 전환은 J. Med . Chem., 2002, 45, 1284 및 J. Chem . Soc . Chem . Comm., 1991, 312에 설명되었다. 대안적으로, 포스폰산을 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885에 설명된 바와 같이 염화트리이소프로필벤젠설포닐로 반응시킨다. 상기 활성 생성물을 염기의 존재 하에 아미노에스터 S34 .9와 반응시켜 비스아미데이트 S34.5를 얻었다. 상기 반응은 생성물 S34 .5의 질소 치환기가 동일한 한 단계, 또는 질소 치환기가 서로 다르며, 중간체 S34 .11을 거치는 두 단계로 수행될 수 있다.
이러한 방법의 예를 반응식 34, 실시예 3 및 5에 나타내었다. 반응식 34, 실시예 3에 예시된 반응 절차에서, 포스폰산 S34 .6을 Zh . Obschei Khim., 1958, 28, 1063에 설명된 바와 같이 10 몰 당량의 염화티오닐과 반응시켜, 디클로로 화합물 S34.23을 얻었다. 생성물은 환류 온도에서 극성 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 및 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 부틸세리네이트 S34 .24와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .25를 얻는다.
부틸세리네이트 S34 . 24대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물S34 .5를 얻었다.
반응식 34, 실시예 5에서 예시된 반응 절차를 이용하여, 포스폰산 S34 .6은, J. Chem . Soc . Chem . Comm., 1991, 312에 설명된 바와 같이, 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드 S34 .32를 얻었다. 생성물을 상온에서 아세토니트릴 내에서 1몰 당량의 에틸 알라니네이트 S34 . 33와 반응시켜 단일치환 생성물 S34 .34를 얻는다. 상기 후자의 화합물을 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성 중간체 S34 .35를 얻고, 상기 생성물을 동일한 반응 조건하에서, 에틸 N-메틸알라니네이트 S34 .33a와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .36을 얻었다.
에틸 알라니네이트 S34 .33 또는 에틸 N-메틸알라니네이트 S34 .33a대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34.5를 얻었다.
상기 중간체 모노아미데이트 S34 .3은 또한 전술한 반응 절차를 이용하여 1차로 모노에스터를 Lv가 이탈기 예컨대, 할로, 이미다졸릴 등인 활성 유도체 S34 .8로 전환시켜 모노에스터 S34 .2에 의하여 제조되었다. 생성물 S34 .8을 피리딘 등의 염기의 존재 하에 아미노에스터 S34 .9와 반응시켜 중간체 모노아미데이트 생성물 S34 .3을 얻었다. 상기 후자의 화합물은 전술한 바와 같이 R1기의 제거 및 생성물과 아미노에스터 S34 .9의 커플링에 의하여 비스아미데이트 S34 .5로 전환되었다.
포스폰산이 클로로 유도체 S34 .26으로 전환되어 활성화되는 반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 4에 나타내었다. 이 반응 절차에서, Tet . Letters., 1994, 35, 4097에 설명된 바와 같이, 아인산 모노벤질 에스터 S34 .15를 디클로로메탄 용 액에서 염화티오닐과 반응시켜 염화 포스포릴 S34 .26을 얻었다. 상기 생성물은 상온의 아세토니트릴용액 용액에서 1 몰 당량의 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34 . 27와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S34 .28을 얻었다. 상기 후자의 화합물을 에틸아세테이트 용액에서 5% 탄소상 팔라듐촉매로 수소첨가를 하여 모노산 생성물 S34 .29를 만들어 내었다. 상기 생성물을 미츠노부 커플링 반응 절차에 의해 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 부틸알라니네이트 S34 .30, 트리페닐 포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 비스아미데이트 생성물 S34 .31을 얻었다.
에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34 .27 또는 부틸알라니네이트 S34 . 30대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
상기 활성 포스폰산 유도체 S34 . 7는 또한 디아미노 화합물 S34 .10을 거쳐 비스아미데이트 S34 .5로 전환된다. 염화 포스포릴 등의 활성 포스폰산 유도체을 암모니아와 반응시켜 대응하는 아미노 유사체 S34 .10으로 전환하는 방법이 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976에 설명되었다. 상기 비스아미노 화합물 S34 .10을 승온시키면서 4, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아마이드와 같은 극성 유기 용매 내에서 할로겐화에스터 S34 .12 (Hal = 할로겐, 다시 말해 F, Cl, Br, I)와 반응시켜, 비스아미데이트 S34 .5를 얻었다. 대안적으로, S34 .6을 두 개의 다른 아 미노 에스터 반응물로 동시에 처리할 수 있다. 다시 말해 S34 .12의 R4b 또는 R5b는 서로 다르다. 비스아미데이트 생성물 S34 .5의 상기 혼합결과물은 예를 들어, 크로마토그래피 등에 의한 분리가 가능하다.
상기 반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 6에 나타내었다. 이 방법에서는, 디클로로포스포네이트 S34 .23을 암모니아와 반응시켜 디아마이드 S34 .37을 얻는다. 상기 반응은 환류 온도에서 수성, 알콜 수용액 또는 알콜 내에서 수행된다. 상기 디아미노 화합물은 N-메틸피롤리디논 등의 극성 유기 용매 내에서, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 또는, 대안적으로, 요오드화칼륨의 존재 하에, 2 몰 당량의 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34 . 38와 약 150℃에서 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34 .39를 얻는다.
에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34 .38 대신에, 다른 할로겐화에스터 S34.12를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
반응식 34에 나타낸 상기 반응 절차 또한 아미노에스터 부분에 다른 작용기가 포함된 비스아미데이트의 제조 방법에 적용이 가능하다. 반응식 34, 실시예 7에서는 티로신으로부터 유도되는 비스아미데이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 실시예 5에 설명된 바와 같이, 모노이미다졸라이드 S34 .32를 프로필 타이로시네이트 S34 . 40와 반응시켜, 모노아미데이트 S34 .41을 얻었다. 상기 생성물을 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드 S34 .42를 얻었다. 그리고 이 물질을 추가의 1몰 당량의 프로필 타이로시네이트와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34.43을 얻었다.
프로필 타이로시네이트 S34 .40 대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다. 두 단계의 상기 반응 절차에 사용된 상기 아미노에스터는 동일한 것 또는 다른 것일 수 있으며, 따라서, 동일한 또는 다른 아미노 치환기를 가진 비스아미데이트가 제조될 수 있다.
반응식 35는 포스포네이트 모노아미데이트의 제조 방법을 예시한다.
하나의 반응 절차 내에서, 포스포네이트 모노에스터 S34 .1은, 반응식 34에 설명된 바와 같이, 활성 유도체 S34 .8로 전환된다. 이 화합물을 상기한 바와 같이, 염기의 존재 하에, 아미노에스터 S34 .9와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S35 .1을 얻는다.
상기 반응 절차를 반응식 35, 실시예 1에 예시하였다. 이러한 방법에 의해서, 모노페닐 포스포네이트 S35 .7을 J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367에 설명된 바와 같이, 예를 들면, 염화 티오닐과 반응시켜, 염화 생성물 S35 .8을 얻었다. 상기 생성물을, 반응식 34에 설명된 바와 같이, 에틸 알라니네이트와 반응시켜 아미데이트 S35 . 10를 얻었다.
에틸 알라니네이트 S35 .9 대신에, 다른 아미노에스터 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .1을 얻었다.
대안적으로, 포스포네이트 모노에스터 S34 .1은 반응식 34에 설명된 바와 같 이, 아미노에스터 S34 .9와 커플링되어 아미데이트 S35 .1을 만들어 내었다. 필요한 경우, 상기 R1 치환기는 초기 분해에 의해 변경되어 포스폰산 S35 .2를 얻는다. 이러한 치환을 위한 상기 반응 절차는 R1 기 및 전술한 것 등의 특성에 따른다. 상기 포스폰산은 아민 및 포스폰산의 커플링을 위한 반응식 34에 설명된 동일한 커플링 반응 절차(카보디이미드, 알드리티올-2, PYBOP, 미츠노부 반응 등)를 이용하여 R3기가 아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화알킬 등인 하이드록시 화합물 R3OH와 반응함으로써 에스터 아미데이트 생성물 S35 . 3로 변형된다.
이러한 방법의 예를 반응식 35, 실시예 1 내지 3에 나타내었다. 실시예 2에 나타낸 반응 순서에서, 모노벤질 포스포네이트 S35 . 11는 전술한 방법에 의해 에틸 알라니네이트와 반응하여 모노아미데이트 S35 .12로 변형된다. 상기 벤질기가 에틸 아세테이트용액에서 5% 탄소상 팔라듐촉매에 의한 수소첨가에 의하여 포스폰산 아미데이트 S35 .13을 얻는다. 상기 생성물은 예를 들면, Tet . Lett., 2001, 42, 8841에 설명된 바와 같이 상온에서 디클로로메탄 용액으로 동일한 몰수의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 트리플루오로에탄올 S35 .14과 반응하여 아미데이트 에스터 S35 .15를 얻었다.
반응식 35, 실시예 3에 나타난 반응 순서에서, 상기 모노아미데이트 S35 .13은 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 디시클로헥실 카보디이미드 및 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35 .16과 커플링되어 아미데이트 에스터 생성물 S35.17을 만들어 내었다.
에틸 알라니네이트 생성물 S35 .12 대신에, 다른 모노산 S35 .2, 및 대신에트리플루오로에탄올 S35 .14 또는 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35 .16, 다른 하이드록시 화합물 R3OH를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .3을 얻었다.
대안적으로, 상기 활성 포스포네이트 에스터 S34 .8을 아미데이트 S35 .4와 반응시켜 암모니아를 얻었다. 상기 생성물을 반응식 34에 설명된 바와 같이, 염기의 존재 하에, 할로겐화에스터 S35 .5와 반응시켜 아미데이트 생성물 S35 .6을 만들어내었다. 필요하다면, R1 기의 특성을 상기한 반응 절차를 사용하여 변화시켜 생성물 S35 .3을 얻었다. 상기 방법은 반응식 35, 실시예 4에 예시되었다. 이러한 반응 순 서에서, 상기 모노페닐 염화 포스포릴 S35 .18을 반응식 34에 설명된 바와 같이, 암모니아와 반응시켜 아미노 생성물 S35 .19를 얻었다. 이 물질을 N-메틸피롤리디논 용액 내에서 부틸2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35 .20 및 탄산칼륨과 170℃에서 반응시켜 아미데이트 생성물 S35 .21을 얻는다.
부틸2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35 .20 대신에, 다른 할로겐화에스터 S35.5를 사용한 이러한 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .6을 얻었다.
상기 모노아미데이트 생성물 S35 .3은 또한 이중 활성 포스포네이트 유도체 S34.7로부터 제조되었다. 이 반응 절차에서, Synlett., 1998, 1, 73에 설명된 예로써, 상기 중간체 S34 .7을 제한된 양의 아미노에스터 S34 .9와 반응시켜 모노-치환 생성물 S34 .11을 얻었다. 상기 후자의 화합물을 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아마이드 등의 극성 유기 용매 내에서, 하이드록시 화합물 R3OH 과 반응시켜 모노아미데이트 에스터 S35 .3을 얻었다.
상기 방법을 반응식 35, 실시예 5에 예시하였다. 이 방법에서는, 상기 포스포릴 디클로라이드 S35 .22를 디클로로메탄 용액 내에서 1 몰 당량의 에틸 N-메틸 타이로시네이트 S35 .23 및 디메틸아미노피리딘로 반응시켜 모노아미데이트 S35 .24를 생성시켰다. 상기 생성물을 탄산칼륨을 함유한 페놀 S35 .25의 디메틸포름아마이드 용액과 반응시켜 에스터 아미데이트 생성물 S35 .26을 얻었다.
에틸 N-메틸 타이로시네이트 S35 .23 또는 페놀 S35 .25 대신에, 아미노에스터 S34 .9 및/또는 하이드록시 화합물 R3OH을 사용한 이러한 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .3을 얻었다.
반응식 36은 에스터 기의 하나가 카보알콕시 치환기에 포함된 카보알콕시로 치환된 포스포네이트 디에스터의 제조 방법을 예시한다. 하나의 반응 절차에서, 상기한 바와 같이 제조된 포스포네이트 모노에스터 S34 .1을 전술한 방법에 의하여 R4b 및 R5b기가 반응식 34에 설명된 바와 같은 하이드록시에스터 S36 . 1와 커플링시킨다. 예를 들면, 당량몰 양의 반응물을 Aust . J. Chem., 1963, 609에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실 카보디이미드 등의 카보디이미드의 존재 하에, 대안적으로, Tet., 1999, 55, 12997에 설명된 바와 같이, 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 커플링시킨다. 상기 반응은 상온에서 불활성 용매 내에서 수행된다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 1에 예시하였다. 이 방법에서, 모노페닐 포스포네이트 S36 . 9은 디클로로메탄 용액에서, 디시클로헥실 카보디이미드의 존재 하에, 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36 . 10와 커플링되어 포스포네이트가 혼합된 디에스터 S36 .11을 얻었다.
에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36 .10 대신에, 다른 하이드록시에스터 S33 .1을 사용한 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S33 .2를 얻었다.
상기 포스포네이트 모노에스터 S34 .1의 혼합된 디에스터 S36 .2로의 전환은 또한 Org . Lett., 2001, 643에 설명된 바와 같이, 미츠노부 커플링 반응에 의하여 하이드록시에스터 S36 .1로 수행된다. 이 방법에서, 상기 반응물 S34 .1 및 S36.1을 트리아릴포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 용매 내에서 결합하여 혼합 디에스터 S36 .2를 얻었다. 전술한 방법에 의하여, 상기 R1 치환기가 분해되어 변형됨으로써 모노산 생성물 S36 .3을 얻는다. 전술한 방법에 의하여, 상기 생성물을 상기 하이드록시 화합물 R3OH과 커플링시켜 디 에스터 생성물 S36 .4를 얻었다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 2에 예시하였다. 이 방법에서, 모노알릴 포스포네이트 S36 .12를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 내에서 에틸 락테이트 S36 .13과 커플링시켜 혼합 디에스터 S36 .14를 얻었다. 생성물을 알릴기를 제거하기 위하여 트리스(트리페닐포스핀)염화로듐(윌킨슨 촉매)의 아세토니트릴 용액과 반응시켜 모노산 생성물 S36 .15를 얻었다. 상기 후자의 화합물을 상온에서 디시클로헥실 카보디이미드의 존재 하에 피리딘 용액 상에서 1 몰 당량의 3-하이드록시피리딘 S36 .16과 커플링시켜 혼합 디에스터 S36 .17을 얻었다.
에틸 락테이트 S36 .13 또는 3-하이드록시피리딘 대신에, 다른 하이드록시에스터 S36 .1 및/또는 다른 하이드록시 화합물 R3OH을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물S36 .4를 얻었다.
상기 혼합된 디에스터 S36 .2 또한 모노에스터 S34 .1로부터 활성 모노에스터 S36 .5의 중개를 통하여 얻는다. 이 반응 절차에서, 상기 모노에스터 S34.1는 활성 화합물 S36 .5로 전환된다. 이는, 예를 들면, J. org . Chem., 2001, 66, 329에 설명된 바와 같이, 포스포러스 펜타클로라이드과 반응하거나, 또는 Nucleosides 및 Nucleotides, 2000, 19, 1885에 설명된 바와 같이, 염화티오닐 또는 염화옥살릴 (Lv = Cl), 또는 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드의 피리딘 용액과 반응하여, 또는 J. Med . Chem., 2002, 45, 1284에 설명된 바와 같이, 카보닐 디이미다졸과 반응하여 일어난다. 전술한 바와 같이, 상기 활성 모노에스터 결과물을 하이드록시에스터 S36 . 1와 반응시켜 혼합 디에스터 S36 .2를 얻었다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 3에 예시하였다. 이 반응 순서에서, 모노페닐 포스포네이트 S36 .9를 70℃의 아세토니트릴 용액 상에서 10 당량의 염화 티오닐과 반응시켜 염화 포스포릴 S36 .19를 만들어 내었다. 상기 생성물을 트리에틸아민을 함유한 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36 .20의 디클로로메탄 용액과 반응시켜 혼합 디에스터 S36 .21을 얻었다.
에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36 .20 대신에, 다른 하이드록시에스터 S36 .1을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .2를 얻었다.
상기 혼합된 포스포네이트 디에스터 또는 R3O기를 하이드록시에스터 부분이 이미 포함된 중간체 S36 .3에 포함시키기 위한 대체적 반응 경로에 의해 얻을 수 있다. 이 반응 절차에서, 전술한 바와 같이, 상기 모노산 중간체 S36 .3은 Lv가 클로로, 이미다졸 등의 이탈기인 활성 유도체 S36 .6으로 전환된다. 상기 활성 중간체를 염기의 존재 하에 상기 하이드록시 화합물 R3OH 과 반응시켜 혼합 디에스터 생성물 S36 .4를 얻었다.
상기 방법은 반응식 36, 실시예 4에 예시하였다. 이 반응 순서에서, J. Med . Chem., 1995, 38, 4648에 설명된 바와 같이, 포스포네이트 모노산 S36 .22를 콜리딘을 함유한 트리클로로메탄설포닐 클로라이드의 테트라하이드로퓨란 용액과 반응시켜 트리클로로메탄설포닐옥시 생성물 S36 .23을 만들어 내었다. 이 화합물을 트리에틸아민을 함유한 3-(모르폴리노메틸)페놀 S36 .24의 디클로로메탄 용액과 반응시켜 혼합 디에스터 생성물 S36 .25를 얻었다.
3-(모르폴리노메틸)페놀 S36 .24 대신에, 다른 알콜 R3OH을 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .4를 얻었다.
포스포네이트 에스터 S36 .4를 또한 모노에스터 S34 .1에 의한 알킬화 반응에 의하여 얻는다. 산 S34 .1 및 할로겐화 에스터 S36 .7 간의 상기 반응은 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 설명된 디이소프로필에틸아민, J. Med . Chem., 1995, 38, 1372에 설명된 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 극성 용매 또는 Syn. Comm., 1995, 25, 3565에 설명된 18-크라운-6의 존재 하에, 벤젠 등의 극성 용매 내에서 수행된다.
상기 방법은 반응식 36, 실시예 5에 예시하였다. 이 반응 절차에서, 상기 모노산 S36 .26을 80℃에서 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36 .27 및 디이소프로필에틸아민의 디메틸포름아마이드 용액과 반응시켜 혼합 디에스터 생성물 S36 .28을 얻는다.
에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36 .27 대신에, 다른 할로겐화에스터 S36.7을 사용한 상기 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .4를 얻었다.
반응식 37에서는 두 개의 에스터 치환기가 카보알콕시기에 결합된 포스포네이트 디에스터 제조 방법을 예시하였다.
상기 화합물은 포스폰산 S34 .6으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 제조되었다. 별법으로써, 상기 포스폰산을 전술한 디시클로헥실 카보디이미드 또는 유사 반응물을 사용한 커플링 반응과 같은 반응식 34-36의 반응 조건을 사용하거나 또는 미츠노부 반응 조건하에서, 하이드록시에스터 S37 .2와 커플링시켜 디에스터 생성물 S37 .3을 얻는다. 여기서, 에스터 치환기는 서로 동일하다.
이러한 방법은 반응식 37, 실시예 1에 예시되어 있다. 이 반응 절차에서, 상기 포스폰산 S34 .6을, 약 70℃에서 알드리티올-2 및 트리페닐 포스핀의 피리딘용액의 존재 하에, 3 당량몰의 부틸 락테이트 S37 .5과 반응시켜 디에스터 S37 .6을 얻는다.
부틸락테이트 S37 .5 대신에 다른 하이드록시에스터 S37 .2를 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여, 생성물 S37 .3을 얻었다.
대안적으로, 상기 디에스터 S37 .3은 할로겐화에스터 S37 .1로 포스폰산 S34.6을 알킬화하여 얻는다. 상기 알킬화 반응은 에스터 S36 .4의 제조를 위한 반응식 36에 따라 수행된다.
이 방법은 반응식 37, 실시예 2에 예시되어 있다. 이 반응 절차에서, 상기 포스폰산 S34 .6을 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 설명된 바와 같이 약 80℃에서 과량의 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37 .7 및 디이소프로필에틸아민의 디메틸포름아마이드와 반응시켜 디에스터 S37 .8을 얻는다.
에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37 .7 대신에, 다른 할로겐화에스터 S37.1을 사용한 상기 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
상기 디에스터 S37 .3은 포스폰산의 활성 유도체 S34 .7을 하이드록시에스터 S37 .2로 치환 반응시켜 얻는다. 상기 치환 반응은 반응식 36에 설명된 바와 같이 적합한 염기의 존재 하에 극성 용매 내에서 수행된다. 상기 치환 반응에 의해 과량의 하이드록시에스터의 존재 하에, 에스터 치환기가 서로 동일한 디에스터 생성물 S37 .3을 얻거나 또는 순차적으로 제한된 양의 다른 하이드록시에스터를 사용하여 에스터 치환기가 서로 다른 디에스터 S37 .3을 얻는다.
상기 방법은 반응식 37, 실시예 3 및 4에 예시되었다. 실시예 3에서 본 바와 같이, 상기 포스포릴 디클로라이드 S35 .22를 탄산칼륨을 함유한 테트라하이드로퓨란 용액 내에서, 3 당량몰의 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37.9 와 반응시켜 디에스터 생성물 S37 .10을 얻었다
에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37 .9 대신에, 다른 하이드록시에스터 S37 .2를 사용한 상기 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37.3을 얻었다.
반응식 37, 실시예 4에서는 포스포릴 디클로라이드 S35 .22 동일한 몰수의 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37 .11 간의 치환 반응에 의해 모노에스터 생성물 S37 .12를 얻었다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 70℃에서 아세토니트릴용액으로 수행하였다. 생성물 S37 .12를 동일한 반응 조건하에서 1 당량몰의 에틸 락테이트 S37 .13과 반응시켜 디에스터 생성물 S37 .14를 얻었다.
에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37 .11 및 에틸 락테이트 S37 .13 대신에, 다른 하이드록시에스터 S37 .2와 순차 반응하는 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
2,2-디메틸-2-아미노에틸포스폰산 중간체는 반응식 5의 경로에 의해 제조될 수 있다. 2-메틸-2-프로판설핀아마이드 및 아세톤을 축합하여 설피닐 이민 S38 .11 (J. org . Chem. 1999, 64, 12)을 디메틸 메틸포스포네이트 리튬에 S38 .11을 첨가하여 S38 .12를 얻었다. S38 .12를 산성 메탄분해하여 아민 S38 .13을 얻었다. 아민을 Cbz기로 보호하고, 메틸기를 제거하여 포스폰산을 얻었다.
S38 .14는 이미 알려진 방법에 의해 목적 S38 .15 (반응식 38a)로 전환될 수 있다. 화합물 S38 .14의 대체 합성 방법을 또한 반응식 38b에 나타내었다. 시판 제품 2-아미노-2-메틸-1-프로판올은 문헌적인 방법에 의해 아지리딘 S38 .16으로 전환되었다 (J. org . Chem. 1992, 57, 5813; Syn . Lett. 1997, 8, 893). 상기 아지리딘은 포스파이트에 의해 개환되어 S38 .17을 얻는다 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). S38 .17을 재보호하여 S38 .14를 얻는다.
이하 본 발명의 비제한적인 실시예를 기재한다.
실시예
1
에버롤리무스의 합성 전구체인 라파마이신(화합물 1.1, 그 중 라파마이신 구조의 잔여 부분은 나타내지 않았다)을, Bioorg . Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 기재된 바와 같은 방법에 따라 적절한 아릴 비스무트 반응물을 사용하여 상기에서 나타낸 것처럼 O-아릴화한다. 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)브로모벤젠은 디에틸 에테르 중의 마그네슘이나 테트라하이드로퓨란 중의 부틸리튬으로 처리하고, 생성된 유기 금속 반응물은 비스무트 트리콜로라이드와 반응시켜 트리아리비스무틴을 제조한다. 과초산 1 - 1.2 당량으로 처리한 후에, 비스무트(V) 반응물을 라파마이신과 아세트산 구리(II)와 혼합한다. 반응을 실내 온도에서 하루 동안 진행하고, 또는 필요하다면 환류하여, 목적하는 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)페닐 에테르 1.2를 얻는다. 디메틸-t-부틸실릴 보호기를 제거한 후에, 산화은의 존재 하에 디에틸(브로모메틸)포스포네이트로 O-알킬화하고, 디에틸포스포네이트 1.3을 함유하는 목적하는 에버롤리무스 유사체를 얻는다. 라파마이신과 구조적으로 유사한 면역 억제성 마크롤리드에 O-알킬화를 조정하기 위하여 은 이온-조력 반응(Silver ion-assisted reaction)을 사용한다 : J. Med . Chem ., 1998, 41, 1764 참조.
실시예
2
에버롤리무스 인돌일 에테르의 포스포네이트 유도체는, 핵심 트리인돌일비스무틴 중간체를 J. Org . Chem . 1998, 63, 6721에 기재된 방법으로 5-브로모인돌로부터 얻은 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 라파마이신(화학식 2.1, 그 중 라파마이신 구조의 잔여 부분은 나타내지 않았다)으로부터 제조한다 .
실시예
3
타크롤리무스(화합물 3.1, 그중 타크롤리무스 분자의 잔여 부분은 나타내지 않았다)는, Bioorg . Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 기재된 방법에 따라 적절한 아릴 비스무트 반응물을 사용하여 상기에 나타낸 것처럼 O-아릴화한다. 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)브로모벤젠은 디에틸 에테르 중의 마그네슘이나 테트라하이드로퓨란의 부틸리튬으로 처리하고, 생성된 유기 금속 반응물은 비스무트 트리콜로라이드와 반응시켜 트리아리비스무틴을 생성한다 . 과초산 1 - 1.2 당량으로 처리한 후에, 비스무트(V) 반응물을 타크롤리무스 3.1 및 아세트산 구리(II)와 혼합한다. 반응을 실내 온도에서 하루 동안 진행시키고, 또는 필요하다면 환류하여, 목적하는 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)페닐 에테르를 얻는다. 디메틸-t-부틸실릴 보호기를 HF로 제거한 후에, 산화은의 존재 하에 디에틸 (브로모메틸)포스포네이트로 O-알킬화하여, 디에틸포스포네이트 3.3을 함유하는 목적하는 타크롤리무스 유사체를 얻는다. 타크롤리무스에 구조적으로 유사한 면역 억제성 마크롤리드에 O-알킬화를 조정하기 위하여 은 이온-조력 반응(Silver ion-assisted reaction)을 사용한다: J. Med . Chem ., 1998, 41, 1764 참조.
실시예
4
4.3의 포스포네이트 유도체인 타크롤리무스 인돌일 에테르는, 핵심 트리인돌일비스무틴 중간체를 J. Org . Chem . 1998, 63, 6721에 기재된 방법으로 5-브로모인돌로부터 얻은 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 라파마이신(화합물 4.1, 그 중 타크롤리무스 분자의 잔여 부분은 나타내지 않았다)으로부터 제조한다.
실시예
5
본 발명의 대표 화합물은 Boer, et al, J. Mass Spectrom . 1995, 30, 497-504와 Hoyte, et al, J. Med . Chem . 2002, 45, 5397-5405에 기재된 것과 같은 방법에 의하여 제조할 수 있다. 그것들은 또한 다음의 일반적인 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
화학식 5.1과 5.2의 화합물은 본 발명의 대표 화합물이고, 이 중 "Link"는 여기에서 연결체 또는 연결체로 정의된 어떠한 값도 가진다.
실시예
6
프레드니솔론(Predn이소lone) 6A는, 진한 염산과 같은 산의 존재하에 클로로포름과 같은 용매 중에서 포름알데하이드로 처리한다. 실내 온도에서 몇 시간 동안 교반시킨 후에(바람직하게는 7 내지 10시간) 층들이 분리하고, 유기층을 농축하여 비스-(메틸렌디옥시) 중간체 5.3 (Hirschmann, R. et al, J. Am. Chem . Soc . 1964, 86, 1520-1527)을 얻는다. 상기의 중간체는 피리딘과 같은 용매에서 디에틸 (아미노-옥시메틸)포스포네이트로 처리하여, 옥심 5.4를 얻는다. 상기의 옥심을 산 수용액으로 처리하여 비스-(메틸렌디옥시) 보호기를 제거한다. 예컨대 옥심을 60%의 포름산 수용액으로 처리하고, 90oC에서 10분 동안 가열한 후 냉각하고, 포름산 제거를 돕기 위해 약간의 에탄올을 사용하여 농축시킨다. 크로마토그래프 정제 및/또는 잔기를 결정화하여 프레드니솔론의 포스포네이트 옥심 유사체인 5.5를 얻는다.
상기 합성의 핵심 전구체인 디에틸 (아미노옥시메틸)포스포네이트는 디에틸 (트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸)포스포네이트와 N-(t-부톡시카보닐)-하이드록실아민으로부터 얻을 수 있다. 따라서 N-(t-부톡시카보닐)-하이드록실아민을 THF와 같은 용매에서 용해하고 수소화 나트륨으로 처리한다. 기포가 가라앉았을 때, 디에틸 (트리플루오로메틸설포닐옥시메틸)-포스포네이트 (Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가한다. 염화 암모늄 수용액으로 반응을 중단시키고 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 상기 생성물을 추출한 후에, N-Boc 보호된 디에틸 (아미노옥시메틸)포스포네이트를 크로마토그래피에 의하여 분리한다. 그 다음 N-Boc 보호기를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거하고, 목적하는 디에틸 (아미노옥시메틸)포스포네이트를 얻는다.
실시예
7
프레드니솔론 6A는 Procopiou, P. et al, J. Med . Chem ., 2001, 44, 602-612에 기재된 것과 같은 방법으로, 수소 존재하에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드와 같은 로듐 촉매 작용을 이용하여 1,2-디하이드로프레드니솔론 7.1로 환원한다. 이때 스테로이드의 δ 고리상의 디하이드록시 케톤기는 C-2위치에서 포밀화(반응) 전에, 실시예 6에 기재된 방법을 이용하여 보호한다. 예컨대 비스-(메틸렌디옥시) 중간체 7.2는, 톨루엔과 같은 용매에서 새로 증류한 포름산 에틸과 수소화 나트륨으로 처리한다. 상기 반응은 포타슘 디하이드로겐 포스패이트과 같은 약염기 수용액으로 중단시킨다. 조생성물(crude product)은 결정화와 같은 일반적인 방법으로 정제하고, 2-포밀 중간체 7.3을 얻는다. 상기 2-포밀 화합물은 포스포네이트-치환된 페닐하이드라진으로 축합하고, 비스-(메틸렌디옥시) 보호기를 제거한 후에 프레드니솔론의 목적하는 포스포네이트 피라졸 유사체 7.4를 얻는다.
핵심 전구체인 3-[(디에틸포스포노)-메톡시]-페닐하이드라진 7.5는, 디에틸 (트리플루오로메틸설포닐옥시메틸)-포스포네이트 및 3-니트로페놀로부터 출발하여 제조할 수 있다. 3-니트로페놀은 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하고, 그 다음 디에틸 (트리플루오로메틸-설포닐-옥시메틸)포스포네이트로 O-알킬화시킨다. 상기 니트로기를 염화 주석(II)로 환원시키고, 이어서 디아조화하고 아황산나트륨(Chem . Ber., 1960, 93, 540) 또는 염화 주석(II) (J. Med . Chem ., 2001, 44, 4031)로 환원하여 아릴 하이드라진으로 전환시킨다.
실시예
8-13
합성 방법론과 화학식 A, B, 또는 C의 VX-148 유사체를 제조할 수 있는 중간체 화합물이 실시예 8-13에 기재되어 있다. 아래의 화합물은 화학식 6, 7 및 8의 화합물의 대표적인 예이다.
실시예
8
3,5-이작용기화(3,5-디functionalized) 니트로벤젠 유도체를 본 발명의 VX-148 유사체를 제조할 수 있는 아닐린으로 전환시키는데 유용한 일반식을 상기에 나 타냈다.
실시예
9
3-하이드록시-5-니트로-벤조산을 염화 티오닐에서 잠시 동안 가열하여 산염화물을 얻는다. 상기 산염화물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 O,N-디메틸-하이드록실아민과 축합하여 웨인렙(Weinreb) 아마이드를 얻고, 메틸 리튬과 반응시켜 아세토페논 유도체를 얻는다. 상기 아세토페논 유도체는 과량의 E-1,4-디브로모부텐 존재하에, 디메틸포름아마이드와 같은 양극성의 비양성자성 용매에서 탄산 칼륨과 같은 염기로 처리한다. 모노브로마이드는 크로마토그래피로 단리하고, 그 다음 톨루엔과 같은 용매에서 트리에틸포스파이트로 처리하여(또는 다른 아르부조프(Arbuzov) 반응 조건: 참조 Engel, R., "Synthesis Of Carbon-Phosphorus Bonds," CRC press, 1988) 목적하는 포스포네이트 디에틸에스터를 얻는다. 그 후에, 상기 아세토페논의 카보닐을 Corey (J. Am. Chem . Soc ., 1987, 109, 5551)에 기재된 것과 같이 적절한 단일 이성질체 옥사자보롤리딘을 사용하여 거울상 선택적으로 환원시키고, 생성 알코올은 미쯔노부(Mitsunobu; Bull. Chem . Soc . Japan., 1971, 44, 3427)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 아지드로 치환시킨다. 상기 아지드는 슈타우딩거(Stau디nger) 반응조건 하에(Helv . Chim . Act., 1919, 2, 635) 아민으로 환원시키고, t-부틸 탄산염으로 보호한다. 마지막으로 상기 목적하는 아닐린 중간체는 니트로벤젠의 주석(II)-매개 환원 반응을 시켜 얻는다. 상기 아닐린은 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 것과 유사한 커플링 반응을 이용하여 화학식 A (또한 화학식 6)의 화합물로 전환시킨다.
실시예
10
3,5-이작용기화(3,5-디functionalized) 니트로벤젠 유도체 10.1을 미국 특허 제6,054,472 및 미국 특허 제6,344,465에 기재된 것과 유사한 커플링 반응을 이용하여, 화학식 B (또한 화학식 7)의 화합물로 전환할 수 있는 아닐린으로 전환시키는데 유용한 일반식을 상기에 나타냈다.
실시예
11
3-치환된 니트로벤젠 11.1을 처리하여 아닐린 11.2를 얻고, 이를 미국 특허 제6,054,472 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 것과 유사한 커플링 반응을 이용하여 화학식 C (또한 화학식 8)의 화합물로 전환시킨다.
실시예
12
3-니트로벤즈알데하이드 12.1은 그리냐르 반응물과 반응시켜 보호 알코올을 함유하는 테더(tether)를 얻는 동시에, 도시한 바와 같이 벤질산 알코올을 얻는다. 상기 알코올 12.2는 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법으로 아지드에 의하여 치환시킨다. 탈보호한 후에, 유리된 알코올은 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 마그네슘 터트-부톡시드와 같은 염기를 사용하여 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)로 알킬화시킨다. 아지드와 니트로기의 후속적인 변환은 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법으로 진행시킨다. Batt et al, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1995, 5, 1549 참조.
실시예
13
3-tert -부톡시카보닐아미노-3-(3-니트로-페닐)-프로피온산 13.1, (상업적으로 입수 가능)은 디메틸포름아마이드와 같은 용매에서, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 하이드록시-벤즈트리아졸(HOBT)과 같은 2차 아마이드를 형성용 표준 반응물을 사용하여 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스터(상업적으로 입수 가능)와 결합시킨다. 상기 니트로기의 후속 환원 반응은 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법으로 진행시킨다.
실시예
14
상기 식은 화학식 9의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 일반적인 공정을 나타낸 것이다.
실시예
15
3-하이드록시-5-니트로-벤조산 15.1을 염화 티오닐 중에서 잠시 동안 가열하여 산염화물을 얻는다. 상기 산염화물은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 O,N-디메틸-하이드록실아민과 축합하여 웨인렙(Weinreb) 아마이드를 얻고, 메틸 리튬과 반응하는 경우 아세토페논 유도체를 얻는다. 그 다음 이것을 과량의 E-1,4-디브로모부텐 존재하에 디메틸포름아마이드와 같은 양극성의 비양성자성 용매에서 탄산 칼륨과 같은 염기로 처리한다. 모노브로마이드를 크로마토그래피로 단리하고, 그 다음 톨루엔과 같은 용매에서 트리에틸포스파이트로 처리하여(또는 다른 아르부조프(Arbuzov) 반응 조건: 참조 Engel, R., "Synthesis Of Carbon-Phosphorus Bonds," CRC press, 1988) 목적하는 포스포네이트 디에틸에스터 15.2를 얻는다. 그 후, 상기 아세토페논의 카보닐을 Corey가 (J. Am. Chem . Soc ., 1987, 109, 5551) 기재한 바와 같이 적절한 단일 이성질체 옥사자보롤리딘을 사용하여 거울상 선택적으로 환원시키고, 생성 알코올을 미쯔노부(Mitsunobu; Bull. Chem . Soc. Japan., 1971, 44, 3427)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 아지드로 치환시킨다. 상기 아지드는 슈타우딩거 조건 하에(Helv . Chim . Act., 1919, 2, 635) 아민으로 환원시키고, t-부틸 탄산염으로 보호한다. 마지막으로 상기 목적하는 아닐린 중간체 15.3을 니트로벤젠의 주석(II)-매개 환원반응에 의하여 얻는다.
실시예
16
화학식 10의 대표 화합물의 합성에서 사용하기 위한 적절한 반응물은 2-하이드록시-5-니트로-벤조산에서 출발시켜, 실시예 10에 나타낸 것과 유사한 공정에 의하여 얻을 수 있다.
실시예
17
화학식 11의 대표 화합물은 상기 실시예 11-13에서 설명한 것처럼 제조할 수 있다. 화학식 17.2의 아닐린의 제조 방법은 상기 실시예 11-13에 설명되어 있다. 화학식 17.2의 아닐린은 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 화학식 11의 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예
18
다음은 화학식 15의 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 공정이다.
실시예
19
화합물 19.1 및 화합물 19.2의 최초의 피칭거(Pfitzinger) 축합은 도시한 바와 같이, 산성 마무리(work-up)로 수산화칼륨을 이용하여 한 단계로 이루어진다. 또 다른 방법으로서, 에탄올 중에서 디에틸아민을 사용하여 최초로 알돌 축합할 수 있고, 퀴놀린 고리는 1,4-디옥산과 같은 용매에서 염산과 같은 산에 의하여 매개된 두 번째 단계에서 형성될 수 있다. 수소를 첨가하고 벤질 보호기를 제거한 후에, 페놀을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매에서 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한다. 기포가 가라앉은 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트(Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하여, 목적하는 포스포네이트 디에스터를 얻는다. 카복실산염을 에탄올 중에서 수산화리튬으로 처리하여 화합물 19.4(화학식 12의 화합물)를 얻는다.
실시예
20
이 합성 반응은 페놀의 탈양성자화 반응 후에 E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 19에서 나타낸 것과 유사하다. 염화 암모늄 수용액으로 반응을 중단시키고 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 생성물을 추출한 후에, 모노-알킬화된 생성물을 크로마토그래피에 의하여 단리한다. 생성된 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸에스터를 얻고, 카복실산을 전과 같이 탈보호시켜 화합물 20A(화학식 12의 화합물)를 얻는다.
실시예
21
프레드니손 21A(미국 특허 제2,897,464)와 대표적인 포스포네이트 에스터의 구조를 아래에 나타냈고, 그 중 치환기 R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다. 포스포네이트 화합물은 "link"로서 지정된 다양한 연결체로 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)와 혼합시킨다.
예컨대 상기 식은 스테로이드 측옹스트롱가 비스-메틸렌디옥시(BMD) 부분으로 보호되는 보호-탈보호 순서를 나타냈다. 상기 순서에서 프레드니손 21A는 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 파라포름알데하이드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜 BMD 유도체 21.1을 얻는다. 이어서 후술하는 방법에 따라 포스포네이트 모이어티는 도입하여, 포스포네이트 에스터 21.2를 얻는다. 그 다음 BMD 부분을 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하고, 트리올 21.3(화학식 23의 화 합물)을 얻는다.
임의로, 적용되는 반응의 성질에 따라, BMD 화합물 21.1의 11-케톤기를 포스포네이트기의 도입 전에 보호한다. 상기 케톤을 J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 1904에 기재된 바와 같이 환류 온도의 톨루엔 용매에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 예컨대 사이클릭 에틸렌 케탈로서 보호한다. J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 1351, 1987에 기재된 바와 같이 아세톤 수용액에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 탈보호시킨다.
또 다른 방법으로, 상기 11-케톤을 N, N-디메틸하이드라존으로 전환시켜 보호한다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 1970, 50, 102에 기재된 바와 같이 에탄올-아세트산 중에서 N,N-디메틸하이드라진과 케톤 21.1을 반응시켜 얻는다. 상기 그룹은 J. Am. Chem. Soc ., 1979, 101, 5841에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 수용액에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기 11-케톤은 디에틸아민 부가 생성물로서 보호한다. 이 공정에서 기질 21.1을 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 406, 1983에 기재된 바와 같이 티타늄 테트라키스-(디에틸아마이드)와 반응시키고 부가 생성물을 얻는다. 상기 케톤을 유기 용매 수용액에서 물과 반응시켜 탈보호시킨다.
그 다음 11-보호된 BMD 화합물 21.4는 아래에 나타낸 방법을 이용하여 포스포네이트 21.5로 전환시킨다. 이때 탈보호시켜 11-케토 디올 21.3을 얻는다.
실시예
22
포스포네이트가 이미노 또는 이미녹시기 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착되는 포스포네이트 22.3의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 이중으로 보호된 유도체 21.4를 아민 또는 하이드록실아민 22.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내고, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다.
예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 하여 수행하여, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 보호기를 제거하여 케토디올 22.3(화학식 16인 화합물)을 얻는다.
실시예
23
포스포네이트가 이미녹시기에 의해 부착된 포스포네이트 P2 .10의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 11-케톤을 디메틸 하이드라존으로 보호하는 화학식 23.1의 화합물인 기질 23.1을, 디알킬 트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 P2 .8과 반응시켜 옥심 P2 . 9을 얻고, 이를 50%의 아세트산 수용액과 반응시켜 탈보호하고, 디올 P2 .10을 얻는다. 통상적으로 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 에탄올-아세트산 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
중간체 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 P2 .8 (화합물 2.7, 이 중 R2는 1 개의 결합) 은 다음과 같이 제조할 수 있다.
Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 P2.4를 BOC-하이드록실아민 P2 .5(Aldrich)와 반응시켜, 에테르 P2 .6을 얻는다. 상기 반응은 통상적으로 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산을 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 P2 .7을 얻는다.
실시예
24
디에논 23.1을 실시예 23에 기재된 바와 같이 2-브로모벤질 브로마이드로부터 제조된 O-(2-브로모-벤질)-하이드록실아민과 반응시키고, 탈보호시킨 후에 옥심 P2.12을 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 포스파이트 P2 .13과 반응시켜 포스포네이트 P2 .14를 얻는다. 이때 아릴 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 통상적으로 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로, 브로모 화합물 P2 .12를 디알킬 비닐포스포네이트 P2 .15 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 P2 .16을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 올레핀과 아릴 할로겐화물의 커플링은 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서 결합. 임의로, 생성물 P2 .16에 있는 스티레노이드 이중 결합을 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 P2 .17을 생성한다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여, 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법에 의하여 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 벤질옥시 반응물 P2 .11 대신에, 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜 P2 .14, P2 .16 및 P2.17과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
25
포스포네이트가 이미노기에 의해 부착된 화학식16의 포스포네이트의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 기질 23.1을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 P2 .18 (Epsilon)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 P2 . 19을 얻는다. 상기 반응은 통상적으로 환류 온도에서, 공비 조건이고, p-톨루엔 술폰산과 같은 산 촉매 또는 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매에서 수행한다.
실시예
26
포스포네이트가 옥시미노기 및 에테르 결합에 의하여 부착된, 화학식 16의 대표 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 디에논 23.1을 O-(2-하이드록시에틸)하이드록실아민 P2 .20 (J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 1986, 903)과 반응시켜, 옥심 P2 .21을 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민과의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매에서, 임의로 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 옥심을 디알킬 4-하이드록시페닐 포스포네이트 P2 .22 (Epsilon)와 미쯔노부 반응시키고, 에테르 옥심 P2 .23을 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분을 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org . React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다. 그 다음 에테르 생성물 P2 .23을 케토디올 P2 .24 (화학식 16의 화합물)로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 P2 .20 대신에 다른 하이드록시-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 하이드록시-치환된 아릴 포스포네이트를 적용시켜 P2 .24와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
27
화학식 17 및 18의 포스포네이트 에스터의 제조에서 포스포네이트기를 방향족 또는 헤테로방향족기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착한다. 이 공정에서 BMD-보호된 디에논 21.1을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 P3 .1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행한다. 그 다음 생성물을 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 포름산 에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 P3 .2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인, 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이 드라진 P3 .3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응으로 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 P3 .4 및 P3 .5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매에서 수행한다. 피라졸 P3.4 및 P3 .5를, 그 다음 BMD-보호된 중간체 P3 .6 및 P3 .7을 경유하여, 각각 화학식17 및 18의 화합물인 포스포네이트 P3 .8 및 P3 .9로 전환시킨다.
실시예
28
포스포네이트가 페닐 고리 및 에스터 또는 아마이드 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 케토알데하이드 P3 .2를 3-카복시페닐하이드라진 P3 .10 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 P3 .11 및 P3 . 12을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 P3 .11을, 그 다음 디클로로메탄 용액 중에서 주변 온도에서, 1 몰당량의 디알킬2-하이드록시-2-메틸프로필 포스포네이트 P3 .13 (프랑스 특허 제2,462,440호) 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜, 에스터 P3 .14를 얻는다. 그 다음 상기 보호기를 제거하고 화학식 18의 화합물인 디올 P3 .15를 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기1'-치환된 피라졸 P3 .12를, 디알킬2-아미노에틸 포스포네이트 P3 .17 (Aurora)과 커플링시켜, 아마이드 P3 .18을 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 S.R.Sandler and W. Karo저, "Organic Functional Group Preparations," Academic Press, 1968, p. 274 및 R. C. Larock저, "Comprehensive Organic Transformations," VCH, 1989, p. 972ff에 기재되어 있다. 카복실산을 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로는 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시-숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비-양성자성 용매에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다. 카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에 이루어진다. 그 다음 생성물 P3 .18을 탈보호시켜 디올 P3.19 (화학식 17의 화합물)를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 아미노 또는 하이드록실-치환된 포스포네이트 및/또는 다른 카복시-치환된 하이드라진을 적용시켜 P3 .15 및 P3 .19와 유사 한 생성물을 얻는다. 관능화 방법은 피라졸 기질 P3 .11 및 P3 . 12사이에서 호환성이 있다.
실시예
29
포스포네이트기가 페닐기 및 알콕시 또는 알킬티오 탄소 사슬에 의해 부착된 화학식17 및 18의 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 케토알데하이드 P3 .2를 4-하이드록시페닐 하이드라진 P3 .20 (유럽특허 제 437 105호)과 반응시켜, 피라졸 P3 .21 및 P3 .22를 얻는다. 1'-치환된 이성질체 P3 .21을 70℃ 디메틸포름아마이드 용액 중에서, 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 P3 .23 (J. Amer . Chem . Soc ., 2000, 122, 1554) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 포스포네이트 P3 .24를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 탈보호시켜, 디올 P3 . 25을 얻는다.
또 다른 방법으로, 2'-치환된 피라졸 P3 .22를 상기에 기재된 바와 같이 디알킬 메르캅토에틸 포스포네이트 P3 .26 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364)과 미쯔노부 반응시켜, 티오에테르 포스포네이트 P3.27을 얻고, 이를 탈보호시켜 디올 P3 .28을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록시페닐 반응물 P3 .20 대신에 다른 하이드록시-치환된 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 브로모 또는 메르캅토-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 P3 .25 및 P3 .28과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
30
포스포네이트기가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 화학식 17 및 18의 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 케토알데하이드 P3 .2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 P4 .1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 브로 모메틸 화합물 P4 .2와 반응시켜, 알킬화 생성물 P4 .3 및 P4 .4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 통상적으로 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 P4 .3 및 P4 .4를, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 P4 .5 및 P4.6로 전환시킨다. 탈보호시켜 디올 P4 .7 및 P4 .8 (각각 화학식 18 및 17의 화합물)을 얻는다.
실시예
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전술한 바와 같이, 피라졸 P4.1을 1 몰당량의 디알킬 트리트리플루오로메탄설포닐옥시 포스포네이트 P4 .9와 반응시켜 알킬화된 피라졸 P4 .10 및 P4 .11을 얻는다. 탈보호시켜 디올 P4 .12 및 P4 .13 (각각 화학식 18 및 17의 화합물)을 얻는다.
실시예
32
상기에 나타낸 바와 같이 피라졸 P4 .1을, 1,4-비스(브로모메틸)사이클로헥산 P4.14 (Salor)와 반응시켜 피라졸 P4 .15 및 P4 .16을 얻는다. 상기 생성물 P4 . 15을, 트리알킬 포스파이트와 함께 반응시켜 브로모메틸 치환기가 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환되는 아르부조프(Arbuzov) 반응을 하고, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 포스포네이트 P4 .17 (화학식18의 화합물)을 얻는다.
피라졸 P4 .16을 디메틸포름아마이드 중에서 탄산 칼륨 및 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 P4.18 (Interchim)과 반응시키고, 탈보호한 후에 화학식 17의 화합물인 아미노 포스포네이트 P4 .19를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 디브로마이드 P4 .14 대신에 다른 디브로마이드 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트을 적용시켜 P4 .17 및 P4 .19에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
33
본 발명의 대표 화합물은 일반적으로 Westwood et al, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4608-4621 기재된 방법 및 다음의 일반적인 공정에 따라서 얻을 수 있다.
적절한 아닐린 33.1 (이중 X1은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노, 또는 (C1-C3)알콕시)과 산염화물 33. 2을 커플링하여, 화합물 33.3 (화학식 19 또는 20의 대표 화합물)을 얻는다.
전술한 반응에서 사용가능한 두 가지 적절한 아닐린은 다음에 개략된 바와 같이 합성할 수 있다.
3-니트로페놀을 E-1,4-디브로모부텐과 알킬화하하고, 생성된 모노브로마이드를 톨루엔과 같은 용매에서 또는 다른 아르부조프(Arbuzov) 반응 조건에서 트리에틸포스파이트와 열처리하여, 목적하는 포스폰산 33.4의 디에틸에스터를 얻는다(Engel, R., "Synthesis Of Carbon-Phosphorus Bonds," CRC press, 1988 참조). 마지막으로, 상기 목적하는 아닐린은 니트로벤젠의 주석(II)-매개 환원반응에 의하여 얻는다.
3-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산의 메틸에스터를 주석(II) 클로라이드로 처리하여 대응하는 아닐린을 얻는다. 3-이오도벤조산은 디아조화와 칼륨 이오다이드로 처리하여 얻는다. 팔라듐 촉매 반응을 이용하여 아세틸렌 링커를 통해 다이에 틸포스포네이트 에스터를 부착하고, 벤조에이트 에스터를 비누화시킨 후, 아실 아지드를 쿠르티우스 재배치(Curtius rearrangement) 처리하여 본 발명의 대표적인 MNA-715 유사체 내로 합체시키기에 적절한 아닐린을 얻는다.
실시예
34
화학식 21 및 22의 대표적인 화합물은 일반적으로 Westwood et al, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4608-4621 기재된 방법 및 다음의 일반적인 공정에 따라서 얻을 수 있다.
적절한 아닐린 34.1 (이 중 X2는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 메틸)과 산염화물 34. 2을 커플링하여, 화학식 21 또는 22의 대표 화합물을 얻는다. 실시예 33 및 다른 실시예에 따라 제조된 아닐린을 이 합성 방법에 사용할 수 있다.
실시예
35
5-니트로-이소벤조퓨란-1,3-디온, 35.1 (상업적으로 입수 가능)을, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1999, 9, 1625에 기재된 방법에 따라서 5-아미노-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온으로 전환시킨다. 상기 아민 중간체는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에, 디에틸포스포노아세트알데하이드(디에틸 알릴포스포네이트의 가오존 분해로 얻은)와 환원성 아민화하고, 목적하는 아민 연결체 유사체 (J. Org . Chem ., 1996, 61, 3849)를 얻는다. 또 다른 방법으로, 상기 아민을 J. Med . Chem ., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem ., 1984, 27, 600에 기재된 방법에 따라, 활성화된 디에틸포스포노아세트산과 아실화시켜, 목적하는 아마이드 연결체 화합물을 얻는다. 상기 활성화된 디에틸포스포노아세트산은 실내 온도에서, 디메틸포름아마이드 같은 용매 중, 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링 반응물과 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 얻을 수 있다. X 가 CH2인 구체적인 실시예는 아래에 나타냈다.
또 다른 방법으로, 2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-펜탄디온산 35.4, (상업적으로 입수 가능)를 아세토니트릴과 같은 용매에서 트리에틸아민, 1-하이드록시벤조트리아졸, 4-메톡시벤질아민, 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드로 처리한다. 상기 반응 후에 J. Med . Chem ., 2003, 46, 3793에 기재된 방법에 따라, 용매를 제거하고 잔기는 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 유사체 35.3을 얻는다.
실시예
36
BOC로 보호된 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리보톨 화합물 36.3은 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리보톨 (국제특허공개공보 제99/19338호 및 Evans, G. B. et al., Trtrahedron, 2000, 56, 3053, 또한 Evans, G. B. et al., J. Med . Chem . 2003, 46, 3412에 기재)을 Greene, T., "Protective Groups in Organic synthesis," Wiley-Interscience, 1999에 기재된 BOC 무수물과 교반하여 얻는다. 그 다음 화합물 36.3을, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매에서 수소화 나트륨과 같은 염기와 처리한다. 기포 발생이 멈추었을 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트(Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하고, 트리플루오로아세트산 (TFA) (화학식 25의 화합물)을 이용하여 BOC기를 탈보호한 후에, 목적하는 포스포네이트 디에스터를 얻는다.
실시예
37
보호된 화합물 37.1, (염산염으로서, (1R)-1-(9-데아자히포크산틴-9-일)-1,2,4-트리데옥시-1,4-이미노-D-에리쓰로-페니톨)은 Evans, G. B. et al., Trtrahedron, 2000, 56, 3053에 기재된 바와 같이 디클로로메탄에서 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 얻는다. 5'-OH를 산화하고 제거하여 글리칼 37.3 (Zemlicka J. et al., J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 9, 3213의 방법 참조)을 얻는다.셀레노에테르화 (selenoetherification)에 의해 보호된 포스포네이트 37.4 (Kim, C. et al., J. Org . Chem., 1991, 56, 2642)를 얻는다. 페닐셀레나이드를 산화적으로 제거한 다음 (Kim, C. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 2642) 입체선택적으로 디히드록실화시킴으로써, 목적하는 디올 37.6을 얻는다. 마지막으로, 보호기를 제거하여 화학식 26의 화합물인, 화합물 37.7을 얻는다.
실시예
38
Evans, G. B. et al., Trtrahedron, 2000, 56, 3053에 기재된 바와 같이 염산염으로 제조된 (1R)-1-(9-데아자히포크산틴-9-일)-1,2,4-트리데옥시-1,4-이미노-D-에리쓰로-페니톨을, 먼저 보호하고, 그 다음 PtO2로 산화시켜 카복실산 38.1을 얻는다. 탈카복시이탈성 제거는 고온에서 디메틸포름아마이드 중에서 디메틸포름아마이드 디네오펜틸 아세탈을 사용하여 이루어진다(Zemlicka J. et al., J. Am. Chem . Soc., 1972, 94, 9, 3213). 디에틸(하이드록실메틸)포스포네이트의 존재하에 과염소산 은으로 보호된 글리칼의 처리에 따른 셀레노에테르화로(Phillion, D. et al., Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477) 포스포네이트 38.3 을(Kim, C. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 2642) 얻는다. 오스뮴 테트라옥사이드를 이용하여 디하이드록시화하고 이에 따른 셀레니드의 산화성 제거로 디올 38.5를 얻는다. Greene, T., "Protective Groups in Organic synthesis," Wiley-Interscience, 1999의 방법에 따라 아민 보호기를 제거하여, 화합물 38.6을 얻는다.
실시예
39
탈리도마이드의 유사체의 전구 약물을 제조할 수 있는 합성 방법론 및 중간체 화합물에 관하여 설명한다.
2-메틸-4-니트로벤조산 메틸 에스터(상업적으로 입수 가능)는, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1999, 9, 1625에 기재된 방법에 따라 3-(5-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 39.1로 전환시킨다. 상기 아민 중간체는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에, 디에틸포스포노아세트알데하이드(디에틸 알릴포스포네이트의 가오존 분해로 얻은)와 환원성 아민화하여, 목적하는 아민 연결체 유사체 39.2 (J. Org . Chem ., 1996, 61, 3849)를 얻는다. 또 다른 방법으로는, 아민을 J. Med . Chem ., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem ., 1984, 27, 600에 기재된 방법에 따라 활성화된 디에틸포스포노아세트산과 아실화하고, 목적하는 아마이드 연결체 화합물 39.3을 얻는다. 활성화된 디에틸포스포노-아세트산은 실내 온도에서, 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링 반응물 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 얻는다.
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스터(상업적으로 입수 가능)를 불빛 하에, 카 본 테트라클로라이드와 같은 용매에서 N-브로모숙신이미드로 처리하여 2-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸에스터 39.4를 얻는다. 벤질 브로마이드는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, [2-(3-아미노-2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터 (상기 화합물의 제조 방법을 위하여 아래의 실시예 40 참조)로 처리한다. 커플링한 생성물을 그 다음 수소를 첨가 (Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1999, 9, 1625)하여 환원시켜, 목적하는 유사체를 얻는다.
실시예
40
2-메틸-4-니트로벤조산 메틸 에스터 39.2(상업적으로 입수 가능)를 Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1999, 9, 1625에 기재된 방법에 따라서 3-(5-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온으로 전환시킨다. 상기 아민 중간체는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 에틸 포스포노아세트알데하이드 (디에틸 알릴포스포네이트의 가오존 분해로 얻은)와 환원성 아민화하여, 목적하는 아민 연결체 유사체 (J. Org . Chem ., 1996, 61, 3849)를 얻는다. 또 다른 방법으로는, 아민을 J. Med . Chem ., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem ., 1984, 27, 600에 기재된 방법에 따라 활성화된 디에틸포스포노아세트산과 아실화하고, 목적하는 아마이드 연결체 화합물 39.3을 얻는다. 활성화된 디에틸포스포노-아세트산은 실내 온도에서, 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 디에틸 시아노포스포네이트 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 얻는다. 활성화된 디에틸포스포노-아세트산은 실내 온도에서, 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링 반응물 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 얻는다.
실시예
40A
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스터 39.2(상업적으로 입수 가능)를 불빛 하에, 카본 테트라클로라이드와 같은 용매에서, N-브로모숙신이미드로 처리하여 2-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스터 39.4를 얻는다. 상기 벤질 브로마이드는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, [2-(3-아미노-2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터 (상기 화합물의 제조 방법을 위하여 아래 참조)로 처리한다. 결합된 생성물은 그 다음 수소를 첨가(Bioorg. Med . Chem . Lett ., 1999, 9, 1625)하여 환원시키고, 목적하는 유사체를 얻는다.
[2-(3-아미노-2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터 40.1은 J. Med . Chem ., 2003, 46, 3793에 기재된 방법에 의하여 얻는다. 따라서, 벤질옥시카보닐-보호된 글루타르산을 아세토니트릴과 같은 용매에서 트리에틸아민, 1-하이드록시벤조트리아졸, 디에틸 2-아미노에틸포스포네이트 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드로 처리한다. 반응이 끝난 후에, 용매를 제거하고 잔기는 크로마토그래피로 정제하여 사이클릭 생성물을 얻고, 이를 팔라듐 촉매 작용하에 수소로 처리하여 목적하는 중간체를 얻는다.
또 다른 조절은 마지막 탈보호에 앞서 포스포네이트 부분에서 행한다. 변환의 이러한 종류는 여기에서 더욱 광범위하게 묘사되어 있다.
실시예
41
디프로렌 41A (독일 특허 DE 2905674) 및 에스터 41.1 - 41.3의 구조를 나타 냈고, 그 중 치환기 R1은 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다. 화합물 41.1 - 41.3은 결합 구조에서 "link"로서 표시된 다양한 연결체에 의하여, 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 핵에 결합시킨다.
실시예
42
스테로이드 측옹스트롱가 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된 보호-탈보호 순서를 상기에 나타냈다. 화합물 42.1의 프로피오네이트 에스터기를, 예컨대 주변 온도에서, 디메톡시에탄 수용액 중에 2 몰당량의 수산화리튬과 반응시켜 가수분해하고, 디올 42.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 42을 얻는다. 그 다음 포스포네이트 모이어티를 아래에 기재된 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 42.4를 얻는다. BMD 보호기의 가수 분해에 앞서, 11-하이드록실기를 보호한다. 상기 보호기는 BMD기의 제거에 필요한 반응 조건이 안정적이고, 후속적으로 도입되는 17, 21-디에스터 부분에 영향받지 않고 제거할 수 있는 것으로 선택한다.
예컨대 11-하이드록실기는 피리딘에서 4-아지도부티릴 클로라이드와 반응시켜, 4-아지도부티레이트 에스터로 전환시켜 보호한다. 그 다음 11-아지도부티레이트기는 Bull. Soc . Chem . Jpn ., 1986, 59, 1296에 기재된 바와 같이 트리페닐포스핀과 반응시켜, 디에스터 42.7로부터 제거한다. 또 다른 방법으로, 상기 11-하이드록실기를 2-(트리메틸실릴)에틸 카보닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시키고, 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트로 전환시켜 보호한다. 상기 2-(트리메틸실릴) 카보네이트는 Tet . Lett ., 1981, 22, 969에 기재된 바와 같이 주변 온도에서, 테트라하이드로퓨란 중에서, 트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 디에스터로부터 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기11-하이드록실기를 디메틸포름아마이드-피리딘에서 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜, 트리클로로아세틸 에스터로 전환함으로써 보호한다. 상기 트리클로로아세틸 에스터를 Coll . Czech. Chem . Commun ., 1962, 27, 2567에 기재된 바와 같이 주변 온도에서, 에탄올 암모니아와 반응시켜 제거한 다.
그 다음 보호된 생성물 42.5의 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수분해하고, 디올 42.6을 얻는다. 그 다음 상기 디올 화합물을 예컨대 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 중의 프로피온산 및 디사이클로헥실 카보디이미드과 반응시켜, 또는 디클로로메탄 중의 프로피오닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화하고, 디프로피오네이트 42.7을 얻는다. 그 다음 상기에 기재된 바와 같이 11-하이드록실기를 탈보호시켜, 디에스터 42.8을 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤기는 Protective groups in organic synthesis, by T.W. Greene and P.G.M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 219에 기재된 바와 같이, 티타늄 테트라키스(디에틸아마이드)으로 반응시켜 디에틸아민 부가물로서 보호한다.
실시예
43
포스포네이트가 이미노 또는 이미녹시기와 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 유도 체 42.3을 아민 또는 하이드록실아민 43.1과 반응시켜 이민 또는 이미녹시생성물 43.2를 얻는다. 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타낸다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올 용매 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하여, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 BMD-보호된 화합물 43.2를 상기에 나타낸 것처럼 디에스터 43.3으로 전환시킨다.
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트43 .4를, BOC-하이드록실아민 43.5 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 43.6을 제조한다. 상기 반응은 통상적으로 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아 마이드와 같은 극성 용매에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하며, 생성물 43.6을 얻는다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르, 43.7을 얻는다.
실시예
44
포스포네이트가 이미녹시기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 42.3은 디알킬 트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 출발하여 상기에 기재된 바와 같이 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 44.1과 반응시키고, 이를 탈보호 및 측옹스트롱를 아실화한 후에 옥심 에테르 44.2를 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서 반응물을 동몰량으로 하여 피리딘 용액 중에서 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 옥심 에테르 44.1 대신에 다른 옥심 에테르 43.7을 사용하여, 대응하는 생성물 43.3을 얻는다.
실시예
45
기질 42.3을, 전술한 바와 같이 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. Phys. Org. Chem., 1975, 821) 2-(5-브로모-2-티엔일)에틸 브로마이드로부터 제조된 O-2-(5-브로모-2-티엔일)에톡시하이드록실아민 45.1과 반응시켜, 이미녹시기가 결합된 포스포네이트를 제조하는 방법을 상기에 예시하였다. 생성된 옥심 에테르는 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화에 의하여 화합물 45.2로 전환시키고, 이를 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 포스파이트 45. 3와 반응시켜 포스포네이트 45.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨 루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모-치환된 생성물 45.2를 팔라듐-촉매된 헥크(Heck) 반응에서 디알킬 프로페닐 포스포네이트 45.5 (Acros)와 커플링하여, 포화 포스포네이트 45.6을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다.
임의로, 생성물 45.6에 있는 스티레노이드 이중 결합을 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 45. 7를 생성한다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 변환한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모티엔일 반응물 45.1 대신에, 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜 화합물45 .4, 45.6 및 45.7과 유사한 생성물을 얻는 다.
실시예
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포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 42.3을 디알킬2-아미노페닐 포스포네이트 46.1 (Aurora)과 반응시키고, 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화 후에 이민 생성물 46.2를 얻는다. 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행하여 생성물 46.2를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 2-아미노--페닐 포스포네이트 46.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 46.2와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
47
또 다른 방법으로, 포스포네이트가 옥시미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 디에논 42.3을 O-(카브옥시메틸)-하이드록실아민 47.1 (Interchim)과 반응시키고, 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화 후에 옥심 47.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 그 다음 옥심 47.2를 미쯔노부 반응 중에 디알킬3-하이드록시페닐 포스포네이트 47.3 (Epsilon)과 반응시켜, 치환된 옥심 47.4를 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, 및 Advanced Organic Chemistry, Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 페놀 및 하이드록시 또는 메르캅토 성분을 예컨대 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또 한 Org . React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다. 그 다음 생성물 47.4를 탈보호 및 아실화에 의하여 디에스터 47.5로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 포스포네이트 47.3 대신에 다른 디알킬하이드록시-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트을 적용시켜, 47.5 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
48
포스포네이트 에스터의 제조에서 포스포네이트기를 방향족 또는 헤테로방향족기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착한다. 이 공정에서, 디프롤렌 41A를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 48.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어 진다. 그 다음 생성물은 호주 특허 출원 275950409에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서, 포름산 에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 48.2를 얻는다.
임의로, 기질 41A는 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 포밀화 반응에 앞서서, 예컨대 상기의 실시예 42처럼 보호한다. 그 다음 2-포밀 생성물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 48.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응으로 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 48.4 및 48.5를 얻는다. 고리-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 아세트산과 같은 산성 용매에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 피라졸 48.4 및 48.5는 예컨대 실시예 49-50에 기재된 방법에 의하여, 각각 포스포네이트 48.6 및 48.7로 전환시킨다.
실시예
49
포스포네이트가 페닐기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 상기 순서에서, 케토알데하이드 48.2를 상기에 나타낸 것처럼 2-브로모페닐-하이드라진 49.1 (Fluka)과 반응시켜, 이성질체 피라졸 생성물 49.2 및 49.3을 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 본 명세서에 기재된 바와 같이 디알킬 포스파이트 HP(O)(OR1)2 및 팔라듐 촉매와 반응시켜, 각각 포스포네이트 49.4 및 49.5를 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 2-브로모페닐 하이드라진 대신에 다른 브로모아릴 또는 브로모헤테로아릴 하이드라진 48.3을 적용시켜, 생성물 48.6 및 48.7을 얻는다.
실시예
50
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로방향족기 및 포화 또는 불포화 알킬 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 브로모페닐-치환된 피라졸 49. 2을 상기에 서술된 것처럼 헥크(Heck) 반응에서, 예컨대 디알킬 부테닐 포스포네이트 50.1과 반응시켜, (Org . Lett ., 2001, 3, 217) 불포화 포스포네이트 생성물 50.2를 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 상기에 나타낸 것처럼 환원시켜, 포화 유사체 50.3을 얻는다. 이성질체 브로모페닐 피라졸 49.3에 상기의 방법을 적용시켜 50.2 및 50.3의 이성질체 생성물을 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 포스포네이트 50.1 대신에 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 및/또는 다른 브로모아릴 또는 헤테로아릴 피라졸 48.4 또는 48. 5을 적용시켜, 50.2 및 50.3에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
51
포스포네이트가 아릴 또는 헤테로아릴기 및 알콕시 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류 51.5 및 51.6의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 4-아미노티오페놀 51.1을 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 용액 중 디알킬트리트리플루오로메탄-설포닐옥시메틸 포스포네이트 51.2 (Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 티오에테르 51.3을 얻는다. 상기 생성물을 J. Med . Chem ., 2001, 44, 4031에 기재된 바와 같이, 에탄올 염산 수용액 중 디아조화 반응에 의하여 대응 하이드라진 51.4로 전환시키고, 이어서 디아조늄 클로라이드를 주석(II) 클로라이드로 환원시킨다. 그 다음 하이드라진을 케토알데하이드 48.2와 반응시켜 이성질체 피라졸 51.5 및 51.6을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 트리플레이트 51.2 대신에 다른 디알킬 포스포노 알킬 브로마이드 또는 트리플레이트 및/또는 다른 방향족 또는 헤테로방향족 메르캅토 또는 하이드록시아민을 적용시켜, 51.5 및 51.6에 유사한 생성물을 얻는 다.
실시예
52
포스포네이트가 피리딜기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 3-아미노-5-하이드록시피리딘 52.1을 무수 아세트산과 반응시켜 디아세틸 유사체 52.2로 전환시킨다. 그 다음 상기 생성물은 상기에 나타낸 것처럼 디아조화 및 환원 반응에 의하여 하이드라진 52. 3로 변환시킨다. 그 다음 상기 하이드라진 52.3을 케토알데하이드 48.2와 반응시켜 이성질체 피라졸 52.4 및 52.5를 얻는다. 상기 2'-피리딜 생성물 52.4를 상기에 나타낸 것처럼 미쯔노부 반응 중에 디알킬하이드록시에틸 포스포네이트 52.6 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364)와 반응시켜, 에테르 52.7을 얻는다. 이성질체 페놀 52.5에 상기의 방법을 적용시켜 화합물 52.7의 이성질체 생성물을 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기 이성질체 페놀 52.5를 약 80℃에서 디메틸포름아마이드 용액 중, 1 몰당량의 디알킬 브로모프로피닐 포스포네이트 52.8 (Bioorg . Med . Chem. Lett ., 1994, 4, 273) 및 탄산 세슘과 반응시켜, 포스포네이트 52.9를 얻는다. 이성질체 페놀 52.4에 상기의 방법을 적용시켜 화합물 52.4의 이성질체 생성물을 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 카비놀 52.6 또는 브로마이드 52.8 대신에 다른 티올, 알코올 또는 브로마이드 및/또는 X가 OH인 서로 다른 페놀 48.4 또는 48.5를 적용시켜, 52.7 및 52.9에 유사한 대응 생성물을 얻는다.
실시예
53
포스포네이트기가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 48.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 53.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 생성된 피라졸을 R2 는 상기에서 정의된 디알킬 브로모메틸 포스포네이트 53.2와 반응시켜, 각각 이성질체 2' 및 1' 알킬화 생성물 53.3 및 53. 4 를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다.
실시예
54
피라졸 53.1을 약 90℃에서 디메틸포름아마이드 용액 중 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 54.1 (Aldrich) 및 리튬 헥사메틸디실아지드 또는 디메틸아미노피 리딘과 같은 염기와 반응시켜, 이성질체 알킬화 생성물 54.2 및 54. 3를 얻는다. 반응식 54A에 나타낸 바와 같이, 피라졸 53.1을 주변 온도에서 디메틸포름아마이드 용액 중 1 몰당량의 1,4-디브로모부트-2-인 54.4 (Narchem) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 알킬화 생성물 54.5 및 54.6을 얻는다. 그 다음 생성물을 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 아르부조프(Arbuzov) 반응시키고, 포스포네이트 54.7 및 54.8을 얻는다. 상기 아르부조프(Arbuzov) 반응은 Handb . Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 기재되어 있다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 디브로마이드 54.4 대신에 다른 알킬, 알케닐 또는 알키닐 디브로마이드를 적용시켜, 54.7 및 54.8에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
55
아클로메타손 디프로피오네이트 55/A (J. Med . Chem ., 1980, 23, 430; 미국 특허 제4,124,707호) 및 에스터 55A - 55C의 구조를 아래에 나타냈고, 이 중 치환기 R1은 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다. 화합물 55A - 55C는 결합 구조에서 "link"로서 표시되는 다양한 연결체에 의하여, 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 핵에 결합시킨다.
스테로이드 측옹스트롱가 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된 것을 반응식 55A에 나타냈다. 이 과정에서 프로피오네이트 에스터를 예컨대 주변 온도에서, 디메톡시에탄 수용액 내에서 2 몰당량의 수산화리튬과 반응시켜 가수분해하고, 디올 55.1을 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 55.2를 얻는다. 이때 상기 포스포네이트 모이어티는 아래에 서술된 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 55.3을 얻는다. BMD 보호기의 가수 분해에 앞서 11-하이드록실기를 보호한다. 상기 보호기는 BMD기의 제거에 필요한 반응 조건이 안정적이고, 후속적으로 도입되는 17, 21-디에스터 부분에 영향받지 않고 제거할 수 있도록 선택한다. 예컨대 11-하이드록실기는 피리딘에서 4-아지도부티릴 클로라이드와 반응시켜, 4-아지도부티레이트 에스터로 전환시켜 보호한다. 그 다음 11-아지도부티레이트기를 Bull. Soc . Chem . Jpn ., 1986, 59, 1296에 기재된 바와 같이 트리페닐포스핀과 반응시켜, 디에스터 55. 6로부터 제거한다. 또 다른 방법으로, 상기 11-하이드록실기는 2-(트리메틸실릴)에틸 카보닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시키고, 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트로 전환시켜 보호한다. 상기 2-(트리메틸실릴) 카보네이트는 Tet . Lett ., 1981, 22, 969에 기재된 바와 같이 주변 온도에서, 테트라하이드로퓨란 중에서 트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 디에스터 55.6으로부터 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기11-하이드록실기는 디메틸포름아마이드-피리딘에서 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시키고, 트리클로로아세틸 에스터로 전환시켜 보호한다. 상기 트리클로로아세틸 에스터는 Coll . Czech. Chem . Commun ., 1962, 27, 2567에 기재된 바와 같이 주변 온도에서, 에탄올 암모니아와 반응시켜 제거한다. 이때 보호된 생성물 55.4의 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수분해하고, 디올 55. 5을 얻는다. 상기 디올 55.5를 예컨대 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 중의 프로피온산 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시켜, 또는 디클로로메탄 중의 프로피오닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화하고, 디프로피오네이트 55.6을 얻는다. 그 다음 상기에 기재된 바와 같이 11-하이드록실기를 탈보호시켜, 디에스터 55.7을 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤기는 Protective groups in organic synthesis, by T.W. Greene and P.G.M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 219에 기재된 바와 같이, 티타늄 테트라키스(디에틸아마이드)로 반응시켜 디에틸아민 부가물로서 보호한다.
실시예
56
포스포네이트기가 이미노 또는 이미녹시기 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서는, BMD-보호된 유도체 55.2를 아민 또는 하이드록실아민 56.1과 반응시켜 이민 또는 이미녹시 생성물 56.2를 얻는다. 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클 로알케닐기, (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타낸다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올 용매 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 BMD-보호된 측옹스트롱 화합물 56.2를 디에스터 56.3으로 전환시킨다.
실시예
56A
또한 포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트56.4를, BOC-하이드록실아민 56.5(Aldrich)와 반응시켜, 에테르 56.6을 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 생성물 56.6을 얻는다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 56.7을 얻는다.
실시예
56B
포스포네이트가 이미녹시기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 55.2를 상기에 나타낸 것처럼 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트(Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸하이드록실아민 56.1과 반응시켜, 이를 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화한 후에 옥심 에테르 56.2를 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 피리딘 용액 중 반응물을 동몰량으로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 옥심 에테르 56.1 대신에 다른 옥심 에테르 56.7을 적용시켜, 대응 생성물 56.2를 얻는다.
실시예
57
전술한 바와 같이 화합물 55.1 및 2-(3-브로모페닐)에틸 브로마이드로부터 각각 제조된 기질 55.2 및 O-2-(3-브로모-페닐)-에틸하이드록실아민 57.1에 의하여, 이미녹시기가 결합되는 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 생성된 옥심 에테르를 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화에 의하여 화합물 57.2로 전환시키고, 그 다음 팔라듐 촉매의 존재하에 이를 디알킬 포스파이트 57. 3와 반응시켜 포스포네이트 57.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 촉매량 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모-치환된 생성물 57.2를 팔라듐-촉매된 헥크(Heck) 반응에서 디알킬 비닐 포스포네이트 57.5 (Aldrich)와 커플링시킴으로써, 포화 포스포네이트 57.6을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올 레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로 생성물 57.6에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 57.7을 생성한다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 변환한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모페닐 반응물 57.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 57.4, 57.6 및 57.7에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
58
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 55.2를 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 58.1 (J. Med . Chem., 1984, 27, 654)과 반응시켜, 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화 후에 이민 생성물 58.2를 얻는다. 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행하여 생성물 58.2를 얻는다
상기의 방법에 의하여, 그러나 3-아미노페닐 포스포네이트 58.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 적용시켜, 58.2에 유사한 생성물을 얻는다.
옥시미노기에 의하여 부착된 포스포네이트가 디에논 55.2로부터 시작하는 포스포네이트 58.3의 제조 방법을 위한 또 다른 방법을 상기에 나타냈다. 디에논을 하이드록실아민과 반응시켜, 탈보호 및 측옹스트롱의 아실화 후에 옥심 58.3을 얻 는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 옥심은 미쯔노부 반응 중에 디알킬 3-하이드록시페닐 포스포네이트 58.4 (Epsilon)과 반응시켜, 치환된 옥심 58.5를 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 페놀 및 하이드록시 또는 메르캅토 성분을 예컨대 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org . React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 3-아미노페닐 포스포네이트 58.4 대신에 다른 디알킬하이드록시-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 적용시켜, 58.5에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
59
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로방향족기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 아클로메타손 디프로피오네이트 59A를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 59.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 호주 특허 출원 제275950409호에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서, 포름산 에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 59.2를 얻는다. 임의로, 기질 59A는 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 포밀화 반응에 앞서서, 예컨대 상기의 실시예 55처럼 보호한다. 그 다음 2-포밀 생 성물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 59.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응으로 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 59.4 및 59.5를 얻는다. 고리-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 아세트산과 같은 산성 용매에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 피라졸 59.4 및 59.5는 예컨대 실시예 60 - 65에 기재된 방법에 의하여, 각각 포스포네이트 59.6 및 59.7로 전환시킨다.
실시예
60
포스포네이트가 페닐기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 케토알데하이드 59.2를 상기에 나타낸 것처럼 3-브로모-페닐-하이드라진 60.1(Fluka)과 반응시켜, 이성질체 피라졸 생성물 60.2 및 60.을 얻는다. 그 다음 상기에 나타낸 것처럼, 생성물을 디알킬 포스파이트 HP(O)(OR1)2 및 팔라듐 촉매와 반응시켜, 각각 포스포네이트 60.4 및 60.5를 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 3-브로모페닐 하이드라진 대신에 다른 브로모아릴 또는 브로모헤테로아릴 하이드라진 59.3을 적용시켜, 대응 생성물 59.6 및 59.7을 얻는다.
실시예
60A
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로방향족기 및 포화 또는 불포화 알킬 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 브로모페닐-치환된 피라졸 60.2는, 상기에 나타낸 것처럼 헥크(Heck) 반응에서, 예컨대 디알킬비닐 포스포네이트 60.6 (Aldrich)과 결합하여, 불포화 포스포네이트 생성물 60.7을 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 상기에 나타낸 것처럼 환원시켜, 포화 유사체 60.8을 얻는다. 이성질체 브로모페닐 피라졸 60.3에 상기의 방법을 적용시켜 60.7 및 60.8의 이성질체 생성물을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 포스포네이트 60.6 대신에 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 및/또는 다른 브로모아릴 또는 헤테로아릴 피라졸 59.4 또는 59.5 (X = Br)을 적용시켜, 60.7 및 60.8 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
61
포스포네이트가 아릴 또는 헤테로아릴기 및 알콕시 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 4-아미노페놀 61.1은 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 용액 중에서, 디알킬트리트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 61.2 (vhedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 에테르 61.3을 얻는다. 상기 생성물을 J. Med . Chem ., 2001, 44, 4031에 기재된 바와 같이, 에탄올 염산 수용액 중 디아조화 반응에 의하여 대응 하이드라진 61.4로 전환시키고, 이어서 디아조늄 클로라이드를 주석(II) 클로라이드로 환원시킨다. 그 다음 상기에 나타낸 것처럼 하이드라진을, 상기에 나타낸 것처럼 케토알데하이드 59.2와 반응시켜, 이성질체 피라졸 생성물 61.5 및 61.6을 얻는다
상기의 방법에 의하여, 그러나 트리플레이트 61.2 대신에 다른 디알킬 포스포노 알킬 브로마이드 또는 트리플레이트 및/또는 다른 방향족 또는 헤테로방향족 하이드록시아민을 적용시켜, 61.5 및 61.6 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
62
포스포네이트가 피리딜기, 헤테로 원자, 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 이 공정에서, 3-아미노-5-하이드록시피리딘 62.1을 무수 아세트산과 반응시켜 디아세틸 유사체 62.2로 전환시킨다. 그 다음 상기 생성물을 상기에 나타낸 것처럼 디아조화 및 환원 반응에 의하여 하이드라진 62. 3로 변환시킨다.
그 다음 상기 하이드라진 62.3을 케토알데하이드 59.2와 반응시켜 이성질체 피라졸 62.4 및 62.5를 얻는다. 상기 2'-피리딜 생성물 62.4를 상기에 나타낸 것처럼 미쯔노부 반응 중에 디알킬 메르캅토에틸 포스포네이트 62.6 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364)과 반응시켜, 티오에테르 62.7을 얻는다. 이성질체 페놀 62.5에 상기의 방법을 적용시켜 화합물 62.7의 이성질체 생성물을 얻는다.
또 다른 방법으로, 이성질체 페놀 62.5를 80℃에서 디메틸포름아마이드 용액 중 1 몰당량의 디알킬브로모-부테닐 포스포네이트 62.8 (J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371) 및 탄산세슘과 반응시켜, 포스포네이트 62.9를 얻는다. 이성질체 페놀 62.4에 상기의 방법을 적용시켜 62.9의 이성질체 생성물을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 티올 62.6, 또는 브롬화 62.8 대신에 다른 티올, 알코올 또는 브로마이드 및/또는 X가 OH인 서로 다른 페놀 59.4 또는 59.5를 적용시켜, 62.7 및 62.9에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
63
포스포네이트가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 59.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 63.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 생성된 피라졸을 디알킬 브로모메틸 포스포네이트 63.2(여기서 R2 는 상기에서 정의)와 반응시켜, 각각 이성질체 2' 및 1' 알킬화 생성물 63.3 및 63.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다.
실시예
64
피라졸 63.1을 약 90℃에서 디메틸포름아마이드 용액 중 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 64.1 (Aldrich) 및 리튬 헥사메틸디실아지드 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기와 반응시켜, 이성질체 알킬화 생성물 64.2 및 64.3을 얻는다.
실시예
65
피라졸 63.1을 상기에 나타낸 것처럼 디알킬4-브로모메틸 벤질 포스포네이트 65.1 (Tet., 1998, 54, 9341)와 반응시켜 생성물 65.2 및 65.3을 얻는다.
실시예
66
하이드로코티손 66A (미국 특허 제2,602,769호) 및 포스포네이트 에스터의 구조를 아래에 나타냈고, 이 중 치환기 R1은 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다. 상기 화합물들은 결합 구조에서 "link"로서 표시된 다양한 연결체에 의하여, 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 핵에 결합시킨다. 스테로이드 측옹스트롱가 비스-메틸렌디옥시(BMD) 부분으로 보호되는 보호-탈보호 순서를 아래에 나타냈다.
하이드로코티손 66A를 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 66. 1를 얻는다. 그 다음 포스포네이트 모이어티를 아래에 기재된 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 66.2를 얻는다. 이때 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수분해하고, 트리올 66.3을 얻는다.
실시예
66A
BMD-보호된 유도체 66.1을 아민 또는 하이드록실아민 66.4와 반응시키는데, 여기서 R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타낸다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심 66.5를 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. X가 디알킬포스포노가 아닌 경우 치환기 X는 아래에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트-함유 치환기로 전환시킨다. 그 다음 BMD-보호된 측옹스트롱를 제거하여 트리올 66.6을 얻는다.
실시예
66B
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 66.7을, BOC-하이드록실아민 66.8(Aldrich)과 반응시켜, 에테르 66.9를 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 66.10을 얻는다.
실시예
67
기질 66.1을 상기에 기재된 바와 같이 디알킬 트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된, 디알킬 포스포노메틸하이드록실아민 67.1과 반응시켜 옥심 67.2를 얻고, 이를 탈보호시켜 트리올 67.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 에탄올-아세트산 용액 내에 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 67.1 대신에 다른 옥심 에테르 66.10을 적 용시켜, 대응 생성물 66.6을 얻는다.
실시예
68
포스포네이트가 페닐 에톡시기 결합에 의하여 부착된 화합물의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 에논 66.1은, 전술한 2-(3-브로모페닐)에틸 브로마이드(프랑스 특허 FR 1,481,052)로부터 제조하고 상기에 나타낸 O-(3-브로모-페닐)-에틸 하이드록실아민 68.1과 반응시켜, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 옥심 68.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 68.3과 반응시켜 포스포네이트 68.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
실시예
68A
또 다른 방법으로는, 상기 브로모 화합물 68.2는 디알킬 비닐포스포네이트 68.5(Aldrich)와 결합하여, 포스포네이트 68.6을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 68.6에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 68.7을 생성한다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 변환한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모페닐 에톡시 반응물 68.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 68.4, 68.6 및 68.7에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
69
에논 66.1을 O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 69.1 (Pol . J. Chem ., 1981, 55, 1163)과 반응시키고, 옥심 69.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 옥심을 디알킬4-카복시페닐 포스포네이트 69.3(Epsilon)과 반응시켜, 아마이드 옥심 69.4를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 "Organic Functional Group Preparations," by S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274 및 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff 에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비-양성자성 용매에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 생성한다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산 (예컨대, 디알킬4-카복시페닐 포스포네이트 69.3)을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다. 카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다. 그 다음 아마이드 생성물 69.4를 여기에 기재한 바와 같이 트리올 69.5로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 69.1 대신에 다른 아미노-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 카복시-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 69.5에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
70
포스포네이트가 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1 또는 2 위치에 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 에논 66.1은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서, 포름산 에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 70.1을 얻는다. 그 다음 상기 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹이고, R2가 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진인 70.2와 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 70.3 및 70.4를 생성한다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매에서 수행한다. 그 다음 피라졸 70.3 및 70.4는, 예컨대 여기에 기재된 방법에 따라 BMD-보호된 중간체 70.5 및 70.6을 경유하여, 포스포네이트 70.7 및 70.8로 전환시킨다.
실시예
71
포스포네이트가 페닐 고리 및 아마이드 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 케토알데하이드 70.1을 3-카보-메톡시-페닐-하이드라진 71.1 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 71.2 및 71.3을 얻는다. 그 다음 2'-치환된 이성질체 71.2를 디메톡시에탄 수용액에서 1 몰당량의 수산화리튬 과 반응시켜, 카복실산 71.4를 얻는다. 산은 상기에 나타낸 것처럼 디알킬 아미노메틸포스포네이트 71.5(Interchim)과 결합시켜 아마이드 71.6을 얻고, 그 다음 탈보호시켜 트리올, 71.7을 얻는다. 또 다른 방법으로, 상기에 나타낸 것처럼 1'-치환된 피라졸 71.3을 가수분해시켜, 카복실산 71.8을 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 디알킬3-아미노페닐 포스포네이트 71.9(J. Med . Chem ., 1984, 27, 654)와 커플링시키고, 탈보호한 후에 트리올 아마이드 71.10을 생성한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 카보-메톡시-페닐 하이드라진 71.1 대신에 다른 카보메톡시-치환된 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드라진 및/또는 다른 디알킬아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 71.7 및 71.10에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
72
포스포네이트기가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트 에스터류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 케토알데하이드 70.1을 상기에 나타낸 것처럼 4-브로모페닐 하이드라진 72.1 (J. Organomet. Chem ., 1999, 62, 581)와 반응시켜 피라졸 72.2 및 73.3을 얻는다. 1'-치환된 이성질체 72.2를 여기서 설명한 바와 같이 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 부테닐포스포네이트 72.4 (Org . Lett ., 2001, 3, 217)와 결합시켜, 포스포네이트 72.5를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 탈보호시켜 트리올 72.6을 얻는다. 임의로 상기에 나타낸 것처럼, 생성물 72.6에 있는 스티레노이드 이중 결합은 환원시키고, 포화 유사체 72.7을 생성한다.
또 다른 방법으로, 2'-치환된 피라졸 72.3을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트와 커플링시켜 포스포네이트 72. 8를 얻고, 이를 탈보호하여 트리올 72.9를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모페닐 하이드라진 72.1 대신에 다른 브로모-치환된 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물, 72.6, 72.7 및 72.9에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
73
포스포네이트가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 70.1을 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 73.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 환류 온도에서, 에탄올에서 수행한다. 그 다음 생성된 피라졸을 브로모메틸 화합물 73.2(R2 및 X는 상기에서 정의)와 반응시켜, 각각 이성질체 2' 및 1' 알킬화 생성물 63.3 및 63.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다.
상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 73.3 및 73.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 73.5 및 73. 6로 전환시킨다. 탈보호시켜 트리올 73.7 및 73. 8 를 얻는다.
실시예
74
상기에 나타낸 것처럼, 피라졸 73.1과 1 몰당량의 디알킬4-(브로모메틸)페닐 포스포네이트 74.1 (국제특허공개공보 제2003/042150호)과 반응시켜, 알킬화 피라졸 74.2 및 74.3을 얻는다. 그 다음 탈보호시켜 트리올 74.4 및 74.5를 얻는다.
실시예
75
피라졸 73.1을 상기에 나타낸 것처럼 2,5-비스(브로모메틸)-티오펜 75.1 (Tet., 1999, 55, 4709)과 반응시켜 피라졸 75.2 및 75.3을 얻는다. 상기 생성물을 아르부조프(Arbuzov) 반응시켜, 즉, 브로모메틸 치환기를 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 디알킬 포스포노메틸치환기로 전환시킨 다음 곁사슬을 탈보호시켜, 포스포네이트 75.4 및 75.5를 얻는다. 상기 아르부조프(Arbuzov) 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115-72에 기재되어 있다. 상기 공정에서, 기질을 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃에서 열처리한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 디브로마이드 75.1 대신에 다른 브로마이드를 적용시켜, 75.4 및 75.5에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
76
치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 덱사메타손 76A, (미국 특허 제3,007,923호) 유사체를 아래의 방법에 의하여 제조한다. 상기 화합물 76.1 - 76.3은 결합 구조에서 "link"로서 표시된 다양한 연결체에 의하여, 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 핵에 결합시킨다.
덱사메타손 76A를 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 76. 1를 얻는다. 그 다음 포스포네이트 모이어티를 아래에 기재된 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 76.2를 얻는다. 이때 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수분해하 고, 트리올 76.3을 얻는다.
실시예
77
포스포네이트가 이미노 또는 이미녹시기 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 유도체 76.1을 아민 또는 하이드록실아민 77.1과 반응시키는데, 여기서 R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)이고, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 BMD-보호된 측옹스트롱 화합물 77.2를 실시예 76의 반응식 M1에 기재된 바와 같이 전환시켜 트리올 77.3을 얻는다.
실시예
77A
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트77 .4는, BOC-하이드록실아민 77.5(Aldrich)와 반응시켜, 에테르 77.6을 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 77.7을 얻는다.
실시예
78
포스포네이트가 이미녹시기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 기질 76.1은 상기에 기재된 바와 같이 디알킬 트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된, 디알킬 포스포노메틸하이드록실아민 78.1과 반응시켜 옥심 78.2를 얻고, 이를 탈보호시켜 트리올 67.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 에탄올-아세트산 용액 내에 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 67.1 대신에 다른 옥심 에테르 66.10을 적용시켜, 대응 생성물 66.6을 얻는다. 이 공정에서 기질 76.1은, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트(Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸하이드록실아민 78.1과 반응시켜 옥심 78.2를 얻고, 이를 탈보호한 후 트리올, 78. 3를 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 에탄올-아세트산용액 중 반응물을 동몰량으로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 78.1 대신에 다른 옥심 에테르 77.1을 적용시켜, 대응 생성물 77.3을 얻는다.
실시예
79
포스포네이트가 피리딜 메톡시기에 의하여 부착된 화합물의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 디에논 76.1은, 전술한 O-(3-브로모-5-브로모메틸-피리딘(국제특허공개공보 제95/28400호)로부터 제조하고 상기에 나타낸 바와 같이 O-(3-브로모-5-피리딜-메틸)-하이드록실아민 79.1과 반응시켜, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 옥심 79.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 79.3과 반응시켜 포스포네이트 79.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모 화합물 79.2는 디알킬 비닐포스포네이트 79.5 (Aldrich)와 결합하여, 포스포네이트 79.6을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem. Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 79.6에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 79.7을 생성한다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 변환한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모피리딜록시 반응물, 79.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 79.4, 79.6 및 79.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
80
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 76.1은 디알킬2-아미노페닐 포스포네이트 80.1 (Syn., 1999, 1368)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 80.2를 얻는다. 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 2-아미노--페닐 포스포네이트 80.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 80.2와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
81
포스포네이트가 옥시미노기 및 아마이드 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 디에논 76.2는 O-(2-카복시에틸)-하이드록실아민 81.1 (J. Med . Chem ., 1990, 33, 1423)과 반응시키고, 옥심 81.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 옥심을 디알킬 메틸아미노메틸포스포네이트 81.3과 반응시켜, 아마이드 옥심 81.4를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 "Organic Functional Group Preparations," by S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274 및 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff 에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비-양성자성 용매에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 생성한다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다. 카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
그 다음 본 명세서에 나타낸 바와 같이 아마이드 생성물 81.4를 전환시켜 트리올 81.5를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 81.3 대신에 다른 카복시-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 81.5에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
82
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로방향족기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착된 포스포네이트 에스터류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 디에논 76.1을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 82.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서, 포름산 에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 82.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이고, R2가 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 82.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 82.4 및 82.5를 생성한다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매에서 수행한다. 그 다음 피라졸 82.4 및 82.5는, 예컨대 여기에 기재된 방법에 따라 BMD-보호된 중간체 82.6 및 82.7을 경유하여, 포스포네이트 82.8 및 82.9로 전환시킨다.
실시예
83
포스포네이트가 페닐 고리 및 알콕시 또는 아세틸렌 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 케토알데하이드 82.2를 상기에 나타낸 것처럼 3-하이드록시페닐하이드라진 83.1 (일본 특허 제JP 03011081호)와 반응시켜 피라졸 83.2 및 83.3을 얻는다. 그 다음 2'-치환된 이성질체 83.2를 주변 온도에서 디클로로메탄 용액 중에서, 디메틸아미노피리딘 및 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드 1 몰당량과 반응시켜, 트리플레이트 83.4를 얻는다. 그 다음 상기 생성물은 톨루엔 용액 중에서 디알킬 프로피닐 포스포네이트 83.5 (Syn., 1999, 2027), 트리에틸아민 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)과 반응시켜, 아세틸렌 생성물 83.6을 얻는다.
또 다른 방법으로 1'-치환된 피라졸 83.3을 디알킬2-하이드록시에틸 포스포네이트 83.8(Epsilon)과 미쯔노부 반응시키고, 에테르 83.9를 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은, 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 성분은, 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org . React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다. 상기 생성물 83.9는 그 다음 탈보호시켜 트리올 83.10을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 아세틸렌 또는 하이드록실-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 83.7 및 83.10에 유사한 생성물을 얻는다. 관능화 방법은 피라졸 기질 83.2 및 83.3 사이에서 상호교환할 수 있다.
실시예
84
포스포네이트가 벤질기 및 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 케토알데하이드 82.2를 상기에 나타낸 것처럼 3-브로모벤질 하이드라진 84.1 (미국 특허 제4,370,339호)와 반응시켜 피라졸 84.2 및 84.3을 얻는다. 1'-치환된 이성질체 84.2는 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 비닐포스포네이트 84.4 (Aldrich)와 결합하여 포스포네이트 84.5를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 탈보호한 후 트리올 84.6을 얻는다. 임의로, 생성물 84.6에 있는 스티레노이드 이중 결합은 상기에 나타낸 것처럼 환원하여, 포화 유사체 84.7을 생성한다.
또 다른 방법으로, 2'-치환된 피라졸 84.3은 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 포스파이트와 커플링하여 포스포네이트 84.8을 얻고, 이를 탈보호시켜 트리올 84.9를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴 -포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모벤질 반응물 84.1 대신에 다른 브로모-치환된 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드라진, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 84.6, 84.7 및 84.9에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
85
포스포네이트기가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트 에스터 85.7 및 85.8의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 82.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 85.1을 얻는다. 하이드라진과 스테 로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 생성된 피라졸을 R2 및 X는 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 85.2와 반응시켜, 각각 이성질체 2' 및 1' 알킬화 생성물 85.3 및 85.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 85.3 및 85.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 85.5 및 85. 6로 전환시킨다. 탈보호시켜 트리올 85.7 및 85.8을 얻는다.
실시예
86
상기에 나타낸 것처럼, 피라졸 85.1을 1 몰당량의 디알킬 브로모아세토닐포 스포네이트 86.1 (Tet., 1978, 34, 649)과 반응시켜, 알킬화 피라졸 86.2 및 86.3을 얻는다. 그 다음 탈보호시켜 트리올 86.4 및 86.5를 얻는다.
실시예
87
피라졸 85.1을 상기에 나타낸 것처럼 1,4-비스(브로모메틸)-벤젠 87.1과 반응시켜 피라졸 87.2 및 87.3을 얻는다. 상기 생성물을 아르부조프(Arbuzov) 반응시켜, 즉, 브로모메틸 치환기를 120 C에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환시킨 다음, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 포스포네이트 87.4 및 87.5를 얻는다. 상기 아르부조프(Arbuzov) 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115-72에 기재되어 있다. 상기 공정에서, 기질을 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃에서 열처리한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 디브로마이드 87.1 대신에 다른 디브로마이드 를 적용시켜, 87.4 및 87.5에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
88
화학식 88.1 및 88.2의 포스포네이트 화합물의 제조에 대한 합성 방법론이 아래의 나타낸 일반적인 공정에 따라서, Westwood et al, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4608-4621에 기재되어 있다.
실시예
89
본 발명의 합성에 유용한 중간체 화합물 및 포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 아래에 나타냈다.
실시예
90
본 발명의 합성에 유용한 중간체 화합물 및 포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 아래에 나타냈다.
실시예
91
메틸프레드니솔론 술렙타네이트(Methylpredn이소lone suleptanate) 91A (국제특허공개공보 제89/00558호) 및 포스포네이트 에스터 91.1 - 91.3의 구조를 실시예 91에서 상기에 나타냈고, 이 중 치환기 R1은 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이다. 상기 화합물 91.1-91.3은 결합 구조에서 "link"로서 표시된 다양한 연결체에 의하여, 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 핵에 결합시킨다. 본 발명 91.1 - 91.3의 포스포네이트 화합물 및 그들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성을 아래에 기 재하였다.
메틸프레드니솔론 91.4를 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 91.5를 얻는다. 그 다음 포스포네이트 모이어티를 아래에 기재된 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 91.6을 얻는다. 이때 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수분해하고, 트리올 91.7을 얻는다. 그 다음 상기 트리올은 국제특허공개공보 제89/00558호에 기재된 바와 같이 21-술렙타네이트 에스터로 전환시킨다. 이 공정에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 술렙탄산과 피바로일 클로라이드를 반응시켜 제조된 혼합 무수물을, 21-하이드록시 스테로이드 91.7 과 반응시켜 21-술렙타네이트 에스터 91.8을 얻는다.
실시예
92
포스포네이트기가 이미노 또는 이미녹시기 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 유도체 91.5를 아민 또는 하이드록실아민 92.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타고, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매에서 반응시켜 같은 알코올성 용매에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 BMD-보호된 측옹스트롱 화합물 92.2는 실시예 91에서 전술한 바와 같이 트리올 92.3 및 술렙타네이트 92.4로 전환시킨다.
실시예
92A
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타 냈다. 이 공정에서, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트92 .5는, BOC-하이드록실아민 92.6(Aldrich)과 반응시켜, 에테르 92.7을 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 92.8을 얻는다.
실시예
93
포스포네이트기가 이미녹시기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 91.5는, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트(Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸하이드록실아민 93.1과 반응시켜 옥심 93.4를 얻고, 이를 탈보호한 후에 술렙타네이트 에스터 93.6으로부터 제조된 트리올 93.5를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 94.3과 반응시켜 포스포네이트 94.4를 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 에탄올-아세트산용액 중 반응물을 동몰량으로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 93.1 대신에 다른 옥심 에테르 92. 1를 적용시켜, 대응 생성물 92.4를 얻는다.
실시예
94
포스포네이트기가 페녹시에톡시 옥심기에 의하여 부착된 화합물의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 디에논 91.5는, 전술한 3-브로모페녹시에틸 브로마이드(FR 1,481,052) 및 BOC로 보호된 하이드록실아민으로부터 제조하고 상기에 나타낸 바와 같이 O-(3-브로모-페녹시-에틸)-하이드록실아민 94.1과 반응시켜, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 옥심 94.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 94.3과 반응시켜 포스포네이트 94.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉 매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 21-하이드록시기를 21-술렙타네이트 생성물 94.5로 전환시킨다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모 화합물 94.2는 디알킬 프로페닐포스포네이트 94.6 (Aldrich)와 커플링하여, 포스포네이트 94.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 94.7에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 94.9를 생성한다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 변환한다. 그 다음 생성물 94.7 및 94.9는 술렙타네이트 에스터 94.8 및 94. 10로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모-페녹시에톡시 반응물 94.1 대신에 다 른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 94.5, 94.8 및 94.10에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
95
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 화합물 91.5는 디알킬4-아미노페닐 포스포네이트 95.1 (Epsilon)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 95.2를 얻는다. 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다. 그 다음 상기 생성물은 술렙타네이트 에스터 95.3으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노페닐 포스포네이트 95.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 적용시켜, 95.3에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
96
포스포네이트가 옥시미노기 및 아마이드 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 디에논 91.5는 O-(4-아미노부틸)하이드록실아민 96.1 (Pol . J. Chem., 1981, 55, 1163)과 반응시키고, 옥심 96.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 옥심을 디알킬포스포노아세트산 96.3 (Aldrich)과 반응시켜, 아마이드 옥심 96.4를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 "Organic Functional Group Preparations," by S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274 및 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff 에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비-양성자성 용매에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 생성한다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다. 카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
그 다음 아마이드 생성물 96.4는 여기에 기재한 바와 같이 술렙타네이트 96.6으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 96.1 대신에 다른 아미노-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 카복시-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 96.6에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
97
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착된 포스포네이트 에스터류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 디에논 91.5를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 97.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서, 포름산 에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 97.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속 적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹이고, R2가 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 97.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응으로 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 97.4 및 97.5를 생성한다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매에서 수행한다. 그 다음 피라졸 97.4 및 97.5는, 예컨대 실시예 98 및 99에 기재된 방법에 따라 BMD-보호된 중간체 97.6 및 97.7을 경유하여, 포스포네이트 술렙타네이트 97.9 및 97.11로 전환시킨다.
실시예
98
포스포네이트가 페닐 고리 및 알콕시 또는 알케닐 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 97.2를 상기에 나타낸 것처럼 4-하이드록시페닐하이드라진 98.1 (Epsilon)과 반응시켜, 피라졸 98.2 및 98.3을 얻는다. 그 다음 2'-치환된 이성질체 98.2를 주변 온도에서 디메틸포름아마이드 용액 중, 1 몰당량의 1,4-디브로모부트-2-엔 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 브로모에테르 98.4를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 120℃에서 트리알킬 포스파이트 98.5와 함께 아르부조프(Arbuzov) 반응시키고, 포스포네이트 98.6을 얻는다. 아르부조프(Arbuzov) 반응을 하여 알킬 브로마이드를 트리알킬 포스파이트와 함께 60℃ 내지 약 150℃에서 열처리함으로써 대응 포스 포네이트로 전환시키며, 이는 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115-72에 기재되어 있다. 이때 상기 BMD 보호기를 제거하고 상기 생성물을 아실화하여 술렙타네이트 에스터 트리올 98.8을 얻는다.
또 다른 방법으로 1'-치환된 피라졸 98.3을 디알킬2-하이드록시메틸 포스포네이트 98.9(Aldrich)와 미쯔노부 반응시키고, 에테르 98.10을 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분을, 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자성 용매에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org . React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다. 상기 생성물 98.10은 그 다음 탈보호시켜 트리올 98.11을 얻고, 나중의 화합물은 아실화하여 술렙타네이트 98.12를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 디브로마이드 또는 하이드록실-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 98.8 및 98.12에 유사한 생성물을 얻는다. 관능화 방법은 피라졸 기질 98.2 및 98.3 사이에서 상호교환할 수 있다.
실시예
99
포스포네이트기가 페닐 고리 또는 페닐 고리 및 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 97.2를 상기에 나타낸 것처럼 4-브로모페닐 하이드라진 99.1 (J. Organomet . Chem ., 1999, 62, 581)과 반응시켜, 피라졸 99.2 및 99.3을 얻는다. 1'-치환된 이성질체 99.2는 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 비닐포스포네이트 99.4 (Aldrich)와 결합하여 포스포네이트 99.4a를 얻는다. 그 다음 상기 생성물은 탈보호한 후 트리올 99.5를 얻고, 이를 탈보호한 후 술렙타네이트 99.6으로 전화시킨다. 임의로, 생성물 99.6에 있는 스티레노이드 이중 결합은 상기에 나타낸 것처 럼 환원시켜, 포화 유사체 99.8을 생성한다.
또 다른 방법으로, 2'-치환된 피라졸 99.3은 팔라듐 촉매의 존재하에 디알킬 포스파이트와 커플링하여 탈보호된 포스포네이트 99.9를 얻고, 상기 생성물을 아실화하여 술렙타네이트 에스터 99.11을 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모페닐 하이드라진 99.1 대신에 다른 브로모-치환된 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 99.6, 99.8 및 99.11에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
100
포스포네이트기가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트 에스터류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 97.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 100.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 생성된 피라졸을 R2 및 X는 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 100.2와 반응시켜, 각각 이성질체 2' 및 1' 알킬화 생성물 100.3 및 100.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 100.3 및 100.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 100.5 및 100.6로 전환시킨다. 탈보호/아실화하여 술렙타네이트 에스터 100.8 및 100.10을 얻는다.
실시예
101
피라졸 100.1을 상기에 나타낸 바와 같이 테트로하이드로퓨란 용액 중에서 1 몰당량의 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 101.1(Synthesis, 1994, 9, 909) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드와 반응시켜 알킬화된 피라졸 101.2 및 101.3을 얻는다. 그 다음 탈보호/아실화하여 술렙타네이트 101.5 및 101.7을 얻는다.
실시예
102
피라졸 100.1은 상기에 나타낸 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,2-비스(브로모메틸)사이클로프로판 102.1 (Tet ., 1997, 53, 10459)과 반응시켜, 피라졸 102.2 및 102.3을 얻는다. 상기 생성물을 아르부조프 반응시키고, 이 중 브로모메틸 치환기를 트리알킬 포스파이트와 120℃에서 반응시켜 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환시키며, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 술렙타네이트 포스포네이트 102.5 및 102.7을 얻는다. 상기 아르부조프 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115-72에 기재되어 있다. 상기 공정에서, 기질을 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 60℃ 내지 약 160℃에서 열처리한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 디브로마이드 102.1 대신에 다른 디브로마이드를 적용시켜, 102.5 및 102.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
103
클로베타솔 103A (미국 특허 제3,721,687호) 및 포스포네이트 에스터 103.1 - 103.3의 구조를 아래에 나타냈다. 화합물 103.1-103.3은 결합 구조에서 "link" 로서 표시된 다양한 연결체에 의하여, 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 핵에 결합시킨다.
스테로이드 측옹스트롱가 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된 것을 상 기에 나타냈다. 이 공정에서 9α-플루오로-16β-메틸-11β, 17α-21-트리하이드록시프레근-1,4-디엔-3,21-디온 103.4 (미국 특허 제3,721,687호)를 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 103.5를 얻는다. 이때 상기 포스포네이트 모이어티는 아래에 나타낸 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 103.6을 얻는다. 이때 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하고, 트리올 103.7을 얻는다. 이때 21-하이드록시기는 미국 특허 제3,721,687호, Chimia, 1992, 46, 338 또는 J. Med . Chem ., 1987, 30, 1581에 기재된 바와 같이 21-클로로기로 전환시킨다. 이 공정에서, 21-하이드록시 기질을 약 0℃에서 피리딘과 같은 염기 용매 중에서 1 몰당량의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜, 21-메실레이트 103.8을 얻는다. 그 다음 상기 생성물은 약 70℃에서 디메틸포름아마이드 용액 중에서 약 5 몰당량의 염화리튬과 반응시켜, 21-클로로 생성물 103.9를 얻는다.
실시예
104
포스포네이트가 이미노기 또는 이미녹시기 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 유도체 103.1을 아민 또는 하이드록실아민 104.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 중에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 여기에 나타낸 바와 같이 BMD-보호된 측옹스트롱 화합물 104.2는, 트리올 104.3과 21-클로로 생성물 104.4로 전환시킨다.
실시예
104A
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트104 .5는, BOC-하이드록실아민 104.6 (Aldrich)과 반응시켜, 에테르 104.7을 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 104.8을 얻는다.
실시예
105
포스포네이트가 이미녹시기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법이다. 이 공정에서 기질 103.1은, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Trtrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 상기에 기재된 바와 같이 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 105.1과 반응시켜 옥심 105.2를 얻는다. 그 다음 탈보호시켜 트리올 105.3을 생성하고, 이로부터 21-클로로 화합물 105.4를 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 105.1 대신에 다른 옥심 에테르 104.1을 적용시켜, 대응하는 생성물 105.4를 얻는다.
실시예
106
포스포네이트기가 3-피리딜메톡시 옥심기에 의하여 부착된 화합물의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 이 공정에서 디에논 103.1은, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 5-브로모-3-브로모메틸피리딘 (국제특허공개공보 제 95/28400호) 및 BOC로 보호된 하이드록실아민으로부터 제조된 O-(5-브로모-3-피리딜메톡시)하이드록실아민 106.1과 반응시켜, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 옥심 106.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 106.3과 반응시켜 포스포네이트 106.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응 에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은, J. Med . Chem., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다. 그 다음 21-하이드록시기를 21-클로로 유도체 106.5로 전환시킨다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모 화합물 106.2는 디알킬 4-비닐페닐 포스포네이트 106.6 (Macromolecules, 1998, 31, 2918)과 커플링하여, 포스포네이트 106.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에, 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 106.7에 존재하는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 106.9를 얻는다. 올레핀 결합의 환원 반응은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6ff에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다. 그 다음 생성물 106.7 및 106.9는 21-클로로 유사체 106.8 및 106.10으로 전환시킨 다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모-피리딜메톡시 반응물 106.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 106.5, 106.8 및106 .10에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
107
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 103.1을 디알킬 4-아미노벤질 포스포네이트 107.1 (Fluka)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 107.2를 얻는다. 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다. 이때 상기 생성물은 21-클로로 화합물 107.3으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노벤질 포스포네이트 107.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 107.3 과 유사 한 생성물을 얻는다.
실시예
108
포스포네이트가 옥시미노기 및 티오에테르 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 디에논 103.1은 O-(2-메르캅토에틸)-하이드록실아민 108.1 (Bioorganic Khim ., 1986, 12, 1662)과 반응시켜, 옥심 108. 2을 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민과의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 생성물을 디알킬 3-하이드록시-페닐포스포네이트 108.3 (Aurora)과 미쯔노부 반응시키고, 티오에테르 옥심 108.4를 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448 및 Advanced Organic Chemistry, Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분은 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양자성 용매 중에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org . React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다. 그 다음 티오에테르 생성물 108.4를 가수 분해하고, 실시예 103에 기재된 바와 같이 21-클로로 생성물 108.6으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 108.3 대신에 다른 하이드록시 또는 메르캅토-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 하이드록시아릴-치환된 포스포네이트를 적용시켜 108.6 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
109
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로방향족기, 헤테로 원자 및 다양한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착된 포스포네이트 에스터류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, BMD-보호된 디에논 103.5를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 109.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 109.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹이고, R2가 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 109.3과 반응. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응으로 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 109.4 및 109.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 109.4 및 109.5는, 예컨대 실시예 110 및 111에 기재된 방법에 따라 BMD-보호된 중간체 109.6 및 109.7을 경유하여, 21-클로로 포스포네이트 109.9 및 109.11로 전환시킨다.
실시예
110
포스포네이트가 카바메이트 또는 아미노 결합에 의하여 피라졸 고리의 1' 또 는 2' 위치에 부착된 포스포네이트 에스터류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 케토알데하이드 109.2를 상기에 나타낸 것처럼 3-아미노-페닐 하이드라진 110.1 (유럽특허 제437105호)과 반응시켜 피라졸 110.2 및 110.3을 얻는다. 그 다음 2'-치환된 이성질체 110. 2 를 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 용액 중에서, 카보닐 디이미다졸 및 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 110.4 (Epsilon) 1 몰당량과 반응시켜, 카바메이트 110.5를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 "Comprehensive Organic Functional Group Preparations," A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p 416ff 및 "Organic Functional Group Preparations," by S. R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민을 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다. 이때 BMD 보호기를 제거하고 상기 생성물을 21-클로로 생성물 110.7로 전환시킨다.
또 다른 방법으로 1'-치환된 피라졸 110.3을 디알킬 포밀메틸 포스포네이트, 110.8 (Zh. Obschei . Khim ., 1987, 57, 2793) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 환원성 아민화 반응시켜, 아민 110.9를 얻는다. 환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조 방법은 "Comprehensive Organic Functional Group Preparations," by R. C. Larock, VCH, p 421 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 269에 기재되어 있다. 이 공정에서, 아민 성분 및 알데하이드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem ., 1990, 55, 2552에 기재된 바와 같이, 예컨대 보레인, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원성 반응물의 존재하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스(Lewis)산의 존재하에, 함께 반응시킨다. 그 다음 생성물 110.9를 탈보호시켜 트리올 110.10을 얻고, 나중의 화합물은 21-클로로 유사체 110. 11으로 변환한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 포밀 또는 하이드록실-치환된 포스포네이트 및/또는 다른 아미노-치환된 하이드라진을 적용시켜, 110.7 및 110.11 에 유사한 생성물을 얻는다. 관능화 방법은 피라졸 기질 110.2 및 110. 3사이에서 상호 교환할 수 있다.
실시예
111
포스포네이트기가 페닐 고리 및 아마이드 결합에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 케토알데하이드 109.2를, 상기에 나타낸 바와 같이3-카복시페닐 하이드라진 111.1 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 111.2 및 111.3을 얻는다. 그 다음 1'-치환된 이성질체 111.1을 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에, 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 111.4 (Aurora)와 반응시켜, 아마이드 111.5를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 "Organic Functional Group Preparations," by S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274 및 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff 에 기재되어 있다. 카복 실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서, 아민과 반응시켜 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에, 아민과 반응시켜 아마이드를 얻는다.
카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
그 다음 생성물은 탈보호시켜 트리올 111.6을 얻고, 이를 21-클로로 화합물 111.7로 전환시킨다.
또 다른 방법으로, 2'-치환된 피라졸 111.3은 상기에 기재한 바와 같이 디알킬 메틸아미노메틸 포스포네이트 111.8과 결합하여, 탈보호된 포스포네이트 111.9를 얻고, 상기 생성물을 21-클로로 유사체 111.11로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 카복시페닐 하이드라진 111.1 대신에 다른 카복시-치환된 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 111.7 및 111.11 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
112
포스포네이트기가 다양한 탄소 결합에 의하여 부착된 포스포네이트 에스터의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 상기 케토알데하이드 109.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 112.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X는 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 112.2와 반응시켜, 알킬화 생성물 112.3 및 112.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 112.3 및 112.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 112.5 및 112.6으로 전환시키고, 그 다음 탈보호/ 아실화하여 21-클로로 화합물 112.8 및 112.10을 얻는다.
실시예
113
피라졸 112.1은 상기한 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서, 1 몰당량의 디알킬 브로모부테닐 포스포네이트 113.1 (J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드로 반응시켜, 알킬화된 피라졸 113.2 및 113.3을 얻는다. 염소로 처리하여 탈보호시켜, 21-클로로 생성물 113.5 및 113.7을 얻는다.
실시예
114
피라졸 112.1을 상기에 나타낸 것처럼 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,4-디브로모부트-2-인 114.1 (Aldrich)과 반응시켜, 피라졸 114.2 및 114.3을 얻는다. 상기 생성물을 브로모메틸 치환기가 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환되는 아르부조프(Arbuzov) 반응을 하고, 측옹스트롱의 탈보호 및 염소 처리 후에 21-클로로 포스포네이트 114.5 및 114.7을 얻는다. 아르부조프 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115-72에 기재되어 있다. 상기 공정에서, 기질은 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 60℃ 내지 약 160℃에서 열처리한다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 디브로마이드 114.1 대신에 다른 디브로마이드를 적용시켜, 114.5 및 114.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
115
본 발명의 합성에 유용한 중간체 화합물 및 포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 페닐아세트산 115.1을 클라이젠 조건 하에 말로노나이트릴 에스터와 축합하여 b-케토나이트릴 115.2를 얻는다. 하이드록실아민과 반응시켜 5-아미노-1,2-옥사졸을 얻고, 이를 시아노모폴린과 축합하여 목적하는 SMP-114 유사체를 얻는다.
실시예
116
아니솔 유도체 116.1은 보론 트리브로마이드와 같은 루이스 산으로 처리하여 메틸 제거 반응한다. 생성된 페놀을 E-1,4-디브로모부텐으로 알킬화하고, 생성된 모노브로마이드는 톨루엔과 같은 용매 중에서 (또는 다른 아르부조프 반응 조건: Engel, R., "Synthesis Of Carbon-Phosphorus Bonds," CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산 116.2의 디에틸에스터를 얻는다. 카복실산 에스터의 가수 분해로 SMP-114 유사체의 합성에 혼입하기 위한 페닐아세트산을 얻는다.
실시예
117
포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물의 제조 공정은 실시예 116 의 공정과 1,4-디브로모부텐 대신에 1,3-디브로모-프로판을 치환하여 이루어진다.
실시예
118
호모바닐산 에틸 118.1에서 자유 페놀은 아릴 트리플레이트로 전환시키고, 바이페닐 모티프는 페닐보론산과 스즈키(Suzuki) 커플링하여(Chem . Rev., 1995, 95, 2457 참조) 얻는다. 나머지 단계는 실시예 116에 기재된 바와 유사하다.
실시예
119
에틸 4-브로모페닐아세테이트 119.1은 스즈키 방법(앞에서 참조)을 이용하여 4-메톡시-페닐보론산과 커플링한다. 나머지 단계는 실시예 116에 기재된 바와 유사하다.
실시예
120
6α,9α-디플루오로-16β-메틸-11β,17α,21-트리하이드록시프레근-1,4-디엔-3,21-디온 120A (미국 특허 제4,619,921호)를 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이, 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 120.1을 얻는다. 이때 상기 포스포네이트 모이어티는 아래에 서술된 방법을 이용하여 도입하고, 포스포네이트 에스터 120.2를 얻는다. 이때 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하고, 트리올 120.3을 얻는다. 나중의 화합물은 Chem . Pharm. Bull., 1986, 34, 1613에 기재된 공정을 이용하여, 17,21-사이클릭 오르토에스터 120.4로 전환시킨다. 상기 기질을 70℃에서, 디메틸포름아마이드 중에서 촉매량의 p-톨루엔술폰산과 2 몰당량의 트리에틸 오르토프로파이오네이트에 반응시킨다. 그 다음 상기 생성물을 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 중에서 트리메틸실릴 클로라이드 초과량과 반응시켜, 21-클로로 17-프로파이오네이트 생성물 120.5를 얻는다.
또 다른 방법으로, 기질 120.3을 J. Med . Chem ., 1987, 30: 1581에 기재된 방법에 의하여 생성물 120.5로 전환시킨다. 이 공정에서, 상기 21-하이드록시기는 피리딘 중에서 메실 클로라이드와 반응시켜 21-메실레이트로 전환시켜 활성화된다. 이때 메실레이트기를 디메틸포름아마이드 중에서 염화리튬과 반응시켜 치환하여 21-클로로 중간체를 얻고, 17-하이드록실기를 에스터화하여 21-클로로-17-프로파이오네이트 유도체 120.5를 얻는다. 11β하이드록실기의 존재하에 17α하이드록실기의 선택적인 아실화는 J. Med . Chem ., 1987, 30: 1581에 기재되어 있다.
실시예
121
BMD-보호된 유도체 120.1을 아민 또는 하이드록실아민 121.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 중에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 상기에 나타낸 바와 같이 BMD-보호된 측옹스트롱 화합물 121.2는, 트리올 121.3과 21-클로로 17 프로파이오네이트 생성물 121.4로 전환시킨다.
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트121.5는, BOC-하이드록실아민 121.6(Aldrich)과 반응시켜, 에테르 121.7을 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 121.8을 얻는다.
실시예
122
기질 120.1은, 상기에 나타낸 바와 같이 디알킬 트리플루오로에틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett ., 1986, 27:1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 122.1과 반응시켜 옥심 122.2를 얻는다. 그 다음 탈보호시켜 트리올 122.3을 얻고, 이로부터 21-클로로 17-프로파이오네이트 화합물 122.4를 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 122.1 대신에 다른 옥심 에테르 121.1을 사용하여, 대응하는 생성물 121. 4 를 얻는다.
실시예
123
디에논 121.1은, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 4-브로모-2-브로모메틸티오펜 (국제특허공개공보 제 94/20456호) 및 BOC로 보호된 하이드록실아민으로부터 제조된 O-(4-브로모-2-티에닐메톡시)하이드록실아민 123.1과 반응시켜, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 옥심 123.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 123.3과 반응시켜 포스포네이트 123.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다. 그 다음 21-하이드록시 화합물 123.4를 여기에 기재한 바와 같이 21-클로로 17-프로파이오네이트 유도체 123.5로 전환시킨다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모 화합물 123.2는 디알킬 부테닐 포스포네이트 123.6 (Org . Lett ., 2001, 3, 217)과 커플링하여, 포스포네이트 123.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 "Advanced Organic Chemistry," by F. A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 123.7에 있는 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 123.9를 얻는다. 올레핀 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH 1989)에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다. 그 다음 생성물 123.7 및 123.9는 21-클로 로 17-프로파이오네이트 유사체 123.8 및 123.10으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모티에닐메톡시 반응물 123.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 123.5, 123.8 및 123.10 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
124
기질 121.1을 상기에 기재한 바와 같이 4-아미노-2-브로모티오펜 (Tet ., 1987, 43, 3295) 및 디알킬 포스파이트 사이에서 팔라듐-촉매된 커플링에 의하여 제조된 디알킬 4-아미노-2-티에닐 포스포네이트 124.1과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 124.2를 얻는다. 이민 형성 반응은 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다. 이때 상기 생성물은 21-클로로 17-프로파이오네이트 화합물 124.3으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노티에닐 포스포네이트 124.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 124.3과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
125
디에논 121.1은 O-(4-아미노부틸)하이드록실아민 125.1 (Pol . J. Chem ., 1981, 55, 1163)과 반응시키고, 옥심 125.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 생성물을 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 125.3 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 반응시켜, 카바메이트 옥심 125.4를 얻는다. 카바메이트의 제 조 방법은 A. R. Katritzky, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 6, 416ff (Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 260ff (Academic Press, 1986)에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다. 이때 카바메이트 생성물 125.4는 여기에 기재된 바와 같이 21-클로로 17-프로파이오네이트 생성물 125.6으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 125.3 대신에 다른 아미노-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 하이드록시-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 125.6 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
126
BMD-보호된 디에논 121.1을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 126.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem. Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 126.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 126.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응 으로 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 126.4 및 126.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 126.4 및 126.5는, 예컨대 실시예122 및 123에 기재된 방법에 따라 BMD-보호된 중간체 126.6 및 126.7을 경유하여, 21-클로로 17-프로파이오네이트 포스포네이트 126.9 및 126.11로 전환시킨다.
실시예
127
케토알데하이드 126.2를, 상기에 나타낸 바와 3-카복시프로필 하이드라진 127.1 (Ind . J. Exp . Biol ., 1994, 32, 218)과 반응시켜, 피라졸 127.2 및 127.3을 얻는다. 그 다음 2'-치환된 이성질체 127.2를, 주변온도에서, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 디사이클로헥실 카보디이미드 및 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 127.4 (Epsilon) 1 몰당량과 반응시켜, 아마이드 127.5를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 .R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 274 (Academic Press, 1968) 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 972ff (VCH, 1989) 에 기재되어 있다. 카복실산을 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다. 그 다음 BMD 보호기를 제거하고 상기 생성물을 21-클로로 17-프로파이오네이트 생성물 127.7로 전환시킨다.
1'-치환된 피라졸 127.3을, 상기에 기재한 바와 같이 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 127.8 (Interchim)과 커플링하여, 아마이드 127.9를 얻는다. 이때 상기 생성물 127.9를 탈보호시켜 트리올 127. 10를 얻고, 나중의 화합물을 21-클로로 17-프로파이오네이트 127.11로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 아미노-치환된 포스포네이트 및/또는 다른 카복시-치환된 하이드라진을 적용시켜, 127.7 및 127.11과 유사한 생성물을 얻는다. 관능화 방법은 피라졸 기질 127.2 및 127.3 사이에서 호환성이 있다.
실시예
128
케토알데하이드 126.2를 상기에 나타낸 바와 같이 알릴 하이드라진 128.1 (Zh. Org . Khim ., 1967, 3, 983)과 반응시켜, 피라졸 128.2 및 128.3을 얻는다. 1'-치환된 이성질체 128.2는, 여기에 나타낸 바와 같이 디알킬 3-브로모페닐포스포네이트 128.4 (Epsilon)와 커플링하여 아민 포스포네이트 128.5를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 탈보호시켜 트리올 128.6을 얻고, 이를 21-클로로 17-프로파이오네이트 화합물 128.7로 전환시킨다.
2'-치환된 피라졸 128.3은, 상기에 나타낸 바와 같이 디알킬 5-브로모-2-티에닐 포스포네이트 128.8 (Syn ., 2003, 455)과 결합하여 포스포네이트 128.9를 얻고, 이를 탈보호시켜 그 생성물을 21-클로로 17-프로파이오네이트 유사체 128.11로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 프로페닐 하이드라진 128.1 대신에 다른 알케닐 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 브로모-치환된 포스포네이트를 적용시켜 화합물 128.7 및 128.11 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
129
케토알데하이드 126.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 129.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X는 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 129.2와 반응시켜, 알킬화 생성물 129.3 및 129.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 T. L. Gilchrist, HeterocyclicChemistry, 309 (Longman, 1992)에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 129.3 및 129.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 129.5 및 129.6으로 전환시키고, 그 다음 탈보호/염소 처리/아실화하여 21-클로로 17-프로파이오네이트 화합물 129.8 및 129.10을 얻는다.
실시예
130
실시예 129에 기재된 방법에 따라, 피라졸 129.1을 2-브로모벤질 브로마이드 130.1과 반응시켜, 피라졸 130.2 및 130.3을 얻는다. 그 다음 상기에 설명한 바와 같이 상기 생성물을 디알킬 포스파이트와 커플링하여, 측옹스트롱 탈보호 및 변형 후에 여기에 나타낸 바와 같이 21-클로로 17 프로파이오네이트 130.5 및 130.7을 얻는다.
실시예
131
실시예 129에 기재된 방법에 따라, 피라졸 129.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 4-브로모메틸 사이클로헥사논 131.1 (국제특허공개공보 제 97/37959호)과 반응시켜, 알킬화 생성물 131.2 및 131.3을 얻는다. 그 다음 1'-치환된 이성질체 131.2를 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 131.8 (Interchim) 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 환원성 아민화 반응시키고, 탈보호 및 측옹스트롱 변형한 후에 21-클로로 17-프로파이오네이트 131.5를 얻는다.
환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조 방법은, 예컨대 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 421 (VCH) 및 F.A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B, 269 (Plenum, 2001)에 기재되어 있다. 이 공정에서, 아민 성분 및 알데하이드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem ., 1990, 55, 2552에 기재된 바와 같이, 예컨대 보레인, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원성 반응물의 존재하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스(Lewis)산의 존재하에 함께 반응시킨다.
2'-치환된 피라졸 131.3은, 동일한 반응 과정을 거쳐 아민 포스포네이트 131.7을 생성한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모메틸-치환된 알데하이드 또는 케톤 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 131.5 및 131.7 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
132
보호-탈보호 순서에서 사이클레소나이드 132A (미국 특허 제5,482,934호)의 20-케톤기를 보호하여 유도체 132.1을 얻는다. 상기 케톤은 예컨대 J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 1904에 기재된 바와 같이 환류 온도의 톨루엔 용매 중에서, 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜, 사이클릭 에틸렌 케탈로서 보호한다. J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1987, 1351에 기재된 것처럼 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 탈보호 효과를 나타낸다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 N, N-디메틸하이드라존으로 전환하여 보호. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 1970, 50, 102에 기재된 바와 같이 아세트산에탄올 중에서 N,N-디메틸하이드라진과 케톤 132A 를 반응시켜 제조한다. 상기 그룹은 J. Am. Chem. Soc ., 1979, 101, 5841에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤을 디에틸아민 부가 생성물로서 보호한다. 이 공정에서 기질 132A 는 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 406, 1983에 기재된 바와 같이 티타늄 테트라키스-(디에틸아마이드)와 반응시키고 부가 생성물을 산출한다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호시킨다.
그 다음 보호 화합물 132.1은 아래에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 132.2로 전환시키고, 이때 보호기는 상기에 나타낸 바와 같이 제거하여 포스포네이트 132.3을 얻는다.
실시예
133
보호 유도체 133.1을 아민 또는 하이드록실아민 133.2와 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 중에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심 133.3을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 여기에 나타낸 바와 같이 보호기를 제거하고 20-케토 포스포네이트 생성물 133.4를 얻는다.
실시예
133A
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 상기에 나타냈다. Lv가 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 브로모와 같은 이탈기인 포스포네이트133.5는, BOC-하이드록실아민 133.6 (Aldrich)과 반응시켜, 에테르 133.7을 제거한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 133.8을 얻는다. 또한 상기 공정은 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 적용된다.
실시예
134
20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로 보호된 기질 133.1을, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐-옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 133.8과 반응시켜, 옥심 134.2를 얻는다. 실시예 132에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 20-케토 포스포네이트 134.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 133.8 대신에 다른 옥심 에테르 133.2를 사용하여, 대응하는 생성물 133. 4 를 얻는다.
실시예
135
20-케톤이 디메틸 하이드라존으로 보호된 디에논 133.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 4-브로모벤질 브로마이드 및 BOC-보호된 하이드록실아민 133.6으로부터 제조된 O-(4-브로모벤질옥시)-하이드록실아민 135.1과 반응시켜, 옥심 135.2를 얻는다. 그 다음 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 135.3을 얻는다. 그 다음 나중의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스페이트 135.4와 반응시켜 포스포네이트 135.5를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴-포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기 재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 100℃에서, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로는, 상기 브로모 화합물 135.3은 디알킬 비닐 포스포네이트 135.6 (Aldrich)과 커플링하여, 포스포네이트 135.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 135.7에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 135.8을 얻는다. 올레핀 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH 1989)에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모-벤질-옥시 반응물 135.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 135.5, 135.7 및 135.8 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
136
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 기질 133.1을 상기에 기재한 바와 같이 4-아미노-2-브로모퓨란 (Tetrahedron Lett ., 1987, 43, 3295) 및 디알킬 포스파이트 사이에서 팔라듐-촉매된 커플링에 의하여 제조된, 디알킬 4-아미노-2-퓨릴 포스포네이트 136.1과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 136.2를 얻는다. 이민 형성 반응은 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노-2-퓨릴 포스포네이트 136.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 136.2 와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
137
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 디에논 133.1을 O-(2-카복시에틸)하이드록실아민 137.1 (J. Med . Chem ., 1990, 33, 1423) 과 반응시키고, 옥심 137.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 생성물 137.2를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 137.3 (Epsilon) 및 디사이클로헥실카보디이미드과 결합시키고, 탈보호한 후에 아마이드 옥심 137.4를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations 274 (Academic Press, 1986) 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 972ff (VCH, 1989)에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존 재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 카복시-치환된 하이드록실아민 137.1 대신에 다른 카복시-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜 137.4 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
138
디에논 132A 를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 138.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 138.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 138.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 138.4 및 138.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 138.4 및 138.5는, 예컨대 실시예139 및 140에 기재된 방법에 따라 포스포네이트 138.6 및 138.7로 전환시킨다.
실시예
139
케토알데하이드 138.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-하이드록시페닐 하이드라진 139.1 (유럽특허 제437105호)과 반응시켜, 피라졸 139.2 및 139.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 139.2는, 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서 약 70℃에서, 디알킬 브로모부테닐 포스포네이트 139.4 (J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 139.5를 얻는다.
이성질체 피라졸 139.3을 디알킬 메르캅토메틸 포스포네이트 139.6과 미쯔노부 반응시켜(J. Med . Chem ., 1985, 26, 1688) 티오에테르 포스포네이트 139.7을 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989)와 F.A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001) 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분은 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양자성 용매 중에서, 함께 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org. React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 하이드록시-치환된 하이드라진 및/또는 다른 브로모- 또는 메르캅토-치환된 포스포네이트를 적용시켜 139.5 및 139.7 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
140
케토알데하이드 138.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-아미노페닐 하이드라진 140.1 (Epsilon)과 반응시켜, 피라졸 140.2 및 140.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 140.2는, 상기에 나타낸 바와 같이 디알킬 포스포노아세트산 140.4 (Aldrich) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 커플링하여, 아민 포스포네이트 140.5를 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기1'-치환된 피라졸 140.3은, 디알킬 3-하이드록시프로필 포스포네이트 140.6 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364) 및 카보닐 디이미다졸과 반응시켜, 카바메이트 포스포네이트 140.7을 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 6, 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노-페닐 하이드라진 140.1 대신에 다른 아미노-치환된 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 카복시 또는 하이드록시-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 140.5 및 140.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
141
케토알데하이드 138.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 141.1을 얻 는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X가 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 141.2 또는 반응적인 브로모헤테로방향족 반응물과 반응시켜, 알킬화 생성물 141.3 및 141.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 141.3 및 141.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 141.5 및 141.6으로 전환시킨다.
실시예
142
피라졸 141.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 디알킬 아세토닐 포스포네이트 142.1 (Tetrehedron Lett ., 1978, 34, 649) 과 반응시켜 피라졸 141.2 및 141.3을 얻는다.
실시예
143
피라졸 141.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 2,5- 비스(브로모메틸)티오펜 143.1 (Tetrahedron Lett ., 1999, 55, 4709) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 143.2 및 143.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 143.2는 트리알킬 포스파이트와 아르부조프 반응시켜 포스포네이트 143.4를 얻는다. 상기 아르부조프 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115에 기재되어 있다. 이 공정에서, 기질을 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃에서 열처리하여 변환시킨다.
2'-치환된 피라졸 143.3은, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 약 70℃에서, 1 몰당량의 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 143.5 및 탄산세슘과 반응시켜, 아민 포스포네이트 143. 6를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 디브로마이드 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜 143.4 및 143.6 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
144
상기한 같이 보호-탈보호 순서에서 데플라자코트 144A (미국 특허 제3,436,389호)의 20-케톤기를 보호하여 유도체 144.1을 얻는다. 상기 케톤은 예컨대 J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 1904에 기재된 바와 같이 환류 온도의 톨루엔 용매 중에서, 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜, 사이클릭 에틸렌 케탈로서 보호한다. J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1987, 1351에 기재된 것처럼 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 탈보호한다. 또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 N, N-디메틸하이드라존으로 전환함으로써 보호한다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 1970, 50, 102에 기재된 바와 같이 아세트산에탄올 중에서 N,N-디메틸하이드라진과 케톤 144A 를 반응시켜 제거한다. 상기 그룹은 J. Am. Chem . Soc ., 1979, 101, 5841에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산 나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 디에틸아민 부가 생성물로서 보호한다. 이 공정에서 기질 144A 는 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 406, 1983에 기재된 바와 같이 티타늄 테트라키스-(디에틸아마이드)와 반응시키고 부가 생성물을 산출한다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호시킨다.
그 다음 보호 화합물 144.1은 아래에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 144.2로 전환시키고, 이때 보호기는 상기에 나타낸 바와 같이 제거하여 포스포네이트 144.3을 생성한다.
실시예
145
보호 유도체 145.1을 아민 또는 하이드록실아민 145.2와 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 중에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심 145.3을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 여기에 나타낸 바와 같이 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 145.4를 얻는다.
실시예
145A
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 여기에 나타냈다. Lv가 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 브로모와 같은 이탈기인 포스포네이트 145.5는, BOC-하이드록실아민 145.5 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 145.7을 제조. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 145.8을 얻는다. 또한 상기 공정은 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 적용된다.
실시예
146
20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로 보호된 기질 145.1을, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐-옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 146.1과 반응시켜, 옥심 146.2를 얻는다. 그 다음 실시예 144에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 20-케토 포스포네이트 146.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 146.1 대신에 다른 옥심 에테르 145.2를 사용하여, 대응하는 생성물 145.4를 얻는다.
실시예
147
20-케톤이 디메틸 하이드라존으로 보호된 디에논 145.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 3-브로모페닐에틸 브로마이드 (프랑스 특허 제1481052호) 및 BOC-보호된 하이드록실아민 145.6으로부터 제조된 O-(3-브로모페닐에톡시)-하이드록실아민 147.1과 반응시켜, 옥심 147.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스페이트 147.4와 반응시켜 포스포네이트 147.5를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 100℃에서, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로, 상기 브로모 화합물 147.3은 디알킬 프로페닐 포스포네이트 147.6 (Aldrich)과 커플링하여, 포스포네이트 147.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 147.7에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 147.8을 얻는다. 올레핀 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH 1989)에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모페닐에틸 반응물 147.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 147.5, 147.7 및 147.8 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
148
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 기질 145.1을 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 148.1 (J. Med . Chem ., 1984, 27, 654)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 148.2를 얻는다. 이민 형성 반응은 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 3-아미노페닐 포스포네이트 148.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 148.2 와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
149
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 디에논 145.1을, O-(2-하이드록시에틸)하이드록실아민 149.1 (J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1986, 903)과 반응시켜, 옥심 149.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 생성물 149.2를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 149.3 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 결합시키고, 탈보호한 후에 카바메이트 옥심 149.4를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 6, 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비 양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록시-치환된 하이드록실아민 149.1 대신에 다른 하이드록시-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 149.4 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
150
디에논 144A 를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 150.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 150.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 150.3과 반응. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 150.4 및 150.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 150.4 및 150.5는, 예컨대 여기에 기재된 방법에 따라, 포스포네이트 150.6 및 150.7로 전환시킨다.
실시예
151
케토알데하이드 150.2는 상기에 나타낸 바와 같이 3-카복시페닐 하이드라진 151.1 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 151.2 및 151.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 151.2는, 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서 주변 온도에서, 디알킬 3-아미노프로필 포스포네이트 151.4 (Acros) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 결합하여, 아마이드 포스포네이트 151.5를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations 274 (Academic Press, 1986) 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 972ff (VCH, 1989)에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다. 카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이 루어진다.
이성질체 피라졸 151.3은 상기에 기재된 바와 같이 디알킬 2-아미노페닐 포스포네이트 151.6 (Acros)과 반응시켜 아마이드 포스포네이트 151.7을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 카복시-치환된 하이드라진 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 151.5 및 151.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
152
케토알데하이드 150.2는 상기에 나타낸 바와 같이 1,3-비스(하이드라지노)벤젠 152.1 (Bull. Soc . Chim . Fr ., 1975, 1371)과 반응시켜, 피라졸 152.2 및 152.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 152.2는, 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 주변 온도에서, 1 몰당량의 디알킬포스포노 아세트알데하이드 (Aurora)와 반응시켜, 하이 드라존 포스포네이트 152.5를 얻는다.
또 다른 방법으로, 1'-치환된 피라졸 152.3은, 디알킬포스포노 부티르산 152.6 (Epsilon) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 결합하여 포스포네이트 152. 7를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 1,3-비스(하이드라지노)페닐 하이드라진 152.1 대신에 다른 비스 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 포밀 또는 카복시-치환된 포스포네이트를 적용시켜 화합물 152.5 및 152.7 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
153
케토알데하이드 150.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 153.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X는 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 153.2 또는 반응적인 브로모헤테로방향족 반응물과 반응시켜, 알킬화 생성물 153.3 및 153.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 153.3 및 153.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 153.5 및 153.6으로 전환시킨다.
실시예
154
피라졸 153.1을 70℃에서 디메틸포름아마이드 용액 중에서, 1 몰당량의 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 154.1 (Synthelec) 및 탄산 세슘과 반응시켜, 피라졸 154.2 및 154.3을 얻는다.
실시예
155
피라졸 153.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 155.1 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 155.2 및 155.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 155.2는 트리알킬 포스파이트와 아르부조프 반응시켜 포스포네이트 155.4를 얻는다. 상기 아르부조프 반응은 Handb. Organophosphorus Chem ., 1992, 115에 기재되어 있다. 이 공정에서, 기질을 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃에서 열처리하여 변환시킨다.
2'-치환된 피라졸 155.3은, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 약 70℃에서, 1 몰당량의 디알킬 메르캅토에틸 포스포네이트 155.5 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364) 및 탄산 세슘과 반응시켜, 티오에테르 포스포네이트 155.6을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 디브로마이드 및/또는 다른 메르캅토-치 환된 포스포네이트를 적용시켜 155.4 및 155.6과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
156
메드록시프로게스테론 156A (미국 특허 제 3,043,832호, 제3,061,616호 및 제3,377,364호)를 보호하여 유도체 156.1을 얻는다. 상기 케톤은 예컨대 J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 1904에 기재된 바와 같이 환류 온도의 톨루엔 용매 중에서, 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜, 사이클릭 에틸렌 케탈로서 보호한다. J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1987, 1351에 기재된 것처럼 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 탈보호한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 N, N-디메틸하이드라존으로 전환함으로써 보호한다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 1970, 50, 102에 기재된 바와 같이 아세트산에탄올 중에서 N,N-디메틸하이드라진과 케톤 156A 를 반응시켜 제조. 상기 그룹은 J. Am. Chem. Soc ., 1979, 101, 5841에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 디에틸아민 부가 생성물로서 보호한다. 이 공정에서 기질 156A 는 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 1983, 406 에 기재된 바와 같이 티타늄 테트라키스-(디에틸아마이드)와 반응시키고 부가 생성물을 산출한다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호시킨다.
그 다음 보호 화합물 156.1은 아래에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 156.2로 전환시키고, 보호기 또는 그룹은 상기에 나타낸 바와 같이 제거하여 포스포네이트 156.3을 생성한다.
실시예
157
케톤 보호 유도체 156.1을 하이드록실아민 또는 아민 157.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포 네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 옥심 157.2를 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 실시예 156에 나타낸 바와 같이 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 157.3을 얻는다.
실시예
157A
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 여기에 나타냈다. Lv가 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 브로모와 같은 이탈기인 포스포네이트 157.4는, BOC-하이드록실아민 157.5 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 157.6을 얻는다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 157.7을 얻는다. 또한 상기 공정은 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 적용된다.
실시예
158
포스포네이트가 이미녹시기에 의하여 부착된 푸스포네트류의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 이 공정에서, 20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로 보호된 기질 156.1을, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐-옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 158.1과 반응시켜, 옥심 158.2를 얻는다. 실시예 156에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 20-케토 포스포네이트 158.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 158.1 대신에 다른 옥심 에테르 157.1을 사용하여, 대응하는 생성물 157.3 을 얻는다.
실시예
159
20-케톤이 디메틸 하이드라존으로 보호된 디에논 156.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 5-브로모-3-브로모메틸-피리딘 (국제특허공개공보 제 95/28400호) 및 BOC-보호된 하이드록실아민 157. 5으로부터 제조한 O-(5-브로모-3-피리딜메톡시)-하이드록실아민 159.1과 반응시켜, 옥심 159.2를 얻는다. 그 다음 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 159.3을 얻는다. 그 다음 나중의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 159.4와 반응시켜 포스포네이트 159.5를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 100℃에서, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로, 상기 브로모 화합물 159.3은 디알킬 비닐 포스포네이트 159.6 (Aldrich)과 커플링하여, 포스포네이트 159.7을 얻는다.
헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 159.7에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 159.8을 얻는다. 올레핀 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH 1989)에 기재되어 있다.변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모피리딜 반응물 159.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 159.5, 159.7 및 159.8 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
160
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 디에논 156.1을, 2-하이드록시에틸 하이드록실아민 160.1 (J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1986, 903)과 반응시켜, 옥심 160.2를 얻는다. 불포화 스테로이달 케톤과 하이드록실아민과의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 생성물 160.2를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 160.3 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 커플링하여, 탈보호한 후에 카바메이트 옥심 160.4를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 6, 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록시-치환된 하이드록실아민 160.1 대신에 다른 하이드록시-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 160.4 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
161
20-케톤이 사이클릭 에틸렌 케탈로 보호된 에논 161.1을, J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 161.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 161.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브 로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응에서 20-케톤의 탈보호한 후에, 이성질체 2'- 및 1 -아릴 피라졸 161.4 및 161.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 161.4 및 161.5는, 예컨대 여기에 기재된 방법에 따라, 포스포네이트 161.6 및 161.7로 전환시킨다.
실시예
162
케토알데하이드 161.2는 상기에 나타낸 바와 같이 3-카복시페닐 하이드라진 162.1 (Apin) 과 반응시켜, 피라졸 162.2 및 162.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 162.2는 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서, 주변 온도에서, 1 몰당량의 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 162.4 (Aldrich) 및 디사이클로헥실 카보디이미드 와 반응시켜, 아마이드 포스포네이트 162.5를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 "Organic Functional Group Preparations," by S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274 및 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff 에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
이성질체 피라졸 162.3을 상기에 기재한 바와 같이 4-아미노-2-브로모티오펜 (Tetrahedron Lett ., 1987, 43, 3295) 및 디알킬 포스파이트 사이에서 팔라듐-촉매된 커플링에 의하여 제조된, 1 몰당량의 디알킬 4-아미노-2-티에닐 포스포네이트 162.6과 반응시켜, 아마이드 포스포네이트 162.7을 얻는다
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 카복시-치환된 하이드라진 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 162.5 및 162.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
163
케토알데하이드 161.2는 상기에 나타낸 바와 같이 3-브로모페닐 하이드라진 163.1 (Fluka)과 반응시켜, 피라졸 163.2 및 163.3을 얻는다. 그 다음 2'-치환된 이성질체 163.2는 상기에 나타낸 바와 같이 디알킬 포스파이트 163.4와 반응시켜, 포스포네이트 163.5를 얻는다.
또 다른 방법으로, 1'-치환된 피라졸 163.3은 디알킬 비닐포스포네이트 163.6 (Aldrich) 및 팔라듐 촉매와 커플링하여 비닐 포스포네이트 163.7을 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 상기에 나타낸 바와 같이 환원하여 유사체 163.8을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모페닐 하이드라진 163.1 대신에 다른 브 로모-치환된 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜 화합물 163.5 및 163.7, 163.8 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
164
케토알데하이드 161.2를 하이드라진과 반응시키고, 20-케톤의 탈보호한 후에 피라졸 유도체 164.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X가 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 164.2 또는 반응적인 브로모헤테로방향족 반응물과 반응시켜, 알킬화 생성물 164.3 및 164.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하 에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 164.3 및 164.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 164.5 및 164.6으로 전환시킨다.
실시예
165
피라졸 164.1을 70℃에서, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 리튬 헥사메틸 디실라자이드 및 디알킬 4-브로모메틸 포스포네이트 165.1 (Lancaster) 1 몰당량과 반응시켜, 피라졸 165.2 및 165. 3를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 165.2 및 165.3 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
166
피라졸 164.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 4-브로모메틸 사이클로헥사논 166.1 (국제특허공개공보 제 97/37959호) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 166.2 및 166.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 166.2는 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 166.5 (Interchim) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 환원성 아민화 반응시켜, 아민 포스포네이트 166.4를 얻는다. 환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조 방법은 "Comprehensive Organic Functional Group Preparations," by R. C. Larock, VCH, p 421 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 269에 기재되어 있다. 이 공정에서, 아민 성분 및 알데하이드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem ., 1990, 55, 2552에 기재된 바와 같이, 예컨대 보레인, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원성 반응물의 존재하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이 드와 같은 루이스(Lewis)산의 존재하에 함께 반응시킨다.
1'-치환된 피라졸 166.3은, 동일한 반응 과정을 거쳐 이성질체 아민 포스포네이트 166.6을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모-치환된 알데하이드 또는 케톤 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 166.4 및 166.6 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
167
9α-클로로-16α-메틸-11β,17α,21-트리하이드록시프레근-1,4-디엔-3,21-디온 167A(미국 특허 제4,472,393호) 를 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이, 염산과 같은 산 촉매 및 파라포름알데하이드와 반응시켜, BMD 유도체 167.1을 얻는다. 이때 상기 포스포네이트 모이어티는 아래에 서술된 방법을 이용하 여 도입하고, 포스포네이트 에스터 167.2를 얻는다. 이때 BMD 부분은 예컨대 "Protective Groups in Organic synthesis," by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 223에 기재된 바와 같이 50%의 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하고, 트리올 167.3을 얻는다. 나중의 화합물은 Chem . Pharm. Bull., 1986, 34, 1613에 기재된 공정을 이용하여, 17,21-사이클릭 오르토에스터 167.5로 전환시킨다. 상기 기질을 70℃에서, 디메틸포름아마이드 중에서 p-톨루엔술폰산의 촉매량과 트리에틸 오르토-2-플루오레이트 165.4 (Zh . Org . Khim ., 1980, 50, 1348) 2 몰당량에 반응시킨다.그 다음 상기 생성물을 주변 온도에서, 디메틸포름아마이드 중에서 트리메틸실릴 클로라이드 초과량과 반응시켜, 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 생성물 167.6을 얻는다.
또 다른 방법으로, 기질 167.3을 J. Med . Chem ., 1987, 30: 1581에 기재된 방법에 의하여 생성물 167.6으로 전환시킨다. 이 공정에서, 상기 21-하이드록시기를 피리딘 중에서 메실 클로라이드와 반응시켜 21-메실레이트로 전환하여 활성화된다. 이때 메실레이트기를 다이메틸포름아마이드 중에서 염화리튬과 반응함으로써 치환하여 21-클로로 중간체를 얻고, 17-하이드록실기를 에스터화하여 21-클로로-17-(2-플루오레이트) 유도체 167.6을 얻는다. 11β 하이드록실기의 존재하에 17α-하이드록실기의 선택적인 아실화는 J. Med . Chem ., 1987, 30: 1581에 기재되어 있다.
실시예
168
BMD-보호된 유도체 167.1을 아민 또는 하이드록실아민 168.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는반응슴챨 같은 알코올성 용매 중에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 여기에 나타낸 바와 같이 BMD-보호된 측옹스트롱 화합물 168.2는, 트리올 168.3과 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 생성물 168.4로 전환시킨다.
포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 여기에 나타냈다. Lv가 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 브로모와 같은 이탈기인 포스포네이트 168.5는, BOC-하이드록실아민 168.6 (Aldrich)과 반응시켜, 에테르 168.7을 얻는다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 168.8을 얻는다.
실시예
169
기질 167.1을, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐-옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 169.1과 반응시켜, 옥심 169.2를 얻는다. 실시예 167에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 화합물 169.4로부터 제조된 트리올 169.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 169.1 대신에 다른 옥심 에테르 167.1을 사용하여, 대응하는 생성물 169. 4 를 얻는다.
실시예
170
디에논 167.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 5-브로모-3-브로모메틸피리딘 (유럽특허 제511865호) 및 BOC-보호된 하이드록실아민 168.6으로부터 제조된 O-(5-브로모-3-피리딜메톡시)하이드록실아민 170.1과 반응시키고, 측옹스트롱를 탈보호한 후에 옥심 170.2를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 170.3과 반응시켜 포스포네이트 170.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 100℃에서, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다. 이때 21-하이드록시 화합물 170.4는 실시예 167에 기재된 바와 같이, 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 유도체 170.5로 전환시킨다.
또 다른 방법으로, 상기 브로모 화합물 170.2는 디알킬 비닐 포스포네이트 170.6 (Aldrich)과 커플링하여, 포스포네이트 170.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 170.7에 있는 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 170.9를 얻는다. 올레핀 결합의 환원은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH, 1989)에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다. 그 다음 상기 생성물 170.7 및 170.9를 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 유사체 170.8 및 170.10으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모피리딜메톡시 반응물 170.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 170.5, 170.8 및 170.10 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
171
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착된 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서 기질 167.1을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 171.1 (Epsilon)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 171.2를 얻는다. 이민 형성 반응은 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다. 이때 상기 생성물은 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 화합물 171.3으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노티에닐 포스포네이트 171.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 171.3 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
172
디에논 167.1을 O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 172.1 (Pol . J. Chem ., 1981, 55, 1163)과 반응시키고, 옥심 172.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다.; 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 상기 생성물은 환원성 아민화 공정에서, 디알킬 4-포밀페닐 포스포네이트 172.3 (Epsilon) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜, 아민 옥심 172.4를 얻는다. 환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조 방법은, 예컨대 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 421 (VCH) 및 F.A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B, 269 (Plenum, 2001)에 기재되어 있다. 환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조 방법은 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, VCH, p 421 및 "Advanced Organic Chemistry," Part B, by F.A. Carey and R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 269에 기재되어 있다. 이 공정에서, 아민 성분 및 알데하이드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem ., 1990, 55, 2552에 기재된 바와 같이, 예컨대 보레인, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원성 반응물의 존재하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스(Lewis)산의 존재하에 함께 반응시킨다.
그 다음 아민 생성물 172.4를 여기에 기재된 바와 같이 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 생성물 171.6으로 전환시킨다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 172.3 대신에 다른 아미노-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 포밀-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 177.6 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
173
BMD-보호된 디에논 167.1을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 173.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem. Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 173.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 173.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 173.4 및 173.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 173.4 및 173.5는, BMD-보호된 중간체 173.6 및 173.7을 경유하여, 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 포스포네이트 173.9 및 173.11로 전환시킨다.
실시예
174
케토알데하이드 173.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-브로모-벤질 하이드라진 174.1 (Ann., 1968, 717, 104)과 반응시켜, 피라졸 174.2 및 174.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 174.2를, 실시예 170에 기재된 바와 같이 디알킬 포스파이트와 결합하여, 포스포네이트 173.4를 얻는다. 이때 BMD 보호기를 제거하고, 상기 생성물을 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 생성물 173.6으로 전환시킨다.
이성질체 피라졸 174.3은, 동일한 반응 과정을 거쳐 이성질체 아민 이성질체 생성물 173. 9을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모-치환된 하이드라진을 적용시켜, 173.6 및 173.9 와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
174
케토알데하이드 173.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-하이드록시페닐 하이드라진 174.1 (유럽특허 제437105호)과 반응시켜, 피라졸 174.2 및 174.3을 얻는다. 1'-치환된 이성질체 174.2는, 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서 약 70℃에서, 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 174.4 (Aldrich) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 174.5를 얻는다. 그 다음 상기 생성물을 탈보호시켜 트리올 174.6을 얻고, 이를 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 화합물 174.7로 전환시킨다.
또 다른 방법으로, 2'-치환된 피라졸 174.3은, 디알킬 2-메르캅토에틸 포스포네이트 174.8 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364)와 커플링하여 티오에테르 포스포네이트 174.9를 얻고, 이를 탈보호시켜 그 생성물을 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 유사체 174.11로 전환시킨다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예컨대 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989), F.A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001) 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분은 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양자성 용매 중에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org. React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-하이드록시페닐 하이드라진 174.1 대신에 다른 하이드록시-치환된 하이드라진 및/또는 다른 브로모- 또는 메르캅토-치환된 포스포네이트를 적용시켜 화합물 174.7 및 174.11 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
175
케토알데하이드 173.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 175.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X가 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 175.6 또는 반응적인 브로모헤테로방향족 반응물과 반응시켜, 알킬화 생성물 175.3 및 175.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수 행한다. 생성물 175.3 및 175.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 175.5 및 175.6으로 전환시키고, 그 다음 탈보호/염소 처리/아실화하여 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 화합물 175.8 및 175.10을 얻는다.
실시예
176
피라졸 175.1을 2,5-디브로모피리미딘 176.1 (Chem . Lett ., 1992, 583)과 반응시켜, 피라졸 176.2 및 176.3을 얻는다. 그 다음 상기에 설명한 바와 같이 상기 생성물을 디알킬 포스파이트와 결합하여, 측옹스트롱 탈보호 및 변형 후에 여기에 나타낸 바와 같이 21-클로로 17-(2-플루오레이트) 176.5 및 176.7을 얻는다.
실시예
177
피라졸 175.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,2-비스(브로모메틸)사이클로부탄 177.1 (J. Org . Chem ., 1981, 46, 3530) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 177.1 및 177.2를 얻는다. 그 다음 상기 1'-치환된 이성질체 177.2는 트리알킬 포스파이트와 아르부조프 반응시키고, 탈보호 및 측옹스트롱의 변형 후에 21-클로로 17-(2-퓨오레이트) 177.5를 얻는다. 상기 아르부조프 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115에 기재되어 있다. 이 공정에서, 브로모 치환기가 대응 포스포네이트로 전환된 기질을, 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃로 열처리하여 변환시킨다.
2'-치환된 피라졸 177.3은, 동일한 반응 과정을 거쳐 아민 포스포네이트 177.7을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 디브로마이드를 적용시켜 177.5 및 177.7 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
178
보호-탈보호 순서에서 부데소나이드 178A의 20-케톤기 및/또는 21-하이드록실기를 보호하여 유도체 178.1을 얻는다. 상기 케톤은 예컨대 J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 1904에 기재된 바와 같이 환류 온도의 톨루엔 용매 중에서, 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜, 사이클릭 에틸렌 케탈로서 보호한다. J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1987, 1351에 기재된 것처럼 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 탈보호한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 N, N-디메틸하이드라존으로 전환함으로써 보호한다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 1970, 50, 102에 기재된 바와 같이 아세트산에탄올 중에서 N,N-디메틸하이드라진과 케톤 178A 를 반응시켜 생성한다. 상기 그룹은 J. Am. Chem . Soc ., 1979, 101, 5841에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 디에틸아민 부가 생성물로서 보호한다. 이 공정에서 기질 178A 는 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 406, 1983에 기재된 바와 같이 티타늄 테트라키스-(디에틸아마이드)와 반응시키고 부가 생성물을 산출한다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호시킨다.
21-하이드록실기는 예컨대 디클로로메탄/피리딘 중에서, 1 몰당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 아세트산 에스터로 전환시켜 보호한다. 21-아세톡시기는 디메톡시에탄 수용액 중에서, 1 몰당량의 수산화 리튬과 반응시켜 제거한다.
또 다른 방법으로, 21-하이드록실기는 J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 6190에 기재된 바와 같이,디메틸포름아마이드 용액 중에서 1 몰당량의 tert. 부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜, tert. 부틸 디메틸실릴 에테르로 전환시켜 보호. 상기 실릴 에테르를 J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 6190에 기재된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킴으로써 제거한다.
그 다음 보호된 화합물 178.1을, 아래에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트-함유 유사체 178.2로 전환시키고, 그 다음 상기에 설명된 보호기 또는 그룹을 제거하여 포스포네이트 178.3을 얻는다.
실시예
179
케톤 보호 유도체 179.1을 아민 또는 하이드록실아민 179.2와 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 중에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심 179.3을 얻는다. 스테로이달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 여기에 나타낸 바와 같이 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 179.4를 얻는다.
실시예
179A
또한 포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 나타냈다. 이 공정에서, Lv가 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 브로모와 같은 이탈기인 포스포네이트 179.5는, BOC-하이드록실아민 179.6 (Aldrich)과 반응시켜, 에테르 179.7을 생성한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시키고, 하이드록실아민 에테르 179.8을 얻는다. 또한 상기 공정은 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 적용된다.
실시예
180
20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로 보호된 기질 179.1을, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐-옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 180.1과 반응시켜, 옥심 180.2를 얻는다. 실시예 179에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 20-케토 포스포네이트 180.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 180.1 대신에 다른 옥심 에테르 179.2를 사용하여, 대응하는 생성물 179. 4 를 얻는다.
실시예
181
포스포네이트기가 벤질옥시 옥심기에 의하여 부착된 화합물 179.1의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 이 공정에서, 20-케톤이 디메틸 하이드라존으로 보호된 디에논 179.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 2-브로모벤질 브로마이드 및 BOC-보호된 하이드록실아민 179.6으로부터 제조된 O-(2-브로모벤질)하이드록실아민 181.1과 반응시켜, 옥심 181.2를 얻는다. 그 다음 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 181.3을 얻는다. 그 다음 나중의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스파이트 181.4와 반응시켜 포스포네이트 181.5를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 100℃에서, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로, 상기 브로모 화합물 181.3은 디알킬 비닐 포스포네이트 181.6 (Aldrich)과 커플링하여, 포스포네이트 181.7을 얻는다.
헥크(Heck) 반응에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc. Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 181.7에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 181.8을 얻는다. 올레핀 결합의 환원은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH, 1989)에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모벤질 반응물 181.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 181.5, 181.7 및 181.8 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
182
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 기질 171.1을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 182.1 (Epsilon)과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 182.2를 얻는다. 이민 형성 반응은 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 4-아미노페닐 포스포네이트 182.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 182.2 와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
183
포스포네이트가 옥시미노기 및 카바메이트 결합에 의하여 부착된 포스포네이 트의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 이 공정에서, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 디에논 171.1을, 4-아미노부틸 하이드록실아민 183.1 (Pol . J. Chem ., 1981, 55, 1163) 과 반응시켜, 옥심 183.2를 얻는다. (스테로이달1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다.) 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 생성물 183.2를 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 183.3 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸(C디)과 반응시키고, 탈보호한 후에 카바메이트 옥심 183.4를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p 416ff 및 Organic Functional Group Preparations, S. R. Sandler and W. Karo 저, Academic Press, 1986, p. 260ff에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 아미노-치환된 하이드라진 183.1 대신에 다른 아미노-치환된 하이드라진 및/또는 다른 하이드록시-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 183.4 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
184
실시예 178 에 기재된 바와 같이 21-하이드록실기가 보호된, 디에논 178.3을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 184.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 184.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 184.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 21-하이드록실기 의 탈보 호한 후에, 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 184.4 및 184.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 184.4 및 184.5는, 예컨대 실시예 180 및 181에 기재된 방법에 따라, 포스포네이 184.6 및 184.7로 전환시킨다.
실시예
185
케토알데하이드 184.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-브로모페닐 하이드라진 185.1 (J. Organomet. Chem ., 1999, 62, 581)과 반응시켜, 피라졸 185.2 및 185.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 185.2를, 상기에 나타낸 바와 같이 디알킬 포스파이트 184.4와 반응시켜, 포스포네이트 185.5를 얻는다.
이성질체 피라졸 185.3은, 상기에 기재한 바와 같이 1 몰당량의 디알킬 4-비닐페닐 포스포네이트 185.6 (Macromolecules, 1998, 31, 2918)과 헥크(Heck) 반응 시켜, 포스포네이트 185.7을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모-치환된 하이드라진 및/또는 다른 알케닐-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 185.5 및 185.7 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
186
케토알데하이드 184.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-하이드록시페닐 하이드라진 186.1 (유럽특허 제437105호)과 반응시켜, 피라졸 186.2 및 186.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 186.2는 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서 약 70℃에서, 1 몰당량의 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 186.4 (J. Amer . Chem . Soc ., 2000, 122, 1554) 및 탄산 세슘과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 186.5를 얻는다.
또 다른 방법으로, 1'-치환된 피라졸 186.3은 디알킬 2-메르캅토에틸 포스포네이트 186.6 (Zh . Obschei . Khim ., 1973, 43, 2364)과 결합하여 티오에테르 포스 포네이트 186.7을 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예컨대 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989), F.A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001) 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분은 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양자성 용매 중에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org. React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실-페닐 하이드라진 186.1 대신에 다른 하이드록시아릴 하이드라진 및/또는 다른 브로모- 또는 메르캅토-치환된 포스포네이트를 적용시켜 화합물 186.5 및 186.7 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
187
케토알데하이드 184.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 187.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X가 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 187.2또는 반응적인 브로모헤테로방향족 반응물과 반응시켜, 알킬화 생성물 187.3 및 187.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 187.3 및 187.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 187.5 및 187.6으로 전환시킨다.
실시예
188
피라졸 187.1을 70℃에서, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 1 몰당량의 디알킬 4-브로모메틸페닐 포스포네이트 188.1 (Tet ., 1998, 54, 9341) 및 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 피라졸 188.2 및 188.3을 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모메틸-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 188.2 및 188.3 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
189
피라졸 187.1을 상기에 나타낸 것처럼 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,3-비스(브로모메틸)사이클로펜탄 189.1 (Bull. Soc . Chim . Fr ., 1975, 1295) 및 수소화 나트륨과 반응시켜, 알킬화 생성물 189.2 및 189.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 189.2는 트리알킬 포스파이트와 아르부조프 반응시키고, 포스포네이트 189.4를 얻는다. 상기 아르부조프 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115에 기재되어 있다. 이 공정에서, 브로모 치환기가 대응 포스포네이트로 전환된 기질을 5-50배 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃로 열처리하여 변환시킨다.
2'-치환된 피라졸 189.3은, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 70℃에서 1 몰당량의 디알킬 메틸아미노메틸 포스포네이트 189.5 및 탄산 세슘과 반응시켜, 아민 포스포네이트 189.6을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 디할라이드 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜 189.4 및 189.6과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
190
보호-탈보호 순서에서 리메졸론 190A의 20-케톤기를 보호하여 유도체 190.1을 얻는다. 상기 케톤은 예컨대 J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 1904에 기재된 바와 같이 환류 온도의 톨루엔 용매 중에서, 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜, 사이클릭 에틸렌 케탈로서 보호한다. J. Chem . Soc . Chem . Comm ., 1987, 1351에 기재된 것처럼 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 탈보호한다.
또 다른 방법으로, 상기 20-케톤은 N, N-디메틸하이드라존으로 전환함으로써 보호한다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 1970, 50, 102에 기재된 바와 같이 아세트산에탄올 중에서 N,N-디메틸하이드라진과 케톤 190A 를 반응시켜 제조한다. 상기 그룹은 J. Am. Chem . Soc ., 1979, 101, 5841에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거한다.
또 다른 방법으로, 20-케톤을 디에틸아민 부가 생성물로 보호한다. 이 공정에서, 기질 190.1을 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 1983, 406에 기재된 바와 같이 티타늄 테트라키스-(디에틸아마이드)와 반응시켜, 부가 생성물을 얻는다. 상기 케 톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호시킨다.
그 다음 보호된 화합물 190.2를, 아래에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트-함유 유사체 190.3으로 전환시키고, 그 다음 상기에 설명된 보호기 또는 그룹을 제거하여 포스포네이트 190.3을 얻는다.
실시예
191
케톤 보호 유도체 190.1을 아민 또는 하이드록실아민 191.1과 반응시키는데, 여기서, R2는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음) 또는 아마이드, 에스터, 옥심, 설폭사이드 또는 술폰 등의 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기 (임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 포함할 수 있음)를 나타내며, X는 포스포네이트기이거나 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 기이다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 상기 반응은 임의로 산 촉매의 존재하에, 자일렌 또는 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 또는, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행하고, 이민 또는 옥심 191.2를 얻는다. 스테로이 달3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133과 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 기재되어 있다. 그 다음 실시예 190에 나타낸 바와 같이 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 191.3을 얻는다.
실시예
191A
또한 포스포네이트기가 혼입된 하이드록실아민 에테르의 제조 방법을 나타냈다. 이 공정에서, Lv가 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 브로모와 같은 이탈기인 포스포네이트 191.4는, BOC-하이드록실아민 191.5 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 191.6을 제조한다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시켜, 하이드록실아민 에테르 191.7을 얻는다. 또한 상기 공정은 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 적용된다.
실시예
192
20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로 보호된 기질 190.1을, 전술한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐-옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 제조된 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 192.1과 반응시켜, 옥심 192.2를 얻는다. 실시예 191에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 20-케토 포스포네이트 192.3을 얻는다. 옥심 형성 반응은 주변 온도에서, 아세트산에탄올 용액 중에서 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 하이드록실아민 에테르 192.1 대신에 다른 옥심 에테르 191.1을 사용하여, 대응하는 생성물 191.3 을 얻는다.
실시예
193
20-케톤이 디메틸 하이드라존으로 보호된 디에논 190.1을, 상기에 나타낸 바와 같이 전술한 -브로모벤질 브로마이드 및 BOC-보호된 하이드록실아민 191.5로부터 제조된 O-(3-브로모벤질)-하이드록실아민 193.1과 반응시켜, 옥심 193.2를 얻는다. 그 다음 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 193.3을 얻는다. 그 다음 나중의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 디알킬 포스페이트 193.4와 반응시켜 포스포네이트 193.5를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은J. Med. Chem ., 1992, 35, 1371에 기재되어 있다. 상기 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 100℃에서, 톨루엔과 같은 불활성 용액 중에서 수행한다.
또 다른 방법으로, 상기 브로모 화합물 193.3은 디알킬 프로페닐포스포네이트 193.6 (Aldrich)과 커플링하여, 포스포네이트 193.7을 얻는다. 헥크(Heck) 반응 에 의한 아릴 할로겐화물의 올레핀과의 커플링은, 예컨대 F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 1979, 12, 146에 기재되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 그리고 임의로는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 용매 중에서 커플링한다. 임의로, 생성물 193.7에 있는 스티레노이드 이중 결합은 예컨대 디이미드와 반응시켜 환원시키고, 포화 유사체 193.8을 얻는다. 올레핀 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff (VCH 1989)에 기재되어 있다. 변환은 예컨대 탄소에 담지된 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 사용하여 또는 디이미드 또는 디보레인의 사용에 의하여, 촉매 수소 첨가의 방법으로 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 브로모벤질 반응물 193.1 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 193.5, 193.7 및 193.8 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
194
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 기질 190.1을, 상기에 기재한 바와 같이 4-아미노-2-브로모퓨란 (Tet ., 1987, 43, 3295) 및 디알킬 포스파이트 사이에서 팔라듐-촉매된 커플링에 의하여 제조된, 디알킬 4-아미노-2-퓨릴 포스포네이트 194.1과 반응시키고, 탈보호한 후에 이민 생성물 194.2를 얻는다. 이민 형성 반응은 환류 온도에서, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하, 공비 조건에서 반응을 수행한다.
상기의 방법에 의하여, 4-아미노퓨릴 포스포네이트 194.1 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 194.2 와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
195
20-케톤이 디메틸하이드라존으로 보호된 디에논 190.1을, 2-카복시에틸 하이드록실아민 195.1 (J. Med . Chem ., 1990, 33, 1423)과 반응시키고, 옥심 195.2를 얻는다. 스테로이달1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 기재되어 있다. 상기 반응은 메탄올 또는 피리딘과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로는 아세트산 나트륨 또는 아세트산의 존재하에서, 반응물을 동일한 몰수로 하여 수행한다. 그 다음 상기 생성물 195.2는 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 195.3 (Epsilon) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 결합하여, 탈보호한 후에 아마이드 옥심 195.4를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 .R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 274 (Academic Press, 1968) 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 972ff (VCH, 1989) 에 기재되어 있다. 카복실산은 예컨대 디이소프로필카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시피리돈의 존재하에, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비 양성자성 용매 중에서 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
또 다른 방법으로, 먼저 카복실산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환시키고, 그 다음 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 아민과 반응시켜, 아마이드를 얻는다.
카복실산의 대응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아마이드의 존재하에, 예컨대 염화 티오닐 또는 옥살일 클로라이드와 같은 반응물과 함께 카복실산을 처리하여 이루어진다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 카복시-치환된 하이드록실아민 195.1 대신에 다른 카복시-치환된 하이드록실아민 및/또는 다른 아미노-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 195.4 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
196
디에논 190A 를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 196.1을 얻는다. 촉매 수소 첨가 반응은, 예컨대 J. Med . Chem ., 2001, 44, 602에 기재된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드의 사용에 의하여 이루어진다. 그 다음 생성물은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이 디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 포름산에틸 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 196.2를 얻는다. 그 다음 상기 화합물은, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트-함유 치환기로 전환되는 그룹인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 196.3과 반응시킨다. 예컨대 X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 상기 반응은 이성질체 2'- 및 1'-아릴 피라졸 196.4 및 196.5를 얻는다. 피라졸 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 기재된 바와 같이, 반응물을 동일한 몰수로 하 여 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 수행한다. 그 다음 피라졸 196.4 및 196.5는, 예컨대 실시예192 및 193에 기재된 방법에 따라, 포스포네이트 196.6 및 196.7로 전환시킨다. 임의로 환원 및 포밀화 반응은 20-케톤이 사이클릭 에틸렌 케탈로 보호되는 기질 190.1상에서 수행한다.
실시예
197
케토알데하이드 196.2는 상기에 나타낸 바와 같이 3-하이드록시페닐 하이드라진 197.1 (일본 특허 제 03011081호)과 반응시켜, 피라졸 197.2 및 197.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 197.2는, 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서 70℃에서, 1 몰당량의 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 197.4 (Aldrich) 및 탄산 칼륨과 반응시켜, 에톡시 포스포네이트 197.5를 얻는다.
이성질체 피라졸 197.3을 1 몰당량의 디알킬 3-하이드록시프로필 포스포네이트 197.6 (Zh . Obschei . Khim ., 1974, 44, 1834)과 미쯔노부 반응시켜 포스포네이 트 197.7을 얻는다. 미쯔노부 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989), F.A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001) 및 Org . React., 1992, 42, 335에 기재되어 있다. 상기 페놀 및 알코올 또는 티올 성분은 디알킬 아조디카복실산 및 트리아릴포스핀의 존재하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란 같은 비양자성 용매 중에서 함께 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 상기 방법은 또한 Org. React., 1992, 42, 335-656에 기재되어 있다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 하이드록시-치환된 하이드라진 및/또는 다른 브로모- 또는 하이드록시-치환된 포스포네이트를 적용시켜 195.5 및 197.6 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
198
케토알데하이드 196.2는 상기에 나타낸 바와 같이 4-아미노-페닐 하이드라진 198.1 (Syn. Comm ., 1974, 4, 57)과 반응시켜, 피라졸 198.2 및 198.3을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 198.2는, 그 다음 디메틸포름아마이드 용액 중에서 70℃에서, 1 몰당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 198.4 (J. Amer . Chem . Soc ., 2000, 122, 1554) 및 탄산 세슘과 반응시켜, 아민 포스포네이트 198.5를 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기1'-치환된 피라졸 198.3은, 디알킬 4-하이드록시메틸페닐포스포네이트 198.6 (미국 특허 제5,569,664호) 및 카보닐 디이미다졸과 결합하여, 카바메이트 포스포네이트 198. 7를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p 416ff 및 Organic Functional Group Preparations, by S. R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff에 기재되어 있다. 상기 공정에서 아민은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성인 비양성자성 용매 중에서, 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐카보네이트와 같은 기능적 등가물과 반응시켜, 대응하는 활성화된 아크릴아민을 얻는다. 그 다음 나중의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 아미노페닐 하이드라진 198.1 대신에 다른 아미노-치환된 하이드라진 및/또는 다른 디알킬 브로모 또는 하이드록시-치환된 포스포네이트를 적용시켜, 화합물 198.5 및 198.7 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
199
케토알데하이드 196.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 199.1을 얻는다. 하이드라진과 스테로이달2-포밀-3-케톤의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 기재되어 있다. 상기 반응은 주변 온도에서, 아세트산 중에서 수행한 다. 그 다음 피라졸 생성물을 R2 및 X가 상기에서 정의된 브로모메틸 화합물 199.2 또는 반응적인 브로모헤테로방향족 반응물과 반응시켜, 알킬화 생성물 199.3 및 199.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예컨대 "Heterocyclic Chemistry," by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 309에 기재되어 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실아지드 등의 염기의 존재하에, 동일한 몰 수의 기질에서 수행한다. 생성물 199.3 및 199.4는, X 가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 여기에 기재된 방법을 이용하여 포스포네이트 199.5 및 199.6으로 전환시킨다.
실시예
200
피라졸 199.1을 70℃에서, 디메틸포름아마이드 용액 중에서 1 몰당량의 디알킬 4-브로모부테닐 포스포네이트 200.1 (J. Med . Chem ., 1992, 35, 1371) 및 리튬 헥사메틸 디실라자이드과 반응시켜, 피라졸 200.2 및 200.3을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 브로모-치환된 포스포네이트를 적용시 켜, 200.2 및 200.3 에 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
201
피라졸 199.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 2,5-비스(브로모메틸)퓨란 201.1 (Tet., 1999, 55, 4709) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 201.2 및 201.3을 얻는다. 그 다음 상기 2'-치환된 이성질체 201.2는 트리알킬 포스파이트와 아르부조프 반응시키고, 포스포네이트 201.4를 얻는다. 상기 아르부조프 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115에 기재되어 있다. 이 공정에서, 브로모 치환기가 대응 포스포네이트로 전환된, 기질을 5-50배의 몰 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 약 60℃ 내지 약 160℃로 열처리하여 변환시킨다.
1'-치환된 피라졸 201.3은, 디메틸포름아마이드 용액 중에서, 탄산 세슘 및 디알킬 메르캅토-메틸 포스포네이트 201.5 (J. Med . Chem ., 1985, 26, 1688) 1 몰당량과 반응시켜, 티오에테르 포스포네이트 201.6을 얻는다.
상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 디할라이드 및/또는 다른 메르캅토-치환된 포스포네이트를 적용시켜 201.4 및 201.6 과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예
202
C-21 1차 하이드록시기 유형의 유도체인 202.1을 나타낸 바와 같이 적절한 포스포네이트로 트리암시놀론 아세토나이드 202A를 알킬화하여 얻는다.
실시예
203
화합물 202A 의 1차 하이드록시 양성자의 화학선택적인 추출 후에, 1 당량의 수소화 나트륨을 이용하여 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 203.1을 얻는다.
실시예
204
1차 하이드록시기를 적절한 보호기로 차단한다. 이탈기-부착된 포스포네이트로 204.1의 2차 하이드록시 부분을 알킬화하고 그 다음 탈보호시켜, 목적 유사체 204.2를 얻는다.
실시예
205
트리암시놀론 아세토나이드 202A는 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건 (J. Am. Chem. Soc . 1972, 94, 6190)을 이용하여, 화학선택적으로 실릴 에테르로 보호한다. 노출된 2차 하이드록시기를 수소화 나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하여 중간체 205.6을 얻는다. 실릴 에테르의 최종 TBAF 탈보호로 목적 생성물 205.7을 얻는다.
실시예
206
반응식 3.1에 나타낸 바와 같이 아세탈의 포스포네이트 유도체는, 트리암시놀론 아세토나이드 202A를 산 가수 분해하여 디올 206.1을 생성함으로써 얻는다. 포스포네이트 알데하이드로 디올을 아세틸화하여 목적 아세탈 206.2를 얻는다.
실시예
207
먼저 트리암시놀론 아세토나이드 202A를 아세트산 수용액 중에서 가수 분해한다. (Can. J. Chem . 1983, 61, 634) 생성된 디올 207.1을 포스포네이트 알데하이드 및 과염소산으로 아세탈화하여 아세탈 207.2 (J. Med . Chem . 1996, 39, 4888-4896)를 얻는다.
실시예
208
C-11 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 리메졸론 208A를 알킬화하여 이루어지며, 이로써 유형 208.1인 유사체를 얻는다.
208A 에서 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 208.2를 얻는다.
실시예
209
C-17 의 카보닐 유도체는, 플루티카손 209A를 가수 분해하여 카복실산 209.1을 생성함으로써 얻는다. 카복실산을 활성화하고 티오포스포네이트 또는 아미노포스포네이트 친핵체와 반응시켜, 각각 목적 티오에스터 209.2 및 아마이드 209.3을 얻는다.
실시예
210
플루티카손 209A는 먼저 아세톤에서 수산화 칼륨으로 가수 분해한다. (Synthesis, 2002, 921-927) 생성된 카복실산 209.1은 1,1'-카보닐디이미다졸 (C디) (J. Med . Chem. 1994, 37, 3717-3729)을 첨가함으로써 카복실산 이미다졸로 활성화시킨다. 티오포스포네이트를 처리하여 티오에스터 210.1을 얻는다. 반응성을 강화하기 위하여 마그네슘 에톡시드를 첨가할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 209.1로부터 유도된 카보이미다졸 중간체를 아미노포스포네이트와 반응시켜 아마이드 210.2를 얻을 수 있다.
실시예
211
입체적 장해가 덜한 C-11 하이드록시기를 적절한 포스포네이트로 선택적으로 알킬화하여 구조 211.1인 유사체를 얻는다.
실시예
212
1 당량의 수소화 나트륨을 이용하여 209A에서 C-11 하이드록시 양성자를 위치선택적으로 추출하고, 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 212.1을 얻는다.
실시예
213
C-11 하이드록시기를 적절한 보호기로 차단한다. 이탈기-부착된 포스포네이트와 그 후의 탈보호로 213.1의 C-17 하이드록시 부분을 알킬화한 후에, 목적 유사체 213.3을 얻는다.
실시예
214
플루티카손 209A 는 표준 아세트산 무수물 및 DMAP 조건 (J. Org . Chem . 1998, 63, 2342-2347)을 이용하여, 위치선택적으로 C-11 아세트산 에스터로 보호한다. 노출된 C-17 하이드록시기를 수소화 나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하여 중간체 214.2를 얻는다. 아세테이트의 최종 암모니아를 탈보호시켜 목적 에테르 214.3을 얻는다.
실시예
215
C-11 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 모메타손 퓨오레이트 215A 를 알킬화하여 이루어지고, 이로써 유형 215.1인 유사체를 얻는다.
실시예
216
215A 에서 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 216.1을 얻는다.
실시예
217
모메타손 퓨오레이트 215A에서 유일하게 노출된 하이드록시기를 보호하여 생성된 중간체 217.1을, 가수 분해하여 알코올 217.3을 얻는다. 적절한 포스포네이트와 그 후의 탈보호로 C-17 하이드록시기를 알킬화한 후에, 목적 생성물 217.4를 얻는다.
실시예
218
모메타손 퓨오레이트 215A 는 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건 (J. Am. Chem . Soc. 1972, 94, 6190)을 이용하여, 실릴 에테르로 보호한다. 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 퓨오릴에스터 부분을 가수 분해하고, 알코올 218.1 (J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 1993, 12, 1359-1366)을 얻는다. 3차 하이드록시기는 수산화 나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트의 첨가에 의하여 알킬화시킨다. 중간체 218.3에서 TBAF로 실릴 에테르로 탈보호한 후에 디에틸 포스포네이트 218.4를 얻는다.
실시예
219
C-11 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (219A)를 알킬화하여 이루어지고, 이로써 실시예 219.1인 유사체를 얻는다.
실시예
220
219A 에서 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 220.1을 얻는다.
실시예
221
모메타손 퓨오레이트 219A에서 유일하게 노출된 하이드록시기를 보호하여 생성된 중간체 221.1을, 가수 분해하여 디올 221.2를 얻는다. 적절한 포스포네이트와 그 후의 아실화로 1차 하이드록시기를 알킬화하여, 프로피온산 에스터 221.4를 얻는다. 목적 생성물 221.5는 탈보호한 후에 얻는다.
실시예
222
메틸프레드니솔론 아세포네이트 219A 는 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건 (J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190)을 이용하여, 실릴 에테르로 보호한다. 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 양쪽 에스터 부분을 가수 분해하고, 디올 222. 2 를 얻는다. 입체적 장해가 덜한 1차 하이드록시기는 수산화 나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 알킬화한다. 이전에 가수 분해된 C-17 프로피온산 에스터 대신, 피리딘 중에서 중간체 222.3을 프로피온산 무수물로 처리하여 치환한다(J. Med . Chem ., 1980, 23, 430-437). 실릴 에테르의 TBAF 탈보호로 디에틸 포스포네이트 222.5를 얻는다.
실시예
223
디올 221.2의 2 개의 하이드록시기는 1차 사이트를 보호함으로써 위치선택적으로 구별되고, 이리하여 3차 하이드록시기에를 알킬화할 수 있다. 이때 생성된 포스포네이트 중간체 223.1을 탈보호시켜 디올 223.3을 얻는다. 다시 더 접근하기 쉬운 1차 하이드록시기를 아실화하여 목적 유사체 223.4를 얻는다.
실시예
224
디올 222.2를 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하고, 생성된 중간체 224.2를 TBAF로 처리하여 디올 224.3을 얻는다. 아세트산 무수물 및 피리딘을 사용하여 최종 생성물 224.4 (J. Mol . Biol ., 1972, 72, 219)를 얻는다.
실시예
225
225.1과 같은 화합물은, 아래에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다.
실시예
226
PNP-405 225A는 Littler, B. J. et al., 7 th International Conference on Organic Process Research and Development, New Orleans, LA, March 16-19, 2003에 기재된 방법에 따라 제조. PNP-405는 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한다. 기포가 가라앉았을 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하고 목적 생성물인 화합물 226.1을 얻는다.
실시예
227
227.1 (X= O, Z= CH2OH)과 같은 화합물은 Littler, B. J. et al., 7th International Conference on Organic Process Research and Development, New Orleans, LA, March 16-19, 2003 (반응구조 3 및 4)에 기재된 방법에 따라 제조한다. 출발 물질 2-벤질옥시페닐아세트산 227.1 (Avocado에 의하여 제공)을 80-85℃에서, 트리에틸아민과 같은 염기와 상기의 옥사졸리디논을 함께 섞어 혼합 무수물을 경유하여 아실화하고, 화합물 227.2를 얻는다. 저온에서 브로모아세토나이트릴 로 알킬화하여, 우수한 부분 입체 이성질체 비율을 가지는 화합물 227.3을 얻는다. 환원성 조건 하에서 키랄 보조물을 제거하고, 라세미화 되지 않은 화합물 227.4를 얻는다. 생성된 알코올을 트리틸기로 보호하여 화합물 227.5를 얻는다. 6원 2-아미노피리미돈 고리를 제조하기 위하여 후속적인 피롤 고리 구성 및 사이클로-구아니디닐화 반응을 화합물 228.9에 대하여 실시예 228에 기재된 바와 같이 수행하고, 화합물 227.6을 얻는다.
실시예
228
화합물 228.1 (X= O, Z= H) 은 상기에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질 3-(2-벤질옥시-페닐)-프로파이오나이트릴 228.1을 1954년에 발 행된 미국 특허 제 2,789,995호에 기재된 바와 같이 아크릴로나이트릴과 함께 페놀의 루이스 산-매개 반응을 하여 얻을 수 있다. 중간체 227.5에, 여기에 기재된 합성 단계와 동일한 단계를 적용시켜 화합물 227.1을 얻을 수 있다.
피롤 고리 구조는 3-(2-벤질옥시-페닐)-프로파이오나이트릴 228.1로부터 세 단계를 거쳐 얻을 수 있다. 3-하이드록시-아크릴로나이트릴 228.2는, LDA 및 포름산에틸에 228.1을 노출함으로써 얻을 수 있다. EtOH 및 아세트산 나트륨 중에서 상기 생성물을 2-아미노-말론산 디에틸에스터와 축합하여 화합물 228.3을 얻고, 이를 NaOH 및 EtOH의 염기 배지에서 카르복시기 이탈 고리화 반응을 하여 피롤 228.4를 얻는다. 화합물 227.1의 합성의 경우에는, 벤질산 알코올의 트리틸 보호기를 이 단계에서 제거한다. 후속적으로 시안아마이드를 이용하여 구아니디닐화 반응시키고 화합물 228.5를 얻고, 이에 수산화 나트륨을 처리하여 고리화함으로써 2-아미노피리미돈 고리(화합물 228.6)를 얻는다. 수소화 분해 조건 하에 페놀성 보호기를 제거하여 자유 페놀을 얻고, 이를 약물 전구체 그룹을 위한 부착 사이트로 이용한다. 다양한 연결체가 백본(backbone) 분자의 약물 전구체 부분에 부착하기 위하여 사용될 수 있다. 디에틸 포스포노-메틸트리플레이트를 출발 물질로 사용하는 특정 실시예를 상기에 나타냈다. 그러므로, 화합물 228.7은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한다. 기포가 가라앉았을 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하고 목적 생성물인 화합물 228.2를 얻 는다.
실시예
229
229.1 (X= O, Y= H, Z= CH2OH)과 같은 화합물은 4-벤질옥시페닐아세트산 (Aldrich로부터 입수 가능)으로부터 얻을 수 있다. 상기에 나타낸 것과 유사한 순서를 따르면, 중간체 229.5를 얻을 수 있다. 상기에 나타낸 순서에 따라 진행하면, 229.5는 목적 생성물 229.1로 전환할 수 있다.
230A 와 같은 화합물은, 상기에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다.
실시예
231
DADMe-ImmG의 제조 방법은 Lewandowics A. et al., BioChemistry, 2003, 42, 6057에 보고되어 있다. 고리의 3차 질소는 필요한 경우에 Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 기재된 표준 보호 및 탈보호 프로토콜을 사용할 수 있지만, 2차 알코올의 알킬화에 간섭하지 않는 경우에는 보호가 필요치 않다. 1차 알코올 231.1을 염기와 반응시키고, 적절하게 활성화된 포스포네이트를 첨가하여, 보호된 생성물을 얻는다. 일반적인 탈보호로 목적 포스포네이트 231.2를 얻는다.
실시예
232
232.1과 같은 화합물은, 상기에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다.
실시예
233
보호된 DADMe 유도체는 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 기포가 가라앉았을 때, 디에틸 포스포노에틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하고 목적 포스포네이트 에스터를 얻는다. 보호기의 제거를 Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 기재된 바와 같이 수행하고, 목적 포스포네이트 에스터 233. 1를 얻는다.
실시예
234
234.2와 같은 화합물은, 상기에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다.
CP-690,550, 3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로파이오나이트릴 234.1을 국제특허공개공보 제 02096909호 및 국제특허공개공보 제 03048162호에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 2 당량 이상의 염기를 이용하여 α-시아노아마이드 위치에 엔올산을 형성하고, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하여, 목적 화합물 234.3을 얻는다. THF, DMF와 같은 용매 또는 다른 무수 용매를 상기 반응에 사용할 수 있다. 피롤의 경우에, 질소가 목적하는 알킬화를 방해하는데, BOC와 같은 보호기는 알킬화 반응 전에 도입할 수 있다. BOC기의 제거는 Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 기재된 바와 같이 TFA에 반응 생성물을 노출시킴으로써 이루어질 수 있다.
실시예
235
화합물 235.1을 국제특허공개공보 제 02096909호에 따라 제조한다. 토실기를 이용한 피롤 질소의 보호는, Sakamoto, T. et al., Tetrahedron Lett . 1994, 35, 18, 2919에 기재된 바에 따라 수행한다. 상기 참고 문헌과 Seela, F. et al., Chem. Ber. 1977, 110, 4, 1462에 기재된 바와 같이 t-BuLi를 이용하여 오르토 리튬화하고 포름알데하이드로 중단시키고, 필요한 위치에 치환기를 도입한다. 그렇게 형성된 1차 알코올에, 무수용매 중에서, 염기 및 디에틸 포스포노-메틸-트리플레이트 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 이용하고 에테르 형성과정을 거쳐, 포스포네이트 모이어티를 부착한다. 수소화 분해 조건을 이용하여 벤질 보호기를 제거한다. 그 다음 피페리딘 질소는 시아노-아세트산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스터와 커플링하여 화합물 235.5를 얻는다. 염기 조건 하에서 토실 보호 기를 제거하여 목적 생성물 235.6을 얻는다.
실시예
236
특히, 먼저 (1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 화합물 236.1(국제특허공개공보 제02,096,909호에 기재된 바에 따라 제조)의 피롤 질소를 토실기를 이용하여 보호한다. Sakamoto, T. et al., (Tetrahedron Lett . 1994, 35, 2919)에 보고된 방법을 이용하여 후속적인 포밀화를 하고 화합물 236.3을 얻는다. 1차 알코올은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한다. 기포가 가라앉았을 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)를 첨가하고 목적 생성물 236.4를 얻는다. 시아노-아세트산 2,5-디옥 소-피롤리딘-1-일 에스터와 커플링함으로써 피페리딘 질소를 탈벤질화하고, 화합물 236.5를 얻는다. 토실 보호기의 제거로 목적 약물 전구체 236.6을 얻는다.
실시예
237
본 발명의 포스포네이트 화합물 및 그들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성을 여기에 나타냈다.
실시예
238
본 발명인 포스포네이트 화합물의 포스포네이트류의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 5-하이드록시-1-b-D-라이보퓨라노실-1H-이미다졸-4-카복스아마이드 238.1 (미국 특허 제3,888,843 호에 따라 제조)은, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한다. 기포가 가라앉은 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트(Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)을 첨가하고, 목적하는 포스포네이트 디에스터 238.2를 얻는다.
실시예
239
포스포네이트 에스터의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 3,5-비스-보호된 2-데옥시-D-에리쓰로-펜토퓨라노실 클로라이드 (Hayashi, M. et al., Chem . Pharm . Bull., 1975, 23, 1, 245; Montgomery, J. A. et al., J. Med . Chem ., 1969, 12, 3, 498; 및 Iwamoto, R. H. et al., J. Med . Chem., 1963, 6, 684)에 이미다졸 염기 (JP Kokai 76 88965)를 첨가하여 제조한 화합물 239.1인 5-하이드록시-1-(4-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 아마이드를, 이미다졸-4-올 상에서 보호한다. 5'-OH를 산화하고 제거하여 글리칼 239.2를 얻는다. (Zemlicka J. et al., J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 9, 3213의 공정 참조) 셀레노에테르화하여 보호된 포스포네이트 239.3 (Kim, C. et al., J. Org . Chem ., 1991, 56, 2642)을 얻는다. 페닐셀레나이드 (Kim, C. et al., J. Org . Chem ., 1991, 56, 2642에 기재)를 산화성 제거하고, 입체 선택적으로 다이하이드록실화하여 디올 239.4를 얻는다. 마지막으로, 상기 보호기를 제거하고 화합물 239.5를 얻는다.
실시예
240
포스포네이트의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 특히, 화합물 239.1, 5-하이드록시-1-(4-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 아마이드는, TBS기를 이용하여 맨 먼저 보호한다. 후속적으로 PtO2로 산화하고 카복실산 240.1을 얻는다. 카복시이탈성 제거 반응은, 고온에서 DMF 중에서 디메틸포름아마이드 디네오펜틸 아세탈을 사용하여 이루어진다(Zemlicka J. et al., J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 9, 3213). 퓨라노이드 글리칼 240. 2을 가지고 있다면, 이를 디에틸(하이드록실메틸)포스포네이트 (Phillion, D. et al., Tetrahedron Lett ., 1986, 27, 1477)의 존재하에 과염소산은으로 처리하여 포스포네이트 240.3 (Kim, C. et al., J. Org . Chem ., 1991, 56, 2642)을 얻는다. 셀레나이드를 산화성 제거하고 오스뮴 테트라옥사이드를 이용하여 디하이드록실화함으로써, 목적하는 입체화학 구조를 가지는 디올 240.5를 얻는다. TBS기의 탈보호는 TBAF를 이용하여 이루어지고, 이로써 화합물 240.6 을 얻는다.
실시예
241
CsA의 유사체인 본 발명의 화합물 241A (그리고 사이클로스포린과 관련된)의 합성을 여기에 나타냈다.
실시예
242
본 발명의 포스포네이트 화합물 및 그들의 합성을 위하여 필요한 중간체 화합물의 합성을 여기에 나타냈다. 올레핀 복분해 방법론이 J. Med . Chem ., 2003, 46, 674에 기재되어 있다.
실시예
243
포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물 및 그들의 합성을 위하여 유용한 중간체 화합물의 제조 방법을 여기에 나타냈다.
실시예
244
포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물 및 그들의 합성을 위하여 유용한 중간체 화합물의 제조 방법을 여기에 나타냈다.
실시예
245
다양한 치환기가 P(O)RRo(이는,앞서 R1이 정의되었거나 P(O)RRo의 최종 단계 로 정의된)로 전환하는 것은, 합성 순서 중 편리한 단계나 마지막 단계에서 행해질 수 있다. 필요한 화학 공정과 그러한 공정을 위한 기질의 안정성을 고려한 후에, 포스포네이트 치환기의 도입을 위한 적절한 단계의 선택이 이루어진다. 그룹 link-P(O)(OR1)2 또는 P(O)RRo을 도입하는 동안, 예컨대 하이드록실, 아미노와 같은 반응기를 보호하는 것이 필요하다. 화학식 245.5 - 245.8인 본 발명의 화합물의 특정 실시예를 여기에 나타냈다.
본 발명의 화합물은 여기에 기재된 방법에 따라 제조한다. R1 이 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴인, 대표적인 중간체 포스포네이트 에스터를 나타냈다. 상기 화합물을 사용하여 치환된 포스포네이트의 합성을 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 잘 알려진 방법에 의하여, 본 명세에 기재된 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 방법은 아마이드의 합성을 위하여 서술된 것과 유사하다. 카복실산 및 유도체로부터 아마이드의 제조 방법은 예컨대 "Organic Functional Group Preparations," by S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274에 기재되어 있다. 다음의 실시예에 포스포네이트 디에스터 합성을 위한 또 다른 방법을 기재하였고, 어떤 경우에는 포스포아마이드의 합성을 위하여 적용될 수 있다.
아미노산 또는 락테이트 에스터를 갖는 포스포네이트 부분으로 전환하기 위한 포스포네이트 에스터 245.1-245.4를, 여기에 나타냈다. 사이클로스포린 A (CsA) 245.10은 Sigma Aldrich로부터 구입할 수 있고, 미국 특허 제4,117,118호에 기재된 생물학적 공급원으로부터 얻거나 제조(미국 특허 제4,396,542호 참조)할 수 있다. 다른 사이클로스포린 유도체는 천연 합성되거나 (미국 특허 제4,396,542호 참조) 또는 CsA 와 유사한 방법으로 (미국 특허 제6,410,696 B1호 참조) 단리시킬 수 있다.
여기에 나타낸 바와 같이 아미노산 1의 하이드록실기를 통하여 CsA에 포스포네이트를 연결하여, 화학식 245.1의 화합물을 얻는다. CsA 245.10을, 예컨대 DMF 또는 비양성자성 용매와 같은 적절한 용매 중에서 용해하고, 그 다음 적절한 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 예컨대 브롬, 메실, 토실, 또는 트리플루오로-메탄설포닐 등의 이탈기를 함유하는 포스포네이트 반응물 245.9로 처리한다.
예컨대 DMF 중에 용해된 245.10을, J. Org . Chem . 1996, 61, 7697의 공정에 따라 제조된 1 당량의 (톨루엔-4-설포닐메틸)-포스폰산 디벤질 에스터 245.11 및 1 당량의 수소화 나트륨으로 처리하여, CsA 포스포네이트 245.5를 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 화합물 245.11 대신에 다른 포스포네이트 반응물 245.9를 적용시켜, 다른 연결체를 함유하는 대응 생성물 245.1을 얻는다.
실시예
246
CsA - 포스포네이트 복합체의 제조 방법을 상기에 나타냈다. 먼저 아미노산 1의 하이드록실기를 Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic synthesis," 3rd Edition, John Wiley and Sons, Inc에 기재된 바와 같이 예컨대 실릴 에테르, 벤질 에테르, 트리틸 에테르 등과 같은 적절한 보호기로 보호한다. 그 다음 보호 생성물 246.1은, "Comprehensive Organic Transformations," John Wiley & Sons , 2nd Ed, R. C. Larock, p 1211-1215에 기재된 많은 예들과 같이 산화제로 처리하고 알데하이드 246.2를 얻는다.
그 다음 알데하이드 246.2는, 환원성 아민화 조건 하에 일반식 246.3의 아민 포스폰산 에스터로 처리하여 아민 246.4를 얻는다. 환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations," by R. C. Larock, 2nd Edition, p. 835에 기재되어 있다. 이 공정에서, 상기 아민 성분 및 알데하이드 성분은 예컨대 보레인, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 함께 반응시켜, 아민 생성물을 얻는다. 최종적으로, Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic synthesis," 3rd Edition, John Wiley and Sons Inc. p116-121에 기재된 방법에 따른 하이드록실기의 탈보호로 포스포네이트 246.5를 얻는다.
실시예
247
예컨대 245.10을 미국 특허 제6,410,696 B1호에 기재된 바와 같이 트리메틸실릴 클로라이드와 함께 피리딘 및 디클로로메탄에서 처리하여, 실릴 에테르 247.1을 얻는다. 그 다음 실릴 에테르 247.1을 오존으로 처리하고, 디메틸 설파이드와 마무리하여 알데하이드 247.2를 얻는다. 그 다음 알데하이드 247.2에, 이민이 형성될 때까지 J. Med . Chem ., 1998, 41, 23, p4439에 기재된 바와 같이 1 당량의 (2-아미노-에틸)-포스폰산 에스터 디에틸에스터 247.3의 하이드로클로라이드염 및 예컨대 후니그스(hunigs) 염기, 트리에틸아민 등의 적절한 염기로 처리한다. 그 다음 중간체 이민 용액을 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 아민 247.4를 얻는다. 아민 247.4는 THF 또는 디옥산과 같은 양자성 용매 중에서 TBAF로 처리하여 탈보호시키고, 포스포네이트 247.5를 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 포스포네이트 247.3 대신에 다른 포스포네이트 반응물 246.3을 적용시켜, 다른 연결체를 함유하는 대응 생성물 246. 5을 얻는다.
실시예
248
포스포네이트가 아미노산 7 및 8의 알라닌 질소에 연결된 화합물 245.3 및 245.4인 CsA - 포스포네이트 복합체의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 보호 CsA 246.1 (실시예 246)을 예컨대 금속 하이드라이드, 금속 아마이드처럼 아마이드 양성자를 제거하기에 충분히 염기성이 있는 염기로 처리한다. 그 다음 생성물을 예컨대 브롬, 메실, 토실 또는 트리플루오로메탄설포닐 포스포네이트와 같은 이탈기를 함유하는 포스포네이트 반응물 245.9로 처리하여 248.1 및 248.2를 얻는다. 이때 알킬화된 생성물은 크로마토그래피로 분리하고, Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic synthesis," 3rd Edition, John Wiley and Sons Inc. p116-121에 기재된 통상적인 조건을 이용하여 각각 탈보호시켜, 화학식245 .3 및 245.4인 화합물을 얻는다.
실시예
249
실릴 에테르 247.1을 톨루엔 중에서 수소화 나트륨 및 15-크라운-5-에테르로 처리하고, 이어서 1 당량의 브로모메틸 포스폰산 다이알릴 에스터 249.1 (Lancaster)를 처리하여, 각각 포스포네이트 249.2 및 249.3을 얻는다. 포스포네이트 249.2 및 249.3은 THF 또는 디옥산과 같은 양자성 용매 중에서 TBAF로 처리하여 탈보호시키고, 각각 연결체가 메틸렌기인 화학식249.4 및 249.5인 화합물을 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 포스포네이트 반응물 249.1 대신에 다른 포스포네이트 반응물 245.9를 적용시켜, 다른 연결체를 함유하는 화학식 245.3 및 245.4인 대응 생성물 을 얻는다.
실시예
250
포스포네이트기를 가지는 본 발명의 화합물 및 그들의 합성을 위하여 유용한 중간체 화합물의 제조 방법을 여기에 나타냈다. 오른쪽의 하부 화학식은 다음의 실시예에서 사이클로스포린 A를 의미한다.
실시예
251:
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-아세톡시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(
메틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-
아미노부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
사이클로스포린 A (360 mg, 0.3 mmol), 4-아세톡시스타이렌 (730 mg, 4.5 mmol) 및 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리덴)-디클로로-(O-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄 (Hoveyda-Grubbs 촉매, 20 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을, 디클로로메탄 (1 mL)에서 질소와 함께 씻어내고 16시간 동안 교반시킨다. 냉각한 후에 반응 혼합물을 MeOH - CH2Cl2 을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(395 mg, 99 %)인 생성물을 얻는다.
MS (m/z) 1322.9 [M+H]+, 1344.9 [M+Na]+; HPLC에서 머무른 시간 3.3 min. (사이클로스포린 A의 4.1 min과 비교하여; Phenominex Synergi 4 micron hydro-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토나이트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60 oC).
실시예
252
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메
틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-
아미노부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-아세톡시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발일-N-메틸-L-류실-L-알란일-D-알란일-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발일] (385 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL) in MeOH (10 mL) 용액을, 주변 온도에서 16 시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물 진공에서 농축시키고, 잔류물은 MeOH - CH2Cl2을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (310 mg, 83%)을 얻는다.
MS (m/z) 1280.9 [M+H]+, 1278.8 [M-H]-; HPLC 에서 머무른 시간 1.6 min. (사이클로스포린 A의 4.0 min과 비교하여; Phenominex Synergi 4 micron hydro-RP 80A 50x4.6 mm; 용매s, 35 % 물 및 65% 아세토나이트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60 oC).
실시예
253:
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-(디에톡시포스포릴-메톡시)-페닐)-4-메틸-3-
하이드록시
-2-(
메틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-아미노-
부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
DMF 중에서 (1 mL), 사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-하이드로y페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발일-N-메틸-L-류실-L-알란일-D-알란일-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발일] (113 mg, 0.088 mmol) 및 세슘 카보네이트(33 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 디에톡시포스포릴메틸 에스터 (60 mg, 0.2 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실내 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응은 2 % 염화리튬 수용액으로 중단시키고, 상기 혼합물을 아세트산 에틸로 추출한다. 상기 아세트산 에틸 추출물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 반응하지 않은 출발 물질이 섞여 있는 목적 생성물 (310 mg, 83%)을 얻고, 이를 용리액으로 H2O - CH3CN을 사용하고 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 더 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 부분을 저장하고 농축 건조 (62 mg, 49 %)시킨다.
MS (m/z) 1431.0 [M+H]+, 1428.7 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 19.5.
실시예
254:
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-(디벤질옥시포스포릴-메톡시)-페닐)-4-
메틸
-3-
하이드록시
-2-(
메틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-
아미노부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
DMF 중에서 (2 mL) 사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-하이드로y페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발일-N-메틸-L-류실-L-알란일-D-알란일-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발일] (300 mg, 0.234 mmol) 및 세슘 카보네이트(326 mg, 1 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 디벤질옥시포스포릴메틸 에스터 (60 mg, 0.2 mmol)를 첨가 . 상기 혼합물은 실내 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물은 아크로디스크(0.45 마이크론 나일론 막을 가지는 13 시린지 필터)를 이용하여 여과하고, 용리액으로 H2O - CH3CN을 사용하고 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 부분을 저장하여 농축 건조하고, 백색 고체(115 mg, 32 %)를 얻는다.
MS (m/z) 1554.9 [M+H]+, 1552.7 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.5.
실시예
255:
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-(디하이드록시포스포릴-메톡시)-페닐)-4-메틸-3-
하이드록시
-2-(
메틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-
아미노부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
디클로로메탄 (2 mL)에서 사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-(디벤질-옥시-포스포릴-메톡시)-페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아 미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발일-N-메틸-L-류실-L-알란일-D-알란일-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발일] (115 mg, 0.074 mmol) 및 2,6-루티딘 (40 μL, 0.35 mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴브로마이드 (50 μL, 0.35 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물은 실내 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응은 메탄올 (1 mL)로 중단시키고 상기 혼합물을 농축시킨다. 잔류물은 암모늄 플루오라이드 (0.5 M, 2 mL) 용액으로 처리하고 1시간 동안 교반시킨 후 농축시키고, 디클로로메탄과1 N HCl 사이를 분할. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 조생성물을 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN인 용리액을 사용하고 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 부분을 저장하여 농축 건조하고, 흡습성 고체(68 mg, 63 %)를 얻는다.
MS (m/z) 1374.9 [M+H]+, 1373.1 [M-H]-; HPLC 에서 머무른 시간 0.3 min. (사이클로스포린 A의 4.0 min과 비교하여; Phenominex Synergi 4 micron hydro-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토나이트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60 oC).
실시예
256:
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-(1-(
S
)-에톡시-카보닐-에톡시)-페녹시-포스
포릴
-
메톡시
)
페닐
)-4-
메틸
-3-
하이드록시
-2-(
메틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-
아미노부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-(디하이드록시-포스포릴-메톡시)페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발일-N-메틸-L-류실-L-알란일-D-알란일-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발일] (34 mg, 0.023 mmol), 페놀 (22 mg, 0.23 mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 (47 mg, 0.23 mmol) 및 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘 (5.6 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을, DMF 중에서 (2 mL) 140 oC 에서 20분 동안 교반시킨다. 냉각한 후에 모노페닐모노-포스폰산 생성물을 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN인 용리액을 사용하고 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 상기 중간체를 에틸 (S)-(-)-락테이트 (40 mg, 0.34 mmol), PyBOP (80 mg, 0.15 mmol), 디이소프로필에틸아민 (45 mL, 0.26 mmol) 및 DMF (1.7 mL)와 혼합한다. 생성된 혼합물은 실내 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 불용성 불순물의 제거 후에, 조생성물을 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN인 용리액을 사 용하고 Phenomenex Synergi 5 Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 부분을 저장하고 아세토나이트릴 및 포화 이탄산나트륨 수용액 사이를 분할한다. 유기층을 농축하여 고체인 생성물(12 mg, 34 %)을 얻는다.
MS (m/z) 1573.1 [M+Na]+, 1548.8 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 15.3 및 17.4.
실시예
257:
사이클로
-[[(
2S, 3R, 4R, 6E
)-7-(4-(1-(
S
)-하이드록시카보닐-에톡시)-하이독시-
포스포릴메톡시
)
페닐
)-4-
메틸
-3-
하이드록시
-2-(
메틸아미노
)-6-
헵테노일
]-L-2-
아미노부티릴
-
사코실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-발일-
N
-
메틸
-L-
류실
-L-
알란일
-D-
알란일
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-
류실
-
N
-
메틸
-L-발일]
물 및 아세토나이트릴 (0.5 mL 및 4.5 mL)의 혼합 용매 중에서 사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-(1-(S)-에톡시-카보닐에톡시)-페녹시포스포릴메톡시)페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸-아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실- N-메틸-L-류실-L-발일-N-메틸-L-류실-L-알란일-D-알란일-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발일] (5 mg, 3.2 mmol) 용액에 1 N NaOH (40 mL)를 첨가한다. 상기 용액은 실내 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 혼합물을 농축시키고 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN인 용리액을 사용하고 Phenomenex Synergi 5 Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 목적 부분을 농축 건조하여 고체인 생성물 (1.5 mg, 32 %)을 얻는다.
MS (m/z) 1446.9 [M+H]+, 1444.9 [M-H]-; HPLC 에서 머무른 시간 0.2 min. (사이클로스포린 A의 4.0 min과 비교하여; Phenominex Synergi 4 micron hydro-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토나이트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60 oC).
실시예
258
BCX-1777의 유사체인 본 발명의 화합물의 합성을 여기에 나타냈다.
예컨대 258.1과 같은 본 발명의 화합물을 여기에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다.
실시예
259
BOC로 보호된 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리보톨 259.1은, (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리보톨 (국제특허공개공보 제9,919,338 호 및 Evans, G. B. et al., Trtrahedron, 2000, 56, 3053, 또한 Evans, G. B. et al., J. Med . Chem . 2003, 46, 3412에 기재)을 Greene, T., "Protective Groups in Organic synthesis," Wiley-Interscience, 1999에 기재된 BOC 무수물과 교반하여 얻는다. 그 다음 화합물 259.1은, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염 기로 처리. 기포가 가라앉은 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트(Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)을 첨가하고, BOC기를 트리플루오로아세트산 (TFA)를 이용하여 목적하는 포스포네이트 디에스터 259.2를 얻는다.
실시예
260
260.1 및 260.2 과 과 같은 화합물을 여기에 나타낸 일반적인 루트에 따라 제조할 수 있다.
실시예
261
BOC로 보호된 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리 보톨 259.1은, (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리보톨 (국제특허공개공보 제9,919,338 호 및 Evans, G. B. et al., Trtrahedron, 2000, 56, 3053, 또한 Evans, G. B. et al., J. Med . Chem . 2003, 46, 3412에 기재)을 Greene, T., "Protective Groups in Organic synthesis," Wiley-Interscience, 1999에 기재된 BOC 무수물과 교반함으로써 제조한다. Greene, T., "Protective Groups in Organic synthesis," Wiley-Interscience, 1999에 기재된 바와 같이 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 TBSCl 및 이미다졸을 사용하여 TBS기 를 이용하여 1차 알코올을 후속적으로 보호하고, 화합물 261.1을 제조한다. 그 다음 화합물 261.1은, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리. 기포가 가라앉은 때, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트(Trtrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조)을 첨가하고, BOC기를 트리플루오로아세트산 (TFA)를 이용하여 목적하는 포스포네이트 디에스터 261.2 및 261.3을 얻는다. 또한 화합물 261.2 및 261.3은 더 복잡하게 2'OH 보호된 화합물 261.1의 유사체를 경유하여 제조할 수 있고, 이어서 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 이용하여 알킬화함으로써 독점적으로 화합물 261.2를 얻을 수 있다. 또한 화합물 261.3은 3'OH 위치에 다른 보호기를 설치하여 얻고, 2' 중심에서 디에틸 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화 및 2'OH를 탈보호한 후, 전체적인 탈보호를 한다.
실시예
262
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. C-11 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 메틸프레드니솔론 아세포네이트 262.1을 알킬화하여 이루어지고, 화학식 262.2인 유사체를 얻는다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
262.1에서 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 262.3을 얻는다.
실시예
263
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이, 메틸프레드니솔론 아세포네이트 262.1가 완전히 가수 분해되었을 때 활용가능한 세 개의 하이드록시기 사이의 반응성 차이를 이용하여 얻을 수 있다. 262.1에서 유일하게 노출된 하이드록시기를 보호하여 생성된 중간체 263.1을 가수 분해하여, 디올 263.2를 얻는다. 적절한 포스포네이트와 그 후의 아실화로 1차 하이드록시기를 알킬화하여, 프로피온산 에스터 263.4를 얻는다. 목적 생성물 263.5는 탈보호한 후에 얻는다.
실시예
264
메틸프레드니솔론 아세포네이트 262.1은 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건 (J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190)을 이용하여, 실릴 에테르로 보호한다. 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 양쪽 에스터 부분을 가수 분해하고, 디올 264.2를 얻는다. 입체적 장해가 덜한 1차 하이드록시기는 수산화 나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트의 첨가에 의하여 알킬화된다. 피리딘 중에서 중간체 264.3을프로피온산 무수물로 처리한 후에, 이전에 가수 분해된 C-17 프로피온산 에스터로 치환 (J. Med . Chem ., 1980, 23, 430-437)한다. 실릴 에테르의 TBAF 탈보호로 디에틸 포스포네이트 264.5를 얻는다.
실시예
265
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 디올 263.2의 2 개의 하이드록시기는, 주 사이트에서는 보호하고 3차 하이드록시기에서는 알킬화함으로써 위치선택적으로 구별한다. 그 다음 생성된 포스포네이트 중간체 265.2를 탈보호시켜 디올 265.3을 얻는다. 다시 더 접근하기 쉬운 1차 하이드록시기를 아실화하여 목적 유사체 265.4를 얻는다.
실시예
266
디올 264.2 (실시예 264 참조)를 주 사이트에서 보호하여 실릴 에테르 266.1을 얻는다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 후에, 생성된 중간체 266.2를 TBAF로 처리하여 디올 266.3을 얻는다. 아세트산 무수물 및 피리딘을 사용하여 최종 생성물 266.4를 얻는다 (J. Mol . Biol ., 1972, 72, 219).
실시예
267
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 메리메포딥 유사체 267.2를 함유하는 인은 모체 화합물을 알킬화하여 합성한다. 메리메포딥 267.1은 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 공정에 의하여 얻는다. 메리메포딥 267.1의 메톡시기는 보론 트리브로마이드와 같은 적절한 반응물을 이용하여 페놀 OH로 메틸 제거 반응한다. 상기 포스포네이트 모이어티는 DMF와 같은 양자성 용매 중에서 페놀 OH에 도입하고, 이어서 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 예컨대 브롬, 메실, 토실 또는 트리플루오로메탄설포닐과 같은 이탈기를 갖는 포스포네이트 시약으로 처리한다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
다이클로로메탄에서 267.1의 용액을 보론 트리브로마이드로 처리하여 메틸 제거 반응된 화합물 267.8을 얻는다. 그 다음 화합물 267.8을 세슘 카보네이트 및 1 당량의 (트리플루오로메탄설포닐옥시)-메틸포스폰산 다이에틸 에스터 267.9로 처리하여 메리메포딥 -포스포네이트 267.10을 얻는다. 상기의 방법에 의하여, 그러나 다른 포스포네이트 시약을 적용하여, 다른 결합기를 갖는 대응 생성물 267.2를 얻는다.
실시예
268
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 268.13을 함유하는 이미다졸은 Tetrahedron Lett. 1993, 34, 595의 Shih의 공정에 의하여 알데하이드 268.12로부터 얻는다. 화합물 268.12는 미국 특허 제5,807,876호, 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 2단계 공정에 의하여 얻는다. 이미다졸은 예컨대 2-(트리메틸실릴)-에티옥시메틸 (SEM) 클로라이드와 같은 적절한 반응물을 사용하여 보호하고, 화합물 268.14는 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에서 197.1의 합성을 위하여 기재된 것과 유사한 방법으로 268.15로 전환시킨다. 268.15의 이미다졸 상의 보호기를 제거한 후에, 모이어티(moiety)를 함유하는 포스포네이트를 이미다졸에 도입하여 본 발명의 화합물을 얻는다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
화합물 268.15는 THF 중에서 환류 조건에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하고, 생성된 268.16을 염기로서 수소화 나트륨을 사용하여 268.9로 알킬화하여, 두 가지의 이성질체 268.17 및 268.18을 얻었고, 이들을 크로마토그래피로 분리한다.
실시예
269
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 테트라치환된 벤젠 유도체는 문헌에 기재된 방법에 의하여 얻는다(Ichikawa and Ichibagase Yakugaku Zasshi 1963, 83, 103; Norio, A. et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33(37), 5403). 페놀 OH를 예컨대 벤질기와 같은 적절한 보호기로 보호한 후에, 화합물 269.21을 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 것과 동일한 방법에 의하여 제조한다. 보호기를 제거한 후에, 모이어티를 함유하는 포스포네이트를 적절한 이탈기를 갖는 포스포네이트 반응물 269.7을 이용하여 페놀 OH 에 도입한다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
예컨대 Norio et al. (Tetrahedron Lett. 1992, 33(37), 5403)의 공정에 의하여 제조되는 269.22의 용액을, DMF 중에서 수소화 나트륨 및 1 당량의 벤질 브로 마이드로 처리하여 269.23을 얻는다. 화합물 269.23은 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 것과 같은 일련의 단계에 의하여 269.24로 전환시킨다. 269.24의 벤질 보호기를 촉매 수소 첨가에 의하여 제거하고, DMF 중에서 수소화 나트륨 및 1 당량의(트리플루오로-메탄-설포닐-옥시)-메틸포스폰산 디에틸에스터 269.9를 사용하여 생성된 페놀을 알킬화하여 포스포네이트 함유부를 부착시켜, 269.25를 얻는다.
실시예
270
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 270.26을 카보닐디이미다졸 또는 트리포스겐에 이어서 화합물 270.27로 처리하고, 이어서 여기에 포스포네이트 모이어티를 부착한다. 여분의 치환기를 갖는 화 합물 270.27은 시아노 및 니트로기로 세 부분 치환된 페놀로부터 제조하고, 이는 상업적으로 입수하거나 문헌에 기재된 공정(Zolfigol, M. A. et. al. In디an J. Chem. Sect. B 2001, 40, 1191; De Jongh, R. O. et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1968, 87, 1327)에 의하여 얻는다. 생성된 270.28은 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 270.29로 전환시킨다. 270.6의 포스포네이트 모이어티는 270.29의 벤질기를 탈보호한 후에 부착한다.
예컨대 화합물 270.30의 브롬 치환기는 De Jongh, R. O. et al. (Recl . Trav. Chim . Pays-Bas 1968, 87, 1327)에 기재된 방법에 의하여 시아노기로 치환하고, 메톡시기는 보호기로서 벤질옥시기로 전환시켜, 화합물 270.31을 얻는다. 보레인에 의하여 아미노메틸기에 대한 시아노의 선택적인 환원 후에, 상기 아미노기를 BOC기로 보호하고, 이때 주석 (II) 클로라이드를 사용하여 니트로기를 환원시켜 화합물 270.32를 얻는다. 그 다음 상기 치환된 아닐린 270.32를 미국 특허 제6,054,472호 및 미국 특허 제6,344,465호에 기재된 바와 같이 화합물 270.26 및 카보닐디이미다졸의 반응 혼합물로 처리하여, 우레아 270.33을 얻는다. 화합물 270.33은 270.34로 전환시킨다. 촉매 수소 첨가 방법을 이용하여 벤질기를 탈보호하고, 세슘 카보네이트의 존재 하에 270.9를 사용하여 포스포네이트 모이어티를 부착시켜, 화합물 270.35를 얻는다.
실시예
271
본 발명의 포스포네이트 화합물 및 그들의 합성을 위하여 필요한 중간체 화합물의 합성을 여기에 나타냈다. C-21 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 덱사메타손 271A 를 알킬화하여 이루어지고, 여기에 나타낸 유사체를 얻는다.
C-21 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 덱사메타손 271A 를 알킬화하여 이루어지고, 유형 271.2인 유사체를 얻는다.
271A 에서 1차 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 271.5를 얻는다.
실시예
272
화학식 271.4를 가지는 C-21 포스포네이트 유사체의 합성을 여기에 나타냈다. 장해가 덜한 위치에서 덱사메타손 271A의 보호하고, 유일하게 노출된 하이드록시기에서 적절한 포스포네이트로 알킬화한 알코올 271.5를 제조한다. 보호기를 제거하여 유사체 271.4의 화학식을 얻는다.
실시예
272
덱사메타손 271A 는 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건 (J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190)을 이용하여, 실릴 에테르로 보호한다. 그러나 비스-보호를 위해서는 더 엄격한 조건을 고려해야 한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하여 생성된 중간체 271.9를, TBAF로 처리하여 목적 포스포네이트 271.10을 얻는다.
실시예
273
일반식 273A의 많은 화합물은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조하거나, 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있다. Townsend, CChemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994; 및 Vorbruggen 및 Ruh-Pohlenz, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 2001에는 일반식 273A의 다양한 화합물을 제조하는 기술에 관한 정보가 잘 기재되어 있다.
여기에 나타낸 본 발명의 화합물의 예로서, 다음의 일반구조273A를 가지는 치환기를 여기에 기재한다:
이 중 1 이상의 Z 치환기는 A0기로 치환되고; 이 중
Z1 및 Z2는 독립적으로 수소,또는C1-C18 아실로부터 선택되며,
Z3는 H, C1-C18 아실,또는
또는 Z1은 수소, 그리고 Z2 및 Z3 모두
염기는
이 중 X 및 Y 는 독립적으로 O 또는 S; Z4 는 수소, 아미노, 하이드록시,또는 Cl 및 Br로부터 선택되는 할로겐.
더 상세하게는, 일반식 273A의 제조 방법은 Nagahara, et al J. Med . Chem .; 33; 1990; 407-415에 기재되어 있다. 화학식 273.2는 Kini, et al J. Med . Chem .; 34; 1991; 3006-3010에 기재되어 있다. 상기에서 언급한 두 가지 특허는 또한 화합물 273A의 합성예도 제공한다.
상기 반응 순서의 핵심 구성은 273.3으로부터 273.6으로의 화합물의 전환이다. 적절한 산화제로 273.3에 나타낸 1차 알코올 (5 -하이드록시)을 카복실산 또는이의 대응 에스터로 전환시킨다. 에스터의 경우, 추가적인 탈보호 단계를 거쳐 카 복실산 273.4를 생성한다. 다양한 산화 방법이 문헌에 기재되어 있고, 여기에서 활용할 수 있다. 이들에는 다음과 같은 방법이 포함되나 이에 한정하지는 않는다: (i) Ac2O, t-BuOH에서의 피리디늄 디크로메이트 및 디클로로메탄으로 t-부틸 에스터를 생산하고, 이어서 트리플루오로아세트산과 같은 반응물을 사용하여 탈보호함으로써 에스터를 대응 카복실산으로 전환하는 방법(Classon, et al., Acta Chem . Scand . Ser . B; 1985, 39, 501-504. Cristalli, et al., J. Med . Chem ., 1988, 31, 1179-1183 참조.); (ii) 아세토나이트릴 중에서 이오도벤젠 디아세테이트 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼 (TEMPO)로 카복실산 생산하는 방법(Epp, et al; J. Org . Chem . 64; 1999; 293-295. Jung et al; J. Org . Chem .; 66; 2001; 2624-2635 참조.); (iii) 클로로포름 중에서 루테늄(III) 클로라이드, 소듐 페리오데이트로 카복실산 생산하는 방법(Kim, et al, J Med . Chem . 37; 1994; 4020-4030. Homma, et al; J. Med . Chem .; 35; 1992; 2881-2890 참조); (iv) 아세트산 중에서 크로뮴 트리옥사이드로 카복실산 생산하는 방법(Olsson et al; J. Med . Chem .; 29; 1986; 1683-1689. Gallo-Rodriguez et al; J. Med . Chem .; 37; 1994; 636-646 참조); (v) 수산화 칼륨 수용액 중에서 포타슘 퍼망가네이트로 카복실산 생산하는 방법(Ha, et al; J. Med . Chem .; 29; 1986; 1683-1689. Franchetti, et al; J. Med . Chem .; 41; 1998; 1708-1715 참조.) (vi) S. maltophilia 의 뉴클레오시드 산화 효소로 카복실산 생산하는 방법(Mahmou디an, et al; Tetrahedron; 54; 1998; 8171-8182 참조.)이 있다.
화합물 273.4로부터 출발하여 납(IV) 테트라아세테이트 (Lv = OAc)를 이용하는 화합물 273.5의 제조 방법이 Teng et al; J. Org . Chem .; 59; 1994; 278-280 및 Schultz, et al; J. Org . Chem .; 48; 1983; 3408-3412에 기재되어 있다. 납(IV) 테트라아세테이트와 염화리튬을 결합하여(Kochi, et al; J. Am. Chem . Soc .; 87; 1965; 2052 참조), 대응 클로라이드를 얻는다(273.5, Lv = Cl). 납(IV) 테트라아세테이트와 N-클로로숙신이미드를 결합하여 동일한 생성물(273.5, Lv = Cl)을 얻는다 (Wang, et al; Tet . Asym .; 1; 1990; 527 및 Wilson et al; Tet . Asym .; 1; 1990; 525 참조). 또 다른 방법으로, 아세테이트 이탈기 (Lv)를 리메틸실릴브로마이드로 처리하여 브로마이드와 같은 다른 이탈기로 전환시키고, 273.5를 얻는다(Spencer, et al; J. Org . Chem .; 64; 1999; 3987-3995 참조).
273.5 (Lv = OAc)와 다양한 구핵 분자의 커플링이 Teng et al; Synlett; 1996; 346-348 및 미국 특허 제6,087,482호; 단락 54의 64 줄부터 단락 55의 20줄까지 기재되어 있다. 특히 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMS-OTf)의 존재 하에서 273.5과 디에틸 하이드록시메틸포스포네이트 사이의 커플링이 기재되어 있다. 또한 HO-연결체-PORP1RP2의 일반식을 갖는 다른 화합물들이 상기 화합물에서 작용기와의 커플링 반응 조건과 양립하는 한 사용할 수 있다는 것을 가정할 수 있다. 273.5 (Lv = halogen)와 다양한 알코올과의 커플링을 기재한 공개 문헌에는 많은 실시예가 기재되어 있다. 상기 반응은 은(I) 염류 (Kim et al; J. Org . Chem .; 56; 1991; 2642-2647, Toikka et al; J. Chem . Soc. Perkins Trans. 1; 13; 1999; 1877-1884 참조), 머큐리(II) 염류 (Veeneman et al; Recl . Trav . Chim . Pays-Bas; 106; 1987; 129-131 참조), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (Kunz et al; Hel . Chim Acta ; 68; 1985; 283-287 참조), 주석(II) 클로라이드 (O'Leary et al; J. Org . Chem .; 59; 1994; 6629-6636 참조), 알콕사이드 (Shortnacy-Fowler et al; Nucleosides Nucleotides; 20; 2001; 1583-1598 참조) 및 이오딘 (Kartha et al; J. Chem . Soc . Perkins Trans. 1; 2001; 770-772 참조)과 같은 반응물로 용이해진다. 상기의 방법은 선택적으로 다양한 이탈기 (Lv)로 273.5를 형성하는 다른 방법과 결합하여 사용함으로써 273.6을 얻는다.
273. 1 로부터 273.2로, 273. 2 로부터 273.3으로, 그리고 273. 6 으로부터 273. 7 로의 전환은, 전환(273.3으로부터 273.6으로의)의 핵심 성분이 화합물 구조에 이미 존재하는 작용기를 보존하면서 일어나도록 의도된 것이다. 따라서 화합물에 보호기를 도입하고 제거하는 것이 필요한 합성은 유기 합성 기술 분야에서 통용되고 있다. 273.6을 273.7로 전환시키는데, RP1 및 RP2는 그대로 유지할 필요가 없다고 이해된다. RP1 및 RP2의 최종 형태는 다양한 화학식로부터 선택될 수 있다.
실시예
274
화합물 274.1은 특허 출원 국제특허공개공보 제 01/90121호 (115페이지의 표)에 기재된 방법을 이용하여 얻는다. 274.1에서 5'-하이드록실은 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 에테르로 보호한다. 2'- 및 3'- 하이드록실기는 벤조일 (Bz) 에스터로 보호하여 274.2를 제조한다. 그 다음 상기 5'-하이드록실은 탈보호시켜 274.3을 얻는다. 이오도벤젠 디아세테이트 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼 (TEMPO)을 이용하여 산화시키고, 1차 알코올을 대응 산 274. 4으로 전환시킨다. 또한 납 테트라아세테이트로 274.4를 산화시키고, 274.5를 얻는다. TMS-OTf에 의하여 274.5와 디에틸 하이드록시-메틸--포스포네이트 (Sigma-Aldrich로부터 입수가능, Cat.No.39,262-6)를 커플링시키고, 274.6을 얻는다. 274.6에 TMS-Br을 처리하여 포스포--디에스터를 대응 포스폰산 274. 7으로 전환시킨다. 2'- 및 3'- 하이드 록실을 탈보호시켜 일반식 A의 예인 274.8을 제조하는데, 여기서 염기는 7-티아-8-옥소-구아노신이고, R1, R2, RP1 및 RP2는 수소이며, 연결체는 메틸렌기이다.
274.7 및 274.8 에서 상기 포스폰산은 예시의 목적으로 실시예로서 이용한다. 포스포네이트류의 다른 형태는 포스폰산, 또는 여기에 기재된 대응 디에스터와 같은 다른 형태를 통하여 얻을 수 있다.
실시예
275
레플루노마이드 (아래의 화학식, 그의 활성 물질과 함께) (미국 특허 제4,284,786호 참조)는 이소옥사졸의 유도체이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 J. Med . Chem . 1996, 39, 4608에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 그들의 화학식을 아래에 나타냈다.
이들와 같은 화합물을 합성하는 방법론은, Westwood et al, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4608-4621에 아래에 나타낸 일반적인 루트에 따라 기재되어 있다.
실시예
275A
적절한 포스포네이트 함유 아닐린의 합성 공정을 아래에 나타냈다.
실시예
275B
실시예
276
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 J. Med . Chem . 1996, 39, 4608에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 본 발명276 .1의 화합물을 염기로 처리하여, 또한 본 발명의 화합물인 화합물 276.2를 얻는다.
실시예
277
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명277.1의 화합물을 염기로 처리하여, 또한 본 발명의 화합물인 화합물 277. 2 를 얻는다.
실시예
278
실시예
278A K-105-44의 합성
2-메틸-5-니트로페놀 (2.00 g, 13.05 mmol)을 아르곤 환경 하에 건조 DMF 중에서 (10 mL) 용해하고, 0 oC 로 냉각시킨다. 디에틸포스포노메틸-O-트리플레이트 (4.70 gm, 15.66 mmol) 및 세슘 카보네이트(6.38 gm, 19.58 mmol)를 연속하여 첨가. 상기 반응 혼합물은 0 oC에서 4시간 동안 교반시킨다. TLC (사이클로헥산/EtOAc, 1:1)는 반응의 완료를 나타낸다. 탈이온수(15 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAC (2x50 mL)로 추출한다. 상기 유기층을 1N HCl (20 mL)로 이어서 물 (2x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 반고체로 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피 (사이클로헥산/EtOAc, 1 : 1)에 의한 정제로 오일로서(3.86 g, 97%) 정제 화합물 K-105-44를 얻는다.
ESI-MS m/z 304 [M+H]+.
실시예
278B K-105-48의 합성
화합물 K-105-44 (2.8 g, 9.24 mmol)를 아르곤 환경 하에 6N HCl (2 mL) 과 순도100%에 가까운(absolute) 에탄올(15 mL) 15 mL에서 용해시킨다. SnCl2·2H2O (5.26 g, 27.72 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실내 온도에서 밤새 교반시킨다. TLC (CHCl3 /MeOH, 9 : 1)는 반응의 완료를 나타낸다. 상기 혼합물을 반고체로 농축시키고 아세트산 에틸 (30 mL)에서 용해시킨다. 아세트산 에틸층을 탈이온수(10 mL)와 포화 NaHCO3 (10 mL)로 씻어내고 Na2SO4 로 건조시킨다. 농축하여 얻은 고체를 정제하지 않고 사용한다.
ESI-MS m/z 274 [M+H]+.
실시예
278C K-105-49-3의 합성
조화합물 K-105-48 (900 mg, 3.38 mmol)을 아르곤 환경 하에 건조한 THF (15 mL) 15 mL에서 용해시킨다. 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산 (381 mg, 3.00 mmol) 및 디이소프로필 카보디이미드 (511 ㎕, 3.30 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실내 온도에서 6시간 교반시킨다. TLC (CHCl3 /MeOH, 9 : 1)는 반응의 완료를 나타낸다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 고체로 만들며, 이를 아세트산 에틸 (25 mL)에서 용해시킨다. 상기 용액을 탈이온수(2x10 mL)로 씻어내고 Na2SO4 로 건조시킨다. 농축시켜 고체를 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 95 : 5)로 정제하여, 밝은 노란색 고체 (680 mg, 55%)인 정제 화합물 K-105-49-3을 얻는다.
ESI-MS m/z 383 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (1H, s, ArH), 7.06 (2H, s, ArH), 4.29-4.20 (4H, m, OCH2), 4.14 (2H, d, J = 10.4 Hz, OCH2), 2.76 (3H, s, CH3), 2.14 (3H, s, CH3), 1.37 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3).
31P NMR (121.7MHz, DMSO-d6/ external H3PO4) δ. ppm 19.7-20.0 (m)
HPLC: 98 % 순도 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20 min linear from 10-90% MeCN, 1.0 mL/min)
실시예
278D K-105-54-1의 합성
화합물 K-105-54-1 (250 mg, 0.65 mmol)을 아르곤 환경 하에 순도 100%에 가까운 에탄올(15 mL) 10 mL에서 용해시킨다. 5- NaOH (29 mg, 0.72 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실내 온도에서 밤새 교반시킨다. TLC (CHCl3 /MeOH, 9 : 1)는 반응의 완료를 나타낸다. 상기 혼합물을 고체로 농축시키고 아세트산 에틸 (20 mL)에서 용해시킨다. 상기 용액을 탈이온수(2x10 mL)로 씻어내고 Na2SO4 로 건조시킨다. 농축하여 고체를 얻고, 상기 고체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 4 : 1)로 정제하여, 고체 (188 mg, 75%)인 정제 화합물 K-105-54-1 을 얻는다.
ESI-MS m/z 383 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (1H, s, ArH), 6.96 (2H, s, ArH), 4.31 (2H, d, J = 9.9 Hz, OCH2), 4.18-4.08 (4H, m, 2xOCH2), 2.08 (3H, s, CH3), 2.00 (3H, s, CH3), 1.26 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3).
31P NMR (121.7MHz, DMSO-d6/ external H3PO4) δ.ppm 20.0-20.4 (m)
HPLC: 93% 순도 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20 min linear from 10-90% MeCN, 1.0 mL/min)
실시예
279
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
280
본 발명의 대표적인 마크롤리드 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 예컨대 Bioorg. Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 기재된 바와 같이 아릴비스무트 반응물을 이용하여 제조할 수 있고, 여기서 화학식 280.1은 화합물 타크롤리무스, 아스코마이신 또는 시롤리무스로 인식된다. 또한, 은염류를 상기와 같은 면역억제성 마크롤리드를 알킬화하기 위하여 사용한다: J. Med . Chem ., 1998, 41, 1764 참조. 본 발명의 특정 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
281
본 발명의 대표적인 마크롤리드 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 예컨대 Bioorg . Med. Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 기재된 바와 같이 아릴비스무트 반응물을 이용하여 제조할 수 있고, 이중 화학식 212.1은 화합물 타크롤리무스, 아스코마이신 또는시롤리무스로 인식된다. 또한, 은염류를 상기와 같은 면역억제성 마크롤리드를 알킬화하기 위하여 사용한다: J. Med . Chem ., 1998, 41, 1764 참조. 본 발명의 특정 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
282
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. C-21 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 프레드니손 282.1 을 알킬화하여 이루어지고, 이로써 본 발명의 화합물인 282.2를 얻는다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 제조할 수 있다.
282.1에서 1차 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 282.4를 얻는다.
실시예
283
본 발명 283.3의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 덜 장해를 받는 주 사이트에서 프레드니손 283.1을 보호하여 알코올 283.5를 얻고, 이를 노출된 하이드록시기에서 적절한 포스포네이트로 알킬화하여 283.6을 얻는다. 보호기의 제거로 유사체 283.3의 화학식을 얻는다. 특정 화합물은 아래와 같이 제조할 수 있다.
프레드니손 283.1을 TBS 에테르 283.7로 모노-보호한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 알킬화한 후에, 생성된 중간체 283.8을 TBAF로 처리하여 목적 포스포네이트 283.9를 얻는다.
본 발명의 포스포네이트 화합물 및 그들의 합성을 위하여 필요한 중간체 화합물의 합성을 여기에 나타냈다. C-21 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 덱사메타손 1 을 알킬화하여 이루어지고, 이로써 여기에 나타낸 유사체를 얻는다.
실시예
284
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. C-11 하이드록시기의 유도체화는 적절한 포스포네이트로 리메졸론 284.1을 알킬화하여 이루어지고, 화학식 284.2의 유사체를 얻는다. 본 발명의 특정 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
284.1에서 하이드록시 양성자를 수소화 나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하고 에테르 284.5를 얻는다.
실시예
285
이가산 (100 mg, 0.304 mmol), 아미노산 (100 mg, 0.651 mmol), 페놀 (145 mg, 1.54 mmol) 및 트리에틸아민 (510 ㎕, 3.66 mmol)을 피리딘 (5 mL)에서 용해시킨다. 상기 혼합물을 60℃에서 5분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 피리딘 (5 mL)에 용해된 알드리티올(2) (470 mg, 2.13 mmol) 및 트리페닐포스핀 (560 mg, 2.14 mmol)의 용액에 첨가한다. 그 다음 반응에서 60℃에서 5분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3(aq) 및 식염수로 세척한 다. 상기 유기층을 건조하고 (MgSO4), 농축시키고 실리카겔 (1% MeOH/CH2Cl2 → 10% MeOH/CH2Cl2)에서 크로마토그래피로 정제하여 모노아미데이트 130-1 (5 mg, 3%) 및 비스아미데이트 130-2 (5 mg, 3%)를 얻는다.
For 130-1: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.20 (3H, m), 4.18-3.95 (5H, m), 2.24-1.90 (2H, m), 1.87-1.62 (4H, m), 1.38-1.18 (6H, m), 1.02 (6H, m); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 36.3, 35.3; LC-MS (method: 0.5 min 95% H2O/5% MeCN → 5 min 0% H2O/100% MeCN, rt = 2.18 min. MS calc'd for C23H34N6O5P (MH+): 505.2. Found 505.2.
For 130-2: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.77 (1H, s), 4.23-3.92 (8H, m), 2.04-1.50 (6H, m), 1.42 (3H, d), 1.40 (3H, d), 1.28 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.02 (3H, s), 1.01 (3H, s); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 33.9; LC-MS (method: 0.5 min 95% H2O/5% MeCN → 5 min 0% H2O/100% MeCN, rt = 1.79 min. MS calc'd for C22H39N7O6P (MH+): 528.3. Found 528.3.
실시예
286
이가산 (25 mg, 0.072 mmol), 아미노산 (25 mg, 0.16 mmol), 페놀 (38 mg, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (127 ㎕, 0.911 mmol)을 피리딘 (1.25 mL)에서 용해시킨다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 5분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 피리딘 (1.25 mL)에 용해된 알드리티올(2) (119 mg, 0.540 mmol) 및 트리페닐포스핀 (140 mg, 0.534 mmol)의 용액에 첨가한다. 그 다음 상기 반응은 60℃에서 12시간 동안 가열한다. 이가산의 또 다른 그룹(12 mg, 0.035 mmol)을 상기에 나타낸 바와 같이 처리한다. 양쪽 그룹으로부터 상기 반응 혼합물들을 결합시키고, EtOAc에서 희석한 후 H2O, 포화NaHCO3(aq) 및 식염수로 세척한다. 상기 유기층을 건조하고(MgSO4), 농축한 후 실리카겔 (1% MeOH/CH2Cl2 ? 10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 모노아미데이트 133-1 (3 mg, 8%) 및 비스아미데이트 133-2 (8 mg, 20%)를 얻는다.
For 133-1: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38-8.08 (1H, m), 7.78-7.60 (2H, m), 7.50-7.18 (8H, m), 6.67-6.05 (1H, m), 5.60-5.30 (2H, m), 4.63 (1H, bs), 4.25-3.95 (3H, m), 1.37 (3H, m), 1.18 (3H, m); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 21.5, 20.2; LC-MS (method: 0.5 min 95% H2O/5% MeCN → 5 min 0% H2O/100% MeCN, rt = 1.98 min. MS calc'd for C25H28N6O5P (MH+): 523.2. Found 523.2.
For 133-2: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.15 (1H, dd), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.28 (1H, m), 6.44 (1H, dd), 5.40 (2H, s), 4.23-3.90 (6H, m), 1.42 (6H, m), 1.27 (3H, t), 1.18 (3H, t); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 19.7; LC-MS (method: 0.5 min 95% H2O/5% MeCN → 5 min 0% H2O/100% MeCN, rt = 1.86 min. MS calc'd for C24H33N7O6P (MH+): 546.2. Found 546.2.
실시예
287 약물 전구체 단리 실험
PBMC
추출물의 분리:
신선한 인간 PBMC는 류코포레시스(leukophoresis)를 겪는 환자로부터 얻는다; 세포를 플라스마에서 운반하여(shipped) 추출 26시간 내에 공정을 진행한다. 피콜 파크 방법(Ficoll-Paque method)에 의하여 정제한다: PBMC 세포를 5분 동안 1200 X g로 원심 분리하여 수집하고, RBC 용해 버퍼 (155 mM NH4Cl, 0.1 mM EDTA, 10mM KHCO3)에서 재 현탁물로 세 번 세척한다. 세척한 세포를 용해 버퍼 (0.2x109 cells in 1 ml of 10 mM tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 20 mM CaCl2, 1 mM DTT 및 1% NP40)에서 현탁하고, 얼음에서 20분 동안 배양한다. 상기 PBMC 조추출물을 30분 동안 1000 X g 로 원심 분리하여 용해되지 않은 세포를 제거하고, 상청액은 100,000 X g 로 1시간 동안 원심 분리하여 제거한다. 100,000 X g 상청액 (PBMC 추출물: P0) 을 수집하고, 액체 질소에서 순간적으로 냉동시켜 -70 ℃에서 저장한다.
PBMC
추출물로 전구체를
단리하는
방법에 대한 프로토콜:
반응 혼합물은 25mM MesNa (pH 6.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% NP-40, 30 mM 기질 및 다양한 효소를 최종 부피 100ml이 되도록 함유한다. 효소 반응을 37o C에서 10 -120 분 동안 수행하고 얼음같이 찬 메탄올 180 ml을 첨가하여 3-4번의 지점에서 정지시켰다. 시료를 -20 oC에서 30분 동안 배양하고, 13,000 RPM으로 30분 동안 (4 oC에서) 원심 분리한다. 상청액을 96 웰 플레이트로 옮기고 스피드백(speedvac)을 이용하여 진공하에서 증발시킨다. 침전물을 20 mM CH3COONH4+ 5% AcCN의 100 ml에서 용해시킨다. 약물 전구체의 소실을 260nm에서 모니터 하면서HPLC에서 측정한다. 테스트되는 전구체에 대한 PBMC 추출물의 특이적 활성은 다음으로 정의된다: v (단리율) / mg protein = pmoles / min / mg.
결과
| 화합물 | 인간 PBMC 추출물 특이적 활성 (pmol/min/mg) |
| 130-1 | 3.48 |
| 130-2 | 0.65 |
| 133-1 | 4.9 |
| 133-2 | 0.38 |
실시예
288
다음 화학식을 갖는 본 발명의 대표적인 화합물은 여기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
예컨대 마이코페놀레이트 모페틸의 세 부분이 상기에 나타낸 화합물 D, E 및 G 에서 나타나는 것처럼 포스포네이트 전구체 부착을 위하여 사용될 수 있다. 또한 화합물 F에서처럼 카복실산을 포스폰산으로 치환할 수 있다.
실시예
288A
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 모르폴리노 에틸 부분은 전구체로 기능하여 생물학적 이용 가능성을 높이고, 상기에 나타낸 바와 같이 포스포네이트 전구체로 치환할 수 있다. 마이코페놀산은 예컨대 Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo 등으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 자유 페놀의 존재 하에 카복실산 288.1을 활성화시키고, 포스포네이트기를 갖는 알코올을 첨가하여 목적 생성물 288.3 (미국 특허 제4,786,637호)을 얻는다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
마이코페놀산 288.1을 디클로로메탄 중에서 용해시킨다. 티오닐 클로라이드에 이어서 축매량의 DMF를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 휘발성 성분을 진공에서 제거한다. 상기 포스포네이트-알코올을 디클로로메탄에서 용해하고, 얼음통에서 약 4 ℃로 냉각시킨다. 마이코페놀산염화물 288.2를 디클로로메탄에서 용해하고, 냉각한 용액에 첨가. 약 4 ℃에서 90분 동안 교반시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 물, 이어서 이탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 상기 유기 용액을 건조 증발시켜 포스포네이트 288.4를 얻는다.
실시예
289
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. C-4 페놀 위치는 상기에 나타낸 바와 같이 다른 유사체를 제조 방법을 위한 반응을 조정한다. 289.1의 카복실산을 모르폴리노 에틸로 보호하면, 화합물 289.2의 페놀을 염기 조건 하에서 알킬화된다. 피리딘, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 사용한다. 트리플루오로메틸설포네이트, 메실레이트, 브로마이드 또는요오드화물과 같은 이탈기를 포스포네이트 전구체 서브유닛에 부착하고 염기의 존재하에 화합물 289.2과 반응시킨다. 화합물 289.3을 직접 사용하거나 염의 형태로 화합물 289.4를 사용할 수 있다. 준비될 수 있는 많은 염류 가운데 염화물염 및 중황산염은 본 발명의 1 개의 특별한 구체예이다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
화합물 289.5는 화합물 289.2 (실시예 288에 기재)와 유사하게 제조한다. 디클로로메탄 중에서 모르폴리노 에탄올 용액을 약 4 ℃로 냉각시킨다. 마이코페놀산염화물 289.5를 디클로로메탄에 용해하고, 냉각된 용액에 첨가한다. 상기 용액을 약 90분 동안 교반시켜 화합물 289.2를 얻는다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 분리된 화합물 289.2를 얻는다. 피리딘 중에서 화합물을 현탁시켜 289.2의 페놀 위치에서 알킬화시킨다. 트리플레이트 289.6을 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물은 실내 온도에서 약 90분 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 제거하여 화합물 289.7을 얻는다. 289.7의 하이드로클로라이드염은 임의로 제조할 수 있다. 화합물 289.7을 이소프로판올에서 용해하고, 상기 용액을 이소프로판올에서 염화 수소 혼합물에 첨가한다. 상기 하이드로클로라이드염 289.8은 여과하여 수집하고 진공 하에서 건조시킨다.
실시예
290
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 마이코페놀산의 카복실산을 전구체 조작에 사용되는 포스폰산으로 치환시킨다. 측옹스트롱를 함유하는 카복실산을 제거하기 위하여, 상기 산염화물 290.5 (실시예 289에서 제조)를 에스터 290.1로 전환시킨다. 실릴기로 페놀을 보호하고, 이어서 디하이드록실화하고 디올을 단리하여 알데하이드 290.3 (Pankiewicz, et al., J. Med . Chem., 2002, 45, 703), (Patterson et al., 미국 특허 제5,444,072호)을 얻는다. 적절하게 보호된 포스포네이트를 함유하는 일리드 290.4와 비티히 반응(Wittig reaction)시켜 목적 화합물 290.5를 얻는다. 최종적으로 탈보호시켜 화합물 290.6을 얻는다. 본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
마이코페놀레이트 에스터 290.8은 MeOH와 함께 산염화물 290.7을 교반함으로써 얻을 수 있다. 그 다음 마이코페놀레이트 에스터의 페놀 위치를 TBS와 같은 실릴기로 보호하여 화합물 290.9를 얻는다. 페놀 위치를 보호하고, 오스뮴 테트라옥사이드를 이용하는 디하이드록실화에 이어서 페리오디네이트(periodinate)를 분리하여, 알데하이드 290.10을 얻는다. 알데하이드 290.10 및 여분의 일리드 290.11을 벤젠 중에서 환류하면서 약 24 시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키 고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 올레핀 290.12 (Pankiewics et al., J. Med . Chem ., 2002, 45, 703)를 얻는다. HF-피리딘을 이용하여 탈보호시켜 최종 생성물 290.13을 얻는다.
실시예
291
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 화합물의 또다른 부착 지점은 상기에 나타낸 바와 같이 마이코페놀레이트 에스터 291.2를 탈보호시켜 드러났다. 상기 목적을 위하여, 4-OH는 실릴기와 같은 보호기(P)로 보호하는 것이 필요하다. 6-MeO를 메틸 제거 반응하고 알킬화하면 위치 4의 보호기를 제거하고 최종 생성물 291.4를 얻는다. 모르포닐 에탄올기를 초기에 배치하고 알킬화 단계를 통하여 운반한다. 다른 보호기를 초기에 배치하고 나중에 제거한다.
나중의 합성 유형에서는, 마지막 단계에서 모르폴리노에틸 에스터 전구체를 합성한다. 본 발명의 특정 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
페놀 291. 5 를 염기로서 이미다졸을 이용하는 CH2Cl2 에서 TBS기로 보호한다. 메틸 제거 반응은 티올레이트 구핵 분자를 이용하여 수행하고 화합물 291.7을 얻는다. 또한 다른 다양한 방법이 Protective Groups in Organic Synthesis by Greene and Wuts에 기재되어 있다. 포스포네이트의 트리플레이트를 이용하는 6-OH의 알킬화는 K2CO3또는TEA를 이용하여 잘 진행되며, 291. 8를 얻는다. TBS기를 제거하는 최종 탈보호로 생성물 291.9를 얻는다.
실시예
292
본 발명의 대표적인 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 디이소
프로필
에스터
DMF (3 mL) 중에서, 7-하이드록시-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 1A (50 mg, 0.18 mmol, Pankiewicz et al., J. Med . Chem ., 45, 703), 디이소프로필 브로모메틸포스포네이트 (93 mg, 0.36 mmol) 및 리튬 t-부톡사이드 (1M in THF, 0.54 mL)의 혼합물을, 70 oC에서 5시간 동안 가열한다. 상기 반응은 1N HCl로 중단시킨다. 상기 혼합물을 5 % 염화리튬 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 디이소프로필 에스터 1B (25 mg, 32%)를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 12H), 1.79 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H) ppm.
[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 및 [4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 모노이소프로필 에스터
아세토나이트릴 중에서 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 디이소프로필 에스터 1B (25 mg, 0.055 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.18 mL, 1.65 mmol)의 용액에 0oC 에서 트리메틸실릴브로마이드 (0.126 mL, 1.1 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실내 온도로 데우고 4시간 동안 교반시킨다. 상기 반응은 0oC에서 메탄올로 중단시키고, 상기 생성된 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하고, 용매를 제거한 후에, 오일(17 mg, 83 %)인 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 1C 를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.81 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 및 오일인 (2 mg, 7 %) [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 모노이소프로필 에스터 1D; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 (d, 6H), 1.81 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ppm.
실시예
293
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-
메틸
-펜타-1,3-디엔일]-포스폰산 디메틸 에스터
THF (2.5 mL)중에서 테트라메틸메틸렌 다이포스포네이트 (102 mg, 0.44 mmol)의 용액에 소듐 비스(트리메틸-실릴)아마이드 (1.0 M, 0.44 mL)의 THF 용액을 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, THF (2.5 mL)에서 4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔알 2A (30 mg, 0.11 mmol, Pankiewicz et al., J. Med. Chem ., 45, 703) 용액을 첨가하고, 이어서 추가적으로 15분 동안 교반시킨다. 상기 반응은 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 중단시킨다. 상기 혼합물을 아세트산 에틸로 추출한다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 아세트산 에틸 (50 % 내지 100 %) / 헥산을 이용하여 크로마토그래피 정제하고, 오일인 [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디엔일]-포스폰산 디메틸 에스터 2B (30 mg, 71 %) 를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, 6H), 5.20 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm.
[5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-
메틸
-펜타-1,3-
디엔일
]-포스폰산
아세토나이트릴 중에서 [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디엔일]-포스폰산 디메틸 에스터 2B (22 mg, 0.057 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.22 mL, 1.71 mmol) 용액에, 0oC 에서 트리메 틸실릴브로마이드 (0.183 mL, 1.71 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실내 온도로 데우고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 0oC에서 메탄올로 중단시키고 생성된 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 얻고, 용매를 제거한 후에, 고체(13 mg, 65 %)로서 [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디엔일]-포스폰산 2C 를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.6-5.8 (m, 2H), 6.9 (m, 1H) ppm.
실시예
294
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
6-(4-
브로모
-3-
메틸
-
부트
-2-엔일)-7-
하이드록시
-5-
메톡시
-4-
메틸
-3H-
이소벤조퓨란
- 1-온
중합체 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.5 g)을 디클로로메탄 (10mL) 중에서 1시간 동안 담그고(soak) 7-하이드록시-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 1A (100 mg, 0.36 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (143 mg, 0.43 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물은 1시간 동안 실내 온도에서 교반시킨다. 더 많은 카본 테트라브로마이드 (143 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 더 교반시킨다. 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세트산 에틸 (0% 내지 60 %) / 헥산을 이용하여 크로마토그래피 정제하고 오일(52 mg, 42 %)인 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-엔일)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 3B 를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H) ppm.
[5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-
메틸
-
펜트
-3-엔일]-포스폰산 디에틸에스터
n-부틸 리튬 (1.6 M 의 헥산 1 mL)을 동일 부피의 THF에 -20oC에서 첨가한다. THF (1 mL) 중에서 디에틸 메틸포스포네이트 (220 mg, 1.45 mmol) 용액을 방울방울 첨가하고 상기 용액을 30분 동안 교반시킨다. -60oC에서 냉각한 후에, 상기 용액을 구리 (I) 요오드화물 (276 mg, 1.45 mmol) 을 함유하는 바이알(vial)에 도관(cannula)을 통하여 운반하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 -30oC에서 교반시킨다. THF (1 mL) 중에서 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-엔일)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 3B (50 mg, 0.15 mmol)용액을 첨가하고, 상기 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하기 전에 0oC 에서 2시간 동안 데운다. 상기 반응 혼합물 2 N HCl 로 산성화하고 아세트산 에틸로 추출한다. 상기 아세트산 에틸 추출물을 농축시키고 잔류물은 실리카겔 (40% 내지 100% 아세트산 에틸 / 헥산)상에서 크로마토그래피하여, 3C 오일인 [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-엔일]-포스폰산 디에틸에스터 (27 mg, 출발 디에틸 메틸포스포네이트로 오염)를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (m, 6H), 1.8-1.9 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm.
[5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-
메틸
-
펜트
-3-엔일]-포스폰산
모노에틸
에스터
[5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-엔일]-포스폰산 디에틸에스터 3C (27 mg, 0.066 mmol), LiOH (200 mg), MeOH (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 70oC에서 4시간 동안 교반시킨다. 냉각한 후에, 상기 반응 용액을 2 N HCl로 산성화하고, 식염수로 혼합하며, 아세트산 에틸 / 아세토나이트릴로 추출한다. 상기 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 (아세토나이트릴 및 0.1% CF3COOH 수용액), [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-엔일]-포스폰산 모노에틸 에스터 3D (7 mg, 28 %)를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.2-5.3 (m, 3H) ppm.
[5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-
메틸
-
펜트
-3-엔일]-포스폰산
DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중에서 {5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터 (20 mg, 0.039 mmol) 용액에 TMSBr (50.5ml, 0.39 mmol)에 이어서 2,6-루티딘 (45.3 ml, 0.39 mmol)을 첨가한다. LCMS 으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 상기 반응은 1시간 동안 진행한다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 중단시키고 농축 건조시킨다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 부분을 농축시키고 10% TFA/DCM으로 5분 동안 처리한다. 농축 후, 잔류물은 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 고체로서 [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-엔일]-포스폰산 7 mg (50%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.66-1.78 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 31.57 ppm; MS (m/z) 355 [M-H]-, 357 [M+H]+.
실시예
295
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-(4-
브로모
-
부트
-2-엔일)-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
THF (2.5 mL) 중에서 마이코페놀산메틸 에스터 4A (138 mg, 0.41 mmol) 의 냉각된(-78oC) 용액에 소듐 비스(트리메티실릴)아마이드 (1.0 M, 0.98 mL)의 THF 용액을 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후, THF (2.5 mL) 중에서 1,4-디브로모-2-부텐 (950 mg, 4.1 mmol) 용액을 첨가하고 10분 동안 계속 교반시킨다. 생성된 혼합 물을 -30oC 까지 데우고 상기 온도에서 16시간 동안 저장한다. 상기 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 중단시킨다. 상기 혼합물 아세트산 에틸로 추출하고 용매를 증발시킨 후에, 생성물은 실리카겔 상에서 아세트산 에틸 (0 % 내지 40 %) / 헥산을 이용하여 크로마토그래피 정제하고 오일인 2-(4-브로모-부트-2-엔일)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 4B (150 mg, 78 %)를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H), 2.0-2.4 (m, 8H), 2.62 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H), 5.67 (brs, 2H), 7.67 (s, 1H) ppm.
2-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
톨루엔 (30 mL) 중에서 2-(4-브로모-부트-2-엔일)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 4B (140 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (600 mg, 3.6 mmol) 용액을 20 시간 동안 환류하면서 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카겔 상에서 아세트산 에틸 (60 % 내지 100 %) / 헥산을 이용하여 크로마토그래피 정제하고, 4C 오일(70 mg, 43 %)인 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6- 메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터를 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.0-2.7 (m, 8H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 5.20 m, 3H), 5.45 (m, 2H) ppm.
2-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
THF (6 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물 중에서 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 4C (33 mg, 0.063 mmol) 및 수산화 리튬 (44 mg) 혼합물을 실내 온도에서 6시간 동안 교반시킨다. 상기 유기 용매를 제거하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 5 % 이탄산나트륨 수용액으로 분할한다. 수분 층을 2 N HCl 로 산성화하고 아세트산 에틸로 추출한다. 아세트산 에틸 추출물을 농축하여, 4D 오일로서 (30 mg, 100%) 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산을 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ. 1.27 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.0-2.7 (m, 8H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (m, 2H) ppm.
2-[4-(
에톡시
-
하이드록시
-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에서 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 4C (25 mg, 0.048 mmol) 및 수산화 리튬 (200 mg) 혼합물을, 70oC에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 유기 용매를 증발시키고 잔류물을 2N HCl 로 산성화하고 아세트산 에틸 /아세토나이트릴로 추출한다. 상기 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 (아세토나이트릴 및 0.1% CF3COOH 수용액), 4E 오일로서 (15 mg, 89%) 2-[4-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산을 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.1-2.6 (m, 8H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H), 5.67 (brs, 2H) ppm.
2-[4-(디메톡시-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
N2 환경 하에, 2-(4-브로모-부트-2-엔일)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (490 mg, 1.05 mmol)용액을 트리메틸포스파이트 (2.5 mL, 21.1 mmol)에서 120℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 반응을 실내 온도로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 용매로 제거하고 EtOAc-헥산을 이용하여 크로마토그래피하여 마무리하여 오일로서 생성물 460 mg (88%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (s, 3H), 2.081- 2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.54 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.55- 2.63 (m, 1H), 3.36 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.72 (d, 6H, J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.20- 5.26 (m, 1H), 5.36- 5.56 (m, 2H), 7.69 (s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.1 ppm; MS (m/z) 497.2 [M+H]+, 519.2 [M+Na]+.
2-[4-(디메톡시-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (460 mg, 0.927 mmol)를, H2O, MeOH, THF (8 mL)가 1: 1: 2 인 용액 중에서 주변 온도에서 12시간 동안 LiOH.H2O (78 mg, 1.86 mmol)와 함께 교반시킨다. LiOH.H2O (40 mg, 0.952 mmol)의 두 번째 일군을 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 실내 온도에서 또 다른 16시간 동안 교반시킨 이후에는 더 이상 반응이 진행하지 않는 것을 관찰하였다. 상기 반응은 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 중단시킨다. 상기 유기층을 진공에서 제거하고, 생성물을 수용액층으로부터 EtOAc로 추출하고, 여기에 2 N HCl 다섯 방울을 첨가하여 산성화한다. 상기 생성물을 크로마토그래피로 더 정제하여 목적 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 3H), 2.08- 2.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.60 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.57- 2.64 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.72 (d, 6H, J= 11 Hz) 3.76 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J= 6 Hz), 5.36- 5.63 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.5 ppm; MS (m/z) 481.2 [M-H]-.
2-[4-(2-[4-(
디메톡시
-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
아세토나이트릴 (2 mL)에서 2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 (25 mg, 0.052 mmol)의 용액에, 2,6-루티딘 (60 ml, 0.52 mmol) 및 TMSBr (67 ml, 0.52 mmol)을 첨가한다. LCMS 으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 상기 반응은 45분 동안 진향시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 NaOH 수용액 (1 mL)으로 중단시킨다. 상기 생성물은 (H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는) RP HPLC 로 정제하여 고체로서 생성물 14.2 mg (60%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81 (s, 3H), 2.081- 2.31 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.47 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.55- 2.63 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.20- 5.36 (m, 1H), 5.36- 5.56 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 25.4 ppm; MS (m/z) 453 [M-H]-.
2-[4-(디메톡시-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-
트리메틸실란일
-에틸 에스터
2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 (160 mg, 0.332 mmol) 및 트리메틸실릴에탄올 (160 mg, 1.36 mmol) 용액을 THF (8.00 mL)에서 트리 페닐포스핀 (345 mg, 1.33 mmol)과 함께 교반시킨다. 상기 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(230 ml, 1.33 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 상기 혼합물을 실내 온도로 데우고 16시간 동안 교반시킨다. 추가적인 트리페닐포스핀 (180 mg, 0.692 mmol), 트리메틸실릴에탄올 (160 mg, 1.36 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(115 ml, 0.665 mmol) 를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 하루 더 실내 온도에서 교반시킨다. 상기 반응은 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여 마무리하여 깨끗한 오일인 생성물 192 mg (85%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.93- 0.96 (m, 2H), 1.20- 1.29 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 2.01- 2.32 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.51 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.58 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.50- 2.60 (m, 1H), 3.37 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.72 (d, 6H, J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.08 (appt t, 2H, J= 8 Hz), 4.30 (appt t, 2H, J= 8 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.15- 5.25 (m, 1H), 5.36- 5.63 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 29.3 ppm; MS (m/z) 705.3 [M+Na]+.
2-[4-(
하이드록시
-
메톡시
-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
2-
트리메틸실란일
-에틸 에스터
tert-부틸아민 (2.8 mL, 27 mmol) 에서 2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일-에틸 에스터 (184 mg, 0.270 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 가열한다. 상기 용액을 실내 온도로 냉각하고 농축시킨다. 잔류물은 MeOH/ CH2Cl2 (0- 30%)을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 깨끗한 오일인 생성물 75 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.89 (appt t, 2H, J= 9 Hz), 1.23 (appt t, 2H, J= 9 Hz), 1.77 (s, 3H), 2.01- 2.31 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.38 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.52 (septet, 1H, J= 9 Hz), 3.39 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.51 (d, 3H, J= 11 Hz), 4.01- 4.08 (m, 2H), 4.30 (dd, 2H, J= 8, 9 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.19 (br t, 1H, J= 6 Hz), 5.33- 5.56 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.1 ppm; MS (m/z) 667.4 [M+Na]+.
2-{4-[(1-
에톡시카보닐
-
에톡시
)-
메톡시
-
포스포릴
]-
부트
-2-엔일}-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-
메틸
-헥스-4-에노산 2-
트리메틸실란일
-에틸 에스터
DMF (1.5 mL)중에서 2-[4-(하이드록시-메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일-에틸 에스터 (67 mg, 0.10 mmol) 및 PyBOP (234 mg, 0.450 mmol) 용액을 에틸 (S)-(-)-락테이트 (53 mg, 0.45 mmol) 및 DIEA (174 ml, 1.00 mmol)와 함께 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 출발 물질이 완전히 소비되었음을 관찰했다. 상기 반응은 포화 염화 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 마무리한다. 상기 유기층을 분리하고 5%의 염화리튬 수용액으로 세척. 상기 유기층을 진공에서 건조하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (0-20%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 깨끗한 오일인 목적 생성물 57 mg (74%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.88- 0.94 (m, 2H), 1.20- 1.30 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.45 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.01- 2.31 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.50- 2.58 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.67 (d, 1H, J= 22 Hz), 3.39 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.69 및 3.77 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.07 (appt t, 2H, J= 7 Hz), 4.20 (dq, 2H, J= 3, 7 Hz), 4.29 (appt t, 2H, J= 9 Hz), 4.85- 4.99 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.19 (br t, 1H, J= 6 Hz), 5.33- 5.61 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 28.9, 29.9 ppm; MS (m/z) 791.4 [M+Na]+.
2-{4-[(1-
에톡시카보닐
-
에톡시
)-
메톡시
-
포스포릴
]-
부트
-2-엔일}-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
THF (1 mL) 중에서 2-{4-[(1-에톡시카보닐-에톡시)-메톡시-포스포릴]-부트-2-엔일}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일-에틸 에스터 (14 mg, 0.018 mmol) 용액에 TBAF 1M 용액과 함께 THF (55 ml, 0.055 mmol) 중에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 산성화한 후 EtOAc로 추출한다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고 건조시킨다. 상기 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 EtOH-EtOAc (0-10%)로 정제한다. 상기 생성물을 용해하고 화합물을 0. 45 ㎛의 나일론 막을 가지는 13 mm 시린지 필터를 이용하여 여과하여 더 정제하고, 상기 생성물 8 mg (77%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.30 (d, 3H, J= 8 Hz), 1.79 (s, 3H), 2.10- 2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J= 8 Hz), 2.65 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.68 (d, 1H, J= 22 Hz), 3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.70 및 3.74 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.96 (dq, 1H, J= 7 Hz), 5.20 (s, 2H), 5.27 (br t, 1H, J= 7 Hz), 5.33- 5.55 (m, 2H), 7.51- 7.56 (m, 1H), 7.68- 7.74 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 29.0, 30.1 ppm; MS (m/z) 569.2 [M+H] +, 591.3 [M+Na]+.
2-{4-[(1-
카복시
-
에톡시
)-
하이드록시
-
포스포릴
]-
부트
-2-엔일}-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-
메틸
-
헥스
-4-에노산 2-
트리메틸실란일
-에틸 에스터
tert-부틸아민 (1 mL, 9.6 mmol)에서 2-{4-[(1-에톡시카보닐-에톡시)-메톡시-포스포릴]-부트-2-엔일}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일에틸 에스터 (12 mg, 0.016 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 용액을 실내 온도로 냉각하고, 농축하여 오일로서 조생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.86- 0.98 (m, 2H), 1.22- 1.33 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.05- 2.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.48- 2.63 (m, 3H), 3.40 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.08 (appt t, 2H, J= 9 Hz), 4.25- 4.33 (m, 2H), 4.75- 4.84 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.15- 5.23 (m, 1H), 5.33- 5.55 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 28.9 ppm; MS (m/z) 725.3 [M-H]-.
2-{4-[(1-
카복시
-
에톡시
)-
하이드록시
-
포스포릴
]-
부트
-2-엔일}-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
THF (1M, 54 ml, 0.054 mmol) 중에서 정제하지 않은 2-{4-[(1-카복시-에톡시)-하이드록시-포스포릴]-부트-2-엔일}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일-에틸 에스터 (AC-2101-59) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액에 THF (1 mL)와 함께 2시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, THF (54 ml, 0.054 mmol) 중에서 더 많은 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가한다. 상기 반응을 16 시간 더 교반시키고, 이때 반응이 완료된다. 상기 반응 혼합물 진공에서 농축시키고, 상기 생성물을 H2O, 0.1% TFA-CH3CN, 0.1% TFA 의 용리액과 함께 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제하여, 깨끗한 오일인 상기 생성물 (8.0 mg)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.79 (s, 3H), 2.05- 2.40 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.49- 2.71 (m, 3H), 3.38 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.21- 5.30 (m, 1H), 5.33- 5.63 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.7 ppm; MS (m/z) 525.2 [M-H]-.
2-{4-[(1-
에톡시카보닐
-
에틸아민
)-
메톡시
-
포스포릴
]-
부트
-2-엔일}-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
2-
트리메틸실란일
-에틸 에스터
DMF (1.0 mL) 중에서 2-[4-(하이드록시-메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일-에틸 에스터 (20 mg, 0.030 mmol), PyBOP (62.4 mg, 0.120 mmol) 용액을 L-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드 (18 mg, 0.12 mmol) 및 DIEA (26 ml, 0.15 mmol)과 함께 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 이때 출발 물질이 완전히 소비된 것을 관찰했다. 상기 반응은 상기 반응 용액이 뿌옇게 될 때까지 물을 첨가하여 마무리한다. 상기 혼합물이 다시 맑아질 때까지 DMF를 방울방울 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 아크로디스크로 (0. 45 ㎛의 나일론 막을 가지는 13 mm 시린지 필터) 여과하고, 물 및 아세토나이트릴를 용리액으로 하여 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이 용하는 RP HPLC로 정제한다. 상기 생성물을 함유하는 부분을 함께 저장하고 진공에서 농축하여 아세토나이트릴을 제거한다. 잔여 용액을 염화 나트륨 및 EtOAc으로 포화시키고 아세토나이트릴로 추출하여 상기 생성물 7.2 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.923 (appt t, 2H, J= 8 Hz), 1.18- 1.31 (m, 5H), 1.41 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.03- 2.36 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.43- 2.63 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1H), 3.40 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 및 3.65 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.20 (dq, 2H, J= 2, 7 Hz), 4.29 (appt t, 2H, J= 8 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.18- 5.28 (m, 1H), 5.33- 5.67 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.4, 31.2 ppm; MS (m/z) 790.4 [M+Na]+.
2-{4-[(1-
에톡시카보닐
-
에틸아민
)-
메톡시
-
포스포릴
]-
부트
-2-엔일}-6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노 산
THF (1 mL) 중에서 2-{4-[(1-에톡시카보닐-에틸아민)-메톡시-포스포릴]-부트-2-엔일}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일-에틸 에스터 (7.2 mg, 9.38 mmol) 용액에 TBAF (40 ml, THF 중1M 용액)를 실내 온도에서. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 출발 물질은 LCMS 에 의하여 완전히 목적 생성물로 전환시킨다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 건조하고 DMF 중에서 재 용해시킨다. 상기 생성물을 H2O-CH3CN 용리액과 함께 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 부분을 저장하고 4.5 cm x 2 cm 칼럼의 Dowex 50WX8-400 상에서 H2O- MeOH (1:1) 나트륨염을 용리액으로 하여, 목적 생성물 3.2 mg을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.26 (dd, 3H, J= 4, 7 Hz), 1.37 (t, 3H, J= 8 Hz), 1.80 (s, 3H), 2.00- 2.22 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.25- 2.60 (m, 3H), 3.37 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.60 및 3.65 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.83- 3.96 (m, 1H), 4.18 (q, 2H, J= 8 Hz), 5.15 (s, 2H), 5.25- 5.42 (m, 2H), 5.55- 5.69 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 33.8, 34.2 ppm; MS (m/z) 568.2 [M+H]+, 590.3 [M+Na]+.
6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-[4-(
하이드록시
-
메톡시
-
포스포릴
)-
부트
-2-엔일]-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
THF (1 mL) 중에서 2-[4-(하이드록시-메톡시-포스포릴)-부트-2-엔일]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 2-트리메틸실란일에틸 에스터 (11 mg, 0.016 mmol) 용액에 TBAF (50 ml, 1M THF 용액 )를 실내 온도에서 첨가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 상기 용액을 감압하에서 DMF (0.8 mL) 및 물 (0.25 mL) 중에서 건조하고 재 현탁한다. 상기 반응 혼합물을 아크로디스크로 (0. 45 ㎛의 나일론 막을 가지는 13 mm 시린지 필터) 여과하고, H2O, 0.1% TFA-CH3CN, 0.1% TFA의 용리액과 함께 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 이용하는 RP HPLC로 정제한다. 칼럼으로부터의 상기 생성물을, 이온 교환 크로마토그래피 (Sodium salt form of Dowex 50WX8-400) H2O-MeOH (1:1)을 용리액으로 하는 2 x 4.5 cm 칼럼으로 정제하여, 오일인 목적 생성물 7.5 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.01- 2.29 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.35 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.53 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.26 (t, 1H, J= 6 Hz), 5.43- 5.54 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 23.5 ppm; MS (m/z) 469.2 [M+H]+, 491.3 [M+Na]+.
6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
THF (3 mL) 중에서 6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (222 mg, 0.66 mmol), 트리페닐포스핀 (260 mg, 0.996 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(173 mg, 0.996 mmol)용액에 2-트리메틸실릴에탄올 (142 ml, 0.996 mmol) 용액을 0℃에서 첨가한다. 생성된 노란색 용액을 실내 온도로 데우고 밤새 교반시킨다. 상기 반응 농축 건조하고 에테르 및 헥산을 첨가한다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고 여과액을 농축하며 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 목적 생성물 248 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.18- 1.30 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25- 2.33 (m, 2H), 2.37- 2.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25- 4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.12- 5.22 (m, 1H) ppm.
[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-아세트
알데하이드
Smith, D. B. et al., J. Org . Chem ., 1996, 61, 6, 2236에 기재된 방법에 따라 6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (618 mg, 1.42 mmol) 용액을 MeOH (10 mL), CH2Cl2 (10 mL) 및 피리딘 (50 ml, 0.618 mmol) 중에서 드라이 아이스/ 아세톤 용액을 이용하여 -70℃ 로 냉각시킨다. 오존을 상기 반응이 파란색이 될 때까지(15분) 가스 분산 튜브를 통하여 상기 반응에 불어 넣는다. 상기 오존 라인(line)을 질소 라인으로 치환하고, 15분 동안 더 반응시키자, 파란색이 사라진다. 상기 용액에, 티오우레아 (75.7 mg, 0.994 mmol)를 -70 ℃에서 일부분 첨가하고 냉각 용액을 제거한다. 상기 반응을 실내 온도로 데우고 15시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 고체 티오우레아 S-디옥사이드를 제거하기 위하여 여과함으로써 마무리하고, 그 다음 CH2Cl2 및 물로 분할한다. 상기 유기층은 제거한다. 수분 층을 CH2Cl2로 한번 더 세척하고 상기 유기 추출물을 결합시킨다. 상기 유기층은 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척한다. 유기 추출물을 진공에서 건조하고, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물 357 mg (75 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.01 (s, 9H), 1.05- 1.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J= 1 Hz), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 9.72 (d, 1H, J= 1 Hz) ppm.
4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-
메틸
-
부트
-2-
엔알
톨루엔 (2 mL) 중에서 [6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데하이드 (70 mg, 0.21 mmol) 를, 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데하이드 (72.9 mg, 0.23 mmol)와 함께 100 ℃에서 밤새 가열한다. 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데하이드 (33 mg, 0.11 mmol)의 두 번째 부분을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 하루 더 가열한다. 농축 후, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 오일인 목적 생성물 54 mg (83%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.10- 1.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.67- 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.40- 6.48 (m, 1H), 9.2 (s, 1H) ppm.
6-(4-
하이드록시
-3-
메틸
-
부트
-2-엔일)-5-
메톡시
-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
메탄올 (5 mL) 중에서 4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (103 mg, 0.27 mmol) 용액을 0oC 로 냉각시킨다. CeCl3 (0.68 mL, MeOH: H2O, 9:1) 용액을 첨가하고, 이어서 LiBH4 (0.14 mL, 2M THF 용액을 0.28 mmol)를 첨가한다. 얼음통을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실내 온도까지 데운다. 상기 반응 혼합물을 40 분 더 교반시킨 후, TLC로 출발 알데하이드가 다 소비된 것을 관찰했다. 상기 반응은 1N HCl 수용액 (0.5 mL) 을 첨가하여 마무리하고 상기 생성물은 CH2Cl2로 추출한다. 상기 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 깨끗한 용액으로서 생성 물 100 mg (97%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.38- 3.50 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.17- 5.44 (m, 1H) ppm.
6-(2-
하이드록시
-에틸)-5-
메톡시
-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
THF (5 mL) 중에서 [6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데하이드 (97 mg, 0.29 mmol) 용액에 2 M LiBH4 분취액을 THF (150 ml, 0.300 mmol) 중에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 TLC로 출발 알데하이드가 다 소비된 것을 관찰했다. 상기 반응 혼합물은 1N HCl 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하여 마무리한다. 상기 유기층을 진공에서 건조하고, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 9 Hz), 2.07 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.97 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.76 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.77 (s, 3H), 4.32 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H) ppm.
{2-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-에톡시메틸}-포스폰산 디이소
프로필
에스터
DMF (2 mL) 중에서 리튬 t-부톡사이드 (22 mg, 0.27 mmol)의 존재 하에 6-(2-하이드록시-에틸)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (79 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 브로모메틸포스폰산 디이소프로필 에스터 (120 mg, 0.46 mmol)와 함께 70 ℃에서 밤새 가열한다.
상기 반응 혼합물을 RP HPLC (아세토나이트릴 및 0.1% CF3COOH 수용액)로 정제하여, 목적 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.13- 1.25 (m, 2H), 1.26 (t, 12H, J= 6 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J= 7 Hz), 3.60- 3.73 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.05- 4.16 (m, 2H), 4.62- 4.74 (m, 2H), 5.07 (s, 2H) ppm; MS (m/z) 539 [M+Na]+.
실시예
296
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[2-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-
에톡시메틸
]-포스폰산
아세토나이트릴(2 mL) 및 2,6-루티딘 (25 mL, 0.21 mmol) 중에서 {2-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-에톡시메틸}-포스폰산 디이소프로필 에스터 (7.5 mg, 0.014 mmol) 용액에, 에트리메틸실릴브로마이드 (27 mL, 0.21 mmol)를 실내 온도에서 첨가한다.상기 반응을 18 시간 동안 진행시킨 후, LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 알 수 있었다. 상기 반응은 MeOH를 첨가와 농축에 의하여 중단시킨다. 잔류물은 C18 칼럼을 이용하는 RP-HPLC 로 정제한다. 수집한 생성물을 10% TFA/ CH2Cl2 용액 중에서 용해하여완전히 탈보호시킨다. 상기 반응 혼합물을 동결 건조시켜, 목적 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.12 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J= 7 Hz), 3.66- 3.76 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.21 (s, 2H) ppm; MS (m/z) 331 [M-H]-.
실시예
297
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
6-(4-
브로모
-3-
메틸
-
부트
-2-엔일)-7-
하이드록시
-5-
메톡시
-4-
메틸
-3H-
이소벤조퓨란
- 1-온
중합체(고분자 지지된) 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.5 g)을 디클로로메탄 (10mL) 에서 1시간 동안 담그고, 7-하이드록시-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (100 mg, 0.36 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (143 mg, 0.43 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 더 많은 카본 테트라브로마이드 (143 mg, 0.43 mmol) 를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 상기 혼합물을 여과하며, 여과액을 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 (0 % 내지 60 % 아세트산 에틸 / 헥산) 상에서 크로마토그래프하여 오일(52 mg, 42 %)인 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-엔일)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온을 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H) ppm.
[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일]-포스폰산 디메틸 에스터
트리메틸포스파이트 (1.0 mL, 8.5 mmol) 중에서 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2- 엔일)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (33 mg, 0.097 mmol) 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하고, LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 확인한다. 상기 반응을 감압하에 초과량의 반응물을 제거함으로써 마무리하고, 잔류물은 EtOAc-헥산 (20-100%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 20 mg (60%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.48 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.38 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.64 (d, 6H, J= 11 Hz), 3.72 (s, 3H), 5.14 (s, 2H),5.33 (q, 1H, J= 6 Hz), 7.65 (br s, 1H) ppm; MS (m/z) 371 [M+H]+.
실시예
298
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-포스폰산
아세토나이트릴(2 mL) 중에서 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소- 1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일]-포스폰산 디메틸 에스터 (18 mg, 0.049 mmol) 용액에 TMSBr (63 mL, 0.49 mmol) 및 2,6-루티딘 (85 mL, 0.73 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 용액을 실내 온도까지 데우고 2시간 동안 교반시킨 후, LCMS 에 의하여 상기 반응이 완료되었음을 확인한다. 상기 반응을 0oC로 냉각하고 MeOH를 첨가하여 중단시킨다. 상기 반응을 감압하에 농축시키고, 잔류물은 H2O-아세토나이트릴 (5-0%)의 구배를 갖는 잔류물은 20분 이상 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC로 정제하여 생성물 12.2 mg (73%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.48 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.44 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.79 (s, 3H), 5.24 (s, 2H),5.38 (q, 1H, J= 7 Hz), 6.87 (br s, 1H) ppm; MS (m/z) 341 [M-H]-.
실시예
299
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일옥시메틸]-포스폰산
모노페닐에스터
및 [4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 디페닐
에스터
DMF (0.6 mL) 중에서 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 (49 mg, 0.13 mmol) DMF 중에서 (0.4 mL) 및 페놀 (62 mg, 0.65 mmol) 용액에, 디사이클로헥실 카보디이미드 (107 mg, 0.52 mmol) 및 DMAP (8 mg, 0.065 mmol) 를 0℃에서 서서히 첨가한다. 상기 반응을 실내 온도까지 데우고 140℃까지 10시간 동안 가열한다. 실내 온도로 냉각한 후에 상기 혼합물을 여과하고, 1N NaOH 수용액으로 추출한다. 수분 층을 1N HCl 수용액로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고 건조 상태까지 농축시킨다. 잔류물을 RP HPLC로 정제시켜, 옅은 노란색 고체인 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 모노페닐에스터를 얻고, 역시 옅은 노란색 고체인 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 디페닐에스터 (부 생성물) 4.1 mg 을 얻는다. 주생성물: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.82 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.46 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.70 (d, 2H, J= 8 Hz ), 3.77 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.52 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.10- 7.21 (m, 3H), 7.30 (t, 2H, J= 8 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 17.3 ppm; MS (m/z) 449.0 [M+H]+, 471.2 [M+Na]+. Minor 생성물: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.98- 4.06 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.50- 5.61 (m, 1H), 7.10- 7.25 (m, 6H), 7.30- 7.41 (m, 4H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 16.3 ppm; MS (m/z) 525.2 [M+H]+, 547.2 [M+Na]+.
실시예
300
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-부트-2-엔일옥시메틸]-페녹시-포스피노일옥시}-프로피온산 에틸 에스터
피리딘 (0.5 mL) 중에서 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하 이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 모노페닐에스터 (18.5 mg, 0.040 mmol) 및 에틸 (S)-(-)-락테이트 (47 mL, 0.400 mmol) 용액에, PyBOP (32 mg, 0.060 mmol)를 첨가한다. 상기 용액 실내 온도에서 1시간 동안 교반시키고, PyBOP (21 mg, 0.040 mmol)의 추가 부분을 첨가한다. 상기 용액을 또 다른 시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 잔류물은 HPLC로 정제하여 깨끗한 오일인 목적 생성물 7.5 mg을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.22 및 1.25 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.42 및 1.50 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.82 및 1.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.89 (d, 1H, J= 8 Hz), 3.93- 4.02 (m, 3H), 4.10- 4.22 (m, 2H), 4.94- 5.08 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.50-5.60 (m, 1H), 7.15- 7.27 (m, 3H), 7.33- 7.41 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 18.9, 20.3 ppm (인의 부분 입체 이성질체); MS (m/z) 549.2 [M+H]+, 571.3 [M+Na]+.
실시예
301
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-부트-2-엔일옥시메틸]-페녹시-포스피노일아미노}-프로피온산 에틸 에스터
피리딘 (1.0 mL) 중에서 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 모노페닐에스터 (20 mg, 0.045 mmol) 및 L-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드 (68.5mg, 0.45mmol)의 용액에 PyBOP (70mg, 0.14mmol)를 첨가한다. 밤새 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 무색 겔인 생성물 3.6 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17-1.3 (m, 6H), 1.8-1.9 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.72-3.8 (m, 5H), 3.92-4.2 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.54 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.33 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 24.1, 25.0 ppm (인의 부분 입체 이성질체); MS (m/z) 546.2 [M-H]+.
실시예
302
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일옥시메틸]-포스폰산
모노메틸
에스터
메탄올 (0.5 mL) 에서 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일옥시메틸]-포스폰산 디페닐에스터 (53 mg, 0.1 mmol) 용액에 1N NaOH (300 mL) 수용액을 첨가한다. 밤새 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물은 포스폰산 모노페닐에스터 (7mg) 및 포스폰산 디메틸 에스터 (14.5mg)와 함께 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 무색 겔인 생성물 5 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.6 (d, 2H, J= 12 Hz), 3.75 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.53 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 21.5 ppm; MS (m/z) 385.2 [M-H]+, 387.1 [M+H]+.
실시예
303
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
(2-{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산
디에틸에스터
DMF 중에서 (1.5 mL) 4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (84 mg, 0.22 mmol), (2-아미노-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 옥살레이트 (91 mg, 0.33 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (93 mg, 0.44 mmol) 용액에 아세트산 (60 mL, 1.0 mmol)을 실내 온도에서 첨가한다. 상기 용액을 2일 동안 교반시키고, 포화 이탄산나트륨 수용액 및 EtOAc를 첨가하여 중단시킨다. 상기 유기층을 분리하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 오일로서 생성물 115 mg (96%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.16- 1.27 (m, 2H), 1.34 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.20- 2.31 (m, 2H), 3.13- 3.31 (m, 2H), 3.48 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.14 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.30- 4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.65 (t, 1H, J= 7 Hz), 6.23 (br s, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.8 ppm; MS (m/z) 542.3 [M+H]+, 564.2 [M+Na]+.
{2-[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-
에닐아미노
]-에틸}-포스폰산
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (30 mg, 0.055 mmol), TMSBr (72 mL, 0.55 mmol) 및 2,6-루티딘 (64 mL, 0.55 mmol) 용액을 CH2Cl2 (1 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중에서 1시간 동안 주변 온도에서 교반시킨다. 상기 반응 혼합물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 7.8 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 1.95- 2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.51 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.73 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 20.2 ppm; 19F NMR (282.6 MHz, CD3OD) δ -74.0 ppm; MS (m/z) 386.3 [M+H]+.
실시예
304
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[2-(
메탄설포닐
-{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (45 mg, 0.092 mmol)용액을 CH2Cl2 (0.5 mL) 중에서 메탄설포닐클로라이드 (21 mL, 0.28 mmol) 및 피리딘 (45 mL, 0.55 mmol)과 주변 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응은 물 2방울을 첨가하여 중단시킨다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 깨끗한 겔인 생성물(63%)을 36 mg 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.18- 1.29 (m, 2H), 1.29 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.85 (s, 3H), 2.00- 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.32- 3.43 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.30- 4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.45 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3Cl) δ 27.5 ppm; MS (m/z) 642.2 [M+Na]+.
(2-{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-
메탄설포닐
-아미노}-에틸)-포스폰산
[2-(메탄설포닐-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터 (18 mg, 0.029 mmol) 용액을 아세토나이트릴 중에서 (0.5 mL) TMSBr (38 mL, 0.29 mmol) 및 2,6-루티딘 (34 mL, 0.29 mmol)과 2시간 동안 실내 온도에서 교반시킨다. 상기 반응은 EtOAc 및 1N HCl 수용액을 첨가하여 마무리한다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고 상기 용매는 진공에서 제거한다. 건조하기 전에 잔류물을 10% TFA-CH2Cl2 용액 중에서 10분 동안 현탁시켜, 백색 고체인 목적 생성물 (73%) 9.9 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 3H), 1.76- 1.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.24- 3.35 (m, 2H), 3.39 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.41- 5.48 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 21.4 ppm; MS (m/z) 464.1 [M+H]+.
실시예
305
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[2-(아세틸-{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스 터
아세트산 (0.5 mL) 중에서 (2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (32 mg, 0.059 mmol) 용액에 아세트산 무수물 (0.5 mL)을 첨가한다. 상기 용액을 실내 온도에서 90분 동안 교반시키고, 물 2방울을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 상기 용액을 진공에서 건조하고 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 깨끗한 겔인 생성물 (81%)을28 mg 얻는다. 상기 화합물의 NMR 데이터는 70:30의 비율의 두 개의 회전 이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.17- 1.27 (m, 2H), 1.30 및 1.31 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.40- 3.52 (m, 2H), 3.46 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.79 및 3.93 (s, 3H), 4.07 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.27- 4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.22- 5.30 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 및 28.9 ppm; MS (m/z) 584.1 [M+H]+, 606.2 [M+Na]+.
(2-{아세틸-[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-아미노}-에틸)-포스폰산
아세토나이트릴 중에서 (0.5 mL) [2-(아세틸-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터 (14 mg, 0.024 mmol) 용액에 TMSBr (31 mL, 0.24 mmol) 및 2,6-루티딘 (28 mL, 0.24 mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응은 메탄올 및 1N HCl 수용액을 첨가하여 중단시킨다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축시킨다. 상기 생성물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 (53%)을5.4 mg 얻는다. 상기 화합물의 NMR 데이터는 두 개의 회전 이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67 및 1.73 (s, 3H), 1.85- 2.12 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 3.30-3.61 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.31 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 및 28.8 ppm; MS (m/z) 428.2 [M+H]+, 450.2 [M+Na]+.
실시예
306
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[2-(벤질-{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터
DMF (0.5 mL) 중에서 (2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (30 mg, 0.055 mmol), 벤즈알데하이드 (5.6 mL 0.055 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (23 mg, 0.11 mmol) 용액에 아세트산 (15.7 mL, 0.28 mmol)과 함께 실내 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응은 10% 의 Na2CO3 수용액으로 중단시키고, 상기 생성물을 EtOAc로 추출한다. 상기 유기층을 감압하에 농축 건조시킨다. 상기 생성물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 깨끗한 겔인 생성물(43%) 을 15 mg 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 1.18- 1.25 (m, 2H), 1.24 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.88- 2.02 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.65- 2.74 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.46 (br d, 4H, J= 7 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.00 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.25- 4.34 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.34- 5.43 (m, 1H), 7.18- 7.33 (m, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.9 ppm; MS (m/z) 632.4 [M+H]+, 654.3 [M+Na]+.
(2-{벤질-[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-아미노}-에틸)-포스폰산
아세토나이트릴 중에서 (0.5 mL) (2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (15 mg, 0.024 mmol) 용액을 TMSBr (31 mL, 0.24 mmol) 및 2,6-루티딘 (28 mL, 0.24 mmol)으로 처리한다. 상기 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 메탄올로 중단시킨다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용 하는 RP HPLC 로 정제하여, 백색 고체인 생성물 (93%) 을 11 mg 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.89 (s, 3H), 2.03- 2.15 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.30- 3.47 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.76 (br s, 1H), 7.46 (br s, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.1 ppm; MS (m/z) 476.3 [M+H]+, 498.3 [M+Na]+.
실시예
307
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[2-(
포밀
-{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터
포름산 (1 mL) 중에서 (2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (74 mg, 0.14 mmol) 용액에 무수 포름산 (1 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 농축시키 고 조생성물을 이용하여 다음 단계를 수행한다. 상기 화합물의 NMR 데이터는 70:30의 비율의 두 개의 회전 이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.18- 1.28 (m, 2H), 1.28 및 1.30 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.74 (s, 3H), 1.84- 2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.34- 3.45 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.72 및 3.87 (s, 2H), 3.78 및 3.79 (s, 3H), 4.06 및 4.07 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.26- 4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.30-5.46 (m, 1H), 8.03 및 8.19 (s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 및 28.1 ppm; MS (m/z) 570.1 [M+H]+, 592.2 [M+Na]+.
(2-{
포밀
-[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-아미노}-에틸)-포스폰산
아세토나이트릴(1 mL) 중에서 정제하지 않은 [2-(포밀-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸에스터 (78 mg, 0.14 mmol) 용액에, TMSBr (177 mL, 1.4 mmol) 및 2,6-루티딘 (163 mL 1.4 mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 메탄올 및 1N HCl 수용액으로 중단시킨다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 29 mg 을 얻는다. 상기 화합물의 NMR 데이터는 70:30의 비율의 두 개의 회전 이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.62 및 1.64 (s, 3H), 1.83- 1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.38- 3.55 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.80 및 3.91 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.39- 5.52 (m, 1H), 8.03 및 8.18 (s, 1H) ppm; MS (m/z) 414.2 [M+H]+, 436.2 [M+Na]+.
실시예
308
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
({4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-
이소벤 조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-메틸)-포스폰산
디에틸에스터
DMF (10 mL) 중에서 4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (500 mg, 1.33 mmol), (2-아미노메틸)포스폰산 디에틸에스터 옥살레이트 (376 mg, 1.46 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (563 mg, 2.66 mmol) 용액에, 아세트산 (380 mL, 6.65 mmol)을 실내 온도에서 첨가한다. 상기 용액을 밤새 교반시키고, 포화 이탄산나트륨 수용액 및 EtOAc을 첨가하여 중단시킨다. 상기 유기층을 분리하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 생성물 500 mg (71%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.13- 1.23 (m, 2H), 1.25 및 1.27 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.65- 1.75 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.41 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.08 및 4.09 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.20- 4.30 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.30 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 26.5 ppm; MS (m/z) 528.1 [M+H]+, 550.2 [M+Na]+.
{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-
에닐아미노
]-
메틸
}-포스폰산
DMF (0.5 mL) 중에서 ({4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-메틸)-포스폰산 디에틸에스터 (20 mg, 0.038 mmol) 용액에 TMSBr (49 mL, 0.38 mmol) 및 2,6-루티딘 (44 mL, 0.38 mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고 메탄올을 첨가하여 중단시킨다. 상기 생성물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 5.6 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD 및 CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.94 (br d, 2H, J= 11 Hz), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.71 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 8.5 ppm; MS (m/z) 372.2 [M+H]+, 743.2 [2M+H]+.
실시예
309
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-({2-[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐아미노]-에틸}-페녹시-포스피노일옥시)-프로피온산 에틸 에
스터
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (188 mg, 0.5 mmol) 용액을 2-[(2-아미노에틸)페녹시-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스터 아세트산염 (315.8 mg, 0.75 mmol) 과 함께, CH2Cl2 (3 mL) 중에서 2시간 동안 주변 온도에서 교반시킨다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (159 mg, 0.75 mmol)를 용액에 첨가하고 상기 반응을 1시간 동안 진행시킨다 상기 반응은 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 중단시키고, 상기 생성물을 EtOAc로 추출한다. 상기 유기층을 감압하에 제거하고, 잔류물은 10% TFA/ CH2Cl2 에서 1시간 동안 재현탁한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 상기 생성물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하 는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 198 mg 을 얻는다. 상기 화합물의 NMR 데이터는 45:55의 비율의 두 개의 부분 입체 이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 및 1.24 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.38 및 1.52 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.97 및 1.98 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.44- 2.66 (m, 2H), 3.31- 3.48 (m, 2H), 3.51 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.66 (d, 2H, J= 5 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.10- 4.27 (m, 2H), 4.90- 5.10 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.73- 5.82 (m, 1H), 7.15- 7.27 (m, 3H), 7.35- 7.45 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 22.6, 24.3 ppm; MS (m/z) 561.9 [M+H]+.
실시예
310
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-[ 하이드록시 -(2-{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실란일 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로- 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 }-에틸)-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스터
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (38 mg, 0.1 mmol) 용액을 2-[(2-아미노에틸)페녹시-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스터 아세트산 (63 mg, 0.15 mmol) 과 함께 CH2Cl2 (1 mL) 에서 2시간 동안 주변 온도에서 교반시킨다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (32 mg, 0.15 mmol)를 용액에 첨가하고 상기 반응을 1시간 동안 진행시킨다. 상기 반응은 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 중단시키고, 상기 생성물을 EtOAc로 추출한다. 상기 유기층을 감압하에 제거하고, 잔류물은 10% TFA/ CH2Cl2 에서 1시간 동안 재현탁한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 상기 생성물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 (154-2)을 15 mg 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.15- 1.24 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.48 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.93 (s, 3H), 2.10- 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.10- 3.31 (m, 2H), 3.48 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.48- 3.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04- 4.21 (m, 2H), 4.29- 4.40 (m, 2H), 4.81- 4.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.64 (t, 1H, J= 7 Hz), 8.70- 9.11 (m, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 21.9 ppm; MS (m/z) 586.3 [M+H]+, 1171.4 [2M+H]+.
2-(
하이드록시
-{2-[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-
에닐아미노
]-에틸}-
포스피노일옥시
)-프로피온산
10% TFA-CH2Cl2 (1 mL)중에서 2-[하이드록시-(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스터 (15 mg, 0.026 mmol) 용액을 주변 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 상기 반응은 용매를 제거하여 마무리한다. 잔류물은 THF (0.5 mL) 중에서 용해시키고, 물 (0.4 mL) 및 1N NaOH 수용액 (0.1 mL)을 첨가한다. 상기 용액을 실내 온도에서 20분 동안 교반시키고 1N HCl 수용액으로 산성화한다. 상기 생성된 용액은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체인 생성물 6.8 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.91 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12- 2.28 (m, 2H), 3.12- 3.33 (m, 2H), 3.41 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.56 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71- 4.88 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.58- 5.71 (m, 1H), 7.88 (br s, 3H), 8.60 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.0 ppm; MS (m/z) 458.3 [M+H]+, 480.3 [M+Na]+.
실시예
311
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
{1-
시아노
-5-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산
디에틸에스터
THF (1 mL) 중에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (241 mg, 1.38 mmol) 용액에 소듐 비스(트리메티실릴)아마이드의 THF 용액(1.0 M, 1.13 mL, 1.15 mmol)을 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 상기 용액을 THF (1 mL) 중에서 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-엔일)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하기 전에 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물 아세트산 에틸로 추출한다. 상기 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 농축 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 110 mg (90 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.24 (dd, J= 7, 8 Hz, 2H), 1.36 (t, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.43-2.57 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12-4.37 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.18 ppm; MS (m/z) 560 [M+Na] + .
[1-
시아노
-5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-메틸-펜트-3-엔일]-포스폰산 디에틸에스터
{1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터 (25mg, 0.047 mmol) 를 10% TFA/CH2Cl2 (5 mL) 용액 중에서 용해하고 실내 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 상기 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물 16 mg (80%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, 6H), 1.86 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.09 ppm; MS (m/z) 436 [M-H]-, 438 [M+H] +.
실시예
312
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[1-
시아노
-5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-3-
메틸
-
펜트
-3-엔일]-포스폰산
아세토나이트릴(2 mL) 중에서 {1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터 (35 mg, 0.065 mmol) 용액에 TMSBr (180 mL, 1.38 mmol) 및 2,6-루티딘 (160 mL, 1.38 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 용액을 MeOH로 중단시키기 전에 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 목적 생성물 15 mg (60 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.38-2.57 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 15.28 ppm; MS (m/z) 380 [M-H]-, 382 [M+H] + .
실시예
313
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
{1-
시아노
-5-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-1,3-디메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터
THF (0.5 mL) 중에서 {1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터 (45 mg, 0.084 mmol) 용액에 소듐 비스(트리메티실릴)아마이드 (1.0 M, 1.13 mL, 1.15 mmol)를 첨가한다. 20분 동안 교반시킨 후에, 이오도메탄 (52 mL, 0.84 mmol)을 방울방울 첨가하고, 생성된 혼합물은 실내 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 중단시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 상기 유기층을 황산 나트륨으로 건조상태가 될 때까지 농축시킨다. 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 목적 생성물 6.6 mg (23 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.16 (dd, J= 7, 8 Hz, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.92 (s,3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.14-4.27 (m, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.26 ppm; MS (m/z) 574 [M+Na] + .
[1-
시아노
-5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-1,3-디메틸-
펜트
-3-엔일]-포스폰산
DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중에서 {1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-1,3-디메틸-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터 (18 mg, 0.04 mmol) 용액에 TMSBr (51 mL, 0.4 mmol) 및 2,6-루티딘 (46 mL, 0.4 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 용액 MeOH로 중단시키기 전에 실내 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 목적 생성물 4.5 mg (33 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.34 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 21.47 ppm; MS (m/z) 422 [M-H]-, 424 [M+H] + .
실시예
314
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-에틸-4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실란일 - 에톡시 )-1,3-디하이드로- 이소벤조퓨란 -5-일]- 부트 -2- 엔알
톨루엔 (14 mL) 에서 [6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데하이드 (1.5 g, 4.46 mmol) 의 용액을 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-부티르알데하이드 (1.68g, 5.35 mmol)와 함께 100 ℃에서 밤새 가열한다. 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-부티르알데하이드 (495 mg, 1.49 mmol)의 두 번째 부분을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 하루 더 가열한다. 농축 후, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 목적 생성물 1.3g (83%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.10- 1.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.44 (m, 2H), 3.67- 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31- 4.36 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.34- 6.38 (m, 1H), 9.28 (s, 1H) ppm.
6-(3-
하이드록시메틸
-
펜트
-2-엔일)-5-
메톡시
-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
2-에틸-4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔알 (1.3g, 3.30 mmol) 용액을 메탄올 (10 mL) 및 THF (10 mL)에서 0 ℃로 냉각시킨다. CeCl3 (8.25 mL, 0.4M, MeOH: H2O, 9:1)용액에 이어서 LiBH4 (1.66 mL, 2M의 THF 용액 3.30 mmol)을 첨가한다. 얼음통을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실내 온도까지 데운다. 상기 반응 혼합물을 40분 더 교반시키고, 이때 TLC는 출발 알데하이드를 다 소비하였음을 나타낸다. 상기 반응은 1N HCl 수용액의 첨가로 마무리하고, 생성물은 EtOAc로 추출한다. 상기 유기층은 포화 이탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색오일로서 생성물 948 mg (73%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.07 (t, 3H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.38- 2.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
6-(3-
브로모메틸
-
펜트
-2-엔일)-5-
메톡시
-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
중합체(고분자 지지된) 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.66 g) 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 1시간 동안 담그고 6-(3-하이드록시메틸-펜트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (260 mg, 0.66 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (657 mg, 1.98 mmol) 를 순서대로 첨가한 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 실내 온도에서 교반시킨다. 상기 혼합물 여과하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물 233 mg (77%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.08 (t,3H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz ), 5.08 (s, 2H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
[2-에틸-4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-
부트
-2-엔일]-포스폰산
트리메틸포스파이트 (1.5 mL, 12.75 mmol) 중에서 6-(3-브로모메틸-펜트-2- 엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (230 mg, 0.5 mmol) 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 반응 감압하에 초과 트리메틸포스파이트를 제거하여 마무리한다. 잔류물은 아세토나이트릴 중에서 (1 mL) 용해하고 TMSBr (646 mL, 5.0 mmol) 및 2,6-루티딘 (580 mL, 5.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 상기 반응 용액을 실내 온도까지 데우고 4시간 동안 교반시킨다. 상기 반응을 0℃로 냉각하고 MeOH를 첨가하여 중단시킨다. 상기 반응 혼합물 감압하에 건조하고 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 생성물 77mg (58%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.08 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.48 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.46 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.38 (q, 1H, J= 7 Hz) ppm.; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 25.65 ppm.; MS (m/z) 355 [M-H]-, 357 [M+H] + .
실시예
315
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
{1-
시아노
-3-에틸-5-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터
THF (1 mL) 중에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (233 mg, 1.32 mmol) 용액에 소듐 비스(트리메티실릴)아마이드 (1.0 M, 1.21 mL, 1.21 mmol)의 THF 용액을 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 상기 용액을 THF (1 mL) 중에서 6-(3-브로모메틸-펜트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (100 mg, 0.22 mmol) 용액에 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하기 전에 실내 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응 혼합물 아세트산 에틸로 추출한다. 상기 유기층을 황산 나트륨에서 건조하고 농축 건조시킨다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 목적 생성물 51 mg (42%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.07 (t,3H), 1.24 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 1.36 (t, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.67 (m,1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12-4.37 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.26 ppm; MS (m/z) 574 [M+Na] + .
[1-
시아노
-3-에틸-5-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-
펜트
-3-엔일]-포스폰산
{1-시아노-3-에틸-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-펜트-3-엔일}-포스폰산 디에틸에스터 (19.5 mg, 0.035 mmol)를 10% TFA/ CH2Cl2 (2 mL)용액 중에서 용해시키고, 실내 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 RP-HPLC로 정제하여 목적 생성물 9.5 mg (61%) 을 얻는다. 상기 물질을 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중에서 용해하고, TMSBr (27 mL, 0.2 mmol) 및 2,6-루티딘 (23 mL, 0.2 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 용액은 MeOH로 중단시키기 전에 실내 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 고체 인 목적 생성물 5.1 mg (65%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (t,3H), 2.16 (s, 3H), 2.23-2.52 (m, 3H), 2.67 (m,1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.48 (d, J = 7.2, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 14.18 ppm; MS (m/z) 394 [M-H]-, 396 [M+H] + .
실시예
316
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
{2-에틸-4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔일옥시메틸}-포스폰산
디이소프로필
에스터
DMF 중에서 (3 mL) 브로모메틸포스포네이트 디이소프로필 에스터 (680mg, 2.62 mmol) 및 6-(3-하이드록시메틸-펜트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (688mg, 1.75 mmol) 용액에 리튬 t-부톡사이드 (1.0M THF; 2.6mL)를 첨가한다. 상기 반응은 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 주 변 온도로 냉각한 후에, 더 많은 브로모메틸포스포네이트 디이소프로필 에스터 (680mg, 2.62 mmol) 및 리튬 t-부톡사이드 (1.0M THF; 2.6mL)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물 70℃에서 그 이상의 시간 동안 가열하고, 냉각한 후에, 염화리튬 (5% aqueous) 용액에 붓고 아세트산 에틸로 추출한다. 상기 유기 추출물을 건조하고, 생성물을 헥산-아세트산 에틸을 용리액으로 하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일인 생성물 347 mg (35%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.09 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.20- 1.26 (m, 2H), 1.31 (t, 12H, J= 6 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.29 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.5 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.28- 4.35 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.4 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.26 ppm; MS (m/z) 593.3 [M+Na]+.
[2-에틸-4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-
부트
-2-
엔일옥시메틸
]-포스폰산
아세토나이트릴 중에서 (5mL) {2-에틸-4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔일옥시메틸}-포스폰산 디이소프로필 에스터 (347mg, 0.61mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.71mL, 6.1mmol) 및 브로모트리메틸실란 (0.786mL, 6.1mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실내 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 메탄올 (5mL)로 반응을 중단시킨 후, 농축시키고, 아세트산 에틸 및 1N HCl (수용액) 사이를 분할한다. 상기 유기층을 농축하여 무색 오일 (205mg, 70%)로서 자유 포스폰산을 얻는다. 상기 물질 (20mg)을 was 트리플루오로아세트산 (0.3mL) 및 디클로로메탄 (2.7mL) 용액 중에서 용해하고, 30분 동안 주변 온도에서 교반시킨다. 농축 후, 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하고 동결 건조한 후 백색 고체 (10mg)로서 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.007 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.32 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.41 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 3.56 (d, 2H, J= 9 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.43 (t, 1H, J= 6.3 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.8 ppm; MS (m/z) 385.2 [M-H]+, 387.1 [M+H]+.
실시예
317
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
6-
알릴옥시
-3-
메틸
-4-
트리플루오로메탄설포닐옥시
-프탈산 디메틸 에스터
디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중에서 6-알릴옥시-4-하이드록시-3-메틸-프탈산 디메틸 에스터 (8.06 g, 28.8 mmol) [J. W. Patterson, Tetrahedron, 1993, 49, 4789-4798에 따라 제조] 및 피리딘 (11.4 g, 144.0 mmol) 용액을 0℃에서 트리플릭 안하이드라이드 (12.19 g, 43.2 mmol)를 첨가한다. 상기 반응을 추가로 트리플릭 안하이드라이드 (3 mL) 를 더 첨가한 후에, 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 0℃에서의 교반은 추가 시간 동안 계속된다. 상기 반응 혼합물을 DCM 및 HCl (1N)의 혼합물에 붓는다. 상기 층들을 분리하고 수분 층을 DCM로 추출한다. 화합된 유기 층들을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 생성물 8.39 g 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.32 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 4.60 (m, 2H), 5.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.95 (s, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ = -74 ppm.
6-
하이드록시
-3-
메틸
-4-
트리플루오로메탄설포닐옥시
-프탈산 디메틸 에스터
톨루엔 (20 mL)에서 6-알릴옥시-3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-프탈산 디메틸 에스터 (8.39 g, 20.3 mmol) 용액에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.47 g, 0.40 mmol) 및 디에틸아민 (2.97 g, 40.86 mmol)을 실내 온도에서 질소 환경 하에서 첨가한다. 출발 물질이 모두 소비될 때까지 실내온도에서 계속 교반시킨다. 상기 조반응혼합물은 디에틸 에테르 및 HCl (0.1 N)로 분할한다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순백색 고체인 목적 생성물 4.16 g (55%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.20 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.01 (s, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ = -74 ppm.
6-
하이드록시
-3-
메틸
-4-비닐-프탈산 디메틸 에스터
N-메틸 피롤리디논 (15 mL) 중에서 6-하이드록시-3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-프탈산 디메틸 에스터 (2.17 g, 5.85 mmol) 용액에 염화리튬 (743 mg, 17.5 mmol) 및 트리페닐아르신 (179 mg, 0.585 mmol)을 첨가한다. 트리부틸비닐주석 (2.04 g, 6.43 mmol)에 이어서 트리스(트리벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가 생성물 (90 mg, 0.087 mmol)을 첨가. 상기 반응은 질소 환경하에 진행하 고, 60℃에서 18 시간 동안 가열한다. 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 얼음 (20 g), EtOAc (40 mL) 및 포타슘 플루오라이드 (1 g) 의 혼합물에 붓는다. 1시간 동안 계속 교반시킨다. 수분 층을 EtOAc로 추출하고 상기 유기 추출물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과. 결합된 유기 층들을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순백색 고체인 생성물 1.27 g (87%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.46 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 17.1, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 17.1, 11.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) ppm.
4-에틸-6-
하이드록시
-3-
메틸
-프탈산 디메틸 에스터
6-하이드록시-3-메틸-4-비닐-프탈산 디메틸 에스터 (1.27 g, 5.11 mmol) 를 벤젠 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 중에서 용해시킨다. 트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라이드 (150 mg) 를 첨가하고 상기 반응을 수소 환경 하에 둔다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 14시간 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순백색 고체인 목적 생성물 1.14 g (88%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 6.87 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) ppm.
1
6-
알릴옥시
-4-에틸-3-
메틸
-프탈산 디메틸 에스터
4-에틸-6-하이드록시-3-메틸-프탈산 디메틸 에스터 (1.01 g, 4.02 mmol) 를 DMF 중에서 (5 mL) 용해시킨다. 탄산 칼륨 (3.33 g, 24.14 mmol)에 이어 알릴브로마이드 (2.92 g, 24.14 mmol)를 첨가한다. 현탁물을 60℃에서 5분 동안 가열한다. 14시간 후, 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 여과한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 목적 생성물 0.976 g (83%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.57 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 13.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.82 (s, 1H) ppm.
4-알릴-5-에틸-3-
하이드록시
-6-
메틸
-프탈산 디메틸 에스터
6-알릴옥시-4-에틸-3-메틸-프탈산 디메틸 에스터 (1.25 g, 4.28 mmol)를 질소 환경 하에서 210℃에서 가열한다. 14시간 후, 상기 반응을 실내 온도로 냉각시킨다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 목적 생성물 0.971 g (77%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.89 5.01 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 11.22 (s, 1H) ppm.
5
6-알릴-5-에틸-7-
하이드록시
-4-
메틸
-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
4-알릴-5-에틸-3-하이드록시-6-메틸-프탈산 디메틸 에스터 (0.971 g, 3.32 mmol)를 MeOH (8 mL)중에서 실내 온도에서 용해시킨다. 물 (10 mL) 중에서 수산화 나트륨(0.798 g, 19.95 mmol) 용액을 첨가하고 현탁물을 55℃에서 가열한다. 16 시 간 후에, 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 디에틸 에테르로 세척한다. 수분 층을 산성화하고 (1N HCl) 현탁물은 EtOAc로 추출한다. 결합된 유기 층들을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 백색 고체인 목적 비스산 (0.846 g, 98%, M+ = 263)을 얻는다. 비스산을 아세트산 (6 mL) 및 HCl (conc., 1.5 mL) 중에서 용해시킨다. 상기 반응은 80℃에서 가열한다. Zn 입자 (각각 0.635 g, 9.72 mmol) 7시간 동안 매 시간마다 일부분씩 첨가한다. 80℃에서 추가로 10 시간 동안 계속 교반시킨다. 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 물을 첨가한다. 생성된 현탁물은 EtOAc로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 이탄산나트륨용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물 0.375 g (50%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.98 (m, 1H), 7.66 (s, 1H) ppm.
5
6-알릴-5-에틸-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
THF (3 mL) 중에서 6-알릴-5-에틸-7-하이드록시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (199 mg, 0.857 mmol), PPh3 (337 mg, 1.286 mmol) 및 2-트리메틸실릴에탄올 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(259 mg, 1.286 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 생성된 노란색 용액을 실내 온도로 데우고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 디에틸 에테르 (3 mL)에서 용해시킨다. 헥산 (1.5 mL)을 첨가. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고 여과액을 농축하며 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 깨끗한 오일인 목적 생성물 (261 mg, 92 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.95 (m, 1H) ppm.
[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-
acet알데하이드
Smith, D. B. et al., J. Org . Chem ., 1996, 61, 6, 2236에 기재된 방법에 따라 6-알릴-5-에틸-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (261 mg, 0.788 mmol) 용액을 MeOH (5 mL), CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (50 mL) 중에서 드라이 아이스/ 아세톤 용액을 이용하여 -78℃로 냉각시킨다. 오존을 상기 반응이 파란색이 될 때까지(15분) 가스 분산 튜브를 통하여 상기 반응에 불어 넣는다. 상기 오존 라인(line)을 질소 라인으로 치환하고, 15분 동안 더 반응시키자, 파란색이 사라진다. 상기 용액에, -78℃에서 티오우레아 (59.9 mg, 0.788 mmol)를 일부분 첨가하고 냉각 용액을 제거한다. 상기 반응을 실내 온도로 데우고 15시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물 여과하고 그 다음 CH2Cl2 및 물로 분할한다. 수분 층을 CH2Cl2으로 한 번 더 추출하고 상기 유기 추출물을 결합시키며, 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물 181 mg (69 %)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 9.71 (s, 1H) ppm.
4-[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-
메틸
-
부트
-2-
엔알
톨루엔 (3 mL) 중에서 [6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데하이드 (90 mg, 0.269 mmol) 및 2-(트리페닐-포스포릴리덴)-프로피온알데하이드 (72.9 mg, 0.23 mmol)를 100℃에서 가열. 15시간 후, 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데하이드 (33 mg, 0.11 mmol)의 두 번째 부분을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가로 9시간 더 가열한다. 상기 톨루엔을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 오일인 목적 생성물 77.6 mg (77%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.03 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 9.35 (s, 1H) ppm.
5-에틸-6-(4-
하이드록시
-3-
메틸
-
부트
-2-엔일)-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
) -3H-
이소벤조퓨란
-1-온
4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (77.6 mg, 0.207 mmol)을 MeOH (4 mL) 중에서 용해시킨다. MeOH/물 (9/1, 0.66 mL) 중에서 CeCl3 (51.1 mg, 0.207 mmol) 용액을 첨가하고 상기 용액을 0oC 로 냉각시킨다. 리튬 보로하이드라이드 용액을 THF (2M, 0.105 mL) 중에서 방울방울 첨가한다. 15 분 후, 상기 반응은 1N HCl (0.5 mL)로 중단시킨다. MeOH를 진공에서 제거하고, 조물질을 DCM 및 물로 분할한다. 수분 층을 DCM 으로 추출하고 결합된 유기 층들을 이탄산나트륨용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 원유를 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 57.2 mg (73%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (m, 1H) ppm.
6-(4-
브로모
-3-
메틸
-
부트
-2-엔일)-5-에틸-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
5-에틸-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-엔일)-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (57.2 mg, 0.152 mmol)을 DCM (3.5 mL) 중에서 용해시킨다. 중합체 결합 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 152.1 mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실내 온도에서 기계적으로 교반시킨다. 카본 테트라브로마이드 (151.3 mg, 0.456 mmol) 를 첨가하고 상기 용액을 실내 온도에서 교반시킨다. 2시간 후, 상기 반응 여과하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 58.0 mg (87%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.50 (m, 1H) ppm.
{4-[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디
하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-
메틸
-
부트
-2-엔일}-포스폰산
트리메틸포스파이트 (0.8 mL)에서 4-[6'-에틸-7'-메틸-3'-옥소-4'-(2''-트리메틸실란일-에톡시)-1',3'-디하이드로-이소벤조퓨란-5'-일]-2-메틸-부트-2-엔일 브로마이드 (58 mg, 0.132 mmol) 용액을 110℃에서 가열한다. 2시간 후 상기 반응은 완료되었다. 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 초과 트리메틸포스파이트를 진공에서 제거한다. 조물질은 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
아르부조프 반응의 조생성물을 MeCN (0.8 mL) 중에서 용해시킨다. 트리메틸실릴브로마이드 (202.2 mg, 1.321 mmol)를 첨가하고 상기 반응을 실내 온도에서 교반시킨다. 15 분 후, 루티딘 (155.7 mg, 1.453 mmol) 을 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 2시간 후, 추가로 트리메틸실릴브로마이드 (202.2 mg, 1.321 mmol) 를 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 4 시간 후, 상기 반응은 MeOH (2 mL)로 중단시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물 / MeCN)한다. 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 자유 포스폰산 2.3 mg (5.1%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 22.19 ppm; MS = 341 [M++1].
실시예
318
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[2-에틸-4-[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디
하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일]-
부트
-2-
엔알
톨루엔 (3 mL) 중에서 [6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데하이드 (90 mg, 0.269 mmol) 및 2-(트리페닐-포스포릴리덴)-부티르알데하이드 (98.4 mg, 0.296 mmol) 용액을 100℃에서 가열한다. 15시간 후, 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-부티르알데하이드 (98.4 mg, 0.296 mmol)의 두 번째 부분을 첨가하고 상기 반응 혼합물 추가로 33시간 더 가열 한다. 농축 후, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 오일인 목적 생성물 50.3 mg (48%)을 얻는다.
5-에틸-6-(3-
하이드록시메틸
-
펜트
-2-엔일)-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
2-에틸-4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔알 (50.3 mg, 0.129 mmol)을 MeOH (3 mL)에서 용해시킨다. MeOH/물 (9/1, 0.66 mL)에서 CeCl3 (31.9 mg, 0.129 mmol)용액을 첨가하고 상기 용액을 0oC 로 냉각시킨다. 리튬 보로하이드라이드 용액을 THF (2M, 0.065 mL) 중에서 방울방울 첨가한다. 10분 후에, 상기 반응을 1N HCl (0.5 mL)로 중단시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 조물질을 DCM 및 물로 분할한다. 수분 층을 DCM 으로 추출하고 결합된 유기 층들을 이탄산나트륨용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 원유를 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 35.4 mg (70%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.10 1.19 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.27 (m, 1H) ppm.
6-(3-
브로모메틸
-
펜트
-2-엔일)-5-에틸-4-
메틸
-7-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-3H-
이소벤조퓨란
-1-온
5-에틸-6-(3-하이드록시메틸-펜트-2-엔일)-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (35.4 mg, 0.090 mmol)을 DCM (3.0 mL)에서 용해시킨다. 중합체 결합 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 90.7 mg)을 첨가하고 상기 혼합물을 실내 온도에서 기계적으로 교반시킨다. 카본 테트라브로마이드 (90.2 mg, 0.272 mmol) 를 첨가하고 상기 용액을 실내 온도에서 교반시킨다. 2시간 후, 상기 반응 여과하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 32.0 mg (78%) 을 얻는다. 상기 물질은 다음 단계에서 더 이상의 특징을 부여하지 않고 사용한다.
[2-에틸-4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디
하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-
부트
-2-엔일]-포스폰산
트리메틸포스파이트 (0.8 mL) 중에서 6-(3-브로모메틸-펜트-2-엔일)-5-에틸-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (32 mg, 0.070 mmol) 을 110℃에서 가열한다. 2시간 후, 상기 반응은 완료되었다. 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 초과 트리메틸포스파이트를 진공에서 제거한다. 조물질은 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
아르부조프 반응의 조생성물을 MeCN (0.8 mL)에서 용해시킨다. 트리메틸실릴브로마이드 (108.0 mg, 0.706 mmol) 를 첨가하고 상기 반응을 실내 온도에서 교반시킨다. 2시간 후, 트리메티실릴 브로마이드 (108.0 mg, 0.706 mmol)의 두 번째 일군을 첨가한다. 3시간 후, 상기 반응을 MeOH (2 mL)로 중단시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물 / MeCN). 상기 생성물-함유 부분을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 상기 생성물 15.7 mg (63%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 - 1.09 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 22.26 ppm; MS = 355 [M++1].
실시예
319
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
(2-{4-[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터
4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (19.7 mg, 0.052 mmol) 및 아미노에틸포스폰산 디에틸에스터 옥살산염 (15.6 mg, 0.057 mmol)을 DMF 중에서 (0.5 mL) 용해시킨다. 아세트산 (15.7 mg, 0.263 mmol) 에 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (22.3 mg, 0.105 mmol)를 첨가한다. 4 시간 후, 상기 조반응혼합물을 RP-HPLC로 정제하고 (용리액: 물/MeCN) 동결 건조 후에 목적 생성물 27.7 mg (97%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.51 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.39 ppm; MS = 540 [M++1].
{2-[4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-부트-2-에닐아미노]-에틸}-포스폰산:
(2-{4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (27.7 mg, 0.051 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중에서 용해시킨다. 트리메틸실릴브로마이드 (78.3 mg, 0.512 mmol)를 첨가하고 상기 반응을 실내 온도에서 교반시킨다. 20시간 후, 상기 반응을 MeOH (0.3 mL)로 중단시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물/MeCN)한다. 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 자유 포스폰산 14.2 mg (57%) 을 얻는 다[MS: 484 M++1].
상기 물질을 DCM (0.5 mL)중에서 용해시킨다. TFA (0.05 mL) 를 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 20분 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물/MeCN * 0.1% TFA)한다. 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 TFA 염인 상기 생성물 7.6 mg (52%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.45 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 20.02 ppm; MS = 384 [M++1].
(2-{2-에틸-4-[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터
2-에틸-4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔알 (26.6 mg, 0.068 mmol) 및 아미노에틸포스폰산 디에틸에스터 옥살산염 (20.4 mg, 0.075 mmol)을 DMF 중에서 (0.8 mL) 용해시킨다. 아세트산 (20.5 mg, 0.342 mmol) 에 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (27.6 mg, 0.137 mmol)를 첨가한다. 8 시간 후, 상기 조반응혼합물을 RP-HPLC로 정제하고(용리액: 물/MeCN) 동결 건조 후에 목적 생성물 24.9 mg (65%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.05 (s, 9H), 1.10 - 1.24 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.47 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.71 ppm; MS = 554 [M++1].
{2-[2-에틸-4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-
부트
-2-
에닐아미노
]-에틸}-포스폰산
(2-{2-에틸-4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (24.9 mg, 0.045 mmol) 을 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5mL) 중에서 용해시킨다. 트리메틸실릴브로마이드 (68.7 mg, 0.449 mmol) 를 첨가하고 상기 반응을 실내 온도에서 교반시킨다. 20시간 후, 상기 반응을 MeOH (0.15 mL)로 중단시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물/MeCN)한다. 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 자유 포스폰산 8.0 mg을 얻는다 [MS: 498 M++1].
상기 물질을 DCM (0.5 mL) 중에서 용해시킨다. TFA (0.05 mL)를 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 20분 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물/MeCN * 0.1% TFA). 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 TFA 염인 상기 생성물 4.4 mg (54%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.36 (m, 1H) ppm.; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 16.93 ppm; MS = 398 [M++1].
실시예
320
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-({4-[6-에틸-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-페녹시-포스피노일아미노)-프로피온산 에틸 에
스터
피리딘 (0.3 mL) 중에서 4-[6'-에틸-7'-메틸-3'-옥소-4'-(2''-트리메틸실란일-에톡시)-1',3'-디하이드로-이소벤조퓨란-5'-일]-2-메틸-부트-2-엔-포스폰산 (44.8 mg, 0.101 mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 (52.6 mg, 0.254 mmol) 및 페놀 (95.8 mg, 1.018 mmol) 을 용해하고, 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각하고 피리딘을 진공에서 제거한다. 조물질을 DCM 및 HCl (0.1N)로 분할한다. 수분 층을 DCM으로 추출하고 결합된 유기 층들을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 조물질을 MeCN (0.8 mL) 및 물 (0.3 mL)에서 용해시킨다. 수산화 나트륨 수용액 (2N, 0.8 mL) 을 일부분 (0.2 mL) 첨가한다. 출발 물질을 모두 소비한 후에, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 클로로포름 및 HCl 수용액 (1N)으로 분할한다. 수분 층은 클로로포름으로 추출한다. 결합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 모노 페닐에스터 및 대칭의 무수물의 혼합물인 조생성물을 얻는다.
전 단계의 조물질 및 에틸 (L)-알라닌 하이드로클로라이드염 (78.1 mg, 0.509 mmol) 을 DMF 중에서 (0.4 mL) 용해시킨다. DMAP (1.2 mg, 촉매 작용) 에 이어서 디이소프로필에틸아민 (131.3 mg, 1.018 mmol)을 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 20분 후, 무수물의 완전한 전환이 관찰된다. 2시간 후, PyBOP (101 mg, 0.202 mmol) 을 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 상기 반응 여과하고 조반응용액을 잔류물을 RP-HPLC로 정제(용리액: 물/MeCN)한다. 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 감압하에 동결 건조하여 백색 분말인 상기 생성물 (15.7 mg, 세 단계에서 25%)을 얻는다 . 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.03 (s, 9H), 1.13 1.28 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.62 2.74 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.11 7.17 (m, 3H), 7.25 7.30 (m, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.04, 27.73 ppm; MS =615 [M++1].
2-{[4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-페녹시-포스피노일아미노}-프로피온산 에틸 에스터
2-({4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-페녹시-포스피노일아미노)-프로피온산 에틸 에스터 (7.5 mg, 0.012 mmol)을 TFA/DCM (10%, 0.3 mL) 중에서 -20℃에서 용해시킨다. 상기 반응 혼합물 0℃ 까지 데우고 상기 온도에서 45분 동안 교반시킨다. 피리딘 (0.09 mL)을 첨가하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조물질을 RP-HPLC로 정제 (용리액: 물/MeCN)한다. 상기 생성물 함유 부분들을 결합하고 동결 건조하여 백색 분말 (5.5 mg, 87%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12 1.29 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.65 2.74 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.11 7.16 (m, 3H), 7.24 7.30 (m, 2H), 7.72 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.11, 27.57 ppm; MS =515 [M++1].
실시예
321
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
메탄올 (20 mL) 및 물 (7 mL)의 혼합물 중에서 6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (1.5 g, 3.45 mmol) 및 수산화 나트륨(552 mg) 혼합물을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 1N HCl으로 산성화시킨다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 목적 생성물 (1.2g, 83%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 1.15- 1.22 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12- 2.28 (m, 2H), 2.35- 2.41 (m, 2H), 3.37 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.22- 4.28 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.13- 5.17 (m, 1H) ppm; MS (m/z) 419.3 [M-H]-, 443.2 [M+Na]+.
({6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노일아미노}-메틸)-포스폰산 디에틸에스터
THF (1 mL) 중에서 6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 (50 mg, 0.12 mmol) 용액에 이소부틸 클로로포름산염(17 mL, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mL, 0.36 mmol)을 0oC에서 첨가한다. 0 oC에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디에틸 (아미노메틸) 포스포네이트 옥살레이트 (62 mg, 0.26 mmol) 를 첨가하고 실내 온도에서 20분 동안 계속 교반시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물 54.8 mg (81%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.15- 1.22 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.41 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (dd, 2H, J= 6, 12 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.77-4.16 (m, 4H), 4.26-4.32 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 5.17- 5.19 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 23.01 ppm; MS (m/z) 568 [M-H]-, 592 [M+Na]+.
{[6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노일아미노
]-
메틸
}-포스폰산
아세토나이트릴(1 mL) 중에서 ({6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노일아미노}-메틸)-포스폰산 디에틸에스터 (40 mg, 0.07 mmol) 용액에 TMSBr (91 mL, 0.7 mmol)에 이어서 2,6-루티딘 (81.5 mL, 0.7 mmol) 을 첨가한다. LCMS 으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 상기 반응은 밤새 진행시킨다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 중단시키고 농축 건조시킨다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물 2.6 mg (9%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.67 (s, 3H), 2.17 (m, 5H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.80- 2.86 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.26 (s, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 10.27 ppm; MS (m/z) 412 [M-H]-, 414 [M+H]+.
실시예
322
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
(2-{6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터
THF (1 mL) 중에서 6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 (50 mg, 0.12 mmol) 용액에 이소부틸 클로로포름산염(17 mL, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mL, 0.36 mmol)을 0oC에서 첨가한다. 0oC에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디에틸 (아미노에틸) 포스포네이트 옥살레이트 (62 mg, 0.26 mmol) 를 첨가하고 실내 온도에서 1시간 동안 계속 교반시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물 37 mg (54%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.15- 1.22 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.85-1.93 (m,2H), 2.18 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.41 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.77-4.16 (m, 4H), 4.26-4.32 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 5.17- 5.19 (m, 1H), 6.30 (bs, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 29.91 ppm; MS (m/z) 584 [M+H]+.
{2-[6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노일아미노
]-에틸}-포스폰산
아세토나이트릴 중에서 (1 mL) (2-{6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 (36.6 mg, 0.063 mmol)의 용액에 TMSBr (81 mL, 0.63 mmol)과 이어서 2,6-루티딘 (73 mL, 0.63 mmol)을 첨가한다. LCMS 으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 상기 반응은 밤새도록 진행시킨다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 중단시키고 농축 건조시킨다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물 5.8 mg (29%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.80 (s, 3H), 2.14 (m, 5H), 2.25 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.38-3.38 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.23 (s, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 26.03 ppm; MS (m/z) 426 [M-H]-, 428 [M+H]+.
실시예
323
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-포스폰산
디페닐에스터
DMF 중에서 (6 mL) [{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-포스폰산 (260 mg, 0.59 mmol)용액과 페놀 (555 mg, 5.9 mmol)에 디사이클로헥실 카보디이미드 (1.21 g, 5.9 mmol) 및 DMAP (36 mg, 0.295 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 140℃에서 30분 동안 가열한다. 실내 온도로 냉각한 후에, 상기 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1) 및 5% LiCl 수용액으로 분할한다. 상기 유기층을 5% LiCl 수용액으로 반복하여 세척하고, 그 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 75 mg (21%) 을 얻는다. MS (m/z) 617 [M+Na] + .
{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실란일 - 에톡시 )-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-포스폰산 모노페닐에스터
THF (5 mL) 중에서 {4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-포스폰산 디페닐에스터 (75 mg, 0.126 mmol) 용액에 1N NaOH (0.1 mL) 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 실내 온도에서 16시간 동안 교반한다. EtOAc를 첨가하고 생성된 혼합물을 1H HCl로 세척한다. 상기 유기층을 농축 건조하고, 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하고 목적 생성물 24.8 mg (38 %) 을 얻는다. MS (m/z) 517 [M-H]-, 541 [M+Na] + .
2-({4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-
디하이드로
-
이소
벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-페녹시-포스피노일옥시)-프로피온산 에틸 에
스터
피리딘 (1 mL)에서 {4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-포스폰산 모노페닐에스터 (25 mg, 0.048 mmol) 및 에틸 (S)-(-)-락테이트 (34 mg, 0.288 mmol) 용액에 PyBOP (125 mg, 0.24 mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 실내 온도에서 16시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 잔류물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하고 목적 생성물 24 mg (83%) 을 얻는다. MS (m/z) 641 [M+Na]+.
2-{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-부트-2-엔일]-페녹시-포스피노일옥시}-프로피온산 에틸 에스터
DCM (1 mL) 중에서 2-({4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-페녹시-포스피노일옥시)-프로피온산 에틸 에스터 (24 mg, 0.039 mmol) 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실내 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 깨끗한 오일인 목적 생성물 18 mg (90%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.34 (m, 3H), 1.36-1.48 (dd,3H), 2.02 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.78-2.98 (dd, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 24.59, 26.13 ppm; MS (m/z) 517 [M-H]-, 519 [M+H] + .
실시예
324
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일]-
페녹시
-
포스피노일옥시
}-프로피온산
THF (3 mL) 중에서 2-{[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔일]-페녹시-포스피노일옥시}-프로피온산 에틸 에스터 (10 mg, 0.019 mmol) 용액에 1N NaOH (232 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 깨끗한 오일인 목적 생성물 6 mg (77 %) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.59 (d, J = 22 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 27.02 ppm; MS (m/z) 413 [M-H]-, 415 [M+H] + .
실시예
325
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-{[4-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-부트-2-엔일]-페녹시-포스피노일아미노}-프로피온산 에틸 에스터
{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일}-포스폰산 모노페닐에스터 (1 g, ~1.9 mmol) 을 pyBOP (2 g, 4 mmol) 및 DMAP (120 mg, 0.96 mmol)와 결합시킨다. 피리딘 (5 mL) 중에서 L-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드염 (2.9 g, 19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.7 mL, 38 mmol) 용액을 일가산 혼합물에 첨가하고 상기 반응을 실내 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (1% MeOH/CH2Cl2 3% MeOH/CH2Cl2)로 두 번 정제한다. 생 성된 오일을 10% TFA/CH2Cl2 (30 mL)의 격렬히 교반된 용액 중에서 -40℃에서 용해시킨다. 상기 반응을 점차로 0℃로 데운다. 약 3시간 후, 상기 반응은 완료된다. 피리딘 (4.5 mL)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 농축시킨다. 상기 생성물을 준비된 TLC (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하고 농축하여 밝은 노란색 오일인 목적 생성물 210 mg (21%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.70 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 3H), 5.60-5.35 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 28.0, 27.5 ppm; MS (m/z) 516 [M-H]-.
실시예
326
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-(디메톡시-
포스포릴
)-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-에톡시)- 1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
THF (1 mL) 중에서 주변 온도에서, 트리메틸포스포노아세테이트 (63 mL, 0.39 mmol) 용액에 NaN(TMS)2 (0.39 mmol, 0.39 mL)를 첨가한다. 30 분 동안, THF (1 mL) 중에 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (69 mg, 0.156 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을2시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 관찰했다. 상기 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고 EtOAc로 생성물을 추출하여 마무리한다. 상기 유기 추출물을 건조하고 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 0-100% EtOAc-헥산과 함께 정제하고, 무색 오일인 목적 생성물 40 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.20- 1.26 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.42- 2.72 (m, 2H), 3.19 (ddd, 1H, J= 4, 12, 23 Hz), 3.39 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77- 3.84 (m, 6H), 4.27- 4.34 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.24 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 25.1 ppm; MS (m/z) 565.2 [M+Na]+.
6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-
디하이드로
-
이소벤조퓨란
-5-일)-4-
메틸
-2-포스포노-헥스-4-에노산
메틸
에스터
아세토나이트릴(2 mL) 중에서 2-(디메톡시-포스포릴)-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (30 mg, 0.055 mmol) 용액에 트리메틸실릴브로마이드 (0.18 mL)를 첨가한다. 10분 후에, 2,6-루티딘 (0.16 mL) 을 주변 온도에서 상기 반응에 첨가. 상기 반응을 16시간 동안 진행하여 농축 건조시킨다. 잔류물은 DMF: H2O (8: 2, 1 mL) 용액 중에서 재현탁하고, H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 백색 분말인 생성물 18 mg 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.63 (dt, 1H, J= 6, 17 Hz), 3.07 (ddd, 1H, J= 4, 12, 23 Hz), 3.38 (3, 2H, J= 7 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.28 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 19.5 ppm; MS (m/z) 415.2 [M+H]+, 437.2 [M+Na]+.
실시예
327
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
2-(
비스
-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
포스포릴
)-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
무수 THF (2 mL) 중에서 [비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-포스포릴]-아세트산 메틸 에스터 (186 mL, 0.88 mmol) 용액에 THF (0.88 mL, 0.88 mmol)에서 1N NaN(TMS)2 용액을 첨가한다. 상기 용액을 실내 온도에서 30분 동안 교반시키고, THF (1 mL) 중에서 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (98 mg, 0.22 mmol) 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 침전물을 관찰했다. 상기 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고 EtOAc로 생성물을 추출하여 마무리한다. 상기 유기 추출물을 건조하고, 상기 생성물은 H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 무색 오일인 생성물 72 mg (48%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.22 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.5- 2.7 (m, 2H), 3.3 (ddd, 1H, J= 4, 12, 23 Hz), 3.40 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.29- 5.13 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.28 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; MS (m/z) 701.2 [M+Na]+.
2-(
비스
-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
포스포릴
)-6-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
하이드록시옥시
)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산
메틸
에스터
디클로로메탄 (5mL) 중에서 [2-(비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴)-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스터 (70 mg)를 10% 트리플루오로아세트산 용액 중에서 용해시킨다. 10분 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 상기 생성물은H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 갖는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC 로 정제하여 무색 오일인 생성물 45 mg (75%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.5- 2.7 (m, 2H), 3.3 (ddd, 1H), 3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.33- 4.43 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.33 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 25.8 ppm; MS (m/z) 601.2 [M+Na]+.
실시예
328
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
6-(4-
하이드록시
-6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-[
하이드록시
-(2,2,2-
트리플루오로
-
에톡시
)-
포스포릴
]-4-
메틸
-
헥스
-4-
에노산
무수 THF (0.5 mL) 중에서 [비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-포스포릴]-아세트산 메틸 에스터 (186 mL, 0.88 mmol) 용액에 1N NaOH (aqueous; 0.06 mL) 용액 및 N-메틸피롤리디논 (0.2mL)을 첨가한다. 6.5 시간 후, 또 다른 1N NaOH (0.06mL)의 분취액을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반시킨다. 농축 후, 잔류물은 DMF 중에서 (<1mL) 현탁하고, TFA 몇 방울로 중화하며, H2O, 0.1% TFA-아세토나이트릴, 0.1% TFA 의 구배를 가지는 C18 칼럼을 이용하는 RP HPLC로 정제하여, 동결 건조 후에 백색 분말인 생성물 5.6 mg (72%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.59 2.70 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.34 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; MS (m/z) 505.2 [M+Na]+.
실시예
329
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
인산 모노-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일} 에스터
Shadid, B. et al., Tetrahedron, 1989, 45, 12, 3889의 방법에 따라, 디옥산 (2 mL) 중에서 6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-엔일)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트 리메틸실란일-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (75 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (49 mL, 0.28 mmol) 용액에 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온 (56.7 mg, 0.28 mmol)을 첨가한다. 10분 후에, 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온 (40 mg, 0.20 mmol)의 또 다른 부분 및 DIEA (35 mL, 0.20 mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 실내 온도에서 추가 시간 동안 진행시키고, 그 다음 H2O를 첨가하여 중단시킨다. 상기 용액을 10 분 더 교반시키고 진공에서 작은 부피로 농축시킨다. 상기 생성물은 디에틸 에테르와 함께 분말화하고 아세토나이트릴 (4 x 10 mL)로부터 함께 증발시켜 상기 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.08- 1.30 (m, 2H), 1.84 (br s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.21- 4.39 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 5.43- 5.60 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H); 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 7.22; MS (m/z) 441 [M-H]-.
실시예
330
본 발명의 대표적인 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
인산 모노-{4-[6-
메톡시
-7-
메틸
-3-옥소-4-(2-
트리메틸실란일
-
에톡시
)-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일} 에스터
디옥산 (1 mL) 중에서 아인산 모노-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔일} 에스터 (27 mg, 0.06 mmol) 용액을 DIEA (21 mL, 0.12 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드 (29 mL, 0.12 mmol)와 함께 실내 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 용액에 2,2'-디피리딜디설파이드 (16 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물은 실내 온도에서 2 시간 더 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 H2O를 첨가하여 희석하고 상기 용액을 2시간 이상(2 시간 더) 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 10% TFA/ CH2Cl2 용액 중에서 용해하고 실내 온도에서 9시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조하고 상기 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.28 (d, 2H, J= 6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.50- 5.61 (m, 1H); 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 0.50; MS (m/z) 357 [M-H]-.
실시예
331
본 발명의 여러 화합물을 아래에 나타냈다.
실시예
332
본 발명의 추가적인 대표 화합물 및 그로부터의 중간체는, 아래에 나타낸 방법에 의하여 제조할 수 있다.
R
1
,
R
2
에서 변형를 갖는
페나세트알데하이드의
합성
모 화합물 (R1 = OMe; R2 = Me)은 다음과 같은 마이코페놀산으로부터 반합성법에 의하여 얻을 수 있다:
질소 환경하에서 MeOH (4 L) 중에서 마이코페놀산(500 g, 1.56 mol) 용액에 황산 (10 mL)를 방울방울 첨가하고, 현탁물을 실내 온도에서 교반시킨다. 2시간 후, 상기 반응은 균등질이 되고 이내 침전물이 생성되었다. 상기 반응은 실내 온도에서 10시간 동안 교반하자, 시간 TLC 가 반응이 종료되었음을 나타낸다. 상기 반응을 얼음통에서 10℃로 냉각하고 그 다음 흡인 여과기를 이용하여 여과한다. 여과 케이크를 얼음같이 찬 메탄올 (750 mL)로, 이어서 헥산 (750 mL)으로 세척하고 그 다음 건조하여 목적 고체인 생성물 497 g (95%)을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d, 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37- 2.50 (m, 4H), 3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H).
THF (60 mL) 중의 (3.99 g, 11.9 mmol), PPh3 (4.68 g, 17.9 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.46 mL, 17.9 mmol) 용액에 0℃에서 2-트리메틸실릴에탄올 (2.05 mL, 14.3 mmol)용액을 THF (20 mL)에서 첨가한다. 생성된 노란색 용액을 실내 온도로 데우고 4시간 동안 교반시킨다. 상기 반응은 용액을 농축 건조 및 에테르와 헥산을 첨가하여 마무리한다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 깨끗한 오일 4.8 g (100%) 을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.18- 1.30 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25- 2.33 (m, 2H), 2.37- 2.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25- 4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.12- 5.22 (m, 1H).
MeOH (90 mL), CH2Cl2 (90 mL) 및 피리딘 (0.7 mL) 중에서 용액 (9.6 g, 22 mmol)을 드라이 아이스/ 아세톤 용액을 이용하여 -70oC 로 냉각시킨다.오존 라인을 상기 반응이 파란색이 될 때까지(1.5시간) 가스 분산 튜브를 통하여 상기 반응에 불어 넣는다.상기 오존 라인을 질소 라인으로 치환하고, 30동안 더 반응시키자, 파란색이 사라진다. 상기 용액에 -70℃에서 티오우레아 (1.2 g, 15.4 mmol)를 일부분 첨가하고 냉각 용액을 제거한다. 상기 반응을 실내 온도로 데우고 15시간 동안 교반시킨다. 상기 반응은 여과에 의하여 고체 티오우레아 S-디옥사이드를 제거함으로써 마무리하고 그 다음 CH2Cl2 및 물로 분리. 상기 유기층을 제거한다. 수분 층은 CH2Cl2 로 세척하고 유기 추출물을 결합시켜, 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 7.3 g (99 %) 을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.01 (s, 9H), 1.05- 1.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J= 1 Hz), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 9.72 (d, 1H, J= 1 Hz).
R
1
변형
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196에 기재된 바에 따라 제조된 출발 물질을 상기에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여 목적 알데하이드로 전환시킨다.
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196에 기재된 바에 따라 제조된 출발 물질을 상기에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여 목적 알데하이드로 전환시킨다.
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196에 기재된 바에 따라 제조된 출발 물질을 상기에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여 목적 알데하이드로 전환시킨다.
상기 알데하이드는 메탄올과 같은 유기 용매 중에서 용해하고, 소듐 보로하이드라이드를 첨가한다. 상기 반응의 말미에 HCl 수용액을 첨가하고, 상기 용매를 진공에서 제거한다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
생성된 알코올은 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 피리딘 및 아세트산 무수물을 첨가하고, 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 상기 반응의 말미에 DCM을 추가로 첨가하고, 용액을 HCl 수용액 및 이탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
상기 아세트산은 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 DCM 중에서 용해하고 브롬을 첨가한다. 상기 반응의 말미에 DCM을 추가로 첨가하고, 용액 을 티오황산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조물질을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
전 단계의 생성물, 염화리튬, 트리페닐아르신, 트리부틸비닐주석 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가 생성물을 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 N-메틸피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 약 55oC로 증가된 온도에서 가열한다. 반응 말미에, 상기 혼합물을 실내 온도로 냉각하고 얼음, 포타슘 플루오라이드, 물 및 아세트산 에틸 혼합물에 붓는다. 1시간 동안 계속 교반시킨다. 현탁물을 셀라이트로 여과하고 아세트산 에틸로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 크로마토그래피로 더 정제한다.
전 단계의 생성물을 DCM또는THF와 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 1,1,1-트리스(아실옥시)-1,1-디하이드로-1,2벤지오독소l-3-(1H)-온 (Dess-Martin 반응물) 을 J. Org . Chem., 1984, 48, 4155-4156의 방법에 따라 첨가하고 상기 용액을 실내 온도에서 교반시킨다. 반응 말미에 디에틸 에테르에 이어서 수산화 나트륨 수용액을 첨가한다. 상기 층들을 분리하고, 유기층을 수산화 나트륨 수용액과 물로 세척하며 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
출발 물질을 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. P(이소부틸NCH2CH2)3N, 팔라듐(II)아세테이트, 소듐 tert. 부톡사이드 및 벤질아민 을 첨가하고 상기 혼합물을 J. Org . Chem ., 2003, 68, 452-459의 방법에 따라, 80℃에서 가열한다. 반응 말미에, 상기 혼합물을 실내 온도로 냉각하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조물질을 크로마토그래피. 잔여 아세트산을 메탄올 소듐 메톡시드로 간단히 처리하여 제거한다.
상기 벤질-보호된 아닐린은 DMF와 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 탄소상에서 팔라듐을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 수소 환경 하에 둔다. 반응 말미에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한다. 상기 용매를 진공에서 제거한다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
생성된 1차 아닐린은 THF, 아세토나이트릴,또는DMF와 같은 유기 용매 중에서 용해하고, J. Org . Chem, 1996, 61, 3849-3862에 기재한 바와 같이 포름알데하이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리한다. 상기 반응은 이탄산나트륨 수 용액으로 중단시키고 상기 생성물을 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 추출한다. 조물질을 디-t-부틸 디카보네이트과 함께 디메틸포름아마이드 및 수산화 나트륨 수용액과 같은 유기 용매 중에서 처리한다. 생성된 카바메이트를 크로마토그래피로 전제한다.
1차 알코올 생성물을 DCM 또는THF와 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 1,1,1-트리스(아실옥시)-1,1-디하이드로-1,2벤지오독소l-3-(1H)-온 (Dess-Martin 반응물) 을 J. Org . Chem., 1984, 48, 4155-4156의 방법에 따라 첨가하고 상기 용액을 실내 온도에서 교반시킨다. 반응 말미에 디에틸 에테르에 이어서 수산화 나트륨 수용액을 첨가한다. 상기 층들을 분리하고 유기층을 수산화 나트륨 수용액과 물로 세척하며 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
상기 출발 물질을 Recl . Trav . Chem . Pay-Bas, 1982, 101, 460에 기재된 방법에 따라, DCM 또는THF와 같은 유기 용매 중에서 용해하고, 포름산 및 피발산의 혼합 무수물과 함께 처리한다. 반응 말미에, 상기 용매 및 모든 휘발성 물질을 진 공에서 제거하고, 조생성물을 크로마토그래피로 더 정제한다.
상기 생성물은 DCM 또는THF와 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. J. Org . Chem., 1984, 48, 4155-4156에 따라서 1,1,1-트리스(아실옥시)-1,1-디하이드로-1,2- 벤지오독솔-3-(1H)-온 (데스 마틴(Dess-Martin) 반응물) 을 첨가하고 상기 용액을 실내 온도에서 교반시킨다. 반응 말미에 디에틸 에테르에 이어서 수산화 나트륨 수용액을 첨가한다. 상기 층들을 분리하고 유기층을 수산화 나트륨 수용액과 물로 세척하며 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
R
2
변형(variants)
출발 물질을 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 DMF와 같은 유기 용매 중에서 용해하고 N-클로로숙신이미드와 반응시킨다. 출발 물질을 소비한 후에 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 상기 생성물을 디에틸 에테르로 추출. 결합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조반응생성물을 얻는다.
1단계의 생성물을 메탄올, DCM 및 피리딘과 같은 유기 용매의 혼합물에서 용해시킨다. 상기 용액을 -78oC 로 냉각하고 오존을 파란색을 유지할 때까지 상기 용액에 불어 넣는다. 초과 오존은 질소 스팀으로 제거한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 데우고 티오우레아를 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 DCM과 물 사이를 분할한다. 수분 층을 DCM로 추출하고 결합된 유기 층들을 HCl (1 N), 포화 이탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 용액을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조알데하이드를 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
출발 물질을 메탄올, DCM 및 피리딘과 같은 유기 용매의 혼합물에서 용해시킨다. 상기 용액을 -78oC 로 냉각하고 오존을 파란색을 유지할 때까지 상기 용액에 불어 넣는다. 초과 오존은 질소 스팀으로 제거한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 데우고 티오우레아를 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 DCM 및 물로 분할. 수분 층을 DCM 으로 추출하고 결합된 유기 층들을 HCl (1 N), 포화 이탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 용액을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조알데하이드를 얻는다. 크 로마토그래피로 더 정제한다.
1단계의 생성물을 벤젠과 같은 유기 용매 용해시킨다. 트리플루오로메탄설포닐클로라이드 및 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄을 첨가하고 상기 용액을 진공으로 만든다. 상기 반응 혼합물을 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 1339-1346에 기재된 방법에 따라 120℃에서 가열한다. 반응 말미에 상기 혼합물을 실내 온도로 냉각하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 또 다른 생성물 정제는 크로마토그래피에 의하여 이루어진다.
올레핀류 및
포스포네이트류에
대한
연결체의
합성
톨루엔 (50 mL) 중에서 페나세트알데하이드 (5.3 g, 15.8 mmol)를 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데하이드 (6.8 g, 20.5 mmol)와 함께 밤새 100℃에서 가열한다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 고체인 불포화 알데하이드 4.24 g (72%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.10- 1.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.67- 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.40- 6.48 (m, 1H), 9.2 (s, 1H).
트리메틸실릴에틸 보호 알데하이드는 Tetrahedron, 1995, 51, 2099에 기재된 바와 같은 방법에 따라, 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디에틸포스파이트로 처리하여 하이드록시 포스포네이트를 얻는다. 상기 하이드록시 포스포네이트는 O-아킬화하고 상기 보호기를 트리플루오로아세트산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 중 어느 하나로 처리하여 제거한 후 목적하는 메톡시 포스포네이트 유사체를 얻는다.
또 다른 방법으로, 상기 알데하이드를 디에틸 (2-아미노에틸)포스포네이트와 혼합하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리하여 아미노 포스포네이트 유사체를 얻는다.
메탄올 (5 mL) 중에서 4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (103mg, 0.27 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨다. CeCl3 (0.68 mL, MeOH: H2O, 9:1) 용액에 이어서 LiBH4 (0.14 mL, 2M THF 용액 0.28 mmol)를 첨가한다. 상기 얼음통을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 데운다. 상기 반응 혼합물을 40 분 더 교반하자 TLC가 출발 알데하이드가 완전히 소비되었음을 나타낸다. 상기 반응을1N HCl 수용액 (0.5 mL)을 첨가하여 마무리하고 상기 생성물은 CH2Cl2로 추출한다. 상기 유기층을 포화 이탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 유기층 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 깨끗한 용액으로서 상기 생성물 100 mg (97%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.38- 3.50 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.17- 5.44 (m, 1H).
고분자 지지된 트리페닐포스핀을 DCM 중에서 1시간 동안 담근다. 알릴 알코올 및 카본 테트라브로마이드를 순서대로 첨가한다. 상기 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시킨다. 상기 브로마이드는 크로마토그래피로 필요한 만큼 정제한다.
알릴 브로마이드를 국제특허공개공보 제 95/22538호에 기재된 방법에 따라 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기 용매 중에서 에틸 디에톡시포스포릴아세테이트의 알칼리 금속염(에틸 디에톡시포스포릴아세테이트를 소듐 헥사메틸디실라자이드또는수소화 나트륨과 함께 반응시켜 제조)과 함께 처리하여 에톡시카보닐 포스 포네이트를 얻는다 .카복실 에스터기는 아마이드 형성 및 에스터 환원에 전통적으로 사용되는 방법에 따라 카복실 아마이드기와 하이드록시메틸기 양쪽으로 전환시킨다.
예컨대 카복실 에스터기를 수산화 리튬 수용액으로 비누화한다. 산은 에틸 클로로포름산염으로 활성화시키고 소듐 보로하이드라이드로 환원하며, 보호기의 제거한 후에 하이드록시메틸 포스포네이트 유사체를 얻는다. 상기 산은 또한 아실 클로라이드로 전환시키고, 그 다음 에틸아민과 반응시켜 아마이드 유사체를 얻는다.
아릴 아세트알데하이드는 Synthesis, 1999, 282에 보고된 방법에 따라, 2-(디에톡시포스포릴)-부트-3-엔산 에틸 에스터와 커플링하여 2-비닐 치환된 에스터를 얻는다. 2-비닐기는 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8621에 기재된 바와 같이 사이클로프로판화 조건 하에서 2-사이클로프로필기로 전환시킨다. 상기 에스터는 알코올 로 전환시키고 임의로, 아래에 기재한 바와 같은 반응을 하여 다양한 포스포네이트-함유 마이코페놀산 유사체를 얻는다.
알릴 알코올은 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 리튬 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 브로모메틸포스폰산 디이소프로필 에스터로 처리한다. 그 다음 트리플루오로아세트산을 처리하여 상기 페놀 보호기를 제거한다.
J. Org . Chem . 1987, 52, 849에 기재된 방법에 따라 페나세트알데하이드는 또 다른 방법으로 알릴 포스포늄염으로 전환시킨다. 그 다음 상기 포스포늄염은 상 업적으로 입수 가능한 3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로피온산 에틸 에스터 및 수소화 나트륨과 같은 염기와 함께 처리하여 2-트리플루오로메틸 치환된 에스터를 얻는다. 상기 에스터는 알코올로 전환시키고, 임의로, 상기에 기재된 반응을 더 하여 포스포네이트기를 함유하는 다양한 측쇄를 가진 마이코페놀산 유사체를 얻는다.
R
4
변형의 도입
상기 에논 (synthesis reviewed in Tetrahedron, 1985, 41, 4881-4889) 및 디엔 (Chem . Pharm. Bull., 1989, 37, 2948-2951)은 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 용해시키고, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 실내 온도에서 24 시간 동안 교반시키고 추가로 5시간 동안 환류하면서 가열한다. 상기 반응 혼합 물을 실내 온도로 냉각하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조반응생성물을 크로마토그래피로 더 정제한다.
1단계의 생성물은 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 DCM과 같은 유기 용매 중에서 용해하고, m-클로로퍼벤조산을 첨가한다. 반응 말미에, 상기 용액을 소듐 수소 아황산염 수용액에 붓는다. 상기 유기층은 포화 이탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다.
조생성물을 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 용해하고, 디클로로디시아노퀴논 (DDQ)으로 처리한다. 상기 반응의 말미에서, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 크로마토그래피로 더 정제한다.
상기 생성물은 J. Med . Chem ., 1996, 39, 46-55에 기재된 변경된 방법에 따라 DCM과 같은 유기 용매 중에서 용해하고 환류 온도에서 보론 트리클로라이드로 처리. 반응 말미에 상기 용액을 HCl 수용액으로 세척한다. 상기 용액을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 조반응생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
전단계의 생성물 및 트리페닐포스핀을 테트라하이드로퓨란 (THF)과 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD)를 0oC에서 방울 방울 첨가한다. 계속 교반시킨다. THF 중에서 2-트리메틸실릴에탄올 용액을 첨가하고 계속 교반시킨다. 반응 말미에, 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조반응 고체를 혼합물 헥산 및 디에틸에테르와 같은 유기 용매로 추출한다. 상기 세척폐액을 혼합하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 목적 생성물을 더 정제하고 목적하지 않은 이성질체를 크로마토그래피로 분리시킨다.
출발 물질을 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 디메틸포름아마이드 (DMF)와 같은 유기 용매 중에서 용해하고 N-클로로숙신이미드와 반응시킨다. 출발 물질을 소비한 후에 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 상기 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 결합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
출발 물질을 J. Am. Chem . Soc ., 1966, 88, 5855-5866에 기재된 방법에 따라 벤젠과 같은 유기 용매 중에서 용해하고 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 및 오르토인산과 반응시킨다. 반응 말미에, 현탁물을 여과하고 상기 유기층을 이탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
1단계의 상기 생성물은 Chem. Rev., 1962, 62, 347-404에 기재된 방법에 따라 DCM 또는THF와 같은 유기 용매 중에서 용해하고 레이니 니켈로 처리한다. 출발 물질을 모두 소비하였을 때, 상기 반응을 여과하고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
출발 물질을 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 DMF 및 브롬과 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 반응 말미에 추가로 DCM을 첨가하고, 용 액을 탄산 칼륨 및 알릴 브로마이드를 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 출발 물질을 모두 소비한 후에, HCl 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하고 상기 유기층을 수집하고 상기 용매는 진공에서 제거한다. 상기 반응의 말미에 DCM을 추가로 첨가하고, 용액을 티오황산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조물질을 얻는다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 더 정제한다.
출발 물질, 염화리튬, 트리페닐아르신, 트리부틸비닐주석 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가 생성물을 J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 N-메틸피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 약 55oC로 증가된 온도에서 가열한다. 반응 말미에, 상기 혼합물을 실내 온도로 냉각하고 얼음, 포타슘 플루오라이드, 물 및 아세트산 에틸의 혼합물에 붓는다. 1시간 동안 계속 교반시킨다. 현탁물을 셀라이트로 여과하고 아세트산 에틸로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 크로마토그래피로 더 정제한다.
2단계의 생성물을 벤젠 및 아세트산 에틸과 같은 유기용매의 혼합물에서 용해시킨다. J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 트리스(트리스페닐포스파인)로듐(I) 클로라이드 를 첨가하고 상기 반응을 수소 환경 하에 둔다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조반응을 실리카겔을 통하여 여과한다. 크로마토그래피 로 더 정제한다.
출발 물질을 DMF 와 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 방법에 따라 탄산 칼륨 및 알릴 브로마이드를 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 출발 물질을 모두 소비한 후에, HCl 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하고 상기 유기층을 수집하고 상기 용매는 진공에서 제거한다.
조물질을 N,N 디에틸아닐린에서 용해하고, 상기 반응 혼합물을 약 180oC의 상승된 온도에서 가열한다. 반응 말미에, 상기 혼합물을 실내 온도로 냉각하고 HCl 수용액 (2N) 및 아세트산 에틸의 혼합물에 붓는다. 상기 유기층을 HCl 수용액 (2N)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과 및 용매를 제거하고 조생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
2단계의 생성물 메탄올, DCM 및 피리딘과 같은 유기 용매의 혼합물에서 용해시킨다. 상기 용액을 -78oC 로 냉각하고 오존을 파란색을 유지할 때까지 상기 용액에 불어 넣는다. 초과 오존은 질소 스팀으로 제거한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 데우고 티오우레아를 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 DCM 및 물로 분할한다. 수분 층을 DCM 로 추출하고 결합된 유기 층들을 HCl (1 N), 포화 이탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 상기 용액을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조알데하이드를 얻는다. 크로마토그래피로 더 정제한다.
상기 알데하이드를 Chem. Rev., 1989, 89, 863-927에 평가된 방법에 따라 THF와 같은 유기 용매 중에서 용해하고 트리페닐포스포늄 sec.프로필 브로마이드 및 포타슘 tert.부톡사이드와 반응시킨다. 반응 말미에, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 크로마토그래피로 더 정제한다.
포스포네이트류에
연결체의
도입
본 명세서에 나타낸 페놀을 임의로 반응물을 선택하여 알킬화할 수 있다. 임 의로 포스포네이트 부분은 그러한 반응물의 부분이 된다. 또 다른 방법으로, 다양한 방법으로 연속적인 단계로 도입될 수 있으며, 상기에 도시한 방법은 세 가지이다. 예컨대 알킬 할라이드를 톨루엔과 같은 용매 중에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열(또는 다른 아르부조프 반응 조건: Engel, R., "Synthesis Of Carbon-Phosphorus Bonds," CRC press, 1988 참조). 또 다른 방법으로, 에폭사이드를 디알킬 포스피네이트의 음이온과 반응시킨다. 또 다른 실시예에서, 포스포네이트 반응물은 친전자체일 수 있고, 예컨대 아세틸리드 음이온을 인 옥사이클로라이드와 축합하여 에탄올로 중간체 디클로로포스포네이트의 반응을 중단시키고 목적 포스폰산의 디에틸에스터를 얻는다.
실시예
333
본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
[4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-
엔일옥시메틸
]-포스폰산
예컨대 실시예 292 및 317에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 상기 생 성물을 얻는다. MS (negative mode): 369.3 [M+ - 1].
실시예
333A
본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.
2-{[4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-
메틸
-
부트
-2-엔일옥시메틸]-페녹시-포스피노일아미노}-프로피온산 에틸 에스터
실시예 333으로부터 출발하여, 예컨대 실시예 302에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 목적 생성물을 얻는다. MS (positive mode): 546.3 [M+ + 1] & 568.3 [M+ + Na].
실시예
334
본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.:
2-({2-[4-(6-에틸-4-
하이드록시
-7-
메틸
-3-옥소-1,3-디하이드로-
이소벤조퓨란
-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐아미노]-에틸}-페녹시-포스피노일아미노)-프로피온산 에틸 에스터
상기 생성물은, 예컨대 실시예 309 및 333에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 환원성 아민화 단계에서 2-[(2-아미노-에틸)-페녹시-포스피노일아미노]-프로피온산 에틸 에스터를 사용하여 얻는다. MS (positive mode): 559.4 [M+ + 1] & 581.3 [M+ + Na].
실시예
335
본 발명의 특정 화합물은 아래와 같이 얻을 수 있다.:
2-((1- 에톡시카보닐 - 에틸아미노 )-{2-[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐아미노]-에틸}-포스피노일아미노)-프로피온산 에틸 에스터
상기 생성물은, 예컨대 실시예 334에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 환원성 아민화 단계에서 2-[(2-아미노에틸)-(1-에톡시카보닐-에틸아미노)-포스피노일아미노]-프로피온산 에틸 에스터를 사용하여 얻는다. MS (positive mode): 582.4 [M+ + 1] & 604.3 [M+ + Na].
실시예
336
(2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미 노
}-메틸)-포스폰산 디에틸에스터
DMF (3.0 mL) 중에서 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (67.0 mg, 177 mmol) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (34.8 mL, 230 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (Hunig s Base, DIEA, 30.4 mL, 177 mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 디에틸(아미노메틸)-포스포네이트 (45.4 mg, 177 mmol)를 첨가. 상기 용액을 4시간 더 교반시키고, 출발 물질이 완전히 소비되었음을 관찰했다. 상기 반응은 진공에서 용매를 제거하여 마무리하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 상기 크로마토그래피 단계로부터 수집된 생성물은 다음 반응을 수행할 만큼 충분히 정제한 것이다. 생성물의 소량은 (20 mg) H2O/아세토나이트릴 (2-95%) 을 이용하는 C18 칼럼의 RP HPLC로 재 정제하여 순수한 생성물 12.9 mg (76%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.19 (t, 6H, J= 7.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 4.81 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.71 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.40 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 23.4. MS (m/z) 475.2 [M+H]+, 597.2 [M+Na]+.
실시예
337 (2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미노
}-
메틸
)-포스폰산
건조 DMF 중에서 (0.90 mL) 정제하지 않은 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 포스트 실리카 컬럼 크로마토그래피 (60 mg, 126 mmol) 용액에 트리메틸실릴브로마이드 (브로모트리메틸실란, TMSBr, 130.6 mL, 1,010 mmol)를 주변 온도에서 첨가한다. 그 다음 상기 용액을 70 ℃에서 4.0 시간 동안 가열하고, 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시킨다. 용매 부피를 진공에서 ~ 700 ㎕ 까지 감소시키고 H2O (100 mL)로 희석. 상기 용액을 H2O/아세토나이트릴 (2-95%)을 이용하는 C18 칼 럼 상의 RP HPLC로 정제하여 노란색 고체인 목적 화합물 26.8 mg (51%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.18 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.79 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.07 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (m/z) 419.2 [M+H]+.
실시예
338
(2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미노
}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터
DMF 중에서 (2.8 mL) 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (61.2 mg, 161 mmol) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (31.8 ㎕, 210 mmol) 및 DIEA (27.8 ㎕, 161 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 디에틸(아미노에틸)포스포네이트 (43.8 mg, 161 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 3시간 더 교반시키고, 출발 물질 이 완전히 소비되었음을 관찰했다. 상기 반응은 진공에서 용매를 제거하여 마무리하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 상기 크로마토그래피 단계로부터 수집된 생성물은 다음 반응을 수행할만큼 충분히 정제한 것이다. 생성물의 소량(32 mg) 은 H2O/아세토나이트릴 (2-95%) 을 이용하는 C18 칼럼의 RP HPLC로 재 정제하여 순수한 생성물 19 mg (70%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.95- 2.05 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13- 3.22 (m, 2H), 3.98 (appt septet, 4H, J= 7 Hz), 4.79 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.65 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 28.9. MS (m/z) 489.2 [M+H]+, 511.2 [M+Na]+.
실시예
339
(2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미노
}-에틸)-포스폰산
건조 DMF 중에서 (1.00 mL) 정제하지 않은 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸에스터 포스트 실리카 컬럼 크로마토그래피 (61 mg, 125 mmol) 용액에 TMSBr (129.0 mL, 999.2 mmol)을 주변 온도에서 첨가한다. 그 다음 상기 용액을 70 ℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 이때 LCMS 분석은 상기 반응이 90% 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각하고, 12 시간 더 교반시킨다. 상기 반응은 진공에서 용매를 제거하여 마무리하고 잔류물은 DMF / H2O (800 mL, 1:1) 및 1N NaOH (15 mL) 수용액 중에서 용해시킨다. 상기 생성물을 H2O/아세토나이트릴 (2-95%)을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 정제하여 노란색 고체인 목적 화합물 29 mg (53%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.67- 1.85 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.25- 3.40 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.71 (br s, 2H), 5.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.73 (br s, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 23.0. MS (m/z) 431.3 [M-H]-.
실시예
340
(2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미노
}-프로필)-포스폰산 디에틸에스터
DMF 중에서 (2.8 mL) 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (61.2 mg, 161 mmol) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (31.8 mL, 210 mmol) 및 DIEA (27.8 mL, 161 mmol)를 첨가. 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 디에틸(아미노에틸)포스포네이트 (34.9 mg, 122.6 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 2시간 더 교반시키고, 출발 물질이 완전히 소비되었음을 관찰했다. 상기 반응은 진공에서 용매를 제거하여 마무리하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 상기 크로마토그래피 단계로부터 수집된 생성물(65.5 mg)은 다음 반응을 수행할만큼 충분히 정제한 것이다. 생성물의 소량(32.8 mg)은 H2O/아세토나이트릴 (2-95%) 을 이용하는 C18 칼럼의 RP HPLC로 재 정제하여 순수한 생성물 23.2 mg (75%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (t, 6H, J= 7.2 Hz), 1.64- 1.75 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.98 (appt septet, 4H, J= 7.2 Hz), 4.85 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.68 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.17 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 31.9; MS (m/z) 503.2 [M+H]+.
실시예
341
(2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미노
}-프로필)-포스폰산
건조 DMF 중에서 (0.50 mL) 정제하지 않은 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-프로필)-포스폰산 디에틸에스터 포스트 실리카 컬럼 크로마토그래피 (32.2 mg, 66.2 mmol) 용액에 TMSBr (68.0 mL, 529.6 mmol)을 주변 온도에서 첨가한다. 그 다음 상기 용액을 70℃에서 1.0 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 상기 반응이 완료되었음을 증명한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각하고, 물 (60 mL) 및 메탄올 (60 mL)을 첨가한다. 조반응혼합물을 H2O/아세토나이트릴 (2-95%)을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 정제하여 목적 화합물 노란색 고체인 목적 화합물 11.2 mg (38%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.50 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25- 3.40 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.69 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.3. MS (m/z) 447.3 [M-H]-.
실시예
342
2-[(2-{4-[(2,4-
디아미노프테리딘
-6-
일메틸
)
메틸
-아미노]
벤조일아미노
}-에틸)페녹시포스피노일옥시]프로피온산 에틸 에스터 [인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물]
DMF 중에서 (2.5 mL) 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (60.0 mg, 158.3 mmol) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (31.2 mL, 205.7 mmol) 및 DIEA (81.8 mL, 474.9 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 3.5 시간 동안 교반시키고, DMF 중에서 (200 mL) (S)-2-[(2-아미노에틸)페녹시포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스터 모노 아세트산염 (57.1 mg, 158.3 mmol; 인의 부분 입체 이성질체 혼합물) 용액을 첨가. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성물의 소량은 (24.8 mg) H2O/아세토나이트릴 (2-95%) 을 이용하는 C18 칼럼의 RP HPLC로 재 정제하여 순수한 생성물 15.8 mg (65%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17 1.27 (m, 3H), 1.32 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 1.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz) 2.27 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.08 4.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.26 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.6, 27.4. MS (m/z) 609.2 [M+H]+.
실시예
343
2-[(2-{4-[(2,4-
디아미노프테리딘
-6-
일메틸
)
메틸
-아미노]벤조일아미노}-에틸)페녹시포스피노일옥시]-프로피온산
[인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물]
DMF (0.4 mL), 아세토나이트릴 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에서 2-[(2-{4-[(2,4-디아미노프테리딘-6-일메틸)메틸-아미노]벤조일아미노}에틸)페녹시-포스피노일옥시]프로피온산 에틸 에스터 (인의 부분 입체 이성질체 혼합물; 40.0 mg, 65.7 mmol) 용액에 수산화 나트륨 수용액(1 N, 131.4 mL)을 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조생성물을 H2O/아세토나이트릴 (2-95%)을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 정제하여 순수 생성물 23.7 mg (71.3%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 9.7 Hz), 8.25 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 25.1. MS (m/z) 505.2 [M+H]+.
실시예
343A 2-[(2-{4-[(2,4-
디아미노프테리딘
-6-
일메틸
)
메틸아미노
]-
benzoy
-l아미노}에틸)페녹시포스피노일옥시]프로피온산 에틸 에스터 [인 원자에서 부분 입체 이성질체적으로
순수한]
DMF 중에서 (3.3 mL) 4-[(2,4-디아미노프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (101.9 mg, 268.9 mmol) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (53.0 mL, 349.5 mmol) 및 DIEA (138.0 mL, 806.7 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반시키고, DMF (500 mL)중에서 (S)-2-[(2-아미노에틸)페녹시포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스터 모노 아세트 산염 (인 원자에서 부분 입체 이성질체적으로 순수한; 268.9 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 30분 더 교반시키고, 출발 물질이 완전히 소비되었음을 관찰했다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성물의 소량은 (40.0 mg) H2O/아세토나이트릴 (2-95%) 을 이용하는 C18 칼럼의 RP HPLC로 재 정제하여 순수한 생성물 28.7 mg (75.1%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.81 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 8.29 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.6. MS (m/z) 609.2 [M+H]+.
실시예
344
2-[(2-{4-[(2,4-
디아미노프테리딘
-6-
일메틸
)
메틸아미노
]-
벤조일아미노
}-에틸)-페녹시포스피노일아미노]프로피온산 에틸 에스터 (인 원자에서 부분 입체 이성질체의 혼
합물
)
DMF (1.2 mL)중에서 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (39.6 mg, 104.0 mmol) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (20.6 mL, 136.1 mmol) 및 DIEA (36.0 mL, 209.4 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반시키고, DMF (200 mL)중에서 (S)-2-[(2-아미노에틸)페녹시포스피노일아미노]프로피온산 에틸 에스터 모노 아세트산염 (인의 부분 입체 이성질체 혼합물; 104.0 mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 30분 동안 교반시키고, 출발 물질이 완전히 소비되었음을 관찰했다. 상기 반응의 분취액 (66%)을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 조생성물 27.2 mg을 얻는다. 생성물의 소량(10mg)은 H2O/아세토나이트릴 (2-95%) 을 이용하는 C18 칼럼의 RP HPLC로 재 정제하여 순수한 생성물 4.2 mg (26%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.11 (t, 3H, J= 6.9 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.06- 2.17 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 6.98 (br s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H) 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 29.5, 30.1. MS (m/z) 608.2 [M+H]+.
실시예
345
2-{4-[(2,4-
디아미노
-
프테리딘
-6-
일메틸
)-
메틸
-아미노]-
벤조일아미노
}-6-(디에톡시-
포스포릴
)-
헥사노산
DMF (2.8 mL) 중에서 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (63.0 mg, 166.2 mmol) 용액에 디에틸 시아노 포스포네이트 (30.8 mL, 199.4 mmol) 및 DIEA (85.8 mL, 498.6 mmol)를 첨가한다. 상기 용액에 (L)-2-아미노-6-디에틸포스포나토헥산산 (44.3 mg, 166.2 mmol)을 첨가하고 주변 온도에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 48 시간 더 교반시킨다. 상기 반응은 진공에서 용매를 제거하여 마무리하고 잔류물은 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 상기 생성물 (87 mg)을 크로마토그래피 과정을 거쳐 수집한 상기 생성물(87 mg)은 다음 반응에 적용할 만큼 충분한 순도를 가진다. 상기 생성물의 분취액 (51.0 mg) H2O/아세토나이트릴 (2-95%)을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 재정제하여 순수 생성물 24.7 mg (44%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (t, 6H, J= 6.9 Hz), 1.42 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 31.8; MS (m/z) 574.3 [M]+.
실시예
346
2-{4-[(2,4-
디아미노프테리딘
-6-
일메틸
)
메틸아미노
]-
벤조일아미노
}-6-(
포스포릴
)
헥사노산
건조 DMF 중에서 (0.60 mL) 정제하지 않은 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노})-2 (L)-(6'-(포스폰산 디에틸에스터) 헥사노산) 포스트 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20 mg, 34.6 mmol) 용액에 TMSBr (18.0 mL, 139.2 mmol)을 주변 온도에서 첨가한다. 상기 용액을 70℃에서 18 시간 동안 가열하고, 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시킨다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, DMF (400 mL) 및 물 (60 mL) 중에서 용해시킨다. 상기 용액을 H2O/아세토나이트릴 (2-95%)을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 정제하여 노란색 고체인 상기 생성물 8.9 mg (49%) 을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.62 (br s, 1H), 6.80 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 8.14 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H); MS (m/z) 519.2 [M+H]+.
실시예 347 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐 - 포스포네이트 ) 헥사노산
에틸-TMS 에스터는 적절한 조건 하에서 가수 분해하여 본 발명의 대응하는 산을 얻는다.
상기 중간체 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐-포스포네이트)-헥사노산 TMS 에탄올 에스터는 아래와 같이 제조할 수 있다.
a.
(L
)-2-
Cbz
-아미노-
헥사노산
-6-포스폰산.
건조 DMF 중에서 (2.00 mL) (L)-2-아미노-6-(디에톡시포스포닐)헥사노산 (106 mg, 396.8 mmol)현탁물에 TMSBr (307.0 mL, 2,381.0 mmol)을 주변 온도에서 첨가한다. 그 다음 상기 용액을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 상기 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시킨다. 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조물질을 물 (0.25 mL) 및 NaOH (1-N, 2.50 mL)에서 용해시킨다. 벤질 클로로포름산염(79.3 mL, 555.5 mmol) 을 첨가하고 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 2시간 후, 상기 용액을 에테르 (2 mL) 로 세척하고 수분 층을 HCl 수용액으로 pH 1까지 산성화한다. 수분 층을 EtOAc (3x 5 mL)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 더욱 변환시키기 위하여 충분히 정제한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 1.65 (m, 8H), 3.90 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.32 (s, 5H), 7.55 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.5; MS (m/z) 345.6 [M+H]+.
b.
(
L
)-2--아미노-
헥사노산
2'TMS 에틸 에스터-6-포스폰산 모노
페닐에스터
2-TMS 에탄올 (2.5 mL) 중에서 (L)-2-Cbz-아미노-헥사노산-6-포스폰산 (137.3 mg, 397.9 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드 (50 mL)를 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 22 시간 후 완전히 전환한 것을 관찰했다. 상기 용매를 진공에서 제거한다. 조물질은 다음 단계를 위하여 충분히 순도가 높다.
조물질 (198.9 mmol)의 반을 톨루엔 (3.0 mL) 중에서 실내 온도에서 용해시킨다. 티오닐 클로라이드 (167.2 mg, 1,416.0 mmol) 를 첨가하고 상기 반응 혼합물 70 oC (오일 용액)에서 가열한다. 4 시간 후, 상기 반응을 실내 온도로 냉각하고 상기 용매는 진공에서 제거한다. 조물질을 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL)에서 재용해하고 페놀 (36.6 mg, 389.0 mmol) 용액 및 DIEA (67.0 mL, 389.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (1.0 mL)에서 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 4시간 후에 상기 용매를 진공에서 제거한다.
조물질을 테트라하이드로퓨란 (THF) (3.0 mL) 중에서 용해하고, 수산화 나트륨 수용액 (1N, 0.885 mL) 을 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 14시간 후 상기 용매를 진공에서 제거하고 정제하지 않은 포스포네이트 모노 페닐에스터 (63.8 mg)를 얻는다. 상기 물질을 2-TMS 에탄올 (1.0 mL) 중에서 용해하고 아세틸 클로라이드 (20 mL)를 첨가한다. 실내 온도에서 계속 교반시킨다. 22 시간 후 카복실산 에스터로 완전히 전환하는 것을 관찰했다. 상기 용매를 진공에서 제거한다. 상기 물질은 다음 단계를 위하여 충분히 순도가 높다.
조물질의 반을 (75 mmol) 에탄올 (1.5 mL)에서 용해시킨다. Pd/C (5%, 20 mg) 를 첨가하고, 상기 반응을 수소 가스 환경 하에 둔다. 1.5시간 후 셀라이트를 첨가하고 상기 조반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 조물질은 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
c. 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]- 벤조일아미노 }-6'-(모노 페닐 - 포스포네이트 )- 헥사노산 TMS 에탄올 에스터
DMF (0.80 mL) 중에서 4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하드레이트 (22.7 mg, 60.0 mmol) 용액에 디에틸 시아노 포스포네이트 (12.4 mL, 78.0 mmol) 및 DIEA (31.0 mL, 180.0 mmol)를 첨가한다. 상기 용액에 DMF 중에서 (0.2 mL) 현탁한 (L)-2-아미노-6-모노페녹시포스포나토헥산산 2'TMS 에틸 에스터 (70.5 mmol)를 첨가하고 주변 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 조반응혼합물을 H2O/아세토나이트릴 (5-95%)을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 정제하여 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐-포스포네이트)-헥사노산 TMS 에탄올 에스터 19.4 mg (46%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.0 (s, 9H), 0.91 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 1.42 1.53 (m, 4H), 1.67 1.76 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 4.10 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.12 (m, 3H), 7. 31 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.71 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.2; MS (m/z) 695.2 [M]+.
실시예 347A 4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6- 일메틸 ) 메틸아미노 ]- 벤조일아미노 }-6'-(모노 페닐모노 (S) 에틸 락테이트 - 포스포네이트 ) 헥사노산
에틸-TMS 에스터는 적절한 조건 하에서 가수 분해하여 본 발명의 대응하는 산을 얻는다. 중간체 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐모노 (S) 에틸 락테이트-포스포네이트)-헥사노산 TMS 에탄올 에스터는 아래와 같이 제조할 수 있다.
a. 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]- 벤조일아미노 }-6'-( 모노 페닐모노 (S) 에틸 락테이트 - 포스포네이트 )- 헥사노산 TMS 에탄올 에스터
DMF (0.70 mL) 중에서 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐-포스포네이트)-헥사노산 TMS 에탄올 에스터 (14.5 mg, 20.8 mmol, 실시예 225) 용액에 PyBOP (32.4 mg, 62.4 mmol), DIEA (21.4 mg, 166.4 mmol) 및 (S) 에틸 락테이트 (19.6 mg, 166.4 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실내 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 조반응혼합물을 H2O/아세토나이트릴 (5-95%) 을 이용하는 C18 칼럼 상의 RP HPLC로 정제하여 인의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 순수 생성물 13.5 mg (81%) 을 얻는다 (~ 4:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.0 (s, 9H), 1.02 (t, 2H, J= 8.7 Hz), 1.23 (t, 3H, J= 9.3 Hz), 1.35 (d, 2.4H, J= 6.6 Hz), 1.42 - 1.53 (m, 4.6H), 1.67 - 1.86 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 4.03 - 4.27 (m, 4H), 4.71 (br s, 3H), 4.98 (m, 0.8H), 5.10 (m, 0.2H), 6.57 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7. 30 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 8.43 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 30.5, 29.2; MS (m/z) 795.2 [M]+.
실시예
348
한정이 아닌 예시로서, 본 발명의 실시 상태는 이하의 표 형식으로 명명되었다 (표 100). 이러한 실시 상태의 일반 화학식은 "MBF"이다:
MBF의 각 실시상태는 치환된 핵(Sc)으로 도시되었다. Sc는 본 명세서의 화학식 1-151에서 설명되었다. 여기서, A0은 Sc 가 Lg 에 공유 결합하는 지점이며, 이는 아래의 표1.1 내지 1.5 에 나타나 있다. 표 100의 실시상태에 있어서, Sc는 번호로 지정된 핵이며, 각 치환기는 차례로 문자 또는 번호로 지정되었다. 표 1.1 내지 1.5는 표 100의 실시상태를 형성하는 핵의 목록이다. 각 핵 (Sc)에는 표 1.1 내지 1.5에 의해 지정된 번호가 주어져 있으며, 이러한 지정은 각 실시상태의 이름에 나타난다. 이와 유사하게, 표 10.1 내지 10,19 및 20.1 내지 20.36은 선별된 연결 체(Lg) 및 약물 전구체(Pd1 및 Pd2) 치환기를 열거하며 이 또한 각각 문자 또는 번호로 지정되어 있다. 따라서 MBF의 화합물은 본 명세서의 화학식 1-151에 기초한 Sc기를 함유한 화합물 및 이하의 표 100에 따른 화합물을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 화학식 MBF의 화합물은 이하의 표에 나열된 Lg, Pd1 및 Pd2기를 포함한다.
따라서, 표 100의 각 명명된 실시 상태는 표 1.1 내지 1.5로부터 번호로 지정된 핵, 표 10.1-10.19로부터 연결체 (Lg)를 지정하는 문자 및 표 20.1-20.36으로부터 두 개의 번호로 지정되는 2개의 약물 전구체기 (Pd1 및 Pd2) 에 의해 도시된다. 그림 표에서, 표 106의 각 실시 상태는 체계를 가진 이름으로 나타내게 된다:
Sc.Lg.Pd1.Pd2
각 Sc기는 파선 ("~")을 가지는 것으로 나타난다. 상기 파선은 Sc가 Lg에 공유 결합하는 지점이다. 연결체(Lg)의 Q1 및 Q2는 기 또는 원자를 나타내는 것이 아니라 단지 결합위치로 이해하여야 한다. Q1은 핵(Sc) 과 공유결합을 하는 위치이고, Q2 는 화학식 MBF의 인산 원자와 공유결합하는 위치이다. 각 약물 전구체 기(Pd1 및 Pd2)는 MBF의 인산 원자의 파선("~") 위치에서 공유적으로 결합한다. 표 10.1-10.19 및 20.1-20.36의 일부 실시 상태는 문자와 번호(표 10.1-10.19) 또는 번호와 문자 (표 20.1-20.36)의 조합으로 지정될 수 있다. 예를 들어, BJ1 및 BJ2가 수록된 표 10 이 있다. 어떠한 경우에도, 표 10.1-10.19의 표제들은 항상 문자로 시작하고, 표 20.1-20.36의 표제들은 항상 번호로 시작한다. 핵 (Sc)은 대괄호([])로 묶어 나타내고 공유결합은 대괄호 밖으로 확장시킨다. Sc 와 Lg의 공유결합 지점은 SC 상의 어떠한 치환 가능한 위치라도 될 수 있다. 결합지점을 선별하는 방법이 본 명세서에 설명되어 있다. 제한이 아닌 예시로써, 결합 지점은 반응식 및 실시예에 도시된 것으로부터 선별되었다.
[표 1.1]
[표 1.2]
[표 1.3]
[표 1.4]
[표 1.5]
[표 10.1]
[표 10.2]
[표 10.3]
[표 10.4]
[표 10.5]
[표 10.6]
[표 10.7]
[표 10.8]
[표 10.9]
[표 10.10]
[표 10.11]
[표 10.12]
[표 10.13]
[표 10.14]
[표 10.15]
[표 10.16]
[표 10.17]
[표 10.18]
[표 10.19]
[표 20.1]
[표 20.2]
[표 20.3]
[표 20.4]
[표 20.5]
[표 20.6]
[표 20.7]
[표 20.8]
[표 20.9]
[표 20.10]
[표 20.11]
[표 20.12]
[표 20.13]
[표 20.14]
[표 20.15]
[표 20.16]
[표 20.17]
[표 20.18]
[표 20.19]
[표 20.20]
[표 20.21]
[표 20.22]
[표 20.23]
[표 20.24]
[표 20.25]
[표 20.26]
[표 20.27]
[표 20.28]
[표 20.29]
[표 20.30]
[표 20.31]
[표 20.32]
[표 20.33]
[표 20.34]
[표 20.35]
[표 20.36]
[표 20.37]
[표 100]
전구 약물 1.B
1.B.228.228; 1.B.228.229; 1.B.228.230; 1.B.228.231; 1.B.228.236; 1.B.228.237; 1.B.228.238; 1.B.228.239; 1.B.228.154; 1.B.228.157; 1.B.228.166; 1.B.228.169; 1.B.228.172; 1.B.228.175; 1.B.228.240; 1.B.228.244; 1.B.229.228; 1.B.229.229; 1.B.229.230; 1.B.229.231; 1.B.229.236; 1.B.229.237; 1.B.229.238; 1.B.229.239; 1.B.229.154; 1.B.229.157; 1.B.229.166; 1.B.229.169; 1.B.229.172; 1.B.229.175; 1.B.229.240; 1.B.229.244; 1.B.230.228; 1.B.230.229; 1.B.230.230; 1.B.230.231; 1.B.230.236; 1.B.230.237; 1.B.230.238; 1.B.230.239; 1.B.230.154; 1.B.230.157; 1.B.230.166; 1.B.230.169; 1.B.230.172; 1.B.230.175; 1.B.230.240; 1.B.230.244; 1.B.231.228; 1.B.231.229; 1.B.231.230; 1.B.231.231; 1.B.231.236; 1.B.231.237; 1.B.231.238; 1.B.231.239; 1.B.231.154; 1.B.231.157; 1.B.231.166; 1.B.231.169; 1.B.231.172; 1.B.231.175; 1.B.231.240; 1.B.231.244; 1.B.236.228; 1.B.236.229; 1.B.236.230; 1.B.236.231; 1.B.236.236; 1.B.236.237; 1.B.236.238; 1.B.236.239; 1.B.236.154; 1.B.236.157; 1.B.236.166; 1.B.236.169; 1.B.236.172; 1.B.236.175; 1.B.236.240; 1.B.236.244; 1.B.237.228; 1.B.237.229; 1.B.237.230; 1.B.237.231; 1.B.237.236; 1.B.237.237; 1.B.237.238; 1.B.237.239; 1.B.237.154; 1.B.237.157; 1.B.237.166; 1.B.237.169; 1.B.237.172; 1.B.237.175; 1.B.237.240; 1.B.237.244; 1.B.238.228; 1.B.238.229; 1.B.238.230; 1.B.238.231; 1.B.238.236; 1.B.238.237; 1.B.238.238; 1.B.238.239; 1.B.238.154; 1.B.238.157; 1.B.238.166; 1.B.238.169; 1.B.238.172; 1.B.238.175; 1.B.238.240; 1.B.238.244; 1.B.239.228; 1.B.239.229; 1.B.239.230; 1.B.239.231; 1.B.239.236; 1.B.239.237; 1.B.239.238; 1.B.239.239; 1.B.239.154; 1.B.239.157; 1.B.239.166; 1.B.239.169; 1.B.239.172; 1.B.239.175; 1.B.239.240; 1.B.239.244; 1.B.154.228; 1.B.154.229; 1.B.154.230; 1.B.154.231; 1.B.154.236; 1.B.154.237; 1.B.154.238; 1.B.154.239; 1.B.154.154; 1.B.154.157; 1.B.154.166; 1.B.154.169; 1.B.154.172; 1.B.154.175; 1.B.154.240; 1.B.154.244; 1.B.157.228; 1.B.157.229; 1.B.157.230; 1.B.157.231; 1.B.157.236; 1.B.157.237; 1.B.157.238; 1.B.157.239; 1.B.157.154; 1.B.157.157; 1.B.157.166; 1.B.157.169; 1.B.157.172; 1.B.157.175; 1.B.157.240; 1.B.157.244; 1.B.166.228; 1.B.166.229; 1.B.166.230; 1.B.166.231; 1.B.166.236; 1.B.166.237; 1.B.166.238; 1.B.166.239; 1.B.166.154; 1.B.166.157; 1.B.166.166; 1.B.166.169; 1.B.166.172; 1.B.166.175; 1.B.166.240; 1.B.166.244; 1.B.169.228; 1.B.169.229; 1.B.169.230; 1.B.169.231; 1.B.169.236; 1.B.169.237; 1.B.169.238; 1.B.169.239; 1.B.169.154; 1.B.169.157; 1.B.169.166; 1.B.169.169; 1.B.169.172; 1.B.169.175; 1.B.169.240; 1.B.169.244; 1.B.172.228; 1.B.172.229; 1.B.172.230; 1.B.172.231; 1.B.172.236; 1.B.172.237; 1.B.172.238; 1.B.172.239; 1.B.172.154; 1.B.172.157; 1.B.172.166; 1.B.172.169; 1.B.172.172; 1.B.172.175; 1.B.172.240; 1.B.172.244; 1.B.175.228; 1.B.175.229; 1.B.175.230; 1.B.175.231; 1.B.175.236; 1.B.175.237; 1.B.175.238; 1.B.175.239; 1.B.175.154; 1.B.175.157; 1.B.175.166; 1.B.175.169; 1.B.175.172; 1.B.175.175; 1.B.175.240; 1.B.175.244; 1.B.240.228; 1.B.240.229; 1.B.240.230; 1.B.240.231; 1.B.240.236; 1.B.240.237; 1.B.240.238; 1.B.240.239; 1.B.240.154; 1.B.240.157; 1.B.240.166; 1.B.240.169; 1.B.240.172; 1.B.240.175; 1.B.240.240; 1.B.240.244; 1.B.244.228; 1.B.244.229; 1.B.244.230; 1.B.244.231; 1.B.244.236; 1.B.244.237; 1.B.244.238; 1.B.244.239; 1.B.244.154; 1.B.244.157; 1.B.244.166; 1.B.244.169; 1.B.244.172; 1.B.244.175; 1.B.244.240; 1.B.244.244;
전구 약물 1.D
1.D.228.228; 1.D.228.229; 1.D.228.230; 1.D.228.231; 1.D.228.236; 1.D.228.237; 1.D.228.238; 1.D.228.239; 1.D.228.154; 1.D.228.157; 1.D.228.166; 1.D.228.169; 1.D.228.172; 1.D.228.175; 1.D.228.240; 1.D.228.244; 1.D.229.228; 1.D.229.229; 1.D.229.230; 1.D.229.231; 1.D.229.236; 1.D.229.237; 1.D.229.238; 1.D.229.239; 1.D.229.154; 1.D.229.157; 1.D.229.166; 1.D.229.169; 1.D.229.172; 1.D.229.175; 1.D.229.240; 1.D.229.244; 1.D.230.228; 1.D.230.229; 1.D.230.230; 1.D.230.231; 1.D.230.236; 1.D.230.237; 1.D.230.238; 1.D.230.239; 1.D.230.154; 1.D.230.157; 1.D.230.166; 1.D.230.169; 1.D.230.172; 1.D.230.175; 1.D.230.240; 1.D.230.244; 1.D.231.228; 1.D.231.229; 1.D.231.230; 1.D.231.231; 1.D.231.236; 1.D.231.237; 1.D.231.238; 1.D.231.239; 1.D.231.154; 1.D.231.157; 1.D.231.166; 1.D.231.169; 1.D.231.172; 1.D.231.175; 1.D.231.240; 1.D.231.244; 1.D.236.228; 1.D.236.229; 1.D.236.230; 1.D.236.231; 1.D.236.236; 1.D.236.237; 1.D.236.238; 1.D.236.239; 1.D.236.154; 1.D.236.157; 1.D.236.166; 1.D.236.169; 1.D.236.172; 1.D.236.175; 1.D.236.240; 1.D.236.244; 1.D.237.228; 1.D.237.229; 1.D.237.230; 1.D.237.231; 1.D.237.236; 1.D.237.237; 1.D.237.238; 1.D.237.239; 1.D.237.154; 1.D.237.157; 1.D.237.166; 1.D.237.169; 1.D.237.172; 1.D.237.175; 1.D.237.240; 1.D.237.244; 1.D.238.228; 1.D.238.229; 1.D.238.230; 1.D.238.231; 1.D.238.236; 1.D.238.237; 1.D.238.238; 1.D.238.239; 1.D.238.154; 1.D.238.157; 1.D.238.166; 1.D.238.169; 1.D.238.172; 1.D.238.175; 1.D.238.240; 1.D.238.244; 1.D.239.228; 1.D.239.229; 1.D.239.230; 1.D.239.231; 1.D.239.236; 1.D.239.237; 1.D.239.238; 1.D.239.239; 1.D.239.154; 1.D.239.157; 1.D.239.166; 1.D.239.169; 1.D.239.172; 1.D.239.175; 1.D.239.240; 1.D.239.244; 1.D.154.228; 1.D.154.229; 1.D.154.230; 1.D.154.231; 1.D.154.236; 1.D.154.237; 1.D.154.238; 1.D.154.239; 1.D.154.154; 1.D.154.157; 1.D.154.166; 1.D.154.169; 1.D.154.172; 1.D.154.175; 1.D.154.240; 1.D.154.244; 1.D.157.228; 1.D.157.229; 1.D.157.230; 1.D.157.231; 1.D.157.236; 1.D.157.237; 1.D.157.238; 1.D.157.239; 1.D.157.154; 1.D.157.157; 1.D.157.166; 1.D.157.169; 1.D.157.172; 1.D.157.175; 1.D.157.240; 1.D.157.244; 1.D.166.228; 1.D.166.229; 1.D.166.230; 1.D.166.231; 1.D.166.236; 1.D.166.237; 1.D.166.238; 1.D.166.239; 1.D.166.154; 1.D.166.157; 1.D.166.166; 1.D.166.169; 1.D.166.172; 1.D.166.175; 1.D.166.240; 1.D.166.244; 1.D.169.228; 1.D.169.229; 1.D.169.230; 1.D.169.231; 1.D.169.236; 1.D.169.237; 1.D.169.238; 1.D.169.239; 1.D.169.154; 1.D.169.157; 1.D.169.166; 1.D.169.169; 1.D.169.172; 1.D.169.175; 1.D.169.240; 1.D.169.244; 1.D.172.228; 1.D.172.229; 1.D.172.230; 1.D.172.231; 1.D.172.236; 1.D.172.237; 1.D.172.238; 1.D.172.239; 1.D.172.154; 1.D.172.157; 1.D.172.166; 1.D.172.169; 1.D.172.172; 1.D.172.175; 1.D.172.240; 1.D.172.244; 1.D.175.228; 1.D.175.229; 1.D.175.230; 1.D.175.231; 1.D.175.236; 1.D.175.237; 1.D.175.238; 1.D.175.239; 1.D.175.154; 1.D.175.157; 1.D.175.166; 1.D.175.169; 1.D.175.172; 1.D.175.175; 1.D.175.240; 1.D.175.244; 1.D.240.228; 1.D.240.229; 1.D.240.230; 1.D.240.231; 1.D.240.236; 1.D.240.237; 1.D.240.238; 1.D.240.239; 1.D.240.154; 1.D.240.157; 1.D.240.166; 1.D.240.169; 1.D.240.172; 1.D.240.175; 1.D.240.240; 1.D.240.244; 1.D.244.228; 1.D.244.229; 1.D.244.230; 1.D.244.231; 1.D.244.236; 1.D.244.237; 1.D.244.238; 1.D.244.239; 1.D.244.154; 1.D.244.157; 1.D.244.166; 1.D.244.169; 1.D.244.172; 1.D.244.175; 1.D.244.240; 1.D.244.244;
전구 약물 1.E
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전구 약물 1.G
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전구 약물 1.I
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전구 약물 1.J
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전구 약물 1.L
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전구 약물 1.O
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전구 약물 1.P
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전구 약물 1.U
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전구 약물 1.W
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전구 약물 1.Y
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전구 약물 2.B
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전구 약물 2.D
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전구 약물 2.E
2.E.228.228; 2.E.228.229; 2.E.228.230; 2.E.228.231; 2.E.228.236; 2.E.228.237; 2.E.228.238; 2.E.228.239; 2.E.228.154; 2.E.228.157; 2.E.228.166; 2.E.228.169; 2.E.228.172; 2.E.228.175; 2.E.228.240; 2.E.228.244; 2.E.229.228; 2.E.229.229; 2.E.229.230; 2.E.229.231; 2.E.229.236; 2.E.229.237; 2.E.229.238; 2.E.229.239; 2.E.229.154; 2.E.229.157; 2.E.229.166; 2.E.229.169; 2.E.229.172; 2.E.229.175; 2.E.229.240; 2.E.229.244; 2.E.230.228; 2.E.230.229; 2.E.230.230; 2.E.230.231; 2.E.230.236; 2.E.230.237; 2.E.230.238; 2.E.230.239; 2.E.230.154; 2.E.230.157; 2.E.230.166; 2.E.230.169; 2.E.230.172; 2.E.230.175; 2.E.230.240; 2.E.230.244; 2.E.231.228; 2.E.231.229; 2.E.231.230; 2.E.231.231; 2.E.231.236; 2.E.231.237; 2.E.231.238; 2.E.231.239; 2.E.231.154; 2.E.231.157; 2.E.231.166; 2.E.231.169; 2.E.231.172; 2.E.231.175; 2.E.231.240; 2.E.231.244; 2.E.236.228; 2.E.236.229; 2.E.236.230; 2.E.236.231; 2.E.236.236; 2.E.236.237; 2.E.236.238; 2.E.236.239; 2.E.236.154; 2.E.236.157; 2.E.236.166; 2.E.236.169; 2.E.236.172; 2.E.236.175; 2.E.236.240; 2.E.236.244; 2.E.237.228; 2.E.237.229; 2.E.237.230; 2.E.237.231; 2.E.237.236; 2.E.237.237; 2.E.237.238; 2.E.237.239; 2.E.237.154; 2.E.237.157; 2.E.237.166; 2.E.237.169; 2.E.237.172; 2.E.237.175; 2.E.237.240; 2.E.237.244; 2.E.238.228; 2.E.238.229; 2.E.238.230; 2.E.238.231; 2.E.238.236; 2.E.238.237; 2.E.238.238; 2.E.238.239; 2.E.238.154; 2.E.238.157; 2.E.238.166; 2.E.238.169; 2.E.238.172; 2.E.238.175; 2.E.238.240; 2.E.238.244; 2.E.239.228; 2.E.239.229; 2.E.239.230; 2.E.239.231; 2.E.239.236; 2.E.239.237; 2.E.239.238; 2.E.239.239; 2.E.239.154; 2.E.239.157; 2.E.239.166; 2.E.239.169; 2.E.239.172; 2.E.239.175; 2.E.239.240; 2.E.239.244; 2.E.154.228; 2.E.154.229; 2.E.154.230; 2.E.154.231; 2.E.154.236; 2.E.154.237; 2.E.154.238; 2.E.154.239; 2.E.154.154; 2.E.154.157; 2.E.154.166; 2.E.154.169; 2.E.154.172; 2.E.154.175; 2.E.154.240; 2.E.154.244; 2.E.157.228; 2.E.157.229; 2.E.157.230; 2.E.157.231; 2.E.157.236; 2.E.157.237; 2.E.157.238; 2.E.157.239; 2.E.157.154; 2.E.157.157; 2.E.157.166; 2.E.157.169; 2.E.157.172; 2.E.157.175; 2.E.157.240; 2.E.157.244; 2.E.166.228; 2.E.166.229; 2.E.166.230; 2.E.166.231; 2.E.166.236; 2.E.166.237; 2.E.166.238; 2.E.166.239; 2.E.166.154; 2.E.166.157; 2.E.166.166; 2.E.166.169; 2.E.166.172; 2.E.166.175; 2.E.166.240; 2.E.166.244; 2.E.169.228; 2.E.169.229; 2.E.169.230; 2.E.169.231; 2.E.169.236; 2.E.169.237; 2.E.169.238; 2.E.169.239; 2.E.169.154; 2.E.169.157; 2.E.169.166; 2.E.169.169; 2.E.169.172; 2.E.169.175; 2.E.169.240; 2.E.169.244; 2.E.172.228; 2.E.172.229; 2.E.172.230; 2.E.172.231; 2.E.172.236; 2.E.172.237; 2.E.172.238; 2.E.172.239; 2.E.172.154; 2.E.172.157; 2.E.172.166; 2.E.172.169; 2.E.172.172; 2.E.172.175; 2.E.172.240; 2.E.172.244; 2.E.175.228; 2.E.175.229; 2.E.175.230; 2.E.175.231; 2.E.175.236; 2.E.175.237; 2.E.175.238; 2.E.175.239; 2.E.175.154; 2.E.175.157; 2.E.175.166; 2.E.175.169; 2.E.175.172; 2.E.175.175; 2.E.175.240; 2.E.175.244; 2.E.240.228; 2.E.240.229; 2.E.240.230; 2.E.240.231; 2.E.240.236; 2.E.240.237; 2.E.240.238; 2.E.240.239; 2.E.240.154; 2.E.240.157; 2.E.240.166; 2.E.240.169; 2.E.240.172; 2.E.240.175; 2.E.240.240; 2.E.240.244; 2.E.244.228; 2.E.244.229; 2.E.244.230; 2.E.244.231; 2.E.244.236; 2.E.244.237; 2.E.244.238; 2.E.244.239; 2.E.244.154; 2.E.244.157; 2.E.244.166; 2.E.244.169; 2.E.244.172; 2.E.244.175; 2.E.244.240; 2.E.244.244;
전구 약물 2.G
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전구 약물 2.I
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전구 약물 2.J
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전구 약물 2.L
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전구 약물 2.O
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전구 약물 2.P
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전구 약물 2.U
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전구 약물 2.W
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전구 약물 2.Y
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전구 약물 3.B
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전구 약물 3.D
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전구 약물 3.E
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전구 약물 3.G
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전구 약물 3.I
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전구 약물 3.J
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전구 약물 3.L
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전구 약물 3.O
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전구 약물 3.P
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전구 약물 3.U
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전구 약물 3.W
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전구 약물 3.Y
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전구 약물 4.B
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전구 약물 4.D
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전구 약물 4.E
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전구 약물 4.G
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전구 약물 4.I
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전구 약물 4.J
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전구 약물 4.L
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전구 약물 4.O
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전구 약물 4.P
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전구 약물 4.U
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전구 약물 4.W
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전구 약물 4.Y
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전구 약물 5.B
5.B.228.228; 5.B.228.229; 5.B.228.230; 5.B.228.231; 5.B.228.236; 5.B.228.237; 5.B.228.238; 5.B.228.239; 5.B.228.154; 5.B.228.157; 5.B.228.166; 5.B.228.169; 5.B.228.172; 5.B.228.175; 5.B.228.240; 5.B.228.244; 5.B.229.228; 5.B.229.229; 5.B.229.230; 5.B.229.231; 5.B.229.236; 5.B.229.237; 5.B.229.238; 5.B.229.239; 5.B.229.154; 5.B.229.157; 5.B.229.166; 5.B.229.169; 5.B.229.172; 5.B.229.175; 5.B.229.240; 5.B.229.244; 5.B.230.228; 5.B.230.229; 5.B.230.230; 5.B.230.231; 5.B.230.236; 5.B.230.237; 5.B.230.238; 5.B.230.239; 5.B.230.154; 5.B.230.157; 5.B.230.166; 5.B.230.169; 5.B.230.172; 5.B.230.175; 5.B.230.240; 5.B.230.244; 5.B.231.228; 5.B.231.229; 5.B.231.230; 5.B.231.231; 5.B.231.236; 5.B.231.237; 5.B.231.238; 5.B.231.239; 5.B.231.154; 5.B.231.157; 5.B.231.166; 5.B.231.169; 5.B.231.172; 5.B.231.175; 5.B.231.240; 5.B.231.244; 5.B.236.228; 5.B.236.229; 5.B.236.230; 5.B.236.231; 5.B.236.236; 5.B.236.237; 5.B.236.238; 5.B.236.239; 5.B.236.154; 5.B.236.157; 5.B.236.166; 5.B.236.169; 5.B.236.172; 5.B.236.175; 5.B.236.240; 5.B.236.244; 5.B.237.228; 5.B.237.229; 5.B.237.230; 5.B.237.231; 5.B.237.236; 5.B.237.237; 5.B.237.238; 5.B.237.239; 5.B.237.154; 5.B.237.157; 5.B.237.166; 5.B.237.169; 5.B.237.172; 5.B.237.175; 5.B.237.240; 5.B.237.244; 5.B.238.228; 5.B.238.229; 5.B.238.230; 5.B.238.231; 5.B.238.236; 5.B.238.237; 5.B.238.238; 5.B.238.239; 5.B.238.154; 5.B.238.157; 5.B.238.166; 5.B.238.169; 5.B.238.172; 5.B.238.175; 5.B.238.240; 5.B.238.244; 5.B.239.228; 5.B.239.229; 5.B.239.230; 5.B.239.231; 5.B.239.236; 5.B.239.237; 5.B.239.238; 5.B.239.239; 5.B.239.154; 5.B.239.157; 5.B.239.166; 5.B.239.169; 5.B.239.172; 5.B.239.175; 5.B.239.240; 5.B.239.244; 5.B.154.228; 5.B.154.229; 5.B.154.230; 5.B.154.231; 5.B.154.236; 5.B.154.237; 5.B.154.238; 5.B.154.239; 5.B.154.154; 5.B.154.157; 5.B.154.166; 5.B.154.169; 5.B.154.172; 5.B.154.175; 5.B.154.240; 5.B.154.244; 5.B.157.228; 5.B.157.229; 5.B.157.230; 5.B.157.231; 5.B.157.236; 5.B.157.237; 5.B.157.238; 5.B.157.239; 5.B.157.154; 5.B.157.157; 5.B.157.166; 5.B.157.169; 5.B.157.172; 5.B.157.175; 5.B.157.240; 5.B.157.244; 5.B.166.228; 5.B.166.229; 5.B.166.230; 5.B.166.231; 5.B.166.236; 5.B.166.237; 5.B.166.238; 5.B.166.239; 5.B.166.154; 5.B.166.157; 5.B.166.166; 5.B.166.169; 5.B.166.172; 5.B.166.175; 5.B.166.240; 5.B.166.244; 5.B.169.228; 5.B.169.229; 5.B.169.230; 5.B.169.231; 5.B.169.236; 5.B.169.237; 5.B.169.238; 5.B.169.239; 5.B.169.154; 5.B.169.157; 5.B.169.166; 5.B.169.169; 5.B.169.172; 5.B.169.175; 5.B.169.240; 5.B.169.244; 5.B.172.228; 5.B.172.229; 5.B.172.230; 5.B.172.231; 5.B.172.236; 5.B.172.237; 5.B.172.238; 5.B.172.239; 5.B.172.154; 5.B.172.157; 5.B.172.166; 5.B.172.169; 5.B.172.172; 5.B.172.175; 5.B.172.240; 5.B.172.244; 5.B.175.228; 5.B.175.229; 5.B.175.230; 5.B.175.231; 5.B.175.236; 5.B.175.237; 5.B.175.238; 5.B.175.239; 5.B.175.154; 5.B.175.157; 5.B.175.166; 5.B.175.169; 5.B.175.172; 5.B.175.175; 5.B.175.240; 5.B.175.244; 5.B.240.228; 5.B.240.229; 5.B.240.230; 5.B.240.231; 5.B.240.236; 5.B.240.237; 5.B.240.238; 5.B.240.239; 5.B.240.154; 5.B.240.157; 5.B.240.166; 5.B.240.169; 5.B.240.172; 5.B.240.175; 5.B.240.240; 5.B.240.244; 5.B.244.228; 5.B.244.229; 5.B.244.230; 5.B.244.231; 5.B.244.236; 5.B.244.237; 5.B.244.238; 5.B.244.239; 5.B.244.154; 5.B.244.157; 5.B.244.166; 5.B.244.169; 5.B.244.172; 5.B.244.175; 5.B.244.240; 5.B.244.244;
전구 약물 5.D
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전구 약물 5.E
5.E.228.228; 5.E.228.229; 5.E.228.230; 5.E.228.231; 5.E.228.236; 5.E.228.237; 5.E.228.238; 5.E.228.239; 5.E.228.154; 5.E.228.157; 5.E.228.166; 5.E.228.169; 5.E.228.172; 5.E.228.175; 5.E.228.240; 5.E.228.244; 5.E.229.228; 5.E.229.229; 5.E.229.230; 5.E.229.231; 5.E.229.236; 5.E.229.237; 5.E.229.238; 5.E.229.239; 5.E.229.154; 5.E.229.157; 5.E.229.166; 5.E.229.169; 5.E.229.172; 5.E.229.175; 5.E.229.240; 5.E.229.244; 5.E.230.228; 5.E.230.229; 5.E.230.230; 5.E.230.231; 5.E.230.236; 5.E.230.237; 5.E.230.238; 5.E.230.239; 5.E.230.154; 5.E.230.157; 5.E.230.166; 5.E.230.169; 5.E.230.172; 5.E.230.175; 5.E.230.240; 5.E.230.244; 5.E.231.228; 5.E.231.229; 5.E.231.230; 5.E.231.231; 5.E.231.236; 5.E.231.237; 5.E.231.238; 5.E.231.239; 5.E.231.154; 5.E.231.157; 5.E.231.166; 5.E.231.169; 5.E.231.172; 5.E.231.175; 5.E.231.240; 5.E.231.244; 5.E.236.228; 5.E.236.229; 5.E.236.230; 5.E.236.231; 5.E.236.236; 5.E.236.237; 5.E.236.238; 5.E.236.239; 5.E.236.154; 5.E.236.157; 5.E.236.166; 5.E.236.169; 5.E.236.172; 5.E.236.175; 5.E.236.240; 5.E.236.244; 5.E.237.228; 5.E.237.229; 5.E.237.230; 5.E.237.231; 5.E.237.236; 5.E.237.237; 5.E.237.238; 5.E.237.239; 5.E.237.154; 5.E.237.157; 5.E.237.166; 5.E.237.169; 5.E.237.172; 5.E.237.175; 5.E.237.240; 5.E.237.244; 5.E.238.228; 5.E.238.229; 5.E.238.230; 5.E.238.231; 5.E.238.236; 5.E.238.237; 5.E.238.238; 5.E.238.239; 5.E.238.154; 5.E.238.157; 5.E.238.166; 5.E.238.169; 5.E.238.172; 5.E.238.175; 5.E.238.240; 5.E.238.244; 5.E.239.228; 5.E.239.229; 5.E.239.230; 5.E.239.231; 5.E.239.236; 5.E.239.237; 5.E.239.238; 5.E.239.239; 5.E.239.154; 5.E.239.157; 5.E.239.166; 5.E.239.169; 5.E.239.172; 5.E.239.175; 5.E.239.240; 5.E.239.244; 5.E.154.228; 5.E.154.229; 5.E.154.230; 5.E.154.231; 5.E.154.236; 5.E.154.237; 5.E.154.238; 5.E.154.239; 5.E.154.154; 5.E.154.157; 5.E.154.166; 5.E.154.169; 5.E.154.172; 5.E.154.175; 5.E.154.240; 5.E.154.244; 5.E.157.228; 5.E.157.229; 5.E.157.230; 5.E.157.231; 5.E.157.236; 5.E.157.237; 5.E.157.238; 5.E.157.239; 5.E.157.154; 5.E.157.157; 5.E.157.166; 5.E.157.169; 5.E.157.172; 5.E.157.175; 5.E.157.240; 5.E.157.244; 5.E.166.228; 5.E.166.229; 5.E.166.230; 5.E.166.231; 5.E.166.236; 5.E.166.237; 5.E.166.238; 5.E.166.239; 5.E.166.154; 5.E.166.157; 5.E.166.166; 5.E.166.169; 5.E.166.172; 5.E.166.175; 5.E.166.240; 5.E.166.244; 5.E.169.228; 5.E.169.229; 5.E.169.230; 5.E.169.231; 5.E.169.236; 5.E.169.237; 5.E.169.238; 5.E.169.239; 5.E.169.154; 5.E.169.157; 5.E.169.166; 5.E.169.169; 5.E.169.172; 5.E.169.175; 5.E.169.240; 5.E.169.244; 5.E.172.228; 5.E.172.229; 5.E.172.230; 5.E.172.231; 5.E.172.236; 5.E.172.237; 5.E.172.238; 5.E.172.239; 5.E.172.154; 5.E.172.157; 5.E.172.166; 5.E.172.169; 5.E.172.172; 5.E.172.175; 5.E.172.240; 5.E.172.244; 5.E.175.228; 5.E.175.229; 5.E.175.230; 5.E.175.231; 5.E.175.236; 5.E.175.237; 5.E.175.238; 5.E.175.239; 5.E.175.154; 5.E.175.157; 5.E.175.166; 5.E.175.169; 5.E.175.172; 5.E.175.175; 5.E.175.240; 5.E.175.244; 5.E.240.228; 5.E.240.229; 5.E.240.230; 5.E.240.231; 5.E.240.236; 5.E.240.237; 5.E.240.238; 5.E.240.239; 5.E.240.154; 5.E.240.157; 5.E.240.166; 5.E.240.169; 5.E.240.172; 5.E.240.175; 5.E.240.240; 5.E.240.244; 5.E.244.228; 5.E.244.229; 5.E.244.230; 5.E.244.231; 5.E.244.236; 5.E.244.237; 5.E.244.238; 5.E.244.239; 5.E.244.154; 5.E.244.157; 5.E.244.166; 5.E.244.169; 5.E.244.172; 5.E.244.175; 5.E.244.240; 5.E.244.244;
전구 약물 5.G
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전구 약물 5.I
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전구 약물 5.J
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전구 약물 5.L
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전구 약물 5.O
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전구 약물 5.P
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전구 약물 5.U
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전구 약물 5.W
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전구 약물 5.Y
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전구 약물 6.B
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전구 약물 6.D
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전구 약물 6.E
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전구 약물 6.G
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전구 약물 6.I
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전구 약물 6.J
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전구 약물 6.L
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전구 약물 6.O
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전구 약물 6.P
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전구 약물 6.U
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전구 약물 6.W
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전구 약물 6.Y
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전구 약물 7.AH
7.AH.4.157; 7.AH.4.158; 7.AH.4.196; 7.AH.4.223; 7.AH.4.240; 7.AH.4.244; 7.AH.4.243; 7.AH.4.247; 7.AH.5.157; 7.AH.5.158; 7.AH.5.196; 7.AH.5.223; 7.AH.5.240; 7.AH.5.244; 7.AH.5.243; 7.AH.5.247; 7.AH.7.157; 7.AH.7.158; 7.AH.7.196; 7.AH.7.223; 7.AH.7.240; 7.AH.7.244; 7.AH.7.243; 7.AH.7.247; 7.AH.15.157; 7.AH.15.158; 7.AH.15.196; 7.AH.15.223; 7.AH.15.240; 7.AH.15.244; 7.AH.15.243; 7.AH.15.247; 7.AH.16.157; 7.AH.16.158; 7.AH.16.196; 7.AH.16.223; 7.AH.16.240; 7.AH.16.244; 7.AH.16.243; 7.AH.16.247; 7.AH.18.157; 7.AH.18.158; 7.AH.18.196; 7.AH.18.223; 7.AH.18.240; 7.AH.18.244; 7.AH.18.243; 7.AH.18.247; 7.AH.26.157; 7.AH.26.158; 7.AH.26.196; 7.AH.26.223; 7.AH.26.240; 7.AH.26.244; 7.AH.26.243; 7.AH.26.247; 7.AH.27.157; 7.AH.27.158; 7.AH.27.196; 7.AH.27.223; 7.AH.27.240; 7.AH.27.244; 7.AH.27.243; 7.AH.27.247; 7.AH.29.157; 7.AH.29.158; 7.AH.29.196; 7.AH.29.223; 7.AH.29.240; 7.AH.29.244; 7.AH.29.243; 7.AH.29.247; 7.AH.54.157; 7.AH.54.158; 7.AH.54.196; 7.AH.54.223; 7.AH.54.240; 7.AH.54.244; 7.AH.54.243; 7.AH.54.247; 7.AH.55.157; 7.AH.55.158; 7.AH.55.196; 7.AH.55.223; 7.AH.55.240; 7.AH.55.244; 7.AH.55.243; 7.AH.55.247; 7.AH.56.157; 7.AH.56.158; 7.AH.56.196; 7.AH.56.223; 7.AH.56.240; 7.AH.56.244; 7.AH.56.243; 7.AH.56.247; 7.AH.157.157; 7.AH.157.158; 7.AH.157.196; 7.AH.157.223; 7.AH.157.240; 7.AH.157.244; 7.AH.157.243; 7.AH.157.247; 7.AH.196.157; 7.AH.196.158; 7.AH.196.196; 7.AH.196.223; 7.AH.196.240; 7.AH.196.244; 7.AH.196.243; 7.AH.196.247; 7.AH.223.157; 7.AH.223.158; 7.AH.223.196; 7.AH.223.223; 7.AH.223.240; 7.AH.223.244; 7.AH.223.243; 7.AH.223.247; 7.AH.240.157; 7.AH.240.158; 7.AH.240.196; 7.AH.240.223; 7.AH.240.240; 7.AH.240.244; 7.AH.240.243; 7.AH.240.247; 7.AH.244.157; 7.AH.244.158; 7.AH.244.196; 7.AH.244.223; 7.AH.244.240; 7.AH.244.244; 7.AH.244.243; 7.AH.244.247; 7.AH.247.157; 7.AH.247.158; 7.AH.247.196; 7.AH.247.223; 7.AH.247.240; 7.AH.247.244; 7.AH.247.243; 7.AH.247.247;
전구 약물 7.
AJ
7.AJ.4.157; 7.AJ.4.158; 7.AJ.4.196; 7.AJ.4.223; 7.AJ.4.240; 7.AJ.4.244; 7.AJ.4.243; 7.AJ.4.247; 7.AJ.5.157; 7.AJ.5.158; 7.AJ.5.196; 7.AJ.5.223; 7.AJ.5.240; 7.AJ.5.244; 7.AJ.5.243; 7.AJ.5.247; 7.AJ.7.157; 7.AJ.7.158; 7.AJ.7.196; 7.AJ.7.223; 7.AJ.7.240; 7.AJ.7.244; 7.AJ.7.243; 7.AJ.7.247; 7.AJ.15.157; 7.AJ.15.158; 7.AJ.15.196; 7.AJ.15.223; 7.AJ.15.240; 7.AJ.15.244; 7.AJ.15.243; 7.AJ.15.247; 7.AJ.16.157; 7.AJ.16.158; 7.AJ.16.196; 7.AJ.16.223; 7.AJ.16.240; 7.AJ.16.244; 7.AJ.16.243; 7.AJ.16.247; 7.AJ.18.157; 7.AJ.18.158; 7.AJ.18.196; 7.AJ.18.223; 7.AJ.18.240; 7.AJ.18.244; 7.AJ.18.243; 7.AJ.18.247; 7.AJ.26.157; 7.AJ.26.158; 7.AJ.26.196; 7.AJ.26.223; 7.AJ.26.240; 7.AJ.26.244; 7.AJ.26.243; 7.AJ.26.247; 7.AJ.27.157; 7.AJ.27.158; 7.AJ.27.196; 7.AJ.27.223; 7.AJ.27.240; 7.AJ.27.244; 7.AJ.27.243; 7.AJ.27.247; 7.AJ.29.157; 7.AJ.29.158; 7.AJ.29.196; 7.AJ.29.223; 7.AJ.29.240; 7.AJ.29.244; 7.AJ.29.243; 7.AJ.29.247; 7.AJ.54.157; 7.AJ.54.158; 7.AJ.54.196; 7.AJ.54.223; 7.AJ.54.240; 7.AJ.54.244; 7.AJ.54.243; 7.AJ.54.247; 7.AJ.55.157; 7.AJ.55.158; 7.AJ.55.196; 7.AJ.55.223; 7.AJ.55.240; 7.AJ.55.244; 7.AJ.55.243; 7.AJ.55.247; 7.AJ.56.157; 7.AJ.56.158; 7.AJ.56.196; 7.AJ.56.223; 7.AJ.56.240; 7.AJ.56.244; 7.AJ.56.243; 7.AJ.56.247; 7.AJ.157.157; 7.AJ.157.158; 7.AJ.157.196; 7.AJ.157.223; 7.AJ.157.240; 7.AJ.157.244; 7.AJ.157.243; 7.AJ.157.247; 7.AJ.196.157; 7.AJ.196.158; 7.AJ.196.196; 7.AJ.196.223; 7.AJ.196.240; 7.AJ.196.244; 7.AJ.196.243; 7.AJ.196.247; 7.AJ.223.157; 7.AJ.223.158; 7.AJ.223.196; 7.AJ.223.223; 7.AJ.223.240; 7.AJ.223.244; 7.AJ.223.243; 7.AJ.223.247; 7.AJ.240.157; 7.AJ.240.158; 7.AJ.240.196; 7.AJ.240.223; 7.AJ.240.240; 7.AJ.240.244; 7.AJ.240.243; 7.AJ.240.247; 7.AJ.244.157; 7.AJ.244.158; 7.AJ.244.196; 7.AJ.244.223; 7.AJ.244.240; 7.AJ.244.244; 7.AJ.244.243; 7.AJ.244.247; 7.AJ.247.157; 7.AJ.247.158; 7.AJ.247.196; 7.AJ.247.223; 7.AJ.247.240; 7.AJ.247.244; 7.AJ.247.243; 7.AJ.247.247;
전구 약물 7.AN
7.AN.4.157; 7.AN.4.158; 7.AN.4.196; 7.AN.4.223; 7.AN.4.240; 7.AN.4.244; 7.AN.4.243; 7.AN.4.247; 7.AN.5.157; 7.AN.5.158; 7.AN.5.196; 7.AN.5.223; 7.AN.5.240; 7.AN.5.244; 7.AN.5.243; 7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158; 7.AN.7.196; 7.AN.7.223; 7.AN.7.240; 7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247; 7.AN.15.157; 7.AN.15.158; 7.AN.15.196; 7.AN.15.223; 7.AN.15.240; 7.AN.15.244; 7.AN.15.243; 7.AN.15.247; 7.AN.16.157; 7.AN.16.158; 7.AN.16.196; 7.AN.16.223; 7.AN.16.240; 7.AN.16.244; 7.AN.16.243; 7.AN.16.247; 7.AN.18.157; 7.AN.18.158; 7.AN.18.196; 7.AN.18.223; 7.AN.18.240; 7.AN.18.244; 7.AN.18.243; 7.AN.18.247; 7.AN.26.157; 7.AN.26.158; 7.AN.26.196; 7.AN.26.223; 7.AN.26.240; 7.AN.26.244; 7.AN.26.243; 7.AN.26.247; 7.AN.27.157; 7.AN.27.158; 7.AN.27.196; 7.AN.27.223; 7.AN.27.240; 7.AN.27.244; 7.AN.27.243; 7.AN.27.247; 7.AN.29.157; 7.AN.29.158; 7.AN.29.196; 7.AN.29.223; 7.AN.29.240; 7.AN.29.244; 7.AN.29.243; 7.AN.29.247; 7.AN.54.157; 7.AN.54.158; 7.AN.54.196; 7.AN.54.223; 7.AN.54.240; 7.AN.54.244; 7.AN.54.243; 7.AN.54.247; 7.AN.55.157; 7.AN.55.158; 7.AN.55.196; 7.AN.55.223; 7.AN.55.240; 7.AN.55.244; 7.AN.55.243; 7.AN.55.247; 7.AN.56.157; 7.AN.56.158; 7.AN.56.196; 7.AN.56.223; 7.AN.56.240; 7.AN.56.244; 7.AN.56.243; 7.AN.56.247; 7.AN.157.157; 7.AN.157.158; 7.AN.157.196; 7.AN.157.223; 7.AN.157.240; 7.AN.157.244; 7.AN.157.243; 7.AN.157.247; 7.AN.196.157; 7.AN.196.158; 7.AN.196.196; 7.AN.196.223; 7.AN.196.240; 7.AN.196.244; 7.AN.196.243; 7.AN.196.247; 7.AN.223.157; 7.AN.223.158; 7.AN.223.196; 7.AN.223.223; 7.AN.223.240; 7.AN.223.244; 7.AN.223.243; 7.AN.223.247; 7.AN.240.157; 7.AN.240.158; 7.AN.240.196; 7.AN.240.223; 7.AN.240.240; 7.AN.240.244; 7.AN.240.243; 7.AN.240.247; 7.AN.244.157; 7.AN.244.158; 7.AN.244.196; 7.AN.244.223; 7.AN.244.240; 7.AN.244.244; 7.AN.244.243; 7.AN.244.247; 7.AN.247.157; 7.AN.247.158; 7.AN.247.196; 7.AN.247.223; 7.AN.247.240; 7.AN.247.244; 7.AN.247.243; 7.AN.247.247;
전구 약물 7.AP
7.AP.4.157; 7.AP.4.158; 7.AP.4.196; 7.AP.4.223; 7.AP.4.240; 7.AP.4.244; 7.AP.4.243; 7.AP.4.247; 7.AP.5.157; 7.AP.5.158; 7.AP.5.196; 7.AP.5.223; 7.AP.5.240; 7.AP.5.244; 7.AP.5.243; 7.AP.5.247; 7.AP.7.157; 7.AP.7.158; 7.AP.7.196; 7.AP.7.223; 7.AP.7.240; 7.AP.7.244; 7.AP.7.243; 7.AP.7.247; 7.AP.15.157; 7.AP.15.158; 7.AP.15.196; 7.AP.15.223; 7.AP.15.240; 7.AP.15.244; 7.AP.15.243; 7.AP.15.247; 7.AP.16.157; 7.AP.16.158; 7.AP.16.196; 7.AP.16.223; 7.AP.16.240; 7.AP.16.244; 7.AP.16.243; 7.AP.16.247; 7.AP.18.157; 7.AP.18.158; 7.AP.18.196; 7.AP.18.223; 7.AP.18.240; 7.AP.18.244; 7.AP.18.243; 7.AP.18.247; 7.AP.26.157; 7.AP.26.158; 7.AP.26.196; 7.AP.26.223; 7.AP.26.240; 7.AP.26.244; 7.AP.26.243; 7.AP.26.247; 7.AP.27.157; 7.AP.27.158; 7.AP.27.196; 7.AP.27.223; 7.AP.27.240; 7.AP.27.244; 7.AP.27.243; 7.AP.27.247; 7.AP.29.157; 7.AP.29.158; 7.AP.29.196; 7.AP.29.223; 7.AP.29.240; 7.AP.29.244; 7.AP.29.243; 7.AP.29.247; 7.AP.54.157; 7.AP.54.158; 7.AP.54.196; 7.AP.54.223; 7.AP.54.240; 7.AP.54.244; 7.AP.54.243; 7.AP.54.247; 7.AP.55.157; 7.AP.55.158; 7.AP.55.196; 7.AP.55.223; 7.AP.55.240; 7.AP.55.244; 7.AP.55.243; 7.AP.55.247; 7.AP.56.157; 7.AP.56.158; 7.AP.56.196; 7.AP.56.223; 7.AP.56.240; 7.AP.56.244; 7.AP.56.243; 7.AP.56.247; 7.AP.157.157; 7.AP.157.158; 7.AP.157.196; 7.AP.157.223; 7.AP.157.240; 7.AP.157.244; 7.AP.157.243; 7.AP.157.247; 7.AP.196.157; 7.AP.196.158; 7.AP.196.196; 7.AP.196.223; 7.AP.196.240; 7.AP.196.244; 7.AP.196.243; 7.AP.196.247; 7.AP.223.157; 7.AP.223.158; 7.AP.223.196; 7.AP.223.223; 7.AP.223.240; 7.AP.223.244; 7.AP.223.243; 7.AP.223.247; 7.AP.240.157; 7.AP.240.158; 7.AP.240.196; 7.AP.240.223; 7.AP.240.240; 7.AP.240.244; 7.AP.240.243; 7.AP.240.247; 7.AP.244.157; 7.AP.244.158; 7.AP.244.196; 7.AP.244.223; 7.AP.244.240; 7.AP.244.244; 7.AP.244.243; 7.AP.244.247; 7.AP.247.157; 7.AP.247.158; 7.AP.247.196; 7.AP.247.223; 7.AP.247.240; 7.AP.247.244; 7.AP.247.243; 7.AP.247.247;
전구 약물 7.AZ
7.AZ.4.157; 7.AZ.4.158; 7.AZ.4.196; 7.AZ.4.223; 7.AZ.4.240; 7.AZ.4.244; 7.AZ.4.243; 7.AZ.4.247; 7.AZ.5.157; 7.AZ.5.158; 7.AZ.5.196; 7.AZ.5.223; 7.AZ.5.240; 7.AZ.5.244; 7.AZ.5.243; 7.AZ.5.247; 7.AZ.7.157; 7.AZ.7.158; 7.AZ.7.196; 7.AZ.7.223; 7.AZ.7.240; 7.AZ.7.244; 7.AZ.7.243; 7.AZ.7.247; 7.AZ.15.157; 7.AZ.15.158; 7.AZ.15.196; 7.AZ.15.223; 7.AZ.15.240; 7.AZ.15.244; 7.AZ.15.243; 7.AZ.15.247; 7.AZ.16.157; 7.AZ.16.158; 7.AZ.16.196; 7.AZ.16.223; 7.AZ.16.240; 7.AZ.16.244; 7.AZ.16.243; 7.AZ.16.247; 7.AZ.18.157; 7.AZ.18.158; 7.AZ.18.196; 7.AZ.18.223; 7.AZ.18.240; 7.AZ.18.244; 7.AZ.18.243; 7.AZ.18.247; 7.AZ.26.157; 7.AZ.26.158; 7.AZ.26.196; 7.AZ.26.223; 7.AZ.26.240; 7.AZ.26.244; 7.AZ.26.243; 7.AZ.26.247; 7.AZ.27.157; 7.AZ.27.158; 7.AZ.27.196; 7.AZ.27.223; 7.AZ.27.240; 7.AZ.27.244; 7.AZ.27.243; 7.AZ.27.247; 7.AZ.29.157; 7.AZ.29.158; 7.AZ.29.196; 7.AZ.29.223; 7.AZ.29.240; 7.AZ.29.244; 7.AZ.29.243; 7.AZ.29.247; 7.AZ.54.157; 7.AZ.54.158; 7.AZ.54.196; 7.AZ.54.223; 7.AZ.54.240; 7.AZ.54.244; 7.AZ.54.243; 7.AZ.54.247; 7.AZ.55.157; 7.AZ.55.158; 7.AZ.55.196; 7.AZ.55.223; 7.AZ.55.240; 7.AZ.55.244; 7.AZ.55.243; 7.AZ.55.247; 7.AZ.56.157; 7.AZ.56.158; 7.AZ.56.196; 7.AZ.56.223; 7.AZ.56.240; 7.AZ.56.244; 7.AZ.56.243; 7.AZ.56.247; 7.AZ.157.157; 7.AZ.157.158; 7.AZ.157.196; 7.AZ.157.223; 7.AZ.157.240; 7.AZ.157.244; 7.AZ.157.243; 7.AZ.157.247; 7.AZ.196.157; 7.AZ.196.158; 7.AZ.196.196; 7.AZ.196.223; 7.AZ.196.240; 7.AZ.196.244; 7.AZ.196.243; 7.AZ.196.247; 7.AZ.223.157; 7.AZ.223.158; 7.AZ.223.196; 7.AZ.223.223; 7.AZ.223.240; 7.AZ.223.244; 7.AZ.223.243; 7.AZ.223.247; 7.AZ.240.157; 7.AZ.240.158; 7.AZ.240.196; 7.AZ.240.223; 7.AZ.240.240; 7.AZ.240.244; 7.AZ.240.243; 7.AZ.240.247; 7.AZ.244.157; 7.AZ.244.158; 7.AZ.244.196; 7.AZ.244.223; 7.AZ.244.240; 7.AZ.244.244; 7.AZ.244.243; 7.AZ.244.247; 7.AZ.247.157; 7.AZ.247.158; 7.AZ.247.196; 7.AZ.247.223; 7.AZ.247.240; 7.AZ.247.244; 7.AZ.247.243; 7.AZ.247.247;
전구 약물 7.
BF
7.BF.4.157; 7.BF.4.158; 7.BF.4.196; 7.BF.4.223; 7.BF.4.240; 7.BF.4.244; 7.BF.4.243; 7.BF.4.247; 7.BF.5.157; 7.BF.5.158; 7.BF.5.196; 7.BF.5.223; 7.BF.5.240; 7.BF.5.244; 7.BF.5.243; 7.BF.5.247; 7.BF.7.157; 7.BF.7.158; 7.BF.7.196; 7.BF.7.223; 7.BF.7.240; 7.BF.7.244; 7.BF.7.243; 7.BF.7.247; 7.BF.15.157; 7.BF.15.158; 7.BF.15.196; 7.BF.15.223; 7.BF.15.240; 7.BF.15.244; 7.BF.15.243; 7.BF.15.247; 7.BF.16.157; 7.BF.16.158; 7.BF.16.196; 7.BF.16.223; 7.BF.16.240; 7.BF.16.244; 7.BF.16.243; 7.BF.16.247; 7.BF.18.157; 7.BF.18.158; 7.BF.18.196; 7.BF.18.223; 7.BF.18.240; 7.BF.18.244; 7.BF.18.243; 7.BF.18.247; 7.BF.26.157; 7.BF.26.158; 7.BF.26.196; 7.BF.26.223; 7.BF.26.240; 7.BF.26.244; 7.BF.26.243; 7.BF.26.247; 7.BF.27.157; 7.BF.27.158; 7.BF.27.196; 7.BF.27.223; 7.BF.27.240; 7.BF.27.244; 7.BF.27.243; 7.BF.27.247; 7.BF.29.157; 7.BF.29.158; 7.BF.29.196; 7.BF.29.223; 7.BF.29.240; 7.BF.29.244; 7.BF.29.243; 7.BF.29.247; 7.BF.54.157; 7.BF.54.158; 7.BF.54.196; 7.BF.54.223; 7.BF.54.240; 7.BF.54.244; 7.BF.54.243; 7.BF.54.247; 7.BF.55.157; 7.BF.55.158; 7.BF.55.196; 7.BF.55.223; 7.BF.55.240; 7.BF.55.244; 7.BF.55.243; 7.BF.55.247; 7.BF.56.157; 7.BF.56.158; 7.BF.56.196; 7.BF.56.223; 7.BF.56.240; 7.BF.56.244; 7.BF.56.243; 7.BF.56.247; 7.BF.157.157; 7.BF.157.158; 7.BF.157.196; 7.BF.157.223; 7.BF.157.240; 7.BF.157.244; 7.BF.157.243; 7.BF.157.247; 7.BF.196.157; 7.BF.196.158; 7.BF.196.196; 7.BF.196.223; 7.BF.196.240; 7.BF.196.244; 7.BF.196.243; 7.BF.196.247; 7.BF.223.157; 7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223; 7.BF.223.240; 7.BF.223.244; 7.BF.223.243; 7.BF.223.247; 7.BF.240.157; 7.BF.240.158; 7.BF.240.196; 7.BF.240.223; 7.BF.240.240; 7.BF.240.244; 7.BF.240.243; 7.BF.240.247; 7.BF.244.157; 7.BF.244.158; 7.BF.244.196; 7.BF.244.223; 7.BF.244.240; 7.BF.244.244; 7.BF.244.243; 7.BF.244.247; 7.BF.247.157; 7.BF.247.158; 7.BF.247.196; 7.BF.247.223; 7.BF.247.240; 7.BF.247.244; 7.BF.247.243; 7.BF.247.247;
전구 약물 7.CI
7.CI.4.157; 7.CI.4.158; 7.CI.4.196; 7.CI.4.223; 7.CI.4.240; 7.CI.4.244; 7.CI.4.243; 7.CI.4.247; 7.CI.5.157; 7.CI.5.158; 7.CI.5.196; 7.CI.5.223; 7.CI.5.240; 7.CI.5.244; 7.CI.5.243; 7.CI.5.247; 7.CI.7.157; 7.CI.7.158; 7.CI.7.196; 7.CI.7.223; 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.CI.7.247; 7.CI.15.157; 7.CI.15.158; 7.CI.15.196; 7.CI.15.223; 7.CI.15.240; 7.CI.15.244; 7.CI.15.243; 7.CI.15.247; 7.CI.16.157; 7.CI.16.158; 7.CI.16.196; 7.CI.16.223; 7.CI.16.240; 7.CI.16.244; 7.CI.16.243; 7.CI.16.247; 7.CI.18.157; 7.CI.18.158; 7.CI.18.196; 7.CI.18.223; 7.CI.18.240; 7.CI.18.244; 7.CI.18.243; 7.CI.18.247; 7.CI.26.157; 7.CI.26.158; 7.CI.26.196; 7.CI.26.223; 7.CI.26.240; 7.CI.26.244; 7.CI.26.243; 7.CI.26.247; 7.CI.27.157; 7.CI.27.158; 7.CI.27.196; 7.CI.27.223; 7.CI.27.240; 7.CI.27.244; 7.CI.27.243; 7.CI.27.247; 7.CI.29.157; 7.CI.29.158; 7.CI.29.196; 7.CI.29.223; 7.CI.29.240; 7.CI.29.244; 7.CI.29.243; 7.CI.29.247; 7.CI.54.157; 7.CI.54.158; 7.CI.54.196; 7.CI.54.223; 7.CI.54.240; 7.CI.54.244; 7.CI.54.243; 7.CI.54.247; 7.CI.55.157; 7.CI.55.158; 7.CI.55.196; 7.CI.55.223; 7.CI.55.240; 7.CI.55.244; 7.CI.55.243; 7.CI.55.247; 7.CI.56.157; 7.CI.56.158; 7.CI.56.196; 7.CI.56.223; 7.CI.56.240; 7.CI.56.244; 7.CI.56.243; 7.CI.56.247; 7.CI.157.157; 7.CI.157.158; 7.CI.157.196; 7.CI.157.223; 7.CI.157.240; 7.CI.157.244; 7.CI.157.243; 7.CI.157.247; 7.CI.196.157; 7.CI.196.158; 7.CI.196.196; 7.CI.196.223; 7.CI.196.240; 7.CI.196.244; 7.CI.196.243; 7.CI.196.247; 7.CI.223.157; 7.CI.223.158; 7.CI.223.196; 7.CI.223.223; 7.CI.223.240; 7.CI.223.244; 7.CI.223.243; 7.CI.223.247; 7.CI.240.157; 7.CI.240.158; 7.CI.240.196; 7.CI.240.223; 7.CI.240.240; 7.CI.240.244; 7.CI.240.243; 7.CI.240.247; 7.CI.244.157; 7.CI.244.158; 7.CI.244.196; 7.CI.244.223; 7.CI.244.240; 7.CI.244.244; 7.CI.244.243; 7.CI.244.247; 7.CI.247.157; 7.CI.247.158; 7.CI.247.196; 7.CI.247.223; 7.CI.247.240; 7.CI.247.244; 7.CI.247.243; 7.CI.247.247;
전구 약물 7.CO
7.CO.4.157; 7.CO.4.158; 7.CO.4.196; 7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247; 7.CO.5.157; 7.CO.5.158; 7.CO.5.196; 7.CO.5.223; 7.CO.5.240; 7.CO.5.244; 7.CO.5.243; 7.CO.5.247; 7.CO.7.157; 7.CO.7.158; 7.CO.7.196; 7.CO.7.223; 7.CO.7.240; 7.CO.7.244; 7.CO.7.243; 7.CO.7.247; 7.CO.15.157; 7.CO.15.158; 7.CO.15.196; 7.CO.15.223; 7.CO.15.240; 7.CO.15.244; 7.CO.15.243; 7.CO.15.247; 7.CO.16.157; 7.CO.16.158; 7.CO.16.196; 7.CO.16.223; 7.CO.16.240; 7.CO.16.244; 7.CO.16.243; 7.CO.16.247; 7.CO.18.157; 7.CO.18.158; 7.CO.18.196; 7.CO.18.223; 7.CO.18.240; 7.CO.18.244; 7.CO.18.243; 7.CO.18.247; 7.CO.26.157; 7.CO.26.158; 7.CO.26.196; 7.CO.26.223; 7.CO.26.240; 7.CO.26.244; 7.CO.26.243; 7.CO.26.247; 7.CO.27.157; 7.CO.27.158; 7.CO.27.196; 7.CO.27.223; 7.CO.27.240; 7.CO.27.244; 7.CO.27.243; 7.CO.27.247; 7.CO.29.157; 7.CO.29.158; 7.CO.29.196; 7.CO.29.223; 7.CO.29.240; 7.CO.29.244; 7.CO.29.243; 7.CO.29.247; 7.CO.54.157; 7.CO.54.158; 7.CO.54.196; 7.CO.54.223; 7.CO.54.240; 7.CO.54.244; 7.CO.54.243; 7.CO.54.247; 7.CO.55.157; 7.CO.55.158; 7.CO.55.196; 7.CO.55.223; 7.CO.55.240; 7.CO.55.244; 7.CO.55.243; 7.CO.55.247; 7.CO.56.157; 7.CO.56.158; 7.CO.56.196; 7.CO.56.223; 7.CO.56.240; 7.CO.56.244; 7.CO.56.243; 7.CO.56.247; 7.CO.157.157; 7.CO.157.158; 7.CO.157.196; 7.CO.157.223; 7.CO.157.240; 7.CO.157.244; 7.CO.157.243; 7.CO.157.247; 7.CO.196.157; 7.CO.196.158; 7.CO.196.196; 7.CO.196.223; 7.CO.196.240; 7.CO.196.244; 7.CO.196.243; 7.CO.196.247; 7.CO.223.157; 7.CO.223.158; 7.CO.223.196; 7.CO.223.223; 7.CO.223.240; 7.CO.223.244; 7.CO.223.243; 7.CO.223.247; 7.CO.240.157; 7.CO.240.158; 7.CO.240.196; 7.CO.240.223; 7.CO.240.240; 7.CO.240.244; 7.CO.240.243; 7.CO.240.247; 7.CO.244.157; 7.CO.244.158; 7.CO.244.196; 7.CO.244.223; 7.CO.244.240; 7.CO.244.244; 7.CO.244.243; 7.CO.244.247; 7.CO.4.157; 7.CO.4.158; 7.CO.4.196; 7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247;
전구 약물 8.AH
8.AH.4.157; 8.AH.4.158; 8.AH.4.196; 8.AH.4.223; 8.AH.4.240; 8.AH.4.244; 8.AH.4.243; 8.AH.4.247; 8.AH.5.157; 8.AH.5.158; 8.AH.5.196; 8.AH.5.223; 8.AH.5.240; 8.AH.5.244; 8.AH.5.243; 8.AH.5.247; 8.AH.7.157; 8.AH.7.158; 8.AH.7.196; 8.AH.7.223; 8.AH.7.240; 8.AH.7.244; 8.AH.7.243; 8.AH.7.247; 8.AH.15.157; 8.AH.15.158; 8.AH.15.196; 8.AH.15.223; 8.AH.15.240; 8.AH.15.244; 8.AH.15.243; 8.AH.15.247; 8.AH.16.157; 8.AH.16.158; 8.AH.16.196; 8.AH.16.223; 8.AH.16.240; 8.AH.16.244; 8.AH.16.243; 8.AH.16.247; 8.AH.18.157; 8.AH.18.158; 8.AH.18.196; 8.AH.18.223; 8.AH.18.240; 8.AH.18.244; 8.AH.18.243; 8.AH.18.247; 8.AH.26.157; 8.AH.26.158; 8.AH.26.196; 8.AH.26.223; 8.AH.26.240; 8.AH.26.244; 8.AH.26.243; 8.AH.26.247; 8.AH.27.157; 8.AH.27.158; 8.AH.27.196; 8.AH.27.223; 8.AH.27.240; 8.AH.27.244; 8.AH.27.243; 8.AH.27.247; 8.AH.29.157; 8.AH.29.158; 8.AH.29.196; 8.AH.29.223; 8.AH.29.240; 8.AH.29.244; 8.AH.29.243; 8.AH.29.247; 8.AH.54.157; 8.AH.54.158; 8.AH.54.196; 8.AH.54.223; 8.AH.54.240; 8.AH.54.244; 8.AH.54.243; 8.AH.54.247; 8.AH.55.157; 8.AH.55.158; 8.AH.55.196; 8.AH.55.223; 8.AH.55.240; 8.AH.55.244; 8.AH.55.243; 8.AH.55.247; 8.AH.56.157; 8.AH.56.158; 8.AH.56.196; 8.AH.56.223; 8.AH.56.240; 8.AH.56.244; 8.AH.56.243; 8.AH.56.247; 8.AH.157.157; 8.AH.157.158; 8.AH.157.196; 8.AH.157.223; 8.AH.157.240; 8.AH.157.244; 8.AH.157.243; 8.AH.157.247; 8.AH.196.157; 8.AH.196.158; 8.AH.196.196; 8.AH.196.223; 8.AH.196.240; 8.AH.196.244; 8.AH.196.243; 8.AH.196.247; 8.AH.223.157; 8.AH.223.158; 8.AH.223.196; 8.AH.223.223; 8.AH.223.240; 8.AH.223.244; 8.AH.223.243; 8.AH.223.247; 8.AH.240.157; 8.AH.240.158; 8.AH.240.196; 8.AH.240.223; 8.AH.240.240; 8.AH.240.244; 8.AH.240.243; 8.AH.240.247; 8.AH.244.157; 8.AH.244.158; 8.AH.244.196; 8.AH.244.223; 8.AH.244.240; 8.AH.244.244; 8.AH.244.243; 8.AH.244.247; 8.AH.247.157; 8.AH.247.158; 8.AH.247.196; 8.AH.247.223; 8.AH.247.240; 8.AH.247.244; 8.AH.247.243; 8.AH.247.247;
전구 약물 8.
AJ
8.AJ.4.157; 8.AJ.4.158; 8.AJ.4.196; 8.AJ.4.223; 8.AJ.4.240; 8.AJ.4.244; 8.AJ.4.243; 8.AJ.4.247; 8.AJ.5.157; 8.AJ.5.158; 8.AJ.5.196; 8.AJ.5.223; 8.AJ.5.240; 8.AJ.5.244; 8.AJ.5.243; 8.AJ.5.247; 8.AJ.7.157; 8.AJ.7.158; 8.AJ.7.196; 8.AJ.7.223; 8.AJ.7.240; 8.AJ.7.244; 8.AJ.7.243; 8.AJ.7.247; 8.AJ.15.157; 8.AJ.15.158; 8.AJ.15.196; 8.AJ.15.223; 8.AJ.15.240; 8.AJ.15.244; 8.AJ.15.243; 8.AJ.15.247; 8.AJ.16.157; 8.AJ.16.158; 8.AJ.16.196; 8.AJ.16.223; 8.AJ.16.240; 8.AJ.16.244; 8.AJ.16.243; 8.AJ.16.247; 8.AJ.18.157; 8.AJ.18.158; 8.AJ.18.196; 8.AJ.18.223; 8.AJ.18.240; 8.AJ.18.244; 8.AJ.18.243; 8.AJ.18.247; 8.AJ.26.157; 8.AJ.26.158; 8.AJ.26.196; 8.AJ.26.223; 8.AJ.26.240; 8.AJ.26.244; 8.AJ.26.243; 8.AJ.26.247; 8.AJ.27.157; 8.AJ.27.158; 8.AJ.27.196; 8.AJ.27.223; 8.AJ.27.240; 8.AJ.27.244; 8.AJ.27.243; 8.AJ.27.247; 8.AJ.29.157; 8.AJ.29.158; 8.AJ.29.196; 8.AJ.29.223; 8.AJ.29.240; 8.AJ.29.244; 8.AJ.29.243; 8.AJ.29.247; 8.AJ.54.157; 8.AJ.54.158; 8.AJ.54.196; 8.AJ.54.223; 8.AJ.54.240; 8.AJ.54.244; 8.AJ.54.243; 8.AJ.54.247; 8.AJ.55.157; 8.AJ.55.158; 8.AJ.55.196; 8.AJ.55.223; 8.AJ.55.240; 8.AJ.55.244; 8.AJ.55.243; 8.AJ.55.247; 8.AJ.56.157; 8.AJ.56.158; 8.AJ.56.196; 8.AJ.56.223; 8.AJ.56.240; 8.AJ.56.244; 8.AJ.56.243; 8.AJ.56.247; 8.AJ.157.157; 8.AJ.157.158; 8.AJ.157.196; 8.AJ.157.223; 8.AJ.157.240; 8.AJ.157.244; 8.AJ.157.243; 8.AJ.157.247; 8.AJ.196.157; 8.AJ.196.158; 8.AJ.196.196; 8.AJ.196.223; 8.AJ.196.240; 8.AJ.196.244; 8.AJ.196.243; 8.AJ.196.247; 8.AJ.223.157; 8.AJ.223.158; 8.AJ.223.196; 8.AJ.223.223; 8.AJ.223.240; 8.AJ.223.244; 8.AJ.223.243; 8.AJ.223.247; 8.AJ.240.157; 8.AJ.240.158; 8.AJ.240.196; 8.AJ.240.223; 8.AJ.240.240; 8.AJ.240.244; 8.AJ.240.243; 8.AJ.240.247; 8.AJ.244.157; 8.AJ.244.158; 8.AJ.244.196; 8.AJ.244.223; 8.AJ.244.240; 8.AJ.244.244; 8.AJ.244.243; 8.AJ.244.247; 8.AJ.247.157; 8.AJ.247.158; 8.AJ.247.196; 8.AJ.247.223; 8.AJ.247.240; 8.AJ.247.244; 8.AJ.247.243; 8.AJ.247.247;
전구 약물 8.AN
8.AN.4.157; 8.AN.4.158; 8.AN.4.196; 8.AN.4.223; 8.AN.4.240; 8.AN.4.244; 8.AN.4.243; 8.AN.4.247; 8.AN.5.157; 8.AN.5.158; 8.AN.5.196; 8.AN.5.223; 8.AN.5.240; 8.AN.5.244; 8.AN.5.243; 8.AN.5.247; 8.AN.7.157; 8.AN.7.158; 8.AN.7.196; 8.AN.7.223; 8.AN.7.240; 8.AN.7.244; 8.AN.7.243; 8.AN.7.247; 8.AN.15.157; 8.AN.15.158; 8.AN.15.196; 8.AN.15.223; 8.AN.15.240; 8.AN.15.244; 8.AN.15.243; 8.AN.15.247; 8.AN.16.157; 8.AN.16.158; 8.AN.16.196; 8.AN.16.223; 8.AN.16.240; 8.AN.16.244; 8.AN.16.243; 8.AN.16.247; 8.AN.18.157; 8.AN.18.158; 8.AN.18.196; 8.AN.18.223; 8.AN.18.240; 8.AN.18.244; 8.AN.18.243; 8.AN.18.247; 8.AN.26.157; 8.AN.26.158; 8.AN.26.196; 8.AN.26.223; 8.AN.26.240; 8.AN.26.244; 8.AN.26.243; 8.AN.26.247; 8.AN.27.157; 8.AN.27.158; 8.AN.27.196; 8.AN.27.223; 8.AN.27.240; 8.AN.27.244; 8.AN.27.243; 8.AN.27.247; 8.AN.29.157; 8.AN.29.158; 8.AN.29.196; 8.AN.29.223; 8.AN.29.240; 8.AN.29.244; 8.AN.29.243; 8.AN.29.247; 8.AN.54.157; 8.AN.54.158; 8.AN.54.196; 8.AN.54.223; 8.AN.54.240; 8.AN.54.244; 8.AN.54.243; 8.AN.54.247; 8.AN.55.157; 8.AN.55.158; 8.AN.55.196; 8.AN.55.223; 8.AN.55.240; 8.AN.55.244; 8.AN.55.243; 8.AN.55.247; 8.AN.56.157; 8.AN.56.158; 8.AN.56.196; 8.AN.56.223; 8.AN.56.240; 8.AN.56.244; 8.AN.56.243; 8.AN.56.247; 8.AN.157.157; 8.AN.157.158; 8.AN.157.196; 8.AN.157.223; 8.AN.157.240; 8.AN.157.244; 8.AN.157.243; 8.AN.157.247; 8.AN.196.157; 8.AN.196.158; 8.AN.196.196; 8.AN.196.223; 8.AN.196.240; 8.AN.196.244; 8.AN.196.243; 8.AN.196.247; 8.AN.223.157; 8.AN.223.158; 8.AN.223.196; 8.AN.223.223; 8.AN.223.240; 8.AN.223.244; 8.AN.223.243; 8.AN.223.247; 8.AN.240.157; 8.AN.240.158; 8.AN.240.196; 8.AN.240.223; 8.AN.240.240; 8.AN.240.244; 8.AN.240.243; 8.AN.240.247; 8.AN.244.157; 8.AN.244.158; 8.AN.244.196; 8.AN.244.223; 8.AN.244.240; 8.AN.244.244; 8.AN.244.243; 8.AN.244.247; 8.AN.247.157; 8.AN.247.158; 8.AN.247.196; 8.AN.247.223; 8.AN.247.240; 8.AN.247.244; 8.AN.247.243; 8.AN.247.247;
전구 약물 8.AP
8.AP.4.157; 8.AP.4.158; 8.AP.4.196; 8.AP.4.223; 8.AP.4.240; 8.AP.4.244; 8.AP.4.243; 8.AP.4.247; 8.AP.5.157; 8.AP.5.158; 8.AP.5.196; 8.AP.5.223; 8.AP.5.240; 8.AP.5.244; 8.AP.5.243; 8.AP.5.247; 8.AP.7.157; 8.AP.7.158; 8.AP.7.196; 8.AP.7.223; 8.AP.7.240; 8.AP.7.244; 8.AP.7.243; 8.AP.7.247; 8.AP.15.157; 8.AP.15.158; 8.AP.15.196; 8.AP.15.223; 8.AP.15.240; 8.AP.15.244; 8.AP.15.243; 8.AP.15.247; 8.AP.16.157; 8.AP.16.158; 8.AP.16.196; 8.AP.16.223; 8.AP.16.240; 8.AP.16.244; 8.AP.16.243; 8.AP.16.247; 8.AP.18.157; 8.AP.18.158; 8.AP.18.196; 8.AP.18.223; 8.AP.18.240; 8.AP.18.244; 8.AP.18.243; 8.AP.18.247; 8.AP.26.157; 8.AP.26.158; 8.AP.26.196; 8.AP.26.223; 8.AP.26.240; 8.AP.26.244; 8.AP.26.243; 8.AP.26.247; 8.AP.27.157; 8.AP.27.158; 8.AP.27.196; 8.AP.27.223; 8.AP.27.240; 8.AP.27.244; 8.AP.27.243; 8.AP.27.247; 8.AP.29.157; 8.AP.29.158; 8.AP.29.196; 8.AP.29.223; 8.AP.29.240; 8.AP.29.244; 8.AP.29.243; 8.AP.29.247; 8.AP.54.157; 8.AP.54.158; 8.AP.54.196; 8.AP.54.223; 8.AP.54.240; 8.AP.54.244; 8.AP.54.243; 8.AP.54.247; 8.AP.55.157; 8.AP.55.158; 8.AP.55.196; 8.AP.55.223; 8.AP.55.240; 8.AP.55.244; 8.AP.55.243; 8.AP.55.247; 8.AP.56.157; 8.AP.56.158; 8.AP.56.196; 8.AP.56.223; 8.AP.56.240; 8.AP.56.244; 8.AP.56.243; 8.AP.56.247; 8.AP.157.157; 8.AP.157.158; 8.AP.157.196; 8.AP.157.223; 8.AP.157.240; 8.AP.157.244; 8.AP.157.243; 8.AP.157.247; 8.AP.196.157; 8.AP.196.158; 8.AP.196.196; 8.AP.196.223; 8.AP.196.240; 8.AP.196.244; 8.AP.196.243; 8.AP.196.247; 8.AP.223.157; 8.AP.223.158; 8.AP.223.196; 8.AP.223.223; 8.AP.223.240; 8.AP.223.244; 8.AP.223.243; 8.AP.223.247; 8.AP.240.157; 8.AP.240.158; 8.AP.240.196; 8.AP.240.223; 8.AP.240.240; 8.AP.240.244; 8.AP.240.243; 8.AP.240.247; 8.AP.244.157; 8.AP.244.158; 8.AP.244.196; 8.AP.244.223; 8.AP.244.240; 8.AP.244.244; 8.AP.244.243; 8.AP.244.247; 8.AP.247.157; 8.AP.247.158; 8.AP.247.196; 8.AP.247.223; 8.AP.247.240; 8.AP.247.244; 8.AP.247.243; 8.AP.247.247;
전구 약물 8.AZ
8.AZ.4.157; 8.AZ.4.158; 8.AZ.4.196; 8.AZ.4.223; 8.AZ.4.240; 8.AZ.4.244; 8.AZ.4.243; 8.AZ.4.247; 8.AZ.5.157; 8.AZ.5.158; 8.AZ.5.196; 8.AZ.5.223; 8.AZ.5.240; 8.AZ.5.244; 8.AZ.5.243; 8.AZ.5.247; 8.AZ.7.157; 8.AZ.7.158; 8.AZ.7.196; 8.AZ.7.223; 8.AZ.7.240; 8.AZ.7.244; 8.AZ.7.243; 8.AZ.7.247; 8.AZ.15.157; 8.AZ.15.158; 8.AZ.15.196; 8.AZ.15.223; 8.AZ.15.240; 8.AZ.15.244; 8.AZ.15.243; 8.AZ.15.247; 8.AZ.16.157; 8.AZ.16.158; 8.AZ.16.196; 8.AZ.16.223; 8.AZ.16.240; 8.AZ.16.244; 8.AZ.16.243; 8.AZ.16.247; 8.AZ.18.157; 8.AZ.18.158; 8.AZ.18.196; 8.AZ.18.223; 8.AZ.18.240; 8.AZ.18.244; 8.AZ.18.243; 8.AZ.18.247; 8.AZ.26.157; 8.AZ.26.158; 8.AZ.26.196; 8.AZ.26.223; 8.AZ.26.240; 8.AZ.26.244; 8.AZ.26.243; 8.AZ.26.247; 8.AZ.27.157; 8.AZ.27.158; 8.AZ.27.196; 8.AZ.27.223; 8.AZ.27.240; 8.AZ.27.244; 8.AZ.27.243; 8.AZ.27.247; 8.AZ.29.157; 8.AZ.29.158; 8.AZ.29.196; 8.AZ.29.223; 8.AZ.29.240; 8.AZ.29.244; 8.AZ.29.243; 8.AZ.29.247; 8.AZ.54.157; 8.AZ.54.158; 8.AZ.54.196; 8.AZ.54.223; 8.AZ.54.240; 8.AZ.54.244; 8.AZ.54.243; 8.AZ.54.247; 8.AZ.55.157; 8.AZ.55.158; 8.AZ.55.196; 8.AZ.55.223; 8.AZ.55.240; 8.AZ.55.244; 8.AZ.55.243; 8.AZ.55.247; 8.AZ.56.157; 8.AZ.56.158; 8.AZ.56.196; 8.AZ.56.223; 8.AZ.56.240; 8.AZ.56.244; 8.AZ.56.243; 8.AZ.56.247; 8.AZ.157.157; 8.AZ.157.158; 8.AZ.157.196; 8.AZ.157.223; 8.AZ.157.240; 8.AZ.157.244; 8.AZ.157.243; 8.AZ.157.247; 8.AZ.196.157; 8.AZ.196.158; 8.AZ.196.196; 8.AZ.196.223; 8.AZ.196.240; 8.AZ.196.244; 8.AZ.196.243; 8.AZ.196.247; 8.AZ.223.157; 8.AZ.223.158; 8.AZ.223.196; 8.AZ.223.223; 8.AZ.223.240; 8.AZ.223.244; 8.AZ.223.243; 8.AZ.223.247; 8.AZ.240.157; 8.AZ.240.158; 8.AZ.240.196; 8.AZ.240.223; 8.AZ.240.240; 8.AZ.240.244; 8.AZ.240.243; 8.AZ.240.247; 8.AZ.244.157; 8.AZ.244.158; 8.AZ.244.196; 8.AZ.244.223; 8.AZ.244.240; 8.AZ.244.244; 8.AZ.244.243; 8.AZ.244.247; 8.AZ.247.157; 8.AZ.247.158; 8.AZ.247.196; 8.AZ.247.223; 8.AZ.247.240; 8.AZ.247.244; 8.AZ.247.243; 8.AZ.247.247;
전구 약물 8.
BF
8.BF.4.157; 8.BF.4.158; 8.BF.4.196; 8.BF.4.223; 8.BF.4.240; 8.BF.4.244; 8.BF.4.243; 8.BF.4.247; 8.BF.5.157; 8.BF.5.158; 8.BF.5.196; 8.BF.5.223; 8.BF.5.240; 8.BF.5.244; 8.BF.5.243; 8.BF.5.247; 8.BF.7.157; 8.BF.7.158; 8.BF.7.196; 8.BF.7.223; 8.BF.7.240; 8.BF.7.244; 8.BF.7.243; 8.BF.7.247; 8.BF.15.157; 8.BF.15.158; 8.BF.15.196; 8.BF.15.223; 8.BF.15.240; 8.BF.15.244; 8.BF.15.243; 8.BF.15.247; 8.BF.16.157; 8.BF.16.158; 8.BF.16.196; 8.BF.16.223; 8.BF.16.240; 8.BF.16.244; 8.BF.16.243; 8.BF.16.247; 8.BF.18.157; 8.BF.18.158; 8.BF.18.196; 8.BF.18.223; 8.BF.18.240; 8.BF.18.244; 8.BF.18.243; 8.BF.18.247; 8.BF.26.157; 8.BF.26.158; 8.BF.26.196; 8.BF.26.223; 8.BF.26.240; 8.BF.26.244; 8.BF.26.243; 8.BF.26.247; 8.BF.27.157; 8.BF.27.158; 8.BF.27.196; 8.BF.27.223; 8.BF.27.240; 8.BF.27.244; 8.BF.27.243; 8.BF.27.247; 8.BF.29.157; 8.BF.29.158; 8.BF.29.196; 8.BF.29.223; 8.BF.29.240; 8.BF.29.244; 8.BF.29.243; 8.BF.29.247; 8.BF.54.157; 8.BF.54.158; 8.BF.54.196; 8.BF.54.223; 8.BF.54.240; 8.BF.54.244; 8.BF.54.243; 8.BF.54.247; 8.BF.55.157; 8.BF.55.158; 8.BF.55.196; 8.BF.55.223; 8.BF.55.240; 8.BF.55.244; 8.BF.55.243; 8.BF.55.247; 8.BF.56.157; 8.BF.56.158; 8.BF.56.196; 8.BF.56.223; 8.BF.56.240; 8.BF.56.244; 8.BF.56.243; 8.BF.56.247; 8.BF.157.157; 8.BF.157.158; 8.BF.157.196; 8.BF.157.223; 8.BF.157.240; 8.BF.157.244; 8.BF.157.243; 8.BF.157.247; 8.BF.196.157; 8.BF.196.158; 8.BF.196.196; 8.BF.196.223; 8.BF.196.240; 8.BF.196.244; 8.BF.196.243; 8.BF.196.247; 8.BF.223.157; 8.BF.223.158; 8.BF.223.196; 8.BF.223.223; 8.BF.223.240; 8.BF.223.244; 8.BF.223.243; 8.BF.223.247; 8.BF.240.157; 8.BF.240.158; 8.BF.240.196; 8.BF.240.223; 8.BF.240.240; 8.BF.240.244; 8.BF.240.243; 8.BF.240.247; 8.BF.244.157; 8.BF.244.158; 8.BF.244.196; 8.BF.244.223; 8.BF.244.240; 8.BF.244.244; 8.BF.244.243; 8.BF.244.247; 8.BF.247.157; 8.BF.247.158; 8.BF.247.196; 8.BF.247.223; 8.BF.247.240; 8.BF.247.244; 8.BF.247.243; 8.BF.247.247;
전구 약물 8.CI
8.CI.4.157; 8.CI.4.158; 8.CI.4.196; 8.CI.4.223; 8.CI.4.240; 8.CI.4.244; 8.CI.4.243; 8.CI.4.247; 8.CI.5.157; 8.CI.5.158; 8.CI.5.196; 8.CI.5.223; 8.CI.5.240; 8.CI.5.244; 8.CI.5.243; 8.CI.5.247; 8.CI.7.157; 8.CI.7.158; 8.CI.7.196; 8.CI.7.223; 8.CI.7.240; 8.CI.7.244; 8.CI.7.243; 8.CI.7.247; 8.CI.15.157; 8.CI.15.158; 8.CI.15.196; 8.CI.15.223; 8.CI.15.240; 8.CI.15.244; 8.CI.15.243; 8.CI.15.247; 8.CI.16.157; 8.CI.16.158; 8.CI.16.196; 8.CI.16.223; 8.CI.16.240; 8.CI.16.244; 8.CI.16.243; 8.CI.16.247; 8.CI.18.157; 8.CI.18.158; 8.CI.18.196; 8.CI.18.223; 8.CI.18.240; 8.CI.18.244; 8.CI.18.243; 8.CI.18.247; 8.CI.26.157; 8.CI.26.158; 8.CI.26.196; 8.CI.26.223; 8.CI.26.240; 8.CI.26.244; 8.CI.26.243; 8.CI.26.247; 8.CI.27.157; 8.CI.27.158; 8.CI.27.196; 8.CI.27.223; 8.CI.27.240; 8.CI.27.244; 8.CI.27.243; 8.CI.27.247; 8.CI.29.157; 8.CI.29.158; 8.CI.29.196; 8.CI.29.223; 8.CI.29.240; 8.CI.29.244; 8.CI.29.243; 8.CI.29.247; 8.CI.54.157; 8.CI.54.158; 8.CI.54.196; 8.CI.54.223; 8.CI.54.240; 8.CI.54.244; 8.CI.54.243; 8.CI.54.247; 8.CI.55.157; 8.CI.55.158; 8.CI.55.196; 8.CI.55.223; 8.CI.55.240; 8.CI.55.244; 8.CI.55.243; 8.CI.55.247; 8.CI.56.157; 8.CI.56.158; 8.CI.56.196; 8.CI.56.223; 8.CI.56.240; 8.CI.56.244; 8.CI.56.243; 8.CI.56.247; 8.CI.157.157; 8.CI.157.158; 8.CI.157.196; 8.CI.157.223; 8.CI.157.240; 8.CI.157.244; 8.CI.157.243; 8.CI.157.247; 8.CI.196.157; 8.CI.196.158; 8.CI.196.196; 8.CI.196.223; 8.CI.196.240; 8.CI.196.244; 8.CI.196.243; 8.CI.196.247; 8.CI.223.157; 8.CI.223.158; 8.CI.223.196; 8.CI.223.223; 8.CI.223.240; 8.CI.223.244; 8.CI.223.243; 8.CI.223.247; 8.CI.240.157; 8.CI.240.158; 8.CI.240.196; 8.CI.240.223; 8.CI.240.240; 8.CI.240.244; 8.CI.240.243; 8.CI.240.247; 8.CI.244.157; 8.CI.244.158; 8.CI.244.196; 8.CI.244.223; 8.CI.244.240; 8.CI.244.244; 8.CI.244.243; 8.CI.244.247; 8.CI.247.157; 8.CI.247.158; 8.CI.247.196; 8.CI.247.223; 8.CI.247.240; 8.CI.247.244; 8.CI.247.243; 8.CI.247.247;
전구 약물 8.CO
8.CO.4.157; 8.CO.4.158; 8.CO.4.196; 8.CO.4.223; 8.CO.4.240; 8.CO.4.244; 8.CO.4.243; 8.CO.4.247; 8.CO.5.157; 8.CO.5.158; 8.CO.5.196; 8.CO.5.223; 8.CO.5.240; 8.CO.5.244; 8.CO.5.243; 8.CO.5.247; 8.CO.7.157; 8.CO.7.158; 8.CO.7.196; 8.CO.7.223; 8.CO.7.240; 8.CO.7.244; 8.CO.7.243; 8.CO.7.247; 8.CO.15.157; 8.CO.15.158; 8.CO.15.196; 8.CO.15.223; 8.CO.15.240; 8.CO.15.244; 8.CO.15.243; 8.CO.15.247; 8.CO.16.157; 8.CO.16.158; 8.CO.16.196; 8.CO.16.223; 8.CO.16.240; 8.CO.16.244; 8.CO.16.243; 8.CO.16.247; 8.CO.18.157; 8.CO.18.158; 8.CO.18.196; 8.CO.18.223; 8.CO.18.240; 8.CO.18.244; 8.CO.18.243; 8.CO.18.247; 8.CO.26.157; 8.CO.26.158; 8.CO.26.196; 8.CO.26.223; 8.CO.26.240; 8.CO.26.244; 8.CO.26.243; 8.CO.26.247; 8.CO.27.157; 8.CO.27.158; 8.CO.27.196; 8.CO.27.223; 8.CO.27.240; 8.CO.27.244; 8.CO.27.243; 8.CO.27.247; 8.CO.29.157; 8.CO.29.158; 8.CO.29.196; 8.CO.29.223; 8.CO.29.240; 8.CO.29.244; 8.CO.29.243; 8.CO.29.247; 8.CO.54.157; 8.CO.54.158; 8.CO.54.196; 8.CO.54.223; 8.CO.54.240; 8.CO.54.244; 8.CO.54.243; 8.CO.54.247; 8.CO.55.157; 8.CO.55.158; 8.CO.55.196; 8.CO.55.223; 8.CO.55.240; 8.CO.55.244; 8.CO.55.243; 8.CO.55.247; 8.CO.56.157; 8.CO.56.158; 8.CO.56.196; 8.CO.56.223; 8.CO.56.240; 8.CO.56.244; 8.CO.56.243; 8.CO.56.247; 8.CO.157.157; 8.CO.157.158; 8.CO.157.196; 8.CO.157.223; 8.CO.157.240; 8.CO.157.244; 8.CO.157.243; 8.CO.157.247; 8.CO.196.157; 8.CO.196.158; 8.CO.196.196; 8.CO.196.223; 8.CO.196.240; 8.CO.196.244; 8.CO.196.243; 8.CO.196.247; 8.CO.223.157; 8.CO.223.158; 8.CO.223.196; 8.CO.223.223; 8.CO.223.240; 8.CO.223.244; 8.CO.223.243; 8.CO.223.247; 8.CO.240.157; 8.CO.240.158; 8.CO.240.196; 8.CO.240.223; 8.CO.240.240; 8.CO.240.244; 8.CO.240.243; 8.CO.240.247; 8.CO.244.157; 8.CO.244.158; 8.CO.244.196; 8.CO.244.223; 8.CO.244.240; 8.CO.244.244; 8.CO.244.243; 8.CO.244.247; 8.CO.247.157; 8.CO.247.158; 8.CO.247.196; 8.CO.247.223; 8.CO.247.240; 8.CO.247.244; 8.CO.247.243; 8.CO.247.247;
전구 약물 9.AH
9.AH.4.157; 9.AH.4.158; 9.AH.4.196; 9.AH.4.223; 9.AH.4.240; 9.AH.4.244; 9.AH.4.243; 9.AH.4.247; 9.AH.5.157; 9.AH.5.158; 9.AH.5.196; 9.AH.5.223; 9.AH.5.240; 9.AH.5.244; 9.AH.5.243; 9.AH.5.247; 9.AH.7.157; 9.AH.7.158; 9.AH.7.196; 9.AH.7.223; 9.AH.7.240; 9.AH.7.244; 9.AH.7.243; 9.AH.7.247; 9.AH.15.157; 9.AH.15.158; 9.AH.15.196; 9.AH.15.223; 9.AH.15.240; 9.AH.15.244; 9.AH.15.243; 9.AH.15.247; 9.AH.16.157; 9.AH.16.158; 9.AH.16.196; 9.AH.16.223; 9.AH.16.240; 9.AH.16.244; 9.AH.16.243; 9.AH.16.247; 9.AH.18.157; 9.AH.18.158; 9.AH.18.196; 9.AH.18.223; 9.AH.18.240; 9.AH.18.244; 9.AH.18.243; 9.AH.18.247; 9.AH.26.157; 9.AH.26.158; 9.AH.26.196; 9.AH.26.223; 9.AH.26.240; 9.AH.26.244; 9.AH.26.243; 9.AH.26.247; 9.AH.27.157; 9.AH.27.158; 9.AH.27.196; 9.AH.27.223; 9.AH.27.240; 9.AH.27.244; 9.AH.27.243; 9.AH.27.247; 9.AH.29.157; 9.AH.29.158; 9.AH.29.196; 9.AH.29.223; 9.AH.29.240; 9.AH.29.244; 9.AH.29.243; 9.AH.29.247; 9.AH.54.157; 9.AH.54.158; 9.AH.54.196; 9.AH.54.223; 9.AH.54.240; 9.AH.54.244; 9.AH.54.243; 9.AH.54.247; 9.AH.55.157; 9.AH.55.158; 9.AH.55.196; 9.AH.55.223; 9.AH.55.240; 9.AH.55.244; 9.AH.55.243; 9.AH.55.247; 9.AH.56.157; 9.AH.56.158; 9.AH.56.196; 9.AH.56.223; 9.AH.56.240; 9.AH.56.244; 9.AH.56.243; 9.AH.56.247; 9.AH.157.157; 9.AH.157.158; 9.AH.157.196; 9.AH.157.223; 9.AH.157.240; 9.AH.157.244; 9.AH.157.243; 9.AH.157.247; 9.AH.196.157; 9.AH.196.158; 9.AH.196.196; 9.AH.196.223; 9.AH.196.240; 9.AH.196.244; 9.AH.196.243; 9.AH.196.247; 9.AH.223.157; 9.AH.223.158; 9.AH.223.196; 9.AH.223.223; 9.AH.223.240; 9.AH.223.244; 9.AH.223.243; 9.AH.223.247; 9.AH.240.157; 9.AH.240.158; 9.AH.240.196; 9.AH.240.223; 9.AH.240.240; 9.AH.240.244; 9.AH.240.243; 9.AH.240.247; 9.AH.244.157; 9.AH.244.158; 9.AH.244.196; 9.AH.244.223; 9.AH.244.240; 9.AH.244.244; 9.AH.244.243; 9.AH.244.247; 9.AH.247.157; 9.AH.247.158; 9.AH.247.196; 9.AH.247.223; 9.AH.247.240; 9.AH.247.244; 9.AH.247.243; 9.AH.247.247;
전구 약물 9.
AJ
9.AJ.4.157; 9.AJ.4.158; 9.AJ.4.196; 9.AJ.4.223; 9.AJ.4.240; 9.AJ.4.244; 9.AJ.4.243; 9.AJ.4.247; 9.AJ.5.157; 9.AJ.5.158; 9.AJ.5.196; 9.AJ.5.223; 9.AJ.5.240; 9.AJ.5.244; 9.AJ.5.243; 9.AJ.5.247; 9.AJ.7.157; 9.AJ.7.158; 9.AJ.7.196; 9.AJ.7.223; 9.AJ.7.240; 9.AJ.7.244; 9.AJ.7.243; 9.AJ.7.247; 9.AJ.15.157; 9.AJ.15.158; 9.AJ.15.196; 9.AJ.15.223; 9.AJ.15.240; 9.AJ.15.244; 9.AJ.15.243; 9.AJ.15.247; 9.AJ.16.157; 9.AJ.16.158; 9.AJ.16.196; 9.AJ.16.223; 9.AJ.16.240; 9.AJ.16.244; 9.AJ.16.243; 9.AJ.16.247; 9.AJ.18.157; 9.AJ.18.158; 9.AJ.18.196; 9.AJ.18.223; 9.AJ.18.240; 9.AJ.18.244; 9.AJ.18.243; 9.AJ.18.247; 9.AJ.26.157; 9.AJ.26.158; 9.AJ.26.196; 9.AJ.26.223; 9.AJ.26.240; 9.AJ.26.244; 9.AJ.26.243; 9.AJ.26.247; 9.AJ.27.157; 9.AJ.27.158; 9.AJ.27.196; 9.AJ.27.223; 9.AJ.27.240; 9.AJ.27.244; 9.AJ.27.243; 9.AJ.27.247; 9.AJ.29.157; 9.AJ.29.158; 9.AJ.29.196; 9.AJ.29.223; 9.AJ.29.240; 9.AJ.29.244; 9.AJ.29.243; 9.AJ.29.247; 9.AJ.54.157; 9.AJ.54.158; 9.AJ.54.196; 9.AJ.54.223; 9.AJ.54.240; 9.AJ.54.244; 9.AJ.54.243; 9.AJ.54.247; 9.AJ.55.157; 9.AJ.55.158; 9.AJ.55.196; 9.AJ.55.223; 9.AJ.55.240; 9.AJ.55.244; 9.AJ.55.243; 9.AJ.55.247; 9.AJ.56.157; 9.AJ.56.158; 9.AJ.56.196; 9.AJ.56.223; 9.AJ.56.240; 9.AJ.56.244; 9.AJ.56.243; 9.AJ.56.247; 9.AJ.157.157; 9.AJ.157.158; 9.AJ.157.196; 9.AJ.157.223; 9.AJ.157.240; 9.AJ.157.244; 9.AJ.157.243; 9.AJ.157.247; 9.AJ.196.157; 9.AJ.196.158; 9.AJ.196.196; 9.AJ.196.223; 9.AJ.196.240; 9.AJ.196.244; 9.AJ.196.243; 9.AJ.196.247; 9.AJ.223.157; 9.AJ.223.158; 9.AJ.223.196; 9.AJ.223.223; 9.AJ.223.240; 9.AJ.223.244; 9.AJ.223.243; 9.AJ.223.247; 9.AJ.240.157; 9.AJ.240.158; 9.AJ.240.196; 9.AJ.240.223; 9.AJ.240.240; 9.AJ.240.244; 9.AJ.240.243; 9.AJ.240.247; 9.AJ.244.157; 9.AJ.244.158; 9.AJ.244.196; 9.AJ.244.223; 9.AJ.244.240; 9.AJ.244.244; 9.AJ.244.243; 9.AJ.244.247; 9.AJ.247.157; 9.AJ.247.158; 9.AJ.247.196; 9.AJ.247.223; 9.AJ.247.240; 9.AJ.247.244; 9.AJ.247.243; 9.AJ.247.247;
전구 약물 9.AN
9.AN.4.157; 9.AN.4.158; 9.AN.4.196; 9.AN.4.223; 9.AN.4.240; 9.AN.4.244; 9.AN.4.243; 9.AN.4.247; 9.AN.5.157; 9.AN.5.158; 9.AN.5.196; 9.AN.5.223; 9.AN.5.240; 9.AN.5.244; 9.AN.5.243; 9.AN.5.247; 9.AN.7.157; 9.AN.7.158; 9.AN.7.196; 9.AN.7.223; 9.AN.7.240; 9.AN.7.244; 9.AN.7.243; 9.AN.7.247; 9.AN.15.157; 9.AN.15.158; 9.AN.15.196; 9.AN.15.223; 9.AN.15.240; 9.AN.15.244; 9.AN.15.243; 9.AN.15.247; 9.AN.16.157; 9.AN.16.158; 9.AN.16.196; 9.AN.16.223; 9.AN.16.240; 9.AN.16.244; 9.AN.16.243; 9.AN.16.247; 9.AN.18.157; 9.AN.18.158; 9.AN.18.196; 9.AN.18.223; 9.AN.18.240; 9.AN.18.244; 9.AN.18.243; 9.AN.18.247; 9.AN.26.157; 9.AN.26.158; 9.AN.26.196; 9.AN.26.223; 9.AN.26.240; 9.AN.26.244; 9.AN.26.243; 9.AN.26.247; 9.AN.27.157; 9.AN.27.158; 9.AN.27.196; 9.AN.27.223; 9.AN.27.240; 9.AN.27.244; 9.AN.27.243; 9.AN.27.247; 9.AN.29.157; 9.AN.29.158; 9.AN.29.196; 9.AN.29.223; 9.AN.29.240; 9.AN.29.244; 9.AN.29.243; 9.AN.29.247; 9.AN.54.157; 9.AN.54.158; 9.AN.54.196; 9.AN.54.223; 9.AN.54.240; 9.AN.54.244; 9.AN.54.243; 9.AN.54.247; 9.AN.55.157; 9.AN.55.158; 9.AN.55.196; 9.AN.55.223; 9.AN.55.240; 9.AN.55.244; 9.AN.55.243; 9.AN.55.247; 9.AN.56.157; 9.AN.56.158; 9.AN.56.196; 9.AN.56.223; 9.AN.56.240; 9.AN.56.244; 9.AN.56.243; 9.AN.56.247; 9.AN.157.157; 9.AN.157.158; 9.AN.157.196; 9.AN.157.223; 9.AN.157.240; 9.AN.157.244; 9.AN.157.243; 9.AN.157.247; 9.AN.196.157; 9.AN.196.158; 9.AN.196.196; 9.AN.196.223; 9.AN.196.240; 9.AN.196.244; 9.AN.196.243; 9.AN.196.247; 9.AN.223.157; 9.AN.223.158; 9.AN.223.196; 9.AN.223.223; 9.AN.223.240; 9.AN.223.244; 9.AN.223.243; 9.AN.223.247; 9.AN.240.157; 9.AN.240.158; 9.AN.240.196; 9.AN.240.223; 9.AN.240.240; 9.AN.240.244; 9.AN.240.243; 9.AN.240.247; 9.AN.244.157; 9.AN.244.158; 9.AN.244.196; 9.AN.244.223; 9.AN.244.240; 9.AN.244.244; 9.AN.244.243; 9.AN.244.247; 9.AN.247.157; 9.AN.247.158; 9.AN.247.196; 9.AN.247.223; 9.AN.247.240; 9.AN.247.244; 9.AN.247.243; 9.AN.247.247;
전구 약물 9.AP
9.AP.4.157; 9.AP.4.158; 9.AP.4.196; 9.AP.4.223; 9.AP.4.240; 9.AP.4.244; 9.AP.4.243; 9.AP.4.247; 9.AP.5.157; 9.AP.5.158; 9.AP.5.196; 9.AP.5.223; 9.AP.5.240; 9.AP.5.244; 9.AP.5.243; 9.AP.5.247; 9.AP.7.157; 9.AP.7.158; 9.AP.7.196; 9.AP.7.223; 9.AP.7.240; 9.AP.7.244; 9.AP.7.243; 9.AP.7.247; 9.AP.15.157; 9.AP.15.158; 9.AP.15.196; 9.AP.15.223; 9.AP.15.240; 9.AP.15.244; 9.AP.15.243; 9.AP.15.247; 9.AP.16.157; 9.AP.16.158; 9.AP.16.196; 9.AP.16.223; 9.AP.16.240; 9.AP.16.244; 9.AP.16.243; 9.AP.16.247; 9.AP.18.157; 9.AP.18.158; 9.AP.18.196; 9.AP.18.223; 9.AP.18.240; 9.AP.18.244; 9.AP.18.243; 9.AP.18.247; 9.AP.26.157; 9.AP.26.158; 9.AP.26.196; 9.AP.26.223; 9.AP.26.240; 9.AP.26.244; 9.AP.26.243; 9.AP.26.247; 9.AP.27.157; 9.AP.27.158; 9.AP.27.196; 9.AP.27.223; 9.AP.27.240; 9.AP.27.244; 9.AP.27.243; 9.AP.27.247; 9.AP.29.157; 9.AP.29.158; 9.AP.29.196; 9.AP.29.223; 9.AP.29.240; 9.AP.29.244; 9.AP.29.243; 9.AP.29.247; 9.AP.54.157; 9.AP.54.158; 9.AP.54.196; 9.AP.54.223; 9.AP.54.240; 9.AP.54.244; 9.AP.54.243; 9.AP.54.247; 9.AP.55.157; 9.AP.55.158; 9.AP.55.196; 9.AP.55.223; 9.AP.55.240; 9.AP.55.244; 9.AP.55.243; 9.AP.55.247; 9.AP.56.157; 9.AP.56.158; 9.AP.56.196; 9.AP.56.223; 9.AP.56.240; 9.AP.56.244; 9.AP.56.243; 9.AP.56.247; 9.AP.157.157; 9.AP.157.158; 9.AP.157.196; 9.AP.157.223; 9.AP.157.240; 9.AP.157.244; 9.AP.157.243; 9.AP.157.247; 9.AP.196.157; 9.AP.196.158; 9.AP.196.196; 9.AP.196.223; 9.AP.196.240; 9.AP.196.244; 9.AP.196.243; 9.AP.196.247; 9.AP.223.157; 9.AP.223.158; 9.AP.223.196; 9.AP.223.223; 9.AP.223.240; 9.AP.223.244; 9.AP.223.243; 9.AP.223.247; 9.AP.240.157; 9.AP.240.158; 9.AP.240.196; 9.AP.240.223; 9.AP.240.240; 9.AP.240.244; 9.AP.240.243; 9.AP.240.247; 9.AP.244.157; 9.AP.244.158; 9.AP.244.196; 9.AP.244.223; 9.AP.244.240; 9.AP.244.244; 9.AP.244.243; 9.AP.244.247; 9.AP.247.157; 9.AP.247.158; 9.AP.247.196; 9.AP.247.223; 9.AP.247.240; 9.AP.247.244; 9.AP.247.243; 9.AP.247.247;
전구 약물 9.AZ
9.AZ.4.157; 9.AZ.4.158; 9.AZ.4.196; 9.AZ.4.223; 9.AZ.4.240; 9.AZ.4.244; 9.AZ.4.243; 9.AZ.4.247; 9.AZ.5.157; 9.AZ.5.158; 9.AZ.5.196; 9.AZ.5.223; 9.AZ.5.240; 9.AZ.5.244; 9.AZ.5.243; 9.AZ.5.247; 9.AZ.7.157; 9.AZ.7.158; 9.AZ.7.196; 9.AZ.7.223; 9.AZ.7.240; 9.AZ.7.244; 9.AZ.7.243; 9.AZ.7.247; 9.AZ.15.157; 9.AZ.15.158; 9.AZ.15.196; 9.AZ.15.223; 9.AZ.15.240; 9.AZ.15.244; 9.AZ.15.243; 9.AZ.15.247; 9.AZ.16.157; 9.AZ.16.158; 9.AZ.16.196; 9.AZ.16.223; 9.AZ.16.240; 9.AZ.16.244; 9.AZ.16.243; 9.AZ.16.247; 9.AZ.18.157; 9.AZ.18.158; 9.AZ.18.196; 9.AZ.18.223; 9.AZ.18.240; 9.AZ.18.244; 9.AZ.18.243; 9.AZ.18.247; 9.AZ.26.157; 9.AZ.26.158; 9.AZ.26.196; 9.AZ.26.223; 9.AZ.26.240; 9.AZ.26.244; 9.AZ.26.243; 9.AZ.26.247; 9.AZ.27.157; 9.AZ.27.158; 9.AZ.27.196; 9.AZ.27.223; 9.AZ.27.240; 9.AZ.27.244; 9.AZ.27.243; 9.AZ.27.247; 9.AZ.29.157; 9.AZ.29.158; 9.AZ.29.196; 9.AZ.29.223; 9.AZ.29.240; 9.AZ.29.244; 9.AZ.29.243; 9.AZ.29.247; 9.AZ.54.157; 9.AZ.54.158; 9.AZ.54.196; 9.AZ.54.223; 9.AZ.54.240; 9.AZ.54.244; 9.AZ.54.243; 9.AZ.54.247; 9.AZ.55.157; 9.AZ.55.158; 9.AZ.55.196; 9.AZ.55.223; 9.AZ.55.240; 9.AZ.55.244; 9.AZ.55.243; 9.AZ.55.247; 9.AZ.56.157; 9.AZ.56.158; 9.AZ.56.196; 9.AZ.56.223; 9.AZ.56.240; 9.AZ.56.244; 9.AZ.56.243; 9.AZ.56.247; 9.AZ.157.157; 9.AZ.157.158; 9.AZ.157.196; 9.AZ.157.223; 9.AZ.157.240; 9.AZ.157.244; 9.AZ.157.243; 9.AZ.157.247; 9.AZ.196.157; 9.AZ.196.158; 9.AZ.196.196; 9.AZ.196.223; 9.AZ.196.240; 9.AZ.196.244; 9.AZ.196.243; 9.AZ.196.247; 9.AZ.223.157; 9.AZ.223.158; 9.AZ.223.196; 9.AZ.223.223; 9.AZ.223.240; 9.AZ.223.244; 9.AZ.223.243; 9.AZ.223.247; 9.AZ.240.157; 9.AZ.240.158; 9.AZ.240.196; 9.AZ.240.223; 9.AZ.240.240; 9.AZ.240.244; 9.AZ.240.243; 9.AZ.240.247; 9.AZ.244.157; 9.AZ.244.158; 9.AZ.244.196; 9.AZ.244.223; 9.AZ.244.240; 9.AZ.244.244; 9.AZ.244.243; 9.AZ.244.247; 9.AZ.247.157; 9.AZ.247.158; 9.AZ.247.196; 9.AZ.247.223; 9.AZ.247.240; 9.AZ.247.244; 9.AZ.247.243; 9.AZ.247.247;
전구 약물 9.
BF
9.BF.4.157; 9.BF.4.158; 9.BF.4.196; 9.BF.4.223; 9.BF.4.240; 9.BF.4.244; 9.BF.4.243; 9.BF.4.247; 9.BF.5.157; 9.BF.5.158; 9.BF.5.196; 9.BF.5.223; 9.BF.5.240; 9.BF.5.244; 9.BF.5.243; 9.BF.5.247; 9.BF.7.157; 9.BF.7.158; 9.BF.7.196; 9.BF.7.223; 9.BF.7.240; 9.BF.7.244; 9.BF.7.243; 9.BF.7.247; 9.BF.15.157; 9.BF.15.158; 9.BF.15.196; 9.BF.15.223; 9.BF.15.240; 9.BF.15.244; 9.BF.15.243; 9.BF.15.247; 9.BF.16.157; 9.BF.16.158; 9.BF.16.196; 9.BF.16.223; 9.BF.16.240; 9.BF.16.244; 9.BF.16.243; 9.BF.16.247; 9.BF.18.157; 9.BF.18.158; 9.BF.18.196; 9.BF.18.223; 9.BF.18.240; 9.BF.18.244; 9.BF.18.243; 9.BF.18.247; 9.BF.26.157; 9.BF.26.158; 9.BF.26.196; 9.BF.26.223; 9.BF.26.240; 9.BF.26.244; 9.BF.26.243; 9.BF.26.247; 9.BF.27.157; 9.BF.27.158; 9.BF.27.196; 9.BF.27.223; 9.BF.27.240; 9.BF.27.244; 9.BF.27.243; 9.BF.27.247; 9.BF.29.157; 9.BF.29.158; 9.BF.29.196; 9.BF.29.223; 9.BF.29.240; 9.BF.29.244; 9.BF.29.243; 9.BF.29.247; 9.BF.54.157; 9.BF.54.158; 9.BF.54.196; 9.BF.54.223; 9.BF.54.240; 9.BF.54.244; 9.BF.54.243; 9.BF.54.247; 9.BF.55.157; 9.BF.55.158; 9.BF.55.196; 9.BF.55.223; 9.BF.55.240; 9.BF.55.244; 9.BF.55.243; 9.BF.55.247; 9.BF.56.157; 9.BF.56.158; 9.BF.56.196; 9.BF.56.223; 9.BF.56.240; 9.BF.56.244; 9.BF.56.243; 9.BF.56.247; 9.BF.157.157; 9.BF.157.158; 9.BF.157.196; 9.BF.157.223; 9.BF.157.240; 9.BF.157.244; 9.BF.157.243; 9.BF.157.247; 9.BF.196.157; 9.BF.196.158; 9.BF.196.196; 9.BF.196.223; 9.BF.196.240; 9.BF.196.244; 9.BF.196.243; 9.BF.196.247; 9.BF.223.157; 9.BF.223.158; 9.BF.223.196; 9.BF.223.223; 9.BF.223.240; 9.BF.223.244; 9.BF.223.243; 9.BF.223.247; 9.BF.240.157; 9.BF.240.158; 9.BF.240.196; 9.BF.240.223; 9.BF.240.240; 9.BF.240.244; 9.BF.240.243; 9.BF.240.247; 9.BF.244.157; 9.BF.244.158; 9.BF.244.196; 9.BF.244.223; 9.BF.244.240; 9.BF.244.244; 9.BF.244.243; 9.BF.244.247; 9.BF.247.157; 9.BF.247.158; 9.BF.247.196; 9.BF.247.223; 9.BF.247.240; 9.BF.247.244; 9.BF.247.243; 9.BF.247.247;
전구 약물 9.CI
9.CI.4.157; 9.CI.4.158; 9.CI.4.196; 9.CI.4.223; 9.CI.4.240; 9.CI.4.244; 9.CI.4.243; 9.CI.4.247; 9.CI.5.157; 9.CI.5.158; 9.CI.5.196; 9.CI.5.223; 9.CI.5.240; 9.CI.5.244; 9.CI.5.243; 9.CI.5.247; 9.CI.7.157; 9.CI.7.158; 9.CI.7.196; 9.CI.7.223; 9.CI.7.240; 9.CI.7.244; 9.CI.7.243; 9.CI.7.247; 9.CI.15.157; 9.CI.15.158; 9.CI.15.196; 9.CI.15.223; 9.CI.15.240; 9.CI.15.244; 9.CI.15.243; 9.CI.15.247; 9.CI.16.157; 9.CI.16.158; 9.CI.16.196; 9.CI.16.223; 9.CI.16.240; 9.CI.16.244; 9.CI.16.243; 9.CI.16.247; 9.CI.18.157; 9.CI.18.158; 9.CI.18.196; 9.CI.18.223; 9.CI.18.240; 9.CI.18.244; 9.CI.18.243; 9.CI.18.247; 9.CI.26.157; 9.CI.26.158; 9.CI.26.196; 9.CI.26.223; 9.CI.26.240; 9.CI.26.244; 9.CI.26.243; 9.CI.26.247; 9.CI.27.157; 9.CI.27.158; 9.CI.27.196; 9.CI.27.223; 9.CI.27.240; 9.CI.27.244; 9.CI.27.243; 9.CI.27.247; 9.CI.29.157; 9.CI.29.158; 9.CI.29.196; 9.CI.29.223; 9.CI.29.240; 9.CI.29.244; 9.CI.29.243; 9.CI.29.247; 9.CI.54.157; 9.CI.54.158; 9.CI.54.196; 9.CI.54.223; 9.CI.54.240; 9.CI.54.244; 9.CI.54.243; 9.CI.54.247; 9.CI.55.157; 9.CI.55.158; 9.CI.55.196; 9.CI.55.223; 9.CI.55.240; 9.CI.55.244; 9.CI.55.243; 9.CI.55.247; 9.CI.56.157; 9.CI.56.158; 9.CI.56.196; 9.CI.56.223; 9.CI.56.240; 9.CI.56.244; 9.CI.56.243; 9.CI.56.247; 9.CI.157.157; 9.CI.157.158; 9.CI.157.196; 9.CI.157.223; 9.CI.157.240; 9.CI.157.244; 9.CI.157.243; 9.CI.157.247; 9.CI.196.157; 9.CI.196.158; 9.CI.196.196; 9.CI.196.223; 9.CI.196.240; 9.CI.196.244; 9.CI.196.243; 9.CI.196.247; 9.CI.223.157; 9.CI.223.158; 9.CI.223.196; 9.CI.223.223; 9.CI.223.240; 9.CI.223.244; 9.CI.223.243; 9.CI.223.247; 9.CI.240.157; 9.CI.240.158; 9.CI.240.196; 9.CI.240.223; 9.CI.240.240; 9.CI.240.244; 9.CI.240.243; 9.CI.240.247; 9.CI.244.157; 9.CI.244.158; 9.CI.244.196; 9.CI.244.223; 9.CI.244.240; 9.CI.244.244; 9.CI.244.243; 9.CI.244.247; 9.CI.247.157; 9.CI.247.158; 9.CI.247.196; 9.CI.247.223; 9.CI.247.240; 9.CI.247.244; 9.CI.247.243; 9.CI.247.247;
전구 약물 9.CO
9.CO.4.157; 9.CO.4.158; 9.CO.4.196; 9.CO.4.223; 9.CO.4.240; 9.CO.4.244; 9.CO.4.243; 9.CO.4.247; 9.CO.5.157; 9.CO.5.158; 9.CO.5.196; 9.CO.5.223; 9.CO.5.240; 9.CO.5.244; 9.CO.5.243; 9.CO.5.247; 9.CO.7.157; 9.CO.7.158; 9.CO.7.196; 9.CO.7.223; 9.CO.7.240; 9.CO.7.244; 9.CO.7.243; 9.CO.7.247; 9.CO.15.157; 9.CO.15.158; 9.CO.15.196; 9.CO.15.223; 9.CO.15.240; 9.CO.15.244; 9.CO.15.243; 9.CO.15.247; 9.CO.16.157; 9.CO.16.158; 9.CO.16.196; 9.CO.16.223; 9.CO.16.240; 9.CO.16.244; 9.CO.16.243; 9.CO.16.247; 9.CO.18.157; 9.CO.18.158; 9.CO.18.196; 9.CO.18.223; 9.CO.18.240; 9.CO.18.244; 9.CO.18.243; 9.CO.18.247; 9.CO.26.157; 9.CO.26.158; 9.CO.26.196; 9.CO.26.223; 9.CO.26.240; 9.CO.26.244; 9.CO.26.243; 9.CO.26.247; 9.CO.27.157; 9.CO.27.158; 9.CO.27.196; 9.CO.27.223; 9.CO.27.240; 9.CO.27.244; 9.CO.27.243; 9.CO.27.247; 9.CO.29.157; 9.CO.29.158; 9.CO.29.196; 9.CO.29.223; 9.CO.29.240; 9.CO.29.244; 9.CO.29.243; 9.CO.29.247; 9.CO.54.157; 9.CO.54.158; 9.CO.54.196; 9.CO.54.223; 9.CO.54.240; 9.CO.54.244; 9.CO.54.243; 9.CO.54.247; 9.CO.55.157; 9.CO.55.158; 9.CO.55.196; 9.CO.55.223; 9.CO.55.240; 9.CO.55.244; 9.CO.55.243; 9.CO.55.247; 9.CO.56.157; 9.CO.56.158; 9.CO.56.196; 9.CO.56.223; 9.CO.56.240; 9.CO.56.244; 9.CO.56.243; 9.CO.56.247; 9.CO.157.157; 9.CO.157.158; 9.CO.157.196; 9.CO.157.223; 9.CO.157.240; 9.CO.157.244; 9.CO.157.243; 9.CO.157.247; 9.CO.196.157; 9.CO.196.158; 9.CO.196.196; 9.CO.196.223; 9.CO.196.240; 9.CO.196.244; 9.CO.196.243; 9.CO.196.247; 9.CO.223.157; 9.CO.223.158; 9.CO.223.196; 9.CO.223.223; 9.CO.223.240; 9.CO.223.244; 9.CO.223.243; 9.CO.223.247; 9.CO.240.157; 9.CO.240.158; 9.CO.240.196; 9.CO.240.223; 9.CO.240.240; 9.CO.240.244; 9.CO.240.243; 9.CO.240.247; 9.CO.244.157; 9.CO.244.158; 9.CO.244.196; 9.CO.244.223; 9.CO.244.240; 9.CO.244.244; 9.CO.244.243; 9.CO.244.247; 9.CO.247.157; 9.CO.247.158; 9.CO.247.196; 9.CO.247.223; 9.CO.247.240; 9.CO.247.244; 9.CO.247.243; 9.CO.247.247;
전구 약물 10.AH
10.AH.4.157; 10.AH.4.158; 10.AH.4.196; 10.AH.4.223; 10.AH.4.240; 10.AH.4.244; 10.AH.4.243; 10.AH.4.247; 10.AH.5.157; 10.AH.5.158; 10.AH.5.196; 10.AH.5.223; 10.AH.5.240; 10.AH.5.244; 10.AH.5.243; 10.AH.5.247; 10.AH.7.157; 10.AH.7.158; 10.AH.7.196; 10.AH.7.223; 10.AH.7.240; 10.AH.7.244; 10.AH.7.243; 10.AH.7.247; 10.AH.15.157; 10.AH.15.158; 10.AH.15.196; 10.AH.15.223; 10.AH.15.240; 10.AH.15.244; 10.AH.15.243; 10.AH.15.247; 10.AH.16.157; 10.AH.16.158; 10.AH.16.196; 10.AH.16.223; 10.AH.16.240; 10.AH.16.244; 10.AH.16.243; 10.AH.16.247; 10.AH.18.157; 10.AH.18.158; 10.AH.18.196; 10.AH.18.223; 10.AH.18.240; 10.AH.18.244; 10.AH.18.243; 10.AH.18.247; 10.AH.26.157; 10.AH.26.158; 10.AH.26.196; 10.AH.26.223; 10.AH.26.240; 10.AH.26.244; 10.AH.26.243; 10.AH.26.247; 10.AH.27.157; 10.AH.27.158; 10.AH.27.196; 10.AH.27.223; 10.AH.27.240; 10.AH.27.244; 10.AH.27.243; 10.AH.27.247; 10.AH.29.157; 10.AH.29.158; 10.AH.29.196; 10.AH.29.223; 10.AH.29.240; 10.AH.29.244; 10.AH.29.243; 10.AH.29.247; 10.AH.54.157; 10.AH.54.158; 10.AH.54.196; 10.AH.54.223; 10.AH.54.240; 10.AH.54.244; 10.AH.54.243; 10.AH.54.247; 10.AH.55.157; 10.AH.55.158; 10.AH.55.196; 10.AH.55.223; 10.AH.55.240; 10.AH.55.244; 10.AH.55.243; 10.AH.55.247; 10.AH.56.157; 10.AH.56.158; 10.AH.56.196; 10.AH.56.223; 10.AH.56.240; 10.AH.56.244; 10.AH.56.243; 10.AH.56.247; 10.AH.157.157; 10.AH.157.158; 10.AH.157.196; 10.AH.157.223; 10.AH.157.240; 10.AH.157.244; 10.AH.157.243; 10.AH.157.247; 10.AH.196.157; 10.AH.196.158; 10.AH.196.196; 10.AH.196.223; 10.AH.196.240; 10.AH.196.244; 10.AH.196.243; 10.AH.196.247; 10.AH.223.157; 10.AH.223.158; 10.AH.223.196; 10.AH.223.223; 10.AH.223.240; 10.AH.223.244; 10.AH.223.243; 10.AH.223.247; 10.AH.240.157; 10.AH.240.158; 10.AH.240.196; 10.AH.240.223; 10.AH.240.240; 10.AH.240.244; 10.AH.240.243; 10.AH.240.247; 10.AH.244.157; 10.AH.244.158; 10.AH.244.196; 10.AH.244.223; 10.AH.244.240; 10.AH.244.244; 10.AH.244.243; 10.AH.244.247; 10.AH.247.157; 10.AH.247.158; 10.AH.247.196; 10.AH.247.223; 10.AH.247.240; 10.AH.247.244; 10.AH.247.243; 10.AH.247.247;
전구 약물 10.
AJ
10.AJ.4.157; 10.AJ.4.158; 10.AJ.4.196; 10.AJ.4.223; 10.AJ.4.240; 10.AJ.4.244; 10.AJ.4.243; 10.AJ.4.247; 10.AJ.5.157; 10.AJ.5.158; 10.AJ.5.196; 10.AJ.5.223; 10.AJ.5.240; 10.AJ.5.244; 10.AJ.5.243; 10.AJ.5.247; 10.AJ.7.157; 10.AJ.7.158; 10.AJ.7.196; 10.AJ.7.223; 10.AJ.7.240; 10.AJ.7.244; 10.AJ.7.243; 10.AJ.7.247; 10.AJ.15.157; 10.AJ.15.158; 10.AJ.15.196; 10.AJ.15.223; 10.AJ.15.240; 10.AJ.15.244; 10.AJ.15.243; 10.AJ.15.247; 10.AJ.16.157; 10.AJ.16.158; 10.AJ.16.196; 10.AJ.16.223; 10.AJ.16.240; 10.AJ.16.244; 10.AJ.16.243; 10.AJ.16.247; 10.AJ.18.157; 10.AJ.18.158; 10.AJ.18.196; 10.AJ.18.223; 10.AJ.18.240; 10.AJ.18.244; 10.AJ.18.243; 10.AJ.18.247; 10.AJ.26.157; 10.AJ.26.158; 10.AJ.26.196; 10.AJ.26.223; 10.AJ.26.240; 10.AJ.26.244; 10.AJ.26.243; 10.AJ.26.247; 10.AJ.27.157; 10.AJ.27.158; 10.AJ.27.196; 10.AJ.27.223; 10.AJ.27.240; 10.AJ.27.244; 10.AJ.27.243; 10.AJ.27.247; 10.AJ.29.157; 10.AJ.29.158; 10.AJ.29.196; 10.AJ.29.223; 10.AJ.29.240; 10.AJ.29.244; 10.AJ.29.243; 10.AJ.29.247; 10.AJ.54.157; 10.AJ.54.158; 10.AJ.54.196; 10.AJ.54.223; 10.AJ.54.240; 10.AJ.54.244; 10.AJ.54.243; 10.AJ.54.247; 10.AJ.55.157; 10.AJ.55.158; 10.AJ.55.196; 10.AJ.55.223; 10.AJ.55.240; 10.AJ.55.244; 10.AJ.55.243; 10.AJ.55.247; 10.AJ.56.157; 10.AJ.56.158; 10.AJ.56.196; 10.AJ.56.223; 10.AJ.56.240; 10.AJ.56.244; 10.AJ.56.243; 10.AJ.56.247; 10.AJ.157.157; 10.AJ.157.158; 10.AJ.157.196; 10.AJ.157.223; 10.AJ.157.240; 10.AJ.157.244; 10.AJ.157.243; 10.AJ.157.247; 10.AJ.196.157; 10.AJ.196.158; 10.AJ.196.196; 10.AJ.196.223; 10.AJ.196.240; 10.AJ.196.244; 10.AJ.196.243; 10.AJ.196.247; 10.AJ.223.157; 10.AJ.223.158; 10.AJ.223.196; 10.AJ.223.223; 10.AJ.223.240; 10.AJ.223.244; 10.AJ.223.243; 10.AJ.223.247; 10.AJ.240.157; 10.AJ.240.158; 10.AJ.240.196; 10.AJ.240.223; 10.AJ.240.240; 10.AJ.240.244; 10.AJ.240.243; 10.AJ.240.247; 10.AJ.244.157; 10.AJ.244.158; 10.AJ.244.196; 10.AJ.244.223; 10.AJ.244.240; 10.AJ.244.244; 10.AJ.244.243; 10.AJ.244.247; 10.AJ.247.157; 10.AJ.247.158; 10.AJ.247.196; 10.AJ.247.223; 10.AJ.247.240; 10.AJ.247.244; 10.AJ.247.243; 10.AJ.247.247;
전구 약물 10.AN
10.AN.4.157; 10.AN.4.158; 10.AN.4.196; 10.AN.4.223; 10.AN.4.240; 10.AN.4.244; 10.AN.4.243; 10.AN.4.247; 10.AN.5.157; 10.AN.5.158; 10.AN.5.196; 10.AN.5.223; 10.AN.5.240; 10.AN.5.244; 10.AN.5.243; 10.AN.5.247; 10.AN.7.157; 10.AN.7.158; 10.AN.7.196; 10.AN.7.223; 10.AN.7.240; 10.AN.7.244; 10.AN.7.243; 10.AN.7.247; 10.AN.15.157; 10.AN.15.158; 10.AN.15.196; 10.AN.15.223; 10.AN.15.240; 10.AN.15.244; 10.AN.15.243; 10.AN.15.247; 10.AN.16.157; 10.AN.16.158; 10.AN.16.196; 10.AN.16.223; 10.AN.16.240; 10.AN.16.244; 10.AN.16.243; 10.AN.16.247; 10.AN.18.157; 10.AN.18.158; 10.AN.18.196; 10.AN.18.223; 10.AN.18.240; 10.AN.18.244; 10.AN.18.243; 10.AN.18.247; 10.AN.26.157; 10.AN.26.158; 10.AN.26.196; 10.AN.26.223; 10.AN.26.240; 10.AN.26.244; 10.AN.26.243; 10.AN.26.247; 10.AN.27.157; 10.AN.27.158; 10.AN.27.196; 10.AN.27.223; 10.AN.27.240; 10.AN.27.244; 10.AN.27.243; 10.AN.27.247; 10.AN.29.157; 10.AN.29.158; 10.AN.29.196; 10.AN.29.223; 10.AN.29.240; 10.AN.29.244; 10.AN.29.243; 10.AN.29.247; 10.AN.54.157; 10.AN.54.158; 10.AN.54.196; 10.AN.54.223; 10.AN.54.240; 10.AN.54.244; 10.AN.54.243; 10.AN.54.247; 10.AN.55.157; 10.AN.55.158; 10.AN.55.196; 10.AN.55.223; 10.AN.55.240; 10.AN.55.244; 10.AN.55.243; 10.AN.55.247; 10.AN.56.157; 10.AN.56.158; 10.AN.56.196; 10.AN.56.223; 10.AN.56.240; 10.AN.56.244; 10.AN.56.243; 10.AN.56.247; 10.AN.157.157; 10.AN.157.158; 10.AN.157.196; 10.AN.157.223; 10.AN.157.240; 10.AN.157.244; 10.AN.157.243; 10.AN.157.247; 10.AN.196.157; 10.AN.196.158; 10.AN.196.196; 10.AN.196.223; 10.AN.196.240; 10.AN.196.244; 10.AN.196.243; 10.AN.196.247; 10.AN.223.157; 10.AN.223.158; 10.AN.223.196; 10.AN.223.223; 10.AN.223.240; 10.AN.223.244; 10.AN.223.243; 10.AN.223.247; 10.AN.240.157; 10.AN.240.158; 10.AN.240.196; 10.AN.240.223; 10.AN.240.240; 10.AN.240.244; 10.AN.240.243; 10.AN.240.247; 10.AN.244.157; 10.AN.244.158; 10.AN.244.196; 10.AN.244.223; 10.AN.244.240; 10.AN.244.244; 10.AN.244.243; 10.AN.244.247; 10.AN.247.157; 10.AN.247.158; 10.AN.247.196; 10.AN.247.223; 10.AN.247.240; 10.AN.247.244; 10.AN.247.243; 10.AN.247.247;
전구 약물 10.AP
10.AP.4.157; 10.AP.4.158; 10.AP.4.196; 10.AP.4.223; 10.AP.4.240; 10.AP.4.244; 10.AP.4.243; 10.AP.4.247; 10.AP.5.157; 10.AP.5.158; 10.AP.5.196; 10.AP.5.223; 10.AP.5.240; 10.AP.5.244; 10.AP.5.243; 10.AP.5.247; 10.AP.7.157; 10.AP.7.158; 10.AP.7.196; 10.AP.7.223; 10.AP.7.240; 10.AP.7.244; 10.AP.7.243; 10.AP.7.247; 10.AP.15.157; 10.AP.15.158; 10.AP.15.196; 10.AP.15.223; 10.AP.15.240; 10.AP.15.244; 10.AP.15.243; 10.AP.15.247; 10.AP.16.157; 10.AP.16.158; 10.AP.16.196; 10.AP.16.223; 10.AP.16.240; 10.AP.16.244; 10.AP.16.243; 10.AP.16.247; 10.AP.18.157; 10.AP.18.158; 10.AP.18.196; 10.AP.18.223; 10.AP.18.240; 10.AP.18.244; 10.AP.18.243; 10.AP.18.247; 10.AP.26.157; 10.AP.26.158; 10.AP.26.196; 10.AP.26.223; 10.AP.26.240; 10.AP.26.244; 10.AP.26.243; 10.AP.26.247; 10.AP.27.157; 10.AP.27.158; 10.AP.27.196; 10.AP.27.223; 10.AP.27.240; 10.AP.27.244; 10.AP.27.243; 10.AP.27.247; 10.AP.29.157; 10.AP.29.158; 10.AP.29.196; 10.AP.29.223; 10.AP.29.240; 10.AP.29.244; 10.AP.29.243; 10.AP.29.247; 10.AP.54.157; 10.AP.54.158; 10.AP.54.196; 10.AP.54.223; 10.AP.54.240; 10.AP.54.244; 10.AP.54.243; 10.AP.54.247; 10.AP.55.157; 10.AP.55.158; 10.AP.55.196; 10.AP.55.223; 10.AP.55.240; 10.AP.55.244; 10.AP.55.243; 10.AP.55.247; 10.AP.56.157; 10.AP.56.158; 10.AP.56.196; 10.AP.56.223; 10.AP.56.240; 10.AP.56.244; 10.AP.56.243; 10.AP.56.247; 10.AP.157.157; 10.AP.157.158; 10.AP.157.196; 10.AP.157.223; 10.AP.157.240; 10.AP.157.244; 10.AP.157.243; 10.AP.157.247; 10.AP.196.157; 10.AP.196.158; 10.AP.196.196; 10.AP.196.223; 10.AP.196.240; 10.AP.196.244; 10.AP.196.243; 10.AP.196.247; 10.AP.223.157; 10.AP.223.158; 10.AP.223.196; 10.AP.223.223; 10.AP.223.240; 10.AP.223.244; 10.AP.223.243; 10.AP.223.247; 10.AP.240.157; 10.AP.240.158; 10.AP.240.196; 10.AP.240.223; 10.AP.240.240; 10.AP.240.244; 10.AP.240.243; 10.AP.240.247; 10.AP.244.157; 10.AP.244.158; 10.AP.244.196; 10.AP.244.223; 10.AP.244.240; 10.AP.244.244; 10.AP.244.243; 10.AP.244.247; 10.AP.247.157; 10.AP.247.158; 10.AP.247.196; 10.AP.247.223; 10.AP.247.240; 10.AP.247.244; 10.AP.247.243; 10.AP.247.247;
전구 약물 10.AZ
10.AZ.4.157; 10.AZ.4.158; 10.AZ.4.196; 10.AZ.4.223; 10.AZ.4.240; 10.AZ.4.244; 10.AZ.4.243; 10.AZ.4.247; 10.AZ.5.157; 10.AZ.5.158; 10.AZ.5.196; 10.AZ.5.223; 10.AZ.5.240; 10.AZ.5.244; 10.AZ.5.243; 10.AZ.5.247; 10.AZ.7.157; 10.AZ.7.158; 10.AZ.7.196; 10.AZ.7.223; 10.AZ.7.240; 10.AZ.7.244; 10.AZ.7.243; 10.AZ.7.247; 10.AZ.15.157; 10.AZ.15.158; 10.AZ.15.196; 10.AZ.15.223; 10.AZ.15.240; 10.AZ.15.244; 10.AZ.15.243; 10.AZ.15.247; 10.AZ.16.157; 10.AZ.16.158; 10.AZ.16.196; 10.AZ.16.223; 10.AZ.16.240; 10.AZ.16.244; 10.AZ.16.243; 10.AZ.16.247; 10.AZ.18.157; 10.AZ.18.158; 10.AZ.18.196; 10.AZ.18.223; 10.AZ.18.240; 10.AZ.18.244; 10.AZ.18.243; 10.AZ.18.247; 10.AZ.26.157; 10.AZ.26.158; 10.AZ.26.196; 10.AZ.26.223; 10.AZ.26.240; 10.AZ.26.244; 10.AZ.26.243; 10.AZ.26.247; 10.AZ.27.157; 10.AZ.27.158; 10.AZ.27.196; 10.AZ.27.223; 10.AZ.27.240; 10.AZ.27.244; 10.AZ.27.243; 10.AZ.27.247; 10.AZ.29.157; 10.AZ.29.158; 10.AZ.29.196; 10.AZ.29.223; 10.AZ.29.240; 10.AZ.29.244; 10.AZ.29.243; 10.AZ.29.247; 10.AZ.54.157; 10.AZ.54.158; 10.AZ.54.196; 10.AZ.54.223; 10.AZ.54.240; 10.AZ.54.244; 10.AZ.54.243; 10.AZ.54.247; 10.AZ.55.157; 10.AZ.55.158; 10.AZ.55.196; 10.AZ.55.223; 10.AZ.55.240; 10.AZ.55.244; 10.AZ.55.243; 10.AZ.55.247; 10.AZ.56.157; 10.AZ.56.158; 10.AZ.56.196; 10.AZ.56.223; 10.AZ.56.240; 10.AZ.56.244; 10.AZ.56.243; 10.AZ.56.247; 10.AZ.157.157; 10.AZ.157.158; 10.AZ.157.196; 10.AZ.157.223; 10.AZ.157.240; 10.AZ.157.244; 10.AZ.157.243; 10.AZ.157.247; 10.AZ.196.157; 10.AZ.196.158; 10.AZ.196.196; 10.AZ.196.223; 10.AZ.196.240; 10.AZ.196.244; 10.AZ.196.243; 10.AZ.196.247; 10.AZ.223.157; 10.AZ.223.158; 10.AZ.223.196; 10.AZ.223.223; 10.AZ.223.240; 10.AZ.223.244; 10.AZ.223.243; 10.AZ.223.247; 10.AZ.240.157; 10.AZ.240.158; 10.AZ.240.196; 10.AZ.240.223; 10.AZ.240.240; 10.AZ.240.244; 10.AZ.240.243; 10.AZ.240.247; 10.AZ.244.157; 10.AZ.244.158; 10.AZ.244.196; 10.AZ.244.223; 10.AZ.244.240; 10.AZ.244.244; 10.AZ.244.243; 10.AZ.244.247; 10.AZ.247.157; 10.AZ.247.158; 10.AZ.247.196; 10.AZ.247.223; 10.AZ.247.240; 10.AZ.247.244; 10.AZ.247.243; 10.AZ.247.247;
전구 약물 10.
BF
10.BF.4.157; 10.BF.4.158; 10.BF.4.196; 10.BF.4.223; 10.BF.4.240; 10.BF.4.244; 10.BF.4.243; 10.BF.4.247; 10.BF.5.157; 10.BF.5.158; 10.BF.5.196; 10.BF.5.223; 10.BF.5.240; 10.BF.5.244; 10.BF.5.243; 10.BF.5.247; 10.BF.7.157; 10.BF.7.158; 10.BF.7.196; 10.BF.7.223; 10.BF.7.240; 10.BF.7.244; 10.BF.7.243; 10.BF.7.247; 10.BF.15.157; 10.BF.15.158; 10.BF.15.196; 10.BF.15.223; 10.BF.15.240; 10.BF.15.244; 10.BF.15.243; 10.BF.15.247; 10.BF.16.157; 10.BF.16.158; 10.BF.16.196; 10.BF.16.223; 10.BF.16.240; 10.BF.16.244; 10.BF.16.243; 10.BF.16.247; 10.BF.18.157; 10.BF.18.158; 10.BF.18.196; 10.BF.18.223; 10.BF.18.240; 10.BF.18.244; 10.BF.18.243; 10.BF.18.247; 10.BF.26.157; 10.BF.26.158; 10.BF.26.196; 10.BF.26.223; 10.BF.26.240; 10.BF.26.244; 10.BF.26.243; 10.BF.26.247; 10.BF.27.157; 10.BF.27.158; 10.BF.27.196; 10.BF.27.223; 10.BF.27.240; 10.BF.27.244; 10.BF.27.243; 10.BF.27.247; 10.BF.29.157; 10.BF.29.158; 10.BF.29.196; 10.BF.29.223; 10.BF.29.240; 10.BF.29.244; 10.BF.29.243; 10.BF.29.247; 10.BF.54.157; 10.BF.54.158; 10.BF.54.196; 10.BF.54.223; 10.BF.54.240; 10.BF.54.244; 10.BF.54.243; 10.BF.54.247; 10.BF.55.157; 10.BF.55.158; 10.BF.55.196; 10.BF.55.223; 10.BF.55.240; 10.BF.55.244; 10.BF.55.243; 10.BF.55.247; 10.BF.56.157; 10.BF.56.158; 10.BF.56.196; 10.BF.56.223; 10.BF.56.240; 10.BF.56.244; 10.BF.56.243; 10.BF.56.247; 10.BF.157.157; 10.BF.157.158; 10.BF.157.196; 10.BF.157.223; 10.BF.157.240; 10.BF.157.244; 10.BF.157.243; 10.BF.157.247; 10.BF.196.157; 10.BF.196.158; 10.BF.196.196; 10.BF.196.223; 10.BF.196.240; 10.BF.196.244; 10.BF.196.243; 10.BF.196.247; 10.BF.223.157; 10.BF.223.158; 10.BF.223.196; 10.BF.223.223; 10.BF.223.240; 10.BF.223.244; 10.BF.223.243; 10.BF.223.247; 10.BF.240.157; 10.BF.240.158; 10.BF.240.196; 10.BF.240.223; 10.BF.240.240; 10.BF.240.244; 10.BF.240.243; 10.BF.240.247; 10.BF.244.157; 10.BF.244.158; 10.BF.244.196; 10.BF.244.223; 10.BF.244.240; 10.BF.244.244; 10.BF.244.243; 10.BF.244.247; 10.BF.247.157; 10.BF.247.158; 10.BF.247.196; 10.BF.247.223; 10.BF.247.240; 10.BF.247.244; 10.BF.247.243; 10.BF.247.247;
전구 약물 10.CI
10.CI.4.157; 10.CI.4.158; 10.CI.4.196; 10.CI.4.223; 10.CI.4.240; 10.CI.4.244; 10.CI.4.243; 10.CI.4.247; 10.CI.5.157; 10.CI.5.158; 10.CI.5.196; 10.CI.5.223; 10.CI.5.240; 10.CI.5.244; 10.CI.5.243; 10.CI.5.247; 10.CI.7.157; 10.CI.7.158; 10.CI.7.196; 10.CI.7.223; 10.CI.7.240; 10.CI.7.244; 10.CI.7.243; 10.CI.7.247; 10.CI.15.157; 10.CI.15.158; 10.CI.15.196; 10.CI.15.223; 10.CI.15.240; 10.CI.15.244; 10.CI.15.243; 10.CI.15.247; 10.CI.16.157; 10.CI.16.158; 10.CI.16.196; 10.CI.16.223; 10.CI.16.240; 10.CI.16.244; 10.CI.16.243; 10.CI.16.247; 10.CI.18.157; 10.CI.18.158; 10.CI.18.196; 10.CI.18.223; 10.CI.18.240; 10.CI.18.244; 10.CI.18.243; 10.CI.18.247; 10.CI.26.157; 10.CI.26.158; 10.CI.26.196; 10.CI.26.223; 10.CI.26.240; 10.CI.26.244; 10.CI.26.243; 10.CI.26.247; 10.CI.27.157; 10.CI.27.158; 10.CI.27.196; 10.CI.27.223; 10.CI.27.240; 10.CI.27.244; 10.CI.27.243; 10.CI.27.247; 10.CI.29.157; 10.CI.29.158; 10.CI.29.196; 10.CI.29.223; 10.CI.29.240; 10.CI.29.244; 10.CI.29.243; 10.CI.29.247; 10.CI.54.157; 10.CI.54.158; 10.CI.54.196; 10.CI.54.223; 10.CI.54.240; 10.CI.54.244; 10.CI.54.243; 10.CI.54.247; 10.CI.55.157; 10.CI.55.158; 10.CI.55.196; 10.CI.55.223; 10.CI.55.240; 10.CI.55.244; 10.CI.55.243; 10.CI.55.247; 10.CI.56.157; 10.CI.56.158; 10.CI.56.196; 10.CI.56.223; 10.CI.56.240; 10.CI.56.244; 10.CI.56.243; 10.CI.56.247; 10.CI.157.157; 10.CI.157.158; 10.CI.157.196; 10.CI.157.223; 10.CI.157.240; 10.CI.157.244; 10.CI.157.243; 10.CI.157.247; 10.CI.196.157; 10.CI.196.158; 10.CI.196.196; 10.CI.196.223; 10.CI.196.240; 10.CI.196.244; 10.CI.196.243; 10.CI.196.247; 10.CI.223.157; 10.CI.223.158; 10.CI.223.196; 10.CI.223.223; 10.CI.223.240; 10.CI.223.244; 10.CI.223.243; 10.CI.223.247; 10.CI.240.157; 10.CI.240.158; 10.CI.240.196; 10.CI.240.223; 10.CI.240.240; 10.CI.240.244; 10.CI.240.243; 10.CI.240.247; 10.CI.244.157; 10.CI.244.158; 10.CI.244.196; 10.CI.244.223; 10.CI.244.240; 10.CI.244.244; 10.CI.244.243; 10.CI.244.247; 10.CI.247.157; 10.CI.247.158; 10.CI.247.196; 10.CI.247.223; 10.CI.247.240; 10.CI.247.244; 10.CI.247.243; 10.CI.247.247;
전구 약물 10.CO
10.CO.4.157; 10.CO.4.158; 10.CO.4.196; 10.CO.4.223; 10.CO.4.240; 10.CO.4.244; 10.CO.4.243; 10.CO.4.247; 10.CO.5.157; 10.CO.5.158; 10.CO.5.196; 10.CO.5.223; 10.CO.5.240; 10.CO.5.244; 10.CO.5.243; 10.CO.5.247; 10.CO.7.157; 10.CO.7.158; 10.CO.7.196; 10.CO.7.223; 10.CO.7.240; 10.CO.7.244; 10.CO.7.243; 10.CO.7.247; 10.CO.15.157; 10.CO.15.158; 10.CO.15.196; 10.CO.15.223; 10.CO.15.240; 10.CO.15.244; 10.CO.15.243; 10.CO.15.247; 10.CO.16.157; 10.CO.16.158; 10.CO.16.196; 10.CO.16.223; 10.CO.16.240; 10.CO.16.244; 10.CO.16.243; 10.CO.16.247; 10.CO.18.157; 10.CO.18.158; 10.CO.18.196; 10.CO.18.223; 10.CO.18.240; 10.CO.18.244; 10.CO.18.243; 10.CO.18.247; 10.CO.26.157; 10.CO.26.158; 10.CO.26.196; 10.CO.26.223; 10.CO.26.240; 10.CO.26.244; 10.CO.26.243; 10.CO.26.247; 10.CO.27.157; 10.CO.27.158; 10.CO.27.196; 10.CO.27.223; 10.CO.27.240; 10.CO.27.244; 10.CO.27.243; 10.CO.27.247; 10.CO.29.157; 10.CO.29.158; 10.CO.29.196; 10.CO.29.223; 10.CO.29.240; 10.CO.29.244; 10.CO.29.243; 10.CO.29.247; 10.CO.54.157; 10.CO.54.158; 10.CO.54.196; 10.CO.54.223; 10.CO.54.240; 10.CO.54.244; 10.CO.54.243; 10.CO.54.247; 10.CO.55.157; 10.CO.55.158; 10.CO.55.196; 10.CO.55.223; 10.CO.55.240; 10.CO.55.244; 10.CO.55.243; 10.CO.55.247; 10.CO.56.157; 10.CO.56.158; 10.CO.56.196; 10.CO.56.223; 10.CO.56.240; 10.CO.56.244; 10.CO.56.243; 10.CO.56.247; 10.CO.157.157; 10.CO.157.158; 10.CO.157.196; 10.CO.157.223; 10.CO.157.240; 10.CO.157.244; 10.CO.157.243; 10.CO.157.247; 10.CO.196.157; 10.CO.196.158; 10.CO.196.196; 10.CO.196.223; 10.CO.196.240; 10.CO.196.244; 10.CO.196.243; 10.CO.196.247; 10.CO.223.157; 10.CO.223.158; 10.CO.223.196; 10.CO.223.223; 10.CO.223.240; 10.CO.223.244; 10.CO.223.243; 10.CO.223.247; 10.CO.240.157; 10.CO.240.158; 10.CO.240.196; 10.CO.240.223; 10.CO.240.240; 10.CO.240.244; 10.CO.240.243; 10.CO.240.247; 10.CO.244.157; 10.CO.244.158; 10.CO.244.196; 10.CO.244.223; 10.CO.244.240; 10.CO.244.244; 10.CO.244.243; 10.CO.244.247; 10.CO.247.157; 10.CO.247.158; 10.CO.247.196; 10.CO.247.223; 10.CO.247.240; 10.CO.247.244; 10.CO.247.243; 10.CO.247.247;
전구 약물 11.AH
11.AH.4.157; 11.AH.4.158; 11.AH.4.196; 11.AH.4.223; 11.AH.4.240; 11.AH.4.244; 11.AH.4.243; 11.AH.4.247; 11.AH.5.157; 11.AH.5.158; 11.AH.5.196; 11.AH.5.223; 11.AH.5.240; 11.AH.5.244; 11.AH.5.243; 11.AH.5.247; 11.AH.7.157; 11.AH.7.158; 11.AH.7.196; 11.AH.7.223; 11.AH.7.240; 11.AH.7.244; 11.AH.7.243; 11.AH.7.247; 11.AH.15.157; 11.AH.15.158; 11.AH.15.196; 11.AH.15.223; 11.AH.15.240; 11.AH.15.244; 11.AH.15.243; 11.AH.15.247; 11.AH.16.157; 11.AH.16.158; 11.AH.16.196; 11.AH.16.223; 11.AH.16.240; 11.AH.16.244; 11.AH.16.243; 11.AH.16.247; 11.AH.18.157; 11.AH.18.158; 11.AH.18.196; 11.AH.18.223; 11.AH.18.240; 11.AH.18.244; 11.AH.18.243; 11.AH.18.247; 11.AH.26.157; 11.AH.26.158; 11.AH.26.196; 11.AH.26.223; 11.AH.26.240; 11.AH.26.244; 11.AH.26.243; 11.AH.26.247; 11.AH.27.157; 11.AH.27.158; 11.AH.27.196; 11.AH.27.223; 11.AH.27.240; 11.AH.27.244; 11.AH.27.243; 11.AH.27.247; 11.AH.29.157; 11.AH.29.158; 11.AH.29.196; 11.AH.29.223; 11.AH.29.240; 11.AH.29.244; 11.AH.29.243; 11.AH.29.247; 11.AH.54.157; 11.AH.54.158; 11.AH.54.196; 11.AH.54.223; 11.AH.54.240; 11.AH.54.244; 11.AH.54.243; 11.AH.54.247; 11.AH.55.157; 11.AH.55.158; 11.AH.55.196; 11.AH.55.223; 11.AH.55.240; 11.AH.55.244; 11.AH.55.243; 11.AH.55.247; 11.AH.56.157; 11.AH.56.158; 11.AH.56.196; 11.AH.56.223; 11.AH.56.240; 11.AH.56.244; 11.AH.56.243; 11.AH.56.247; 11.AH.157.157; 11.AH.157.158; 11.AH.157.196; 11.AH.157.223; 11.AH.157.240; 11.AH.157.244; 11.AH.157.243; 11.AH.157.247; 11.AH.196.157; 11.AH.196.158; 11.AH.196.196; 11.AH.196.223; 11.AH.196.240; 11.AH.196.244; 11.AH.196.243; 11.AH.196.247; 11.AH.223.157; 11.AH.223.158; 11.AH.223.196; 11.AH.223.223; 11.AH.223.240; 11.AH.223.244; 11.AH.223.243; 11.AH.223.247; 11.AH.240.157; 11.AH.240.158; 11.AH.240.196; 11.AH.240.223; 11.AH.240.240; 11.AH.240.244; 11.AH.240.243; 11.AH.240.247; 11.AH.244.157; 11.AH.244.158; 11.AH.244.196; 11.AH.244.223; 11.AH.244.240; 11.AH.244.244; 11.AH.244.243; 11.AH.244.247; 11.AH.247.157; 11.AH.247.158; 11.AH.247.196; 11.AH.247.223; 11.AH.247.240; 11.AH.247.244; 11.AH.247.243; 11.AH.247.247;
전구 약물 11.
AJ
11.AJ.4.157; 11.AJ.4.158; 11.AJ.4.196; 11.AJ.4.223; 11.AJ.4.240; 11.AJ.4.244; 11.AJ.4.243; 11.AJ.4.247; 11.AJ.5.157; 11.AJ.5.158; 11.AJ.5.196; 11.AJ.5.223; 11.AJ.5.240; 11.AJ.5.244; 11.AJ.5.243; 11.AJ.5.247; 11.AJ.7.157; 11.AJ.7.158; 11.AJ.7.196; 11.AJ.7.223; 11.AJ.7.240; 11.AJ.7.244; 11.AJ.7.243; 11.AJ.7.247; 11.AJ.15.157; 11.AJ.15.158; 11.AJ.15.196; 11.AJ.15.223; 11.AJ.15.240; 11.AJ.15.244; 11.AJ.15.243; 11.AJ.15.247; 11.AJ.16.157; 11.AJ.16.158; 11.AJ.16.196; 11.AJ.16.223; 11.AJ.16.240; 11.AJ.16.244; 11.AJ.16.243; 11.AJ.16.247; 11.AJ.18.157; 11.AJ.18.158; 11.AJ.18.196; 11.AJ.18.223; 11.AJ.18.240; 11.AJ.18.244; 11.AJ.18.243; 11.AJ.18.247; 11.AJ.26.157; 11.AJ.26.158; 11.AJ.26.196; 11.AJ.26.223; 11.AJ.26.240; 11.AJ.26.244; 11.AJ.26.243; 11.AJ.26.247; 11.AJ.27.157; 11.AJ.27.158; 11.AJ.27.196; 11.AJ.27.223; 11.AJ.27.240; 11.AJ.27.244; 11.AJ.27.243; 11.AJ.27.247; 11.AJ.29.157; 11.AJ.29.158; 11.AJ.29.196; 11.AJ.29.223; 11.AJ.29.240; 11.AJ.29.244; 11.AJ.29.243; 11.AJ.29.247; 11.AJ.54.157; 11.AJ.54.158; 11.AJ.54.196; 11.AJ.54.223; 11.AJ.54.240; 11.AJ.54.244; 11.AJ.54.243; 11.AJ.54.247; 11.AJ.55.157; 11.AJ.55.158; 11.AJ.55.196; 11.AJ.55.223; 11.AJ.55.240; 11.AJ.55.244; 11.AJ.55.243; 11.AJ.55.247; 11.AJ.56.157; 11.AJ.56.158; 11.AJ.56.196; 11.AJ.56.223; 11.AJ.56.240; 11.AJ.56.244; 11.AJ.56.243; 11.AJ.56.247; 11.AJ.157.157; 11.AJ.157.158; 11.AJ.157.196; 11.AJ.157.223; 11.AJ.157.240; 11.AJ.157.244; 11.AJ.157.243; 11.AJ.157.247; 11.AJ.196.157; 11.AJ.196.158; 11.AJ.196.196; 11.AJ.196.223; 11.AJ.196.240; 11.AJ.196.244; 11.AJ.196.243; 11.AJ.196.247; 11.AJ.223.157; 11.AJ.223.158; 11.AJ.223.196; 11.AJ.223.223; 11.AJ.223.240; 11.AJ.223.244; 11.AJ.223.243; 11.AJ.223.247; 11.AJ.240.157; 11.AJ.240.158; 11.AJ.240.196; 11.AJ.240.223; 11.AJ.240.240; 11.AJ.240.244; 11.AJ.240.243; 11.AJ.240.247; 11.AJ.244.157; 11.AJ.244.158; 11.AJ.244.196; 11.AJ.244.223; 11.AJ.244.240; 11.AJ.244.244; 11.AJ.244.243; 11.AJ.244.247; 11.AJ.247.157; 11.AJ.247.158; 11.AJ.247.196; 11.AJ.247.223; 11.AJ.247.240; 11.AJ.247.244; 11.AJ.247.243; 11.AJ.247.247;
전구 약물 11.AN
11.AN.4.157; 11.AN.4.158; 11.AN.4.196; 11.AN.4.223; 11.AN.4.240; 11.AN.4.244; 11.AN.4.243; 11.AN.4.247; 11.AN.5.157; 11.AN.5.158; 11.AN.5.196; 11.AN.5.223; 11.AN.5.240; 11.AN.5.244; 11.AN.5.243; 11.AN.5.247; 11.AN.7.157; 11.AN.7.158; 11.AN.7.196; 11.AN.7.223; 11.AN.7.240; 11.AN.7.244; 11.AN.7.243; 11.AN.7.247; 11.AN.15.157; 11.AN.15.158; 11.AN.15.196; 11.AN.15.223; 11.AN.15.240; 11.AN.15.244; 11.AN.15.243; 11.AN.15.247; 11.AN.16.157; 11.AN.16.158; 11.AN.16.196; 11.AN.16.223; 11.AN.16.240; 11.AN.16.244; 11.AN.16.243; 11.AN.16.247; 11.AN.18.157; 11.AN.18.158; 11.AN.18.196; 11.AN.18.223; 11.AN.18.240; 11.AN.18.244; 11.AN.18.243; 11.AN.18.247; 11.AN.26.157; 11.AN.26.158; 11.AN.26.196; 11.AN.26.223; 11.AN.26.240; 11.AN.26.244; 11.AN.26.243; 11.AN.26.247; 11.AN.27.157; 11.AN.27.158; 11.AN.27.196; 11.AN.27.223; 11.AN.27.240; 11.AN.27.244; 11.AN.27.243; 11.AN.27.247; 11.AN.29.157; 11.AN.29.158; 11.AN.29.196; 11.AN.29.223; 11.AN.29.240; 11.AN.29.244; 11.AN.29.243; 11.AN.29.247; 11.AN.54.157; 11.AN.54.158; 11.AN.54.196; 11.AN.54.223; 11.AN.54.240; 11.AN.54.244; 11.AN.54.243; 11.AN.54.247; 11.AN.55.157; 11.AN.55.158; 11.AN.55.196; 11.AN.55.223; 11.AN.55.240; 11.AN.55.244; 11.AN.55.243; 11.AN.55.247; 11.AN.56.157; 11.AN.56.158; 11.AN.56.196; 11.AN.56.223; 11.AN.56.240; 11.AN.56.244; 11.AN.56.243; 11.AN.56.247; 11.AN.157.157; 11.AN.157.158; 11.AN.157.196; 11.AN.157.223; 11.AN.157.240; 11.AN.157.244; 11.AN.157.243; 11.AN.157.247; 11.AN.196.157; 11.AN.196.158; 11.AN.196.196; 11.AN.196.223; 11.AN.196.240; 11.AN.196.244; 11.AN.196.243; 11.AN.196.247; 11.AN.223.157; 11.AN.223.158; 11.AN.223.196; 11.AN.223.223; 11.AN.223.240; 11.AN.223.244; 11.AN.223.243; 11.AN.223.247; 11.AN.240.157; 11.AN.240.158; 11.AN.240.196; 11.AN.240.223; 11.AN.240.240; 11.AN.240.244; 11.AN.240.243; 11.AN.240.247; 11.AN.244.157; 11.AN.244.158; 11.AN.244.196; 11.AN.244.223; 11.AN.244.240; 11.AN.244.244; 11.AN.244.243; 11.AN.244.247; 11.AN.247.157; 11.AN.247.158; 11.AN.247.196; 11.AN.247.223; 11.AN.247.240; 11.AN.247.244; 11.AN.247.243; 11.AN.247.247;
전구 약물 11.AP
11.AP.4.157; 11.AP.4.158; 11.AP.4.196; 11.AP.4.223; 11.AP.4.240; 11.AP.4.244; 11.AP.4.243; 11.AP.4.247; 11.AP.5.157; 11.AP.5.158; 11.AP.5.196; 11.AP.5.223; 11.AP.5.240; 11.AP.5.244; 11.AP.5.243; 11.AP.5.247; 11.AP.7.157; 11.AP.7.158; 11.AP.7.196; 11.AP.7.223; 11.AP.7.240; 11.AP.7.244; 11.AP.7.243; 11.AP.7.247; 11.AP.15.157; 11.AP.15.158; 11.AP.15.196; 11.AP.15.223; 11.AP.15.240; 11.AP.15.244; 11.AP.15.243; 11.AP.15.247; 11.AP.16.157; 11.AP.16.158; 11.AP.16.196; 11.AP.16.223; 11.AP.16.240; 11.AP.16.244; 11.AP.16.243; 11.AP.16.247; 11.AP.18.157; 11.AP.18.158; 11.AP.18.196; 11.AP.18.223; 11.AP.18.240; 11.AP.18.244; 11.AP.18.243; 11.AP.18.247; 11.AP.26.157; 11.AP.26.158; 11.AP.26.196; 11.AP.26.223; 11.AP.26.240; 11.AP.26.244; 11.AP.26.243; 11.AP.26.247; 11.AP.27.157; 11.AP.27.158; 11.AP.27.196; 11.AP.27.223; 11.AP.27.240; 11.AP.27.244; 11.AP.27.243; 11.AP.27.247; 11.AP.29.157; 11.AP.29.158; 11.AP.29.196; 11.AP.29.223; 11.AP.29.240; 11.AP.29.244; 11.AP.29.243; 11.AP.29.247; 11.AP.54.157; 11.AP.54.158; 11.AP.54.196; 11.AP.54.223; 11.AP.54.240; 11.AP.54.244; 11.AP.54.243; 11.AP.54.247; 11.AP.55.157; 11.AP.55.158; 11.AP.55.196; 11.AP.55.223; 11.AP.55.240; 11.AP.55.244; 11.AP.55.243; 11.AP.55.247; 11.AP.56.157; 11.AP.56.158; 11.AP.56.196; 11.AP.56.223; 11.AP.56.240; 11.AP.56.244; 11.AP.56.243; 11.AP.56.247; 11.AP.157.157; 11.AP.157.158; 11.AP.157.196; 11.AP.157.223; 11.AP.157.240; 11.AP.157.244; 11.AP.157.243; 11.AP.157.247; 11.AP.196.157; 11.AP.196.158; 11.AP.196.196; 11.AP.196.223; 11.AP.196.240; 11.AP.196.244; 11.AP.196.243; 11.AP.196.247; 11.AP.223.157; 11.AP.223.158; 11.AP.223.196; 11.AP.223.223; 11.AP.223.240; 11.AP.223.244; 11.AP.223.243; 11.AP.223.247; 11.AP.240.157; 11.AP.240.158; 11.AP.240.196; 11.AP.240.223; 11.AP.240.240; 11.AP.240.244; 11.AP.240.243; 11.AP.240.247; 11.AP.244.157; 11.AP.244.158; 11.AP.244.196; 11.AP.244.223; 11.AP.244.240; 11.AP.244.244; 11.AP.244.243; 11.AP.244.247; 11.AP.247.157; 11.AP.247.158; 11.AP.247.196; 11.AP.247.223; 11.AP.247.240; 11.AP.247.244; 11.AP.247.243; 11.AP.247.247;
전구 약물 11.AZ
11.AZ.4.157; 11.AZ.4.158; 11.AZ.4.196; 11.AZ.4.223; 11.AZ.4.240; 11.AZ.4.244; 11.AZ.4.243; 11.AZ.4.247; 11.AZ.5.157; 11.AZ.5.158; 11.AZ.5.196; 11.AZ.5.223; 11.AZ.5.240; 11.AZ.5.244; 11.AZ.5.243; 11.AZ.5.247; 11.AZ.7.157; 11.AZ.7.158; 11.AZ.7.196; 11.AZ.7.223; 11.AZ.7.240; 11.AZ.7.244; 11.AZ.7.243; 11.AZ.7.247; 11.AZ.15.157; 11.AZ.15.158; 11.AZ.15.196; 11.AZ.15.223; 11.AZ.15.240; 11.AZ.15.244; 11.AZ.15.243; 11.AZ.15.247; 11.AZ.16.157; 11.AZ.16.158; 11.AZ.16.196; 11.AZ.16.223; 11.AZ.16.240; 11.AZ.16.244; 11.AZ.16.243; 11.AZ.16.247; 11.AZ.18.157; 11.AZ.18.158; 11.AZ.18.196; 11.AZ.18.223; 11.AZ.18.240; 11.AZ.18.244; 11.AZ.18.243; 11.AZ.18.247; 11.AZ.26.157; 11.AZ.26.158; 11.AZ.26.196; 11.AZ.26.223; 11.AZ.26.240; 11.AZ.26.244; 11.AZ.26.243; 11.AZ.26.247; 11.AZ.27.157; 11.AZ.27.158; 11.AZ.27.196; 11.AZ.27.223; 11.AZ.27.240; 11.AZ.27.244; 11.AZ.27.243; 11.AZ.27.247; 11.AZ.29.157; 11.AZ.29.158; 11.AZ.29.196; 11.AZ.29.223; 11.AZ.29.240; 11.AZ.29.244; 11.AZ.29.243; 11.AZ.29.247; 11.AZ.54.157; 11.AZ.54.158; 11.AZ.54.196; 11.AZ.54.223; 11.AZ.54.240; 11.AZ.54.244; 11.AZ.54.243; 11.AZ.54.247; 11.AZ.55.157; 11.AZ.55.158; 11.AZ.55.196; 11.AZ.55.223; 11.AZ.55.240; 11.AZ.55.244; 11.AZ.55.243; 11.AZ.55.247; 11.AZ.56.157; 11.AZ.56.158; 11.AZ.56.196; 11.AZ.56.223; 11.AZ.56.240; 11.AZ.56.244; 11.AZ.56.243; 11.AZ.56.247; 11.AZ.157.157; 11.AZ.157.158; 11.AZ.157.196; 11.AZ.157.223; 11.AZ.157.240; 11.AZ.157.244; 11.AZ.157.243; 11.AZ.157.247; 11.AZ.196.157; 11.AZ.196.158; 11.AZ.196.196; 11.AZ.196.223; 11.AZ.196.240; 11.AZ.196.244; 11.AZ.196.243; 11.AZ.196.247; 11.AZ.223.157; 11.AZ.223.158; 11.AZ.223.196; 11.AZ.223.223; 11.AZ.223.240; 11.AZ.223.244; 11.AZ.223.243; 11.AZ.223.247; 11.AZ.240.157; 11.AZ.240.158; 11.AZ.240.196; 11.AZ.240.223; 11.AZ.240.240; 11.AZ.240.244; 11.AZ.240.243; 11.AZ.240.247; 11.AZ.244.157; 11.AZ.244.158; 11.AZ.244.196; 11.AZ.244.223; 11.AZ.244.240; 11.AZ.244.244; 11.AZ.244.243; 11.AZ.244.247; 11.AZ.247.157; 11.AZ.247.158; 11.AZ.247.196; 11.AZ.247.223; 11.AZ.247.240; 11.AZ.247.244; 11.AZ.247.243; 11.AZ.247.247;
전구 약물 11.
BF
11.BF.4.157; 11.BF.4.158; 11.BF.4.196; 11.BF.4.223; 11.BF.4.240; 11.BF.4.244; 11.BF.4.243; 11.BF.4.247; 11.BF.5.157; 11.BF.5.158; 11.BF.5.196; 11.BF.5.223; 11.BF.5.240; 11.BF.5.244; 11.BF.5.243; 11.BF.5.247; 11.BF.7.157; 11.BF.7.158; 11.BF.7.196; 11.BF.7.223; 11.BF.7.240; 11.BF.7.244; 11.BF.7.243; 11.BF.7.247; 11.BF.15.157; 11.BF.15.158; 11.BF.15.196; 11.BF.15.223; 11.BF.15.240; 11.BF.15.244; 11.BF.15.243; 11.BF.15.247; 11.BF.16.157; 11.BF.16.158; 11.BF.16.196; 11.BF.16.223; 11.BF.16.240; 11.BF.16.244; 11.BF.16.243; 11.BF.16.247; 11.BF.18.157; 11.BF.18.158; 11.BF.18.196; 11.BF.18.223; 11.BF.18.240; 11.BF.18.244; 11.BF.18.243; 11.BF.18.247; 11.BF.26.157; 11.BF.26.158; 11.BF.26.196; 11.BF.26.223; 11.BF.26.240; 11.BF.26.244; 11.BF.26.243; 11.BF.26.247; 11.BF.27.157; 11.BF.27.158; 11.BF.27.196; 11.BF.27.223; 11.BF.27.240; 11.BF.27.244; 11.BF.27.243; 11.BF.27.247; 11.BF.29.157; 11.BF.29.158; 11.BF.29.196; 11.BF.29.223; 11.BF.29.240; 11.BF.29.244; 11.BF.29.243; 11.BF.29.247; 11.BF.54.157; 11.BF.54.158; 11.BF.54.196; 11.BF.54.223; 11.BF.54.240; 11.BF.54.244; 11.BF.54.243; 11.BF.54.247; 11.BF.55.157; 11.BF.55.158; 11.BF.55.196; 11.BF.55.223; 11.BF.55.240; 11.BF.55.244; 11.BF.55.243; 11.BF.55.247; 11.BF.56.157; 11.BF.56.158; 11.BF.56.196; 11.BF.56.223; 11.BF.56.240; 11.BF.56.244; 11.BF.56.243; 11.BF.56.247; 11.BF.157.157; 11.BF.157.158; 11.BF.157.196; 11.BF.157.223; 11.BF.157.240; 11.BF.157.244; 11.BF.157.243; 11.BF.157.247; 11.BF.196.157; 11.BF.196.158; 11.BF.196.196; 11.BF.196.223; 11.BF.196.240; 11.BF.196.244; 11.BF.196.243; 11.BF.196.247; 11.BF.223.157; 11.BF.223.158; 11.BF.223.196; 11.BF.223.223; 11.BF.223.240; 11.BF.223.244; 11.BF.223.243; 11.BF.223.247; 11.BF.240.157; 11.BF.240.158; 11.BF.240.196; 11.BF.240.223; 11.BF.240.240; 11.BF.240.244; 11.BF.240.243; 11.BF.240.247; 11.BF.244.157; 11.BF.244.158; 11.BF.244.196; 11.BF.244.223; 11.BF.244.240; 11.BF.244.244; 11.BF.244.243; 11.BF.244.247; 11.BF.247.157; 11.BF.247.158; 11.BF.247.196; 11.BF.247.223; 11.BF.247.240; 11.BF.247.244; 11.BF.247.243; 11.BF.247.247;
전구 약물 11.CI
11.CI.4.157; 11.CI.4.158; 11.CI.4.196; 11.CI.4.223; 11.CI.4.240; 11.CI.4.244; 11.CI.4.243; 11.CI.4.247; 11.CI.5.157; 11.CI.5.158; 11.CI.5.196; 11.CI.5.223; 11.CI.5.240; 11.CI.5.244; 11.CI.5.243; 11.CI.5.247; 11.CI.7.157; 11.CI.7.158; 11.CI.7.196; 11.CI.7.223; 11.CI.7.240; 11.CI.7.244; 11.CI.7.243; 11.CI.7.247; 11.CI.15.157; 11.CI.15.158; 11.CI.15.196; 11.CI.15.223; 11.CI.15.240; 11.CI.15.244; 11.CI.15.243; 11.CI.15.247; 11.CI.16.157; 11.CI.16.158; 11.CI.16.196; 11.CI.16.223; 11.CI.16.240; 11.CI.16.244; 11.CI.16.243; 11.CI.16.247; 11.CI.18.157; 11.CI.18.158; 11.CI.18.196; 11.CI.18.223; 11.CI.18.240; 11.CI.18.244; 11.CI.18.243; 11.CI.18.247; 11.CI.26.157; 11.CI.26.158; 11.CI.26.196; 11.CI.26.223; 11.CI.26.240; 11.CI.26.244; 11.CI.26.243; 11.CI.26.247; 11.CI.27.157; 11.CI.27.158; 11.CI.27.196; 11.CI.27.223; 11.CI.27.240; 11.CI.27.244; 11.CI.27.243; 11.CI.27.247; 11.CI.29.157; 11.CI.29.158; 11.CI.29.196; 11.CI.29.223; 11.CI.29.240; 11.CI.29.244; 11.CI.29.243; 11.CI.29.247; 11.CI.54.157; 11.CI.54.158; 11.CI.54.196; 11.CI.54.223; 11.CI.54.240; 11.CI.54.244; 11.CI.54.243; 11.CI.54.247; 11.CI.55.157; 11.CI.55.158; 11.CI.55.196; 11.CI.55.223; 11.CI.55.240; 11.CI.55.244; 11.CI.55.243; 11.CI.55.247; 11.CI.56.157; 11.CI.56.158; 11.CI.56.196; 11.CI.56.223; 11.CI.56.240; 11.CI.56.244; 11.CI.56.243; 11.CI.56.247; 11.CI.157.157; 11.CI.157.158; 11.CI.157.196; 11.CI.157.223; 11.CI.157.240; 11.CI.157.244; 11.CI.157.243; 11.CI.157.247; 11.CI.196.157; 11.CI.196.158; 11.CI.196.196; 11.CI.196.223; 11.CI.196.240; 11.CI.196.244; 11.CI.196.243; 11.CI.196.247; 11.CI.223.157; 11.CI.223.158; 11.CI.223.196; 11.CI.223.223; 11.CI.223.240; 11.CI.223.244; 11.CI.223.243; 11.CI.223.247; 11.CI.240.157; 11.CI.240.158; 11.CI.240.196; 11.CI.240.223; 11.CI.240.240; 11.CI.240.244; 11.CI.240.243; 11.CI.240.247; 11.CI.244.157; 11.CI.244.158; 11.CI.244.196; 11.CI.244.223; 11.CI.244.240; 11.CI.244.244; 11.CI.244.243; 11.CI.244.247; 11.CI.247.157; 11.CI.247.158; 11.CI.247.196; 11.CI.247.223; 11.CI.247.240; 11.CI.247.244; 11.CI.247.243; 11.CI.247.247;
전구 약물 11.CO
11.CO.4.157; 11.CO.4.158; 11.CO.4.196; 11.CO.4.223; 11.CO.4.240; 11.CO.4.244; 11.CO.4.243; 11.CO.4.247; 11.CO.5.157; 11.CO.5.158; 11.CO.5.196; 11.CO.5.223; 11.CO.5.240; 11.CO.5.244; 11.CO.5.243; 11.CO.5.247; 11.CO.7.157; 11.CO.7.158; 11.CO.7.196; 11.CO.7.223; 11.CO.7.240; 11.CO.7.244; 11.CO.7.243; 11.CO.7.247; 11.CO.15.157; 11.CO.15.158; 11.CO.15.196; 11.CO.15.223; 11.CO.15.240; 11.CO.15.244; 11.CO.15.243; 11.CO.15.247; 11.CO.16.157; 11.CO.16.158; 11.CO.16.196; 11.CO.16.223; 11.CO.16.240; 11.CO.16.244; 11.CO.16.243; 11.CO.16.247; 11.CO.18.157; 11.CO.18.158; 11.CO.18.196; 11.CO.18.223; 11.CO.18.240; 11.CO.18.244; 11.CO.18.243; 11.CO.18.247; 11.CO.26.157; 11.CO.26.158; 11.CO.26.196; 11.CO.26.223; 11.CO.26.240; 11.CO.26.244; 11.CO.26.243; 11.CO.26.247; 11.CO.27.157; 11.CO.27.158; 11.CO.27.196; 11.CO.27.223; 11.CO.27.240; 11.CO.27.244; 11.CO.27.243; 11.CO.27.247; 11.CO.29.157; 11.CO.29.158; 11.CO.29.196; 11.CO.29.223; 11.CO.29.240; 11.CO.29.244; 11.CO.29.243; 11.CO.29.247; 11.CO.54.157; 11.CO.54.158; 11.CO.54.196; 11.CO.54.223; 11.CO.54.240; 11.CO.54.244; 11.CO.54.243; 11.CO.54.247; 11.CO.55.157; 11.CO.55.158; 11.CO.55.196; 11.CO.55.223; 11.CO.55.240; 11.CO.55.244; 11.CO.55.243; 11.CO.55.247; 11.CO.56.157; 11.CO.56.158; 11.CO.56.196; 11.CO.56.223; 11.CO.56.240; 11.CO.56.244; 11.CO.56.243; 11.CO.56.247; 11.CO.157.157; 11.CO.157.158; 11.CO.157.196; 11.CO.157.223; 11.CO.157.240; 11.CO.157.244; 11.CO.157.243; 11.CO.157.247; 11.CO.196.157; 11.CO.196.158; 11.CO.196.196; 11.CO.196.223; 11.CO.196.240; 11.CO.196.244; 11.CO.196.243; 11.CO.196.247; 11.CO.223.157; 11.CO.223.158; 11.CO.223.196; 11.CO.223.223; 11.CO.223.240; 11.CO.223.244; 11.CO.223.243; 11.CO.223.247; 11.CO.240.157; 11.CO.240.158; 11.CO.240.196; 11.CO.240.223; 11.CO.240.240; 11.CO.240.244; 11.CO.240.243; 11.CO.240.247; 11.CO.244.157; 11.CO.244.158; 11.CO.244.196; 11.CO.244.223; 11.CO.244.240; 11.CO.244.244; 11.CO.244.243; 11.CO.244.247; 11.CO.247.157; 11.CO.247.158; 11.CO.247.196; 11.CO.247.223; 11.CO.247.240; 11.CO.247.244; 11.CO.247.243; 11.CO.247.247;
전구 약물 12.AH
12.AH.4.157; 12.AH.4.158; 12.AH.4.196; 12.AH.4.223; 12.AH.4.240; 12.AH.4.244; 12.AH.4.243; 12.AH.4.247; 12.AH.5.157; 12.AH.5.158; 12.AH.5.196; 12.AH.5.223; 12.AH.5.240; 12.AH.5.244; 12.AH.5.243; 12.AH.5.247; 12.AH.7.157; 12.AH.7.158; 12.AH.7.196; 12.AH.7.223; 12.AH.7.240; 12.AH.7.244; 12.AH.7.243; 12.AH.7.247; 12.AH.15.157; 12.AH.15.158; 12.AH.15.196; 12.AH.15.223; 12.AH.15.240; 12.AH.15.244; 12.AH.15.243; 12.AH.15.247; 12.AH.16.157; 12.AH.16.158; 12.AH.16.196; 12.AH.16.223; 12.AH.16.240; 12.AH.16.244; 12.AH.16.243; 12.AH.16.247; 12.AH.18.157; 12.AH.18.158; 12.AH.18.196; 12.AH.18.223; 12.AH.18.240; 12.AH.18.244; 12.AH.18.243; 12.AH.18.247; 12.AH.26.157; 12.AH.26.158; 12.AH.26.196; 12.AH.26.223; 12.AH.26.240; 12.AH.26.244; 12.AH.26.243; 12.AH.26.247; 12.AH.27.157; 12.AH.27.158; 12.AH.27.196; 12.AH.27.223; 12.AH.27.240; 12.AH.27.244; 12.AH.27.243; 12.AH.27.247; 12.AH.29.157; 12.AH.29.158; 12.AH.29.196; 12.AH.29.223; 12.AH.29.240; 12.AH.29.244; 12.AH.29.243; 12.AH.29.247; 12.AH.54.157; 12.AH.54.158; 12.AH.54.196; 12.AH.54.223; 12.AH.54.240; 12.AH.54.244; 12.AH.54.243; 12.AH.54.247; 12.AH.55.157; 12.AH.55.158; 12.AH.55.196; 12.AH.55.223; 12.AH.55.240; 12.AH.55.244; 12.AH.55.243; 12.AH.55.247; 12.AH.56.157; 12.AH.56.158; 12.AH.56.196; 12.AH.56.223; 12.AH.56.240; 12.AH.56.244; 12.AH.56.243; 12.AH.56.247; 12.AH.157.157; 12.AH.157.158; 12.AH.157.196; 12.AH.157.223; 12.AH.157.240; 12.AH.157.244; 12.AH.157.243; 12.AH.157.247; 12.AH.196.157; 12.AH.196.158; 12.AH.196.196; 12.AH.196.223; 12.AH.196.240; 12.AH.196.244; 12.AH.196.243; 12.AH.196.247; 12.AH.223.157; 12.AH.223.158; 12.AH.223.196; 12.AH.223.223; 12.AH.223.240; 12.AH.223.244; 12.AH.223.243; 12.AH.223.247; 12.AH.240.157; 12.AH.240.158; 12.AH.240.196; 12.AH.240.223; 12.AH.240.240; 12.AH.240.244; 12.AH.240.243; 12.AH.240.247; 12.AH.244.157; 12.AH.244.158; 12.AH.244.196; 12.AH.244.223; 12.AH.244.240; 12.AH.244.244; 12.AH.244.243; 12.AH.244.247; 12.AH.247.157; 12.AH.247.158; 12.AH.247.196; 12.AH.247.223; 12.AH.247.240; 12.AH.247.244; 12.AH.247.243; 12.AH.247.247;
전구 약물 12.
AJ
12.AJ.4.157; 12.AJ.4.158; 12.AJ.4.196; 12.AJ.4.223; 12.AJ.4.240; 12.AJ.4.244; 12.AJ.4.243; 12.AJ.4.247; 12.AJ.5.157; 12.AJ.5.158; 12.AJ.5.196; 12.AJ.5.223; 12.AJ.5.240; 12.AJ.5.244; 12.AJ.5.243; 12.AJ.5.247; 12.AJ.7.157; 12.AJ.7.158; 12.AJ.7.196; 12.AJ.7.223; 12.AJ.7.240; 12.AJ.7.244; 12.AJ.7.243; 12.AJ.7.247; 12.AJ.15.157; 12.AJ.15.158; 12.AJ.15.196; 12.AJ.15.223; 12.AJ.15.240; 12.AJ.15.244; 12.AJ.15.243; 12.AJ.15.247; 12.AJ.16.157; 12.AJ.16.158; 12.AJ.16.196; 12.AJ.16.223; 12.AJ.16.240; 12.AJ.16.244; 12.AJ.16.243; 12.AJ.16.247; 12.AJ.18.157; 12.AJ.18.158; 12.AJ.18.196; 12.AJ.18.223; 12.AJ.18.240; 12.AJ.18.244; 12.AJ.18.243; 12.AJ.18.247; 12.AJ.26.157; 12.AJ.26.158; 12.AJ.26.196; 12.AJ.26.223; 12.AJ.26.240; 12.AJ.26.244; 12.AJ.26.243; 12.AJ.26.247; 12.AJ.27.157; 12.AJ.27.158; 12.AJ.27.196; 12.AJ.27.223; 12.AJ.27.240; 12.AJ.27.244; 12.AJ.27.243; 12.AJ.27.247; 12.AJ.29.157; 12.AJ.29.158; 12.AJ.29.196; 12.AJ.29.223; 12.AJ.29.240; 12.AJ.29.244; 12.AJ.29.243; 12.AJ.29.247; 12.AJ.54.157; 12.AJ.54.158; 12.AJ.54.196; 12.AJ.54.223; 12.AJ.54.240; 12.AJ.54.244; 12.AJ.54.243; 12.AJ.54.247; 12.AJ.55.157; 12.AJ.55.158; 12.AJ.55.196; 12.AJ.55.223; 12.AJ.55.240; 12.AJ.55.244; 12.AJ.55.243; 12.AJ.55.247; 12.AJ.56.157; 12.AJ.56.158; 12.AJ.56.196; 12.AJ.56.223; 12.AJ.56.240; 12.AJ.56.244; 12.AJ.56.243; 12.AJ.56.247; 12.AJ.157.157; 12.AJ.157.158; 12.AJ.157.196; 12.AJ.157.223; 12.AJ.157.240; 12.AJ.157.244; 12.AJ.157.243; 12.AJ.157.247; 12.AJ.196.157; 12.AJ.196.158; 12.AJ.196.196; 12.AJ.196.223; 12.AJ.196.240; 12.AJ.196.244; 12.AJ.196.243; 12.AJ.196.247; 12.AJ.223.157; 12.AJ.223.158; 12.AJ.223.196; 12.AJ.223.223; 12.AJ.223.240; 12.AJ.223.244; 12.AJ.223.243; 12.AJ.223.247; 12.AJ.240.157; 12.AJ.240.158; 12.AJ.240.196; 12.AJ.240.223; 12.AJ.240.240; 12.AJ.240.244; 12.AJ.240.243; 12.AJ.240.247; 12.AJ.244.157; 12.AJ.244.158; 12.AJ.244.196; 12.AJ.244.223; 12.AJ.244.240; 12.AJ.244.244; 12.AJ.244.243; 12.AJ.244.247; 12.AJ.247.157; 12.AJ.247.158; 12.AJ.247.196; 12.AJ.247.223; 12.AJ.247.240; 12.AJ.247.244; 12.AJ.247.243; 12.AJ.247.247;
전구 약물 12.AN
12.AN.4.157; 12.AN.4.158; 12.AN.4.196; 12.AN.4.223; 12.AN.4.240; 12.AN.4.244; 12.AN.4.243; 12.AN.4.247; 12.AN.5.157; 12.AN.5.158; 12.AN.5.196; 12.AN.5.223; 12.AN.5.240; 12.AN.5.244; 12.AN.5.243; 12.AN.5.247; 12.AN.7.157; 12.AN.7.158; 12.AN.7.196; 12.AN.7.223; 12.AN.7.240; 12.AN.7.244; 12.AN.7.243; 12.AN.7.247; 12.AN.15.157; 12.AN.15.158; 12.AN.15.196; 12.AN.15.223; 12.AN.15.240; 12.AN.15.244; 12.AN.15.243; 12.AN.15.247; 12.AN.16.157; 12.AN.16.158; 12.AN.16.196; 12.AN.16.223; 12.AN.16.240; 12.AN.16.244; 12.AN.16.243; 12.AN.16.247; 12.AN.18.157; 12.AN.18.158; 12.AN.18.196; 12.AN.18.223; 12.AN.18.240; 12.AN.18.244; 12.AN.18.243; 12.AN.18.247; 12.AN.26.157; 12.AN.26.158; 12.AN.26.196; 12.AN.26.223; 12.AN.26.240; 12.AN.26.244; 12.AN.26.243; 12.AN.26.247; 12.AN.27.157; 12.AN.27.158; 12.AN.27.196; 12.AN.27.223; 12.AN.27.240; 12.AN.27.244; 12.AN.27.243; 12.AN.27.247; 12.AN.29.157; 12.AN.29.158; 12.AN.29.196; 12.AN.29.223; 12.AN.29.240; 12.AN.29.244; 12.AN.29.243; 12.AN.29.247; 12.AN.54.157; 12.AN.54.158; 12.AN.54.196; 12.AN.54.223; 12.AN.54.240; 12.AN.54.244; 12.AN.54.243; 12.AN.54.247; 12.AN.55.157; 12.AN.55.158; 12.AN.55.196; 12.AN.55.223; 12.AN.55.240; 12.AN.55.244; 12.AN.55.243; 12.AN.55.247; 12.AN.56.157; 12.AN.56.158; 12.AN.56.196; 12.AN.56.223; 12.AN.56.240; 12.AN.56.244; 12.AN.56.243; 12.AN.56.247; 12.AN.157.157; 12.AN.157.158; 12.AN.157.196; 12.AN.157.223; 12.AN.157.240; 12.AN.157.244; 12.AN.157.243; 12.AN.157.247; 12.AN.196.157; 12.AN.196.158; 12.AN.196.196; 12.AN.196.223; 12.AN.196.240; 12.AN.196.244; 12.AN.196.243; 12.AN.196.247; 12.AN.223.157; 12.AN.223.158; 12.AN.223.196; 12.AN.223.223; 12.AN.223.240; 12.AN.223.244; 12.AN.223.243; 12.AN.223.247; 12.AN.240.157; 12.AN.240.158; 12.AN.240.196; 12.AN.240.223; 12.AN.240.240; 12.AN.240.244; 12.AN.240.243; 12.AN.240.247; 12.AN.244.157; 12.AN.244.158; 12.AN.244.196; 12.AN.244.223; 12.AN.244.240; 12.AN.244.244; 12.AN.244.243; 12.AN.244.247; 12.AN.247.157; 12.AN.247.158; 12.AN.247.196; 12.AN.247.223; 12.AN.247.240; 12.AN.247.244; 12.AN.247.243; 12.AN.247.247;
전구 약물 12.AP
12.AP.4.157; 12.AP.4.158; 12.AP.4.196; 12.AP.4.223; 12.AP.4.240; 12.AP.4.244; 12.AP.4.243; 12.AP.4.247; 12.AP.5.157; 12.AP.5.158; 12.AP.5.196; 12.AP.5.223; 12.AP.5.240; 12.AP.5.244; 12.AP.5.243; 12.AP.5.247; 12.AP.7.157; 12.AP.7.158; 12.AP.7.196; 12.AP.7.223; 12.AP.7.240; 12.AP.7.244; 12.AP.7.243; 12.AP.7.247; 12.AP.15.157; 12.AP.15.158; 12.AP.15.196; 12.AP.15.223; 12.AP.15.240; 12.AP.15.244; 12.AP.15.243; 12.AP.15.247; 12.AP.16.157; 12.AP.16.158; 12.AP.16.196; 12.AP.16.223; 12.AP.16.240; 12.AP.16.244; 12.AP.16.243; 12.AP.16.247; 12.AP.18.157; 12.AP.18.158; 12.AP.18.196; 12.AP.18.223; 12.AP.18.240; 12.AP.18.244; 12.AP.18.243; 12.AP.18.247; 12.AP.26.157; 12.AP.26.158; 12.AP.26.196; 12.AP.26.223; 12.AP.26.240; 12.AP.26.244; 12.AP.26.243; 12.AP.26.247; 12.AP.27.157; 12.AP.27.158; 12.AP.27.196; 12.AP.27.223; 12.AP.27.240; 12.AP.27.244; 12.AP.27.243; 12.AP.27.247; 12.AP.29.157; 12.AP.29.158; 12.AP.29.196; 12.AP.29.223; 12.AP.29.240; 12.AP.29.244; 12.AP.29.243; 12.AP.29.247; 12.AP.54.157; 12.AP.54.158; 12.AP.54.196; 12.AP.54.223; 12.AP.54.240; 12.AP.54.244; 12.AP.54.243; 12.AP.54.247; 12.AP.55.157; 12.AP.55.158; 12.AP.55.196; 12.AP.55.223; 12.AP.55.240; 12.AP.55.244; 12.AP.55.243; 12.AP.55.247; 12.AP.56.157; 12.AP.56.158; 12.AP.56.196; 12.AP.56.223; 12.AP.56.240; 12.AP.56.244; 12.AP.56.243; 12.AP.56.247; 12.AP.157.157; 12.AP.157.158; 12.AP.157.196; 12.AP.157.223; 12.AP.157.240; 12.AP.157.244; 12.AP.157.243; 12.AP.157.247; 12.AP.196.157; 12.AP.196.158; 12.AP.196.196; 12.AP.196.223; 12.AP.196.240; 12.AP.196.244; 12.AP.196.243; 12.AP.196.247; 12.AP.223.157; 12.AP.223.158; 12.AP.223.196; 12.AP.223.223; 12.AP.223.240; 12.AP.223.244; 12.AP.223.243; 12.AP.223.247; 12.AP.240.157; 12.AP.240.158; 12.AP.240.196; 12.AP.240.223; 12.AP.240.240; 12.AP.240.244; 12.AP.240.243; 12.AP.240.247; 12.AP.244.157; 12.AP.244.158; 12.AP.244.196; 12.AP.244.223; 12.AP.244.240; 12.AP.244.244; 12.AP.244.243; 12.AP.244.247; 12.AP.247.157; 12.AP.247.158; 12.AP.247.196; 12.AP.247.223; 12.AP.247.240; 12.AP.247.244; 12.AP.247.243; 12.AP.247.247;
전구 약물 12.AZ
12.AZ.4.157; 12.AZ.4.158; 12.AZ.4.196; 12.AZ.4.223; 12.AZ.4.240; 12.AZ.4.244; 12.AZ.4.243; 12.AZ.4.247; 12.AZ.5.157; 12.AZ.5.158; 12.AZ.5.196; 12.AZ.5.223; 12.AZ.5.240; 12.AZ.5.244; 12.AZ.5.243; 12.AZ.5.247; 12.AZ.7.157; 12.AZ.7.158; 12.AZ.7.196; 12.AZ.7.223; 12.AZ.7.240; 12.AZ.7.244; 12.AZ.7.243; 12.AZ.7.247; 12.AZ.15.157; 12.AZ.15.158; 12.AZ.15.196; 12.AZ.15.223; 12.AZ.15.240; 12.AZ.15.244; 12.AZ.15.243; 12.AZ.15.247; 12.AZ.16.157; 12.AZ.16.158; 12.AZ.16.196; 12.AZ.16.223; 12.AZ.16.240; 12.AZ.16.244; 12.AZ.16.243; 12.AZ.16.247; 12.AZ.18.157; 12.AZ.18.158; 12.AZ.18.196; 12.AZ.18.223; 12.AZ.18.240; 12.AZ.18.244; 12.AZ.18.243; 12.AZ.18.247; 12.AZ.26.157; 12.AZ.26.158; 12.AZ.26.196; 12.AZ.26.223; 12.AZ.26.240; 12.AZ.26.244; 12.AZ.26.243; 12.AZ.26.247; 12.AZ.27.157; 12.AZ.27.158; 12.AZ.27.196; 12.AZ.27.223; 12.AZ.27.240; 12.AZ.27.244; 12.AZ.27.243; 12.AZ.27.247; 12.AZ.29.157; 12.AZ.29.158; 12.AZ.29.196; 12.AZ.29.223; 12.AZ.29.240; 12.AZ.29.244; 12.AZ.29.243; 12.AZ.29.247; 12.AZ.54.157; 12.AZ.54.158; 12.AZ.54.196; 12.AZ.54.223; 12.AZ.54.240; 12.AZ.54.244; 12.AZ.54.243; 12.AZ.54.247; 12.AZ.55.157; 12.AZ.55.158; 12.AZ.55.196; 12.AZ.55.223; 12.AZ.55.240; 12.AZ.55.244; 12.AZ.55.243; 12.AZ.55.247; 12.AZ.56.157; 12.AZ.56.158; 12.AZ.56.196; 12.AZ.56.223; 12.AZ.56.240; 12.AZ.56.244; 12.AZ.56.243; 12.AZ.56.247; 12.AZ.157.157; 12.AZ.157.158; 12.AZ.157.196; 12.AZ.157.223; 12.AZ.157.240; 12.AZ.157.244; 12.AZ.157.243; 12.AZ.157.247; 12.AZ.196.157; 12.AZ.196.158; 12.AZ.196.196; 12.AZ.196.223; 12.AZ.196.240; 12.AZ.196.244; 12.AZ.196.243; 12.AZ.196.247; 12.AZ.223.157; 12.AZ.223.158; 12.AZ.223.196; 12.AZ.223.223; 12.AZ.223.240; 12.AZ.223.244; 12.AZ.223.243; 12.AZ.223.247; 12.AZ.240.157; 12.AZ.240.158; 12.AZ.240.196; 12.AZ.240.223; 12.AZ.240.240; 12.AZ.240.244; 12.AZ.240.243; 12.AZ.240.247; 12.AZ.244.157; 12.AZ.244.158; 12.AZ.244.196; 12.AZ.244.223; 12.AZ.244.240; 12.AZ.244.244; 12.AZ.244.243; 12.AZ.244.247; 12.AZ.247.157; 12.AZ.247.158; 12.AZ.247.196; 12.AZ.247.223; 12.AZ.247.240; 12.AZ.247.244; 12.AZ.247.243; 12.AZ.247.247;
전구 약물 12.
BF
12.BF.4.157; 12.BF.4.158; 12.BF.4.196; 12.BF.4.223; 12.BF.4.240; 12.BF.4.244; 12.BF.4.243; 12.BF.4.247; 12.BF.5.157; 12.BF.5.158; 12.BF.5.196; 12.BF.5.223; 12.BF.5.240; 12.BF.5.244; 12.BF.5.243; 12.BF.5.247; 12.BF.7.157; 12.BF.7.158; 12.BF.7.196; 12.BF.7.223; 12.BF.7.240; 12.BF.7.244; 12.BF.7.243; 12.BF.7.247; 12.BF.15.157; 12.BF.15.158; 12.BF.15.196; 12.BF.15.223; 12.BF.15.240; 12.BF.15.244; 12.BF.15.243; 12.BF.15.247; 12.BF.16.157; 12.BF.16.158; 12.BF.16.196; 12.BF.16.223; 12.BF.16.240; 12.BF.16.244; 12.BF.16.243; 12.BF.16.247; 12.BF.18.157; 12.BF.18.158; 12.BF.18.196; 12.BF.18.223; 12.BF.18.240; 12.BF.18.244; 12.BF.18.243; 12.BF.18.247; 12.BF.26.157; 12.BF.26.158; 12.BF.26.196; 12.BF.26.223; 12.BF.26.240; 12.BF.26.244; 12.BF.26.243; 12.BF.26.247; 12.BF.27.157; 12.BF.27.158; 12.BF.27.196; 12.BF.27.223; 12.BF.27.240; 12.BF.27.244; 12.BF.27.243; 12.BF.27.247; 12.BF.29.157; 12.BF.29.158; 12.BF.29.196; 12.BF.29.223; 12.BF.29.240; 12.BF.29.244; 12.BF.29.243; 12.BF.29.247; 12.BF.54.157; 12.BF.54.158; 12.BF.54.196; 12.BF.54.223; 12.BF.54.240; 12.BF.54.244; 12.BF.54.243; 12.BF.54.247; 12.BF.55.157; 12.BF.55.158; 12.BF.55.196; 12.BF.55.223; 12.BF.55.240; 12.BF.55.244; 12.BF.55.243; 12.BF.55.247; 12.BF.56.157; 12.BF.56.158; 12.BF.56.196; 12.BF.56.223; 12.BF.56.240; 12.BF.56.244; 12.BF.56.243; 12.BF.56.247; 12.BF.157.157; 12.BF.157.158; 12.BF.157.196; 12.BF.157.223; 12.BF.157.240; 12.BF.157.244; 12.BF.157.243; 12.BF.157.247; 12.BF.196.157; 12.BF.196.158; 12.BF.196.196; 12.BF.196.223; 12.BF.196.240; 12.BF.196.244; 12.BF.196.243; 12.BF.196.247; 12.BF.223.157; 12.BF.223.158; 12.BF.223.196; 12.BF.223.223; 12.BF.223.240; 12.BF.223.244; 12.BF.223.243; 12.BF.223.247; 12.BF.240.157; 12.BF.240.158; 12.BF.240.196; 12.BF.240.223; 12.BF.240.240; 12.BF.240.244; 12.BF.240.243; 12.BF.240.247; 12.BF.244.157; 12.BF.244.158; 12.BF.244.196; 12.BF.244.223; 12.BF.244.240; 12.BF.244.244; 12.BF.244.243; 12.BF.244.247; 12.BF.247.157; 12.BF.247.158; 12.BF.247.196; 12.BF.247.223; 12.BF.247.240; 12.BF.247.244; 12.BF.247.243; 12.BF.247.247;
전구 약물 12.CI
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전구 약물 12.CO
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전구 약물 13.B
13.B.228.228; 13.B.228.229; 13.B.228.230; 13.B.228.231; 13.B.228.236; 13.B.228.237; 13.B.228.238; 13.B.228.239; 13.B.228.154; 13.B.228.157; 13.B.228.166; 13.B.228.169; 13.B.228.172; 13.B.228.175; 13.B.228.240; 13.B.228.244; 13.B.229.228; 13.B.229.229; 13.B.229.230; 13.B.229.231; 13.B.229.236; 13.B.229.237; 13.B.229.238; 13.B.229.239; 13.B.229.154; 13.B.229.157; 13.B.229.166; 13.B.229.169; 13.B.229.172; 13.B.229.175; 13.B.229.240; 13.B.229.244; 13.B.230.228; 13.B.230.229; 13.B.230.230; 13.B.230.231; 13.B.230.236; 13.B.230.237; 13.B.230.238; 13.B.230.239; 13.B.230.154; 13.B.230.157; 13.B.230.166; 13.B.230.169; 13.B.230.172; 13.B.230.175; 13.B.230.240; 13.B.230.244; 13.B.231.228; 13.B.231.229; 13.B.231.230; 13.B.231.231; 13.B.231.236; 13.B.231.237; 13.B.231.238; 13.B.231.239; 13.B.231.154; 13.B.231.157; 13.B.231.166; 13.B.231.169; 13.B.231.172; 13.B.231.175; 13.B.231.240; 13.B.231.244; 13.B.236.228; 13.B.236.229; 13.B.236.230; 13.B.236.231; 13.B.236.236; 13.B.236.237; 13.B.236.238; 13.B.236.239; 13.B.236.154; 13.B.236.157; 13.B.236.166; 13.B.236.169; 13.B.236.172; 13.B.236.175; 13.B.236.240; 13.B.236.244; 13.B.237.228; 13.B.237.229; 13.B.237.230; 13.B.237.231; 13.B.237.236; 13.B.237.237; 13.B.237.238; 13.B.237.239; 13.B.237.154; 13.B.237.157; 13.B.237.166; 13.B.237.169; 13.B.237.172; 13.B.237.175; 13.B.237.240; 13.B.237.244; 13.B.238.228; 13.B.238.229; 13.B.238.230; 13.B.238.231; 13.B.238.236; 13.B.238.237; 13.B.238.238; 13.B.238.239; 13.B.238.154; 13.B.238.157; 13.B.238.166; 13.B.238.169; 13.B.238.172; 13.B.238.175; 13.B.238.240; 13.B.238.244; 13.B.239.228; 13.B.239.229; 13.B.239.230; 13.B.239.231; 13.B.239.236; 13.B.239.237; 13.B.239.238; 13.B.239.239; 13.B.239.154; 13.B.239.157; 13.B.239.166; 13.B.239.169; 13.B.239.172; 13.B.239.175; 13.B.239.240; 13.B.239.244; 13.B.154.228; 13.B.154.229; 13.B.154.230; 13.B.154.231; 13.B.154.236; 13.B.154.237; 13.B.154.238; 13.B.154.239; 13.B.154.154; 13.B.154.157; 13.B.154.166; 13.B.154.169; 13.B.154.172; 13.B.154.175; 13.B.154.240; 13.B.154.244; 13.B.157.228; 13.B.157.229; 13.B.157.230; 13.B.157.231; 13.B.157.236; 13.B.157.237; 13.B.157.238; 13.B.157.239; 13.B.157.154; 13.B.157.157; 13.B.157.166; 13.B.157.169; 13.B.157.172; 13.B.157.175; 13.B.157.240; 13.B.157.244; 13.B.166.228; 13.B.166.229; 13.B.166.230; 13.B.166.231; 13.B.166.236; 13.B.166.237; 13.B.166.238; 13.B.166.239; 13.B.166.154; 13.B.166.157; 13.B.166.166; 13.B.166.169; 13.B.166.172; 13.B.166.175; 13.B.166.240; 13.B.166.244; 13.B.169.228; 13.B.169.229; 13.B.169.230; 13.B.169.231; 13.B.169.236; 13.B.169.237; 13.B.169.238; 13.B.169.239; 13.B.169.154; 13.B.169.157; 13.B.169.166; 13.B.169.169; 13.B.169.172; 13.B.169.175; 13.B.169.240; 13.B.169.244; 13.B.172.228; 13.B.172.229; 13.B.172.230; 13.B.172.231; 13.B.172.236; 13.B.172.237; 13.B.172.238; 13.B.172.239; 13.B.172.154; 13.B.172.157; 13.B.172.166; 13.B.172.169; 13.B.172.172; 13.B.172.175; 13.B.172.240; 13.B.172.244; 13.B.175.228; 13.B.175.229; 13.B.175.230; 13.B.175.231; 13.B.175.236; 13.B.175.237; 13.B.175.238; 13.B.175.239; 13.B.175.154; 13.B.175.157; 13.B.175.166; 13.B.175.169; 13.B.175.172; 13.B.175.175; 13.B.175.240; 13.B.175.244; 13.B.240.228; 13.B.240.229; 13.B.240.230; 13.B.240.231; 13.B.240.236; 13.B.240.237; 13.B.240.238; 13.B.240.239; 13.B.240.154; 13.B.240.157; 13.B.240.166; 13.B.240.169; 13.B.240.172; 13.B.240.175; 13.B.240.240; 13.B.240.244; 13.B.244.228; 13.B.244.229; 13.B.244.230; 13.B.244.231; 13.B.244.236; 13.B.244.237; 13.B.244.238; 13.B.244.239; 13.B.244.154; 13.B.244.157; 13.B.244.166; 13.B.244.169; 13.B.244.172; 13.B.244.175; 13.B.244.240; 13.B.244.244;
전구 약물 13.D
13.D.228.228; 13.D.228.229; 13.D.228.230; 13.D.228.231; 13.D.228.236; 13.D.228.237; 13.D.228.238; 13.D.228.239; 13.D.228.154; 13.D.228.157; 13.D.228.166; 13.D.228.169; 13.D.228.172; 13.D.228.175; 13.D.228.240; 13.D.228.244; 13.D.229.228; 13.D.229.229; 13.D.229.230; 13.D.229.231; 13.D.229.236; 13.D.229.237; 13.D.229.238; 13.D.229.239; 13.D.229.154; 13.D.229.157; 13.D.229.166; 13.D.229.169; 13.D.229.172; 13.D.229.175; 13.D.229.240; 13.D.229.244; 13.D.230.228; 13.D.230.229; 13.D.230.230; 13.D.230.231; 13.D.230.236; 13.D.230.237; 13.D.230.238; 13.D.230.239; 13.D.230.154; 13.D.230.157; 13.D.230.166; 13.D.230.169; 13.D.230.172; 13.D.230.175; 13.D.230.240; 13.D.230.244; 13.D.231.228; 13.D.231.229; 13.D.231.230; 13.D.231.231; 13.D.231.236; 13.D.231.237; 13.D.231.238; 13.D.231.239; 13.D.231.154; 13.D.231.157; 13.D.231.166; 13.D.231.169; 13.D.231.172; 13.D.231.175; 13.D.231.240; 13.D.231.244; 13.D.236.228; 13.D.236.229; 13.D.236.230; 13.D.236.231; 13.D.236.236; 13.D.236.237; 13.D.236.238; 13.D.236.239; 13.D.236.154; 13.D.236.157; 13.D.236.166; 13.D.236.169; 13.D.236.172; 13.D.236.175; 13.D.236.240; 13.D.236.244; 13.D.237.228; 13.D.237.229; 13.D.237.230; 13.D.237.231; 13.D.237.236; 13.D.237.237; 13.D.237.238; 13.D.237.239; 13.D.237.154; 13.D.237.157; 13.D.237.166; 13.D.237.169; 13.D.237.172; 13.D.237.175; 13.D.237.240; 13.D.237.244; 13.D.238.228; 13.D.238.229; 13.D.238.230; 13.D.238.231; 13.D.238.236; 13.D.238.237; 13.D.238.238; 13.D.238.239; 13.D.238.154; 13.D.238.157; 13.D.238.166; 13.D.238.169; 13.D.238.172; 13.D.238.175; 13.D.238.240; 13.D.238.244; 13.D.239.228; 13.D.239.229; 13.D.239.230; 13.D.239.231; 13.D.239.236; 13.D.239.237; 13.D.239.238; 13.D.239.239; 13.D.239.154; 13.D.239.157; 13.D.239.166; 13.D.239.169; 13.D.239.172; 13.D.239.175; 13.D.239.240; 13.D.239.244; 13.D.154.228; 13.D.154.229; 13.D.154.230; 13.D.154.231; 13.D.154.236; 13.D.154.237; 13.D.154.238; 13.D.154.239; 13.D.154.154; 13.D.154.157; 13.D.154.166; 13.D.154.169; 13.D.154.172; 13.D.154.175; 13.D.154.240; 13.D.154.244; 13.D.157.228; 13.D.157.229; 13.D.157.230; 13.D.157.231; 13.D.157.236; 13.D.157.237; 13.D.157.238; 13.D.157.239; 13.D.157.154; 13.D.157.157; 13.D.157.166; 13.D.157.169; 13.D.157.172; 13.D.157.175; 13.D.157.240; 13.D.157.244; 13.D.166.228; 13.D.166.229; 13.D.166.230; 13.D.166.231; 13.D.166.236; 13.D.166.237; 13.D.166.238; 13.D.166.239; 13.D.166.154; 13.D.166.157; 13.D.166.166; 13.D.166.169; 13.D.166.172; 13.D.166.175; 13.D.166.240; 13.D.166.244; 13.D.169.228; 13.D.169.229; 13.D.169.230; 13.D.169.231; 13.D.169.236; 13.D.169.237; 13.D.169.238; 13.D.169.239; 13.D.169.154; 13.D.169.157; 13.D.169.166; 13.D.169.169; 13.D.169.172; 13.D.169.175; 13.D.169.240; 13.D.169.244; 13.D.172.228; 13.D.172.229; 13.D.172.230; 13.D.172.231; 13.D.172.236; 13.D.172.237; 13.D.172.238; 13.D.172.239; 13.D.172.154; 13.D.172.157; 13.D.172.166; 13.D.172.169; 13.D.172.172; 13.D.172.175; 13.D.172.240; 13.D.172.244; 13.D.175.228; 13.D.175.229; 13.D.175.230; 13.D.175.231; 13.D.175.236; 13.D.175.237; 13.D.175.238; 13.D.175.239; 13.D.175.154; 13.D.175.157; 13.D.175.166; 13.D.175.169; 13.D.175.172; 13.D.175.175; 13.D.175.240; 13.D.175.244; 13.D.240.228; 13.D.240.229; 13.D.240.230; 13.D.240.231; 13.D.240.236; 13.D.240.237; 13.D.240.238; 13.D.240.239; 13.D.240.154; 13.D.240.157; 13.D.240.166; 13.D.240.169; 13.D.240.172; 13.D.240.175; 13.D.240.240; 13.D.240.244; 13.D.244.228; 13.D.244.229; 13.D.244.230; 13.D.244.231; 13.D.244.236; 13.D.244.237; 13.D.244.238; 13.D.244.239; 13.D.244.154; 13.D.244.157; 13.D.244.166; 13.D.244.169; 13.D.244.172; 13.D.244.175; 13.D.244.240; 13.D.244.244;
전구 약물 13.E
13.E.228.228; 13.E.228.229; 13.E.228.230; 13.E.228.231; 13.E.228.236; 13.E.228.237; 13.E.228.238; 13.E.228.239; 13.E.228.154; 13.E.228.157; 13.E.228.166; 13.E.228.169; 13.E.228.172; 13.E.228.175; 13.E.228.240; 13.E.228.244; 13.E.229.228; 13.E.229.229; 13.E.229.230; 13.E.229.231; 13.E.229.236; 13.E.229.237; 13.E.229.238; 13.E.229.239; 13.E.229.154; 13.E.229.157; 13.E.229.166; 13.E.229.169; 13.E.229.172; 13.E.229.175; 13.E.229.240; 13.E.229.244; 13.E.230.228; 13.E.230.229; 13.E.230.230; 13.E.230.231; 13.E.230.236; 13.E.230.237; 13.E.230.238; 13.E.230.239; 13.E.230.154; 13.E.230.157; 13.E.230.166; 13.E.230.169; 13.E.230.172; 13.E.230.175; 13.E.230.240; 13.E.230.244; 13.E.231.228; 13.E.231.229; 13.E.231.230; 13.E.231.231; 13.E.231.236; 13.E.231.237; 13.E.231.238; 13.E.231.239; 13.E.231.154; 13.E.231.157; 13.E.231.166; 13.E.231.169; 13.E.231.172; 13.E.231.175; 13.E.231.240; 13.E.231.244; 13.E.236.228; 13.E.236.229; 13.E.236.230; 13.E.236.231; 13.E.236.236; 13.E.236.237; 13.E.236.238; 13.E.236.239; 13.E.236.154; 13.E.236.157; 13.E.236.166; 13.E.236.169; 13.E.236.172; 13.E.236.175; 13.E.236.240; 13.E.236.244; 13.E.237.228; 13.E.237.229; 13.E.237.230; 13.E.237.231; 13.E.237.236; 13.E.237.237; 13.E.237.238; 13.E.237.239; 13.E.237.154; 13.E.237.157; 13.E.237.166; 13.E.237.169; 13.E.237.172; 13.E.237.175; 13.E.237.240; 13.E.237.244; 13.E.238.228; 13.E.238.229; 13.E.238.230; 13.E.238.231; 13.E.238.236; 13.E.238.237; 13.E.238.238; 13.E.238.239; 13.E.238.154; 13.E.238.157; 13.E.238.166; 13.E.238.169; 13.E.238.172; 13.E.238.175; 13.E.238.240; 13.E.238.244; 13.E.239.228; 13.E.239.229; 13.E.239.230; 13.E.239.231; 13.E.239.236; 13.E.239.237; 13.E.239.238; 13.E.239.239; 13.E.239.154; 13.E.239.157; 13.E.239.166; 13.E.239.169; 13.E.239.172; 13.E.239.175; 13.E.239.240; 13.E.239.244; 13.E.154.228; 13.E.154.229; 13.E.154.230; 13.E.154.231; 13.E.154.236; 13.E.154.237; 13.E.154.238; 13.E.154.239; 13.E.154.154; 13.E.154.157; 13.E.154.166; 13.E.154.169; 13.E.154.172; 13.E.154.175; 13.E.154.240; 13.E.154.244; 13.E.157.228; 13.E.157.229; 13.E.157.230; 13.E.157.231; 13.E.157.236; 13.E.157.237; 13.E.157.238; 13.E.157.239; 13.E.157.154; 13.E.157.157; 13.E.157.166; 13.E.157.169; 13.E.157.172; 13.E.157.175; 13.E.157.240; 13.E.157.244; 13.E.166.228; 13.E.166.229; 13.E.166.230; 13.E.166.231; 13.E.166.236; 13.E.166.237; 13.E.166.238; 13.E.166.239; 13.E.166.154; 13.E.166.157; 13.E.166.166; 13.E.166.169; 13.E.166.172; 13.E.166.175; 13.E.166.240; 13.E.166.244; 13.E.169.228; 13.E.169.229; 13.E.169.230; 13.E.169.231; 13.E.169.236; 13.E.169.237; 13.E.169.238; 13.E.169.239; 13.E.169.154; 13.E.169.157; 13.E.169.166; 13.E.169.169; 13.E.169.172; 13.E.169.175; 13.E.169.240; 13.E.169.244; 13.E.172.228; 13.E.172.229; 13.E.172.230; 13.E.172.231; 13.E.172.236; 13.E.172.237; 13.E.172.238; 13.E.172.239; 13.E.172.154; 13.E.172.157; 13.E.172.166; 13.E.172.169; 13.E.172.172; 13.E.172.175; 13.E.172.240; 13.E.172.244; 13.E.175.228; 13.E.175.229; 13.E.175.230; 13.E.175.231; 13.E.175.236; 13.E.175.237; 13.E.175.238; 13.E.175.239; 13.E.175.154; 13.E.175.157; 13.E.175.166; 13.E.175.169; 13.E.175.172; 13.E.175.175; 13.E.175.240; 13.E.175.244; 13.E.240.228; 13.E.240.229; 13.E.240.230; 13.E.240.231; 13.E.240.236; 13.E.240.237; 13.E.240.238; 13.E.240.239; 13.E.240.154; 13.E.240.157; 13.E.240.166; 13.E.240.169; 13.E.240.172; 13.E.240.175; 13.E.240.240; 13.E.240.244; 13.E.244.228; 13.E.244.229; 13.E.244.230; 13.E.244.231; 13.E.244.236; 13.E.244.237; 13.E.244.238; 13.E.244.239; 13.E.244.154; 13.E.244.157; 13.E.244.166; 13.E.244.169; 13.E.244.172; 13.E.244.175; 13.E.244.240; 13.E.244.244;
전구 약물 13.G
13.G.228.228; 13.G.228.229; 13.G.228.230; 13.G.228.231; 13.G.228.236; 13.G.228.237; 13.G.228.238; 13.G.228.239; 13.G.228.154; 13.G.228.157; 13.G.228.166; 13.G.228.169; 13.G.228.172; 13.G.228.175; 13.G.228.240; 13.G.228.244; 13.G.229.228; 13.G.229.229; 13.G.229.230; 13.G.229.231; 13.G.229.236; 13.G.229.237; 13.G.229.238; 13.G.229.239; 13.G.229.154; 13.G.229.157; 13.G.229.166; 13.G.229.169; 13.G.229.172; 13.G.229.175; 13.G.229.240; 13.G.229.244; 13.G.230.228; 13.G.230.229; 13.G.230.230; 13.G.230.231; 13.G.230.236; 13.G.230.237; 13.G.230.238; 13.G.230.239; 13.G.230.154; 13.G.230.157; 13.G.230.166; 13.G.230.169; 13.G.230.172; 13.G.230.175; 13.G.230.240; 13.G.230.244; 13.G.231.228; 13.G.231.229; 13.G.231.230; 13.G.231.231; 13.G.231.236; 13.G.231.237; 13.G.231.238; 13.G.231.239; 13.G.231.154; 13.G.231.157; 13.G.231.166; 13.G.231.169; 13.G.231.172; 13.G.231.175; 13.G.231.240; 13.G.231.244; 13.G.236.228; 13.G.236.229; 13.G.236.230; 13.G.236.231; 13.G.236.236; 13.G.236.237; 13.G.236.238; 13.G.236.239; 13.G.236.154; 13.G.236.157; 13.G.236.166; 13.G.236.169; 13.G.236.172; 13.G.236.175; 13.G.236.240; 13.G.236.244; 13.G.237.228; 13.G.237.229; 13.G.237.230; 13.G.237.231; 13.G.237.236; 13.G.237.237; 13.G.237.238; 13.G.237.239; 13.G.237.154; 13.G.237.157; 13.G.237.166; 13.G.237.169; 13.G.237.172; 13.G.237.175; 13.G.237.240; 13.G.237.244; 13.G.238.228; 13.G.238.229; 13.G.238.230; 13.G.238.231; 13.G.238.236; 13.G.238.237; 13.G.238.238; 13.G.238.239; 13.G.238.154; 13.G.238.157; 13.G.238.166; 13.G.238.169; 13.G.238.172; 13.G.238.175; 13.G.238.240; 13.G.238.244; 13.G.239.228; 13.G.239.229; 13.G.239.230; 13.G.239.231; 13.G.239.236; 13.G.239.237; 13.G.239.238; 13.G.239.239; 13.G.239.154; 13.G.239.157; 13.G.239.166; 13.G.239.169; 13.G.239.172; 13.G.239.175; 13.G.239.240; 13.G.239.244; 13.G.154.228; 13.G.154.229; 13.G.154.230; 13.G.154.231; 13.G.154.236; 13.G.154.237; 13.G.154.238; 13.G.154.239; 13.G.154.154; 13.G.154.157; 13.G.154.166; 13.G.154.169; 13.G.154.172; 13.G.154.175; 13.G.154.240; 13.G.154.244; 13.G.157.228; 13.G.157.229; 13.G.157.230; 13.G.157.231; 13.G.157.236; 13.G.157.237; 13.G.157.238; 13.G.157.239; 13.G.157.154; 13.G.157.157; 13.G.157.166; 13.G.157.169; 13.G.157.172; 13.G.157.175; 13.G.157.240; 13.G.157.244; 13.G.166.228; 13.G.166.229; 13.G.166.230; 13.G.166.231; 13.G.166.236; 13.G.166.237; 13.G.166.238; 13.G.166.239; 13.G.166.154; 13.G.166.157; 13.G.166.166; 13.G.166.169; 13.G.166.172; 13.G.166.175; 13.G.166.240; 13.G.166.244; 13.G.169.228; 13.G.169.229; 13.G.169.230; 13.G.169.231; 13.G.169.236; 13.G.169.237; 13.G.169.238; 13.G.169.239; 13.G.169.154; 13.G.169.157; 13.G.169.166; 13.G.169.169; 13.G.169.172; 13.G.169.175; 13.G.169.240; 13.G.169.244; 13.G.172.228; 13.G.172.229; 13.G.172.230; 13.G.172.231; 13.G.172.236; 13.G.172.237; 13.G.172.238; 13.G.172.239; 13.G.172.154; 13.G.172.157; 13.G.172.166; 13.G.172.169; 13.G.172.172; 13.G.172.175; 13.G.172.240; 13.G.172.244; 13.G.175.228; 13.G.175.229; 13.G.175.230; 13.G.175.231; 13.G.175.236; 13.G.175.237; 13.G.175.238; 13.G.175.239; 13.G.175.154; 13.G.175.157; 13.G.175.166; 13.G.175.169; 13.G.175.172; 13.G.175.175; 13.G.175.240; 13.G.175.244; 13.G.240.228; 13.G.240.229; 13.G.240.230; 13.G.240.231; 13.G.240.236; 13.G.240.237; 13.G.240.238; 13.G.240.239; 13.G.240.154; 13.G.240.157; 13.G.240.166; 13.G.240.169; 13.G.240.172; 13.G.240.175; 13.G.240.240; 13.G.240.244; 13.G.244.228; 13.G.244.229; 13.G.244.230; 13.G.244.231; 13.G.244.236; 13.G.244.237; 13.G.244.238; 13.G.244.239; 13.G.244.154; 13.G.244.157; 13.G.244.166; 13.G.244.169; 13.G.244.172; 13.G.244.175; 13.G.244.240; 13.G.244.244;
전구 약물 13.I
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전구 약물 13.J
13.J.228.228; 13.J.228.229; 13.J.228.230; 13.J.228.231; 13.J.228.236; 13.J.228.237; 13.J.228.238; 13.J.228.239; 13.J.228.154; 13.J.228.157; 13.J.228.166; 13.J.228.169; 13.J.228.172; 13.J.228.175; 13.J.228.240; 13.J.228.244; 13.J.229.228; 13.J.229.229; 13.J.229.230; 13.J.229.231; 13.J.229.236; 13.J.229.237; 13.J.229.238; 13.J.229.239; 13.J.229.154; 13.J.229.157; 13.J.229.166; 13.J.229.169; 13.J.229.172; 13.J.229.175; 13.J.229.240; 13.J.229.244; 13.J.230.228; 13.J.230.229; 13.J.230.230; 13.J.230.231; 13.J.230.236; 13.J.230.237; 13.J.230.238; 13.J.230.239; 13.J.230.154; 13.J.230.157; 13.J.230.166; 13.J.230.169; 13.J.230.172; 13.J.230.175; 13.J.230.240; 13.J.230.244; 13.J.231.228; 13.J.231.229; 13.J.231.230; 13.J.231.231; 13.J.231.236; 13.J.231.237; 13.J.231.238; 13.J.231.239; 13.J.231.154; 13.J.231.157; 13.J.231.166; 13.J.231.169; 13.J.231.172; 13.J.231.175; 13.J.231.240; 13.J.231.244; 13.J.236.228; 13.J.236.229; 13.J.236.230; 13.J.236.231; 13.J.236.236; 13.J.236.237; 13.J.236.238; 13.J.236.239; 13.J.236.154; 13.J.236.157; 13.J.236.166; 13.J.236.169; 13.J.236.172; 13.J.236.175; 13.J.236.240; 13.J.236.244; 13.J.237.228; 13.J.237.229; 13.J.237.230; 13.J.237.231; 13.J.237.236; 13.J.237.237; 13.J.237.238; 13.J.237.239; 13.J.237.154; 13.J.237.157; 13.J.237.166; 13.J.237.169; 13.J.237.172; 13.J.237.175; 13.J.237.240; 13.J.237.244; 13.J.238.228; 13.J.238.229; 13.J.238.230; 13.J.238.231; 13.J.238.236; 13.J.238.237; 13.J.238.238; 13.J.238.239; 13.J.238.154; 13.J.238.157; 13.J.238.166; 13.J.238.169; 13.J.238.172; 13.J.238.175; 13.J.238.240; 13.J.238.244; 13.J.239.228; 13.J.239.229; 13.J.239.230; 13.J.239.231; 13.J.239.236; 13.J.239.237; 13.J.239.238; 13.J.239.239; 13.J.239.154; 13.J.239.157; 13.J.239.166; 13.J.239.169; 13.J.239.172; 13.J.239.175; 13.J.239.240; 13.J.239.244; 13.J.154.228; 13.J.154.229; 13.J.154.230; 13.J.154.231; 13.J.154.236; 13.J.154.237; 13.J.154.238; 13.J.154.239; 13.J.154.154; 13.J.154.157; 13.J.154.166; 13.J.154.169; 13.J.154.172; 13.J.154.175; 13.J.154.240; 13.J.154.244; 13.J.157.228; 13.J.157.229; 13.J.157.230; 13.J.157.231; 13.J.157.236; 13.J.157.237; 13.J.157.238; 13.J.157.239; 13.J.157.154; 13.J.157.157; 13.J.157.166; 13.J.157.169; 13.J.157.172; 13.J.157.175; 13.J.157.240; 13.J.157.244; 13.J.166.228; 13.J.166.229; 13.J.166.230; 13.J.166.231; 13.J.166.236; 13.J.166.237; 13.J.166.238; 13.J.166.239; 13.J.166.154; 13.J.166.157; 13.J.166.166; 13.J.166.169; 13.J.166.172; 13.J.166.175; 13.J.166.240; 13.J.166.244; 13.J.169.228; 13.J.169.229; 13.J.169.230; 13.J.169.231; 13.J.169.236; 13.J.169.237; 13.J.169.238; 13.J.169.239; 13.J.169.154; 13.J.169.157; 13.J.169.166; 13.J.169.169; 13.J.169.172; 13.J.169.175; 13.J.169.240; 13.J.169.244; 13.J.172.228; 13.J.172.229; 13.J.172.230; 13.J.172.231; 13.J.172.236; 13.J.172.237; 13.J.172.238; 13.J.172.239; 13.J.172.154; 13.J.172.157; 13.J.172.166; 13.J.172.169; 13.J.172.172; 13.J.172.175; 13.J.172.240; 13.J.172.244; 13.J.175.228; 13.J.175.229; 13.J.175.230; 13.J.175.231; 13.J.175.236; 13.J.175.237; 13.J.175.238; 13.J.175.239; 13.J.175.154; 13.J.175.157; 13.J.175.166; 13.J.175.169; 13.J.175.172; 13.J.175.175; 13.J.175.240; 13.J.175.244; 13.J.240.228; 13.J.240.229; 13.J.240.230; 13.J.240.231; 13.J.240.236; 13.J.240.237; 13.J.240.238; 13.J.240.239; 13.J.240.154; 13.J.240.157; 13.J.240.166; 13.J.240.169; 13.J.240.172; 13.J.240.175; 13.J.240.240; 13.J.240.244; 13.J.244.228; 13.J.244.229; 13.J.244.230; 13.J.244.231; 13.J.244.236; 13.J.244.237; 13.J.244.238; 13.J.244.239; 13.J.244.154; 13.J.244.157; 13.J.244.166; 13.J.244.169; 13.J.244.172; 13.J.244.175; 13.J.244.240; 13.J.244.244;
전구 약물 13.L
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전구 약물 13.O
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전구 약물 13.P
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전구 약물 13.U
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전구 약물 13.W
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전구 약물 13.Y
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전구 약물 14.AH
14.AH.4.157; 14.AH.4.158; 14.AH.4.196; 14.AH.4.223; 14.AH.4.240; 14.AH.4.244; 14.AH.4.243; 14.AH.4.247; 14.AH.5.157; 14.AH.5.158; 14.AH.5.196; 14.AH.5.223; 14.AH.5.240; 14.AH.5.244; 14.AH.5.243; 14.AH.5.247; 14.AH.7.157; 14.AH.7.158; 14.AH.7.196; 14.AH.7.223; 14.AH.7.240; 14.AH.7.244; 14.AH.7.243; 14.AH.7.247; 14.AH.15.157; 14.AH.15.158; 14.AH.15.196; 14.AH.15.223; 14.AH.15.240; 14.AH.15.244; 14.AH.15.243; 14.AH.15.247; 14.AH.16.157; 14.AH.16.158; 14.AH.16.196; 14.AH.16.223; 14.AH.16.240; 14.AH.16.244; 14.AH.16.243; 14.AH.16.247; 14.AH.18.157; 14.AH.18.158; 14.AH.18.196; 14.AH.18.223; 14.AH.18.240; 14.AH.18.244; 14.AH.18.243; 14.AH.18.247; 14.AH.26.157; 14.AH.26.158; 14.AH.26.196; 14.AH.26.223; 14.AH.26.240; 14.AH.26.244; 14.AH.26.243; 14.AH.26.247; 14.AH.27.157; 14.AH.27.158; 14.AH.27.196; 14.AH.27.223; 14.AH.27.240; 14.AH.27.244; 14.AH.27.243; 14.AH.27.247; 14.AH.29.157; 14.AH.29.158; 14.AH.29.196; 14.AH.29.223; 14.AH.29.240; 14.AH.29.244; 14.AH.29.243; 14.AH.29.247; 14.AH.54.157; 14.AH.54.158; 14.AH.54.196; 14.AH.54.223; 14.AH.54.240; 14.AH.54.244; 14.AH.54.243; 14.AH.54.247; 14.AH.55.157; 14.AH.55.158; 14.AH.55.196; 14.AH.55.223; 14.AH.55.240; 14.AH.55.244; 14.AH.55.243; 14.AH.55.247; 14.AH.56.157; 14.AH.56.158; 14.AH.56.196; 14.AH.56.223; 14.AH.56.240; 14.AH.56.244; 14.AH.56.243; 14.AH.56.247; 14.AH.157.157; 14.AH.157.158; 14.AH.157.196; 14.AH.157.223; 14.AH.157.240; 14.AH.157.244; 14.AH.157.243; 14.AH.157.247; 14.AH.196.157; 14.AH.196.158; 14.AH.196.196; 14.AH.196.223; 14.AH.196.240; 14.AH.196.244; 14.AH.196.243; 14.AH.196.247; 14.AH.223.157; 14.AH.223.158; 14.AH.223.196; 14.AH.223.223; 14.AH.223.240; 14.AH.223.244; 14.AH.223.243; 14.AH.223.247; 14.AH.240.157; 14.AH.240.158; 14.AH.240.196; 14.AH.240.223; 14.AH.240.240; 14.AH.240.244; 14.AH.240.243; 14.AH.240.247; 14.AH.244.157; 14.AH.244.158; 14.AH.244.196; 14.AH.244.223; 14.AH.244.240; 14.AH.244.244; 14.AH.244.243; 14.AH.244.247; 14.AH.247.157; 14.AH.247.158; 14.AH.247.196; 14.AH.247.223; 14.AH.247.240; 14.AH.247.244; 14.AH.247.243; 14.AH.247.247;
전구 약물 14.
AJ
14.AJ.4.157; 14.AJ.4.158; 14.AJ.4.196; 14.AJ.4.223; 14.AJ.4.240; 14.AJ.4.244; 14.AJ.4.243; 14.AJ.4.247; 14.AJ.5.157; 14.AJ.5.158; 14.AJ.5.196; 14.AJ.5.223; 14.AJ.5.240; 14.AJ.5.244; 14.AJ.5.243; 14.AJ.5.247; 14.AJ.7.157; 14.AJ.7.158; 14.AJ.7.196; 14.AJ.7.223; 14.AJ.7.240; 14.AJ.7.244; 14.AJ.7.243; 14.AJ.7.247; 14.AJ.15.157; 14.AJ.15.158; 14.AJ.15.196; 14.AJ.15.223; 14.AJ.15.240; 14.AJ.15.244; 14.AJ.15.243; 14.AJ.15.247; 14.AJ.16.157; 14.AJ.16.158; 14.AJ.16.196; 14.AJ.16.223; 14.AJ.16.240; 14.AJ.16.244; 14.AJ.16.243; 14.AJ.16.247; 14.AJ.18.157; 14.AJ.18.158; 14.AJ.18.196; 14.AJ.18.223; 14.AJ.18.240; 14.AJ.18.244; 14.AJ.18.243; 14.AJ.18.247; 14.AJ.26.157; 14.AJ.26.158; 14.AJ.26.196; 14.AJ.26.223; 14.AJ.26.240; 14.AJ.26.244; 14.AJ.26.243; 14.AJ.26.247; 14.AJ.27.157; 14.AJ.27.158; 14.AJ.27.196; 14.AJ.27.223; 14.AJ.27.240; 14.AJ.27.244; 14.AJ.27.243; 14.AJ.27.247; 14.AJ.29.157; 14.AJ.29.158; 14.AJ.29.196; 14.AJ.29.223; 14.AJ.29.240; 14.AJ.29.244; 14.AJ.29.243; 14.AJ.29.247; 14.AJ.54.157; 14.AJ.54.158; 14.AJ.54.196; 14.AJ.54.223; 14.AJ.54.240; 14.AJ.54.244; 14.AJ.54.243; 14.AJ.54.247; 14.AJ.55.157; 14.AJ.55.158; 14.AJ.55.196; 14.AJ.55.223; 14.AJ.55.240; 14.AJ.55.244; 14.AJ.55.243; 14.AJ.55.247; 14.AJ.56.157; 14.AJ.56.158; 14.AJ.56.196; 14.AJ.56.223; 14.AJ.56.240; 14.AJ.56.244; 14.AJ.56.243; 14.AJ.56.247; 14.AJ.157.157; 14.AJ.157.158; 14.AJ.157.196; 14.AJ.157.223; 14.AJ.157.240; 14.AJ.157.244; 14.AJ.157.243; 14.AJ.157.247; 14.AJ.196.157; 14.AJ.196.158; 14.AJ.196.196; 14.AJ.196.223; 14.AJ.196.240; 14.AJ.196.244; 14.AJ.196.243; 14.AJ.196.247; 14.AJ.223.157; 14.AJ.223.158; 14.AJ.223.196; 14.AJ.223.223; 14.AJ.223.240; 14.AJ.223.244; 14.AJ.223.243; 14.AJ.223.247; 14.AJ.240.157; 14.AJ.240.158; 14.AJ.240.196; 14.AJ.240.223; 14.AJ.240.240; 14.AJ.240.244; 14.AJ.240.243; 14.AJ.240.247; 14.AJ.244.157; 14.AJ.244.158; 14.AJ.244.196; 14.AJ.244.223; 14.AJ.244.240; 14.AJ.244.244; 14.AJ.244.243; 14.AJ.244.247; 14.AJ.247.157; 14.AJ.247.158; 14.AJ.247.196; 14.AJ.247.223; 14.AJ.247.240; 14.AJ.247.244; 14.AJ.247.243; 14.AJ.247.247;
전구 약물 14.AN
14.AN.4.157; 14.AN.4.158; 14.AN.4.196; 14.AN.4.223; 14.AN.4.240; 14.AN.4.244; 14.AN.4.243; 14.AN.4.247; 14.AN.5.157; 14.AN.5.158; 14.AN.5.196; 14.AN.5.223; 14.AN.5.240; 14.AN.5.244; 14.AN.5.243; 14.AN.5.247; 14.AN.7.157; 14.AN.7.158; 14.AN.7.196; 14.AN.7.223; 14.AN.7.240; 14.AN.7.244; 14.AN.7.243; 14.AN.7.247; 14.AN.15.157; 14.AN.15.158; 14.AN.15.196; 14.AN.15.223; 14.AN.15.240; 14.AN.15.244; 14.AN.15.243; 14.AN.15.247; 14.AN.16.157; 14.AN.16.158; 14.AN.16.196; 14.AN.16.223; 14.AN.16.240; 14.AN.16.244; 14.AN.16.243; 14.AN.16.247; 14.AN.18.157; 14.AN.18.158; 14.AN.18.196; 14.AN.18.223; 14.AN.18.240; 14.AN.18.244; 14.AN.18.243; 14.AN.18.247; 14.AN.26.157; 14.AN.26.158; 14.AN.26.196; 14.AN.26.223; 14.AN.26.240; 14.AN.26.244; 14.AN.26.243; 14.AN.26.247; 14.AN.27.157; 14.AN.27.158; 14.AN.27.196; 14.AN.27.223; 14.AN.27.240; 14.AN.27.244; 14.AN.27.243; 14.AN.27.247; 14.AN.29.157; 14.AN.29.158; 14.AN.29.196; 14.AN.29.223; 14.AN.29.240; 14.AN.29.244; 14.AN.29.243; 14.AN.29.247; 14.AN.54.157; 14.AN.54.158; 14.AN.54.196; 14.AN.54.223; 14.AN.54.240; 14.AN.54.244; 14.AN.54.243; 14.AN.54.247; 14.AN.55.157; 14.AN.55.158; 14.AN.55.196; 14.AN.55.223; 14.AN.55.240; 14.AN.55.244; 14.AN.55.243; 14.AN.55.247; 14.AN.56.157; 14.AN.56.158; 14.AN.56.196; 14.AN.56.223; 14.AN.56.240; 14.AN.56.244; 14.AN.56.243; 14.AN.56.247; 14.AN.157.157; 14.AN.157.158; 14.AN.157.196; 14.AN.157.223; 14.AN.157.240; 14.AN.157.244; 14.AN.157.243; 14.AN.157.247; 14.AN.196.157; 14.AN.196.158; 14.AN.196.196; 14.AN.196.223; 14.AN.196.240; 14.AN.196.244; 14.AN.196.243; 14.AN.196.247; 14.AN.223.157; 14.AN.223.158; 14.AN.223.196; 14.AN.223.223; 14.AN.223.240; 14.AN.223.244; 14.AN.223.243; 14.AN.223.247; 14.AN.240.157; 14.AN.240.158; 14.AN.240.196; 14.AN.240.223; 14.AN.240.240; 14.AN.240.244; 14.AN.240.243; 14.AN.240.247; 14.AN.244.157; 14.AN.244.158; 14.AN.244.196; 14.AN.244.223; 14.AN.244.240; 14.AN.244.244; 14.AN.244.243; 14.AN.244.247; 14.AN.247.157; 14.AN.247.158; 14.AN.247.196; 14.AN.247.223; 14.AN.247.240; 14.AN.247.244; 14.AN.247.243; 14.AN.247.247;
전구 약물 14.AP
14.AP.4.157; 14.AP.4.158; 14.AP.4.196; 14.AP.4.223; 14.AP.4.240; 14.AP.4.244; 14.AP.4.243; 14.AP.4.247; 14.AP.5.157; 14.AP.5.158; 14.AP.5.196; 14.AP.5.223; 14.AP.5.240; 14.AP.5.244; 14.AP.5.243; 14.AP.5.247; 14.AP.7.157; 14.AP.7.158; 14.AP.7.196; 14.AP.7.223; 14.AP.7.240; 14.AP.7.244; 14.AP.7.243; 14.AP.7.247; 14.AP.15.157; 14.AP.15.158; 14.AP.15.196; 14.AP.15.223; 14.AP.15.240; 14.AP.15.244; 14.AP.15.243; 14.AP.15.247; 14.AP.16.157; 14.AP.16.158; 14.AP.16.196; 14.AP.16.223; 14.AP.16.240; 14.AP.16.244; 14.AP.16.243; 14.AP.16.247; 14.AP.18.157; 14.AP.18.158; 14.AP.18.196; 14.AP.18.223; 14.AP.18.240; 14.AP.18.244; 14.AP.18.243; 14.AP.18.247; 14.AP.26.157; 14.AP.26.158; 14.AP.26.196; 14.AP.26.223; 14.AP.26.240; 14.AP.26.244; 14.AP.26.243; 14.AP.26.247; 14.AP.27.157; 14.AP.27.158; 14.AP.27.196; 14.AP.27.223; 14.AP.27.240; 14.AP.27.244; 14.AP.27.243; 14.AP.27.247; 14.AP.29.157; 14.AP.29.158; 14.AP.29.196; 14.AP.29.223; 14.AP.29.240; 14.AP.29.244; 14.AP.29.243; 14.AP.29.247; 14.AP.54.157; 14.AP.54.158; 14.AP.54.196; 14.AP.54.223; 14.AP.54.240; 14.AP.54.244; 14.AP.54.243; 14.AP.54.247; 14.AP.55.157; 14.AP.55.158; 14.AP.55.196; 14.AP.55.223; 14.AP.55.240; 14.AP.55.244; 14.AP.55.243; 14.AP.55.247; 14.AP.56.157; 14.AP.56.158; 14.AP.56.196; 14.AP.56.223; 14.AP.56.240; 14.AP.56.244; 14.AP.56.243; 14.AP.56.247; 14.AP.157.157; 14.AP.157.158; 14.AP.157.196; 14.AP.157.223; 14.AP.157.240; 14.AP.157.244; 14.AP.157.243; 14.AP.157.247; 14.AP.196.157; 14.AP.196.158; 14.AP.196.196; 14.AP.196.223; 14.AP.196.240; 14.AP.196.244; 14.AP.196.243; 14.AP.196.247; 14.AP.223.157; 14.AP.223.158; 14.AP.223.196; 14.AP.223.223; 14.AP.223.240; 14.AP.223.244; 14.AP.223.243; 14.AP.223.247; 14.AP.240.157; 14.AP.240.158; 14.AP.240.196; 14.AP.240.223; 14.AP.240.240; 14.AP.240.244; 14.AP.240.243; 14.AP.240.247; 14.AP.244.157; 14.AP.244.158; 14.AP.244.196; 14.AP.244.223; 14.AP.244.240; 14.AP.244.244; 14.AP.244.243; 14.AP.244.247; 14.AP.247.157; 14.AP.247.158; 14.AP.247.196; 14.AP.247.223; 14.AP.247.240; 14.AP.247.244; 14.AP.247.243; 14.AP.247.247;
전구 약물 14.AZ
14.AZ.4.157; 14.AZ.4.158; 14.AZ.4.196; 14.AZ.4.223; 14.AZ.4.240; 14.AZ.4.244; 14.AZ.4.243; 14.AZ.4.247; 14.AZ.5.157; 14.AZ.5.158; 14.AZ.5.196; 14.AZ.5.223; 14.AZ.5.240; 14.AZ.5.244; 14.AZ.5.243; 14.AZ.5.247; 14.AZ.7.157; 14.AZ.7.158; 14.AZ.7.196; 14.AZ.7.223; 14.AZ.7.240; 14.AZ.7.244; 14.AZ.7.243; 14.AZ.7.247; 14.AZ.15.157; 14.AZ.15.158; 14.AZ.15.196; 14.AZ.15.223; 14.AZ.15.240; 14.AZ.15.244; 14.AZ.15.243; 14.AZ.15.247; 14.AZ.16.157; 14.AZ.16.158; 14.AZ.16.196; 14.AZ.16.223; 14.AZ.16.240; 14.AZ.16.244; 14.AZ.16.243; 14.AZ.16.247; 14.AZ.18.157; 14.AZ.18.158; 14.AZ.18.196; 14.AZ.18.223; 14.AZ.18.240; 14.AZ.18.244; 14.AZ.18.243; 14.AZ.18.247; 14.AZ.26.157; 14.AZ.26.158; 14.AZ.26.196; 14.AZ.26.223; 14.AZ.26.240; 14.AZ.26.244; 14.AZ.26.243; 14.AZ.26.247; 14.AZ.27.157; 14.AZ.27.158; 14.AZ.27.196; 14.AZ.27.223; 14.AZ.27.240; 14.AZ.27.244; 14.AZ.27.243; 14.AZ.27.247; 14.AZ.29.157; 14.AZ.29.158; 14.AZ.29.196; 14.AZ.29.223; 14.AZ.29.240; 14.AZ.29.244; 14.AZ.29.243; 14.AZ.29.247; 14.AZ.54.157; 14.AZ.54.158; 14.AZ.54.196; 14.AZ.54.223; 14.AZ.54.240; 14.AZ.54.244; 14.AZ.54.243; 14.AZ.54.247; 14.AZ.55.157; 14.AZ.55.158; 14.AZ.55.196; 14.AZ.55.223; 14.AZ.55.240; 14.AZ.55.244; 14.AZ.55.243; 14.AZ.55.247; 14.AZ.56.157; 14.AZ.56.158; 14.AZ.56.196; 14.AZ.56.223; 14.AZ.56.240; 14.AZ.56.244; 14.AZ.56.243; 14.AZ.56.247; 14.AZ.157.157; 14.AZ.157.158; 14.AZ.157.196; 14.AZ.157.223; 14.AZ.157.240; 14.AZ.157.244; 14.AZ.157.243; 14.AZ.157.247; 14.AZ.196.157; 14.AZ.196.158; 14.AZ.196.196; 14.AZ.196.223; 14.AZ.196.240; 14.AZ.196.244; 14.AZ.196.243; 14.AZ.196.247; 14.AZ.223.157; 14.AZ.223.158; 14.AZ.223.196; 14.AZ.223.223; 14.AZ.223.240; 14.AZ.223.244; 14.AZ.223.243; 14.AZ.223.247; 14.AZ.240.157; 14.AZ.240.158; 14.AZ.240.196; 14.AZ.240.223; 14.AZ.240.240; 14.AZ.240.244; 14.AZ.240.243; 14.AZ.240.247; 14.AZ.244.157; 14.AZ.244.158; 14.AZ.244.196; 14.AZ.244.223; 14.AZ.244.240; 14.AZ.244.244; 14.AZ.244.243; 14.AZ.244.247; 14.AZ.247.157; 14.AZ.247.158; 14.AZ.247.196; 14.AZ.247.223; 14.AZ.247.240; 14.AZ.247.244; 14.AZ.247.243; 14.AZ.247.247;
전구 약물 14.
BF
14.BF.4.157; 14.BF.4.158; 14.BF.4.196; 14.BF.4.223; 14.BF.4.240; 14.BF.4.244; 14.BF.4.243; 14.BF.4.247; 14.BF.5.157; 14.BF.5.158; 14.BF.5.196; 14.BF.5.223; 14.BF.5.240; 14.BF.5.244; 14.BF.5.243; 14.BF.5.247; 14.BF.7.157; 14.BF.7.158; 14.BF.7.196; 14.BF.7.223; 14.BF.7.240; 14.BF.7.244; 14.BF.7.243; 14.BF.7.247; 14.BF.15.157; 14.BF.15.158; 14.BF.15.196; 14.BF.15.223; 14.BF.15.240; 14.BF.15.244; 14.BF.15.243; 14.BF.15.247; 14.BF.16.157; 14.BF.16.158; 14.BF.16.196; 14.BF.16.223; 14.BF.16.240; 14.BF.16.244; 14.BF.16.243; 14.BF.16.247; 14.BF.18.157; 14.BF.18.158; 14.BF.18.196; 14.BF.18.223; 14.BF.18.240; 14.BF.18.244; 14.BF.18.243; 14.BF.18.247; 14.BF.26.157; 14.BF.26.158; 14.BF.26.196; 14.BF.26.223; 14.BF.26.240; 14.BF.26.244; 14.BF.26.243; 14.BF.26.247; 14.BF.27.157; 14.BF.27.158; 14.BF.27.196; 14.BF.27.223; 14.BF.27.240; 14.BF.27.244; 14.BF.27.243; 14.BF.27.247; 14.BF.29.157; 14.BF.29.158; 14.BF.29.196; 14.BF.29.223; 14.BF.29.240; 14.BF.29.244; 14.BF.29.243; 14.BF.29.247; 14.BF.54.157; 14.BF.54.158; 14.BF.54.196; 14.BF.54.223; 14.BF.54.240; 14.BF.54.244; 14.BF.54.243; 14.BF.54.247; 14.BF.55.157; 14.BF.55.158; 14.BF.55.196; 14.BF.55.223; 14.BF.55.240; 14.BF.55.244; 14.BF.55.243; 14.BF.55.247; 14.BF.56.157; 14.BF.56.158; 14.BF.56.196; 14.BF.56.223; 14.BF.56.240; 14.BF.56.244; 14.BF.56.243; 14.BF.56.247; 14.BF.157.157; 14.BF.157.158; 14.BF.157.196; 14.BF.157.223; 14.BF.157.240; 14.BF.157.244; 14.BF.157.243; 14.BF.157.247; 14.BF.196.157; 14.BF.196.158; 14.BF.196.196; 14.BF.196.223; 14.BF.196.240; 14.BF.196.244; 14.BF.196.243; 14.BF.196.247; 14.BF.223.157; 14.BF.223.158; 14.BF.223.196; 14.BF.223.223; 14.BF.223.240; 14.BF.223.244; 14.BF.223.243; 14.BF.223.247; 14.BF.240.157; 14.BF.240.158; 14.BF.240.196; 14.BF.240.223; 14.BF.240.240; 14.BF.240.244; 14.BF.240.243; 14.BF.240.247; 14.BF.244.157; 14.BF.244.158; 14.BF.244.196; 14.BF.244.223; 14.BF.244.240; 14.BF.244.244; 14.BF.244.243; 14.BF.244.247; 14.BF.247.157; 14.BF.247.158; 14.BF.247.196; 14.BF.247.223; 14.BF.247.240; 14.BF.247.244; 14.BF.247.243; 14.BF.247.247;
전구 약물 14.CI
14.CI.4.157; 14.CI.4.158; 14.CI.4.196; 14.CI.4.223; 14.CI.4.240; 14.CI.4.244; 14.CI.4.243; 14.CI.4.247; 14.CI.5.157; 14.CI.5.158; 14.CI.5.196; 14.CI.5.223; 14.CI.5.240; 14.CI.5.244; 14.CI.5.243; 14.CI.5.247; 14.CI.7.157; 14.CI.7.158; 14.CI.7.196; 14.CI.7.223; 14.CI.7.240; 14.CI.7.244; 14.CI.7.243; 14.CI.7.247; 14.CI.15.157; 14.CI.15.158; 14.CI.15.196; 14.CI.15.223; 14.CI.15.240; 14.CI.15.244; 14.CI.15.243; 14.CI.15.247; 14.CI.16.157; 14.CI.16.158; 14.CI.16.196; 14.CI.16.223; 14.CI.16.240; 14.CI.16.244; 14.CI.16.243; 14.CI.16.247; 14.CI.18.157; 14.CI.18.158; 14.CI.18.196; 14.CI.18.223; 14.CI.18.240; 14.CI.18.244; 14.CI.18.243; 14.CI.18.247; 14.CI.26.157; 14.CI.26.158; 14.CI.26.196; 14.CI.26.223; 14.CI.26.240; 14.CI.26.244; 14.CI.26.243; 14.CI.26.247; 14.CI.27.157; 14.CI.27.158; 14.CI.27.196; 14.CI.27.223; 14.CI.27.240; 14.CI.27.244; 14.CI.27.243; 14.CI.27.247; 14.CI.29.157; 14.CI.29.158; 14.CI.29.196; 14.CI.29.223; 14.CI.29.240; 14.CI.29.244; 14.CI.29.243; 14.CI.29.247; 14.CI.54.157; 14.CI.54.158; 14.CI.54.196; 14.CI.54.223; 14.CI.54.240; 14.CI.54.244; 14.CI.54.243; 14.CI.54.247; 14.CI.55.157; 14.CI.55.158; 14.CI.55.196; 14.CI.55.223; 14.CI.55.240; 14.CI.55.244; 14.CI.55.243; 14.CI.55.247; 14.CI.56.157; 14.CI.56.158; 14.CI.56.196; 14.CI.56.223; 14.CI.56.240; 14.CI.56.244; 14.CI.56.243; 14.CI.56.247; 14.CI.157.157; 14.CI.157.158; 14.CI.157.196; 14.CI.157.223; 14.CI.157.240; 14.CI.157.244; 14.CI.157.243; 14.CI.157.247; 14.CI.196.157; 14.CI.196.158; 14.CI.196.196; 14.CI.196.223; 14.CI.196.240; 14.CI.196.244; 14.CI.196.243; 14.CI.196.247; 14.CI.223.157; 14.CI.223.158; 14.CI.223.196; 14.CI.223.223; 14.CI.223.240; 14.CI.223.244; 14.CI.223.243; 14.CI.223.247; 14.CI.240.157; 14.CI.240.158; 14.CI.240.196; 14.CI.240.223; 14.CI.240.240; 14.CI.240.244; 14.CI.240.243; 14.CI.240.247; 14.CI.244.157; 14.CI.244.158; 14.CI.244.196; 14.CI.244.223; 14.CI.244.240; 14.CI.244.244; 14.CI.244.243; 14.CI.244.247; 14.CI.247.157; 14.CI.247.158; 14.CI.247.196; 14.CI.247.223; 14.CI.247.240; 14.CI.247.244; 14.CI.247.243; 14.CI.247.247;
전구 약물 14.CO
14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247; 14.CO.5.157; 14.CO.5.158; 14.CO.5.196; 14.CO.5.223; 14.CO.5.240; 14.CO.5.244; 14.CO.5.243; 14.CO.5.247; 14.CO.7.157; 14.CO.7.158; 14.CO.7.196; 14.CO.7.223; 14.CO.7.240; 14.CO.7.244; 14.CO.7.243; 14.CO.7.247; 14.CO.15.157; 14.CO.15.158; 14.CO.15.196; 14.CO.15.223; 14.CO.15.240; 14.CO.15.244; 14.CO.15.243; 14.CO.15.247; 14.CO.16.157; 14.CO.16.158; 14.CO.16.196; 14.CO.16.223; 14.CO.16.240; 14.CO.16.244; 14.CO.16.243; 14.CO.16.247; 14.CO.18.157; 14.CO.18.158; 14.CO.18.196; 14.CO.18.223; 14.CO.18.240; 14.CO.18.244; 14.CO.18.243; 14.CO.18.247; 14.CO.26.157; 14.CO.26.158; 14.CO.26.196; 14.CO.26.223; 14.CO.26.240; 14.CO.26.244; 14.CO.26.243; 14.CO.26.247; 14.CO.27.157; 14.CO.27.158; 14.CO.27.196; 14.CO.27.223; 14.CO.27.240; 14.CO.27.244; 14.CO.27.243; 14.CO.27.247; 14.CO.29.157; 14.CO.29.158; 14.CO.29.196; 14.CO.29.223; 14.CO.29.240; 14.CO.29.244; 14.CO.29.243; 14.CO.29.247; 14.CO.54.157; 14.CO.54.158; 14.CO.54.196; 14.CO.54.223; 14.CO.54.240; 14.CO.54.244; 14.CO.54.243; 14.CO.54.247; 14.CO.55.157; 14.CO.55.158; 14.CO.55.196; 14.CO.55.223; 14.CO.55.240; 14.CO.55.244; 14.CO.55.243; 14.CO.55.247; 14.CO.56.157; 14.CO.56.158; 14.CO.56.196; 14.CO.56.223; 14.CO.56.240; 14.CO.56.244; 14.CO.56.243; 14.CO.56.247; 14.CO.157.157; 14.CO.157.158; 14.CO.157.196; 14.CO.157.223; 14.CO.157.240; 14.CO.157.244; 14.CO.157.243; 14.CO.157.247; 14.CO.196.157; 14.CO.196.158; 14.CO.196.196; 14.CO.196.223; 14.CO.196.240; 14.CO.196.244; 14.CO.196.243; 14.CO.196.247; 14.CO.223.157; 14.CO.223.158; 14.CO.223.196; 14.CO.223.223; 14.CO.223.240; 14.CO.223.244; 14.CO.223.243; 14.CO.223.247; 14.CO.240.157; 14.CO.240.158; 14.CO.240.196; 14.CO.240.223; 14.CO.240.240; 14.CO.240.244; 14.CO.240.243; 14.CO.240.247; 14.CO.244.157; 14.CO.244.158; 14.CO.244.196; 14.CO.244.223; 14.CO.244.240; 14.CO.244.244; 14.CO.244.243; 14.CO.244.247; 14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247;
상기한 모든 문헌 및 인용 발명은 그들을 인용한 위치의 참조 자료로서 본 명세서에 통합되어 있다. 특히, 상기한 인용 문헌의 인용된 부분 또는 쪽는 특화된 참고자료로서 통합되어 있다. 본 발명은 당업자가 이하 청구항의 목적 물질을 만들거나 사용할 수 있을 정도로 충분히 자세히 설명되어 있다. 본 발명의 사상과 범위 내에서 이하 청구항의 조성물 및 방법에 대한 변형을 만들 수 있다는 것은 명백하다.
본 명세서의 청구항에서, 주어진 변수의 윗첨자와 아래첨자는 서로 다른 것 이다. 예컨대, R1 은 R1 와 다른 것이다.
Claims (118)
1개 이상의 포스포네이트기에 결합된 면역 조절 화합물로 이루어진 복합체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 1개 이상의 A0기로 치환된 화학식 500-547 중의 1 개의 화합물인 복합체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
상기 식들 중에서,
A0 는 A1, A2 또는 W3 인데, 다만 상기 복합체에는 적어도 1개의 A1이 포함되고,
A1은
A2는
A3은
이며,
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 1개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이며, Y2가 2개의 인 원자와 결합하는 경우, Y2도 역시 C(R2)(R2)가 될 수 있다;
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 다음 화학식
인데,
여기서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬이며,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 (여기서, 각 R4는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환되거나, 또는 탄소 원자에서 함께 취해지며, 2개의 R2기는 탄소 3 내지 8개로 이루어진 탄소 고리를 형성하고, 이 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있다)이고,
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 다만 R3 가 헤테로 원자에 결합하는 경우, R3는 R3c 또는 R3d이며,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이며,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx) C(Y1)(N(Rx)(Rx)) 이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이며,
R4는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐이고,
R5는 R4 (여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이며,
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환된다)이고,
W6는 W3 독립적으로 1, 2, 또는 3 개의 A3 기로 치환되며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
제2항에 있어서, 상기 복합체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
[DRUG]-(A0)nn
상기 식 중에서, DRUG은 화학식 500 ~ 547 중의 1 개의 화합물이고, nn 은 1, 2, 또는 3이다.
제2항에 있어서, 화학식 1-151 중의 하나의 화합물인 복합체:
상기 식들 중에서,
A0 는 A1; 각각의 X50는 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, CN, 메틸 또는 tert-부틸;
X51는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노 또는 (C1-C3)알콕시;
X52는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸;
X53는 -O- 또는 -S-;
X54 및 X55는 독립적으로 수소 또는 C1-C18 아실로부터 선택하고;
X56는 수소, C1-C18 아실 또는
또는 X54 는 수소이고 X55 및 X56 모두
X57 는 H, 아미노, 하이드록시 또는 Cl 및 Br로부터 선택된 할로겐;
X58 는 수소, F, Cl, CF3, 시아노, 메틸 또는 t-부틸;
X59 는 수소, CH2OH;
X60 는 CO(CH2)6CONMe(CH2)2SO3H;
X62 는 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸;
X63 는 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 비닐 또는 트리플루오로메틸;
X64 는 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 클로로, 비닐, 알릴, 3-메틸-1-부텐-1-일;
X65 는 수소 또는 F; 그리고
Ar 는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1 은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1 은 다음 화학식 으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1 은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1 은 다음 화학식 으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1 은 다음 화학식 으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, W5a 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5a 는 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된다)이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, M12a는 1인 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, W5a 는 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된 카보사이클이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이고, M12d 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, W5a 는 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된 카보사이클이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된다).
제2항 내지 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A1은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A2는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A2는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 M12b는 1인 것인 복합체.
제20항에 있어서, 상기 M12b는 0이고, Y2 는 1 개의 결합이며, W5 는 카보사 이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5 는 필요에 따라 그리고 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 R2 기로 치환된다)인 것이 복합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A2 는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, W5a 는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5a는 필요에 따라 그리고 독립적으로 1, 2, 또는 3 개의 R2 기로 치환된다)이다.
제22항에 있어서, 상기 M12a는 1인 것인 복합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A2는 페닐, 치환 페닐, 벤질, 치환 벤질, 피리딜 및 치환 피리딜로부터 선택되는 것인 복합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A2는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A2는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제26항에 있어서, 상기 M12b 는 1 인 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제33항에 있어서, M12d는 1인 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제36항에 있어서, W5는 카보사이클인 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제38항에 있어서, W5는 페닐인 것인 복합체.
제39항에 있어서, M12b는 1인 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제43항에 있어서, R1은 H인 것인 복합체.
제44항에 있어서, M12d는 1인 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, 페닐 카보사이클은 0, 1, 2, 또는 3 개의 R2기로 치환된다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, 페닐 카보사이클은 0, 1, 2, 또는 3 개의 R2기로 치환된다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 0 또는 S이고, Y2a는 0 또는 N(R2) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이며, Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이며, Y2d는 O 또는 N(Ry)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이며, Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의A3 은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이며, Y2d는 O 또는 N(Ry)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 A3은 다음 화학식으 로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
제3항에 있어서, A0 은 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, 각각의 R는 독립적으로 알킬이다.
제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 상기 복합체는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
상기 식 중에서,
DRUG은 면역 조절 화합물이고,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx)) 이며,
Y2는 독립적으로 1개의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고 ,
Rx 는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기 또는 다음 화학식
이며,
Ry 는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R2 는 독립적으로 H, R3 또는 R4 (여기서, 각각의 R4 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이며,
R3 은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d (다만, R3 가 헤테로 원자와 결합하는 경우, R3 은 R3c 또는 R3d이다) 이고,
R3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이며,
R3b 는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx)) 이며,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자가 1 내지 18개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 18개인 알케닐, 또는 탄소 원자가 2 내지 18개인 알키닐 이며,
R5는 R4 (여기서, 각각의 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다)이고,
W3는 W4 또는 W5이며,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5이고,
W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R2 기로 치환된다)이고,
M2은 1, 2, 또는 3 이며,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며,
nn은 1, 2, 또는 3 이고,
L은 1개의 직접 결합이거나 또는 연결체이다.
제64항에 있어서, 각각의 Rx는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2c 는 O, N(Ry) 또는 S이다.
제64항에 있어서, 각각의 Rx는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
상기 식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2d는 O 또는 N(Ry)이다.
제64항에 있어서, 각각의 Rx는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제65항 내지 제67항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 각각의 Ry는 독립적으로 H이거나, 또는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬인 것인 복합체.
제64항에 있어서, 각각의 Rx는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제64항에 있어서, 각각의 Rx는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제64항에 있어서, 각각의 Rx는 다음 화학식으로 나타내는 것인 복합체.
제64항에 있어서, 각각의 Y1은 O 또는 S 인 것인 복합체.
제64항에 있어서, 각 Y2는 O, N(Ry) 또는 S인 것인 복합체.
제64항 내지 제73항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 상기 nn은 1인 것인 복합체.
제64항 내지 제73항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 상기 nn은 2인 것인 복합체.
제64항 내지 제73항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 상기 nn은 3인 것인 복합체.
제64항에 있어서, 상기 면역 조절 화합물은 화학식 500 ~ 547 중의 1 개의 화합물인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 분자량이 약 20 달톤 내지 약 400 달톤인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 길이가 약 5 옹스트롱 내지 약 300 옹스트롱인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 화학식 500 ~ 547 중의 어느 1 개의 화합물과 포스포네이트기의 인을 약 5 옹스트롱 내지 약 200 옹스트롱 분리시키는 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 탄소 원자가 2 내지 25개인 2가의 분기쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 (여기서, 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 (-O-)에 의하여 치환되고, 상기 사슬은 필요에 따라 탄소상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소 (=O), 카복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다)인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 화학식 W-A [여기서, A 는 (C1-C24)알킬렌, (C2-C24)알케닐렌, (C2-C24)알키닐렌, (C3-C8)사이클로알킬렌, (C6-C10)아릴 또는 이들의 조합이고, 각각의 W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O), -N(R)C=N(R)-N(R)-, -C(R)=N(R)-, -S(O) M2-N(R)-, -N(R)-S(O)M2-, 또는 1개의 직접 결합 (여기서, 각각의 R는 독립적으로H 또는 탄소가 1 내지 10개인 알킬이다)이다] 인 것인 복합체.
제82항에 있어서, 각각의 A는 탄소 원자가 1 내지 10개의 알킬렌인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 펩타이드로부터 형성된 2가 라디칼인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 아미노산으로부터 형성된 2가 라디칼인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-오르니틴, 폴리-L-세린, 폴리-L-트레오닌, 폴리-L-티로신, 폴리-L-류신, 폴리-L-라이신-L-페닐알라닌, 폴리-L-라이신 또는 폴리-L-라이신-L-티 로신으로부터 형성된 2가 라디칼인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L 은 화학식 W-(CH2)n [여기서, n은 약 1 내지 약 10이고, W 는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)-, -N(R)C=N(R)-N(R)-, -C(R)=N(R)-, -S(O)M2-N(R)-, -N(R)-S(O)M2-, 또는 1개의 직접 결합 (여기서, 각각의 R는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다)이다] 인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌인 것인 복합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 L의 탄소 원자에서 P와 결합되는 것인 복합체.
제1항 내지 제89항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 단리(單離) 및 정제된 것인 복합체.
제1항 내지 제90항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 소염 작용이 있는 화합물이 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제91항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 항감염성 화합물이 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제92항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 키나아제 억제 화합물이 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제93항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 대사 질환에 대한 활성을 가진 화합물이 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제94항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 항바이러스제가 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제95항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 뉴클레오사이드가 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제96항 중 어느 1 개의 항에 있어서, IMPDH 억제제가 아닌 것인 복합체.
제1항 내지 제97항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 항대사제가 아닌 것인 복합 체.
제1항 내지 제98항 중 어느 1 개의 항에 있어서, PNP 억제제가 아닌 것인 복합체.
제2항 내지 제99항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 화학식 500-533, 535-541 또는 543-547중의 어느 하나의 치환된 화합물이 아닌 것인 복합체.
제2항 내지 제100항 중 어느 1개의 항에 있어서, 화학식 534 또는 542의 치환된 화합물이 아닌 것인 복합체.
제4항 내지 제101항 중 어느 1개의 항에 있어서, 화학식 1-104, 107-124 또는 128-151중 어느 하나의 화합물이 아닌 것인 복합체.
제4항 내지 제102항 중 어느 1 개의 항에 있어서, 화학식 105-106 또는 125-127의 화합물이 아닌 것인 복합체.
본 발명 기재의 키나아제 억제제 복합체.
화학식 MBF의 화합물.
표 100으로부터 선택되는 제105항 기재의 화합물.
약학적으로 허용 가능한 부형제와, 제1항 내지 제89항 및 제91항 내지 제104항 중의 하나의 항에 기재되어 있는 복합체 또는 제105항 또는 제106항에 기재되어 있는 화합물을 함유하는 약학 조성물.
약학적으로 허용 가능한 부형제와, 제1항 내지 제89항 및 제91항 내지 제104항 중의 하나의 항에 기재되어 있는 복합체 또는 제105항 또는 제106항에 기재되어 있는 화합물을 함유하는 단위 투여 제형
처리를 요하는 시료를 제1항 내지 제89항 및 제91항 내지 제104항 중의 어느 하나의 항에 기재되어 있는 복합체 또는 제105항 또는 제106항에 기재되어 있는 화합물과 생체외 또는 생체 내 접촉시키는 것을 포함하는 면역 반응의 억제 방법.
제109항에 있어서, 상기 접촉은 생체 내에서 일어나는 것인 방법.
제1항 내지 제89항 및 제91항 내지 제104항 중의 어느 하나의 항에 기재되어 있는 복합체 또는 제105항 또는 제106항에 기재되어 있는 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류의 면역 반응을 조절하는 방법.
제111항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화되는 것인 방법.
제112항에 있어서, 상기 제형은 2차 활성 성분을 더 포함하는 것인 방법.
제111항 또는 제112항에 있어서, 면역 반응이 억제되는 방법.
의학적 요법에 사용되는 제1항 내지 제89항 및 제91항 내지 제104항 중 어느 하나의 항에 기재되어 있는 복합체 또는 제105항 또는 제106항에 기재되어 있는 화합물.
동물의 면역 조절 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제89항 및 제91항 내지 제104항 중의 어느 하나의 항에 기재되어 있는 복합체 또는 제105항 또는 제106항에 기재되어 있는 화합물의 용도.
전술한 포스페이트로 치환된 면역 조절 복합체.
명세서의 반응식 및 실시예에 기재되어 있는 복합체의 제조 방법.
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