JPS63239290A - 新規の二環式ジホスホネート化合物、医薬組成物、および異常なカルシウムおよびホスフェート代謝の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、窒素含有飽和二環式シクロペンタン縮合（ｆ
ｕｓｅｄ　）ジホスホネート化合物、特に置換または非
置換オクタヒドロピリンジンジホスホネート誘導体であ
る新規化合物に関する。更に、本発明は、本発明の新規
化合物を含有する医薬組成物に関する。最後に、本発明
は、本発明の化合物または医薬組成物を利用することに
よって、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によ
って特徴づけられる疾患を治療または予防する方法に関
する。

ヒトおよび下等動物を悩ませることがある多数の病的状
態は、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含
する。このような状態は、２つのカテゴリーに大別でき
る。

（１）一般的または特定の骨損失、または体液中の過度
に多いカルシウムおよびホスフェート量をもたらすカル
シウムおよびホスフェートの変則的可動化によって特徴
づけられる状態、例えば、骨粗髭症およびバラエツト病
。このような状態は、時々ここで病的硬質組織無機質脱
落 （ｄｅｍｌｎｅｒａｌｌｚａＬｉｏｎｓ　）と称す。

（２）体内で変則的にカルシウムおよびホスフェートの
沈着を引き起こすか沈着から生ずる状態、例えば、関節
炎。これらの状態は、時々ここで病的カルシウム沈着と
称す。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含する疾
患の治療および予防で使用する各種のポリホスホン酸誘
導体が、提案されてきた。例えば、米国特許第３．６８
３，０８０号明細書は、ポリホスホネート、特にジホス
ホネートを含有する組成物、および動物組織中でのリン
酸カルシウムの変則的沈着および可動化を抑制する際の
用途を開示している。米国特許第４，２３０，７００号
明細書は、動物組織中のリン酸カルシウムの可動化を抑
制する際に有用なビタミンＤ様化合物との組み合わせで
成るホスホネート化合物（例えば、シクロアルキル置換
ヒドロキシエタンジホスホネート）を含有する組成物を
開示している。米国特許第３．９８８．４４３号明細書
は、金属イオン封鎖剤として、そして動物体内での難溶
性カルシウム塩の異常な沈亡または溶解に関連する疾患
の治療における薬剤として有用であると言われるアザシ
クロアルカン−２，２−ジホスホネート化合物を開示し
ている。欧州特許出願公告第 １８９．６６２号明細書は、金属イオン封鎖剤として、
そして異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によっ
て特徴づけられる疾患の治療における薬剤として有用で
あると言われる各種の特定の環式ジホスホネート化合物
を開示している。

骨代謝疾患を治療するためのジホスホネートの使用のこ
の研究およびかなりの他の研究にも拘らず、新しい付活
性剤（ｂｏｎｅ−ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）の必要
があり続ける。それゆえ、本発明の目的は、骨吸収（ｒ
ｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）を抑制するのに比較的高い効力を
有する新しい付活性ジホスホネート化合物を提供するこ
とにある。更に、本発明の目的は、低毒性および好都合
な治療指数を有する新しい付活性ジホスホネート化合物
を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、異常なカルシウムおよびホス
フェート代謝の治療および予防に有用な医薬組成物を提
供することにある。更に、本発明の目的は、ヒトまたは
下等動物における異常なカルシウムおよびホスフェート
代謝によって特徴づけられる疾患を治療または予防する
方法を提供することにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は、後述の本発明
の具体的開示から明らかになるであろう。

発明の概要 本発明は、ホスホネート基でジェム的に（ｇｅｍｌｎａ
ｌｌｙ　）ジ置換された窒素含有飽和二環式シクロペン
タン縮合環を有する化合物に関する。

置換または非置換オクタヒドロピリンジンジホスホネー
ト化合物、特に置換または非置換オクタヒドロ−１−ピ
リンジン−６，６−ジホスホン酸化合物、およびそれら
の製薬上許容可能な塩およびエステルが、好ましい。

更に、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物お
よび製薬上許容可能な担体を含有する医薬組成物に関す
る。最後に、本発明は、ヒトまたは下等動物における異
常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴づ
けられる病的状態を治療または予防する方法に関する。

この方法は、このような治療の必要なヒトまたは下等動
物に安全かつ有効な量の本発明の化合物または組成物を
投与することからなる。

本発明の化合物は、ホスホン酸、塩またはエスチルでジ
ェム的にジ置換されかつ窒素含有飽和環と縮合し、それ
によって二環式環構造を形成した飽和シクロペンタン化
合物の種類に入る。この窒素含有飽和二環式シクロペン
クンジホスホネート環構造は、一般構造 〔式中、ｍおよびｎおよびｍ＋ｎは約０〜約５の整数で
あり（ｍ＋ｎ＝３が好ましく、ｍ＝ｏおよびｎ−３が最
も好ましい）；ｐは０〜２の整数であり（ｐ−１が好ま
しい）；各Ｒ１は独立に水素、炭素数約１〜約６のアル
キル、−０Ｒ３、−Ｎ　（Ｒ３）Ｃ（０）Ｒ３、 −Ｃ（０）Ｎ　（Ｒ３）　　　ハロゲン、２ゝ 一〇（０）Ｒ３、フェニル、ベンジル、ニトロ、および
それらの組み合わせからなる群から選ばれ：Ｒ２は水素
、炭素数約１〜約６のアルキル、Ｒ３Ｃ（０）−、フェ
ニル、およびベンジルからなる群から選ばれ：各Ｒ３は
独立に水素および炭素数約１〜約３のアルキルからなる
群から選ばれる（好ましいＲ３は水素、メチル、および
エチルである）〕 を有する。およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエ
ステルも包含される。

好ましいＲ１は、水素、炭素数約１〜約６のアルキル、
−ＮＲ３ ２、およびヒドロキシであり： 好ましいＲ２は水素、炭素数約１〜約６のアルキル、お
よびＲ３Ｃ（０）−である。より好ましいＲは水素、メ
チル、エチル、−ＮＲ２、およびヒドロキシである。Ｒ
１が水素であることが最も好ましい。より好ましいＲ２
は水素、メチル、およびエチルである。Ｒ２が水素であ
ることが最も好ましい。

ここで使用する「アルキル」なる用語は、直鎖または分
枝であることができ、かつ飽和、モノ不飽和、または多
不飽和であることができる炭素含有鎖を意味する。飽和
アルキル基が、好ましい。

更に、前記アルキル、フェニル、およびベンジル置換基
は、非置換であることが好ましいが、これらの基それ自
体は、各種の置換基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、置換または非置換アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ
、メトキシ、エトキシ、ハロゲン）で置換でき、依然と
して本発明の範囲内であるとみなすことができる。

本発明の好ましい化合物は、一般構造 （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−１−ピリン
ジン−５，５−ジホスホン酸」と称す）（ここで「非置
換または置換オクタヒドロ−２−ピリンジン−５，５−
ジホスホン酸」と称す）（ここで「非置換または置換オ
クタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸」
と称す）（ここで「非置換または置換オクタヒドロ−２
−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸」と称す）（ここ
で「非置換または置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−
７，７−ジホスホン酸」と称す）（ここで「非置換また
は置換オクタヒドロ−２−ピリンジン−７，７−ジホス
ホン酸」と称す）を有する置換または非置換オクタヒド
ロピリンジンジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容
可能な塩およびエステルである。

本発明のより好ましい化合物は、置換声たは非置換オク
タヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸、お
よびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル；およ
び置換または非置換オクタヒドロ−２−ピリンジン−６
，６−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な
塩およびエステルである。本発明の最も好ましい化合物
は、置換または非置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−
６，６−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可能
な塩およびエステルである。

本発明の化合物の特定例としては、下記のものが挙げら
れる： オクタヒド口−１−ピリンジン−５，５−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−２−ピリンジン−５，５−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，７−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−２−ピリンジン−７，７−ジホスホン酸
； ２−メチル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−５，５−
ジホスホン酸； １．３−ジエチル−オクタヒドロ−２−ピリンジン−５
，５−ジホスホン酸； ７−ヒドロキシ−オクタヒドロー１−ピリンジン−６，
６−ジホスホン酸； ４−メトキシ−オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６
−ジホスホン酸； ５−ビニル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，７−
ジホスホン酸； １−（ジメチルアミノ）−オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−７，７−ジホスホン酸； Ｎ−アセチル−オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６
−ジホスホン酸； Ｎ−ベンジル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−５，５
−ジホスホン酸； Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−２−ピ
リンジン−７，７−ジホスホン酸；２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，
７−ジホスホン酸；２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル
）−オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，７−ジホスホ
ン酸；４−クロロ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６
，６−ジホスホン酸； ４−アミノ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−
ジホスホン酸； ７−カルボキシ−オクタヒドロー１−ピリンジン−６，
６−ジホスホン酸； ５−カルボキシ（メチルエステル）−オクタヒドロ−１
−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸；４−ヒドロキシ
−オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン
酸、プロパン酸エステル；４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
スホン酸；５−（Ｎ−アセトアミド）−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−７，７−ジホスホン酸；７−（エチル
ケトン）−オクタヒドロ−２−ピリンジン−５，５−ジ
ホスホン酸；および４−ニトロ−オクタヒドロ−１−ピ
リンジン−６，６−ジホスホン酸； およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル。

本発明の好ましい化合物は、 オクタヒドロ−１−ピリンジン−５，５−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−２−ピリンジン−５，５−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，７−ジホスホン酸
； オクタヒドロ−２−ピリンジン−７，７−ジホスホン酸
； Ｎ−メチル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−
ジホスホン酸；および ４−アミノ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−
ジホスホン酸： およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルであ
る。本発明の最も好ましい化合物は、オクタヒドロ−１
−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸、およびその製薬
上許容可能な塩およびエステルである。

本発明の化合物は、ｒｃ　ｉ　ｓＪ環接接合点有するこ
とが更に好ましい。それゆえ、例えば、オクタヒドロ−
１−ピリンジン−６，６−ジホスホネートは、構造 を有することが好ましい。

ここで使用する「製薬上許容可能な塩およびエステル」
なる用語は、由来する酸形と同じ一般的薬理学的性質を
有し、かつ毒性上の見地から許容できるジホスホネート
化合物の加水分解性エステルおよび塩を意味する。製薬
上許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナ
トリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（
例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、無毒性
重金属塩（例えば、第一スズ塩およびインジウム塩）お
よびアンモニウム塩および低分子量置換アンモニウム塩
（例えば、七ノー、ジーおよびトリエタノールアミン塩
）が挙げられる。好ましい化合物は、ナトリウム塩、カ
リウム塩、およびアンモニウム塩である。

本発明の化合物は、エタン−１−ヒドロキシ一−１，１
−ジホスホン酸（ｒＥＨＤＰＪ　、米国特許第３，６８
３，０８０号明細書に開示）、アザシクロペンタン−２
，２−ジホスホン酸（米国特許第３．９８８．４４３号
明細書に開示）などの技術上既知のジホスホネート化合
物よりも有意に良い骨吸収防止活性を有することを実証
した。より驚異的なことに、本発明の化合物は、非常に
類似の化学構造を有する化合物よりも有意に良い骨吸収
防止活性を有することを実証した。例えば、本発明のオ
クタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホネート
は、驚異的なことに、下記の化学的に非常に類似の化合
物（欧州特許出願公告第１８９．６６２号明細書に開示
）よりもはるかに高い効力の骨吸収防止剤である（例６
に以下で詳述の試験法によって実証のように）： （１）構造 を有するジヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホ
ネート （２）構造 を有するヘキサヒドロインダン−２，２−ジホスホネー
ト （３）構造 を有するインダン−２，２−ジホスホネート。

更に、本発明の化合物は、非常に低い毒性を示し、それ
ゆえ、非常に良好な治療指数を有すると信じられる。最
後に、骨吸収の抑制に有効な投与量においては、本発明
の化合物は、骨無機質化を非常に少しまたは全く何も抑
制しないと予想される。

薬理学的活性を測定しかつ評価するために、動物でのジ
ホスホネート化合物の試験は、当業者に既知の各種の方
法を使用して実施する。このよううに、生体内骨吸収防
止活性は、好都合には骨の吸収（骨吸収は異常なカルシ
ウムおよびホスフェート代謝の特徴である）を抑制する
これらの化合物の能力を試験しようとする検定を使用し
て実証できる。このような既知試験の例としては、甲状
腺上皮小体切除（ｒＴＰＴＸｊ　）ラットモデルおよび
ジエンクモデルが挙げられる。別の有用な技術上既知の
試験は、補助関節炎試験である。生体外ヒドロキシアパ
タイト結晶成長抑制試験も、有用である。薬理学的活性
用のこれらの試験および他の適当な試験は、ジッダ等の Ｃ，ａｌｃｉｆｉｅｄ　　Ｔｉ５ｓｕｅＩｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ、３５．ｐｐ８７−９９　（１９８３）；
シェンク等の Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　　　Ｔｉ５ｓｕｅ１８Ｂ−１９６
（１９７０）；ムールバウエルおｐ２９６−３０３　（
１９８１）；ナンコラス等の０ｒａｌ　　　Ｂｉｏｌ、
、１５，７３１　　（１９７０）；米国特許第３，６８
３，０８０号明細書；米国特許第４．１３４，９６９号
明細書；およびＥＰＯ特許出願公告第１８９．６６２号
明細書に開示および／または言及されている。薬理学的
活性用のこれらの試験の成るものは、後述の例にも詳述
されている。

異常なカルシウムまたはホスフェート代謝によって特徴
づけられる病的状態を治療または予防するのにを用であ
ることに加えて、本発明の化合物は、他の用途を有する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、９９ｍ−テ
クネチウムで標識した後、骨走査剤として有用であると
信じられる。

更に、本発明の化合物（ネ、多価金属イオン、特に２価
および３価金属イオン（例えば、カルシウムおよびマグ
ネシウム）用金属イオン封鎖剤として有用である。この
ように、本発明の化合物は、洗剤およびクレンザ−中の
ビルダーとして有用であり、または水を処理するのに有
用である。それらは、ベルコンパウンド用安定剤として
も有用である。更に、それらは、歯上の歯石および／ま
たは歯垢の形成を防止する際に有用であることがある。

最後に、本発明の化合物は、動物に無毒である除草剤と
して有用であることがある。

本発明のジホスホネート化合物は、市販の物質から製造
する。本化合物の製造に有用な合成技術は、例えば、Ｅ
ＰＯ出願公告第１８９，６６２号明細書に記載されてい
る。一般に、合成反応は、下記方法で実施できる。第一
工程において、溶液中のメタンジホスホン酸エステルを
対応カルボアニオンに転化する。第二工程において、こ
の反応混合物に好適には求核置換のために活性化された
炭化水素化合物の溶液を加える。最後に、必要ならば、
化合物中のいかなる不飽和も通常水素添加によって飽和
する第三工程を行う。

典型的には、メタンジホスホン酸エステルの溶液を不活
性有機溶媒中の水素化カリウムの冷懸濁液に加え、溶液
を室温で撹拌させる。次いで、好適には活性化された炭
化水素を反応混合物に溶液として加え、完了まで全混合
物を約８０℃に加熱する。混合物を冷却し、濾過し、濃
縮した後、濃縮物のクロマトグラフをシリカゲル上で行
って、所望のエステルを得る。このエステルをＨＣｌ中
で還流することによって加水分解し、得られた物質を真
空下で濃縮する。残渣をＨ２０に溶解し、活性炭で処理
する。濾過後、溶液を濃縮し、生成物を真空下で乾燥す
る。最後に、必要ならば、物質を溶液中で適当な触媒上
において水素添加し、次いで、精製する。本発明の化合
物の代表的合成法は、以下の例に与える。

本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約０．１〜約
９９．９重量％を構成できる。好ましくは、本発明の化
合物は、本発明の医薬組成物の約２０〜約８０重量％を
構成する。

製薬上許容可能な担体 前記窒素含有飽和二環式シクロペンクン環含有ジホスホ
ネート化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本質上
製薬上許容可能な担体を含有する。

ここで使用する「製薬上許容可能な担体」なる用語は、
ヒトまたは下等動物に投与するのに好適である１以上の
相容性固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化
物質を意味する。ここで使用する「相容性」なる用語は
、医薬組成物の成分が通常の使用状況下で医薬組成物の
医薬効能を実質上減少するであろう相互作用がないよう
な方式でジホスホネート化合物と混合できかつ互いに混
合できることを意味する。勿論、製薬上許容可能な担体
は、治療すべきヒトまたは下等動物に投与するのに好適
にさせるのに十分な程高い純度および十分な程低い毒性
を有していなければならない。

医薬担体として役立つことができる物質の若干例は、ラ
クトース、グルコース、スクロースなどの糖類；コーン
スターチ、ポテトスターチなどのデンプン；カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸
セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状
トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；ステアリン酸
；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、ゴマ
油、オリブ油、トウモロコシ油、テオブロマ油などの植
物油：プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリ
オール；糖；アルギン酸−発熱物質を含まない水；等張
食塩水；およびホスフェート緩衝液、並びに医薬処方物
に使用する他の無毒性相容性物質である。湿潤剤および
潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、並びに着色
剤、フレーバーおよび防腐剤も、存在できる。他の相容
性医薬添加剤および活性成分は、本発明の組成物で使用
する製薬上許容可能な担体に配合できる。

本発明のジホスホネート化合物と併用すべき製薬上許容
可能な担体の選択は、基本的には、ジホスホネートを投
与すべき方法によって決定される。

化合物を注射すべきならば、好ましい医薬担体は、滅菌
生理食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調節されてい
る。局所適用に好適な製薬上許容可能な担体としては、
クリーム、ゲル、ヂーブなどで使用するのに好適なもの
が挙げられる。

本発明のジホスホネート化合物の好ましい投与法は、経
口投与である。それゆえ、好ましい単位剤形は、安全か
つ有効な量の本発明のジホスホネート化合物を含む錠剤
、カプセル剤などである。

好ましくは、組成物は、本発明のジホスホネート化合物
約１ａｇＰ〜約６００ｍｇＰを含む。経口投与用単位剤
形の調製に好適な製薬上許容可能な担体は、技術上周知
である。それらの選択は、本発明の目的で臨界的ではな
い味、コスト、貯蔵寿命などの二次的考慮に依存するで
あろうし、当業者によって困難なしで行うことができる
。

ここで使用するｒ　ｍｇ　Ｐ　Ｊなる用語は、本発明の
ジホスホン酸化合物の量に存在するリン原子の重量を意
味する。この単位は、本発明の医薬組成物および方法で
使用すべき本発明のジホスホン酸化合物の量を標準化す
るのに使用される。例えば、オクタヒドロ−１−ピリン
ジン−６，６−ジホスホン酸は、分子ｍ２Ｂ５ｇ１モル
を有し、その２１．８％（６２ｇ１モル）はこの分子中
に存在する２個のリン原子のためである。それゆえ、こ
の化合物１ａ＋ｇは、０．２１８ａ＋ｇＰを有すると計
算される（１ａｇＸ２１．８％）。このように、この化
合物０．２１８ｍｇＰを含有する医薬組成物を調製する
ためには、組成物は、化合物１ａ＋ｇを含有すべきであ
り；この化合物０．２１８ａｇＰ／）ｃｇを５０ｋｇの
患者に投薬するためには、患者にこの化合物５０ｍｇを
投薬するであろう。

本発明のジホスホネート化合物と併用する製薬上許容可
能な担体は、実際のサイズ対投与量関係を与えるのに十
分な濃度で使用される。製薬上許容可能な担体は、合計
で、本発明の医薬組成物の約０．　１〜約９９．９重量
％、好ましくは約２０〜約８０重量％を構成できる。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝により本発明
の別の態様は、異常なカルシウムおよびホスフェート代
謝によって特徴づけられる疾患の治療または予防法であ
る。このような方法は、このような治療の必要なヒトま
たは下等動物に安全かつ有効な量の本発明のジホスホネ
ート化合物を投与することからなる。

好ましい投与法は、経口投与であるが、他の既知の投与
法、例えば、皮膚粘膜投与法（例えば、皮膚投与法、直
腸投与法など）および非経口投与法（例えば、皮下注射
、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射など）も、意図
される。吸入も、包含される。このように、特定の投与
法としては、限定せずに、経口投与、経皮投与、粘膜投
与、舌下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、
および皮下投与、並びに局所適用が挙げられる。

ここで使用する「異常なカルシウムおよびホスフェート
代謝」なる用語は、（１）一般的または特定の骨損失ま
たは体液中で過度に高いカルシウムおよびホスフェート
量をもたらすカルシウムおよびホスフェートの変則的可
動化によって特徴づけられる状態；および（２）体内で
変則的にカルシウムおよびホスフェートの沈着を引き起
こすか沈着から生ずる状態を意味する。第一カテゴリー
としては、限定せずに、骨粗参症、バジェット病、上皮
小体亢進症、悪性の高カルシウム血症、異所性骨化、お
よび骨溶解性骨転移が挙げられる。第二カテゴリーとし
ては、限定せずに、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着
症、および関節炎、変形性関節症、神経炎、滑液包炎、
膨突、包含される組織がリン酸カルシウムの沈着を罹患
しゃすくさせる他の炎症状態などの苦痛が挙げられる。

ここで使用する「リスクのあるもの」および「このよう
な治療の必要なもの」なる用語は、治療しないままにし
ておくならば異常なカルシウムおよびホスフェート代謝
の有意なリスクをこうむるヒトまたは下等動物、および
異常なカルシウムおよびホスフェート代謝に罹患してい
ると診断されるヒトまたは下等動物を意味する。例えば
、閉経後の女性；成るステロイド療法を受けているもの
；成る鎮痙薬を投与しているもの；パリエツト病゛、上
皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血症、または骨溶解
性骨転移に罹患していると診断されるもの；各種の形態
の骨粗壓症の１以上に罹患していると診断されるもの；
骨粗壓症を発病する平均機会よりも有意に高い機会を有
することが既知の母集団に属するもの、例えば、閉経後
の女性、６５歳以上の男性、および副作用として骨粗壓
症を引き起こすことが既知の薬物で治療しているもの：
進行性骨化性筋炎または汎発性石灰沈着症に罹患してい
ると診断されるもの；および関節炎、変形性関節症、神
経炎、滑液包炎、鍵炎、包含される組織がリン酸カルシ
ウムの沈着を罹患しやすくさせる他の炎症状態に罹患し
ているもの。

ここで使用する「安全かつ有効な量」なる句は、治療す
べき状態を有意に正に変えるのに十分な程多いが健全な
医学判定内で重大な副作用を避けるのに十分な程少ない
（合理的利益／リスク比で）量の化合物または組成物を
意味する。本発明のジホスホネート化合物の安全かつ有
、効な量は、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の
年齢および肉体的状態、状態の重篤度、治療期間、同時
療法の特性、使用する特定のジホスホネート、利用する
特定の製薬上許容可能な担体、および主治医の知識およ
び専門的技術内の同様の因子に応じて変化するであろう
う。しかしながら、単一投与量は、約０．０１ａ＋ｇＰ
〜約３５００ｍｇＰ、または約０．０００２〜約７０ｍ
ｇＰ／体重ｋｇ　（体重５０ｋｇに基づいて）であるこ
とができる。好ましい単一投与量は、約１ａ＋ｇＰ〜約
６００ｍｇＰ、または約０．０２〜約１２＋ｎｇＰ／体
重ｋｇ　（体重５０ｋｇ＋：基づいて）である。１日約
４回までの単一投与量は、投与できる。約５０Ｃ）ｎｇ
Ｐ／ｋｇよりも多い日用量は、所望の効果を生ずるのに
必要ではなく、望ましくない副作用を生ずることがある
。勿論、この範囲内の多い用量は、限定された吸収のた
め、経口投与の場合には必要である。

下記例は、本発明の範囲内の好ましい態様を更に説明し
実証する。例は、例示の目的で与えるものであって、そ
の精神および範囲を逸脱せずに多くの変形が可能である
ので、本発明の限定とは解釈されるべきではない。

例１ （ａ）ジヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン
酸の合成： ＤＭＳＯ（乾燥）７０ｍｌ中のアルゴン下の攪拌下の鉱
油（５，２ｇ　；　０．０４５モル）中の３５％水素化
カリウムの水浴冷却溶液にＤＭＳ０３０ｍｌ中のテトラ
イソプロピルメタンジホスホネート（７，８２ｇ、０．
０２３モル）の溶液を加える。滴下完了時に、得られた
溶液を室温で１時間攪拌する。ＤＭＳＯ１５＋ｎｌ中の
２，３−ビス（クロロメチル）ピリジン（４，０ｇ；０
．０２３モル）〔Ｋ、ラダ等のＣｈｅｍＰ’ｈａｒｍ　
　Ｂｕｌｌ、１．　　（１９５３）。

１４２によって単離された粗生成物〕の溶液をゆっくり
と加え、次いで、反応混合物を９０℃で１時間加熱する
。冷却後、ＤＭＳＯを真空下で除去する。目的生成物２
．１ｇ（２１％）は、シリカゲル上の塩化メチレン勾配
中の５〜１５％エタノールを使用することによってフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた
黄褐色の油は、下記スペクトル特性を与える：ＩＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）８．３４　（ｄ、ＩＨ）、７．４５（
ｄ、　　ＩＨ）、　　７．０２　　（ｄｄ、　　ＩＨ）
。

４．７７　　（ｔｎ、４Ｈ）、３．５８　　（ｄ　ｔ、
４Ｈ）。

１、　３５　　（ｄ、　　２４Ｈ）　　、　　　ＰＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）２３．９７ｐｐｍ　（ｓ）。

エステル（１，９２ｇ；０．００４３モル）を６ＮＨＣ
１３８ｍｌに加え、次いで、攪拌下にアルゴン雰囲気下
で１８時間還流する。得られた沈殿を濾過し、水（２Ｘ
５ｍｌ）ですすぎ、乾燥して黄白色の結晶性固体０．８
ｇ　（６６、５％）を生成、１ する：ｍｐ３００℃（分解）、ＨＮＭＲ（Ｄ　２０／　
Ｎ　ａ　ＯＤ）　８．１９　（ｄ、Ｌ　ＨｌＪ　”’３
、４．Ｈｚ）　、　７．６２　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝７
．　５Ｈｚ）、７．．１３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−３，４
および７．５Ｈｚ）　、　３．４６　（ｔ、　４Ｈ。

Ｊ＝１５．８Ｈｚ）；”’ＰＮＭＲ （Ｄ　２０　／　Ｎ　ａ　ＯＤ　）　２４−８４　ｐｐ
ｍ　（Ｓ　）。

（ｂ）オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホス
ホン酸水和物への水素添加ニ ジヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸（０
，８６ｇ、前記パート（ａ）のように生成）、蒸留水７
０ｍ１およびＰｔ０２（０，３０ｇ）を５００ｍ１のＰ
ａｒｒ水索添加瓶に入れる。混合物を室温＜４０ｐｓｉ
）で２日間水素添加する。

溶液を濾過し、熱蒸留水で洗浄する。次いで、濾液を回
転蒸発器で濃縮する。次いで、得られた固体を真空下で
一晩乾燥して、白色結晶０．７５ｇを与える。ｍｐ３６
５℃（分解）。

３’ＰＮＭＲ（Ｄ　Ｏ；ｐＨ７）　：Ｐｌ：２５、１３
　ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ　＝６６Ｈｚ）　；　Ｐ　２　：
２５．０６ｐｐｍ　（ｄ、Ｊ＝６７Ｈｚ）。

１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０；ｐＨ１２）：６１．７９（ｄ、
Ｎ−ＣＨ）、４８．６　（ｔ、Ｐ−Ｃ−Ｐ）。

４５、４３　（ｓ、　Ｎ一旦Ｈ２）　、　４０．６２゜
３９．９１，３６．４３，２４．７１゜１９．４７ｐｐ
ｍ、　　ＨＮＭＲ（Ｄ２０；ｐ）１７）：３．５３　　
（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

３．２７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４．３Ｈｚ）。

２．７９　　（ＬＨ，Ｑ）、２．４７　　（２Ｈ，ｍ）
。

２、　１９　　（３Ｈ，ｍ）、　　１．２７ｐｐｍ　　
（４Ｈ。

ｍ）ｏ分析：Ｃ３Ｈ１７ＮＯ６Ｐ２・Ｈｚ０としての計
算値Ｃ，３１，６９；Ｈ，６゜３２．Ｎ。

４．６２゜実測値Ｃ，３１，８５，Ｈ，６，５５；Ｎ、
４．８０゜ 各種の置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジ
ホスホン酸化合物は、出発物質として適当に置換された
２、３−ビス（クロロメチル）ピリジンを使用すること
によって例１に記載のように生成する。このような置換
出発物質は、（１）置換２．３−ジメチルピリジンをＣ
Ｃｌ４中でＮ−クロロスクシンイミドと光化学的に反応
させることによって生成でき、または（２）置換２．３
−ジカルボキシピリジンをＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ＋でエス
チル化した後、Ｌ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ４で還元し、次いで、
５ＯＣ１２で塩素化することによって生成できる。

このように、類似の合成法によって、下記化合物を生成
する（ｒｏ−１−Ｐ−６，６−ＤＰＪ−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸）：６−メチル
−２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンから２−メチ
ル−〇−１−６．６−ＤＰ、４−エチル−６−メチル−
２，３−ビス−（クロロメチル）ピリジンから４−エチ
ル−２−メチル−〇−１−Ｐ−６．６−ＤＰ、５−プロ
ピル−３−（１’−クロロエチル）−２−クロロメチル
ピリジンから３−プロピル−５−メチル−〇−１−Ｐ−
６．６−ＤＰ、４−ヒドロキシ−２，３−ビス（クロロ
メチル）ピリジンから４−ヒドロキシ−〇−１−Ｐ−６
．６−ＤＰ、５−エトキシ−２，３−ビス（クロロメチ
ル）ピリジンから３−エトキシ−〇−１−Ｐ−６．６−
ＤＰ。

５−カルボキシ−３−クロロメチル−２−（１’−クロ
ロプロピル）ピリジンから３−カルボキシ−７−ニチル
ー〇−１−Ｐ−６，，６−ＤＰ　、６−フェニル−２，
３−ビス（クロロメチル）ピリジンから２−フェニル−
０−１−Ｐ−６，６−ＤＰ。

５−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３−ビス（クロロ
メチル）ピリジンから３−（ｐ−メトキシベンジル）−
０−１−Ｐ−６，６−ＤＰ　、４−二トロー２，３−ビ
ス（クロロメチル）ピリジンから４−アミノ−’０−１
−Ｐ−６．６−ＤＰ、４−クロロ−２，３−ビス（クロ
ロメチル）ピリジンから４−クロロ−〇−１−Ｐ−６，
６−ＤＰ。

および３−　（２’　−クロロ−２′−酢酸メチルエス
テル）−２−クロロメチルビリジンから５−カルボキシ
（メチルエステル）−０−１−Ｐ−６゜６−ＤＰ。

例２ オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸
の合成 例１（ａ）と本質上同じ方法を使用することによって、
テトライソプロピルメタンジホスホネートを３，４−ビ
ス（クロロメチル）ピリジンとの反応によってテトライ
ソプロピルジヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホス
ホネートに転化する。

得られたエステルを例１（ａ）と同様に加水分解してジ
ヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸を生成
する。次いで、ジヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジ
ホスホン酸を例１（ｂ）と本質上同じである水素添加法
によってオクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホ
スホン酸に転化する。置換オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−６，６−ジホスホン酸化合物は、出発物質として適
当に置換された３、４−ビス（クロロメチル）ピリジン
を使用することによって例１に記載のように生成する。

例３ エタノール１５ｍ１中のテトライソプロピルジヒドロ−
１−ピリンジン−６，６−ジホスホネート（０，９ｇ、
例１（ａ）と同様に生成）の溶液にヨウ化メチル（２ｍ
ｌ　）を加える。次いで、溶液を８０〜９０″で一晩加
熱する。得られた塩をエーテル／ヘキサンで結晶化して
所望のメチオシド塩。

０．９ｇを生成する（３１ＰＮＭＲ２１，１）。次いで
、メチオシド（６００ｍｇ）を６ＮＨＣｌ　２０ｍ１に
取り上げ、−晩還流して所望のメチオシド酸１１）　２
２．９６゜　ＨＮＭＲ（Ｄ２０；　ｐＨ１１）８．４０
　（ＩＨ，ｄ）、８．２０　（ＬＨ。

ｄ）、７．６６　（ＩＨ，ｔ）、４．２５　（３Ｈ。

Ｓ）、３．７５　（４Ｈ，ｄｄ）。

メチオシド酸（２４０ｍｇ）をＨ２０２０ｍｌに取り上
げ、この溶液をＰｔ０２（１３０二ｇ）上で５０″にお
いて５０ｐｓｆでＰａｒｒ水素添加装置中で一晩水素添
加する。次いで、混合物を濾過し、蒸発して目的生成物
２００ｍｇを生成する。

”ＰＮＭＲ（Ｄ２０）　２４．８．２４．１゜１３ＣＮ
ＭＲ（Ｄ２０）７０．９６９，７０．０４５（ＨＣＮＨ
）、５６．７９６，４３．９２７゜４１．１１５，３６
．０２２，３４．１３３゜２３．９０３，２０．４５０
　（第四級化物は検出されず）。

生成物の分析試料は、エタノール／水からの再結晶から
生成する。分析： Ｃ９Ｈ１９Ｎ０６Ｐ２・Ｈ２０としての計算値：Ｃ１３
４、０７、Ｈ，６，６７、Ｎ、　４．４１゜実測値：　
Ｃ，３３，６１、Ｈ，６，５３、Ｎ。

４．３４゜ 各種のＮ−置換オクタヒド口−１−ピリンジン−６，６
−ジホスホン酸化合物およびＮ−置換オクタヒド口−２
−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸化合物は、適当な
ヨウ化物で出発して類似の合成法によって生成する。本
発明のアミド含有化合物、例えば、オクタヒドロ−１−
ピリンジン−６，６−ジホスホン酸のアセチルアミドも
、塩化アセチルとオクタヒドロ−１−ピリンジン−６；
６−ジホスホン酸との反応などの単純な反応によって生
成する。

例４ 置換または非置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，
７−ジホスホネート化合物の合成は、り（１１）、２４
７９−８１　（１９８５）に開示のシアノ化合物の製法
に類似の合成法を使用して達成できる。それゆえ、ＴＨ
Ｆ　（無水）２ｍｌ中のシクロペンテノピリジン（１ｍ
Ｍ）の０℃溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２ｍ
Ｍ）の予調製溶液３ｍｌを加える。０℃で窒素雰囲気下
で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ２ｍｌ中のジエチルクロ
ロホスファイトを滴下する。反応混合物を０℃で１時間
攪拌し、次いで、室温で追加の１時間攪拌する。

得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、塩化
メチレンで抽出する。溶媒の乾燥および濃縮は、粗生成
物を与える。クロマトグラフを行って高純度にしてテト
ラエチルジヒドロピリンジン−７，７−ジホスホネート
を生成する。この物質を前記方法と本質上同じ方法によ
って加水分解し、次いで、水素添加してオクタヒドロ−
１−ピリンジン−７，７−ジホスホン酸を生成する。

例５ 甲状腺上皮小体切除（ＴＰＴＸ）ラットモデル化合物は
、甲状腺上皮小体切除（ＴＰＴＸ）ラットモデルとして
既知の動物モデル系によって生体内骨吸収抑制効力につ
いて評価する。このモデ１９６　（１９７０）およびミ
ューバラエルおよび２９６−３０３　（１９８１）に開
示されている。

ＴＰＴＸ系の基本的生化学的概念は、それぞれの前活性
ポリホスホネートによる血清全カルシウムおよびイオン
化カルシウム量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘発上昇
の抑制である。

（ａ）材料 使用する低カルシウムおよび低リンダイエツトは、カル
シウム約０．１８％およびリン０．２２％のベレット形
態のチクラッド（ＴｅｋｌａｄＲ）試験ダイエツト（ウ
ィスコンシン州マジソン５３７１１のバーラン・インダ
ストリーズ）によって調製する。ダイエツトは、カルシ
ウムおよびリンを除いてラットに必要とされるすべての
必須ビタミンおよびミネラルを含有する。ペレットのカ
ルシウム量およびリン量は、分析的に証明する。

ＰＴＨは、粉末状ウシ抽出物（ミズーリ州セントルイス
Ｐ、Ｏ，Ｂｏｘ１４５０８のシグマ・ケミカル・カンパ
ニー製オーダー＃Ｐ−４４１０）として得る。ＰＴＨは
、最終濃度が１００μｇＰ　Ｔ　Ｈ／　ｍｌまたは約２
００Ｕ、　　Ｓ、　　Ｐ、単位／ｍｌであるように０．
９％食塩水中で調製する。すべての溶液を＃４ワットマ
ン濾紙で濾過し、０．４５μｍメトリセル（ＭｅＬｒｌ
ｃｅｌＲ）濾過器で再濾過する。

（ｂ）投薬溶液および投薬法 骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての溶
液を皮下注射のために０，９％標準食塩水中で調製し、
ＮａＯＨおよび／またはＨＣＩを使用してｐＨ７，４に
調節する。投薬溶液の計算は、有効物質の粉末の質量（
分子量、水和に基づ＜）（＋ｎｇＰ／ｈｇに対応するａ
＋ｇ／ｋｇ（体重）〕を考慮することによって行う。濃
度は、体重１００ｇ当たりの投与ｆｆ１０．２ｍｌに基
づく。典型的には、すべての化合物を４日間０．０１．
０．１および１、ＯｍｇＰ／ｋｇ／日で投与して、最小
有効投与量（ｒＬＥＤＪ　）を測定する。必要な場合に
は、試験を繰り返し、それによって動物にＱ、５ＬＥＤ
を投与して、ＬＥＤの測定を改良する。体重の変化に基
づく投与量の調節は、日基準で行う。

（ｃ）動物 この研究においては、体重的１５０〜１６０ｇの５０匹
の雄のウィスターラットをブリーダー（チャールズ・リ
バー・ブリーディング・ラボラトリーズ）によって外科
的に甲状腺上皮小体切除する。すべてのラットを到着時
に吊るしたケージ中でピュアリナφラボラトリーズ・ロ
デントのチヨ−（ＣｈｏｖＲ）および水道水（任意）で
二様に飼う。実験室環境に３〜５日間気候順化後、ラッ
トを低カルシウム低リン（０，１８％１０．２２％）ダ
イエツト（チクラッドＲ）上に置き、２％（Ｗ／Ｖ）グ
ルコン酸カルシウム補給脱イオン水を水瓶によって与え
る。

（ｄ）方法 低カルシウムダイエツトの３日目に、すべてのラットを
秤量する。４日目に、すべてのラットをケタセット（Ｋ
ｃｔａｓｃｔ　Ｒ）　　（塩酸ケタミン、１００ｍｇ／
ｍｌ、ブリストル・マイヤーズ）０．１０ｍ１／ラツト
で麻酔し、次いで、眼窩後の静脈数から採血して火炎原
子吸収（ＦＡＡ）またはツバ（ＮＯＶＡ）　７　＋　７
自動カルシウムアナライザーを使用して血清全カルシウ
ムを分析する。体重１５０ｇ未満のすべてのラットを研
究から排除する。次いで、各群の平均全血清カルシウム
が同じであるように動物を統計的に確率化する。高カル
シウム血症（全血清カルシウム≦８．０ｍｇ／ｄ　１）
と思われるラットのみを６匹の動物／群からなる研究群
に入れる。

各種の実験化合物での治療は、６日目に開始し、研究の
９日目まで続ける。投薬溶液を調製して、後脚が胴に会
う孔口支弁に一定の割合０．　２ｍｌ／体Ｍ　１００　
ｇで皮下投与する。すべてのラットを秤量し、毎日投薬
する。右および左の投薬部位を毎日交互にしながら、２
５ゲ一ジ５／８インチの針を使用して薬物を投与する。

８日目に、動物を水瓶によっての脱イオン蒸留水に変え
る。９日目に、すべてのラットを午後約４：００ＰＭに
断食させる。研究の１００日目は、治療を施さない。

午前に、全血の試料８００μｇを血清全カルシウムおよ
びイオン化カルシウム（ＦＡＡまたはツバ７＋７）用ミ
クロテイナー（Ｍｌｃｒｏｔａｌｎｅｒ　）（Ｂ−Ｄ＃
５０６０）血清分離管中で各ラットから採血する。採血
直後に、すべてのラットを秤量し、３５μｇＰＴＨ／体
重１００ｇの割合でウシ副甲状腺ホルモンを皮下注射す
る。全カルシウムおよびイオン化カルシウムの採血をＰ
ＴＨ注射後３．５時間後に繰り返す。

スチューデントを検定、分散の分析およびそれらの母数
によらない均等を使用して、治療群からのすべてのＰＴ
Ｈ前およびＰＴＨ後の全カルシウムおよびイオン化カル
シウムをＰＴＨ単独（コントロール）と比較される有意
について統計的に分析する。後マイナス前の変化および
変化率も、カルシウム量および薬物投与前の体重ｖｓ薬
物投与後の体重について測定する。

ＰＴＨ誘発の生理学的効果は、血清カルシウム量の上昇
である。ピーク活性は、３〜４時間後に間観察される。

カルシウム代謝のホルモン的コントロールおよびダイエ
ツト的コントロールはＴＰＴＸモデルにおいて最小限に
されるので、観察された血清カルシウム量の増大は、多
分、骨物質の吸収の結果である。ポリホスホネートは、
骨物質の吸収を抑制する傾向があるので、ポリホスホネ
ートで予装置された動物は、ＰＴＨ誘発後の血清カルシ
ウム量の上昇が食塩水ビヒクルで処置されたコントロー
ル動物で見出されたものよりも少ないことを示す。ＰＴ
Ｈ誘発時の血清カルシウムの上昇の少なさによって立証
されるように、骨吸収を抑制することができるポリホス
ホネートの最小投与量は、ポリホスホネートの骨吸収抑
制効力の尺度である。ＴＰＴＸラットモデルによって測
定されるような代表的化合物の骨吸収抑制効力のＬＥＤ
値を表１に示す。表１中のデータは、本発明のジホスホ
ン酸化合物が効力ある骨吸収抑制剤であるが、骨吸収を
抑制しないか余り効力がない骨吸収抑制剤であるかのい
ずれかである化学的に非常に類似である近似の環式ジホ
スホン酸化合物があることを示す。

例６ ジエンクモデル 化合物は、ジエンクモデルとして骨代謝の分野で既知の
動物モデル系における生体内骨吸収抑制および無機質化
抑制について評価する。このモデル系の一般原理は、ジ
ッダ等のＣａ１ｃｉｆ。

Ｔｉ５ｓｕｅ　　Ｉｎｔ、、３５．８７−９９（１９８
Ｂ）；およびシエンク等のＣａ　１　ｃ　Ｌ　ｆ。

Ｔｉ５ｓｕｅ　　Ｒｅｓ、１１，１９６−２１４（１９
７Ｂ）に開示されている。

材料および方法 動物 予離乳された１７日令（３０ｇ）の雄のスブラーグ・ド
ーレイ・ラット（チャールズ・リバー・ブリーディング
・ラボラトリーズ）を母親とともに輸送し、到着時に母
親とともにプラスチック製ケージに入れる。エージ１９
日に、ラットチＥｌ−および水（任意）を受は取る子ラ
ットを７匹の動物／群からなる治療群またはコントロー
ル群にランダムに配分する。１８目に、そして再度７８
目に、すべての動物にカルセイン（０，９％食塩水溶液
中の１％溶液；０．２ｍｌ／体ｍ　１００　ｇで投薬）
の腹腔内（ｒｌＰＪ）注射を施す。４白目に、すべての
動物に塩酸テトラサイクリン（０，９％食塩水溶液中の
１％溶液；０．２ｍｌ／体重１００ｇを投薬）のＩＰ注
射を施す。これらの化合物は、無機質骨および軟骨を活
性的に標識する。

投薬溶液および良薬法 ０．９％標準食塩水中の皮下注射用のすべての溶液を調
製し、ＮａＯＨおよび／またはＨＣＩを使用してｐＨ７
，４に調節する。投薬溶液の計算は、有効物質の粉末の
質ｍ（分子量、水和に基づ＜）　　（ｏ＋ｇＰ／ｋｓｒ
に対応するｍｇ／ｋｇ（体重）〕を考慮することによっ
て行う。濃度は、体重１００ｇ当たりの投与ｊＨｏ、　
　２ｍｌに基づく。典型的には、すべての化合物を７０
間０，０１．０，１．１、０および１０、Ｏｌｌ１ｇ　
Ｐ　／　ｋｇ／目で投与する。

０．１ｍｇＰ／ｋｇ／日で活性を示す化合物を０、　０
０１　ＩＩ１ｇＰ／ｋｇ／日まで対数減分で試験する。

体重の変化に基づく投与量の調節は、日基準で行う。

検死、組織処理および組織形態測定 投薬開始後８日目に、すべての動物をペンタバルビトー
ルのＩ濾過投薬によって犠牲にする。脛骨を自由に解剖
し、７０％エチルアルコールに入れる。１つの脛骨をシ
エンクのメソッズ・オブ・カルシファイド・ティシュ−
Φブレバレージョン（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｒ　Ｃａ１ｃ
ｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　
）（Ｇ、　　Ｒ，ディクソン編；オランダのエルセピア
・サイエンスΦバブル、１９８４）に記載のように等級
化エタノール溶液中で脱水し、メタクリル酸メチルに埋
設する。脛骨を骨幹端断面を通して縦方向に切開する。

試験片の一面を硝酸銀で汚し、顕微鏡のスライド上に置
いて、白熱イルミネーションと紫外線イルミネーション
との両方を使用するクオンチメット（Ｑｕａｎｔｉａ＋
ｃｔ　）イメージアナライザー（ケンブリッジ・インス
トルーメント・インコーホレーテッド）で評価する。骨
幹端小柱骨含量をケイ光ラベルと成長板との間の領域で
測定する。全面積（骨子骨髄）の％と表す。骨端成長板
幅は、断面を横切っての等間隔の１０個のΔＩｌｌ定値
の平均値として得られる二 データの統計的評価は、コントロール動物（こ比較して
の統計的に有意な効果を測定するため番こう）散の母数
分析および母数によらな（Ａ分析およびウィルコキソン
ズ総ランク検定を使用して行う。

ジエンクモデルは、化合物による生ず本内骨吸収抑制の
データを与える。ジエンクモデル１こよって測定したよ
うに試験された代表的化合物の最／ＪＸ有効（吸収防止
）投与量（ｒＬＥＤＪ、）を表２番こ与例７ 下記成分からなるカプセル剤は、常法によって調製する
。

成分　　　　　　　　　　　　　　ｌｌ１ｇ／カプセル
ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−ピ リンジン−６、６−ＤＰ　　　　　　２５（ａ＋ｇＰと
して）デンプン　　　　　　　　　　　　５５．８０ラ
ウリル硫酸ナトリウム　　　　２．９０１日２回６力月
間経口投与された前記カプセル剤は、骨粗顕症に罹患し
た体重約７０ｋｇの患者における骨吸収を実質上減少す
る。前記カプセル剤中のｃｉｓ−オクタヒドロ−１−ピ
リンジン−６，６−ＤＰをオクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−６，６−ＤＰ、またはＮ−メチル−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−６，６−ＤＰ；またはこれらのジホス
ホネート化合物の製薬上許容可能な塩またはエステルに
取り替える時に、同様の結果が得られる。

例８ 下記のように処方された錠剤は、常法によって調製する
。

成分　　　　　　　　　　　　　　ｒｎｇ／錠剤４−ア
ミノオクタヒドロ−１− ピリンジン−６、６−ＤＰ　　　　　２５（ｍｇＰとし
て）ラクトース　　　　　　　　　　４０ デンプン　　　　　　　　　　　　２．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　１ １日２回６力月間経口投与された前記錠剤は、パフエツ
ト病に罹患した体重的７０ｋｇの患者における骨吸収を
実質上減少する。前記錠剤中の４−アミノ−オクタヒド
ロ−１−ピリンジン−６，６−ＤＰをオクタヒドロ−１
−ピリンジン−６，６−ＤＰ、オクタヒドロ−１−ピリ
ンジン−７，７−ＤＰ、オクタヒドロ−１−ピリンジン
−５，５−ＤＰ、またはＮ−メチル−オクタヒドロ−１
−ピリンジン−６，６−ＤＰ、またはこれらのジホスホ
ネート化合物の製薬上許容可能な塩またはエステルに取
り替える時に、同様の結果が得られる。

例９ 注射１１能な溶液は、生理食塩水溶液１．０ｍｌおよび
ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ＤＰ
ｏ、７ｍｇＰを使用して常法によって調製し、ｐＨ７，
４に調節する。

１日１回４日間の注射は、体重的７０ｋｇの患者におけ
る悪性の高カルシウム血症のかなりの軽減を生ずる。

例１０ 悪性の高カルシウム血症に罹患していると臨床上診断さ
れる体重的７０ｋｇの患者にｃｉｓ−オクタヒドロ−１
−ピリンジン−６，６−ジホスホネートまたはその製薬
上許容可能な塩またはエステル０．７ａ＋ｇＰを１日１
回４Ｅ１間２．５時間の静脈内注入によって投与する。

この処置は、悪性の高カルシウム血症のかなりの軽減を
生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎおよびｍ＋ｎは約０〜約５の整数で
   あり；ｐは０〜２の整数であり；各Ｒ＾１は独立に水素
   、炭素数約１〜約６のアルキル、−ＯＲ＾３、−ＣＯ＿
   ２Ｒ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ＾３、−ＮＲ＾３＿２、−Ｎ（
   Ｒ＾３）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２
   、ハロゲン、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、フェニル、ベンジル、ニトロ、およ
   びそれらの組み合わせからなる群から選ばれ；Ｒ＾２は
   水素、炭素数約１〜約６のアルキル、Ｒ＾３Ｃ（Ｏ）−
   、フェニル、およびベンジルであり；各Ｒ＾３は独立に
   水素および炭素数約１〜約３のアルキルからなる群から
   選ばれる） を有する窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含有ジホ
   スホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエ
   ステル。 ２、前記化合物が、非置換または置換オクタヒドロ−１
   −ピリンジン−５，５−ジホスホン酸、非置換または置
   換オクタヒドロ−２−ピリンジン−５，５−ジホスホン
   酸、非置換または置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−
   ６，６−ジホスホン酸、非置換または置換オクタヒドロ
   −２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸、非置換また
   は置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，７−ジホス
   ホン酸、非置換または置換オクタヒドロ−２−ピリンジ
   ン−７，７−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容
   可能な塩およびエステルからなる群から選ばれるオクタ
   ヒドロピリンジンジホスホン酸、塩またはエステル化合
   物である、特許請求の範囲第１項に記載の窒素含有飽和
   二環式シクロペンタン環含有ジホスホン酸、およびそれ
   らの製薬上許容可能な塩およびエステル。 ３、一般構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する置換または非置換オクタヒドロ−１−ピリンジ
   ン−６，６−ジホスホン酸、塩およびエステルおよび一
   般構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する置換または非置換オクタヒドロ−２−ピリンジ
   ン−６，６−ジホスホン酸、塩およびエステルからなる
   群から選ばれる、特許請求の範囲第２項に記載のオクタ
   ヒドロピリンジンジホスホン酸、およびそれらの製薬上
   許容可能な塩およびエステル。 ４、各Ｒ＾１は独立に水素、炭素数約１〜約６のアルキ
   ル、−ＮＲ＾３＿２、およびヒドロキシからなる群から
   選ばれ；Ｒ＾２は水素、炭素数約１〜約６のアルキル、
   およびＲ＾３Ｃ（Ｏ）−である、特許請求の範囲第３項
   に記載のオクタヒドロピリンジンジホスホン酸、および
   それらの製薬上許容可能な塩およびエステル。 ５、一般構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ＾１は独立に水素、炭素数約１〜約６のア
   ルキル、−ＯＲ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ
   ＾３、−ＮＲ＾３＿２、 −Ｎ（Ｒ＾３）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２、ハロゲン、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、フェニル、ベンジル、ニトロ、およ
   びそれらの組み合わせからなる群から選ばれ；Ｒ＾２は
   水素、炭素数約１〜約６のアルキル、Ｒ＾３Ｃ（Ｏ）−
   、フェニル、およびベンジルであり；各Ｒ＾３は独立に
   水素および炭素数約１〜約３のアルキルからなる群から
   選ばれる） を有するオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
   スホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエ
   ステル。 ６、各Ｒ＾１は独立に水素、炭素数約１〜約６のアルキ
   ル、−ＮＲ＾３＿２、およびヒドロキシからなる群から
   選ばれ；Ｒ＾２は水素、炭素数約１〜約６のアルキル、
   およびＲ＾３Ｃ（Ｏ）−である、特許請求の範囲第５項
   に記載のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
   スホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエ
   ステル。 ７、各Ｒ＾１は独立に水素、メチル、エチル、−ＮＨ＿
   ２、およびヒドロキシからなる群から選ばれ；Ｒ＾２は
   水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれる、特
   許請求の範囲第６項に記載のオクタヒドロ−１−ピリン
   ジン−６，６−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許
   容可能な塩およびエステル。 ８、Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である、特許請求の範囲
   第７項に記載のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６
   −ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩お
   よびエステル。 ９、化合物ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６
   ，６−ジホスホン酸、およびその製薬上許容可能な塩お
   よびエステル。 １０、（ａ）特許請求の範囲第１項に記載の安全かつ有
   効な量の窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含有ジホ
   スホン酸、塩またはエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １１、（ａ）特許請求の範囲第３項に記載の安全かつ有
   効な量のオクタヒドロピリンジンジホスホン酸、塩また
   はエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １２、（ａ）特許請求の範囲第５項に記載の安全かつ有
   効な量のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
   スホン酸、塩またはエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １３、（ａ）特許請求の範囲第６項に記載の安全かつ有
   効な量のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
   スホン酸、塩またはエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １４、（ａ）特許請求の範囲第７項に記載の安全かつ有
   効な量のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
   スホン酸、塩またはエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １５、（ａ）特許請求の範囲第８項に記載の安全かつ有
   効な量のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ
   スホン酸、塩またはエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １６、（ａ）特許請求の範囲第９項に記載の安全かつ有
   効な量のｃｉｓ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，
   ６−ジホスホン酸、塩またはエステル、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 １７、ヒトまたは下等動物における異常なカルシウムお
   よびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態
   を治療または予防するにあたり、このような治療の必要
   なヒトまたは下等動物に特許請求の範囲第１項に記載の
   安全かつ有効な量の窒素含有飽和二環式シクロペンタン
   環含有ジホスホン酸、塩またはエステル化合物を投与す
   ることを特徴とする病的状態の治療または予防法。 １８、ヒトまたは下等動物における異常なカルシウムお
   よびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態
   を治療または予防するにあたり、このような治療の必要
   なヒトまたは下等動物に特許請求の範囲第５項に記載の
   安全かつ有効な量のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６
   ，６−ジホスホン酸、塩またはエステル化合物を投与す
   ることを特徴とする病的状態の治療または予防法。 １９、ヒトまたは下等動物における異常なカルシウムお
   よびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態
   を治療または予防するにあたり、このような治療の必要
   なヒトまたは下等動物に特許請求の範囲第７項に記載の
   安全かつ有効な量のオクタヒドロ−１−ピリンジン−６
   ，６−ジホスホン酸、塩またはエステル化合物を投与す
   ることを特徴とする病的状態の治療または予防法。 ２０、ヒトまたは下等動物における異常なカルシウムお
   よびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態
   を治療または予防するにあたり、このような治療の必要
   なヒトまたは下等動物に特許請求の範囲第９項に記載の
   安全かつ有効な量のｃｉｓ−オクタヒドロ−１−ピリン
   ジン−６，６−ジホスホン酸、塩またはエステルを投与
   することを特徴とする病的状態の治療または予防法。