FI87652B - Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI87652B FI87652B FI875595A FI875595A FI87652B FI 87652 B FI87652 B FI 87652B FI 875595 A FI875595 A FI 875595A FI 875595 A FI875595 A FI 875595A FI 87652 B FI87652 B FI 87652B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- octahydro
- alkyl
- pyrindine
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- -1 R 3 C (O) - Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 37
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 37
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 12
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 12
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical class [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- KSQXFZJHXRUOHN-UHFFFAOYSA-N (4-amino-6-phosphono-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound NC1CCNC2CC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC12 KSQXFZJHXRUOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1CCl FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100379208 Arabidopsis thaliana APD2 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- JFFCHXJTLOYWEH-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-phosphono-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound CN1CCCC2CC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC12 JFFCHXJTLOYWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLONOMYORUJRP-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-6-phosphono-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound OC1CNCC2CC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC12 KPLONOMYORUJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWPTBDRJZTJNM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-6-phosphono-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound COC1CNCC2CC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC12 XWWPTBDRJZTJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQDALCODKHLGP-UHFFFAOYSA-N (4-nitro-6-phosphono-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyridin-6-yl)phosphonic acid Chemical compound N1CCC([N+]([O-])=O)C2CC(P(O)(=O)O)(P(O)(O)=O)CC21 WOQDALCODKHLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGPBQFYMUPERF-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)-4-ethyl-6-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC(C)=NC(CCl)=C1CCl QYGPBQFYMUPERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOFIFUJHYATBT-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(CCl)=C1CCl LQOFIFUJHYATBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXGDNLMOMOOQO-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)-5-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CN=C(CCl)C(CCl)=C1 QDXGDNLMOMOOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYORPJLYBMKIJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)-6-phenylpyridine Chemical compound N1=C(CCl)C(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VFYORPJLYBMKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKXIQVHSQFKAQN-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1CCl HKXIQVHSQFKAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWVFJNTPKEYEJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=NC=CC(Cl)=C1CCl KBWVFJNTPKEYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003149 Bone Malalignment Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- FPXLKVLNXFUYQU-UHFFFAOYSA-N CCO.OP(=O)OP(O)=O Chemical class CCO.OP(=O)OP(O)=O FPXLKVLNXFUYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108050002788 RNA polymerase sigma-H factor Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940015418 ketaset Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001089 mineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 8 7oG2
Menetelmä oktahydropyridiinidifosfonihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää oktahydropyrindii- nidifosfonihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, jolloin valmistettava yhdiste voi olla substituoitu tai substituoimaton oktahydro-l-pyrindiini-10 6,6-difosfonihappo, jolla on yleinen rakenne:
^ P° .H
R2 R1 20 tai sen suola tai esteri, tai substituoitu tai substituoimaton oktahydro-2-pyrindiini- 6,6-difosfonihappo, jolla on yleinen rakenne: R2 R1 R1 ’ 30 tai sen suola tai esteri, jolloin kukin R1 on itsenäisesti vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, -OR3, -C02R3, -02CR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, -C(0)N(R3)2, halogeeni, -C(0)R3, fenyyli, • 35 bentsyyli, nitro tai näiden yhdistelmä; R2 on vety, noin 2 8 7 υ52 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3C(0)-, fenyyli tai bentsyyli; ja kukin R3 on itsenäisesti vety tai noin 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Keksinnön mukaisesti saatavia uusia yhdisteitä voi-5 daan käyttää sellaisten tautien hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi, joille taudeille on ominaista epänormaali kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunta.
Monissa ihmisiä ja alempia eläimiä vaivaavissa patologisissa tiloissa esiintyy epänormaalia kalsium- ja 10 fosfaattiaineenvaihduntaa. Tällaiset tilat voidaan jakaa kahteen laajaan luokkaan: (1) Tilat, joille on ominaista poikkeava kalsiumin ja fosfaatin liikkuminen, mikä johtaa yleiseen tai spesifiseen luun menetykseen tai hyvin korkeisiin kalsium- ja 15 fosfaattipitoisuuksiin ruumiin nesteissä, kuten luun huo-koistuminen ja Pagetin tauti. Näissä tiloissa käytetään joskus nimitystä patologiset kovan kudoksen deminerali-saatiot.
(2) Tilat, jotka aiheuttavat poikkeavaa kalsiumin 20 ja fosfaatin saostumista ruumissa tai johtuvat siitä, kuten niveltulehdus. Näistä tiloista käytetään joskus nimitystä patologiset kalkinmuodostumiset.
Lukuisia polyfosfonihappojohdannaisia on ehdotettu käytettäväksi sellaisten tautien hoitoon ja ennaltaehkäi-‘ 25 syyn, joissa taudeissa esiintyy epänormaalia kalsium- ja fosfaattiaineenvaihduntaa. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 683 080, joka on myönnetty 8.8.1972 Francisille, kuvataan koostumuksia, jotka sisältävät polyfosfonaatteja, erityisesti difosfonaatteja ja niiden käyttöä kalsiumfos-30 faatin poikkeavan saostumisen ja liikkumisen estämiseksi eläinkudoksessa; US-patenttijulkaisu 4 230 700, joka on myönnetty 28.10.1980 Francisille, kuvaa koostumuksen, joka sisältää tiettyjä fosfonaattiyhdisteitä (esim. sykloalkyy-lillä substituoituja hydroksietaanidifosfonaatteja) yhdes-35 sä D-vitamiinin kaltaisten yhdisteiden kanssa, jota koos- 3 37652 tumusta voidaan käyttää kalsiumfosfaatin liikkumisen estämiseksi eläinkudoksessa; US-patenttijulkaisussa 3 988 443, joka on myönnetty 26.10.1976 Ploger et ai:lie, kuvataan atsasykloalkaani-2,2-difosfonaattiyhdiste, jota mainitaan 5 voitavan käyttää sekvestransaineena ja vaikuttavana aineena hoidettaessa tauteja, joihin liittyy liukoisten kal-siumsuolojen epänormaali sakkautuminen tai vaikealiukoi-suus eläinruumissa; sekä EP-patenttihakemusjulkaisu 189 662, joka on julkaistu 6.8.1986, jossa kuvataan eri-10 laisia spesifisiä, syklisiä difosfonaattiyhdisteitä, joita mainitaan voitavan käyttää sekvestransaineina tai vaikuttavina aineina sellaisten tautien hoidossa, joille taudeille on ominaista epänormaali kalsium- ja fosfaattiai-neenvaihdunta. Kaikki nämä patenttijulkaisut ja -hakemus-15 julkaisut kokonaisuudessaan on liitetty tähän viitteeksi.
Huolimatta tästä ja paljosta muusta tutkimuksesta, joka kohdistuu difosfonaattien käyttöön luuaineenvaihdun-tatautien hoitamiseen, tarvitaan edelleen uusia luuhun vaikuttavia aineita. Niinpä tämän keksinnön tarkoituksena 20 on saada käyttöön uusia luuhun vaikuttavia difosfonaattiyhdisteitä, jotka ehkäisevät suhteellisen hyvin luun re-sorptiota, jotka eivät ole kovin toksisia, joiden terapeuttiset indeksit ovat suotuisia ja joita voidaan käyttää epänormaalin kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan hoidos-25 sa ja ennaltaehkäisyssä ihmisillä tai alemmilla eläimillä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä edullinen R1 on vety, noin 1-6 hiiliatmia sisältävä al-kyyli, -NR32 tai hydroksi, edullinen R2 on vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai R3C(0)- ja edullinen R3 30 on vety, metyyli tai etyyli. Edullisempi R1 on vety, metyyli, etyyli, -NH2 tai hydroksi ja edullisin R1 on vety. Edullisempi R2 on vety, metyyli tai etyyli ja edullisin R2 on vety.
Tässä käytettynä termi "alkyyli" tarkoittaa hiiltä .35 sisältäviä ketjuja, jotka voivat olla suoria tai haaroit- Π **7 ^ ρ 4 I- / Ο 5 2 tuneita ja jotka voivat olla tyydyttyneitä, monotyydytty-mättömiä tai monityydyttymättömiä. Tyydyttyneet alkyyli-ryhmät ovat edullisia. Edelleen, vaikka on edullista, että tässä aikaisemmin kuvatut alkyyli-, fenyyli- ja bentsyyli-5 substituenttiryhmät ovat substituoimattomia, nämä ryhmät voivat itse olla substituoituja erilaisilla substituen-teilla (esim. metyyli-, etyyli-, propyyli-, substituoidul-la tai substituoimattomalla amino-, karboksi-, hydrok-si-, metoksi-, etoksi- tai halogeeniryhmällä) ja ne voi-10 daan silti katsoa kuuluviksi tämän keksinnön piiriin.
Edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat substituoidut tai substituoimattomat oktahydro-l-pyridiini-6,6-difosfonihapot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
15 Spesifisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä ovat: oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; oktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; 7-hydroksioktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; 20 4-metoksioktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; N-asetyylioktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; 4-kloorioktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; 4-amino-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; 7-karboksioktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; 25 5-karboksi(metyyliesteri)oktahydro-l-pyrindiini-6,6-di- fosfonihappo; 4-hydroksioktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo, pro-panoaattiesteri; 4-(N,N-dimetyyliamino)oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfo-. 30 nihappo; ja 4-nitro-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia 35 yhdisteitä ovat i, 5 87652 oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; oktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; N-metyylioktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo; ja 4-amino-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo 5 sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit. Edullisin tämän keksinnön mukaisesti valmistettava yhdiste on oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
On lisäksi edullista, että tämän keksinnön mukai-10 sesti saatavissa yhdisteissä on "cis"-rengasliitos. Niinpä esimerkiksi on edullista, että oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonaatilla on rakenne:
“ C&L
H H203P
20 Tässä käytettynä termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit" tarkoittaa difosfonaattiyhdistei-den hydrolysoituvia estereitä ja suoloja, joilla on samat yleiset farmaseuttiset ominaisuudet kuin sillä happomuo-25 dolla, josta ne ovat peräisin ja jotka ovat hyväksyttäviä toksisuutensa puolesta. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alkalimetalli- (esim. natrium ja kalium), maa-alkalimetalli- (esim. kalsium ja magnesium), ei-myr-kylliset raskasmetalli- (esim. tina ja indium) sekä am-30 monium- ja pienimolekyylipainoiset substituoidut ammonium-(esim. mono-, di- ja trietanoliamiini) suolat. Edullisia yhdisteitä ovat natrium-, kalium- ja ammoniumsuolat.
Tämän keksinnön mukaisesti edellä määriteltyjä ok-tahydro(l ja 2)-pyrindiini-6,6-difosfonihappoja ja niiden 35 johdannaisia valmistetaan käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, jolloin edullisesti 6 87652 a) liuoksessa oleva metaanidifosfonaattiesteri muutetaan vastaavaksi karbanioniksi, b) tähän reaktioseokseen lisätään liuos, joka sisältää hiilivety-yhdistettä, joka on sopivasti aktivoitu 5 kaksoisnukleofiilistä substituutiota varten, ja c) tarvittaessa yhdisteen mahdolliset tyydyttymät-tömät sidokset tehdään tyydyttyneiksi tavallisesti hydraa-malla.
Lähtöaineina käytetään kaupallisesti saatavilla 10 olevia aineita.
Synteesimenetelmiä, joita voidaan käyttää lopputuotteiden valmistamiseen, on kuvattu esimerkiksi EP-pa-tenttihakemusjulkaisussa 189 662.
Yleisesti, synteesireaktio voidaan suorittaa seu-15 raavalla tavalla: Ensimmäisessä vaiheessa liuoksessa oleva metaanidifosfonaattiesteri muutetaan vastaavaksi karbanioniksi. Toisessa vaiheessa tähän reaktioseokseen lisätään liuos, joka sisältää hiilivety-yhdistettä, joka on sopivasti aktivoitu kaksoisnukleofiilistä substituutiota 20 varten. Lopuksi tarvittaessa suoritetaan kolmas vaihe, jossa yhdisteen mahdolliset tyydyttymättömät sidokset tehdään tyydyttyneiksi tavallisesti hydraamalla.
Tyypillisesti metaanidifosfonaattiesterin liuos lisätään kylmään kaliumhydridisuspensioon inertissä or-25 gaanisessa liuottimessa ja liuoksen annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa. Sitten sopivasti aktivoitu hiilivety lisätään reaktioseokseen liuoksena ja koko seos kuumennetaan noin 80 °C:seen, kunnes reaktio on päättynyt. Kun seos on jäähtynyt, suodatettu ja konsentroitu, konsent-30 raatti kromatografoidaan silikageeliä käyttäen, jolloin saadaan haluttu esteri. Tämä esteri hydrolysoidaan ref-luksoimalla HCl:ssa ja saatu materiaali konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodatuksen jälkeen liuos konsentroidaan ja 35 tuote kuivataan vakuumissa. Lopuksi tarvittaessa materiaali hydrataan liuoksessa sopivaa katalyyttiä käyttäen, jon- I: 7 87652 ka jälkeen se puhdistetaan. Edustavia synteesimenetelmiä on annettu myöhemmin esitetyissä esimerkeissä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on huomattavasti parempi luun antiresorptiivinen 5 vaikutus kuin alalla tunnetuilla difosfonaattiyhdisteillä, kuten etaani-l-hydroksi-1,1-difosfonihapolla ("EHDP"; esitetty Francisille 8.8.1972 myönnetyssä US-patenttijulkaisussa 3 683 080) ja atsasyklopentaani-2,2-difosfonihapolla (esitetty Ploger et ai:lie 26.10.1976 myönnetyssä US-pa-10 tenttijulkaisussa 3 988 443. Yllättävämpää on, että tämän keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on huomattavasti parempi luun antiresorptiivinen vaikutus kuin yhdisteillä, joilla on hyvin samanlaiset kemialliset rakenteet. Esimerkiksi tämän keksinnön mukaisesti saatava oktahydro-15 l-pyrindiini-6,6-difosfonaatti on yllättäen huomattavasti tehokkaampi luun resorptiota inhiboiva aine (myöhemmin täydellisemmin kuvatulla Schenkin koemallilla osoitettuna) kuin seuraavat kemiallisesti hyvin samanlaiset yhdisteet (jotka on esitetty EP-patenttihakemusjulkaisussa 189 662): 20 1) dihydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonaatti, jolla on rakenne: (SOc”·"· 25 P03H2 . . 2) heksahydroindaani-2,2-difosfonaatti, jolla on rakenne: .. 30 : 35 β 87652 3) indaani-2,2-difosfonaatti, jolla on rakenne:
Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet eivät ole kovin myrkyllisiä ja niinpä niillä uskotaan olevan 10 erittäin hyvät terapeuttiset indeksit. Lopuksi luun resorption estämiseen tehoavana annoksena tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden otaksutaan inhiboivan luun mineralisaatiota joko erittäin vähän tai ei ollenkaan.
15 Farmakologisen vaikutuksen määrittämiseksi difos- fonaattiyhdisteet testataan eläimillä käyttäen alan asiantuntijoiden tuntemia eri määritysmenetelmiä. Siten in vivo luun antiresorptiivinen vaikutus voidaan helposti osoittaa käyttäen määritysmenetelmää, joka on suunniteltu tes-20 taamaan näiden yhdisteiden kykyä estää luun resorptiota, joka luun resorptio on luonteenomaista epänormaalille kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnalle. Esimerkkejä näistä tunnetuista kokeista ovat rottamalli, jossa rotilta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen ("TPTX") ja 25 Schenkin malli. Toinen käyttökelpoinen alalla tunnettu menetelmä on adjuvanttiniveltulehduskoe. Voidaan käyttää myös in vitro hydroksiapatiittikiteiden kasvun inhibointi-koetta. Nämä ja muita sopivia kokeita farmakologisen vaikutuksen määrittämiseen on julkaistu ja/tai niihin viita-30 taan julkaisuissa Shinoda et ai., Calcifield Tissue International 35 (1983) 87 - 99; Schenk et ai.. Calcified Tissue Research 11 (1973) 196 - 214; Russell et ai., Calcified Tissue Research 6 (1970) 183 196; Muhlbauer ja Fleisch, Mineral Electrolyte Metab. 5 (1981) 296 - 303; 35 Nancollas et ai., Oral Biol. 15 (1970) 731; US-patentti-julkaisu 3 683 080, joka on myönnetty Francisille 9 87652 8.8.1972; US-patenttijulkaisu 4 134 969, joka on myönnetty Schmidt-Dunkerille 16.1.1979 ja EP-patenttihakemusjulkaisu 189 662, joka on julkaistu 6.8.1986. Näistä farmakologisen vaikutuksen määrittämiseksi käytetyistä kokeista on seu-5 raavassa kuvattu yksityiskohtaisemmin rottamalli "TPTX" ja Schenkin malli.
Rottamalli, jossa rotilta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen (TPTX)
Yhdisteiden in vivo luun resorption estämiskyky ar-10 vioidaan käyttäen eläinmallia, joka tunnetaan rottamalli-na, jossa rotilta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen (TPTX). Tämän mallisysteemin yleiset periaatteet on kuvattu julkaisuissa Russel et ai., Calcif. Tissue Research 6 (1970) 183 - 196 ja Muhlbauer ja Fleisch, Mine-15 ral Electrolyte Metab. 5 (1981) 296 - 303. Biokemiallisesta TPTX-systeemi perustuu lisäkilpirauhashormonin (PTH) aiheuttaman seerumin kokonais- ja ionisoituneen kalsiumin pitoisuuksien nousun inhibointiin vastaavia luuhun vaikuttavia polyfosfonaatteja käyttäen.
20 (a) Materiaalit Käytetyt vähän kalkkia ja fosforia sisältävät ruokavaliot valmistetaan Tekland" Test Diets -dieettiruokien (Harlan Industries, Madison, Wisconsin 53711) avulla noin 0,18 % kalsiumia ja 0,22 % fosforia sisältävässä nappimuo-25 dossa. Ruokavaliot sisältävät kaikki rotan tarvitsemat välttämättömät vitamiinit ja mineraalit paitsi kalsiumia ja fosforia. Nappien kalsium- ja fosforipitoisuudet varmistetaan analyyttisesti.
PTH hankitaan jauhemaisena naudan uutteena (Sigma 30 Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, Missouri, tilausnumero P-4410). PTH valmistetaan 0,9-%:iseen fysiologiseen suolaliuokseen siten, että loppupitoisuus on 100 pg PTH/ml eli noin 200 U.S.P.-yksikköä/ml. Kaikki liuokset suodatetaan Shatman nro 4 -suodatinpaperin läpi ja vielä 0,45 35 μΜ:η Metrical11-suodattimen läpi.
ίο 87 652 (b) Annosliuokset ja annostelu
Kalkki luun resorption inhibointikyvyn suhteen testattavien yhdisteiden liuokset valmistetaan ihon alle annettavaksi injektioksi 0,9-%:iseen normaaliin fysiologi-5 seen suolaliuokseen ja pH säädetään 7,4:ksi käyttäen NaOH ja/tai HC1. Annosliuosten laskeminen suoritetaan ottamalla huomioon aktiivisen jauhemateriaalin massa (molekyylipai-non perusteella, hydraatio) mg/kg:ina (ruumiinpaino), joka vastaa mg P:tä/kg. Pitoisuudet perustuvat 0,2 ml:n annos-10 teluun 100 g:n ruumiinpainoa kohti. Tyypillisesti kaikkia yhdisteitä annetaan pitoisuuksina 0,01 ja 1,0 mg P:tä/kg/päivä neljän päivän ajan pienimmän tehoavan annoksen ("LED") määrittämiseksi. Tarvittaessa koe toistetaan, jolloin eläimille annetaan 0,5 LED LED-määrityksen hieno-15 säätämiseksi. Ruumiinpainon muutoksiin perustuvia annostuksen säätöjä tehdään päivittäin.
(c) Eläimet Tässä tutkimuksessa (Charles River Breeding Laboratories poistaa kirurgisesti kilpirauhasen ja lisäkilpi-20 rauhasen 50 Wistar-urosrotalta, jotka painavat noin 150 -160 grammaa. Kaikki rotat sijoitetaan pareittain saapuessaan riippuviin häkkeihin, joissa on Purina Laboratory Rodent ChowR -ravintoa ja riittävästi vesijohtovettä. Kun rotat ovat tottuneet laboratorioympäristöön 3-5 päivää, 25 ne laitetaan vähän kalsiumia ja fosforia (0,18 %/0,22 %) sisältävälle ruokavaliolle (TekladR) ja niille annetaan 2 % (W/V) kalsiumglukonaatilla täydennettyä ionivapaata vettä vesipullojen kautta.
(d) Menetelmä 30 Vähän kalsiumia sisältävän ruokavalion kolmantena päivänä kaikki rotat punnitaan. Neljäntenä päivänä kaikki rotat nukutetaan KetasetR:llä (ketamiinihydrokloridi, 100 mg/ml, Bristol Myers), 0,10 ml/rotta, jonka jälkeen niistä otetaan verta silmäluomen takaisesta laskimopunoksesta 35 seerumin kokonaiskalsiumin analyysiä varten, joka suorite- I; 11 87652 taan käyttäen liekkiatomiabsorptiofotometriä (FAA) tai Nova 7+7 -automaattista kalsiumanalysaattoria. Kaikki alle 150 g painavat rotat poistetaan tutkimuksessa. Sitten eläimet jaetaan satunnaisesti tilastollisesti siten, että 5 keskimääräinen seerumin kokonaiskalsiumpitoisuus kussakin ryhmässä on sama. Vain hypokalseemisina (seerumin koko-naiskalsium S 8,0 mg/dl) pidetyt rotat otetaan tutkimusryhmiin, joissa on kuusi eläintä ryhmää kohti.
Käsittelyt erilaisilla koeyhdisteillä alkavat tut-10 kimuksen päivänä 6 ja kestävät tutkimuksen 9. päivään. Annosliuokset valmistetaan annettaviksi 0,2 ml: n 100 g ruumiinpainoa kohti vakiomääränä ihon alle vasempaan ihon-käänteeseen, jossa takajalka kohtaa vartalon. Kaikki rotat punnitaan ja annos määritetään päivittäin. 25 gauge 5/8":n 15 neulaa käytetään lääkkeen antoon vaihdellen oikean- ja vasemmanpuolisia annoksen antokohtia päivittäin. Päivänä 8 eläimet vaihdetaan ionivapaalle, tislatulle vedelle vesi-pullojen avulla. Päivänä 9 kaikki rotat pidetään ravinnotta iltapäivään noin klo 16 asti. Tutkimuksen päivänä 10 20 käsittelyä ei anneta. Aamulla jokaisesta rotasta otetaan 800 pl:n kokoverinäyte Microtainer (B-D nro 5060) -seeru-minerotteluputkiin seerumin kokonais- ja ionisoituneen kalsiumin määritystä varten (FAA tai Nova 7 + 7). Välittömästi veren oton jälkeen kaikki rotat punnitaan ja niihin 25 injektoidaan naudan lisäkilpirauhashormonia ihon alle 35 pg PTH:ta 100 g ruumiinpainoa kohti. Verinäytteen otto kokonais- ja ionisoituneen kalsiumin määritystä varten toistetaan kolme ja puoli tuntia PTH-injektion jälkeen.
Kaikki ennen ja jälkeen PTH:n antoa käsitellyistä 30 ryhmistä saadut kokonais- ja ionisoituneen kalsiumin arvot analysoidaan tilastollisesti merkitsevyyden määrittämiseksi verrattuna vain PTH:ta saaneiden (kontrolli) arvoihin käyttäen Student's t-testiä, varianssianalyysiä ja niiden non-parametrisiä ekvivalentteja. Myös kalsium-35 pitoisuuksien muutos ennen miinus jälkeen sekä %-muutos i2 87652 samoin kuin ruumiinpainon muutos ennen vs jälkeen lääkkeen antoa määritetään.
PTH-altistuksen fysiologinen vaikutus on seerumin kalsiumpitoisuuden nousu, jossa aktiivisuuspiikki esiin-5 tyy 3-4 tunnin kohdalla. Koska kalsiumaineenvaihdunnan hormonaalinen ja ravintosäätely on minimissään TPTX-mal-lissa, havaittu seerumin kalsiumpitoisuuden nousu johtuu oletettavasti luumateriaalin resorptiosta. Koska polyfos-fonaateilla on taipumus inhiboida luumateriaalien resorp-10 tiota, polyfosfonaatilla esikäsiteltyjen eläinten seerumin kalsiumpitoisuuden nousu PTH-altistuksen jälkeen on pienempi kuin kontrollieläimillä, jotka sen sijaan on käsitelty fysiologisella suolaliuoksella. Alhaisin annos, jolla polyfosfonaatti pystyy inhiboimaan luun resorptiota, 15 mistä on osoituksena pienempi seerumin kalsiumin nousu PTH-altistuksessa, on polyfosfonaatin luun resorption in-hibointikyvyn mitta. Edustavien yhdisteiden luun resorption inhibointikyvyn LED-arvot, määritettyinä TPTX-rotta-mallilla, on esitetty taulukossa 1. Taulukon 1 tulokset 20 osoittavat, että vaikka tämän keksinnön mukaisesti saatavat difosfonihappoyhdisteet ovat tehokkaita luun resorptiota inhiboivia aineita, on kemiallisesti hyvin samanlaisia, läheistä sukua olevia rengasrakenteisia difosfonihap-poyhdisteitä, jotka joko eivät inhiboi luun resorptiota 25 tai ne ovat paljon tehottomampia luun resorption inhibiit-toreita.
« i3 87652
Taulukko 1
Pienin tehoava (antiresorptiivinen) annos Difosfonaattiyhdiste TPTX (mg P:tä/kg) cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP* 0,01 5 N-metyylioktahydro-l-pyrindilni- 6,6-DP* 1,0
dihydro-l-pyrindiini-6,6-DP5) N
heksahydroindaani-2,2-DP5) 1,0 indaani-2,2-DP5) 0,5 10 EHDP1' 1,0 APD2) 0,1 C12MDP3) 1,0
atsasyklopentaani-2,2-DP4’ N
15 N = ei vaikutusta suurimmalla testatulla annoksella * = tämän keksinnön mukaisesti saatu yhdiste
1) etaani-l-hydroksi-1,1-DP
2) 3-aminopropaani-l-hydroksi-l,1-DP
3) dikloorimetaani-DP
20 4) US-patenttijulkaisussa 3 988 443, joka on myönnetty 26.10.1976 Ploger et ai:lie, esitetty yhdiste 5) EP-patenttihakemusjulkaisussa 189 662 esitetty yhdiste; julkaistu 6.8.1986 Schenkln malli 25 Yhdisteet arvioidaan in vivo luun resorption in- hiboinnin ja mineralisaation inhiboinnin suhteen eläin- - mallisysteemillä, joka luuaineenvaihdunnan alalla tunne taan Schenkin mallina. Tämän mallisysteemin yleiset periaatteet on julkaistu artikkelissa Shinoda et ai., 30 Calcif. Tissue Int. 35 (1983) 87 - 99 ja Schenk et ai., Calcif. Tissue Res. 11 (1973) 196 - 214.
Materiaalit ja menetelmät Eläimet
Vieroittamattomat 17 päivän ikäiset (30 g) Spraque 35 Dawley -urosrotat (Charles River Breeding Laboratories) i4 87652 lähetetään äiteineen ja saavuttuaan laitetaan muovisiin häkkeihin äitiensä kanssa. 19 päivän ikäisinä Rat Chow -ravintoa ja vettä vapaasti saavat pennut sijoitetaan satunnaisesti käsittely- tai kontrolliryhmiin, joissa on 5 seitsemän eläintä ryhmää kohti. Päivänä 1 ja uudelleen päivänä 7 kaikille eläimille annetaan vatsaonteloinjek-tiona ("IP") Calcein-ainetta (l-%:inen liuos 0,9-%:isessa fysiologisessa suolaliuoksessa; annostellaan 0,2 ml/100 mg ruumiinpainoa). Päivänä 4 kaikille eläimille annetaan IP-10 injektiona tetrasykliinihydrokloridia (l-%:inen liuos 0,9-%:isessa fysiologisessa suolaliuoksessa; annostellaan 0,2 ml/100 g ruumiinpainoa). Nämä yhdisteet leimaavat aktiivisesti mineralisoituvan luun ja ruston.
Annoslluokset ja annostelu 15 Kaikki liuokset valmistetaan ihonalaista injektiota varten 0,9-%:iseen normaaliin fysiologiseen suolaliuokseen ja pH säädetään 7,4:ksi käyttäen NaOH ja/tai HC1. Annos-liuosten laskeminen suoritetaan ottamalla huomioon aktiivisen jauhemateriaalin massa (molekyylipainoon perustuen, 20 hydraatio) mg/kg:na (ruumiinpaino), joka vastaa mg P:tä/kg. Pitoisuudet perustuvat annostukseen 0,2 ml/100 g ruumiinpainoa. Tyypillisesti kaikki yhdisteet annetaan pitoisuuksina 0,01, 0,1, 1,0 ja 10,0 mg P:tä/kg/päivä seitsemän päivän ajan. Sitten yhdisteet, jotka vaikuttavat 25 pitoisuutena 0,1 mg P:tä/kg/päivä, testataan pienentäen : logaritmisesti annosta 0,001 mg:aan P:tä/kg/päivä. Ruu miinpainon muutoksiin perustuvia annostuksen säätöjä tehdään päivittäin.
Ruumiinavaus, kudoksen prosessointi ja histomor-30 fometria_ Päivänä 8 annostelun alkamisesta kaikki eläimet tapetaan antamalla IP yliannos pentabarbitolia. Sääriluut leikellään irti ja laitetaan 70-%:iseen etyylialkoholiin. Yhdestä sääriluusta poistetaan vesi etanoliliuoksilla, 35 joissa etanolipitoisuus asteittain kasvaa ja se upote- is 87652 taan metyylimetakrylaattiin, kuten on kuvattu julkaisussa Schenk, Methods of Calcified Tissue Preparation (Dickson, G.R., toim., Elsevier Science Pubi., Alankomaat, 1984). Sääriluu leikataan pituussuunnassa luuvarren 5 liitoskohdan alueen läpi. Näytteet värjätään yhdeltä pinnalta hopeanitraatilla ja asetetaan mikroskooppilevyille Quantimet Image Analyser -laitteella (Cambridge Instruments, Inc.) arviointia varten, jossa käytetään sekä hehkulamppua että ultravlolettilamppua. Luuvarren liitoskoh-10 dan ansasluusisältö mitataan fluoresoivan leiman ja kas-vulevyn välisellä alueella ilmaistuna prosentteina koko-naisalueesta (luu + ydin). Luun pääteosan kasvulevyn leveys saadaan 10 samalla tavalla asetetun sektion poikki tehdyn mittauksen keskiarvona.
15 Tulosten tilastollinen arviointi tehdään käyttäen parametristä ja ei-parametristä varianssianalyysiä ja
Wilcoxons ranks sum test -testiä tilastollisesti merkit sevän vaikutuksen määrittämiseksi kontrollieläimiin verrattuna.
20 Schenkin mallilla saadaan tietoja yhdisteillä saadusta in vivo luun resorption inhibitiosta. Pienin tehoava (antiresorptiivinen) annos ("LED") testatuille edustaville yhdisteille Schenkin mallilla määritettynä, on annettu taulukossa 2.
: 25 Taulukko 2
Pienin tehoava (antiresorptiivinen) annos -Schenk Difosfonaattiyhdiste Schenk LED (mg/P/kg) EHDPX) 1,0 APD2) 0,1 30 C12MDP3) 1,0 cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP* 0,01 heksahydroindaani-2,2-DP4) 1,0 indaani-2,2-DP4) 1,0 ie B7 652 * = tämän keksinnön mukaisesti saatu yhdiste
1) etaani-l-hydroksi-1,1-DP
2) 3-aminopropaani-l-hydroksi-l,1-DP
3) dikloorimetaani-DP
5 4) EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 189 662 esitetty yhdiste; julkaistu 6.8.1986 Tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voivat käytössä muodostaa noin 0,1 - 99,9 paino-% farmaseuttisista koostumuksista. Edullisesti ne muodostavat noin 20 - 80 10 paino-% tämän farmaseuttisista koostumuksista.
Tämän keksinnön mukaisesti saatujen difosfonaatti-yhdisteiden lisäksi farmaseuttiset koostumukset välttämättä sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan. Tässä käytettynä termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä kan-15 taja" tarkoittaa yhtä tai useampaa sopivaa kiinteää tai nestemäistä täytelaimenninta tai kapselointiainetta, jotka sopivat ihmisille tai alemmille eläimille antoon. Termi "seostuva" tässä käytettynä tarkoittaa, että farmaseuttisen koostumuksen komponentit voidaan sekoittaa yhteen di-20 fosfonaattiyhdisteiden kanssa ja keskenään siten, ettei esiinny keskinäisiä vuorovaikutuksia, jotka voisivat oleellisesti alentaa farmaseuttisen koostumuksen farmaseuttista tehoa tavallisissa käyttötilanteissa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien täytyy tietysti olla tar-25 peeksi puhtaita eivätkä ne saa olla kovin myrkyllisiä, jotta ne soveltuvat annettaviksi hoidettaville ihmisille tai alemmille eläimille.
Joitakin esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia farmaseuttisina kantajina, ovat sokerit, kuten laktoosi, 30 glukoosi ja sakkaroosi; tärkkelykset, kuten maissitärkke-lys ja perunatärkkelys; selluloosa ja sen johdannaiset, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, etyyliselluloosa ja selluloosa-asetaatti; jauhettu traganttikumi; mallas; gelatiini; talkki; steariinihappo; magnesiumstearaatti; 35 kasviöljyt, kuten maapähkinäöljy, puuvillansiemenöljy, i7 87652 seesamiöljy, oliiviöljy, maissiöljy ja kookosöljy; poly-olit, kuten propyleeniglykoli, glyseriini, sorbitoli, man-nitoli ja polyetyleeniglykoli; sokeri; alginiinihappo; pyrogeenitön vesi; isotoninen fysiologinen suolaliuos; ja 5 fosfaattipuskuriliuokset samoin kuin muut ei-myrkylliset, seostuvat aineet, joita käytetään farmaseuttisissa formu-laatioissa. Kostutusaineita ja voiteluaineita, kuten nat-riumlauryylisulfaattia, samoin kuin väriaineita, makuaineita ja säilöntäaineita voi myös olla mukana. Muita seos-10 tuvia farmaseuttisia lisäaineita ja aktiivisia aineita voidaan myös ottaa mukaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, jota käytetään edellä mainituissa koostumuksissa.
Tämän keksinnön mukaisesti saadun difosfonaattiyh-15 disteen kanssa käytettävän farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan valinnan määrää periaatteessa difosfonaattiyhdis-teen antotapa. Jos yhdiste annetaan ruiskeena, edullinen farmaseuttinen kantaja on steriili fysiologinen suolaliuos, jonka pH on säädetty noin 7,4:ksi. Paikalliseen 20 annosteluun sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat voiteissa, geeleissä, teipeissä ja vastaavissa käytettäviksi sopivat kantajat.
Tämän keksinnön mukaisesti saadun difosfonaattiyh-disteen edullinen antomuoto on suun kautta anto. Niinpä 25 edullinen yksikköannosmuoto on tabletti, kapseli ja vastaavat, jotka sisältävät turvallisen ja tehoavan määrän tämän keksinnön mukaisesti saatua yhdistettä. Edullisesti koostumukset sisältävät tämän keksinnön mukaisesti saatua yhdistettä noin 1 mgzsta P:tä noin 600 mg:aan P:tä. Suun 30 kautta antoon soveltuvien yksikköannosmuotojen valmistukseen sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat ovat hyvin tunnettuja alalla. Niiden valinta riippuu toissijaisista huomioon otettavista seikoista, kuten mausta, kustannuksista ja varastointistabiilisuudesta, jotka eivät 35 ole kriittisiä ja jotka alan asiantuntija voi tehdä vaikeuksitta.
ie 87652 Tässä käytettynä termi "mg P:tä" tarkoittaa tietyssä määrässä tämän keksinnön mukaisesti saatua difosfo-nihappoyhdistettä olevien fosforiatomien painoa. Tätä yksikköä käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa ja mene-5 telmissä käytettävän tämän keksinnön mukaisesti saadun difosfonihappoyhdisteiden määrän standardisoimiseksi. Esimerkiksi oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihapon mole-kyylipaino on 285 mg/mooli, josta 21,8 % (62 g/mol) tulee tässä molekyylissä olevista kahdesta fosforiatomista.
10 Niinpä 1 mg:n tätä yhdistettä lasketaan sisältävän 0,218 mg P:tä (1 mg x 21,8 %). Siten 0,218 mg P:tä tätä yhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi koostumuksen tulisi sisältää 1 mg yhdistettä ja jotta 50 kg:n painoiselle potilaalle annetaan 0,218 mg 15 P:tä/kg:n annos tätä yhdistettä, potilaalle tulisi annostella 50 mg tätä yhdistettä.
Tämän keksinnön mukaisesti saatujen difosfonaatti-yhdisteiden kanssa käytettyä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa käytetään pitoisuutena, jolla saadaan käytän-20 nöllinen kokoannossuhde. Kaikkiaan farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat muodostaa noin 0,1 - 99,9 pai-no-%, edullisesti noin 20 - 80 % farmaseuttisista koostumuksista.
Tämän keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voi-25 daan käyttää sellaisten tautien hoitamiseen tai ehkäisyyn, joille taudeille on ominaista epänormaali kalsium- ja fos-faattiaineenvaihdunta. Tällaisissa menetelmissä tällaista hoitoa tarvitsevalle ihmiselle tai alemmalle eläimelle annetaan turvallinen ja tehoava määrä tämän keksinnön mu-30 kaisesti saatua difosfonaattiyhdistettä.
Edullinen antotapa on suun kautta anto, mutta muut-. . kin tunnetut antotavat ovat myös mahdollisia, esim. ihon tai limakalvon kautta (esimerkiksi ihon, peräsuolen tai vastaavan kautta) antotapa ja ruoansulatuskanavan ulkopuo-35 linen antotapa (kuten esimerkiksi ihonalainen injektio, injektio lihakseen, injektio niveleen, injektio laskimoon li i9 87652 ja vastaavat). Inhalaatio on myös mahdollinen. Siten spesifisiä antotapoja ovat, rajoituksetta, suun kautta, ihon läpi, limakalvolle, kielen alle, lihakseen, valtimoon, vatsaonteloon ja ihon alle anto sekä paikallinen käyttö.
5 Tässä käytettynä termi "epänormaali kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunta" tarkoittaa kohdan (1) tiloja, joille on ominaista poikkeava kalsiumin ja fosfaatin liikkuminen, mikä johtaa yleiseen tai spesifiseen luun menetykseen tai huomattavan korkeisiin kalsium- ja fosfaatti-10 pitoisuuksiin ruumiin nesteissä sekä kohdan (2) tiloja, jotka aiheuttavat kalsiumin ja fosfaatin poikkeuksellista sakkautumista ruumiissa tai johtuvat siitä. Ensimmäiseen luokkaan kuuluvat, mutteivät rajoitu siihen, luun huokois-tuminen, Pagetin tauti, lisäkilpirauhasen liikaeritys, 15 pahanlaatuinen veren liikakalkkisuus, luun muodostuminen väärään paikkaan ja luun liukenemista aiheuttavat luu-etäispesäkkeet. Toiseen luokkaan kuuluvat, mutteivät rajoitu siihen, etenevä lihaksen luutumistulehdus, calsino-sis universalis ja sellaiset sairaudet kuin niveltulehdus, 20 luu- ja niveltulehdus, hermotulehdus, limapussin tulehdus, jännetulehdus ja muut tulehdustilat, jotka saavat kyseisen kudoksen alttiiksi kalsiumfosfaattien sakkautumiselle.
Tässä käytettynä termit "riskialtis henkilö" ja "tällaisen hoidon tarpeessa oleva henkilö" tarkoittavat 25 ketä tahansa ihmistä tai mitä tahansa eläintä, jolla on huomattava epänormaalin kalsium- ja fosfaattiaineenvaih-dunnan riski hoitamattomana sekä ketä tahansa ihmistä tai mitä tahansa alempaa eläintä, jonka on diagnostisoitu kärsivän epänormaalista kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdun-30 nasta. Esimerkiksi vaihdevuodet ohittaneilla naisilla; tiettyä steroidihoitoa saavilla henkilöillä; tiettyjä kou-. . ristuksia estäviä lääkkeitä nauttivilla henkilöillä; hen kilöillä, joilla on diagnostisoitu olevan Pagetin tauti, lisäkilpirauhasen liikaeritystä, pahanlaatuista veren lii-35 kakalkkisuutta tai luun liukenemista aiheuttavia luuetäis-pesäkkeitä; henkilöillä, joiden on diagnostisoitu sairas- 20 87652 tavan yhtä tai useampaa luun huokoistumisen muodoista, henkilöillä, jotka kuuluvat väestöryhmään, jolla tiedetään olevan keskimääräistä huomattavasti suurempi riski kehittää luun huokoistumista, esim. vaihdevuodet ohittaneilla 5 naisilla, yli 65-vuotiailla miehillä ja sivuvaikutuksena luun kovettumista aiheuttavilla lääkkeillä hoidettavilla henkilöillä; henkilöillä, joiden on diagnostisoitu sairastavan etenevää lihaksen luutumistulehdusta tai calsinosis universalis -tautia sekä henkilöillä, jotka sairastavat 10 niveltulehdusta, luuniveltulehdusta, hermotulehdusta, li-mapussin tulehdusta, jännetulehdusta ja muita tulehdustiloja, jotka tekevät kyseisen kudoksen alttiiksi kalsium-fosfaatin sakkautumiselle.
Tässä käytettynä sanonta "turvallinen ja tehoava 15 määrä" tarkoittaa sellaista määrää yhdistettä tai koostumusta, joka määrä on tarpeeksi suuri merkittävästi muuttamaan hoidettavaa tilaa positiiviseen suuntaan, mutta joka on tarpeeksi pieni vakavien sivuvaikutusten välttämiseksi (kohtuullisessa hyöty/riskisuhteessa) terveen lääke-20 tieteellisen arvioinnin rajoissa. Turvallinen ja tehoava määrä tämän keksinnön mukaisesti saatua difosfonaattiyh-disteitä vaihtelee hoidettavan tilan, hoidettavan potilaan iän ja fyysisen tilan, tilan vakavuuden, hoidon keston, samanaikaisen hoidon luonteen, käytetyn spesifisen 25 difosfonaatin, käytetyn tietyn farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja vastaavien tekijöiden mukaan hoitavan lääkärin tietämyksen ja asiantuntemuksen rajoissa. Yksittäiset annokset voivat kuitenkin olla noin 0,01 mg:sta P:tä noin 3 500 mg:aan P:tä tai noin 0,0002 - 70 mg 30 P:tä/kg ruumiinpainoa (perustuen 50 kg:n ruumiinpainolle). Edulliset yksittäiset annokset ovat noin 1 600 mg P:tä tai noin 0,02 - 12 mg P:tä/kg ruumiinpainoa (perustuen 50 kg:n ruumiinpainolle). Enintään noin neljä yksittäistä annosta päivää kohti voidaan antaa. Yli 500 mg P:tä/kg:n suuruisia 35 päivittäisiä annoksia ei tarvita halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi ja tällainen annos saattaa aiheuttaa ei- I: 2i 87 652 toivottuja sivuvaikutuksia. Tämän alueen sisällä olevia suurempia annoksia tarvitaan tietenkin suun kautta annettaessa rajoitetusta imeytyvyydestä johtuen.
Käyttöesimerkki 1 5 Kapselit valmistetaan tavanomaisia menetelmiä käyt täen ja ne muodostetaan seuraavasti:
Aineosa mg/kapsell cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP 25 (mg P:nä) tärkkelys 55,60 10 natriumlauryylisulfaatti 2,90
Yllä olevat kapselit annettuna suun kautta kahdesti päivässä kuuden kuukauden ajan vähentävät oleellisesti luun resorptiota noin 70 kg:n painoisella potilaalla, joka 15 kärsii luun huokoistumisesta. Samanlaisia tuloksia saadaan, kun cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP yllä kuvatuissa kapseleissa korvataan oktahydro-2-pyrindiini-6, 6-DP: llä tai N-metyylioktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP:llä tai näiden difosfonaattiyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävällä 20 suolalla tai esterillä.
Käyttöesimerkki 2
Tabletit valmistetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen ja ne formuloidaan seuraavasti:
Aineosa mg/tabletti 25 4-amino-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP 25 (mg P:nä) laktoosi 40 tärkkelys 2,5 magnesiumstearaatti 1 30 Yllä olevat tabletit annettuna suun kautta kahdesti päivässä kuuden kuukauden ajan vähentävät oleellisesti luun resorptiota noin 70 kg:n painoisella potilaalla, joka sairastaa Pagetin tautia. Samanlaisia tuloksia saadaan, kun 4-amino-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP yllä kuvatuissa 35 tableteissa korvataan oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP:llä, oktahydro-2-pyrindiini-6,6-DP:llä tai N-metyylioktahydro- 22 87652 l-pyrindiini-6,6-DP:llä tai näiden difosfonaattiyhdistei-den farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla tai esterillä.
Käyttöesimerkki 3 5 Injektoitavat liuokset valmistetaan tavanomaisella menetelmällä käyttäen 1,0 ml fysiologista suolaliuosta ja 0,7 mg P:tä cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-DP:tä pH säädettynä 7,4:ksi.
Yksi injektio kerran päivässä neljän päivän ajan 10 johtaa huomattavaan pahanlaatuisen hyperkalsemian vähenemiseen noin 70 kg painavissa potilaissa.
Käyttöesimerkki 4
Noin 70 kg painavat potilaat, joiden on kliinisesti diagnostisoitu sairastavan pahanlaatuista hyperkalsemiaa, 15 annetaan 0,7 mg P:tä cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difos-fonaattia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai esteriä käyttäen 2 1/2 tunnin laskimoon annettua in-fuusiota kerran päivässä neljän päivän ajan. Tämä hoito johtaa huomattavaan pahanlaatuisen hyperkalsemian vähene-20 miseen.
Sen lisäksi, että tämän keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten patologisten tilojen hoidossa tai ehkäisyssä, joille tiloille on ominaista epänormaali kalsium- tai fosfaattiaineenvaihdunta, 25 niillä saattaa olla muita käyttösovellutuksia. Esimerkiksi tämän keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden 99m-tek-netium:lla leimattuina uskotaan olevan käyttökelpoisia luun skannausaineina. Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan käyttää moniarvoisten metalli-30 ionien (esim. kalsium ja magnesium) kompleksointiaineina.
Niinpä tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat käyttökelpoisia detergenttien ja puhdistusaineiden raken-neaineina tai veden käsittelyssä. Niitä voidaan käyttää myös peryhdisteiden stabilointiin. Lisäksi ne saattavat 35 olla käyttökelpoisia hammaskiven ja/tai hammasplakin muo- li 23 87 652 dostumisen ehkäisyssä. Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan käyttää rikkaruohomyrkkyinä, jotka eivät ole myrkyllisiä eläimille.
Seuraavat esimerkit edelleen kuvaavat ja osoitta-5 vat tämän keksinnön piiriin kuuluvia edullisia suoritusmuotoja. Esimerkkien tarkoituksena on pelkästään valaista keksintöä, eikä niitä tule pitää tämän keksinnön rajoituksina, koska sen monet muunnelmat ovat mahdollisia sen hengestä ja piiristä poikkeamatta.
10 Esimerkki 1
Oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappohydraatin synteesi (a) Dihydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihapon synteesi_ 15 Jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, joka sisäl tää 35 % kaliumhydridiä mineraaliöljyssä (5,2 g; 0,045 mol) sekoituksessa argonin alla 70 ml:ssa DMSO (kuivaa), lisätään tetraisopropyylimetaanidifosfonaatin (7,82 g; 0,023 mol) liuos 30 ml:ssa DMSO. Kun tipoittainen lisäys 20 on tehty, saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Liuos, joka sisältää 2,3-bis(kloori-metyyli)pyridiiniä (4,0 g; 0,023 mol) (Tsuda, K. et ai:n, Chem. Pharm. Bull 1 (1953) 143, mukaisesti eristetty raa-katuote) 15 ml:ssa DMSO, lisätään hitaasti, jonka jälkeen . . 25 reaktioseosta kuumennetaan 90 °C:ssa yhden tunnin ajan.
;; Kun seos on jäähtynyt, DMSO poistetaan vakuumissa. 2,1 g (21 %) haluttua tuotetta puhdistetaan flashkromatografi-sesti silikageeliä ja gradienttia, joka sisältää 5 - 15 % etanolia metyleenikloridissa käyttäen. Saadun punaruskean 30 öljyn spektraaliset ominaisuudet ovat seuraavat: :Η NMR (CDC13) 8,34 (d, 1H); 7,45 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 4,77 (m, 4H), 3,58 (dt, 4H), 1,35 (d, 24H); 31P NMR (CDCI3) 23,97 ppm (s).
Esteri (1,92 g; 0,0043 mol) lisätään 38 ml:aan 6 35 mol/1 HC1, jonka jälkeen seosta refluksoidaan sekoittaen 24 87652 argonatmosfäärissä 18 tunnin ajan. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä (2 x 5 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan 0,8 g (66,5 %) harmautuvanvalkoista, kiteistä kiinteää ainetta: sp. 300 °C (haj.).
5 *H NMR (D20/Na0D) 8,19 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,4 ja 7,5 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 15,8 Hz); 31P NMR (D20/NaOD) 24,84 ppm (s).
(b) Hydrausoktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfoni- happohydraatiksi__ 10 Dihydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo (0,86 g, joka valmistetaan kuten yllä olevassa kohdassa a), 70 ml tislattua vettä ja Pt02 ( 0,30 g) viedään 500 ml:n Parr-hyd-rauspulloon. Seosta hydrataan huoneen lämpötilassa (276 kPa) kahden päivän ajan. Liuos suodatetaan ja pes-15 tään kuumalla tislatulla vedellä. Sitten suodos konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Tämän jälkeen saatu kiinteä aine kuivataan vakuumissa yli yön, jolloin saadaan 0,75 g valkoisia kiteitä, sp. 365 °C (haj.).
31P NMR (D20; pH 7): PL: 25,13 ppm (d, J=66 Hz); P2: 20 25,06 ppm (d, J=67 Hz). 13C NMR (D20; pH 12): 61,79 (d, N-CH), 48,6 (t, P-C-P), 45,43 (s, N-CH2), 40,62, 39,91, 36,43, 24,71, 19,47 ppm. *H NMR (D20; pH=7): 3,53 (1H, t, J=5,0 Hz), 3,27 (1H, d, J=14,3 Hz), 2,79 (1H, q), 2,47 (2H, m), 2,19 (3H, m), 1,27 ppm (4H, m).
. . 25 Analyysi yhdisteelle C8H17N6P2 · H20:
Laskettu: C 31,69 H 6,32 N 4,62 Saatu: C 31,85 H 6,55 N 4,80 Erilaisia substituoituja oktahydro-l-pyrindiini- 6,6-difosfonihappoyhdisteitä valmistetaan yllä olevassa '·' 30 esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineena sopivasti substituoitua 2,3-bis(kloorimetyyliJpyridiiniä. Tällaisia substituoituja lähtöaineita voidaan valmistaa (1) valokemiallisesti antamalla substituoidun 2,3-dimetyy-lipyridiinin reagoida N-kloorisukkinimidin kanssa CCl4:ssa 35 tai (2) esteröimällä substituoitu 2,3-dikarboksipyridiini Me0H/H*:lla, jonka jälkeen pelkistetään LiAlH4:llä ja kloo- ϋ 25 87652 rataan sitten SOCl2:lla. Siten analogisia synteettisiä menetelmiä käyttäen valmistetaan seuraavat yhdisteet ("0-1-P-6,6-DP" = oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappo): 2-metyyli-O-l-P-6,6-DP 6-metyyli-2,3-bis(kloorimetyyli)py-5 ridiinistä: 4-etyyli-2-metyyli-0-l-P-6,6-DP 4-etyyli-6- metyyli-2,3-bis(kloorimetyyli)pyridiinistä: 3-propyyli-5-metyyli-0-l-P-6,6-DP 5-propyyli-3-(1'-kloorietyyli)-2-kloorimetyylipyridiinistä, 4-hydroksi-0-l-P-6,6-DP 4-hyd-roksi-2,3-bis(kloorimetyyliJpyridiinistä: 3-etoksi-0-l-P-10 6,6-DP 5-etoksi-2,3-bis(kloorimetyyli)pyridiinistä, 3-
karboksi-7-etyyli-0-l-P-6,6-DP5-karboksi-3-kloorimetyyli-2-(1'-klooripropyyli)pyridiinistä; 2-fenyyli-0-l-P-6,6-DP
6-fenyyli-2,3-bis(kloorimetyyli)pyridiinistä; 3-(p-metok-sibentsyyli)-0-l-P-6,6-DP 5-(p-metoksibentsyyli)-2,3-bis-15 (kloorimetyyli)pyridiinistä; 4-amino-0-l-P-6,6-DP 4-nit- ro-2,3-bis(kloorimetyyli)pyridiinistä;4-kloori-0-l-P-6,6-DP 4-kloori-2,3-bis(kloorimetyyli)pyridiinistä ja 5-kar-boksi(metyyliesteri)-0-l-P-6,6-DP 3-(2'-kloori-2'-etikka-happometyyliesteri)-2-kloorimetyylipyridiinistä.
20 Esimerkki 2
Oktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihapon synteesi Käyttäen oleellisesti samaa menetelmää kuin esimerkissä 1(a) tetraisopropyylimetaanidifosfonaatti muutetaan tetraisopropyylidihydro-2-pyrindiini-6,6-difosfo-. . 25 naatiksi reaktiolla 3,4-bis( kloorimetyyli )pyridiinin kans sa. Saatu esteri hydrolysoidaan kuten esimerkissä 1(a), jolloin saadaan dihydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo. Sitten dihydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo muutetaan oktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihapoksi hydrauspro-30 sessilla, joka on oleellisesti sama kuin esimerkissä 1(b).
Substituoidut oktahydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappo-yhdisteet valmistetaan kuten aikaisemmin esimerkissä 1 on kuvattu käyttäen lähtöaineena sopivasti substituoitua Sihisi kloorimetyyli )pyridiiniä.
; 35 26 87652
Esimerkki 3 N-metyylioktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihapon synteesi
Liuokseen, joka sisältää tetraisopropyylidihydro-5 l-pyrindiini-6,6-difosfonaattia (0,9g), joka valmistetaan kuten esimerkissä 1(a) 15 mlrssa etanolia, lisätään metyy-lijodidia (2 ml). Sitten liuosta kuumennetaan 80 - 90 °C:ssa yli yön. Saatu suola kiteytetään eetteri/heksaani-seoksella, jolloin saadaan 0,9 g haluttua metjodidisuolaa. 10 (31P NMR 21,1). Sitten metjodidi (600 mg) otetaan 20 ml:aan 6 mol/1 HC1 ja refluksoidaan yli yön, jolloin saadaan 400 mg haluttua metjodidihappoa.
31P NMR (D20; pH 11) 22,92. *H NMR (D20; pH 11) 8,40 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,66 (1H, t), 4,25 (3H, s), 15 3,75 (4H, dd).
Metjodidihappo (240 mg) otetaan 20 ml:aan vettä ja tämä liuos hydrataan Pt02:n päällä (130 mg) 50 °C:ssa yli yön 345:n kPa:n paineessa Parr-hydrauslaitteessa. Sitten seos suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 200 mg 20 haluttua tuotetta.
31P NMR (D20) 24,8, 24,1. 13C NMR (D20 ) 70,9 69, 70,045 (HCNH), 56,796, 43,927, 41,115, 36,022, 34,133, 23,903, 20,450 (kvaternaarista ei havaittu).
Tuotteenanalyyttinen näyte valmistetaan uudelleen-, . 25 kiteyttämällä etanoli/vesiseoksesta.
Analyysi yhdisteelle C9H19N06P2 · H20:
Laskettu: C 34,07 H 6,67 N 4,41
Saatu: C 33,61 H 6,53 N 4,34.
Erilaisia N-substituoituja oktahydro-l-pyrindii-30 ni-6,6-difosfonihappoyhdisteitä ja N-substituoituja okta- hydro-2-pyrindiini-6,6-difosfonihappoyhdisteitä valmistetaan analogisilla synteesimenetelmillä alkaen sopivasta jodidiyhdisteestä. Amidin sisältäviä yhdisteitä, kuten oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihapon asetyyliamidi, 35 valmistetaan myös yksinkertaisella reaktiolla, kuten ase- tyylikloridin ja oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihapon välisellä reaktiolla.
Claims (7)
1. Menetelmä oktahydropyrindiinidifosfonihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja es-5 tereiden valmistamiseksi, jolloin valmistettava yhdiste voi olla substituoitu tai substituoimaton oktahydro-l-pyrindiini- 6,6-difosfonihappo, jolla on yleinen rakenne:
10. PO,H,
15 R2 r’ tai sen suola tai esteri, tai substituoitu tai substituoimaton oktahydro-2-pyrindiini-20 6,6-difosfonihappo, jolla on yleinen rakenne: 25 / F v tai sen suola tai esteri, : * 30 jolloin kukin R1 on itsenäisesti vety, noin 1-6 hiiliato mia sisältävä alkyyli, -OR3, -C02R3, -02CR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, -C(0)N(R3)2, halogeeni, -C(0)R3, fenyyli, bentsyyli, nitro tai näiden yhdistelmä; R2 on vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3C(0)-, fenyyli tai 35 bentsyyli; ja kukin R3 on itsenäisesti vety tai noin 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tunnettu siitä, 28 8 7652 että yhdisteet valmistetaan käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, jolloin edullisesti a) liuoksessa oleva metaanidifosfonaattiesteri muutetaan vastaavaksi karbanioniksi, 5 b) tähän reaktioseokseen lisätään liuos, joka si sältää hiilivety-yhdistettä, joka on sopivasti aktivoitu kaksoisnukleofiilistä substituutiota varten, ja c) tarvittaessa yhdisteen mahdolliset tyydyttymät-tömät sidokset tehdään tyydyttyneiksi tavallisesti hydraa- 10 maila.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä okta-hydropyrindiinidifosfonihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että kukin R1 on itsenäisesti vety, noin 1-6 15 hiiliatomia sisältävä alkyyli, -NR32 tai hydroksi; ja R2 on vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai R3C(0)-.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä okta-hydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappojen ja niiden farma- 20 seuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmis tamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen rakenne: 25 ΧΓΥ^ΧΡ°3Η2 R2 R1 30 jossa kukin R1 on itsenäisesti vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, -OR3, -C02R3, -02CR32, -NR32, -N( R3 )C(0 )R3, -C(0)N(R3)2, halogeeni, -C(0)R3, fenyyli, bentsyyli, nitro tai näiden yhdistelmä; R2 on vety, noin 1-6 hiiliatomia 35 sisältävä alkyyli, R3C(0)-, fenyyli tai bentsyyli; ja kukin li 29 87652 R3 on itsenäisesti vety tai noin 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä okta-hydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappojen ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kukin R1 on itsenäisesti vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, -NR32 tai hydroksi; ja R2 on vety, noin 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai R3C(0)-.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä okta- hydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kukin R1 on itsenäisesti vety, metyyli, etyyli, -NH2 tai hydroksi; ja R2 on 15 vety, metyyli tai etyyli.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä okta-hydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat vety- 20 jä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-oktahydro-l-pyrindiini-6,6-difosfonihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi . . 25 30 87652
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/945,069 US4868164A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US94506986 | 1986-12-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875595A0 FI875595A0 (fi) | 1987-12-18 |
| FI875595A FI875595A (fi) | 1988-06-20 |
| FI87652B true FI87652B (fi) | 1992-10-30 |
| FI87652C FI87652C (fi) | 1993-02-10 |
Family
ID=25482572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875595A FI87652C (fi) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4868164A (fi) |
| EP (1) | EP0273514B1 (fi) |
| JP (1) | JP2573973B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009196B1 (fi) |
| AT (1) | ATE59046T1 (fi) |
| AU (1) | AU615886B2 (fi) |
| CA (1) | CA1321793C (fi) |
| DE (1) | DE3766695D1 (fi) |
| DK (1) | DK171068B1 (fi) |
| FI (1) | FI87652C (fi) |
| HK (1) | HK79393A (fi) |
| IE (1) | IE873456L (fi) |
| IL (1) | IL84660A (fi) |
| MY (1) | MY102266A (fi) |
| NO (2) | NO174625C (fi) |
| NZ (1) | NZ222985A (fi) |
| PH (1) | PH25583A (fi) |
| ZA (1) | ZA879502B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ES2118967T3 (es) * | 1992-05-29 | 1998-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Compuestos de fosfonato que contienen nitrogeno cuaternario para tratar un metabolismo anormal del calcio y fosfato asi como el calculo y la placa dentales. |
| RU2124019C1 (ru) * | 1992-05-29 | 1998-12-27 | Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
| NZ253524A (en) * | 1992-05-29 | 1997-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism) |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE69324684T2 (de) * | 1992-06-30 | 1999-11-25 | Procter & Gamble Pharma | Arzneimitteln zur behandlung von arthritis die phosphonate und nsaids enthalten |
| KR970705400A (ko) * | 1994-09-09 | 1997-10-09 | 레이셔 야코버스 코넬리스 | 골 활성 포스포네이트 및 부갑상선 호르몬을 사용한 골다공증의 치료방법(methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone) |
| EP0753523A1 (en) | 1995-07-10 | 1997-01-15 | Gador S.A. | Amino-substituted bisphosphonic acids |
| US7781418B2 (en) * | 2006-12-14 | 2010-08-24 | Isis Innovation Ltd. | Composition for treating bone disorders |
| US11793452B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-10-24 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Method of visualizing and quantifying remineralization |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553314A (en) * | 1968-12-23 | 1971-01-05 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
| US3979385A (en) * | 1969-11-19 | 1976-09-07 | Henkel & Cie G.M.B.H. | 1-Aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and their salts |
| DE1958123C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-09-28 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3899496A (en) * | 1970-10-06 | 1975-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Production of 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids |
| DE2104476C2 (de) * | 1971-02-01 | 1983-12-01 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen |
| US4034086A (en) * | 1973-08-27 | 1977-07-05 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
| DE2343147C2 (de) * | 1973-08-27 | 1982-06-09 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2343196C3 (de) * | 1973-08-27 | 1980-01-10 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze |
| US3988443A (en) * | 1973-08-27 | 1976-10-26 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids |
| DE2456666A1 (de) * | 1974-11-30 | 1976-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse |
| DE2543349C2 (de) * | 1975-09-29 | 1984-05-10 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica |
| DK506476A (da) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Farmaceutiske preparater til behandling af calciumstofs skifteforstyrrelser |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4230700A (en) * | 1977-12-07 | 1980-10-28 | The Procter & Gamble Company | Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| SU1002300A1 (ru) * | 1981-10-29 | 1983-03-07 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4687768A (en) * | 1984-12-21 | 1987-08-18 | The Procter & Gamble Company | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/945,069 patent/US4868164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-30 IL IL8466087A patent/IL84660A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 MY MYPI87003173A patent/MY102266A/en unknown
- 1987-12-16 EP EP87202533A patent/EP0273514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 DE DE8787202533T patent/DE3766695D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 AT AT87202533T patent/ATE59046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554628A patent/CA1321793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 NZ NZ222985A patent/NZ222985A/xx unknown
- 1987-12-18 FI FI875595A patent/FI87652C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 IE IE873456A patent/IE873456L/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 PH PH36260A patent/PH25583A/en unknown
- 1987-12-18 DK DK670387A patent/DK171068B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ZA ZA879502A patent/ZA879502B/xx unknown
- 1987-12-18 AU AU82809/87A patent/AU615886B2/en not_active Ceased
- 1987-12-18 NO NO875305A patent/NO174625C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 KR KR1019870014561A patent/KR950009196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 JP JP62322651A patent/JP2573973B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-14 US US07/407,848 patent/US5137880A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-17 US US07/899,794 patent/US5393746A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-29 NO NO922565A patent/NO176144C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-05 HK HK793/93A patent/HK79393A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI875595A (fi) | 1988-06-20 |
| NO922565D0 (no) | 1992-06-29 |
| FI875595A0 (fi) | 1987-12-18 |
| DE3766695D1 (de) | 1991-01-24 |
| NO176144B (no) | 1994-10-31 |
| AU615886B2 (en) | 1991-10-17 |
| IL84660A0 (en) | 1988-04-29 |
| KR950009196B1 (ko) | 1995-08-16 |
| NO922565L (no) | 1988-06-20 |
| US4868164A (en) | 1989-09-19 |
| JP2573973B2 (ja) | 1997-01-22 |
| HK79393A (en) | 1993-08-13 |
| NO174625B (no) | 1994-02-28 |
| AU8280987A (en) | 1988-06-23 |
| JPS63239290A (ja) | 1988-10-05 |
| DK171068B1 (da) | 1996-05-20 |
| IL84660A (en) | 1994-10-21 |
| CA1321793C (en) | 1993-08-31 |
| US5137880A (en) | 1992-08-11 |
| NO875305L (no) | 1988-06-20 |
| MY102266A (en) | 1992-05-15 |
| ATE59046T1 (de) | 1990-12-15 |
| DK670387A (da) | 1988-06-20 |
| ZA879502B (en) | 1988-06-16 |
| PH25583A (en) | 1991-08-08 |
| NO875305D0 (no) | 1987-12-18 |
| NZ222985A (en) | 1990-09-26 |
| US5393746A (en) | 1995-02-28 |
| EP0273514A1 (en) | 1988-07-06 |
| IE873456L (en) | 1988-06-19 |
| NO176144C (no) | 1995-02-08 |
| DK670387D0 (da) | 1987-12-18 |
| FI87652C (fi) | 1993-02-10 |
| KR880007473A (ko) | 1988-08-27 |
| EP0273514B1 (en) | 1990-12-12 |
| NO174625C (no) | 1994-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0189662B1 (en) | Novel diphosphonates and use thereof in pharmaceutical compositions | |
| US5583122A (en) | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates | |
| FI87652B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav | |
| EP0274158B1 (en) | Novel heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate matabolism | |
| EP0230068B1 (en) | Use of a geminal diphosphonic acid compound to prepare a medicament | |
| US5071840A (en) | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| JP3883137B2 (ja) | ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤 | |
| RU2126414C1 (ru) | Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения | |
| US5104863A (en) | Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| PT643716E (pt) | Compostos fosfonato contendo azoto quaternario para o tratamento de metabolismo anormal de calcio e fosfato |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. |