DK171068B1 - Nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse - Google Patents
Nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK171068B1 DK171068B1 DK670387A DK670387A DK171068B1 DK 171068 B1 DK171068 B1 DK 171068B1 DK 670387 A DK670387 A DK 670387A DK 670387 A DK670387 A DK 670387A DK 171068 B1 DK171068 B1 DK 171068B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pyrindine
- octahydro
- same
- diphosphonic
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 33
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 17
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 16
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 34
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 34
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- -1 cyclic diphosphonic acid compounds Chemical class 0.000 description 17
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical class [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100379208 Arabidopsis thaliana APD2 gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 208000010358 Myositis Ossificans Diseases 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- JFFCHXJTLOYWEH-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-phosphono-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound CN1CCCC2CC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC12 JFFCHXJTLOYWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHHVAJIJMPTME-UHFFFAOYSA-N (2-phosphono-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroinden-2-yl)phosphonic acid Chemical compound C1CCCC2CC(P(O)(=O)O)(P(O)(O)=O)CC21 XOHHVAJIJMPTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDXVSRYEHLMPH-UHFFFAOYSA-N (2-phosphono-1,3-dihydroinden-2-yl)phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(P(O)(=O)O)(P(O)(O)=O)CC2=C1 WXDXVSRYEHLMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRWQOJIKFWLOC-UHFFFAOYSA-N (2-phosphonopyrrolidin-2-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1(P(O)(O)=O)CCCN1 GDRWQOJIKFWLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHBAYUVVKWXLW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyridine Chemical compound CN1CCCC2CCCC12 AYHBAYUVVKWXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1CCl FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- FPXLKVLNXFUYQU-UHFFFAOYSA-N CCO.OP(=O)OP(O)=O Chemical class CCO.OP(=O)OP(O)=O FPXLKVLNXFUYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010085318 carboxymethylcellulase Proteins 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940015418 ketaset Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 171068 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer.
Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske sammensætninger omfattende 5 de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen.
En række patologiske tilstande, som mennesker og laverestående dyr kan lide af, involverer unormal calcium- og phosphatmethabolisme.
Sådanne tilstande kan inddeles i to brede kategorier: 10 1. Tilstande som er karakteriseret ved unormal mobilisering af calcium og phosphat, hvilket fører til generelt eller specifikt knogletab eller usædvanligt høje calcium- og phosphatniveauer i legemsvæskerne, såsom ved osteoporose og Paget's sygdom.
15 Sådanne tilstande kaldes heri undertiden patologiske deminera- 1 i seri nger af hårdt væv.
2. Tilstande som frembringer eller er et resultat af unormal aflejring af calcium og phosphat i kroppen, såsom ved arthri- 20 tis. Disse tilstande kaldes heri undertiden patologiske calcificeringer.
Der er blevet foreslået en række polyphosphonsyrederivater til behandling og forebyggelse af sygdomme, som involverer unormal 25 calcium- og phosphatmethabolisme. I beskrivelsen til US patent nr.
3.683.080 er der beskrevet sammensætninger indeholdende diphosphonsyrer, såsom ethan-l-hydroxy-1,1-diphosphonsyre (EHDP) og deres anvendelse ved hæmning af unormal aflejring og mobilisering af calciumphosphat i dyrevæv.
30 I beskrivelsen til US patent nr. 4.230.700 er der beskrevet sammensætninger indeholdende visse phosphonatforbindelser (f.eks. cyclo-alkyl substituerede hydroxyethandiphosphonater) sammen med vitamin D-lignende forbindelser til hæmning af mobilisering af calcium-phosphat i dyrevæv.
I beskrivelsen til US patent nr. 3.988.443 er der beskrevet azacycloalkan-2,2-diphosphonsyre, som anføres at være anvendelig som sekvestreringsmiddel og som midder til behandling af sygdomme, der DK 171068 B1 2 har relation til unormal aflejring eller opløsning af vanskeligt opløselige calciumsalte i dyrekroppen.
1 EP offentliggørelsesskrift nr. 189.662 er der beskrevet for-5 skellige specifikke cycliske diphosphonsyreforbindelser, som anføres at være nyttige som midler til behandling af sygdomme, der er karakteriseret ved unormal calcium- og phosphatmethabolisme. Et eksempel på disse phosphonsyreforbindel ser er forbindelsen dihydro- l-pyrindin-6,6-phosphonsyre med formlen: 10 K)3H2 15
Der er med den foreliggende opfindelse imidlertid nu blevet tilvejebragt hidtil ukendte nitrogenholdige bicykliske cyclopentan-ringholdige geminale diphosphonsyrer, som har en relativt højere styrke med hensyn til hæmning af knogleresorption end ovennævnte 20 kendte forbindelse, di-hydro-l-pyrindin-6,6-phosphonsyre, jvf. afprøvningsresultaterne i efterfølgende tabel 1 og 2. De nye forbindelser har endvidere lav toxicitet og favorable og gunstige terapeutiske indekser.
25 Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte, nitrogenholdige, mættede bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel: (CH2)n P03H2 fr - n x 1 X(CH2)n,AAp03H2 hvor m og n er hele tal på fra 0 til 3, og m + n er 3, og 35 2 R betegner hydrogen eller et ligekædet eller forgrenet, mættet carbonhydrid med fra 1 til 6 carbonatomer, og farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og DK 171068 B1 3 kun samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske sammensæt-5 ninger, som er ejendommelige ved det i krav 8-11 angivne.
Foretrukne diphosphonsyreforbindelser ifølge den foreliggende opfindelse udvalgt fra gruppen bestående af: 10 1) octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer med den almene formel: > Ocxre’"' l2
R
2 hvor R har de ovennævnte betydninger, samt farmaceutisk 20 acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt, 2) octahydro-2-pyrindin-6,6-dipho$phonsyrer med den almene formel: 25 2) 30 R2 2 hvor R har de ovennævnte betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt.
Specifikke eksempler på forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter: DK 171068 B1 4 octahydro-1-pyri ndin-6,6-diphosphonsyre, octahydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsyre, og farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og 5 kun samme generelle farmakologiske egenskaber, som den syreform, hvoraf de er afledt.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er: 10 octahydro-1-pyri ndin-6,6-diphosphonsyre, octahydro-2-pyri ndin-6,6-diphosphonsyre, og N-methyl-octahydro-1-pyri ndin-6,6-diphosphonsyre, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og 15 kun samme generelle farmakologiske egenskaber, som den syreform, hvoraf de er afledt.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse er octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre og farmaceutisk accep-20 table salte og estere heraf, som har samme og kun samme generelle farmakologiske egenskaber, som den syreform, hvoraf de er afledt.
Det er yderligere ønskeligt, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en "cis"-ringstilling. Det foretrækkes ? 5 derfor, f.eks., at octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonaten har formlen:
H H203P
Med udtrykket "farmaceutisk acceptable salte og estere", som det 35 anvendes heri, menes hydrolyserbare estere og salte af diphosphonat-forbindelserne, som har samme generelle farmakologiske egenskaber som syreformen, hvorfra de er afledt, og som er acceptable ud fra et toxicitetssynspunkt. Farmaceutisk acceptable salte omfatter alkalimetaller (f.eks. natrium og kalium), alkaliske jordartsmetaller DK 171068 B1 5 (f.eks. calcium og magnesium), ikke-toxiske tungmetaller (f.eks. tin og indium) og ammonium- og lavmolekylvægtsubstituerede ammonium (f.eks. mono-, di- og triethanolamin) -salte. Foretrukne forbindelser er natrium-, kalium- og ammoniumsalte.
5
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har udvist væsentligt bedre anti-knogleresorptionsaktivitet end de inden for fagområdet kendte diphosphonatforbindelser, såsom ethan-l-hydroxy-1,1-diphosphonsyre ("EHDP, beskrevet i US patent nr. 3.683.080 udstedt 8. august 1972 til Francis) og azacyclopentan-2,2-diphosphonsyre (beskrevet i US patent nr. 3.988.443 udstedt 26. oktober 1976 til PI oger et al.). Mere overraskende har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udvist væsentlig bedre anti-knogleresorptionsaktivitet end de forbindelser, der har en meget lignende kemisk ^ struktur. F.eks. er octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonat ifølge den foreliggende opfindelse et overraskende meget mere potent knogle-resorptionshæmmende middel (som vist ved de forsøgsmetoder, der er beskrevet mere fuldstændigt i eksempel 6) end nedenstående kemisk meget lignende forbindelser (beskrevet i EP patentansøgning nr.
20 189.662): 1. dihydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonat med strukturen: 25 (ϋΟ^2 P03H2 2. hexahydroindan-2,2-diphosphonat med strukturen: 30
Ccx:;:: 35 3. indan-2,2-diphosphonat med strukturen: DK 171068 B1 6
Desuden har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udvist meget lav toxicitet og menes derfor at have meget gode terapeutiske 10 indekser. I en effektiv dosis til hæmning af knogleresorption forventes forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse endelig kun at hæmme knoglemineralisering meget lidt eller overhovedet ikke.
For at bestemme og vurdere farmakologisk aktivitet blev diphospho- ^ natforbindelserne afprøvet i dyr under anvendelse af forskellige for en fagmand kendte analyser. Den knogleresorptionshæmmende aktivitet in vivo kan således hensigtsmæssigt påvises ved en analyse, som er udformet med henblik på at afprøve disse forbindelsers evne til at hæmme knogleresorption, som er karakteristisk for unormal calcium- ^ og phosphatmetabolisme. Eksempler på sådanne kendte forsøg omfatter en model med thyroparathyroidectomiserede rotter ("TPTX") og
Schenk-modellen. En anden nyttig kendt prøve er adjuvansarthritis- prøven. Ligeledes nyttig er in vitro hæmningstesten for hydroxy- apatitkrystalvækst. Disse og andre egnede prøver for farmakologisk 25 aktivitet beskrives og/eller omtales i Shinoda et al., Calcified Tissue International. 35, pg 87-99 (1983); Schenk et al., Calcified Tissue Research, il, Ρ9 196-214 (1973); Russell et al., Calcified Tissue Research. 6, pg 183-196 (1970); Muhlbauer og Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, pg 296-303 (1981), Nancollas et al., Oral ^ Biol., 15 731 (1970); beskrivelsen til US patent nr. 3.683.080 udstedt 8. august 1972 til Francis, beskrivelsen til US patent nr. 4.134.969 udstedt 16. januar 1979 til Schmidt-Dunker og beskrivelsen til EP patentansøgning nr. 189.662 publiseret 6. august 1986.
35
Ud over at være nyttig til behandling eller forebyggelse af patologiske tilstande, som er karakteriseret ved unormal calcium- eller phosphatmethabolisme, kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes på andre måder. Det antages f.eks., at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er nyttige som DK 171068 B1 7 knoglescanningsmidler efter mærkning med 99m-Technetium. Desuden er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse nyttige som sekvestreringsmidler for polyvalente metalioner, navnlig di- og trivalente metalioner (f.eks. calcium og magnesium). Forbindelserne 5 ifølge den foreliggende opfindelse er således nyttige som builder-forbindelser i rense- og rengøringsmidler eller til behandling af vand. De er også nyttige som stabiliseringsmidler til perforbindelser. Endvidere kan de anvendes til forebyggelse af dannelse af tandsten (dvs. calculus) og/eller plaque på tænder. Endvidere kan 10 forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse være nyttige som herbicider, der ikke er toxiske for dyr.
Diphosphonaterne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ud fra kommercielt opnåelige materialer. Syntesemetoder, som kan 15 anvendes til fremstilling af de foreliggende forbindelser, er f.eks. beskrevet i beskrivelsen til EP patentansøgning nr. 189.662. Almindeligvis kan syntesereaktionen udføres på følgende måde: I et første trin omdannes en methandiphosphonatester i opløsning til den tilsvarende carbanion. I et andet trin sættes der til denne 20 reaktionsblanding en opløsning af en carbonhydridforbindelse, som er passende aktiveret til dobbeltnukleophil substitution. Endelig udføres der om nødvendigt et tredje trin, hvorved enhver umættethed i forbindelsen mættes, almindeligvis ved hydrogenering.
25
En opløsning af methandiphosphonatester sættes typisk til en kold suspension af kaliumhydrid i et inert organisk opløsningsmiddel, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Det passende aktiverede carbonhydrid sættes derpå som en opløsning til reaktionsblandingen, og hele blandingen opvarmes til ca. 80°C indtil fuldendelse. Efter 30 at blandingen er afkølet, filtreret og koncentreret, kromatograferes koncentratet på silicagel til opnåelse af den ønskede ester. Denne ester hydrolyseres ved tilbagesvaling i HC1, og det resulterende materiale koncentreres under vakuum. Resten opløses i HgO og behandles med aktiveret trækul. Efter filtrering koncentreres 35 opløsningen, og produktet tørres under vakuum. Materialet hydrogeneres endeligt om nødvendigt i opløsning over en passende katalysator og oprenses derpå. Repræsentative procedurer til syntese af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er beskrevet i de efterfølgende eksempler.
DK 171068 B1 8
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelsen kan udgøre fra ca. 0,1 til ca. 99,9 vægtprocent af de farmaceutiske sammensætninger ifølge den foreliggende opfindelse. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udgør fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 80 5 vægtprocent af de farmaceutiske sammensætninger ifølge den foreliggende opfindelse.
Farmaceutisk acceptable bærermaterialer 10 Ud over de nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanring-holdige diphosphonsyreforbindelser, som er beskrevet ovenfor, indeholder de farmaceutiske sammensætninger ifølge den foreliggende opfindelse en farmaceutisk acceptabel bærer. Med udtrykket "farmaceutisk acceptabel bærer", som det anvendes heri, menes en 15 eller flere, kompatible, faste eller flydende fyldstoffer eller indkapslingsforbindelser, som er egnede til indgivelse til et menneske eller et laverestående dyr. Med det heri anvendte udtryk "kompatibel" menes, at bestanddelene i den farmaceutiske sammensætning kan blandes med diphosphonatforbindelserne og med hinanden 20 på en sådan måde, at der ikke sker nogen vekselvirkning, som væsentlig vil nedsætte den farmaceutiske virkning af den farmaceutiske sammensætning under almindelige anvendelsessituationer. Farmaceutisk acceptable bærere må selvfølgelig være af tilstrækkelig høj renhed og have tilstrækkelig lav toxicitet, således at de er egnede til 25 indgivelse til mennesker eller laverestående dyr, som behandles.
Nogle eksempler på forbindelser, som kan tjene som farmaceutiske bærere, er sukkerarter, såsom lactose, glucose og saccharose, stivelser, såsom majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulose og 30 derivater heraf, såsom natriumcarboxymethylcel lul ose, ethylcellu- lose, celluloseacetat, pulverformigt tragacanth, malt, gelatine, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, vegetabilske olier, såsom jordnøddeolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie, majsolie og olie af theobroma, polyoler, såsom propylenglycol, glycerin, sorbi-35 tol, mannitol og polyethylenglycol, sukker, alginsyre, pyrogenfrit vand, isoton saltopløsning og phosphatpufferopløsninger såvel som andre ikke-toxiske, kompatible forbindelser, der anvendes i farmaceutiske formulationer. Befugtningsmidler og smøremidler, såsom natriumlaurylsul fat, såvel som farvestoffer, smagsmidler og DK 171068 B1 9 konserveringsmidler kan også være til stede. Andre kompatible farmaceutiske tilsætningsstoffer og aktive forbindelser kan være inkluderet i den farmaceutisk acceptable bærer til anvendelse i sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse.
5
Valget af en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan anvendes sammen med diphosphonsyreforbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse, bestemmes i det væsentlige af den måde, som diphosphonsyreforbindelsen skal indgives på. Hvis forbindelsen skal injiceres, er den 10 foretrukne farmaceutiske bærer steril, fysiologisk saltvandsopløsning, hvis pH-værdi er blevet justeret til ca. 7,4. Passende farmaceutiske acceptable bærere til topikal applikation omfatter de, som er egnede til anvendelse i cremer, geler, tape og lignende.
15 Den foretrukne indgivelsesmåde for diphosphonsyreforbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse er oral. Den foretrukne enhedsdosisform er derfor tabletter, kapsler og lignende, som omfatter en ufarlig men effektiv mængde af diphosphonsyreforbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse. Sammensætningerne omfatter fortrinsvis fra 20 1 mg P til 600 mg P af en diphosphonsyreforbindelse ifølge den foreliggende opfindelse. Farmaceutisk acceptable bærere, der er egnet til fremstilling af enhedsdosisformen til oral indgivelse, er velkendte inden for fagområdet. Udvælgelse af disse vil afhænge af sekundære betragtninger, såsom smag, omkostninger og lagerstabili-25 tet, hvilke ikke er kritiske for formålet med den foreliggende opfindelse, og en fagmand kan uden vanskelighed foretage udvælgelsen.
Det heri anvendte udtryk "mg P" betyder vægten af de phosphoratomer, som er til stede i en mængde af en diphosphonsyreforbindelse ifølge opfindelsen. Denne enhed anvendes til standardisering af mængden af diphosphonsyreforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som skal anvendes i de farmaceutiske sammensætninger og ved anvendelsen af dem. F.eks. har octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre en 35 molekylvægt på 285 g/mol, hvoraf 21,8% (62 g/mol) skyldes de to phosphoratomer, som er til stede i dette molekyle. Det kan derfor beregnes, at 1 mg af denne forbindelse indeholder 0,218 mg P (1 mg x 21,8%). Til fremstilling af en farmaceutisk sammensætning, som indeholder 0,218 mg P af denne forbindelse, skal sammensætningen DK 171068 B1 10 således indeholde 1 mg af forbindelsen, og for at give en dosis på 0,218 mg P/kg af denne forbindelse til en patient på 50 kg, skal patienten have en dosis med 50 mg af denne forbindelse.
5 Den farmaceutisk acceptable bærer, som anvendes sammen med diphos-phonsyreforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes i en koncentration, som er tilstrækkelig til at tilvejebringe en praktisk størrelse i dosissammenhænge. De farmaceutisk acceptable bærere kan fortrinsvis i alt udgøre fra 0,1 til 99,9 vægtprocent af 10 de farmaceutiske sammensætninger ifølge opfindelsen og fortrinsvis fra 20 til 80%.
Fremgangsmåde ved behandling eller forebyggelse af sygdomme, som er karakteriseret ved unormal calcium- qq phosphatmetabolisme_ 15
Sygdomme, som er karakteriseret ved unormal calcium- og phosphat-metabolisme hos et menneske eller et laverestående dyr, kan indgives en ufarlig men effektiv mængde af en diphosphonsyreforbindelse ifølge den foreliggende opfindelse.
20
Den foretrukne administrationsform er oral, men andre kendte administrationsformer er også mulige, f.eks. dermatomukosal (f.eks. dermal, rektal og lignende) og parenteral (f.eks. subkutan injektion, intramuskulær injektion, intraartikulær injektion, intravenøs pc injektion og lignende). Inhalation er også inkluderet. Specifikke administrationsmåder inkluderer således uden begrænsning oral, transdermal, mukosal, sublingual, intramuskulær, intravenøs, intra-peritoneal og subkutan indgivelse såvel som topisk påføring.
Med det heri anvendte udtryk "unormal calcium- og phosphatmetabo-lisme" menes 1) tilstande, som er karakteriseret ved unormal mobilisering af calcium og phosphat, hvilket fører til et generelt eller 35 specifikt knogletab eller usædvanligt høje calcium- og phosphatniveauer i legemsvæskerne, og 2) tilstande, som fremkalder eller er et resultat af unormal aflejring af calcium og phosphat i kroppen.
DK 171068 Bl 11
Den første kategori inkluderer, men er ikke begrænset til, osteo-porose, Paget's sygdom, hyperparathyroidisme, ondartet hypercalcæmi, heterotrop knogledannelse og osteolytiske knoglemetastaser. Den anden kategori inkluderer, men er ikke begrænset til, myositis ossi-5 ficans progressiva, calcinosis universalis og lidelser, såsom arthritis, osteoarthritis, neuritis, bursitis, tendonitis og andre inflammatoriske sygdomme, som prædisponerer det involverede væv til aflejring af calciumphosphater.
10 Med de heri anvendte udtryk "personer i risikogruppen" og "personer, som har behov for en sådan behandling" menes et hvert menneske eller laverestående dyr, som har en væsentlig risiko for unormal calcium-og phosphatmetabolisme, hvis de ikke behandles, og et hvert menneske eller laverestående dyr, som diagnostiseres som lidende af unormal 15 calcium- og phosphatmetabolisme. F.eks. postmenopausale kvinder, personer, som gennemgår visse steoridterapier, personer, der får visse krampehæmmende midler, personer, som får stillet diagnosen Paget's sygdom, hyperparathyroidisme, ondartet hypercalcæmi eller osteolystiske knoglemetastaser, personer, som har fået stillet ^ diagnosen, at de lider af en eller flere former for osteoporose, personer, som tilhører en befolkningsgruppe, der vides at have en væsentlig højere risiko end gennemsnittet for at udvikle osteoporose, f.eks. postmenopausale kvinder, mænd over 65 år og personer, som behandles med lægemidler, der vides at fremkalde osteoporose som 25 en bivirkning, personer, der har fået stillet diagnosen myositis ossificans progressiva eller calcinosis universalis, og personer, som lider af arthritis, osteoarthritis, neuritis, bursitis, tendonitis og andre inflammatoriske tilstande, som prædisponerer det involverede væv til aflejring af calciumphosphat.
30
Med det heri anvendte udtryk "ufarlig men effektiv mængde" menes en mængde af en forbindelse eller sammensætning, som er tilstrækkelig til at modificere den tilstand, som skal behandles, på væsentlig positiv måde, men tilstrækkelig lav til at undgå alvorlige bivirk-35 ninger (har et rimeligt forhold mellem fordele og risiko) i overensstemmelse med et sundt medicinsk skøn. Den ufarlige men effektive mængde af diphosphonsyreforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil variere afhængigt af den bestemte tilstand, som behandles, alderen og den fysiske tilstand af den patient, som DK 171068 B1 12 behandles, tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, naturen af samtidig terapi, det anvendte specifikke diphosphonat, den bestemte, farmaceutisk acceptable, anvendte bærer, og lignende faktorer, som ligger inden for en læges viden og ekspertise.
5 Enkeltdoser kan imidlertid ligge på fra 0,01 mg P til 3500 mg P eller fra 0,0002 til 70 mg P/kg legemsvægt (baseret på en legemsvægt på 50 kg). Foretrukne enkeltdoser ligger på fra 1 mg P til 600 mg P eller fra 0,02 til 12 mg P/kg legemsvægt (baseret på en legemsvægt på 50 kg). Der kan indgives op til ca. 4 enkeltdoser pr. dag. Daglige doser på over 500 mg P/kg er ikke nødvendige for at fremkalde den ønskede virkning og kan fremkalde uønskede bivirkninger. De højere doser inden for dette område er selvfølgelig nødvendige i tilfælde med oral indgivelse ved begrænset absorption.
De efterfølgende eksempler beskriver og viser de foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse. Eksemplerne er alene angivet med henblik på illustrering og skal ikke tages som en begrænsning af den foreliggende opfindelse, eftersom der kan foretages mange variationer uden at afvige fra opfindelsens ånd og 20 rækkevidde.
Eksempel 1
Syntese af octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyrehydrat 25 a) syntese af dihydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre:
Til en på isbad afkølet opløsning af 35% kaliumhydrid i mineralolie (5,2 g, 0,045 mol), som blev omrørt under argon i 70 ml DMSO (tørt), blev der sat en opløsning af tetraisopropylmethandiphosphonat (7,82 g, 0,023 mol) i 30 ml DMSO. Efter fuldendelse af den dråbevise tilsætning blev den resulterende opløsning omrørt ved stuetemperatur i én time. Der blev langsomt tilsat en opløsning af 2,3-bis(chlor-methyl)pyri ndin (4,0 g, 0,023 mol) (råprodukt isoleret ifølge K. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull.. I, (1953), 142) i 15 ml DMSO, og reaktionsblandingen blev derpå opvarmet ved 90°C i én time. Efter afkøling blev DMSO fjernet under vakuum. 2,1 g (21%) af det ønskede produkt blev oprenset ved "flash"-kromatografi under anvendelse af en 5-15% ethanol i methylenchlorid-gradient på silicagel. Den DK 171068 B1 13 resulterende brungule olie havde følgende spektralegenskaber: ^H NMR (CDC13) 8,34 (d,IH), 7,45 (d,IH), 7,02 (dd,lH), 4,77 (m,4H), 3,58 (dt, 4H), 1,35 (d, 24H), 31P NMR (CDCl^ 23,97 ppm (s).
5 Esteren (1,92 g, 0,0043 mol) blev sat til 38 ml 6N HC1 og derpå til bagesval et under omrøring i en argonatmosfære i 18 timer. Det resulterende præcipitat blev filtreret, skyllet med vand (2x5 ml) og tørret til opnåelse af 0,8 g (66,5%) af et gulligt krystallinsk fast stof: smeltepunkt 300°C (sønderdeling), ^H NMR (D20/Na0D) 8,19 10 (d, IH, J * 3,4 Hz), 7,62 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,13 (dd, IH, J - 3,4 og 7,5 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 15,8 Hz), 31P NMR (D20/Aa0D) 24,84 ppm (s).
b) Hydrogenering til octohydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre-^ hydrat:
Dihydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre (0,86 g, som er fremstillet ifølge del a) ovenfor), 70 ml destilleret H20 og Pt02 (0,30 g) blev anbragt i en 500 ml Parr-hydrogeneringsflaske. Blandingen blev 20 hydrogeneret ved r.t. (stuetemperatur) (276 kPa) i to dage. Opløs ningen blev filtreret og vasket med varmt destilleret H20. Filtratet blev derpå koncentreret på en rotationsfordamper. Det resulterende faste stof blev dernæst tørret under vakuum natten over til opnåelse af 0,75 g hvide krystaller (smeltepunkt 365°C) (sønderdeling).
25 31P NMR (D20, pH 7): Pj.· 25,13 ppm (d, J = 66 Hz), P2: 25,06 ppm (d, J = 67 Hz). 13C NMR (DgO, pH 12): 61,79 (d, N-CH), 48,6 (t, P-C-P), 45,43 (s, N-CH2), 40,62, 39,91, 36,43, 24,71, 19,47 ppm. lH NMR (D20, pH - 7): 3,53 (IH, t, J = 5,0 Hz), 3,27 (IH, d, J = 14,3 Hz), 30 2,79 (IH, q), 2,47 (2H, m), 2,19 (3H, m), 1,27 ppm (4H, m). Anal.
beregnet for CgHj7NOgP2 · H20: C, 31,69; H, 6,32; N, 4,62. Fundet: C, 31,85, H, 6,55, N, 4,80.
Eksempel 2 35
Syntese af octahydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsyre.
Under anvendelse af i alt væsentlighed samme procedure som i eksempel 1 (a) blev tetraisopropylmethandiphosphonat omdannet til DK 171068 B1 14 tetraisopropyldihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonat ved omsætning med 3,4-bis(chlormethyl)pyrindin. Den resulterende ester hydrolyseres som i eksempel 1 (a) til opnåelse af dihydro-2-pyrindin-6,6- diphosphonsyre. Dihydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsyren omdannes 5 dernæst til octahydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsyren ved en hydrogeneringsprocedure, som i det væsentlige svarer til den i eksempel 1 (b).
Eksempel 3 10
Syntese af N-methyloctahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre.
Til en opløsning af tetraisopropyldihydro-l-pyrindin-6,6-diphos-phonat (0,9 g, som er fremstillet ifølge eksempel 1 (a)) i 15 ml ethanol blev der sat methyl i odi d (2 ml). Opløsningen blev derpå opvarmet ved 80-90°C natten over. Det resulterende salt blev krystalliseret med ether/hexaner til opnåelse af 0,9 g af det ønskede methiodidsalt. (3*P NMR 21,1.) Methiodidet (600 mg) blev derpå opsamlet i 20 ml 6 N HC1 og opvarmet under tilbagesvaling natten 20 over til opnåelse af 400 mg af den ønskede methiodidsyre. 3*P NMR (D20, pH 11) 22,96. !H NMR (D20, pH 11) 8,40(1H, d), 8,20 (IH, d), 7,66 (IH, t), 4,25(3H, s), 3,75(4H, dd).
Methiodidsyren (240 mg) blev opsamlet i 20 ml H20, og denne op-25 løsning blev hydrogeneret over Pt02 (130 mg) ved 50°C natten over ved 345 kPa på et Parr-hydrogeneringsapparat. Blandingen blev derpå filtreret og inddampet til opnåelse af 200 mg af det ønskede produkt. 31P NMR (D20) 24,8, 24,1. 13C NMR (D20) 70,969, 70,045 (H£NH), 56,796, 43,927, 41,115, 36,022, 34,133, 23,903, 20,450 (kvarternær 30 ikke påvist).
En analyseprøve af produktet fremstilles ved rekrystalli sering fra ethanol/vand. Anal. beregnet for CgHjgN0gP2.H20: C, 34,07; H, 6,67; N, 4,41. Fundet: C, 33,61; H, 6,53; N, 4,34.
35
Forskellige N-substituerede octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphon$yre-forbindelser og N-substituerede octahydro-2-pyrindin-6,6-diphosphon-syreforbindel ser ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved en analog synteseprocedure med udgang i den passende DK 171068 B1 15 iodidforbindelse.
Eksempel 4 5 Model med thyroparathyroidectomiserede rotter (TPTX)
Forbindelserne blev vurderet for in vivo knogleresorptionshæmningsstyrke i et dyremodel system, der er kendt som modellen med thyroparathyroidectomi serede rotter (TPTX-modellen). De almene principper 10 for dette modelsystem er beskrevet i Russell et al., Calcif.Tissue Research. 6, 183-196 (1970) og i Muhlbauer og Fleisch, Mineral Electrolyte Metab,. 5, 296-303 (1981). Det basale biokemiske koncept i TPTX-systemet er de respektive knogleaktive polyphosphonaters hæmning af den parathyroidhormoninducerede (PTH-inducerede) stigning af serumniveauer af total og ioniseret calcium.
(a) Materialer
Calciumfattig og phosphorfattig føde blev fremstillet af Teklad Test 20 Diets (Harlan Industries, Madison, Wisconsin 53711) i en pelletform med ca. 0,18 % calcium og 0,22% phosphor. Føden indeholdt alle de essentielle vitaminer og mineraler, som er nødvendige for rotten, med undtagelse af calcium og phosphor. Pelletens calcium- og phos- phorindhold blev bekræftet analytisk.
25 PTH blev fremskaffet som et pulverformigt kvægekstrakt (Sigma Chemical Co., P.0. Box 14508, St. Louis, Missouri, ordre nr. P-4410). PTH blev fremstillet i 0,9 % saltopløsning, således at siutkoncentrationen var 100 pg PTH/ml eller ca. 200 U.S.P.-enheder/-ml. Alle opløsninger blev filtreret gennem et Whatman-filterpapir nr. 4 og blev genfiltreret gennem et 0,45 μνη Metricel-filter.
(b) Dosisopløsninger og doseringsprocedurer
O C
Alle opløsninger af forbindelser, som skal undersøges for knogle-resorptionhæmningsstyrke, blev fremstillet til subkutan injektion i 0,9% normal saltopløsning og blev indstillet til en pH-værdi på 7,4 med NaOH og/eller HC1. Beregning af dosisopløsning blev foretaget DK 171068 B1 16 ved at se på den pulvermasse (baseret på molekylvægt, hydratisering) af det aktive materiale 1 mg/kg (legemsvægt), som svarer til mg P/kg. Koncentrationerne blev baseret på en dosering på 0,2 ml/100 g legemsvægt. Alle forbindelser blev typisk indgivet med 0,01, 0,1 og ^ 1,0 mg P/kg/dag i 4 dage for at bestemme den lavest effektive dosis ("LED"). Om nødvendigt blev testen gentaget, hvorved dyrene fik indgivet 0,5 LED for at forfine bestemmelsen af LED. Dosisjusteringer baseret på ændringer i kropsvægt blev foretaget dagligt.
10 (c) Dyr
Ved denne undersøgelse blev 50 Wistar-hanrotter, som vejede ca. 150-160 g, thyroparathyroidectomiseret kirurgisk af avleren (Charles River Breeding Laboratories). Alle rotter blev ved ankomsten anbragt ^ to og to i ophængte bure med "Purina Laboratory Rodent Chow" og hanevand ad libitum. Efter akklimatisering til laboratoriemiljøet i 3-5 dage blev rotterne bragt på en calciumfattig, phosphorfattig (0,18%/0,22%) føde (Teklad), og de fik deioniseret vand med 2% (vægt/volumen) calciumgluconat via vandflasker.
20 (d) Metode På dag 3 med calciumfattig føde blev alle rotterne vejet. På dag fire blev alle rotterne bedøvet med Ketaset (Ketaminhydrochlorid, 25 100 mg/ml, Bristol Myers), 0,10 ml/rotte, og der blev derefter tappet blod fra den retro-orbitale venepleksus til analyse for total serumcalcium under anvendelse af flammeatomabsorption (FAA) eller Nova 7+7 automatiseret calciumanalysator. Alle rotter, som vejede mindre end 150 g, blev elimineret fra undersøgelsen. Dyrene blev ^ derefter statistisk tilfældigt fordelt, således at middelværdien for total serumcalcium for hver gruppe var den samme. Kun rotter, som blev skønnet at være hypocalcemiske (total serumcalcium mindre eller lig med 8,0 mg/dl) blev anbragt i undersøgelsesgrupper, som omfattede 6 dyr pr. gruppe.
35
Behandlinger med de forskellige forsøgsforbindelser begyndte på dag 6 og varede til og med dag 9 af undersøgelsen. Der blev fremstillet dosisopløsninger til indgivelse med en konstant mængde på 0,2 ml/100 g legemsvægt subkutant i den ventrale hudlap, hvor bagbenet møder DK 171068 B1 17 kroppen. Alle rotterne blev vejet og fik indgivet en dosis dagligt. Der blev anvendt en 25 gauge 5/8"-nål til indgivelse af midlet, idet der dagligt blev skiftet mellem højre og venstre doseringssteder. På dag 8 blev dyrene skiftet over til deioniseret, destilleret vand i ^ vandflaskerne. På dag 9 fastede alle rotterne fra om eftermiddagen kl. ca. 4. På undersøgelsesdag 10 blev der ikke givet nogen behandling. Om morgenen blev der opsamlet en 800 μΐ prøve af fuldblod fra hver rotte i "Microtainer" (B-D nr. 5060) serumsepareringsglas til måling af total serum og ioniseret calcium (FAA eller Nova 7+7).
10 Straks efter blodudtagningen blev alle rotterne vejet og blev injiceret subkutant med kvægparathyroidhormon med en mængde på 35 jig PTH pr. 100 g legemsvægt. Blodprøvetagningen for total og ioniseret calcium blev gentaget 3,5 timer efter PTH-injektionen.
15
Alle præ- og post-PTH-værdier for total og ioniseret calcium fra de behandlede grupper blev analyseret statistisk for signifikans sammenlignet med PTH alene (kontrol) under anvendelse af Student's t-test, variansanalyse og deres ikke-parametriske ækvivalenter. Post-minus-præ-ændringen og % ændring blev også bestemt for calcium- 20 niveauerne samt legemsvægte før indgivelse af midlet i forhold til efter indgivelse af midlet.
Den fysiologiske virkning af PTH-påvirkningen er en stigning i serumcalciumniveau med topaktivitet efter 3-4 timer. Eftersom 25 hormonal- og diætisk kontrol af calciummetabolisme er gjort så lille som mulig i TPTX-modellen, er den observerede stigning af serumcal-ciumniveauet sandsynligvis resultatet af resorption af knoglemateriale. Eftersom polyphosphonater har tendens til at hæmme resorption af knoglemateriale udviser de dyr, som blev behandlet med poly-30 phosphonat, efter påvirkning med PTH en stigning i serumcalciumniveau, som er mindre end for kontrol dyrene, som i stedet for er blevet behandlet med saltopløsningsvehikel. Den laveste dosis, ved hvilken polyphosphonatet er i stand til at hæmme knogleresorption vurderet ved en nedsat stigning i serumcalcium efter påvirkning med 3 5 PTH, er et mål for polyphosphonatets knogleresorptionshæmmende styrke. LED-værdier for repræsentative forbindelsers knogleresorp-tionshæmmende styrke bestemt ved TPTX-rottemodellen, er angivet i tabel 1. Resultaterne i tabel 1 viser, at medens diphosphonsyre-forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er kraftige DK 171068 B1 18 knogleresorptionshæmmende midler, eksisterer der nært beslægtede cykliske diphosphonsyreforbindel ser, som kemisk set er meget ens, og som enten ikke hæmmer knoglesorption eller er meget mindre potente knogleresorptionshæmmende midler.
5
Tabel 1
Lavest effektive (antiresorptive) dosis
Diphosphonatforbindelse TPTX (mg P/kol cis-octahydro-l-pyrindin-6,6-DP* 0,01 N-methyloctanhydro-l-pyrindin-6,6-DP* 1,0
Dihydro-l-pyrindin-6,6-DP^ N
Hexahydroindan-2,2-DP^ 1,0 15 Indan-2,2-DP5) 0,5 EHDP1) 1,0 APD2) 0,1 ci2mdp3) 1,0
Azacyclopentan-2,2-DP^ N
20 N = ingen aktivitet ved det højest afprøvede dosisinveau * = forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse
1) ethan-l-hydroxy-1,1-DP
2) 3-aminopropan-1-hydroxy-1,1-DP
25 3) dichlormethan-DP
4) en forbindelse, der er beskrevet i US patent nr. 3.988.443, udstedt 26. oktober 1976 til Ploger et al.
5) en forbindelse, der er beskrevet i EP patentansøgning nr.
189.662, publiseret 6. august 1986.
30
Eksempel 5
Schenk-modellen 35
Forbindelserne blev vurderet for in vivo knogleresorptionshæmning og hæmning af mineralisering i et dyremodel system, der inden for knoglemetabolismefeltet er kendt som Schenk-modellen. De almene principper i dette modelsystem er beskrevet i Shinoda et al., Calcif. Tissue Int. 3E>, 87-99 (1983) og i Schenk et al., Calcif.
DK 171068 B1 19
Tissue Res. 11. 196-214 (1973).
Materialer oa metoder 5 Dyr 17 dage gamle (30 gram), præ-afvænnede Spraque-Dawley hanrotter (Charles River Breeding Laboratories) blev sendt sammen med deres mødre og blev efter ankomsten anbragt i plastbure sammen med deres mødre. I en alder af 19 dage blev ungerne, som fik Rat Chow og vand ad libitum, tilfældigt fordelt i behandlings- eller kontrolgrupper, som omfattede 7 dyr pr. gruppe. På dag 1 og igen på dag 7 fik alle dyrene en intraperitoneal injektion ("IP") af Calcein (1% opløsning i 0,9% saltopløsning; doseret med 0,2 ml/100 g legemsvægt). På dag 4 fik alle dyrene en IP-injektion med tetracyklinhydrochlorid (1% opløsning i 0,9% saltopløsning; doseret med 0,2 ml/100 g legemsvægt). Disse forbindelser mærker aktivt mineral i serende knogler og brusk.
20 Dosisopløsnino oa doserinosprocedure
Alle opløsninger blev fremstillet til subkutan injektion i 0,9%
normal saltopløsning, og pH-værdien blev indstillet til 7,4 med NaOH
og/eller HC1. Beregning af dosisopløsning blev foretaget ud fra 25 pulvermassen (baseret på molekylvægt og hydratisering) af det aktive materiale i mg/kg (legemsvægt), som svarer til mg P/kg. Koncentrationerne blev baseret på en dosering af 0,2 ml/100 g legemsvægt. Alle forbindelserne blev typisk indgivet med 0,01, 0,1, 1,0 og 10,0 mg P/kg/dag i 7 dage. Forbindelser, som udviste aktivitet ved 0,1 mg ^ P/kg/dag blev derefter testet ved logaritmiske formindskelser ned til 0,001 mg P/kg/dag. Justeringer i dosering baseret på ændringer i legemsvægt blev foretaget dagligt.
Obduktion, vævsbehandlina oa histomorfometri 35 På dag 8 efter doseringsstart blev alle dyrene aflivet med en IP-overdosis af pentabarbitol. Skinnebenene blev dissekeret fri og anbragt i 70% ethylalkohol. Et skinneben blev dehydratiseret i graduerede ethanolopløsninger og indlejret i methylmethacrylat som 20 DK 171068 B1 beskrevet 1 Schenk, "Methods of Calcified Tissue Preparation" (G.R. Dickson, red., Elsevier Science Publ., Holland, 1984), som medtages heri ved denne henvisning. Skinnebenet blev delt på langs gennem metaphyseområdet. Prøverne blev farvet på den ene overflade med 5 sølvnitrat og monteret på mikroskopobjektglas til vurdering med en Quantimetbilledanalysator (Cambridge Instruments, Inc.) under anvendelse af både klart skinnende bestråling og ultraviolet bestråling. Metaphysetrabecula-knogleindholdet blev målt i området mellem fluorescensmærkningen og vækstpladen: udtrykt som procent af 10 totalområdet (knogle + knoglemarv). Epifysevækstpladebredden blev opnået som gennemsnitsværdien af 10 målinger foretaget med lige store afstande over snittet.
Der blev foretaget en statistisk vurdering af resultaterne med en I5 parametrisk og ikke-parametrisk variansanalyse og Wilcoxons række-sumtest til bestemmelse af en statistisk signifikant virkning sammenlignet med kontrol dyr.
Schenk-modellen tilvejebringer resultater for forbindelsernes 20 hæmning af in vivo knogleresorption. Den lavest effektive (anti-resorptive) dosis ("LED") for repræsentative forbindelser, som er undersøgt, og som er bestemt ved Schenk-modellen, er anført i tabel 2.
25 30 35 DK 171068 B1 21
Tabel 2
Lavest effektive (antiresorotive) dosis-Schenk
Schenk 5 Diphosphonatforbindelse LED (mg P/kq) EHDP1^ 1,0 APD2) 0,1 ci2mdp3) 1,0
Cis-octahydro-1-pyri ndin-6,6-DP* 0,01 10 Hexahydroindan-2,2-DP4^ 1,0
Indan-2,2-DP4) 1,0 * « forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse
1) ethan-l-hydroxy-l,l-DP ^ 2) 3-aminopropan-l-hydroxy-l,l-DP
3) dichlormethan DP
4) en forbindelse, der er beskrevet i EP patentansøgning nr. 189.662, publiseret 6. august 1986.
^ Eksempel 6
Ved hjælp af traditionelle metoder blev der fremstillet kapsler, som omfattede: 25
Bestanddele mg or. kaosel
Cis-octahydro-l-pyrindin-6,6-DP 25 (som mg P)
Stivelse 55,60
Natriumlaurylsul fat 2,90 30
Ovennævnte kapsler, som blev indgivet oralt to gange dagligt i 6 måneder, nedsatte i væsentlig grad knogleresorption hos en patient, som vejede ca.. 70 kg og led af osteoporose. Der blev opnået lignende resultater, når cis-octahydro-l-pyrindin-6,6-DP i de ovenfor beskrevne kapsler blev erstattet med octahydro-2-pyrindin-6,6-DP 35 eller N-methyl-octahydro-l-pyrindin-6,6-DP eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller ester af disse diphosphonatforbindelser.
22 DK 171068 B1
Eksempel 7
Der blev fremstillet injicerbare opløsninger ved traditionelle metoder under anvendelse af 1,0 ml fysiologisk saltopløsning og 0,07 5 mg P af cis-octahydro-l-pyrindin-6,6-DP, indstillet til pH - 7,4.
En injektion en gang dagligt i 4 dage resulterede i en væsentlig dæmpning af ondartet hypercalcæmi hos patienter, som vejede ca. 70 kg.
10
Eksempel 8
Patienter, som vejede ca. 70 kg, og som klinisk var blevet diagnosticeret som lidende af ondartet hypercalcæmi, blev indgivet 0,7 mg 15 p cis-octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonat eller et farmaceutisk acceptable salt eller ester heraf ved en 2\ time lang intravenøs infusion 1 gange dagligt i 4 dage. Denne behandling resulterede i en væsentlig dæmpning af ondartet hypercalcæmi.
20 25 30 35
Claims (12)
1. Nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige 5 diphosphonsyrer, kendetegnet ved, at de har den almene formel: (ch2l po3h2 r*-«/ Vy
10 X(CH2)mAy\P03H2 1 hvor m og n er hele tal på fra O til 3, og m + n er 3, og 2 R betegner hydrogen eller et ligekædet eller forgrenet, mættet carbonhydrid med fra 1 til 6 carbonatomer, og farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt. 20
2. Diphosphonsyre ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er udvalgt fra gruppen bestående af: 1. octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer med den almene formel: 25 .. CoT· ^ P03H2
30 L R , 2 hvor R har de i krav 1 angivne betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme 35 generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt, 1 octahydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer med den almene formel: DK 171068 B1 2. ro3H2 5 R2 2 hvor R har de i krav 1 angivne betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme 10 generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt.
3. Octahydropyrindindiphosphonsyrer ifølge krav 2, kende-15 tegnet ved, at de er udvalgt fra gruppen bestående af octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer med den almene formel: ^ PO H " CCA». R1 pC 2 hvor R har de i krav 2 angivne betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt, og octahydro-2-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer med den almene formel: 30 OfV0·"· ro3H2
35 R1 2 hvor R har de i krav 2 angivne betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme DK 171068 B1 generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt.
4. Octahydro-1-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer ifølge krav 2, k e n - 5 detegnet ved, at de har den almene formel: 10 i c 2 13 hvor R har de i krav 2 angivne betydninger, samt farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afledt. 20 5. 0ctahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer og farmaceutisk accep table salte og estere heraf ifølge krav 4, kendetegnet 2 ved, at R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, methyl og ethyl. 25 6. 0ctahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyrer og farmaceutisk accep table salte og estere heraf ifølge krav 5, kendetegnet 2 ved, at R betegner hydrogen.
7. Forbindelsen cis-octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre og 30 farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, som har samme og kun samme farmakologiske egenskaber som den syreform, hvoraf de er afl edt.
8. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den 35 omfatter: a) en ufarlig men effektiv mængde af en nitrogenholdig, mættet, bicyklisk cyclopentanringholdig diphosphonsyre, et salt eller ester heraf ifølge krav 1 og DK 171068 B1 b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
9. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den omfatter: 5 a) en ufarlig men effektiv mængde af en octahydropyrindindiphos-phonsyre, et salt eller ester heraf ifølge krav 3, og b) en farmaceutisk acceptabel bærer. 10
10. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den omfatter: a) en ufarlig men effektiv mængde af en octahydro-l-pyrindin-6,6-diphosphonsyre, et salt eller en ester heraf ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6, og b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
11. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den omfatter: a) en ufarlig men effektiv mængde af cis-octahydro-l-pyrindin-6,6- diphosphonsyren, saltet eller esteren ifølge krav 7 og 25 b) en farmaceutisk acceptabel bærer. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/945,069 US4868164A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US94506986 | 1986-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK670387D0 DK670387D0 (da) | 1987-12-18 |
| DK670387A DK670387A (da) | 1988-06-20 |
| DK171068B1 true DK171068B1 (da) | 1996-05-20 |
Family
ID=25482572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK670387A DK171068B1 (da) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4868164A (da) |
| EP (1) | EP0273514B1 (da) |
| JP (1) | JP2573973B2 (da) |
| KR (1) | KR950009196B1 (da) |
| AT (1) | ATE59046T1 (da) |
| AU (1) | AU615886B2 (da) |
| CA (1) | CA1321793C (da) |
| DE (1) | DE3766695D1 (da) |
| DK (1) | DK171068B1 (da) |
| FI (1) | FI87652C (da) |
| HK (1) | HK79393A (da) |
| IE (1) | IE873456L (da) |
| IL (1) | IL84660A (da) |
| MY (1) | MY102266A (da) |
| NO (2) | NO174625C (da) |
| NZ (1) | NZ222985A (da) |
| PH (1) | PH25583A (da) |
| ZA (1) | ZA879502B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ES2118967T3 (es) * | 1992-05-29 | 1998-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Compuestos de fosfonato que contienen nitrogeno cuaternario para tratar un metabolismo anormal del calcio y fosfato asi como el calculo y la placa dentales. |
| RU2124019C1 (ru) * | 1992-05-29 | 1998-12-27 | Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
| NZ253524A (en) * | 1992-05-29 | 1997-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism) |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE69324684T2 (de) * | 1992-06-30 | 1999-11-25 | Procter & Gamble Pharma | Arzneimitteln zur behandlung von arthritis die phosphonate und nsaids enthalten |
| KR970705400A (ko) * | 1994-09-09 | 1997-10-09 | 레이셔 야코버스 코넬리스 | 골 활성 포스포네이트 및 부갑상선 호르몬을 사용한 골다공증의 치료방법(methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone) |
| EP0753523A1 (en) | 1995-07-10 | 1997-01-15 | Gador S.A. | Amino-substituted bisphosphonic acids |
| US7781418B2 (en) * | 2006-12-14 | 2010-08-24 | Isis Innovation Ltd. | Composition for treating bone disorders |
| US11793452B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-10-24 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Method of visualizing and quantifying remineralization |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553314A (en) * | 1968-12-23 | 1971-01-05 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
| US3979385A (en) * | 1969-11-19 | 1976-09-07 | Henkel & Cie G.M.B.H. | 1-Aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and their salts |
| DE1958123C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-09-28 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3899496A (en) * | 1970-10-06 | 1975-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Production of 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids |
| DE2104476C2 (de) * | 1971-02-01 | 1983-12-01 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen |
| US4034086A (en) * | 1973-08-27 | 1977-07-05 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
| DE2343147C2 (de) * | 1973-08-27 | 1982-06-09 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2343196C3 (de) * | 1973-08-27 | 1980-01-10 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze |
| US3988443A (en) * | 1973-08-27 | 1976-10-26 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids |
| DE2456666A1 (de) * | 1974-11-30 | 1976-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse |
| DE2543349C2 (de) * | 1975-09-29 | 1984-05-10 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica |
| DK506476A (da) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Farmaceutiske preparater til behandling af calciumstofs skifteforstyrrelser |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4230700A (en) * | 1977-12-07 | 1980-10-28 | The Procter & Gamble Company | Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| SU1002300A1 (ru) * | 1981-10-29 | 1983-03-07 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4687768A (en) * | 1984-12-21 | 1987-08-18 | The Procter & Gamble Company | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/945,069 patent/US4868164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-30 IL IL8466087A patent/IL84660A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 MY MYPI87003173A patent/MY102266A/en unknown
- 1987-12-16 EP EP87202533A patent/EP0273514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 DE DE8787202533T patent/DE3766695D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 AT AT87202533T patent/ATE59046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554628A patent/CA1321793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 NZ NZ222985A patent/NZ222985A/xx unknown
- 1987-12-18 FI FI875595A patent/FI87652C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 IE IE873456A patent/IE873456L/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 PH PH36260A patent/PH25583A/en unknown
- 1987-12-18 DK DK670387A patent/DK171068B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ZA ZA879502A patent/ZA879502B/xx unknown
- 1987-12-18 AU AU82809/87A patent/AU615886B2/en not_active Ceased
- 1987-12-18 NO NO875305A patent/NO174625C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 KR KR1019870014561A patent/KR950009196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 JP JP62322651A patent/JP2573973B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-14 US US07/407,848 patent/US5137880A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-17 US US07/899,794 patent/US5393746A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-29 NO NO922565A patent/NO176144C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-05 HK HK793/93A patent/HK79393A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI875595A (fi) | 1988-06-20 |
| NO922565D0 (no) | 1992-06-29 |
| FI875595A0 (fi) | 1987-12-18 |
| DE3766695D1 (de) | 1991-01-24 |
| NO176144B (no) | 1994-10-31 |
| AU615886B2 (en) | 1991-10-17 |
| IL84660A0 (en) | 1988-04-29 |
| KR950009196B1 (ko) | 1995-08-16 |
| NO922565L (no) | 1988-06-20 |
| US4868164A (en) | 1989-09-19 |
| JP2573973B2 (ja) | 1997-01-22 |
| HK79393A (en) | 1993-08-13 |
| NO174625B (no) | 1994-02-28 |
| AU8280987A (en) | 1988-06-23 |
| JPS63239290A (ja) | 1988-10-05 |
| IL84660A (en) | 1994-10-21 |
| CA1321793C (en) | 1993-08-31 |
| US5137880A (en) | 1992-08-11 |
| NO875305L (no) | 1988-06-20 |
| MY102266A (en) | 1992-05-15 |
| ATE59046T1 (de) | 1990-12-15 |
| FI87652B (fi) | 1992-10-30 |
| DK670387A (da) | 1988-06-20 |
| ZA879502B (en) | 1988-06-16 |
| PH25583A (en) | 1991-08-08 |
| NO875305D0 (no) | 1987-12-18 |
| NZ222985A (en) | 1990-09-26 |
| US5393746A (en) | 1995-02-28 |
| EP0273514A1 (en) | 1988-07-06 |
| IE873456L (en) | 1988-06-19 |
| NO176144C (no) | 1995-02-08 |
| DK670387D0 (da) | 1987-12-18 |
| FI87652C (fi) | 1993-02-10 |
| KR880007473A (ko) | 1988-08-27 |
| EP0273514B1 (en) | 1990-12-12 |
| NO174625C (no) | 1994-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0189662B1 (en) | Novel diphosphonates and use thereof in pharmaceutical compositions | |
| DK168754B1 (da) | Farmaceutiske kompositioner indeholdende geminale diphosphonsyreforbindelser samt specifikke sådanne forbindelser | |
| DK171068B1 (da) | Nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse | |
| CA1321198C (en) | Heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate | |
| EP0230068B1 (en) | Use of a geminal diphosphonic acid compound to prepare a medicament | |
| US5334586A (en) | Heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| JPH07285976A (ja) | ジホスホン酸化合物 | |
| US5104863A (en) | Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| DK174685B1 (da) | Monocykliske geminale diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning omfattende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |