JP2573973B2 - 新規の二環式ジホスホネート化合物、医薬組成物、および異常なカルシウムおよびホスフェート代謝の治療法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、窒素含有飽和二環式シクロペンタン縮合
（fused）ジホスホネート化合物、特に置換または非置
換オクタヒドロピリンジンジホスホネート誘導体である
新規化合物に関する。更に、本発明は、本発明の新規化
合物を含有する医薬組成物に関する。最後に、本発明
は、本発明の化合物または医薬組成物を利用することに
よって、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によ
って特徴づけられる疾患を治療または予防する方法に関
する。

ヒトおよび下等動物を悩ませることがある多数の病的
状態は、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包
含する。このような状態は、２つのカテゴリーに大別で
きる。

（１） 一般的または特定の骨損失、または体液中の過
度に多いカルシウムおよびホスフェート量をもたらすカ
ルシウムおよびホスフェートの変則的可動化によって特
徴づけられる状態、例えば、骨粗鬆症およびパジェット
病。このような状態は、時々ここで病的硬質組織無機質
脱落（demineralizations）と称す。

（２） 体内で変則的にカルシウムおよびホスフェート
の沈着を引き起こすか沈着から生ずる状態、例えば、関
節炎。これらの状態は、時々ここで病的カルシウム沈着
と称す。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含する
疾患の治療および予防で使用する各種のポリホスホン酸
誘導体が、提案されてきた。例えば、米国特許第3,683,
080号明細書は、ポリホスホネート、特にジホスホネー
トを含有する組成物、および動物組織中でのリン酸カル
シウムの変則的沈着および可動化を抑制する際の用途を
開示している。米国特許第4,230,700号明細書は、動物
組織中のリン酸カルシウムの可動化を抑制する際に有用
なビタミンＤ様化合物との組み合わせで或るホスホネー
ト化合物（例えば、シクロアルキル置換ヒドロキシエタ
ンジホスホネート）を含有する組成物を開示している。
米国特許第3,988,443号明細書は、金属イオン封鎖剤と
して、そして動物体内での難溶性カルシウム塩の異常な
沈着または溶解に関連する疾患の治療における薬剤とし
て有用であると言われるアザシクロアルカン−2,2−ジ
ホスホネート化合物を開示している。欧州特許出願広告
第189,662号明細書は、金属イオン封鎖剤として、そし
て異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
徴づけられる疾患の治療における薬剤として有用である
と言われる各種の特定の環式ジホスホネート化合物を開
示している。

骨代謝疾患を治療するためのジホスホネートの使用の
この研究およびかなりの他の研究にも拘らず、新しい骨
活性剤（bone-active agents）の必要があり続ける。そ
れゆえ、本発明の目的は、骨吸収（resorption）を抑制
するのに比較的高い効力を有する新しい骨活性ジホスホ
ネート化合物を提供することにある。更に、本発明の目
的は、低毒性および好都合な治療指数を有する新しい骨
活性ジホスホネート化合物を提供することにある。本発
明の更に他の目的は、異常なカルシウムおよびホスフェ
ート代謝の治療および予防に有用な医薬組成物を提供す
ることにある。更に、本発明の目的は、下等動物におけ
る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
徴づけられる疾患を治療または予防する方法を提供する
ことにある。本発明において下等動物とはヒト以外の動
物を言うものとする。

本発明のこれらの目的および他の目的は、後述の本発
明の具体的開示から明らかになるであろう。

発明の概要 本発明は、ホスホネート基でジェム的に（geminall
y）ジ置換された窒素含有飽和二環式シクロペンタン縮
合環を有する化合物に関する。置換または非置換オクタ
ヒドロピリンジンジホスホネート化合物、特に置換また
は非置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホス
ホン酸化合物、およびそれらの製薬上許容可能な塩およ
びエステルが、好ましい。

更に、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物
および製薬上許容可能な担体を含有する医薬組成物に関
する。最後に本発明は、下等動物における異常なカルシ
ウムおよびホスホフェート代謝によって特徴づけられる
病的状態を治療または予防する方法に関する。この方法
は、このような治療の必要な下等動物に安全かつ有効な
量の本発明の化合物または組成物を投与することからな
る。

発明の具体的説明 窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含有ジホスホネー
ト化合物： 本発明の化合物は、ホスホン酸、塩またはエステルで
ジェム的にジ置換されかつ窒素含有飽和環と縮合し、そ
れによって二環式環構造を形成した飽和シクロペンタン
化合物の種類に入る。かくて本発明は、 一般構造 （式中、ｍとｎは０〜３の整数、ｍ＋ｎ＝３、各Ｒ¹は
水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、と−OR³（ここに各Ｒ³は炭素数１〜３のアルキル）
とそれらの組合わせからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²
は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） の一つを有する窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含
有ジホスホン酸又は製薬上許容可能なその塩、に関する
ものである。

ここで使用する「アルキル」なる用語は、直鎖または
分枝であることができ、かつ飽和、モノ不飽和、または
多不飽和であることができる炭素含有鎖を意味する。飽
和アルキル基が、好ましい。更に、前記アルキル、フェ
ニル、およびベンジル置換基は、非置換であることが好
ましいが、これらの基それ自体は、各種の置換基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、置換または非置換アミ
ノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハ
ロゲン）で置換でき、依然として本発明の範囲内である
とみなすことができる。

本発明の好ましい化合物は、一般構造 （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−１−ピリン
ジン−5,5−ジホスホン酸」と称す） （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−２−ピリン
ジン−5,5−ジホスホン酸」と称す） （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−１−ピリン
ジン−6,6−ジホスホン酸」と称す） （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−２−ピリン
ジン−6,6−ジホスホン酸」と称す） （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−１−ピリン
ジン−7,7−ジホスホン酸」と称す） （ここで「非置換または置換オクタヒドロ−２−ピリン
ジン−7,7−ジホスホン酸」と称す） を有する置換または非置換オクタヒドロピリンジンジホ
スホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエ
ステルである。

本発明のより好ましい化合物は、置換または非置換オ
クタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸、お
よびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル；およ
び置換または非置換オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,
6−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩
およびエステルである。本発明の最も好ましい化合物
は、置換または非置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−
6,6−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な
塩およびエステルである。

本発明の化合物の特定例としては、下記のものが挙げ
られる： オクタヒドロ−１−ピリンジン−5,5−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−２−ピリンジン−5,5−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,6−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−１−ピリンジン−7,7−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−２−ピリンジン−7,7−ジホスホン
酸； ２−メチル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−5,5−
ジホスホン酸； 1,3−ジエチル−オクタヒドロ−２−ピリンジン−5,5
−ジホスホン酸； ７−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,
6−ジホスホン酸； ４−メトキシ−オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,6
−ジホスホン酸； ５−ビニル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−7,7−
ジホスホン酸； １−（ジメチルアミノ）−オクタヒドロ−２−ピリン
ジン−7,7−ジホスホン酸； Ｎ−アセチル−オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,6
−ジホスホン酸； Ｎ−ベンジル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−5,5
−ジホスホン酸； Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−２−
ピリンジン−7,7−ジホスホン酸； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−オクタヒドロ−１
−ピリンジン−7,7−ジホスホン酸； ２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−オクタヒドロ
−１−ピリンジン−7,7−ジホスホン酸； ４−クロロ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸； ４−アミノ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸； ７−カルボキシ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,
6−ジホスホン酸； ５−カルボキシ（メチルエステル）−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸； ４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,
6−ジホスホン酸、プロパン酸エステル； ４−（N,N−ジメチルアミノ）−オクタヒドロ−１−
ピリンジン−6,6−ジホスホン酸； ５−（Ｎ−アセトアミド）−オクタヒドロ−１−ピリ
ンジン−7,7−ジホスホン酸； ７−（エチルケトン）−オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−5,5−ジホスホン酸；および ４−ニトロ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸； およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル。

本発明の好ましい化合物は、 オクタヒドロ−１−ピリンジン−5,5−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−２−ピリンジン−5,5−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,6−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−１−ピリンジン−7,7−ジホスホン
酸； オクタヒドロ−２−ピリンジン−7,7−ジホスホン
酸； Ｎ−メチル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸；および ４−アミノ−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸； およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルであ
る。本発明の最も好ましい化合物は、オクタヒドロ−１
−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸、およびその製薬上
許容可能な塩およびエステルである。

本発明の化合物は、「cis」環接合点を有することが
更に好ましい。それゆえ、例えば、オクタヒドロ−１−
ピリンジン−6,6−ジホスホネートは、構造 を有することが好ましい。

ここで使用する「製薬上許容可能な塩およびエステ
ル」なる用語は、由来する酸形と同じ一般的薬理学的性
質を有し、かつ毒性上の見地から許容できるジホスホネ
ート化合物の加水分解性エステルおよび塩を意味する。
製薬上許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例え
ば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金
属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、
無毒性重金属塩（例えば、第一スズ塩およびインジウム
塩）およびアンモニウム塩および低分子量置換アンモニ
ウム塩（例えば、モノ−、ジ−およびトリエタノールア
ミン塩）が挙げられる。好ましい化合物は、ナトリウム
塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩である。

本発明の化合物は、エタン−１−ヒドロキシ−1,1−
ジホスホン酸（「EHDP」；米国特許第3,683,080号明細
書に開示）、アザシクロペンタン−2,2−ジホスホン酸
（米国特許第3,988,443号明細書に開示）などの技術上
既知のジホスホネート化合物よりも有意に良い骨吸収防
止活性を有することを実証した。より驚異的なことに、
本発明の化合物は、非常に類似の化学構造を有する化合
物よりも有意に良い骨吸収防止活性を有することを実証
した。例えば、本発明のオクタヒドロ−１−ピリンジン
−6,6−ジホスホネートは、驚異的なことに、下記の化
学的に非常に類似の化合物（欧州特許出願公告第189,66
2号明細書に開示）よりもはるかに高い効力の骨吸収防
止剤である（例６に以下で詳述の試験法によって実証の
ように）： （１） 構造 を有するジヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホネ
ート （２） 構造 を有するヘキサヒドロインダン−2,2−ジホスホネート （３） 構造 を有するインダン−2,2−ジホスホネート。

更に、本発明の化合物は、非常に低い毒性を示し、そ
れゆえ、非常に良好な治療指数を有すると信じられる。
最後に、骨吸収の抑制に有効な投与量においては、本発
明の化合物は、骨無機質化を非常に少しまたは全く何も
抑制しないと予想される。

薬理学的活性を測定しかつ評価するために、動物での
ジホスホネート化合物の試験は、当業者に既知の各種の
方法を使用して実施する。このように、生体内骨吸収防
止活性は、好都合には骨の吸収（骨吸収は異常なカルシ
ウムおよびホスフェート代謝の特徴である）を抑制する
これらの化合物の能力を試験しようとする検定を使用し
て実証できる。このような既知試験の例としては、甲状
腺上皮小体切除（「TPTX」）ラットモデルおよびシェン
クモデルが挙げられる。別の有用な技術上既知の試験
は、補助関節炎試験である。生体外ヒドロキシアパタイ
ト結晶成長抑制試験も、有用である。薬理学的活性用の
これらの試験および他の適当な試験は、シノダ等のCalc
ified Tissue International，35,pp87-99（1983）；シ
ェンク等のCalcified Tissue Research，11,pp196-214
（1973）；ラッセル等のCalcified Tissue Research，
6,pp183-196（1970）；ムールバウエルおよびフライシ
ュのMineral Electrolyte Metab.,5,pp296-303（198
1）；ナンコラス等のOral Biol.,15,731（1970）；米国
特許第3,683,080号明細書；米国特許第4,134,969号明細
書；およびEPO特許出願公告第189,662号明細書に開示お
よび／または言及されている。薬理学的活性用のこれら
の試験の或るものは、後述の例にも詳述されている。

異常なカルシウムまたはホスフェート代謝によって特
徴づけられる病的状態を治療または予防するのに有用で
あることに加えて、本発明の化合物は、他の用途を有す
ることができる。例えば、本発明の化合物は、99m−テ
クネチウムで標識した後、骨走査剤として有用であると
信じられる。更に、本発明の化合物は、多価金属イオ
ン、特に２価および３価金属イオン（例えば、カルシウ
ムおよびマグネシウム）用金属イオン封鎖剤として有用
である。このように、本発明の化合物は、洗剤およびク
レンザーの中のビルダーとして有用であり、または水を
処理するのに有用である。それらは、ペルコンパウンド
用安定剤としても有用である。更に、それらは、歯上の
歯石および／または歯垢の形成を防止する際に有用であ
ることがある。最後に、本発明の化合物は、動物に無毒
である除草剤として有用であることがある。

本発明のジホスホネート化合物は、市販の物質から製
造する。本化合物の製造に有用な合成技術は、例えば、
EPO出願公告第189,662号明細書に記載されている。一般
に、合成反応は、下記方法で実施できる。第一工程にお
いて、溶液中のメタンジホスホン酸エステルを対応カル
ボアニオンに転化する。第二工程において、この反応混
合物に好適には求核置換のために活性化された炭化水素
化合物の溶液を加える。最後に、必要ならば、化合物中
のいかなる不飽和も通常水素添加によって飽和する第三
工程を行う。

典型的には、メタンジホスホン酸エステルの溶液を不
活性有機溶媒中の水素化カリウムの冷懸濁液に加え、溶
液を室温で撹拌させる。次いで、好適には活性化された
炭化水素を反応混合物に溶液として加え、完了まで全混
合物を約80℃に加熱する。混合物を冷却し、濾過し、濃
縮した後、濃縮物のクロマトグラフをシリカゲル上で行
って、所望のエステルを得る。このエステルをHCl中で
還流することによって加水分解し、得られた物質を真空
下で濃縮する。残査をＨ₂Ｏに溶解し、活性炭で処理す
る。濾過後、溶液を濃縮し、生成物を真空下で乾燥す
る。最後に、必要ならば、物質を溶液中で適当な触媒上
において水素添加し、次いで、精製する。本発明の化合
物の代表的合成法は、以下の例に与える。

本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約0.1〜約9
9.9重量％を構成できる。好ましくは、本発明の化合物
は、本発明の医薬組成物の約20〜約80重量％を構成す
る。

製薬上許容可能な担体 前記窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含有ジホス
ホネート化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本質
上製薬上許容可能な担体を含有する。ここで使用する
「製薬上許容可能な担体」なる用語は、ヒトまたは下等
動物に投与するのに好適である１以上の相容性固体また
は液体充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味す
る。ここで使用する「相容性」なる用語は、医薬組成物
の成分が通常の使用状況下で医薬組成物の医薬効能を実
質上減少するであろう相互作用がないような方式でジホ
スホネート化合物と混合できかつ互いに混合できること
を意味する。勿論、製薬上許容可能な担体は、治療すべ
きヒトまたは下等動物に投与するのに好適にさせるのに
十分な程高い純度および十分な程低い毒性を有していな
ければならない。

医薬担体として役立つことができる物質の若干例は、
ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；コー
ンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末
状トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；ステアリン
酸；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、ゴ
マ油、オリブ油、トウモロコシ油、テオブロマ油などの
植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビト
ール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポ
リオール；糖；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等
張食塩水；およびホスフェート緩衝液、並びに医薬処方
物に使用する他の無毒性相容性物質である。湿潤剤およ
び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、並びに着
色剤、フレーバーおよび防腐剤も、存在できる。他の相
容性医薬添加剤および活性成分は、本発明の組成物で使
用する製薬上許容可能な担体に配合できる。

本発明のジホスホネート化合物と併用すべき製薬上許
容可能な担体の選択は、基本的には、ジホスホネートを
投与すべき方法によって決定される。化合物を注射すべ
きならば、好ましい医薬担体は、滅菌生理食塩水であ
り、そのpHは約7.4に調節されている。局所適用に好適
な製薬上許容可能な担体としては、クリーム、ゲル、テ
ープなどで使用するのに好適なものが挙げられる。

本発明のジホスホネート化合物の好ましい投与法は、
経口投与である。それゆえ、好ましい単位剤形は、安全
かつ有効な量の本発明のジホスホネート化合物を含む錠
剤、カプセル剤などである。好ましくは、組成物は、本
発明のジホスホネート化合物約1mgP〜約600mgPを含む。
経口投与用単位剤形の調製に好適な製薬上許容可能な担
体は、技術上周知である。それらの選択は、本発明の目
的で臨界的ではない味、コスト、貯蔵寿命などの二次的
考慮に依存するであろうし、当業者によって困難なしで
行うことができる。

ここで使用する「mgP」なる用語は、本発明のジホス
ホン酸化合物の量に存在するリン原子の重量を意味す
る。この単位は、本発明の医薬組成物および方法で使用
すべき本発明のジホスホン酸化合物の量を標準化するの
に使用される。例えば、オクタヒドロ−１−ピリンジン
−6,6−ジホスホン酸は、分子量285g/モルを有し、その
21.8％（62g/モル）はこの分子中に存在する２個のリン
原子のためである。それゆえ、この化合物1mgは、0.218
mgPを有すると計算される（1mg×21.8％）。このよう
に、この化合物0.218mgPを含有する医薬組成物を調製す
るためには、組成物は、化合物1mgを含有すべきであ
り；この化合物0.218mgP/kgを50kgの患者に投薬するた
めには、患者にこの化合物50mgを投薬するであろう。

本発明のジホスホネート化合物と併用する製薬上許容
可能な担体は、実際のサイズ対投与量関係を与えるのに
十分な濃度で使用される。製薬上許容可能な担体は、合
計で、本発明の医薬組成物の約0.1〜約99.9重量％、好
ましくは約20〜約80重量％を構成できる。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
づけられる疾患の治療または予防法 本発明の別の態様は、異常なカルシウムおよびホスフ
ェート代謝によって特徴づけられる疾患の治療または予
防法である。このような方法は、このような治療の必要
なヒトまたは下等動物に安全かつ有効な量の本発明のジ
ホスホネート化合物を投与することからなる。

好ましい投与法は、経口投与であるが、他の既知の投
与法、例えば、皮膚粘膜投与法（例えば、皮膚投与法、
直腸投与法など）および非経口投与法（例えば、皮下注
射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射など）も、意
図される。吸入も、包含される。このように、特定の投
与法としては、限定せずに、経口投与、経皮投与、粘膜
投与、舌下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投
与、および皮下投与、並びに局所適用が挙げられる。

ここで使用する「異常なカルシウムおよびホスフェー
ト代謝」なる用語は、（１）一般的または特定の骨損失
または体液中で過度に高いカルシウムおよびホスフェー
ト量をもたらすカルシウムおよびホスフェートの変則的
可動化によって特徴づけられる状態；および（２）体内
で変則的にカルシウムおよびホスフェートの沈着を引き
起こすか沈着から生ずる状態を意味する。第一カテゴリ
ーとしては、限定せずに、骨粗鬆症、パジェット病、上
皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血症、異所性骨化、
および骨溶解性骨転移が挙げられる。第二カテゴリーと
しては、限定せずに、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈
着症、および関節炎、変形性関節症、神経炎、滑液包
炎、腱炎、包含される組織がリン酸カルシウムの沈着を
罹患しやすくさせる他の炎症状態などの苦痛が挙げられ
る。

ここで使用する「リスクのあるもの」および「このよ
うな治療の必要なもの」なる用語は、治療しないままに
しておくならば異常なカルシウムおよびホスフェート代
謝の有意なリスクをこうむるヒトまたは下等動物、およ
び異常なカルシウムおよびホスフェート代謝に罹患して
いると診断されるヒトまたは下等動物を意味する。例え
ば、閉経後の女性；或るステロイド療法を受けているも
の；或る鎮痙薬を投与しているもの；パジェット病、上
皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血症、または骨溶解
性骨転移に罹患していると診断されるもの；各種の形態
の骨粗鬆症の１以上に罹患していると診断されるもの；
骨粗鬆症を発病する平均機会よりも有意に高い機会を有
することが既知の母集団に属するもの、例えば、閉経後
の女性、65歳以上の男性、および副作用として骨粗鬆症
を引き起こすことが既知の薬物で治療しているもの；進
行性骨化性筋炎または汎発性石灰沈着症に罹患している
と診断されるもの；および関節炎、変形性関節症、神経
炎、滑液包炎、腱炎、包含される組織がリン酸カルシウ
ムの沈着を罹患しやすくさせる他の炎症状態に罹患して
いるもの。

ここで使用する「安全かつ有効な量」なる句は、治療
すべき状態を有意に正に変えるのに十分な程多いが健全
な医学判定内で重大な副作用を避けるのに十分な程少な
い（合理的利益／リスク比で）量の化合物または組成物
を意味する。本発明のジホスホネート化合物の安全かつ
有効な量は、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の
年齢および肉体的状態、状態の重篤度、治療期間、同時
療法の特性、使用する特定のジホスホネート、利用する
特定の製薬上許容可能な担体、および主治医の知識およ
び専門的技術内の同様の因子に応じて変化するであろ
う。しかしながら、単一投与量は、約0.01mgP〜約3500m
gP、または約0.0002〜約70mgP/体重kg（体重50kgに基づ
いて）であることができる。好ましい単一投与量は、約
1mgP〜約600mgP,または約0.02〜約12mgP/体重kg（体重5
0kgに基づいて）である。１日約４回までの単一投与量
は、投与できる。約500mgP/kgよりも多い日用量は、所
望の効果を生ずるのに必要ではなく、望ましくない副作
用を生ずることがある。勿論、この範囲内の多い用量
は、限定された吸収のため、経口投与の場合には必要で
ある。

下記例は、本発明の範囲内の好ましい態様を更に説明
し実証する。例は、例示の目的で与えるものであって、
その精神および範囲を逸脱せずに多くの変形が可能であ
るので、本発明の限定は解釈されるべきではない。

例１ オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸水
和物の合成 （ａ） ジヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン
酸の合成： DMSO（乾燥）70ml中のアルゴン下の攪拌下の鉱油（5.
2g;0.045モル）中の35％水素化カリウムの氷浴冷却溶液
にDMSO30ml中のテトライソプロピルメタンジホスホネー
ト（7.82g;0.023モル）の溶液を加える。滴下完了時
に、得られた溶液を室温で１時間攪拌する。DMSO15ml中
の2,3−ビス（クロロメチル）ピリジン（4.0g;0.023モ
ル）〔K.ツダ等のChem Pharm Bull,1，（1953）,142に
よって単離された粗生成物〕の溶液をゆっくりと加え、
次いで、反応混合物を90℃で１時間加熱する。冷却後、
DMSOを真空下で除去する。目的生成物2.1g（21％）は、
シリカゲル上の塩化メチレン勾配中の５〜15％エタノー
ルを使用することによってフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製する。得られた黄褐色の油は、下記スペ
クトル特性を与える：¹HNMR（CDCl₃）8.34（d,1H）,7.4
5（d,1H）,7.02（dd,1H）,4.77（m,4H）,3.58（dt,4
H）,1.35（d,24H）；³¹PNMR（CDCl₃）23.97ppm（ｓ）。

エステル（1.92g;0.0043モル）を6NHCl38mlに加え、
次いで、攪拌下にアルゴン雰囲気下で18時間還流する。
得られた沈殿を濾過し、水（２×5ml）ですすぎ、乾燥
して黄白色の結晶性固体0.8g（66.5％）を生成する:mp3
00℃（分解）；¹HNMR（Ｄ₂O/NaOD）8.19（d,1H,J＝3.4H
z）,7.62（d,1H,J＝7.5Hz）,7.13（dd,1H,J＝3.4および
7.5Hz）,3.46（t,4H,J＝15.8Hz）；³¹PNMR（Ｄ₂O/NaO
D）24.84ppm（ｓ）。

（ｂ） オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホス
ホン酸水和物への水素添加： ジヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸（0.8
6g、前記パート（ａ）のように生成）、蒸留水70mlおよ
びPtO₂（0.30g）を500mlのParr水素添加瓶に入れる。混
合物を室温（40psi）で２日間水素添加する。溶液を濾
過し、熱蒸留水で洗浄する。次いで、濾液を回転蒸発器
で濃縮する。次いで、得られた固体を真空下で一晩乾燥
して、白色結晶0.75gを与える。mp365℃（分解）。

³¹PNMR（Ｄ₂O;pH7）:P₁:25.13ppm（d,J＝66Hz）;P₂:2
5.06ppm（d,J＝67Hz）。¹³ CNMR（Ｄ₂O;pH12）:61.79（d,N−CＨ）,48.6（t,P−C
−Ｐ）,45.43（s,N−CH₂）,40.62,39.91,36.43,24.71,1
9.47ppm。¹HNMR（Ｄ₂O;pH7）:3.53（1H,t,J＝5.0Hz）,
3.27（1H,d,J＝14.3Hz）,2.79（1H,q）,2.47（2H,m）,
2.19（3H,m）,1.27ppm（4H,m）。分析:C₈Ｈ₁₇NO₆Ｐ₂・
Ｈ₂Ｏとしての計算値C,31.69;H,6.32;N,4.62。実測値C,
31.85;H,6.55;N,4.80。

各種の置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジ
ホスホン酸化合物は、出発物質として適当に置換された
2,3−ビス（クロロメチル）ピリジンを使用することに
よって例１に記載のように生成する。このような置換出
発物質は、（１）置換2,3−ジメチルピリジンをCCl₄中
でＮ−クロロスクシンイミドと光化学的に反応させるこ
とによって生成でき、または（２）置換2,3−ジカルボ
キシピリジンをMeOH/H⁺でエステル化した後、LiAlH₄で
還元し、次いで、SOCl₂で塩素化することによって生成
できる。このように、類似の合成法によって、下記化合
物を生成する（「Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP」＝オクタヒド
ロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸）:6−メチル
−2,3−ビス（クロロメチル）ピリジンから２−メチル
−Ｏ−１−6,6−DP;4−エチル−６−メチル−2,3−ビス
−（クロロメチル）ピリジンから４−エチル−２−メチ
ル−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;5−プロピル−３−（１′−
クロロエチル）−２−クロロメチルピリジンから３−プ
ロピル−５−メチル−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;4−ヒドロ
キシ−2,3−ビス（クロロメチル）ピリジンから４−ヒ
ドロキシ−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;5−エトキシ−2,3−ビ
ス（クロロメチル）ピリジンから３−エトキシ−Ｏ−１
−Ｐ−6,6−DP;5−カルボキシ−３−クロロメチル−２
−（１′−クロロプロピル）ピリジンから３−カルボキ
シ−７−エチル−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;6−フェニル−
2,3−ビス（クロロメチル）ピリジンから２−フェニル
−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;5−（ｐ−メトキシベンジル）
−2,3−ビス（クロロメチル）ピリジンから３−（ｐ−
メトキシベンジル）−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;4−ニトロ
−2,3−ビス（クロロメチル）ピリジンから４−アミノ
−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP;4−クロロ−2,3−ビス（クロロ
メチル）ピリジンから４−クロロ−Ｏ−１−Ｐ−6,6−D
P;および３−（２′−クロロ−２′−酢酸メチルエステ
ル）−２−クロロメチルピリジンから５−カルボキシ
（メチルエステル）−Ｏ−１−Ｐ−6,6−DP。

例２ オクタヒドロ−２−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸の
合成 例１（ａ）と本質上同じ方法を使用することによっ
て、テトライソプロピルメタンジホスホネートを3,4−
ビス（クロロメチル）ピリジンとの反応によってテトラ
イソプロピルジヒドロ−２−ピリンジン−6,6−ジホス
ホネートに転化する。得られたエステルを例１（ａ）と
同様に加水分解してジヒドロ−２−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸を生成する。次いで、ジヒドロ−２−ピリ
ンジン−6,6−ジホスホン酸を例１（ｂ）と本質上同じ
である水素添加法によってオクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−6,6−ビホスホン酸に転化する。置換オクタヒドロ
−２−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸化合物は、出発
物質として適当に置換された3,4−ビス（クロロメチ
ル）ピリジンを使用することによって例１に記載のよう
に生成する。

例３ Ｎ−メチルオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホ
スホン酸の合成 エタノール15ml中のテトライソプロピルジヒドロ−１
−ピリンジン−6,6−ジホスホネート（0.9g、例１
（ａ）と同様に生成）の溶液にヨウ化メチル（2ml）を
加える。次いで、溶液を80〜90°で一晩加熱する。得ら
れた塩をエーテル／ヘキサンで結晶化して所望のメチオ
ジド塩.0.9gを生成する（³¹PNMR21.1）。次いで、メチ
オジド（600mg）を6NHC120mlに取り上げ、一晩還流して
所望のメチオジド酸400mgを生成する。³¹PNMR（Ｄ₂O;pH
11）22.96。¹HNMR（Ｄ₂O;pH11）8.40（1H,d）,8.20（1
H,d）,7.66（1H,t）,4.25（3H,s）,3.75（4H,dd）。

メチオジド酸（240mg）をＨ₂O20mlに取り上げ、この
溶液をPtO₂（130mg）上で50°において50psiでParr水素
添加装置中で一晩水素添加する。次いで、混合物を濾過
し、蒸発して目的生成物200mgを生成する。³¹PNMR（Ｄ₂
Ｏ）24.8,24.1。¹³CNMR（Ｄ₂Ｏ）70.969,70.045（ＨCN
H）,56.796,43.927,41.115,36.022,34.133,23.903,20.4
50（第四級化物は検出されず）。

生成物の分析試料は、エタノール／水からの再結晶か
ら生成する。分析： Ｃ₉Ｈ₁₉NO₆Ｐ₂・Ｈ₂Ｏとしての計算値:C,34.07;H,6.67;
N,4.41。実測値:C,33.61;H,6.53;N,4.34。

各種のＮ−置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6
−ジホスホン酸化合物およびＮ−置換オクタヒドロ−２
−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸化合物は、適当なヨ
ウ化物で出発して類似の合成法によって生成する。本発
明のアミド含有化合物、例えば、オクタヒドロ−１−ピ
リンジン−6,6−ジホスホン酸のアセチルアミドも、塩
化アセチルとオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジ
ホスホン酸との反応などの単純な反応によって生成す
る。

例４ オクタヒドロ−１−ピリンジン−7,7−ジホスホン酸の
合成 置換または非置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−7,
7−ジホスホネート化合物の合成は、クロスレイおよび
シェファードのJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.1，（11）,2
479-81（1985）に開示のシアノ化合物の製法に類似の合
成法を使用して達成できる。それゆえ、THF（無水）2ml
中のシクロペンテノピリジン（1mM）の０℃溶液にリチ
ウムジイソプロピルアミド（2mM）の予調製溶液3mlをく
わえく。０℃で窒素雰囲気下で30分間攪拌した後、THF2
ml中のジエチルクロロホスファイトを滴下する。反応混
合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で追加の１時
間攪拌する。得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで
急冷し、塩化メチレンで抽出する。溶媒の乾燥および濃
縮は、粗生成物を与える。クロマトグラフを行って高純
度にしてテトラエチルジヒドロピリンジン−7,7−ジホ
スホネートを生成する。この物質を前記方法と本質上同
じ方法によって加水分解し、次いで、水素添加してオク
タヒドロ−１−ピリンジン−7,7−ジホスホン酸を生成
する。

例５ 甲状腺上皮小体切除（TPTX）ラットモデル 化合物は、甲状腺上皮小体切除（TPTX）ラットモデル
として既知の動物モデル系によって生体内骨吸収抑制効
力について評価する。このモデル系の一般原理は、ラッ
セル等のCalcif.Tissue Research，6,183-196（1970）
およびミューバウエルおよびフライシュのMineral Elec
trolyte Metab.,5,296-303（1981）に開示されている。
TPTX系の基本的生化学的概念は、それぞれの骨活性ポリ
ホスホネートによる血清全カルシウムおよびイオン化カ
ルシウム量の副甲状腺ホルモン（PTH）誘発上昇の抑制
である。

（ａ） 材料 使用する低カルシウムおよび低リンダイエットは、カ
ルシウム約0.18％およびリン0.22％のペレット形態のテ
クラッド（Teklad^R）試験ダイエット（ウィスコンシン
州マジソン53711のハーラン・インダストリーズ）によ
って調製する。ダイエットは、カルシウムおよびリンを
除いてラットに必要とされるすべての必須ビタミンおよ
びミネラルを含有する。ペレットのカルシウム量および
リン量は、分析的に証明する。

PTHは、粉末状ウシ抽出物（ミズーリ州セントルイス
P.O.Box14508のシグマ・ケミカル・カンパニー製オーダ
ー＃Ｐ−4410）として得る。PTHは、最終濃度が100μgP
TH/mlまたは約200U.S.P.単位/mlであるように0.9％食塩
水中で調製する。すべての溶液を＃４ワットマン濾紙で
濾過し、0.45μｍメトリセル（Metricel^R）濾過器で再
濾過する。

（ｂ） 投薬溶液および投薬法 骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての
溶液を皮下注射のために0.9％標準食塩水中で調製し、N
aOHおよび／またはHClを使用してpH7.4に調節する。投
薬溶液の計算は、有効物質の粉末の質量（分子量、水和
に基づく）〔mgP/kgに対応するmg/kg（体重）〕を考慮
することによって行う。濃度は、体重100g当たりの投与
量0.2mlに基づく。典型的には、すべての化合物を４日
間0.01、0.1および1.0mgP/kg/日で投与して、最小有効
投与量（「LED」）を測定する。必要な場合には、試験
を繰り返し、それによって動物に0.5LEDを投与して、LE
Dの測定を改良する。体重の変化に基づく投与量の調節
は、日基準で行う。

（ｃ） 動物 この研究においては、体重約150〜160gの50匹の雄の
ウィスターラットをブリーダー（チャールズ・リバー・
ブリーディング・ラボラトリーズ）によって外科的に甲
状腺上皮小体切除する。すべてのラットを到着時に吊る
したケージ中でピュアリナ・ラボラトリーズ・ロデント
のチョー（Chow^R）および水道水（任意）で二様に飼
う。実験室環境に３〜５日間気候順化後、ラットを低カ
ルシウム低リン（0.18％/0.22％）ダイエット（テクラ
ッド^R）上に置き、２％（W/V）グルコン酸カルシウム補
給脱イオン水を水瓶によって与える。

（ｄ） 方法 低カルシウムダイエットの３日目に、すべてのラット
を秤量する。４日目に、すべてのラットをケタセット
（Ketaset^R）（塩酸ケタミン、100mg/ml、ブリストル・
マイヤーズ）0.10ml/ラットで麻酔し、次いで、眼窩後
の静脈叢から採血して火炎原子吸収（FAA）またはノバ
（NOVA）７＋７自動カルシウムアナライザーを使用して
血清全カルシウムを分析する。体重150g未満のすべての
ラットを研究から排除する。次いで、各群の平均全血清
カルシウムが同じであるように動物を統計的に確率化す
る。高カルシウム血症（全血清カルシウム≦8.0mg/dl）
と思われるラットのみを６匹の動物／群からなる研究群
に入れる。

各種の実験化合物での治療は、６日目に開始し、研究
の９日目まで続ける。投薬溶液を調製して、後脚が胴に
会う孔口皮弁に一定の割合0.2ml/体重100gで皮下投与す
る。すべてのラットを秤量し、毎日投薬する。右および
左の投薬部位を毎日交互にしながら、25ゲージ5/8イン
チの針を使用して薬物を投薬する。８日目に、動物を水
瓶によっての脱イオン蒸留水に変える。９日目に、すべ
てのラットを午後約4:00PMに断食させる。研究の10日目
には、治療を施さない。午前に、全血の試料800μｌを
血清全カルシウムおよびイオン化カルシウム（FAAまた
はノバ７＋７）用ミクロテイナー（Microtainer）（Ｂ
−Ｄ＃5060）血清分離管中で各ラットから採血する。採
血直後に、すべてのラットを秤量し、35μgPTH/体重100
gの割合でウシ副甲状腺ホルモンを皮下注射する。全カ
ルシウムおよびイオン化カルシウムの採血をPTH注射後
3.5時間後に繰り返す。

スチューデントｔ検定、分散の分析およびそれらの母
数によらない均等を使用して、治療群からのすべてのPT
H前およびPTH後の全カルシウムおよびイオン化カルシウ
ムをPTH単独（コントロール）と比較される有意につい
て統計的に分析する。後マイナス前の変化および変化率
も、カルシウム量および薬物投与前の体重vs薬物投与後
の体重について測定する。

PTH誘発の生理学的効果は、血清カルシウム量の上昇
である。ピーク活性は、３〜４時間後に間観察される。
カルシウム代謝のホルモン的コントロールおよびダイエ
ット的コントロールはTPTXモデルにおいて最小限にされ
るので、観察された血清カルシウム量の増大は、多分、
骨物質の吸収の結果である。ポリホスホネートは、骨物
質の吸収を抑制する傾向があるので、ポリホスホネート
で予処置された動物は、PTH誘発後の血清カルシウム量
の上昇が食塩水ビヒクルで処置されたコントロール動物
で見出されたものよりも少ないことを示す。PTH誘発時
の血清カルシウムの上昇の少なさによって立証されるよ
うに、骨吸収を抑制することができるポリホスホネート
の最小投与量は、ポリホスホネートの骨吸収抑制効力の
尺度である。TPTXラットモデルによって測定されるよう
な代表的化合物の骨吸収抑制効力のLED値を表１に示
す。表１中のデータは、本発明のジホスホン酸化合物が
効力ある骨吸収抑制剤であるが、骨吸収を抑制しないか
余り効力がない骨吸収抑制剤であるかのいずれかである
化学的に非常に類似である近似の環式ジホスホン酸化合
物があることを示す。

例６ シェンクモデル 化合物は、シェックモデルとして骨代謝の分野で既知
の動物モデル系における生体内骨吸収抑制および無機質
化抑制について評価する。このモデル系の一般原理は、
シノダ等のCalcif.Tissue Int.,35,87-99（1983）；お
よびシェンク等のCalcif.Tissue Res．11,196-214（197
3）に開示されている。

材料および方法 動物 予離乳された17日令（30g）の雄のスプラーグ・ドー
レイ・ラット（チャールズ・リバー・ブリーディング・
ラボラトリーズ）を母親とともに輸送し、到着時に母親
とともにプラスチック製ケージに入れる。エージ19日
に、ラットチョーおよび水（任意）を受け取る子ラット
を７匹の動物／群からなる治療群またはコントロール群
にランダムに配分する。１日目に、そして再度７日目
に、すべての動物にカルセイン（0.9％食塩水溶液中の
１％溶液;0.2ml/体重100gで投薬）の腹腔内（「IP」）
注射を施す。４日目に、すべての動物に塩酸テトラサイ
クリン（0.9％食塩水溶液中の１％溶液;0.2ml/体重100g
を投薬）のIP注射を施す。これらの化合物は、無機質骨
および軟骨を活性的に標識する。

投薬溶液および投薬法 0.9％標準食塩水中の皮下注射中のすべての溶液を調
製し、NaOHおよび／またはHClを使用してpH7.4に調節す
る。投薬溶液の計算は、有効物質の粉末の質量（分子
量、水和に基づく）〔mgP/kgに対応するmg/kg（体
重）〕を考慮することによって行う。濃度は、体重100g
当たりの投与量0.2mlに基づく。典型的には、すべての
化合物を７日間0.01、0.1、1.0および10.0mgP/kg/日で
投与する。0.1mgP/kg/日で活性を示す化合物を0.001mgP
/kg/日まで対数減分で試験する。体重の変化に基づく投
与量の調節は、日基準で行う。

検死、組織処理および組織形態測定 投薬開始後８日目に、すべての動物をペンタバルビト
ールのIP過投薬によって犠牲にする。脛骨を自由に解剖
し、70％エチルアルコールに入れる。１つの脛骨をシェ
ンクのメソッズ・オブ・カルシファイド・ティシュー・
プレパレーション（Methods of Calcified Tissue Prep
aration）（G.R.ディクソン編；オランダのエルセビア
・サイエンス・パブル;1984）に記載のように等級化エ
タノール溶液中で脱水し、メタクリル酸メチルに埋設す
る。脛骨を骨幹端断面を通して縦方向に切開する。試験
片の一面を硝酸銀で汚し、顕微鏡のスライド上に置い
て、白熱イルミネーションと紫外線イルミネーションと
の両方を使用するクオンチメット（Quantimet）イメー
ジアナライザー（ケンブリッジ・インストルーメント・
インコーポレーテッド）で評価する。骨幹端小柱骨含量
をケイ光ラベルと成長板との間の領域で測定する。全面
積（骨＋骨髄）の％と表す。骨端成長板幅は、断面を横
切っての等間隔の10個の測定値の平均値として得られ
る。

データの統計的評価は、コントロール動物に比較して
の統計的に有意な効果を測定するために分散の母数分析
および母数によらない分析およびウィルコキソンズ総ラ
ンク検定を使用して行う。

シェンクモデルは、化合物による生体内骨吸収抑制の
データを与える。シェンクモデルによって測定したよう
に試験された代表的化合物の最小有効（吸収防止）投与
量（「LED」）を表２に与える。

例７ 下記成分からなるカプセル剤は、常法によって調製す
る。成分 mg/カプセル cis−オクタヒドロ−１−ピ リンジン−6,6−DP 25（mgPとして） デンプン 55.60 ラウリル硫酸ナトリウム 2.90 １日２回６カ月間経口投与された前記カプセル剤は、
骨粗鬆症に罹患した体重約70kgの患者における骨吸収を
実質上減少する。前記カプセル剤中のcis−オクタヒド
ロ−１−ピリンジン−6,6−DPをオクタヒドロ−２−ピ
リンジン−6,6−DP;またはＮ−メチル−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−6,6−DP;またはこれらのジホスホネー
ト化合物の製薬上許容可能な塩またはエステルに取り替
える時に、同様の結果が得られる。

例８ 下記のように処方された錠剤は、常法によって調製す
る。成分 mg/錠剤 ４−アミノオクタヒドロ−１− ピリンジン−6,6−DP 25（mgPとして） ラクトース 40 デンプン 2.5 ステアリン酸マグネシウム 1 １日２回６カ月間経口投与された前記錠剤は、パジェ
ット病に罹患した体重約70kgの患者における骨吸収を実
質上減少する。前記錠剤中の４−アミノ−オクタヒドロ
−１−ピリンジン−6,6−DPをオクタヒドロ−１−ピリ
ンジン−6,6−DP;オクタヒドロ−１−ピリンジン−7,7
−DP;オクタヒドロ−１−ピリンジン−5,5−DP;または
Ｎ−メチル−オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−DP;
またはこれらのジホスホネート化合物の製薬上許容可能
な塩またはエステルに取り替える時に、同様の結果が得
られる。

例９ 注射可能な溶液は、生理食塩水溶液1.0mlおよびcis−
オクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−DP0.7mgPを使用
して常法によって調製し、pH7.4に調節する。

１日１回４日間の注射は、体重約70kgの患者における
悪性の高カルシウム血症のかなりの軽減を生ずる。

例10 悪性の高カルシウム血症に罹患していると臨床上診断
される体重約70kgの患者にcis−オクタヒドロ−１−ピ
リンジン−6,6−ジホスホネートまたはその製薬上許容
可能な塩またはエステル0.7mgPを１日１回４日間2.5時
間の静脈内注入によって投与する。この処置は、悪性の
高カルシウム血症のかなりの軽減を生ずる。

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般構造 （式中、ｍとｎは０〜３の整数、ｍ＋ｎ＝３、各Ｒ¹は
   水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、と−OR³（ここに各Ｒ³は炭素数１〜３のアルキル）
   とそれらの組合わせからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²
   は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） の一つを有する窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含
   有ジホスホン酸又は製薬上許容可能なその塩。
2. 【請求項２】ｍ＝０又は１である特許請求の範囲第１項
   記載のオクタヒドロピリンジンジホスホン酸又は製薬上
   許容可能なその塩。
3. 【請求項３】前記一般構造（II）を有する特許請求の範
   囲第１項記載のオクタヒドロピリンジンジホスホン酸又
   は製薬上許容可能なその塩。
4. 【請求項４】一般構造 （式中各Ｒ¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、−OR³（ここにＲ³は炭素数１〜３のア
   ルキル）とそれらの組合わせからなる群から独立に選ば
   れ、Ｒ²は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） を有するオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホス
   ホン酸又は製薬上許容可能なその塩である、特許請求の
   範囲第１項記載のジホスホン酸又は製薬上許容可能なそ
   の塩。
5. 【請求項５】各Ｒ¹は水素、メチル、エチルとヒドロキ
   シからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²は水素、メチルと
   エチルからなる群から選ばれる特許請求の範囲第４項記
   載のオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン
   酸又は製薬上許容可能なその塩。
6. 【請求項６】Ｒ¹とＲ²が水素である特許請求の範囲第５
   項記載のオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホス
   ホン酸又は製薬上許容可能なその塩。
7. 【請求項７】化合物シス−オクタヒドロ−１−ピリンジ
   ン−6,6−ジホスホン酸又は製薬上許容可能なその塩で
   ある、特許請求の範囲第１項記載のジホスホン酸又は製
   薬上許容可能なその塩。
8. 【請求項８】（ａ） 安全かつ有効な量の 一般構造 （式中、ｍとｎは０〜３の整数、ｍ＋ｎ＝３、各Ｒ¹は
   水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、と−OR³（ここに各Ｒ³は炭素数１〜３のアルキル）
   とそれらの組合わせからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²
   は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） の一つを有する窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含
   有ジホスホン酸又は製薬上許容可能なその塩 （ｂ） 製薬上許容可能な担体 を含む、ヒト又は下等動物において異常なカルシウムお
   よびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態
   を治療又は予防するための医薬組成物。
9. 【請求項９】（ａ） 安全かつ有効な量の 一般構造 （式中各Ｒ¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、−OR³（ここにＲ³は炭素数１〜３のア
   ルキル）とそれらの組合わせからなる群から独立に選ば
   れ、Ｒ²は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） を有するオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホス
   ホン酸又は製薬上許容可能なその塩 （ｂ） 製薬上許容可能な担体 を含む、ヒト又は下等動物において異常なカルシウムお
   よびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態
   を治療又は予防するための特許請求の範囲第８項記載の
   医薬組成物。
10. 【請求項１０】式中各Ｒ¹は水素、メチル、エチルとヒ
    ドロキシからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²は水素、メ
    チル、エチルからなる群から選ばれる特許請求の範囲第
    ９項記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】（ａ） 安全且つ有効な量の化合物シス
    −オクタデシル−１−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸
    又は製薬上許容可能なその塩 （ｂ） 製薬上許容可能な担体 を含むヒト又は下等動物において異常なカルシウムおよ
    びホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態を
    治療又は予防するための特許請求の範囲第８項記載の医
    薬組成物。
12. 【請求項１２】下等動物における異常なカルシウムおよ
    びホスフェート代謝と関連する病的状態を治療または予
    防するに当り、このような治療の必要な下等動物に安全
    かつ有効な量の 一般構造 （式中、ｍとｎは０〜３の整数、ｍ＋ｎ＝３、各Ｒ¹は
    水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、と−OR³（ここに各Ｒ³は炭素数１〜３のアルキル）
    とそれらの組合わせからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²
    は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） の一つを有する窒素含有飽和二環式シクロペンタン環含
    有ジホスホン酸又は製薬上許容可能なその塩又はエステ
    ル化合物を投与することを特徴とする方法。
13. 【請求項１３】下等動物における異常なカルシウムおよ
    びホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態を
    治療または予防するに当り、このような治療の必要な下
    等動物に安全かつ有効な量の 一般構造 （式中各Ｒ¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、−OR³（ここにＲ³は炭素数１〜３のア
    ルキル）とそれらの組合わせからなる群から独立に選ば
    れ、Ｒ²は水素又は炭素数１〜６のアルキルである） を有するオクタヒドロ−１−ピリンジン−6,6−ジホス
    ホン酸又は製薬上許容可能なその塩又はエステル化合物
    を投与することを特徴とする特許請求の範囲第12項記載
    の方法。
14. 【請求項１４】式中各Ｒ¹は水素、メチル、エチルとヒ
    ドロキシからなる群から独立に選ばれ、Ｒ²は水素、メ
    チルとエチルからなる群から選ばれる、特許請求の範囲
    第13項記載の方法。
15. 【請求項１５】下等動物における異常なカルシウムおよ
    びホスフェート代謝と関連する病的状態を治療または予
    防するに当り、このような治療の必要な下等動物に安全
    かつ有効な量のシス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−
    6,6−ジホスホン酸又は製薬上許容可能なその塩又はエ
    ステルを投与することを特徴とする特許請求の範囲第12
    項記載の方法。