NO176144B - Nye difosfonsyreforbindelser - Google Patents
Nye difosfonsyreforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO176144B NO176144B NO922565A NO922565A NO176144B NO 176144 B NO176144 B NO 176144B NO 922565 A NO922565 A NO 922565A NO 922565 A NO922565 A NO 922565A NO 176144 B NO176144 B NO 176144B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- calcium
- diphosphonic acid
- solution
- present
- Prior art date
Links
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 24
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 10
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 10
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 10
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 7
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 .eg mono- Chemical class 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNEOUPRMFAIKME-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)OP(=O)O.C Chemical class P(=O)(O)OP(=O)O.C KNEOUPRMFAIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JFFCHXJTLOYWEH-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-phosphono-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound CN1CCCC2CC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC12 JFFCHXJTLOYWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- FPXLKVLNXFUYQU-UHFFFAOYSA-N CCO.OP(=O)OP(O)=O Chemical class CCO.OP(=O)OP(O)=O FPXLKVLNXFUYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940015418 ketaset Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye nitrogenholdige, mettede bisykliske syklopentanholdige difosfonsyreforbindelser og deres salter og estere derav som er kjennetegnet ved at de er valgt fra cis-oktahydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre med formel: og fra N-metyloktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre med formel:
En rekke polyfosfonsyrederivater har blitt foreslått i forbindelse med unormal kalsium- og fosfatmetabolisme. US patentskrift nr. 3.683.080 omfatter f.eks. preparater inneholdende polyfosfonater, særlig difosfonater, og deres anvendelse for å inhibere avvikende avleiring og mobilisering av kalsiumfosfat i dyrevev. US patentskrift nr. 4.230.700 omfatter et preparat inneholdende bestemte fosfonat-forbindelser (f.eks. sykloalkylsubstituerte hydroksyetan-difosfonater) i kombinasjon med vitamin D-lignende forbindelser som kan anvendes for å inhibere mobilisering av kalsiumfosfat i dyrevev. US patentskrift 3.988.443 omfatter azasykloalkan-2,2-difosfonatforbindelser som sies a være nyttige som sekvestrerende midler og i forbindelse med unormal avleiring eller oppløsning av vanskelig oppløsbare kalsium-salter i dyrelegemet og EPO patentsøknad med publikasjons-nummer 189.662 vedrører forskjellige spesifikke sykliske di-fosf onatf orbindelser som sies å være nyttige som sekvestrerende midler eller i forbindelse med unormal kalsium-og fosfatmetabolisme.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse faller innenfor gruppen av mettede syklopentanforbindelser som er parvis disubstituert med fosfonsyrer, salter eller estere, og som er kondensert med en nitrogenholdig, mettet ring for dermed å danne en bisyklisk ringstruktur.
Med salter og estere som anvendt heri menes ikke-toksiske hydrolyserbare estere og salter av difosfonsyreforbindelsene og med samme generelle egenskaper som syreformen hvorfra de er avledet. Saltene omfatter dem av alkalimetall (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium og magnesium), ikke-toksiske tungmetaller (f.eks. tinn og indium) og ammonium og substituert ammonium med lav molekylvekt, (f.eks. mono-, di- og tri-etanolamin). Foretrukne salter er natrium-, kalium-og ammoniumsalter.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er nyttige som benscanningmidler etter merking med 9 9m-Technetium. I tillegg er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen nyttige som sekvestrerende midler for polyvalente metallioner, særlig di- og trivalente metallioner (f.eks. kalium og magnesium). Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er nyttige som tilsetningsstoff til detergenter og rensemidler eller for behandling av vann. De er også nyttige som stabilisatorer for per-forbindelser. Endelig, kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse være nyttige som herbicider som er ikketoksiske for dyr.
Difosfonsyreforbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan som nevnt anvendes som bl.a. benscanningmidler, sekvestrerende midler osv., og dette har sammenheng med deres såkalte relative benaktivitet eller antiresorptive aktivitet. Denne aktivitet er generelt relatert til difosfonaters evne til å chelatere til kaliumkomponenten i ben (dvs. forbindelsers "benaffinitet"). Da anvendbarheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også er relatert til deres evne til å chelatere til kalsium (eller andre metaller), vil man følgelig forvente at forbindelser med betydelig antiresorptiv aktivitet vil være anvendbare som bl.a. benscanningmidler eller sekvestrerende midler.
Følgende forsøk ble gjennomført med forbindelsene ifølge oppfinnelsen og med sammenligningsforbindelser.
Eksempel A
Thyroparathyroidektomisert ( TPTX) rottemodell
Forbindelsene evalueres for in vivo ben-antiresorptiv aktivitet (eller benresorpsjonsinhiberende evne) ved hjelp av et dyremodellsystem som er kjent som thyroparathydroidektomisert (TPTX) rottemodellen. De generelle prinsipper for dette modellsystem er gitt av Russell et al., Calcif. Tissue Research, 6, 183-196 (1970), og i Muhlbauer and Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, 296-303 (1981). Den grunn-leggende biokjemi i forbindelse med dette TPTX-systemet er inhibering av parathyroidhormon (PTH)-indusert økning av totale og ioniserte kalsiumnivåer i serum ved hjelp av de respektive benaktive polyfosfonater.
(a) Materialer
Dietter med lavt kalsium- og lavt fosforinnhold som anvendes er fremstilt ved Teklad Test Diets (Harlan Industries, Madison, Wisconsin 53711) i en pelletform med omtrent 0,18% kalsium og 0,22% fosfor. Diettene inneholder alle de viktigste vitaminer og mineraler som er nødvendig for rotten, med unntak av kalsium og fosfor.
Kalsium- og fosfornivåene i pelletene er bekreftet analytisk.
PTH fåes som et bovint ekstrakt i pulverform (Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, Missouri, nr. P-4410). PTH fremstilles i 0,9% saltvann slik at sluttkonsentrasjonen er 100 H-g PTH/ml, eller omtrent 200 U.S.P. enheter/ml. Alle løsninger filtreres gjennom et nr. 4 Whatman filterpapir og filtreres på nytt gjennom et 0,45 {lg Metricel filter.
(b) Doseløsninger og doseringsprosedyre
Alle løsninger av forbindelsene som skal testes fremstilles for subkutan injeksjon i 0,9% normalt saltvann og pH inn-stilles til 7,4 ved anvendelse av NaOH og/eller HC1. Beregning av doseløsning gjennomføres ved vurdering av pulvermassen (basert på molekylvekt, hydratisering) av det aktive material i mg/kg (kroppsvekt) som tilsvarer mg P/kg. Konsentrasjoner er basert på en dosering av 0,2 ml/100 g kroppsvekt. Alle forbindelser ble typisk tilført i 0,01, 0,1 og 1,0 mg P/kg/døgn i 4 døgn for å bestemme den lavest effektive dose ("LED"). Om nødvendig, gjentas testen hvorved dyrene tilføres 0,5 LED for å forbedre bestemmelsen av LED. Justeringer i dosering basert på forandringer i kroppsvekt gjennomføres daglig.
(c) Dyr
I denne undersøkelsen ble 50 hannrotter av typen Wistar som veide omtrent 150-160 g, thyroparathydroidektomisert operativt av oppdretteren (Charles River Breeding Laboratories). Alle rottene ble ved ankomst satt parvis i opphengte bur med Purina Laboratory Rodent Chow og vann fra springen ad libitum. Etter akklimatisering til laboratorieomgivelser i 3-5 døgn, ble rottene satt på en diett med lavt kalsium og lavt fosfor (0,18%/0,22%) (Teklad) og rottene fikk tilført deionisert vann som var tilsatt 2% (vekt/volum) kalsiumglukonat via vann-flasker .
(d) Metode
Etter 3 dager på en diett med lavt kalsium ble alle rottene veid. På den 4. dag, ble alle rottene bedøvet med Ketaset (Ketaminhydroklorid, 100 mg/ml, Bristol Myers), 0,10 ml/rotte, og deretter ble blod tatt ut fra retro-orbitale vener for analyser av total kalsium i serum ved anvendelse av flamme-atomabsorpsjon (FAA) eller Nova 7+7 automatisert kalsium-analysator. Alle rotter som veide mindre enn 150 g ble tatt ut av undersøkelsen. Dyrene ble deretter statistisk tilfeldig fordelt slik at gjennomsnittlig totalt kalsiuminnhold i serum for hver gruppe er det samme. Bare rotter med hypokalsemi
(totalt serumkalsium <8,0 mg/dl) plasseres i under-søkelsesgrupper som omfatter seks dyr pr. gruppe.
Behandling med forbindelsene startet på den 6. dag og varte gjennom dag 9 av undersøkelsen. Doseløsninger fremstilles for å tilføres subkutant i en konstant mengde på 0,2 ml/100 g kroppsvekt i den ventale hudlapp hvor bakleggen møter torso. Alle rotter veies og doseres daglig. En 25 dimensjons 5/8" nål anvendes for å tilføre forbindelsene ved daglig alternering av høyre og venstre doseringssteder. På den 8. dag fikk alle dyrene tilført deionisert destillert vann via vannflaskene. På dag 9 ble alle dyrene fastet fra omtrent kl. 4:00 om etter-middagen. På den 10. dag i undersøkelsen ble ingen behandling gitt. Om morgenen tas en 800 fil prøve med fullblod fra hver rotte i Microtainer (B-D nr. 5060) serumseparerende rør for bestemmelse av totalt og ionisert kalsium i serum (FAA eller Nova 7+7). Umiddelbart etter blodprøvetagning veies alle rottene og bovint parathyroidhormon ble injisert subkutant i en mengde på 35 Hg PTH pr. 100 g kroppsvekt. Blodprøvetagning for bestemmelse av innhold av totalt og ionisert kalsium gjentas 3% time etter PTH-injeksjon.
Alle verdier for totalt og ionisert kalsium før og etter PTH fra behandlingsgruppene analyseres for statistisk signifikans sammenlignet med PTH alene (kontroll) ved anvendelse av Student's t-test, variansanalyser og deres ikke-parametriske ekvivalenter. Forandring av kalsiumnivå etter minus før PTH og % forandring bestemmes også samt kroppsvekter før og etter.
Den fysiologiske virkning av PTH-tilførsel er en økning i kalsiumnivået i serum, med maksimal aktivitet observert etter 3 til 4 timer. Da de hormonelle kontroller og diettkontroller av kalsiummetabolisme er minimalisert i TPTX-modellen, er en observert økning av kalsiumnivået i serum antagelig resultatet av resorpsjon av benmaterial. Da polyfosfonater er tilbøyelige til å inhibere resorpsjon av benmaterialer, viser dyr som er forbehandlet med polyfosfonater en økning av kalsiumnivået i serum etter PTH-behandling som er mindre enn den som er funnet hos kontrolldyrene som i stedet er behandlet med saltløsning. Den laveste dose hvorved polyfosfonatet er i stand til å inhibere benresorpsjon, som vist ved en nedsatt økning i serumkalsium ved PTH-tilførsel, er et mål på polyfosfonatets benresorpsjonsinhiberende styrke. LED-verdier for representative forbindelser med hensyn til inhiberende styrke som bestemt ved TPTX-rottemodellen er vist i tabell 1. Dataene i tabell 1 viser at mens fosfonsyreforbindelsene i henhold til oppfinnelsen er sterke benresorpsjonsinhiberende midler, har man nær beslektede sykliske difosfonsyreforbindelser som kjemisk er svært like og som enten ikke inhiberer benresorpsjon eller er mye svakere inhibitorer av benresorpsjon.
Eksempel B
Schenk- modell
Forbindelsene er evaluert for in vivo benresorpsjonsinhibering og mineraliseringsinhibering i et dyremodellsystem som er kjent innen området for benmetabolisme som Schenk-modellen. De generelle prinsipper for dette modellsystemet er gitt hos Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 35, 87-99 (1983); og Schenk et al., Calcif. Tissue Res. 11, 196-214 (1973).
Materialer og metoder:
Dyr
Pre-awendte 17 døgn gamle (30 g) hannrotter av typen Sprague Dawley (Charles River Breeding Laboratories) transporteres sammen med deres mødre og plasseres ved ankomst i plastbur sammen med mødrene. I en alder av 19 døgn ble unger som fikk Rat Chow og vann ad libitum tilfeldig fordelt i behandlings-eller kontrollgrupper omfattende 7 dyr pr. gruppe. På dag 1 og igjen på dag 7 fikk alle dyrene en intraperitoneal ("IP") injeksjon av calcein (1% løsning i 0,9% saltløsning dosert i 0,2 ml/100 g kroppsvekt). På dag 4 fikk alle dyrene en IP-injeksjon av tetrasyklinhydroklorid (1% løsning i 0,9% salt-løsning dosert i 0,2 ml/100 g kroppsvekt). Disse forbindelser merker aktivt mineralisering av ben og brusk.
Doseløsninger og doseringsprosedyre
Alle løsninger er fremstilt for subkutan injeksjon i 0,9% normalt saltvann og innstilt til pH 7,4 ved anvendelse av NaOH og/eller HC1. Beregning av doseløsning gjennomføres ved vurdering av pulvermassen (basert på molekylvekt, hydratisering) av det aktive material i mg/kg (kroppsvekt) som tilsvarer mg P/kg. Konsentrasjoner baseres på en dosering av 0,2 ml/100 g kroppsvekt. Alle forbindelser ble typisk tilført i 0,01, 0,1, 1,0 og 10,0 mg P/kg/døgn i 7 døgn. Forbindelser som viste aktivitet ved 0,1 mg P/kg/døgn undersøkes deretter ved logaritmisk dekrement ned til 0,001 mg P/kg/døgn. Justeringer • i dosering basert på forandringer i kroppsvekt gjennomføres daglig.
Nekropsi, vevsbehandling og histomorfometri
På dag 8 etter doseringsstart ble alle dyrene avlivet ved hjelp av en IP overdose pentabarbitol. Tibias dissekeres frie og plasseres i 70% etylalkohol. Et tibia dehydratiseres i gra-derte etanolløsninger og nedlegges i metylmetakrylat som beskrevet av Schenk, Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, Editor; Elsevier Science Publ., The Netherlands; 1984). Tibia oppdeles på langs gjennom metafyse-området. Prøver farges på en overflate med sølvnitrat og legges på mikroskopobjektglass for evaluering med en Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.) ved anvendelse av både glødelys og ultrafiolett lys. Metafyse-trabekel beninn-hold måles i området mellom det fluorescerende merke og vekstplaten: uttrykt som % av totalt område (ben + marg). Epifysevekstplatebredde oppnås som den gjennomsnittelige verdi av 10 målinger med lik innbyrdes avstand tvers over snittet.
Statistisk evaluering av dataene gjennomføres ved anvendelse av parametriske og ikke-parametriske variansanalyser og Wilcoxons rekkesumtest for å bestemme en statistisk signifi-kant virkning sammenlignet med kontrolldyrene.
Schenk-modellen tilveiebringer data for benresorpsjonsinhibering. Den laveste effektive (antiresorptive) dose ("LED") for representative undersøkte forbindelser som bestemt ved Schenk-modellen er gitt i tabell 2.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige materialer. Synteseteknikker som kan anvendes for fremstilling av forbindelsene er f.eks. beskrevet i EPO patentsøknad med publikasjonsnr. 189662. Generelt kan syntesereaksjonen gjennomføres på følgende måte: I et første trinn omdannes en metandifosfonatester i løsning til det tilsvarende karbanion. I et andre trinn tilsettes det til denne reaksjonsblanding en løsning av en hydrokarbonforbindelse som passende er aktivert for dobbel nukleofil substitusjon. Til slutt gjennomføres om nødvendig et tredje trinn hvor eventuell umettethet i forbindelsene mettes, vanligvis ved hydrogenering.
Det typiske er at en løsning av metandifosfonatester tilsettes til en kald suspensjon av kaliumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel, og løsningen omrøres ved romtemperatur. Det passende aktiverte hydrokarbon tilsettes deretter som en løsning til reaksjonsblandingen, og hele blandingen oppvarmes til omtrent 80°C inntil reaksjonen er ferdig. Etter at blandingen er avkjølt, filtrert og konsentert, kromatograferes konsentratet på silikagel for å oppnå den ønskede ester. Denne ester hydrolyseres ved oppvarming med tilbakeløp i HC1 og det oppnådde material konsentreres under vakuum. Resten oppløses i H20 og behandles med aktivt kull. Etter filtrering konsentreres løsningen og produktet tørkes under vakuum. Til slutt hydrogeneres materialet om nødvendig i løsning over en passende katalysator og renses deretter. Representative prosedyrer for syntetisering av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er gitt i. de etterfølgende eksempler.
SYNTESE AV SYKLISKE DIFOSFONSYREFORBINDELSER
Syntesereaksjonen gjennomføres på følgende måte:
I et første trinn omdannes en metandisfosfonatester, i løsning til det tilsvarende karbanion ved anvendelse av standard teknikker innen organisk kjemi. I et andre trinn tilsettes en løsning av en hydrokarbonforbindelse som passende er aktivert for en dobbel nukleofil substitusjon til den oppnådde reaksj onsblanding.
Typisk tilsettes en løsning av metandifosfonatester til en kald suspensjon av kaliumhydrid i et inert organisk løsnings-middel, og løsningen omrøres ved romtemperatur en stund. Det passende aktiverte hydrokarbon tilsettes deretter som en løsning til reaksjonsblandingen, og hele blandingen oppvarmes deretter til omtrent 80°C til endt reaksjon. Etter at blandingen er avkjølt, filtrert og konsentrert, kromatograferes konsentratet på silikagel for å oppnå den ønskede ester. Esteren hydrolyseres ved oppvarming med tilbakeløp i HC1 og det oppnådde material konsentreres under vakuum. Resten oppløses i H20 og behandles med aktivt kull. Etter filtrering, konsentreres løsningen og produktet tørkes til slutt under vakuum. Syntese av salter og estere av disse forbindelser oppnås ved anvendelse av standard teknikker innen organisk kjemi som er kjent for den fagkyndige på området.
Eksempel 1
Syntese av oktahvdro- l- pvrindin- 6, 6- difosfonsvrehvdrat
(a) Syntese av dihydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre:
Til en isavkjølt løsning av 35 % kaliumhydrid i mineralolje
(5,2 g, 0,045 mol) som omrøres under argon i 70 ml DMSO (tørr) tilsettes en løsning av tetraisopropylmetandifosfonat (7,82 g, 0,045 mol) i 30 ml DMSO. Etter at den dråpevise tilsetning er
ferdig omrøres den oppnådde løsning ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 2,3-bis(klormetyl)pyrindin (4,0 g,
0,023 mol) (råprodukt isolert av K. Tsuda et al., Chem Pharm Bull, 1, (1953), 142) i 15 ml DMSO tilsettes sakte og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved 90°C i 1 time. Etter avkjøling, fjernes DMSO under vakuum. 2,1 g (21 %) av det ønskede produkt renses ved hurtig kromatografering ved anvendelse av 5 til 15 % etanol i en metylenkloridgradient på silikagel. Den oppnådde gulbrune olje har følgende spektral-egenskaper: <1>H
NMR (CDCI3) 8.34 (d,1H)# 7.45 (d,1H), 7.02 (dd, 1H), 4.77 (m, UH), 3.58 (dt, 4H), 1.35 (d, 24 H);31P NMR (CDCI3) 23.97 ppm (s).
Esteren (1,92 g, 0,0043 mol) tilsettes til 38 ml 6N HC1, og behandles med tilbakeløp med omrøring under en argonatmosfære i 18 timer. Det oppnådde presipitat filtreres, vaskes med vann (2x5 ml) og tørkes til å gi 0,8 g (66,5 %) av et gråhvitt krystallinsk faststoff:
Smp. 3<00>°C (spalting). 1H NMR (DjO/NaOD) 8.19 (d, 1H, J
= 3.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13 (dd, 1H. j = 3.4 and 7.5 Hz), 3.46 (t. 4H, J = 15.8 Hz); <31>P NMR (D20/NaOD) 24.84 ppm (s).
(b) Hydrogenering til oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre-
hydrat: Dihydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre (0,86 g, som er fremstilt som i foregående del (a)) 70 ml destillert H20 og Pt02
(0,30 g) plasseres i en 500 ml Parr hydrogeneringskolbe. Blandingen hydrogeneres ved romtemperatur (40 psi) i 2 døgn. Løsningen filtreres og vaskes med varmt destillert H20. Filtratet konsentreres deretter på en roterende evaporator. Det oppnådde faststoff tørkes deretter over natten under vakuum til å gi 0,75 g hvite krystaller.
Smp. 3 65°C (spalting).
25.06 31pP pm NM(R d, (DJ2=067 ; HpH z). <7>)<:> 13C P1 : NMR 25.(1D3 20pp; m pH (d, 12J)=: 66 6H1z.7)9 ; <P>(<d>2:.
N-CH), 48.6 (t. P-C-P), 45.43 (s, N-CHj), 40.62 , 39.91, 36.43, 24.71, 19.47 ppm. <1>H NMR (D20; pH=7): 3.53 (1H, t. J=5.0 Hz).
3.27 (1H, d. J=14.3 Hz), 2.79 (1H, q), 2.47 (2H, m), 2.19 (3H,
m), 1.27 ppm (4H, m). Anal .beregn, for CoH,_N0cPo . H-O: C,
0 1/ Ot i
31.69; H, 6.32; N, 4.62; Funnet: C, 31.85; H, 6.55; N, 4.80.
Eksempel 2
Syntese av N- metyl- oktahvdro- l- pvrindin- 6, 6- difosfonsyre
Til en løsning av tetraisopropyl-dihydro-l-pyrindin-6,6-difosfonat (0,9 g, som er fremstilt som i eksempel l(a)) i 15 ml etanol, tilsettes metyljodid (2 ml). Løsningen oppvarmes deretter ved 80-90°C over natten. Det oppnådde salt krystalliseres med eter/heksan til å gi 0,9 g av det ønskede metjodidsalt. (<31>P NMR 21.1.) Metjodidet (600 mg) opptas deretter i 2 0 ml 6N HC1 og behandles med tilbakeløp over natten til å gi 400 mg av den ønskede metjodidsyre.
<31>P NMR (D20; pH 1 1 ) 22.96. } H NMR (D20; pH 11)
8.40C1H. d). 8.20 (1H. d), 7.66 (1H. t), 4.25(3H, s), 3.75(4H,
dd).
Metjodidsyren (240 mg) opptas i 20 ml H20 og denne løsning hydrogeneres over Pt02 (130 mg) ved 50°C over natten ved 50 psi på et Parr hydrogeneringsapparat. Blandingen filtreres deretter og avdampes til å gi 200 mg av det ønskede produkt.
<31>P NMR (DO) 24.8, 24.1. 1 JC NMR (D,0) 70.969, 70.045 (HCNH). 56.796, 43.927, 41.115, 36.022 , 34.1 33, 23.9C3, 20.450 (kvarternært ikke påvist)
En analytisk prøve av produktet fremstilles ved rekrystallisering fra etanol/vann. Analytisk beregnet for C9H]9N06P2.H20: C, 34.07; H. 6.67; N. 4.41. Funnet: C, 33.61; H, 6.53- N 4.34.
Claims (1)
- Nitrogenholdige, mettede bisykliske syklopentanholdige difosfonsyreforbindelser og deres salter og estere derav, karakterisert ved at de er valgt fra cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre med formel:og fra N-metyloktahydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre med formel:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO922565A NO176144C (no) | 1986-12-19 | 1992-06-29 | Nye difosfonsyreforbindelser |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/945,069 US4868164A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| NO875305A NO174625C (no) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre |
| NO922565A NO176144C (no) | 1986-12-19 | 1992-06-29 | Nye difosfonsyreforbindelser |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922565L NO922565L (no) | 1988-06-20 |
| NO922565D0 NO922565D0 (no) | 1992-06-29 |
| NO176144B true NO176144B (no) | 1994-10-31 |
| NO176144C NO176144C (no) | 1995-02-08 |
Family
ID=25482572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875305A NO174625C (no) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre |
| NO922565A NO176144C (no) | 1986-12-19 | 1992-06-29 | Nye difosfonsyreforbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875305A NO174625C (no) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4868164A (no) |
| EP (1) | EP0273514B1 (no) |
| JP (1) | JP2573973B2 (no) |
| KR (1) | KR950009196B1 (no) |
| AT (1) | ATE59046T1 (no) |
| AU (1) | AU615886B2 (no) |
| CA (1) | CA1321793C (no) |
| DE (1) | DE3766695D1 (no) |
| DK (1) | DK171068B1 (no) |
| FI (1) | FI87652C (no) |
| HK (1) | HK79393A (no) |
| IE (1) | IE873456L (no) |
| IL (1) | IL84660A (no) |
| MY (1) | MY102266A (no) |
| NO (2) | NO174625C (no) |
| NZ (1) | NZ222985A (no) |
| PH (1) | PH25583A (no) |
| ZA (1) | ZA879502B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| WO1993024500A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-12-09 | The Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| RU2136691C1 (ru) * | 1992-05-29 | 1999-09-10 | Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE69319732T2 (de) * | 1992-05-29 | 1999-02-11 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc., Norwich, N.Y. | Quaternare stickstoff-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung abnormalen calzium und phosphat-metabolismus sowie zahnsteinbildung |
| SK160994A3 (en) * | 1992-06-30 | 1996-01-10 | Procter & Gamble Pharma | Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid |
| EP0779812A4 (en) * | 1994-09-09 | 1997-09-10 | Procter & Gamble | METHOD FOR TREATING OSTEOPOROSIS USING BONE-ACTIVE PHOSPHONATES AND PARATHORMONE |
| EP0753523A1 (en) | 1995-07-10 | 1997-01-15 | Gador S.A. | Amino-substituted bisphosphonic acids |
| US7781418B2 (en) * | 2006-12-14 | 2010-08-24 | Isis Innovation Ltd. | Composition for treating bone disorders |
| US11793452B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-10-24 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Method of visualizing and quantifying remineralization |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553314A (en) * | 1968-12-23 | 1971-01-05 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
| DE1958123C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-09-28 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen |
| US3979385A (en) * | 1969-11-19 | 1976-09-07 | Henkel & Cie G.M.B.H. | 1-Aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and their salts |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3899496A (en) * | 1970-10-06 | 1975-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Production of 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids |
| DE2104476C2 (de) * | 1971-02-01 | 1983-12-01 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen |
| DE2343147C2 (de) * | 1973-08-27 | 1982-06-09 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4034086A (en) * | 1973-08-27 | 1977-07-05 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
| DE2343196C3 (de) * | 1973-08-27 | 1980-01-10 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze |
| US3988443A (en) * | 1973-08-27 | 1976-10-26 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids |
| DE2456666A1 (de) * | 1974-11-30 | 1976-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse |
| DE2543349C2 (de) * | 1975-09-29 | 1984-05-10 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica |
| DK506476A (da) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Farmaceutiske preparater til behandling af calciumstofs skifteforstyrrelser |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4230700A (en) * | 1977-12-07 | 1980-10-28 | The Procter & Gamble Company | Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| SU1002300A1 (ru) * | 1981-10-29 | 1983-03-07 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4687768A (en) * | 1984-12-21 | 1987-08-18 | The Procter & Gamble Company | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/945,069 patent/US4868164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-30 IL IL8466087A patent/IL84660A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 MY MYPI87003173A patent/MY102266A/en unknown
- 1987-12-16 AT AT87202533T patent/ATE59046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 DE DE8787202533T patent/DE3766695D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 EP EP87202533A patent/EP0273514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 CA CA000554628A patent/CA1321793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 ZA ZA879502A patent/ZA879502B/xx unknown
- 1987-12-18 FI FI875595A patent/FI87652C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DK DK670387A patent/DK171068B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 PH PH36260A patent/PH25583A/en unknown
- 1987-12-18 AU AU82809/87A patent/AU615886B2/en not_active Ceased
- 1987-12-18 NO NO875305A patent/NO174625C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 IE IE873456A patent/IE873456L/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 NZ NZ222985A patent/NZ222985A/xx unknown
- 1987-12-19 KR KR1019870014561A patent/KR950009196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 JP JP62322651A patent/JP2573973B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-14 US US07/407,848 patent/US5137880A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-17 US US07/899,794 patent/US5393746A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-29 NO NO922565A patent/NO176144C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-05 HK HK793/93A patent/HK79393A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO875305L (no) | 1988-06-20 |
| EP0273514A1 (en) | 1988-07-06 |
| NO174625C (no) | 1994-06-08 |
| DK670387D0 (da) | 1987-12-18 |
| NO922565L (no) | 1988-06-20 |
| US4868164A (en) | 1989-09-19 |
| FI87652C (fi) | 1993-02-10 |
| NO174625B (no) | 1994-02-28 |
| HK79393A (en) | 1993-08-13 |
| AU615886B2 (en) | 1991-10-17 |
| NO176144C (no) | 1995-02-08 |
| US5137880A (en) | 1992-08-11 |
| US5393746A (en) | 1995-02-28 |
| IE873456L (en) | 1988-06-19 |
| NO922565D0 (no) | 1992-06-29 |
| DK670387A (da) | 1988-06-20 |
| MY102266A (en) | 1992-05-15 |
| IL84660A (en) | 1994-10-21 |
| NO875305D0 (no) | 1987-12-18 |
| DK171068B1 (da) | 1996-05-20 |
| EP0273514B1 (en) | 1990-12-12 |
| DE3766695D1 (de) | 1991-01-24 |
| PH25583A (en) | 1991-08-08 |
| JPS63239290A (ja) | 1988-10-05 |
| FI875595A0 (fi) | 1987-12-18 |
| AU8280987A (en) | 1988-06-23 |
| ZA879502B (en) | 1988-06-16 |
| IL84660A0 (en) | 1988-04-29 |
| ATE59046T1 (de) | 1990-12-15 |
| KR880007473A (ko) | 1988-08-27 |
| FI875595A (fi) | 1988-06-20 |
| JP2573973B2 (ja) | 1997-01-22 |
| FI87652B (fi) | 1992-10-30 |
| CA1321793C (en) | 1993-08-31 |
| NZ222985A (en) | 1990-09-26 |
| KR950009196B1 (ko) | 1995-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176144B (no) | Nye difosfonsyreforbindelser | |
| US4939131A (en) | Certain cycloalkane-1,1-diphosphonic acids and derivatives thereof having the ability to treat diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| ES8707543B9 (es) | Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico. | |
| JP2859271B2 (ja) | メチレンホスホノアルキルホスフィネート類、医薬組成物、及び異常カルシウム及びホスフェート代謝の治療方法 | |
| KR960001845B1 (ko) | 헤테로사이클 치환된 디포스포네이트 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5071840A (en) | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| EP0016310B1 (en) | Monophosphonate compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| RU2074860C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновой кислоты | |
| DK148538B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner | |
| US5104863A (en) | Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| PT100991A (pt) | Derivados heterociclicos de acidos bifosfonicos, e processo para a sua preparacao | |
| DK174685B1 (da) | Monocykliske geminale diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning omfattende disse | |
| DE3313049A1 (de) | Pharmakologisch wirksame biphosphonate, verfahren fuer ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |