NO174625B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv cisoktahydro-1. pyrindin-6,6-difosfonsyre - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv cisoktahydro-1. pyrindin-6,6-difosfonsyre Download PDF

Info

Publication number
NO174625B
NO174625B NO875305A NO875305A NO174625B NO 174625 B NO174625 B NO 174625B NO 875305 A NO875305 A NO 875305A NO 875305 A NO875305 A NO 875305A NO 174625 B NO174625 B NO 174625B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
calcium
compounds
diphosphonic acid
bone
Prior art date
Application number
NO875305A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174625C (no
NO875305L (no
NO875305D0 (no
Inventor
Frank Hallock Ebetino
Kent Warren Buckingham
Jocelyn Elaine Mcosker
Original Assignee
Norwich Eaton Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norwich Eaton Pharma filed Critical Norwich Eaton Pharma
Publication of NO875305D0 publication Critical patent/NO875305D0/no
Publication of NO875305L publication Critical patent/NO875305L/no
Priority to NO922565A priority Critical patent/NO176144C/no
Publication of NO174625B publication Critical patent/NO174625B/no
Publication of NO174625C publication Critical patent/NO174625C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
En rekke patologiske tilstander som kan ramme mennesker og lavere dyr omfatter unormal kalsium- og fosfat- metabolisme. Slike tilstander kan oppdeles i to større kategorier: (1) Tilstander som er karakterisert ved anomal mobilisering av kalsium og fosfat som fører til generelt eller spesifikt bentap, eller usedvanlige høye kalsium- og fosfatnivåer i kroppsvæsker, slik som osteoporose og Pagefs sykdom. Slike tilstander er noen ganger omtalt heri som patologisk demineralisering av hardt vev. (2) Tilstander som skyldes eller er et resultat av anomal avleiring av kalsium og fosfat i legemet, slik som artritt. Disse tilstander omtales noen ganger heri som patologiske forkalkninger.
En rekke polyfosfonsyrederivater er blitt foreslått for anvendelse i behandling og profylakse av sykdommer involve-rer abnormal kalsium- og fosfatmetabolisme. US patentskrift 3,683,080, vedrører f.eks. preparater inneholdende polyfosfonater, særlig difosfonater, og deres anvendelse for å inhibere anomal avleiring og mobilisering av kalsiumfosfat i dyrevev. US patentskrift 4,230,700, vedrører preparat inneholdende bestemte fosfonatforbindelser (f.eks. sykloalkylsubstituerte hydroksyetandifosfonater) i kombina-sjon med vitamin D-lignende forbindelser som kan anvendes for inhibering av mobilisering av kalsiumfosfat i dyrevev. US patentskrift 3,988,443, vedrører azasykloalkan-2,2-difosfonatforbindelse som sies å være nyttige som sekvesterende midler og som midler i behandling av sykdommer vedrørende abnormal avleiring eller oppløsning av vanskelig løsbare kalsiumsalter i dyrelegemet. EP Patentsøknad med publikasjonsnummer 189,662, vedrører forskjellige spesifikke sykliske difosfonatforbindelser som sies å være,nyttige som sekvesterende midler eller som midler i behandling av sykdommer som er karakterisert ved abnormal kalsium- og fosfatmetabolisme.
Til tross for dette og en rekke andre undersøkelser vedrø-rende anvendelse av difosfonater for å behandle sykdommer i forbindelse med benmetabolisme er det fortsatt et behov for nye benaktive midler. Formålet med fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en ny benaktiv difosfonatforbindelse med relativt høy aktivitet for inhibering av benresorpsjon. Videre er det et formål med den foreliggende fremgangsmåte å tilveiebringe en ny benaktiv difosfonatforbindelse med lav toksisitet og som er gunstig som terapeutika.
Disse og andre formål med fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil klart fremkomme fra den etter-følgende detaljerte beskrivelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre med formel:
og farmasøytisk tålbare salter eller estere derav,
og det særegne med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at metandifosfonatester reageres med kaliumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel hvoretter et passende aktivert hydrokarbon tilsettes for oppnåelse av en ester som deretter hydrolyseres for oppnåelse av den ønskede forbindelse som deretter, om nødvendig, hydrogeneres, og om ønsket omdannes den ønskede forbindelse til farmasøytisk tålbare salter eller estere derav.
Forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse faller innenfor gruppen av mettede syklopentanforbindelser som er parvis disubstituert med fosfonsyrer, salter eller estere, og som er kondensert med en nitrogenholdig mettet ring for dermed å danne en bisyklisk ringstruktur.
Med uttrykket "farmasøytisk tålbare salter og estere" som anvendt heri menes hydrolyserbare estere og salter av difosfonatforbindelsen med samme generelle farmakologiske egenskaper som syreformen hvorfra de er avledet, og som er tålbare sett ut fra et toksisitets-synspunkt. Farmasøytisk tålbare salter omfatter alkalimetall salter (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium og magne-sium), ikke-toksiske tungmetallsalter (f.eks. tinn og indi-um) og salter av ammonium og substituert ammonium med lav molekylvekt, (f.eks. mono-, di-, og trietanolamin). Foretrukne salter er natrium-, kalium- og ammoniumsalter.
Forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse har vist en betydelig bedre ben-antiresorptiv aktivitet enn kjente difosfonatforbindelser som etan-1-hydroksy-1,1-difosfonsyre ("EHDP", se US patentskrift 3,683,080) og azasyklopentan-2,2-difosfonsyre (se US patentskrift 3,988,443). Mer overraskende har forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse vist betydelig bedre ben-antiresorptiv aktivitet enn forbindelser med svært lik kjemisk struktur. Forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse er overraskende et mye sterkere benresorpsjonsinhiberende middel (som vist ved testmetodene som er beskrevet mer detaljert i det etterfølgende dyreforsøk 2 enn de følgende kjemisk meget like forbindelser (EP patentsøknad med publikasjonsnummer 189,662): 1) dihydro-l-pyrindin-6,6-difosfonat, med strukturformelen: 2) heksahydroindan-2,2-difosfonat, med strukturformelen: 3) indan-2,2-difosfonat, med strukturformelen:
I tillegg har forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse vist svært lav toksisitet og antas derfor å være svært godt egnet som terapeutika. I en effektiv dose for inhibering av benresorpsjon ventes forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse å inhibere benmineralisering, enten svært lite eller ikke i det hele tatt.
For å bestemme den farmakologiske aktivitet gjennomføres utprøvning av forbindelsen i dyr ved anvendelse av forskjellige tester som er kjent for den fagkyndige på området. Således kan ben-antiresorptivaktivitet in vivo passende vises ved anvendelse av en test som er utformet for å teste forbindelsens evne til å inhibere benresorpsjonen. Denne benresorpsjon er karakteristisk for abnormal kalsium- og fosfatmetabolisme. Eksempler på slike kjente tester omfatter thyroparathyroidektomisert ("TPTX") rotte-modellen og Schenk-modellen. En annen nyttig test som er kjent innen teknikkens stand er "adjuvant" artritt-testen. Hydroksyapatitt-krystallvekstinhiberingstesten for anvendelse in vitro er også nyttig. Disse og andre passende tester for farmakologisk aktivitet er angitt og/eller omtalt hos Shinoda et al., Calcified Tissue Research, 11, s. 196-214 (1973); Russell et al., Calcified Tissue Research, 6, s. 183-196 (1970); Muhlbauer og Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, s. 296-303 (1981); Nancollas et al., Oral Biol., 15, s. 731 (1970); US patentskrift 3,683,080; US patentskrift 4,134,,969 og EPO patentsøknad med publikasjonsnummer 189,662. Noen av disse testene for farmakologisk aktivitet er beskrevet mer detaljert i de etter-følgende dyreforsøk.
Forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles fra kommersielt tilgjengelige mate-, rialer. Synteseteknikker som kan anvendes for fremstilling av forbindelsen er f.eks. beskrevet i EP patentsøknad med publikasjonsnummer 189,662. Generelt gjennomføres syntesereaksjonen på følgende måte: I et første trinn omdannes metandifosfonatester i løsning til det tilsvarende karbanion. I et andre trinn tilsettes det til denne reak-sjonsblanding en løsning av en hydrokarbonforbindelse som passende er aktivert for dobbel nukleofil substitusjon. Deretter gjennomføres om nødvendig et tredje trinn hvor eventuell umettethet i forbindelsen mettes, vanligvis ved hydrogenering.
Det typiske er at en løsning av metandifosfonatester tilsettes til en kald suspensjon av kaliumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel, og løsningen omrøres ved romtemperatur. Det passende aktiverte hydrokarbon tilsettes deretter som en løsning til reaksjonsblandingen, og hele blandingen oppvarmes til omtrent 80'C inntil reaksjonen er ferdig. Etter at blandingen er avkjølt, filtrert og konsentrert, kromatograferes konsentratet på silikagel for å oppnå den ønskede ester. Denne ester hydrolyseres ved oppvarming med tilbakeløp i HC1 og det oppnådde material konsentreres under vakuum. Resten oppløses i H20 og behandles med aktivt kull. Etter filtrering, konsentreres løsningen og produktet tørkes under vakuum. Til slutt hydrogeneres materialet om nødvendig i løsning over en passende katalysator og renses deretter. En representativ prosedyre for syntetisering av forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse er gitt i det etterfølgende eksempel.
Forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan utgjøre fra omtrent 0,1 til omtrent 99,9 vekt% av et farmasøytisk preparat. Foretrukket utgjør forbindelsen fra 20 til 80 vekt% av et farmasøytisk preparat.
Syntese av sykliske difosfonatforbindelser.
I et første trinn omdannes en metandifosfonatester i løsning til det tilsvarende karbanion ved anvendelse av standard teknikker innen organisk kjemi. I et andre trinn tilsettes en løsning av en hydrokarbonforbindelse som passende er aktivert for en dobbel nukleofil substitusjon, til den oppnådde reaks j onsblanding.
Typisk tilsettes en løsning av metandifosfonatester til en kald suspensjon av kaliumhydrid i et inert organisk løs-ningsmiddel, og løsningen omrører ved romtemperatur en stund. Det passende aktiverte hydrokarbon tilsettes deretter som en løsning til reaksjonsblandingen, og hele blandingen oppvarmes deretter til omtrent 80'C til endt reaksjon. Etter at blandingen er avkjølt, filtrert og konsentrert, kromatograferes konsentratet på silikagel for å oppnå den ønskede ester. Esteren hydrolyseres ved oppvarming med tilbakeløp i HC1 og det oppnådde material konsentreres under vakuum. Resten oppløses i H20 og behandles med aktivt kull. Etter filtrering, konsentreres løsningen og produktet tørkes til slutt under vakuum. Syntese av salter og estere av disse forbindelser oppnås ved anvendelse av standard teknikker innen organisk kjemi som er kjent for den fagkyndige på området.
Farmasøytisk tålbar bærer.
I tillegg til de nitrogenholdige, mettede, bisykliske syklopentanringholdige difosfonatforbindelsene som beskrevet i det foregående, inneholder de farmasøytiske preparater ialt vesentlig en farmasøytisk tålbar bærer. Uttrykket "farmsøytisk tålbar bærer" som anvendt heri betyr en eller flere forenlige faste eller flytende tilsetningstoffer eller innkapslingssubstanser som passende kan tilføres et menneske eller lavere dyr. Uttrykket "forenlig" som anvendt heri betyr at bestanddelene i det farmasøytiske preparat kan blandes med difosfonatforbindelsene, og med hverandre, på en slik måte at det ikke oppstår gjensidig påvirkning som vil redusere den farmasøytiske effekt av preparatet vesentlig under vanlige anvendelsesbetingelser. Farmasøytisk tålbare bærere må selvfølgelig ha tilstrekkelig høy renhet og tilstrekkelig lav toksisitet for at de ansees å være passende for tilførsel til mennesker eller lavere dyr som behandles.
Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytiske bærere er sukkere som laktose, glukose og sukrose; stivelser som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens deriva-ter som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose, cellu-loseacetat; pulverformet tragant; malt; gelatin, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, vegetabilske oljer som pea-nøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og theobromolje; polyoler som propylenglykol, glyserin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol, sukker, alginsyre, pyrogenfritt vann; isotont saltvann og fosfatbufferløsninger såvel som andre ikke-toksiske forenlige substanser anvendt i farmasøytiske preparater. Fuktemidler og smøremidler som natriumlaurylsulfat, såvel som fargestoffer, smaksstoffer og preserveringsmidler kan også være tilstede. Andre forenlige farmasøytiske tilsetningsstoffer og aktive stoffer kan også være inkludert i den farmasøytiske tålbare bærer for anvendelse i de nevnte preparater.
Valget av en farmasøytisk tålbar bærer som skal anvendes sammen med forbindelsen som fremstilles i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse bestemmes hovedsakelig ut fra måten forbindelsen skal tilføres. Dersom forbindelsen skal injiseres er den foretrukne farmasøytiske bærer sterilt fysiologisk saltvann hvor pH er justert til omtrent 7,4. Passende farmasøytisk tålbare bærere for topisk påføring omfatter slike som er passende for anvendelse i kremer, geler, taper og lignende.
Den foretrukne metode for tilførsel av forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse er ved oral tilførsel. Den foretrukne enhetsdoseform er derfor tabletter, kapsler o.l., som omfatter en sikker og effektiv mengde av den nevnte forbindelse. Foretrukket utgjøres preparatene av fra 1 mg P til 600 mg P av forbindelsen. Farmasøytisk tålbare bærere som er passende for fremstilling av enhetsdoseformer for oral tilførsel er godt kjent innen teknikken. Deres utvelgelse vil avhenge av sekundære hensyn som smak, omkostninger og lagringsstabilitet.
Uttrykket "mg P" som anvendt heri betyr vekten av fosforatomene som er tilstede i en mengde av forbindelsen som fremstilles i overensstemmelse med oppfinnelsen. Denne enhet anvendes for å standardisere mengden av difosfonsyre-forbindelsen som skal anvendes i de farmasøytiske preparater. Oktahydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre har en molekylvekt på 285 g/mol, hvorav 21,8% (62 g/mol) skyldes de to fosforatomene tilstede i molekylet. 1 mg av forbindelsen er derfor beregnet til å ha 0,218 mg P (1 mg x 21,8%). For fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende 0,218 mg P av denne forbindelse bør preparatet inneholde 1 mg av forbindelsen. For å tilføre en dose på 0,218 mg P/kg av denne forbindelse til en pasient med vekt 50 kg, tilføres pasienten en dose på 50 mg av forbindelsen.
Den farmasøytisk tålbare bærer som anvendes sammen med forbindelsen som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes i en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å gi en dose med egnet størrelse. De farmasøytiske tålbare bærere kan totalt utgjøre fra 0,1 til 99,9 vekt% av de farmasøytiske preparater og foretrukket fra 20 til 80 vekt%.
Den foretrukne tilførselsmåte for forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er ved oral tilførsel, men andre kjente tilførselsmåter kan også taes i betraktning, f.eks. dermatomukosalt (f.eks. dermalt, rektalt o.l.) og parenteralt (f.eks. subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intra-artikulær injeksjon, intravenøs injeksjon o.l.). Inhalering er også inbefattet. Således omfatter spesifikke tilførselsmåter oral, transdermal, mukosal, sublingual, intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og subkutan tilførsel såvel som topisk påføring.
Uttrykket "abnormal kalsium- og fosfatmetabolisme" som anvendt heri betyr (1) tilstander som er karakterisert ved abnormal mobilisering av kalsium og fosfat og som fører til generelt eller spesifikt bentap eller usedvanlig høye kalsium- og fosfatnivåer i kroppsvæsker; og (2) tilstander som skyldes eller er et resultat av abnormal avleiring av kalsium og fosfat i legemet. Den første kategori omfatter, men er ikke begrenset til dette, osteoporose, Pagefs sykdom, hyperparathyreidisme, hyperkalsemi som skyldes en malign tilstand, heterotop ossifikasjon og osteolytiske benmetastaser. Den andre kategori omfatter, men er ikke begrenset til dette, myositis ossificans progressive, calcinosis universalis og slike lidelser som artritt, osteoartritt, neuritt, bursitt, tendonitt og andre inflammatoriske tilstander som gjør at det involverte vev er predisponert for kalsiumfosfatavleiring.
Uttrykkene "risiko-person" og "person som behøver slik behandling" som anvendt heri betyr ethvert menneske eller lavere dyr som lider av en betydelig risiko for abnormal kalsium- og fosfatmetabolisme dersom de ikke behandles og ethvert menneske eller lavere dyr som er diagnostisert til å lide av abnormal kalsium- og fosfatmetabolisme. Dette gjel-der f.eks. kvinner i post-menopausen, personer som gjennom-går en bestemt steroidterapi, personer som anvender visse antikrampemidler; personer med diagnosen Pagefs sykdom, hyperparathyreoidisme, hyperkalsemi som skyldes malign tilstand eller osteolytiske benmetastaser; personer som er diagnostisert til å lide av en eller flere av de forskjellige former av osteoporose; personer som tilhører en befolk-ningsgruppe som er kjent for å ha en sjanse som er betydelig høyere enn gjennomsnittet til å utvikle osteoporose, f.eks. kvinner i post-meonopausen, menn over 65 år og personer som behandles med legemidler som er kjent til å gi osteoporose som bivirkning, personer som er diagnostisert til å lide av myositis ossificans progressive eller calcinosis universalis; og personer som lider av artritt, osteoartritt, neuritt, bursitt, tendonitt og andre inflammatoriske tilstander som predisponerer det involverte vev for kalsiumfosfatavleiring.
Uttrykket "sikker og effektiv mengde" som anvendt heri betyr en mengde av forbindelsen eller et preparat som er stor nok til å endre tilstanden som behandles betydelig i positiv retning, men som er lav nok til at man unngår alvorlige bivirkninger (ved et rimelig nytte/risiko-forhold), innen en fornuftig medisinsk vurdering. Den sikre og effektive mengde av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen vil variere med den spesielle tilstand som behandles, av alder og fysisk tilstand hos de pasienter som behandles, hvor alvorlig tilstanden er, varigheten av behandlingen, typen samtidig terapi, den spesielle farmasøytisk tålbare bærer som anvendes og lignende faktorer som ligger innenfor kunnskapene og ekspertisen til den behandlende lege. Enhetsdoser kan imidlertid være fra 0,01 mg P til 3.500 mg P, eller fra 0,002 til 70 mg P/kg kroppsvekt (basert på en kroppsvekt på 50 kg). Foretrukne enhetsdoser er fra 1 mg P til 600 mg P, eller fra 0,002 til 12 mg P/kg kroppsvekt (basert på en kroppsvekt på 50 kg). Det kan tilføres opp til omtrent 4 enhetsdoser pr. døgn. Daglige doser som er større enn omtrent 500 mg P/kg er ikke nødvendig for å oppnå den ønskede effekt og kan frembringe uønskede bivirkninger. De høyere doser innen dette området er selvfølgelig påkrevd ved oral tilførsel på grunn av begrenset absorbsjon.
Eksempel
Syntese av oktahvdro- l- pvrindin- 6, 6- difosfonsvrehvdrat.
(a) Syntese av dihydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre:
Til en isavkjølt løsning av 35% kalium-hydrid i mineralolje (5,2 g, 0,045 mol) som omrøres under argon i 70 ml DMSO (tørr) tilsettes en løsning av tetraisopropylmetandifosfonat (7,82 g, 0,045 mol) i 30 ml DMSO. Etter at den dråpevise tilsetning er ferdig omrøres den oppnådde løsning ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 2,3-bis(klormetyl)pyridin (4,0 g, 0,023 mol) (råprodukt isolert av K. Tsuda et al., Chem Pharm Bull, 1, (1953), 142) i 15 ml DMSO tilsettes sakte og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved 90'C i 1 time. Etter avkjøling, fjernes DMSO under vakuum. 2,1 g (21%) av det ønskede produkt renses ved hjelp av hurtigkrom-atografering ved anvendelse av 5 til 15% etanol i en metylenkloridgradient på silikagel. Den oppnådde gulbrune olje har følgende spektralegenskaper:
<*>H NMR (CDC13) 8,34(d,lH), 7,45(d,lH), 7,02(dd,lH), 4,77(m,4H), 3,58(dt,4H), l,35(d,24H), 31P NMR (CDC13) 23,97 ppm(s) .
Esteren (1,92 g, 0,0043 mol) tilsettes til 38 ml 6N HC1, og behandles med tilbakeløp med omrøring under en argonatmosfære i 18 timer. Det oppnådde presipitat filtreres, vaskes med vann (2x5 ml) og tørkes til å gi 0,8 g (66,5%) av et gråhvitt krystallinsk faststoff:
Smp. 300'C (spalting):
<X>H NMR (D20/NaOD) 8,19{d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,62(d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13(dd, 1H, J = 3,4 og 7,5 Hz), 3,46(t, 4H, J = 15,8 Hz); <31> P NMR (D20/NaOD) 24,84 ppm(s) . (b) Hydrogenering til oktahydro-l-pyrindin-6,6- difosfonsyrehydrat: Dihydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre (0,86 g, som er fremstilt som i foregående del (a)), 70 ml destillert H20 og Pt02 (0,30 g) plasseres i en 500 ml Parr-hydrogeneringskolbe. Blandingen hydrogeneres ved romtemperatur (40 psi) i 2 døgn. Løsningen filtreres og vaskes med varmt destillert H20. Filtratet konsentreres deretter på en roterende evaporator. Det oppnådde faststoff, tørkes deretter over natten under vakuum til å gi 0,75 g hvite krystaller.
Smp. 365'C (spalting).
<31>P NMR (DaO; pH 7): 25,13 ppm (d, J = 66 Hz); P2: 25,06 ppm (d, J = 67 Hz). <13>C NMR (D20; pH 12): 61,79 (d, N-CH), 48,6 (t, P-C-P), 45,43 (s,N-CH2), 40,62, 39,91, 36,43, 24,71,
19,47 ppm. <X>H NMR (D20; pH = 7): 3,53 (1H, t, J = 5,0 Hz), 3,27 (1H, d, J = 14,3 Hz), 2,79 (1H, q), 2,47 (2H, m), 2,19 (3H, m), 1,27 ppm (4H, m) . Anal. Beregn, for C8H17N06P2 . H20: C, 31,69; H, 6,32; N, 4,62; Funnet: C, 31,85; H, 6,55; N, 4,80.
Dyreforsøk 1
Thyroparathvroidektomisert ( TPTX) rottemodell
Forbindelsene evalueres for in vivo benresorpsjonsinhiberende evne ved hjelp av et dyremodellsystem som er kjent som thyroparathydroidektomisert (TPTX) rottemodellen. De generelle prinsipper for dette modellsystem er gitt av Russell et al., Calcif. Tissue Research, 6, 183-196 (1970), og i Muhlbauer and Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, 296-303 (1981). Den grunnleggende biokjemi i forbindelse med dette TPTX-systemet er inhibering av parathyroidhormon (PTH)-indusert økning av totale og ioniserte kalsiumnivåer i serum ved hjelp av de respektive benaktive polyfosfonater.
(a) Materialer
De dietter med lavt kalsium- og lavt fosforinnhold som anvendes er fremstilt ved Teklad Test Diets (Harlan Indust-ries, Madison, Wisconsin 53711) i en pelletform med omtrent 0,18% kalsium og 0,22% fosfor. Diettene inneholder alle de viktigste vitaminer og mineraler som er nødvendig for rot-ten, med unntak av kalsium og fosfor.
Kalsium- og fosfornivåene i pelletene er bekreftet analy-tisk.
PTH fåes som et bovint ekstrakt i pulverform (Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, Missouri, nr. P-4410). PTH fremstilles i 0,9% saltvann slik at sluttkonsentrasjonen er 100 [ Lg PTH/ml, eller omtrent 200 U.S.P. enheter/ml. Alle løsninger filtreres gjennom et nr. 4 Whatman Filter Paper og filtreres på nytt gjennom et 0,45 Jig Metricel filter.
(b) Doselosninger og doseringsprosedyre
Alle løsninger av forbindelsene som skal testes for benresorpsjonsinhiberende styrke fremstilles for subkutan injeksjon i 0,9% normalt saltvann og pH innstilles til 7,4 ved anvendelse av NaOH og/eller HC1. Beregning av en doseløsning gjennomføres ved vurdering av pulvermassén (basert på molekylvekt, hydratisering) av det aktive material i mg/kg (kroppsvekt) som tilsvarer mg P/kg. Konsentrasjoner er basert på en dosering av 0,2 ml/100 g kroppsvekt. Alle forbindelser ble typisk tilført i 0,01, 0,1 og 1,0 mg P/kg/døgn i 4 døgn for å bestemme den lavest effektive dose ("LED"). Om nødvendig gjentas testen hvorved dyrene tilføres 0,5 LED for å forbedre bestemmelsen av LED. Justeringer i dosering basert på forandringer i kroppsvekt gjennomføres daglig.
(c) Dyr
I denne undersøkelsen ble 50 hannrotter av typen Wistar som veide omtrent 150-160 g, thyroparathydroidektomisert opera-tivt av oppdretteren (Charles River Breeding Laboratories). Alle rottene ble ved ankomst satt parvis i opphengte bur med Purina Laboratory Rodent Chow og vann fra springen ad libitum. Etter akklimatisering til laboratorieomgivelser i 3-5 døgn, ble rottene satt på en diett med lavt kalsium og lavt fosfor (0,18%/0,22%) (Teklad) og rottene fikk tilført deionisert vann som var tilsatt 2% (vekt/volum) kalsiumglukonat via vannflasker.
(d) Metode
Etter 3 dager på en diett med lavt kalsium ble alle rottene veid. På den 4. dag, ble alle rottene bedøvet med Ketaset (Ketaminhydroklorid, 100 mg/ml, Bristol Myers), 0,10 ml/rotte, og deretter ble blod tatt ut fra det retro-orbitale venenettverk for analyser av total kalsium i serum ved anvendelse av flammeatomabsorpsjon (FAA) eller Nova 7+7 automatisert kalsiumanalysator. Alle rotter som veide mindre enn 150 g ble tatt ut av undersøkelsen. Dyrene ble deretter statistisk tilfeldig fordelt slik at gjennomsnittlig totalt kalsiuminnhold i serum for hver gruppe er det samme. Bare rotter med hypokalsemi (totalt serumkalsium <8,0 mg/dl) plasseres i undersøkelsesgrupper som omfatter seks dyr pr. gruppe.
Behandling med forbindelsene startet på den 6. dag og varte gjennom dag 9 av undersøkelsen. Doseløsninger fremstilles for subkutan tilførsel i en konstant mengde på 0,2 ml/100 g kroppsvekt i den ventale hudlapp hvor bakleggen møter torso. Alle rotter veies og doseres daglig. En 25 dimensjons 5/8" nål anvendes for å tilføre legemidlet, med daglig alterne-ring av høyre og venstre doseringssteder. På den 8. dag fikk alle dyrene tilført deionisert destillert vann via vannflaskene. På dag 9 ble alle dyrene fastet fra omtrent 4:00 P.M. om ettermiddagen. På den 10. dag i undersøkelsen ble ingen behandling gitt. Om morgenen tas en 800 (il prøve med fullblod fra hver rotte i Microtainer (B-D nr. 5060) serumseparerende rør for bestemmelse av totalt og ionisert kalsium i serum (FAA eller Nova 7+7). Umiddelbart etter blodprøvetagning veies alle rottene og bovint parathyroidhormon ble injisert subkutant i en mengde på 3 5 fig PTH pr. 100 g kroppsvekt. Blodprøvetagning for bestemmelse av inn-hold av totalt og ionisert kalsium gjentas 3VS time etter PTH-inj eks j on.
Alle verdier for totalt og ionisert kalsium før- og etter-PTH fra behandlingsgruppene analyseres statistisk for signi-fikans sammenlignet med PTH alene (kontroll) ved anvendelse av Student's t-test, variansanalyser og deres ikke-parametriske ekvivalenter. Forandring av kalsiumnivå etter minus før PTH og % forandring bestemmes også samt kroppsvekter før og etter tilførsel av legemiddel.
Den fysiologiske virkning av PTH-tilførsel er en økning i kalsiumnivået i serum, med maksimal aktivitet observert etter 3 til 4 timer. Da de hormonelle kontroller og diettkontroller av kalsiummetabolisme er minimalisert i TPTX-modellen, er en observert økning av kalsiumnivået i serum antagelig resultatet av resorpsjon av benmaterial. Da polyfosfonater er tilbøyelige til å inhibere resorpsjon av benmaterialer, viser dyr som er forbehandlet med polyfosfonater en økning av kalsiumnivået i serum etter PTH-behandling som er mindre enn den som er funnet hos kontrolldyrene som i stedet er behandlet med saltløsning. Den laveste dose hvorved polyfosfonatet er i stand til å inhibere benresorpsjon, som vist ved en nedsatt økning i serumkalsium ved PTH-tilførsel, er et mål på den benresorpsjonsinhiberende evne til polyfosfonatet. LED-verdien til forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen med hensyn til benresorpsjonsinhiberende styrke som bestemt ved TPTX-rottemodellen er vist i tabell 1. Dataene i tabell 1 viser at mens forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er et sterkt benresorpsjonsinhiberende middel, har man nær beslektede sykliske difosfonsyreforbindelser som kjemisk er svært like og som enten ikke inhiberer benresorpsjon eller er mye svakere inhibitorer av benresorpsjon.
N = ingen aktivitet ved største undersøkte dosenivå
<*> = forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen 1) etan-l-hydroksy-1,1-DP
2) 3-amino-propan-l-hydroksy-l,1-DP
3) diklormetan-DP
4) forbindelse angitt i eks. 1 i US patentskrift 3,988,443. 5) forbindelser angitt i eks V og VI i EPO patentsøknad med publikasjonsnummer 189,662.
Dyreforsøk 2
Schenk- modell
Forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er evaluert for benresorpsjonsinhibering og
mineraliseringsinhibering in vivo i et dyremodellsystem som er kjent innen området for benmetabolisme som Schenk-model-. len. De generelle prinsipper for dette modellsystemet er gitt hos Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 35, 87-99
(1983); og Schenk et al., Calcif. Tissue Res. 11, 196-214
(1973) .
Materialer og metoder:
Dyr
Pre-awendte 17 døgn gamle (30 g) hannrotter av typen Sprague Dawley (Charles River Breeding Laboratories) trans-porteres sammen med deres mødre og plasseres ved ankomst i plastbur sammen med mødrene. I en alder av 19 døgn ble unger som fikk Rat Chow og vann ad libitum tilfeldig fordelt i behandlings- eller kontrollgrupper omfattende 7 dyr pr. gruppe. På dag 1 og igjen på dag 7 fikk alle dyrene en intraperitoneal ("IP") injeksjon av calcein (1% løsning i 0,9% saltløsning dosert i 0,2 ml/100 g kroppsvekt). På dag 4 fikk alle dyrene en IP-injeksjon av tetrasyklinhydroklorid (1% løsning i 0,9% saltløsning dosert i 0,2 ml/100 g kroppsvekt) . Disse forbindelser merker aktivt mineralisering av ben og brusk.
Doseløsninger og doseringsprosedyre
Alle løsninger er fremstilt for subkutan injeksjon i 0,9% normalt saltvann og innstilt til pH 7,4 ved anvendelse av NaOH og/eller HCl. Beregning av doseløsning gjennomføres ved vurdering av pulvermassen (basert på molekylvekt, hydratisering) av det aktive material i mg/kg (kroppsvekt) som tilsvarer mg P/kg. Konsentrasjoner baseres på en dosering av 0,2 ml/100 g kroppsvekt. Alle forbindelser ble typisk tilført i 0,01, 0,1, 1,0 og 10,0 mg P/kg/døgn i 7 døgn. Forbindelser som viste aktivitet ved 0,1 mg P/kg/døgn undersøkes deretter ved logaritmisk dekrement ned til 0,001 mg P/kg/døgn. Justeringer i dosering basert på forandringer i kroppsvekt gjennomføres daglig.
Nekropsi, vevsbehandling og histomorfometri
På dag 8 etter doseringsstart ble alle dyrene avlivet ved hjelp av en IP overdose pentabarbitol. Tibias dissekeres fri og plasseres i 70% etylalkohol. Et tibia dehydratiseres i graderte etanolløsninger og nedlegges i metylmetakrylat som beskrevet av Schenk, Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, Editor; Elsevier Science Publ., The Netherlands; 1984). Tibia oppdeles på langs gjennom metafyseområdet. Prøver farges på en overflate med sølvnitrat og legges på mikroskopobjektglass for evaluering med en Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.) ved anvendelse av både glødelys og ultrafiolett lys. Metafyse-trabekel beninnhold måles i området mellom det fluorescerende merke og vekstplaten: uttrykt som % av totalt område (ben + marg). Epifysevekstplatebredde oppnås som den gjennomsnittelige verdi av 10 målinger med lik innbyrdes avstand tvers over snittet.
Statistisk evaluering av dataene gjennomføres ved anvendelse av parametriske og ikke-parametriske variansanalyser og Wilcoxons rekkesumtest for å bestemme en statistisk signifi-kant virkning sammenlignet med kontroUdyrene. Schenk-modellen tilveiebringer data for benresorpsjonsinhibering av forbindelsene in vivo. Den laveste effektive (anti-resorptive) dose ("LED") for representative undersøkte forbindelser som bestemt ved Schenk-modellen er gitt i tabell 2.
I det etterfølgende er farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen nærme-re omtalt.
Kapsler fremstilles ved vanlig anvendte metoder som omfatter følgende:
De ovennevnte kapsler som tilføres oralt 2 ganger daglig i 6 måneder reduserer benresorpsjon vesentlig i en pasient som veier omtrent 70 kg og som er rammet av osteoporose.
Lignende resultater oppnås ved anvendelse av et farmasøytisk tålbart salt eller ester av forbindelsen.
Injiserbare løsninger fremstilles ved hjelp av vanlig anvendte metoder ved anvendelse av 1,0 ml fysiologisk saltløsning og 0,7 mg P av cis-oktahydro-l-pyrindin-6,6-DP, innstilt til pH = 7,4.
En injeksjon en gang pr. døgn i fire døgn gir en merkbar demping av hyperkalsemi som skyldes en malign tilstand i pasienter som veide omtrent 70 kg.
Pasienter som veide omtrent 70 kg og som klinisk er diagnostisert å lide av hyperkalsemi som skyldes en malign tilstand tilføres 0,7 mg P av cis-oktahydro-l-pyrindin-6,6-difosfonat eller dens farmasøytiske tålbare salt eller ester, ved en 2* 6 times intravenøs infusjon en gang daglig i 4 døgn. Denne behandling resulterer i en merkbar demping av nevnte hyperkalsemi som skyldes den maligne tilstand.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-l-pyrindin-6,6-difosfonsyre med formel:
    og farmasøytisk tålbare salter eller estere derav, karakterisert ved at metandifosfonatester reageres med kaliumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel hvoretter et passende aktivert hydrokarbon tilsettes for oppnåelse av en ester som deretter hydrolyseres for oppnåelse av den ønskede forbindelse som deretter, om nødvendig, hydrogeneres, og om ønsket omdannes den ønskede forbindelse til farmasøytisk tålbare salter eller estere derav.
NO875305A 1986-12-19 1987-12-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre NO174625C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO922565A NO176144C (no) 1986-12-19 1992-06-29 Nye difosfonsyreforbindelser

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/945,069 US4868164A (en) 1986-12-19 1986-12-19 Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875305D0 NO875305D0 (no) 1987-12-18
NO875305L NO875305L (no) 1988-06-20
NO174625B true NO174625B (no) 1994-02-28
NO174625C NO174625C (no) 1994-06-08

Family

ID=25482572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875305A NO174625C (no) 1986-12-19 1987-12-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv cis-oktahydro-1-pyrindin-6,6-difosfonsyre
NO922565A NO176144C (no) 1986-12-19 1992-06-29 Nye difosfonsyreforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922565A NO176144C (no) 1986-12-19 1992-06-29 Nye difosfonsyreforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4868164A (no)
EP (1) EP0273514B1 (no)
JP (1) JP2573973B2 (no)
KR (1) KR950009196B1 (no)
AT (1) ATE59046T1 (no)
AU (1) AU615886B2 (no)
CA (1) CA1321793C (no)
DE (1) DE3766695D1 (no)
DK (1) DK171068B1 (no)
FI (1) FI87652C (no)
HK (1) HK79393A (no)
IE (1) IE873456L (no)
IL (1) IL84660A (no)
MY (1) MY102266A (no)
NO (2) NO174625C (no)
NZ (1) NZ222985A (no)
PH (1) PH25583A (no)
ZA (1) ZA879502B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
RU2126414C1 (ru) * 1992-05-29 1999-02-20 Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
SK144694A3 (en) * 1992-05-29 1995-06-07 Procter & Gamble Pharma Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
AU675796B2 (en) * 1992-06-30 1997-02-20 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and NSAIDS
EP0779812A4 (en) * 1994-09-09 1997-09-10 Procter & Gamble METHOD FOR TREATING OSTEOPOROSIS USING BONE-ACTIVE PHOSPHONATES AND PARATHORMONE
EP0753523A1 (en) 1995-07-10 1997-01-15 Gador S.A. Amino-substituted bisphosphonic acids
US7781418B2 (en) * 2006-12-14 2010-08-24 Isis Innovation Ltd. Composition for treating bone disorders
US11793452B2 (en) 2019-10-03 2023-10-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of visualizing and quantifying remineralization

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3553314A (en) * 1968-12-23 1971-01-05 Procter & Gamble Oral compositions for calculus retardation
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
US3979385A (en) * 1969-11-19 1976-09-07 Henkel & Cie G.M.B.H. 1-Aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and their salts
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US3899496A (en) * 1970-10-06 1975-08-12 Henkel & Cie Gmbh Production of 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids
DE2104476C2 (de) * 1971-02-01 1983-12-01 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen
US3988443A (en) * 1973-08-27 1976-10-26 Henkel & Cie G.M.B.H. Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
DE2343147C2 (de) * 1973-08-27 1982-06-09 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2343196C3 (de) * 1973-08-27 1980-01-10 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze
US4034086A (en) * 1973-08-27 1977-07-05 Henkel & Cie G.M.B.H. Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids
DE2456666A1 (de) * 1974-11-30 1976-08-12 Henkel & Cie Gmbh Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse
DE2543349C2 (de) * 1975-09-29 1984-05-10 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica
SE7612534L (sv) * 1975-12-01 1977-06-02 Henkel & Cie Gmbh Forfarande for framstellning av farmaceutiska preparat for behandling av storningar i kalciumemnesomsettning
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4230700A (en) * 1977-12-07 1980-10-28 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
SU1002300A1 (ru) * 1981-10-29 1983-03-07 Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Also Published As

Publication number Publication date
NO174625C (no) 1994-06-08
NO176144B (no) 1994-10-31
DK171068B1 (da) 1996-05-20
US5393746A (en) 1995-02-28
IL84660A0 (en) 1988-04-29
JP2573973B2 (ja) 1997-01-22
NO922565D0 (no) 1992-06-29
NO875305L (no) 1988-06-20
NO176144C (no) 1995-02-08
DK670387D0 (da) 1987-12-18
DE3766695D1 (de) 1991-01-24
DK670387A (da) 1988-06-20
CA1321793C (en) 1993-08-31
PH25583A (en) 1991-08-08
EP0273514B1 (en) 1990-12-12
FI87652B (fi) 1992-10-30
FI875595A0 (fi) 1987-12-18
EP0273514A1 (en) 1988-07-06
ZA879502B (en) 1988-06-16
ATE59046T1 (de) 1990-12-15
HK79393A (en) 1993-08-13
NO922565L (no) 1988-06-20
IL84660A (en) 1994-10-21
FI875595A (fi) 1988-06-20
AU8280987A (en) 1988-06-23
US5137880A (en) 1992-08-11
US4868164A (en) 1989-09-19
AU615886B2 (en) 1991-10-17
IE873456L (en) 1988-06-19
MY102266A (en) 1992-05-15
FI87652C (fi) 1993-02-10
JPS63239290A (ja) 1988-10-05
NO875305D0 (no) 1987-12-18
KR880007473A (ko) 1988-08-27
NZ222985A (en) 1990-09-26
KR950009196B1 (ko) 1995-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0189662B1 (en) Novel diphosphonates and use thereof in pharmaceutical compositions
DK168754B1 (da) Farmaceutiske kompositioner indeholdende geminale diphosphonsyreforbindelser samt specifikke sådanne forbindelser
NO174625B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv cisoktahydro-1. pyrindin-6,6-difosfonsyre
EP0274158B1 (en) Novel heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate matabolism
US5071840A (en) Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2702419B2 (ja) ジホスホン酸化合物
US5104863A (en) Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
DK173973B1 (da) Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees