ES8707543B9 - Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico. - Google Patents

Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico. Download PDF

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Description

p-91.672 1
Hoj .. nu",
OAMPO TEONIOO
Esta invenci6n se refiere a un procedimiento par preparar compuestos de &cido difosf6nico que son útiles e el tratamiento o prevenci6n de enfermedades caracterizada por un metabolismo anormal del calcio y del fosfato, en particular las que se caracterizan por un metabolismo 6se anormal. Tambi~n se describe un método de tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por un metabolismo anorma del calcio y del fosfato, utilizando composiciones farmac~uticas que contienen dichos compuestos de ácido difosf6 nico.
FUNDAMENTO DE LA INVENCION
Varios estados pato16gicos que pueden afectar a los animales de sangre caliente implican un metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Tales estados pueden di vidirse en dos amplias categorías.
l. Estados que se caracterizan por una movilizaci6n an6mala del calcio y del fosfato, que conduce a una p~rdida 6sea general o específica o a niveles excesivamen te altos de calcio y fosfato en los fluidos del organismo. A tales estados se hace referencia en esta memoria, algunas veces, como desmineralizaciones patol6gicas de los te jidos duros.
2. Estados que producen o son el result~do de qu se depositen calcio y fosfato, de manera an6mala, en el organismo. A estos estados se hace referencia algunas veces en la memoria, como calcificaciones pato16gicas.
La primera categoría incluye la osteoporosis, un estado en el que el tejido duro del hueso se pierde despr porcionalmente en c01Up&re.ci6n con el des·ór,·rcllo de un nue
;.
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vo tejido duro. La m6dula y los espacios 6seos se hacen rnayores, disminuye la conexión fibrosa y el hueso compacto se hace frágil. La osteoporosis puede subclasifi~arse como menopáusica, senil, inducida por fármacos (por ejemplo, adrenocorticoides, como puede ocurrir en la terapia con estero! des), induc1da por enfermedad (por ejemplo, artrítica y tumoral), etc., pero las manifestaciones son esencialmente las mismas. Otro estado de la primera categoría es la enfeE medad de Paget (osteitis deformante). En esta enfermedad,
tiene lugar la disolución del hueso normal, el cual se reem plaza entonces de manera fortuita, por tejido blando yesca ¡
samente mineralizado, de tal manera que el hueso resul ta d~ I formado por presiones debidas al sostenimiento de pesos, particularmente, en la tibia y el f6mur. "El hiperparatiroidismo, la hiperca1cemia maligna y la metástasis ósea osteolítica son estados incluidos también en la primera categoría.
La segunda categoría, que implica estados que se manifiestan por un depósito anómalo de calcio y de fosfato, incluye la miositis osificante progresiva, la calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, burs! tis, tendonitis y otros estados inflamatorios que predisponen a que se depositen fosfatos cálcicos en el tejido impl! cado.
Los ácidos polifosfónicos y sus sales farmacéut! camente aceptables se han propuesto para utilizarlas en el tratamiento y profilaxis de tales estados. En particular, I los difosfonatos como el ácido etano-l-hidroxi-l,l-difosfó-I nico (EHDP), ácido propano-3-a~ino-l-hidioxi-l,1-difosfóni-I
I
co (APD) y ácido diclorometanodifosfónico (ClZMDP) han sido I I
I
objeto de considerables esfuerzos de investigación en este campo. La enfermedad de Paget y la osificación heterotópica se tratan con éxito actualmente con el EHDP. Los difosfon.§!
tos tienden a inhibir la reabsorción del tejido óseo, lo cual es beneficioso para los pacientes que padecen una exc~ I siva pérdida ósea. Sin embargo, el EllDP, el APD y muchos otros difosfonatos de la técnica anterior, tienen propsnsión a inhibir la mineralización ósea cuando se administran a niveles de dosis altos.
Se cree que la inhibición de la mineralización es predominantemente un efecto fisicoquímico relacionado con la masa, mientras que la inhibitión de la rea~sorci6~ es el resultado de una interacción biológica con las c~lulas. Por lo tanto, es deseable desarrollar más compuestos de difosfonato biológicamente potentes que puedan administrarse a niveles de dosis bajos que produzcan poca inhibición de la mineralización, o ninguna, dando así como resultado un margen de seguridad más amplio. Los niveles de dosis bajos son también deseables para evitar la incomodidad gastrointestinal (como la diarrea), asociada algunas veces a la administración de grandes cantidades de difosfonatos por vía oral.
Por lo tanto, un objeto de esta invención es pr~ porcionar composiciones de gran potencia para el tratamiento y profilaxis del metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Aún un objeto más de esta invención es proporcionar un método mejorado para tratar enfermedades que se caracterizan por u~ metabolismo anormal del calcio y del fosfato.
2626
los del fosfato cálcico en el tejido animal.
La patente japonesa 80-98, 193, expedida el 25 de julio de 1980.a nombre de Nissan Kygaku Kagyo K.K., des
cribe el ácido piridiletanodifosfónico, el ácido S-(pi=idil)-tiometanodifosfónico y los derivados con substitución con halógeno o con grupo alquilo en el anillo de piridilo. Estos compuestos se utilizan como herbicidas para des~u~8 del brote.
La patente japonesa 80-98, 105, expedida e] 7.5 de julio de 1980 a nombre de Nissan Chemical Industries, describe el ácido N-(3-piridil)-aminometano-difosfónico y los derivados con substitución con halógeno o grupo alquilo en el anillo de piridilo, para utilizarlos como herbicidas. También se describen diversos N-(piridil)-aminometanodifos
nQ
fonatos en la patente de la República Federal Alemana 2.831.578, expedida elIde febrero de 1979 a nombre de Fumio, para utilizarlos como herbicidas.
La solicitud de patente europea 100.718 (Sanofi SA), publicada el 15 de febrero de 1984, describe diversos alquildifosfonatos que están substituidos en posición vu
con un sulfuro unido a un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno o azufre. Estos compuestos se utilizan como fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos.
La solicitud de patente británica 2.004.888, pu-l blicada el 11 de abril de 1979, describe el N-(3-metil-2-¡
2626
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JrnjH. núnl 5
-
picolil)-aminometano y compuestos afines para utilizarlos
en composiciones herbicidas.
W. 'Ploger e t al.) Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972), describe la síntesis del ácido N-(4-piridil)-aminometano-difosfónico. No se describen propiedades ni utilidad del compuesto.
SUNARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a cOhlposiciu~as farmacéuticas que comprenden:
(a) desde aproximadamente 0,001 mg P a aproximadamente 600 mg P de un compuesto de ácido difosfónico genina1, o su salo éster farmacéuticamente aceptable, en el que el carbono que contiene el ácido difoafónico está untdo directamente, o a través de una cadena de longitud de 1 a aproximadamente 5 átomos, a un anillo aromático de seis miembros, que contiene 1 o más átomos de nitrógeno, estando constituidas las partes de dicho compuesto de la manera siguiente:
dicho anillo puede estar substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo substituido y no substituido (saturado
o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido y no substituido, bencilo subst! tuido y no substituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alCOXi[ nitro, amido, amino, amino substituido, carboxilato y sus combinaciones; I
I
un á::::sd:a::::ó::n:n:Ó:n:U:::e::rq::d:o:::::: ::t::::::~'
un átomo de oxígeno o una cadena que contiene oxígeno, o un I
2626
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alquilos substituidos o no substituidos (saturados o insat~, rados), que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carb~ no, y dicho átomo de nitrógeno puede también estar'substituido con un grupo acilo;
dicho carbono que contiene difosfonato puede estar no substituido o substituido con alquilo substituido o no, suhs tituido (saturado o insaturado), que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido o no substi~ tuido, bencilo substituido o no substituido, amino, amino substituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno o carboxilato, excepto si dicho carbono que~contiene difosfonato está directamente unido a un átomo de nitrógeno, de selenio ode oxígeno en la cadena de unión, y entonces los substituyentes pueden ser alquilo substituido o no substituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de , carbono, arilo substituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido; y
(b) un vehículo farmacéutico.
La invención abarca, además, un método de tratar enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y del fosfato, que comprende administrar a un ser h~mano o a un animal que necesita de tal tratamiento, una ca~ tidad inocua y eficaz de una composición de la presente invención, que contiene ácido difosfónico.
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30 2626
Jlujn núrn 7
DESCRIPCION DETALLADA DE l.A lJIVE~"-:u1Pl I Esta invención se refiere a composiciones farli1a-¡ céuticas, preferiblemente en forma de dosis unitaria, que r
I
I
comprenden un vehículo farmac~utico y una cantidad inocua I y eficaz de compuestos de ácidos difosfónicos geminales, o
I sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, en que el carbono que contiene ácido difosfónico está unido a un 3ni-¡ 110 aromático de 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno. Los anillos preferidos son piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. Los más preferidos son pirimidina y, especialmente, piridina. Los anillos pueden estar no 1 substituidos o substituidos con uno o más substituyentes s~1
leccionados del grupo que consiste en alquilo substituidü y I no substituido (saturado o insaturado), que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido y no substituido (por ejemplo, fenilo y naftilo), bencilo substi tuido y no substituido, hidroxi, halógeno, carbonilo (por ejemplo, -CllO y -COCH3?~: alcoxi (por ejemplo, metoxi y eto xi), nitro, amidó (por ejemplo, -NHCOCH3), amino, amino substituido (por ejemplo, dimetilamino, metilamino y dietilamino), carboxilato (por ejemplo, -OCOCH3), y sus combinaciones. Los anillos pueden estar condensados con otros anillos, por ejemplo, benceno condensado con piridina (por ejemplo, quinoleína) y ciclohexano condensado con piridina (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoleína). Substituyentes I adicionales podrían ser sulfuro, sulfóxido, sulfato o sulfo na, substituidos o no substituidos.
La unión del carbono que contiene ácido difosfó-. nico con el anillo puede ser directa a través de un enlace sencillo, o mediante una cadena de una longitud de 1 a aprQ!
IloJ .. " .. m 8 1
ximadamonte 5 átomos. La cadena puede ser toda átomos de I carbono, un átomo de nitrógeno o una cadena que contiene ni-,¡ trógeno, un átomo de oxígeno o una cadena que contiene oxi-t geno, o un átomo de selenio o una cadena que contiene selenio. Los átomos de carbono y de nitrógeno de las cadenas pueden, independientemente, estar no substituidos o substi-I tuidos con un (o uno o dos en el caso de átomos de carbono) I
alquilo substituido o no substituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (prefiriéndose metilo y etilo). Los átomos de nitrógeno de las cadenas pueden estar también substituidos con un grupo acilo (por ejemplo, -COCH). Se prefieren en la cadena, lo~
átomos de carbono y de nitrógeno no substituidos. También
se prefieren las cadenas de una longitud de un átomo es decir -CH2-, -NH-, y -0-.
El átomo de carbono que tiene los grupos fosfon~ i to unidos a él, puede estar no substituido (es decir, un átomo de hidrógeno) o substituido con amino, amino substituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, alqui lo substituido o no substituido (saturado o insaturado), que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, ari10 substituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido. En el caso de los compuestos en los que el car bono que contiene fosfonato está unido al anillo mediante una cadena que contiene oxígeno, selenio o nitrógeno, estag do este átomo de oxígeno, de selenio o de nittógeno unido direct~mente al carbono que .contiene fosfonato, entonces el substituyente del carbono que contiene fosfonato puede ser alquilo substituido o no substituido (saturado o insatura
do) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono,
262~
arilo substituido o no substituido o beneiIo substituido o no substituido.
Así, los compuestos de ácido difosf6nico que han de incluirse en las composiciones farmac~uticas de la presente invención tienen la estructura:
en la que Q es oxígeno, -NR4-, selenio o un enlace senci
llo, prefiri'ndose que sea oxigeno, -NR4-o un enlace senel I 110; m+ n es un número entero de O a aproximadamente 5, . -1
siendo m + n = O 6 1, prefiri~ndose que Q sea oxígeno, sele . nio o -NR4-, y prefiriéndose, por lo demás, que m + n = 1 ó 2; z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en pi ridina, piridazina, pirimidina y pirazina, prefiriéndose la pirimidina y, especialmente, la piridina; Rl es hidrógeno, amino substituido o no substituido, amida, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, alquilo substituido o no substituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido o no substituido, o bencilo substituido o no substituido, a excepci6n de que cuando n = O y Q es oxígeno, selenio 6 -NR4-, entonces Rl es hidrógeno, alquilo substituido o no substituido (saturado o insaturado), que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, ari10 substituido o no substituido, o bencilo
I
::::~i:::::,oa::n:~b::::::d:'h::::::~é::::eR:u:s~li:::p:::r&1
dientemente, hidrógeno o alquilo substituido o no substitui
I
I
I
2626
IloJ" no,,", 10
,
¡
I
I
do (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 1
I
4 átomos de carbono, prefiri~ndose que Rsea hidrógeno; R3
l
es uno o más substituyentes seleccionados del grupo que ca.!!.
I
siste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido
I
(saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo substituido y no substituido, bencilo substituido y no substituido, hidroxi, halógeno, carbo nilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino substituido, carbo xilato y sus combinaciones, prefiriéndose que sean hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; R4 es hidrógeno, alquilo substituido o no substituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximad~ mente 4 átomos de carbono, o acilo (es decir, la amida del
nitrógeno), prefiriéndose que sea hidrógeno, metilo o eti
10; y. sales y ésteres de estos compuestos farmacéuticamente
aceptables. Finalmente, para cualquiera de los substituyen
tes Rl , R2 , R3 o R4 , que están ellos mismos substituidos,
la substitución en estos substituyentes puede ser uno cual
quiera o más de los anteriores substituyentes, prefiriéndo
se que sean metilo, etilo, amino, cloro, nitro, metoxi, hi. dro'xi, acetamido yace ta to .
Más específicamente, los compuestos de ácido di
fosfónico y sus sales y ~steres farmacéuticamente acepta
bles, que han de incluirse en las composiciones farmacéuti
cas de la presente invención son de la estructura:
2626
91.672
,. ó
)03H2y-P03H2 R,
en. las que m + n, Z, Rl' R2, R3 Y R'l son como se han descri 1 to anteriormente.
Los compuestos de ácido difosfónico generalMente preferidos, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceplabIes, que han de incluirse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son de la estructura:
©-\~~f03H2
ó
R3~O,) T T -P03H2 ;
N H m+n R,
rr\N
I I 3
?J-tt-ro
R3----"i.--",.) T cr-H¡ P03H2
N H m+n R,
en las que m + n = 1 ó 2 para las dos estructuras anteriores; RI es hidrógeno, cloro, amino, o hidroxi; R3 es uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, amino, cloro, nitro, metoxi, hidroxi y
2626
30 2626
o en las que para las cuatro estructuras precedentes, n = O ó 1; Rl es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n = 1, Y Rl es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más substituye~ tes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, meti 10, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y R4 es hidrógeno, metilo o etilo.
Ejemplos específicos de compuestos que pueden utilizarse en composiciones de la presente invención incluyen":; Acido N-(2-piridil)-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(S-amino)-piridil)-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(S-cloro)-piridil)-aminometano-difosfónico;
Aciclo N-(Z-(5-nitro)-piridil)-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(3,5-dicloro)-piridil)-aminometano-difosfónico; Acido N-(4-piridil)-N-etil-aminometano-difosf6nico; Acido N-(2-(3-picolil»-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(4-picolil»-arninometano-difosfónico; Acido N-(2-(S-picolil»-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(6-picolil»-aminomctano-difosfónico; Acido N-(2-(3,4-1utidina»-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(4,6-1utidina»-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-pirimidil)-aminometano-difosfónico; Acido N-(4-(2,6-dimetil)-pirimidil)-aminometano-difosfónico;I Acido N-( 2-(4, 6-dihidroxi )-pirimidil)-aminometano-difosfóni I cO;
Acido N-(2-(S-metoxi)-piridil)-aminometano difosfónico; Acido N-(2-piridi1)-2-aminoetano-1,1-difosfónico; Acido N-(2-(3-pico1il)-2-aminoetano-1,1-difosfónico; Acido N-(2-(4-picolil»-2-amino-l-hidroxi-etano-1,1-difosf~ nico; Acido (2-piridi11-metano-difosfónico; Acido (3-piridil)-aminometano-difosfónico; Acido (2-piridi1)-clorometano-difosfónicoj Acido (4-piridi1)-hidroximetano-difosfónico; Acido 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico; Acido 2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico; Acido 2-(4-piridil)-etano-l,1-difosfónico; Acido 2-(2-piridil)-1-amino-etano-1,1-difosfónico; Acido 2-(2-pirimidil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónicoj Acido 2-(2-(3-picolil»-1-cloro-etano-l,1-difosfónico; Acido 2-(2-(4-metoxi)-piridil)-etano-l,1-difosfónico; Acido 1-(2-piridil)-propano-2,2-difosfónico;
i
p-91.672 I nÚlU l'i
) 'Oj¡¡t 1
I
I
Acido 2-(2-piridil)-1~cloro-et8no-l,1-difosf6nico; I Acido 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónicoj Acido 2-(3-piridil)-1-l1idroxi-etano-l,l-difosfónicoj
l
Acido 2-(4-piridil)-I-hidroxi-etano-I$1-difosfónicoj Acido 3-(3-piridil)-1-hidroxi-propano-l,1-difosfónicoj Acido 0-(2-piridil)-2-oxa-etano-l,l-difosfónicoj Acido 0-(2-piridil)-oxametano-difosfónicoj Acido 0-(2-pirimidil)-oxametano-difosfónico; Acido 0-(2-(4-amino)-piridil)-oxamctano-difosfónico; Acido 0-(2-pirimidil)-2-oxa-etano-l,1-difosfónico; Acido 0-(2-(3-picolil»-2-oxa-etano-l,l-difosfónico; Acido 0-(2-(3-picolil»-oxametano-difosfónico; Acido 0-(2-piridil)-1-hidroxi-2-oxa-etano-l,1-difosfónico; Acido ü-(4-piridil)-1-amino-2-oxa-etano-l,l-difosfónicn; Y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptabIes.
Los compuestos preferidos son Acido N-(2-(5-amino)-piridil)-aminometano-difosfónicoj Acido N-(2-(S-cloro)-piridil)-aminometano-difosfónicoj Acido N-(2-(3-picolil»-aminometano-difosfónicoj Acido N-(2-(4-picolil»-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-(S-picolil»-aminometano-difosfónicoj Acido N-(2-(6-picolil»-aminometano-difosfónicoj Acido N-(2-(3,4-1utidina»-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-pirimidil)-aminometano-difosfónico; Acido N-(2-piridil)-2-aminoetano-I,1-difosfónicoj Acido 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónicoj Acido 2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico; Acido 2-(4-piridil)-etano-l,1-difosfónicoj
Acido 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónicoj 2626
IIoj .. núm. 15
-
Acido 2-(3-piridi 1) -1-hidroxi -e tél!1o-1, l-difosfónico;
Acido 2-(4-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico;
Acido 0-(2-(3-picolil»-oxametano-difosfónico;
y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de difosfonato que han de inclui~
se en las composiciones farmacéuticas de la presente inven
ción pueden prepararse utilizando los·métodos de síntesis
;1
descritos en la patente japonesa 80-98.193 (25 de julio de 1980 a nombre de Nissan Kygaku Kagyo X.K.), patente japuD¿aa 80-ga.105 (25 de julio de 1980 a nombre de Nissan Chemical Industries), patente de la Rep~blica Federal Alemana 2.831.5
8 (1 de febrero de 1979, a nombre de Furnia) y W. Plogar ct al.
Z. Anorg. Allg. Chem.,389,119 (1972), cuyas citas se incor poran aquí como referencia. Los compuestos de ácido aminoet~ no-difosfónico se preparan, sin embargo, de la mejor manera, como sigue: Síntesis de N-(2-(3-oicolil»aminoetano-DP
.
El compuesto.anteriormente nombrado se prepara mediante una típica reacción de Michael entre vinildifosfonato de tetraetilo y 2-amino-3-picolina. (Véase H.O. House, Modern Synthetic Reaction, 2ª edición, W. A. Benjamin Inc., páginas 595 a 623).
A una solución de 1,62 g (15 mmoles) de 2-amino-3-picolina en tetrahidrofurano, a 5 g e, se añadieron 4,50 g (15 mmoles) de vinildifosfonato de tetraetilo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, durante 16 horas. La evaporación del disolvente y la cromatografía (acetona/hexano, 4:1) del producto sobre gel de sílice dieron N-(2-(3-picolil»-2-aminoetano-difosfonato de tetraetilo
puro. El RMN P-31 del éster te trae tilico puro en CDC1 3 mues
2626
,
¡
p-91.672 J tOjMo nú;,u 16 ¡ ¡
I
i
I i
I
tra una resonancia a 22,1 ppm. El ástcr se hidroliz6 en
í
I !
HCl 6N a reflujo, durante la noche. El producto mostró una sefial de RMN P-31 en D0 a pH 12, de 19,0 ppm.
2r De manera id~ntica se prepararon N-(2-piridi1)-I
I
-2-aminoetano-DP y N-(2-(5-picolil»-2-aminoetano-DP. Com~uestos que tienen la fórmula general
(donde ~ C~ nn ~ntero de 1 a aproximadamente 5, preferible
.
mente n = 1; Y Z, RR3 son como se han descrito en lo
2 y que antecede,. prefiri~ndose que Z sea primidina y, especialmente, piridina, prefiri~ndose que Rsea hidrógeno y,
2 prefiri~ndose que R3 sea.. uno o más substituyentes seleccioriados~del grupo consistente en hidrógeno, metilo, amino, clQ ro, nitro,metoxi, hidroxi y sus combinaciones) se·preparan de la mejor manera, como sigue:
Síntesis de ácido 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etano-l~1-difosfónico:
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas, equipado con un condensador de reflujo y con una barra agitadora magnética, se cargan 6,94 g (0,04 moles) de ácido 2-piridinoac~tico, 9,84 g (0,14 moles) de ácido fosforoso y 150 mI de clorobenceno. Esta mezcla de reacción se ca1ien ta en baño de agua hirviendo y se le añaden, gota a gota, con agitación, 16,5 g (0,12 moles) de tricloruro de fósfo
/
ro. Es te mezcla de reacción se calienta duran t,~ 2 hon",~:; y
media, durante el cual tiempo se forma un aceite amarillo y
viscoso. La mezcla de reacci6n se enfría entonces en un ba-
Ha de hielo y la solución en clorobenceno se separa por de
cantaci6n del producto solidificado. En el matraz de reac
ción que contiene este producto solidificado se cargan 150
mI de agua y se calienta en un bafio de agua hirviendo, Ju
rante varias horas. Seguidamente, se filtra la soluci6n ca
liente a trav~s de Celite 545R• Se afiaden 300 mI de rnctsP0l
a la solución de filtrado caliente y se produce un precipi
tado.Después de enfriar en hielo durante una hora, se sep~
ra el precipi tado por fil tración y, de spu~s, se lava con rí1~
tanol/agua (1/1 volumen/volumen), con metanol y con éter, y
se seca al aire. El producto puede recristalizarse en agua
caliente. El rendimiento es de 5,9 g aproximadamente (52%).
La muestra se caracteriza por RMN P-3l Y C-13.
Por "sales y ésteres farmac~utic3mente aceptabIes" tal como se utiliza aquí se entienden ésteres y sales hidrolizables de los compuestos de difosfonato que tienen las mismas propiedades farmaco16gicas generales que la forma ácida de la que derivan y que. son aceptables desde un pu~ to de vista de la toxicidad. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos (sodio y potasio), de metales alcalino térreos (calcio y magnesio), de metales pesados no t6xicas (estannosas y de indio), y de amonio y de amonio substituido de bajo peso molecular (monodi-Y trietanolamina). Los compuestos preferidos son las sales s6dicas, potásicas y amónicas.
Por "vehículo farmacético" tal como se utiliza en esta memoria se entiende una o más cargas, diluyentes o
2626
substancias de encapsulnci6n, s6lidas o líquidas y compatibles. Por "compatible" tal como se utiliza en esta memoria, se entiende que los componentes de la composición son capaces de mezclarse sin que haya acciones recíprocas de manera que disminuyan substancialmente la eficacia farmacéutica de la composici6n total en situaciones de uso ordinarias.
Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticos son az~cares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almi~6n de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina, talco; ácido esteárico; estearato magnésico; sulfato cálcico; aceA tes vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de s~ milla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de cacao; polioles, tales como propilengli col, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; agar; ácido algínicoj agua exenta de pirógenosj solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfatos, así como otras substancias compatibles no tóxicas utilizadas en formulacio nes farmacéuticas. También puede haber presentes agentes h~ mectantes y lubricantes, tales como laurilsulfato sódico, así como agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes, excipientes, agentes para la formación de tabletas,
estabilizadores, antioxidantes y conservantes. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden i~ cluirse otros aditivos y substancias activas farmacéuticamente compatibles (por ejemplo, vitamina D o metabolitos de vitamina D, y suplementos minerales).
La elección de un vehículo farmacéutico para
2626
utilizar en combinación con los difosfonatos de lss presentes composiciones está determinada fundamentalmente por la ¡¡ manera en que ha de administrarse el difosfonato. Si el com ¡
-
1
i
puesto ha de inyectarse, el vehículo farmac~utico preferido 11 es soluci6n salina fisio16gica y est~ril, cuyo pH se ha ajustado a 7,4 aproximadamente. Sin embargo, el modo de ad-I ministración preferido de los difosfonatos de la presente , invención es por vía oral y, por lo tanto, la forma de dosis unitaria preferida son tabletas, cápsulas y similares, que 1 comprenden desde aproximadamente 0,1 mg P hasta aproximadamente 600 mg P de los compuestos de ácido difosfónico descritos en esta memoria. En la técnica son bien conocidos los vehículos farmacéuticos adecuados para la preparació;l de formas de dosis unitarias para la administración oral. Su selecci6n dependerá de consideraciones secundarias como sabor, coste, estabilidad al almacenamiento, que no son ese ciales para los fines de la presente invención, y puede hacerla sin dificultad una persona especializada en la técnica. El vehículo farmacéutico empleado en combinación con los difosfonatos de la presente invención se utiliza en una coócentraci6n suficiente para proporcionar una relaci6n práctica de tamaño a dosis. Preferiblemente, el vehículo farmacéutico comprende de desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 99,99% en peso de la composición total.
Se preparan ~ápsul~s por métodos tradicionales, que consisten en 10 siguiente:
2626
I : IOJN n(;nl 20
rn~,rediente Hg por c&psula N-(2-(3-picolil»AHDP 100 (como Illg P) Almidón 55,60
Laurilsulfato sódico 2,90 Las cápsulas anteriores administradas por vía
I
oral, dos veces diarias, durante seis meses, redujeron suh~ I
tancialmente la reabsorción ósea en un paciente que pesaba I aproximadamente 70 kg afectado por osteoporosis. Se obtienen resultados similares cuando el ácido N-(2-(3-picolil»-aminometano-difosfónico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable se reemplaza en las cá~sulas anteriormente desc~ I
tas, por
i
ácido N-(2-(5-amino)-piridil)-aminometano-difosfónico; ácido N-C2-(5-cloro)-piridil)-aminometan~-difosfónico; ácido N-(2-(4-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(5-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(6-picolil»-aminometano difosfónico; ácido N-(2-(3,4-lutidina»-aminometano difosfónico; ácido N-(2-pirimidil)~aminometano difosfónico; ácido N-(2-piridil)-2-aminoetano-l,1-difosfónico; ácido 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(4-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(4-piridil)-l-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 0~(2-(3-picolil»-oxametano-difosfónico; o sus sales
o ésteres farmacéuticamente aceptables.
2626
I/('J"
núm 21
EJEHPLO
II
Se
preparan tabletas por mátodos tradicionales,
formuladas
como sigue:
Ingrediente mg por table.ta N-(2-pirimidil)AMDP 25,00 Lactosa 40,00 Almidón 2,50 Estearato magn&sico 1,00 Las tabletas anteriores administradas oralmente, dos veces al día, durante seis meses, redujeron scb3~ag cialmente la reabsorción ósea en un paciente que pesaba aproximadamente 70 lee afectado por osteoporosis. Se o'utiQnen resultados similares cuando el N-(2-pirimidil) AMDP o su sal o ~ster farmacáuticamente aceptabfe, se reempla~a en .las tabletas anteriormente descritas por: ácido N-(2-(5-amino)-piridil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(5-cloro)-piridil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(3-picolil»-aminometano-difosfónicoj ácido N-(2-(4-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(5-picolil»-aminometano-difosf6nico; ácido N-(2-(6-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(3,4-1utidina»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-piridil)-2-aminoetano-l,1-difosfónico; ácido 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(4-piridil)-etano-1,1-difosfónico; ácido 2-(2-piridi1)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(3-piridi1)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico;
. ..
ácido 2-(4-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(2-(3-picolil»-oxametano-difosfónico; o sus sales
110)1< n"m
22 ¡I I
o ésteres farmacéuticarnente aceptables.
EJEMPLO III Se preparan soluciones inyectables por m'todos
I
" I
tradicionales, utilizando 1,0 mI de solución salina fisio16 1 gica o de agua y 3,5 mg de ácido 2-(2-Piridil)-etano-l,1-d~ I fosfónico, ajustados a pH = 7,4.
Una inyección administrada una vez al día) du
rante cuatro días, da como resultado un alivio apreciable de la hipeLcalcemia maligna en pacientes que pesaban a~~úÁimadamente 70 kg.
Se obtienen resultados similares cuando en e: tratamiento anteriormente descrito se reemplazaba el ácido
Z-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico por ácido N-(2-(5-amino)-piridil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(5-cloro)-piridil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(Z-(3-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(Z-(4-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(Z-(5-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(6-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(Z-(3,4-lutidina»-aminometano-difosfónico; ácido N-(Z-pirimidil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(Z-piridil)-2-aminoetano-l,l-difosfónico; ácido 2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido Z-(4-piridil)-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(Z-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 2~(3-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido 2-(4-piridil)-l-hidroxi-etano-l,1-difosfónico; ácido O-(2-(3-picolil»-oxametano difosfónico; y sus sales
o ésteres farmacéuticamente aceptables.
.r(}jn nún¡ 23 ;,
i
¡ I
Leo composiciones de la presente invención Don ¡
i
útiles en el traramien to del lile tabolisr.lo anormal di.Ü calcio I y el fosfato. Otros ácidos difosf6nicos y sus sales farma-r céuticamente aceptables han sido propuestos para utilizar-I los en el tratamiento y profilaxis de tales estados. En
I
. particular, el ácido e tano-l-hidroxi-l, l-difosfónico -(.EHDP) ,:
I
el ácido propano-3-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico-(APD) y I el ácido diclorornetano-difosf6nico (C1 HDP) han sido objeto
2de considerables esfuerzos de investigación en este campo. Sin embargo, las composiciones de la presunte invención son, en general, más potentes biológicamente para inhibir la reabsorción ósea que los difosfonatos descritos en la técnica. Así, las composiciones de la presente in~en-II .
ción pueden proporcionar una o más de las siguientes v~ntajas en com;;·::.! ..":.!ción con los difosfona tos descritos en lPo tés. nica: (1) son más potentes para inhibir la reabsorción ósea; (2) poseen menos poder de inhibición de la mineralización ósea, porque se cree que la inhibición de la mineralización es predominantemente un efecto fisicoquímico relacionado con la masa; (3) tienen en general un margen de s~ guridad más amplio (es decir, un intervalo de dosificación más amplio entre la dosis mínima eficaz para evitar la reab sorción y la dosis mínima que produce la inhibición de la mineralización); (4) permiten administrar dosis orales menores, evitando así la incomodidad gastrointestinal (como la diarrea) asociada algunas veces con dosis más altas de difosfonatos; y (5) tienen posibilidad de flexibilidad de los métodos de dosificación.
Otro aspecto de esta invención es un método para tratar o prevenir enfermedades que se caracterizan por 2626
J {ClJ •• núru 24
un metabolismo anormal del calcio y del fosfato, en partic~ lar las que se caracterizan por un metabolismo óseo anor
mal, en personas con riesgo de tal enfermedad, que cornprende la operación de administl:ar a personas que necesitan tal tratamiento una cantidad inocua y eficaz de una composición de la presente invención que contiene ácido difosfónico.
El modo de administración preferido es oral, p~ ro otros modos de administración incluyen, sin limitac1ón,
la administración transdérmica, a través de las mucosas, sublingual, intramuscular, intravenosa, intraperi tone.;~]. 'I subcutánea, así como .. la aplicación tópica.
Por "metabolismo anormRl del calcio y del foofa to" tal como se utiliza en esta memoria, se entiende (1) estados que se caracterizan por una movilización anóo3la
I
del calcio y del fosfato, que conduce a una pérdida ósea g~ neral o específica o a niveles excesivamente altos de calcio y de fosfato en los fluidos del organismo; y (2) estados que son causa o son el resultado de que se deposite cal cio y fosfato de manera anómala en el organismo.La primera categoría incluye la osteoporosis, la enferoedad de Paget, el hiperparatiroidismo, la hipercalcemia maligna y la metá~
tasis ósea osteolítica, pero no está limitada a ellas •.La s~ gunda categoría incluye la miositis osificante progresiva,
la calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendonitis y otros estados inflamatorios que predisponen a que se depositen fosfatos cálcicos en los tejidos implicados, pero no está limitada a ellas.
Por "persona con riesgo de" o "persona que·nec~ sita tal tratamiento" tal como se utiliza en esta memoria, se entiende cualquier ser humano o animal inferior que su
2626
I/nj.. núrn 25 ¡ ¡
I !
I
fr. un riesgo importante de metabolismo anormal del calcio
I
y del fotira to si penllanece sin tratar, y cualyuü;r ser hum.§!. I no o animal inferior al que se le ha , :diagnosticado que es-r
I
tá afectado por un metabolismo anormal del calcio y del fO~1 fato. Por ejemplo, las mujeres postmenopáusicas¡ las perso-I nas que están. oometidas a cierta terapia con esteroides; I las personas que toman ciertos fármacos anticonvulsivos; l~B personas a las que se ha diagnosticado que tienen la en fermedad de Paget, hiperparatiroidismo, hipercalcemia malia na o metástasis 6sca osteolitica; personas a las que S~ ha diagnostitadó que padecen una o más de las diversas formas de osteoporosis; las personas que pertenecen a un grupo de poblaci6n que se sabe que tienen una probabilidad de contraer osteoporosis significativamente mayor que la media, por ejemplo, las mujeres postmenopáusicas, los hombrea de más de 65 años, y las personas que están siendo tratadas con fármacos de los que se sabe que producen osteoporosis como efecto secundario; las personas a las que se ha diag~nosticado que padecen miositis osificante progresiva o calcinosis universal; y las personas afectadas por artritis, neuritis, bursitis, tendonitis y otros estados inflamatorios que predisponen a que se deposite fosfato cálcico en los tejidos implicados.
Por "ser humano o animal inferior afectado de osteoporosis o en peligro de ello" tal como se utiliza en esta meooria, se entiende un sujeto al que se ha diagnosticado que padece una o más de las di versas formas de os teop.Q. , rosis, o un sujeto que pertenece a un grupo del que se sabe que tiene una probabilidad de contraer osteoporosis signif! ca tivamen te mayor que la media, pOt' ejemplo, las mujeres
fIel)", núrn 26
postmenopdusicas, los hombres de m~s de 65 afios, y les personas que están siendo tratadas con fármacos de los que se !
l
sabe que producen osteoporosis como efecto secundario (ta-!
II
les como los adrenocorticoides). Por "cantidad inocua y eficaz" tal como se uti-1 liza en esta memoria, se entiende una cantidad de un compuesl
-
1
to o composición lo suficientemente alta para modificar de !
manera significativamente positiva el estado que ha de tratarse, pero lo suficientemente baja para evitar efect6s secundarios graves (con una relación de beneficio/riesgú l=éZ~
nable), dentro del alcance de un juicio médico acertado. La cantidad inocua y eficaz de difosfonatos variará con el estado particular que se esté tratando, con la edad y estado físico del paciente que se está tratando, con la gravedad del estado, con la duración del tratamiento, con la nattl..:"aleza de la terapia que se aplica al mismo tiempo, y con el difosfonato específico empleado. Sin embargo, las dosis úni cas pueden ir desde aproximadamente 0,001 mg P a aproximad~ mente 3.500 mg P, o desde aproximadamente 0,1 microgramos P/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg ·P/kg de peso corporal. Las dosis únicas preferidas son desde aproximadamente 0,1 mg P hasta aproximadamente 600 mg P, o desde apr~ ximadamente 0,01 hasta aproximadamente SO mg P/kg de peso corporal. Pueden administrarse diariamente hasta aproximad!! mente 4 dosis únicas. Las dosis diarias mayores de aproxir.l~ damente 2.000 mg P/kg no son necesarias para producir el efecto deseado y pueden producir efectos secundarios indeseables. Las dosis más altas dentro de este intervalo son
..
necesarias, desde luego, en el caso de la administración
oral, debido a una absorción limitada.
2626
Modelo d~ Schenk
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la inhi bición de la reabsorción ósea in vivo y a la inhibición ele la mineralización in Yi.Y.Q., en un sistema dé modelo animal conocido en el campo del metabolismo óseo como el modelo de Schenk. Los principios generales de este sistema de modelo se describen en Shinoda et aL., Calcif. Tissuc Int., .3i, 8?-99 (1983); y el~ Schenk et al., Calcif. Tissue Res. 1:1., 196-214 (1973), cuyas citas se incorporan aquí como referen cfa.
Materiales y métodos: Animales Ratas Sprague Dauley, macho, prematuramente des
tetadas, de 17 días de edad (30 gramos) (Charles River
Breeding Laboratories) se enviaron con sus madres y se pu
sieron en jaulas de plástico, con sus madres, cuando llega
ron. A los 21 días de'edad, los cachorros que recibían comi
da para ratas yagua ad libitum, se distribuyeron al azar
en grupos de tratamiento que comprendían S animales por gr~
po, a excepción de los animales testigo que recibían vehícu
10 salino y que tenían 10 ratas por grupo. En el día O y
nuevamente en el día 1, todos los animales recibieron una
inyección subcutánea de Calceína (Sigma) en forma de una sE.
lución al 1% en solución de NaCl al 0,9%, para marcar ra
diactivamente el esqueleto.
d . ~. I
Soluciones de dosis y procedimiento de
os~uca-I
. ,
c~on
Todas las soluciones se preparaion para inyec-I I 2626
I
• 'OJH 0(,n1 28 ~ , II
i
ci6n subcutánea en solución salina normal al 0,9% y Be DjU~ I
I taran a pH 7,4, utilizando NaOH y/o lICl. El cá lculo d e la I
solución de dosis se efectu6 considerando la masa de polvo 1
(basada en el peso molecular, hidrataci6n) del material acti I va en mg/kg (peso corporal) que corresponde a mgP/kg. Las
-
I concentraciones se basaron en la dosificaci6n de 0,2 mI/lOO g de peso corporal. Inicialmente, se administraron tocoJ los compuestos a raz6n de 0,1, 1,0 Y 10,0 mgP/kg/día, dura..!}. te 7 días. Los compuestos que mostraban actividad para 0,1 mgP/kg/día se ensayaron despu~s en concentraciones loger!tmicamente decrecientes hasta 0,01 mgP/kg/día. Los ajustes de las dosis basados en variaciones del peso corporal S0 efectuaron diariamente.
Necropsia, tratamiento de los tejidos e hisl-S:
morfometría
El día 8 despu~s de iniciarse la dosificaci6n, se sacrificaron todos los animales por asfixia con CO2. Se
disecaron las tibias y se pusieron en alcohol etílico al
70%. Una tibia se deshidrató en soluciónes de etanol de
concentraciones escalonadas y se encastró en metacrilato
de metilo, utilizando un procedimiento rápido descrito en
Boyce et al., Lab. Investig., 48, 683-689 (1983), cuyas ci
tas se incorporan aquí como referencia. La tibia se cortó
longitudinalmente por la zona metafisaria (micro tomo de
sierra LeitzR a 150 micrometros). Las muestras se tiñeron
por una de las caras con nitrato de plata, y se montaron
sobre portaobjetos de microscopio para su evaluaci6n con
un aparato analizador de imágenes Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments Inc.), utilizando iluminación incan-I
2626
deseen tú e iluminación nI traviolcta. El trabecular metafisario se determinó en identificación radiactiva fluorescente
Jlo)" fl,"n 29
I
II
con tenido del hU2S0 ¡
i
I
la región entre la
I
y la placa de creci-I
I
miento: expresado como porcentaje del área total (hueso + médula). La anchura de la placa de crecimiento epifisaria se obtuvo como el valor medio de diez medidas de la secci6n igualmente espaciadas.
Se efectu6 la evaluación estadística de les datos, utilizando los análisis de varianza param~trico y no paramátrico y el ensayo de la suma de rangos de Wilcoxo~s para determinar un efecto estadísticamente significativo comparado con los animales testigo.
El modelo de Schenk proporcion6 datos para la inhibici6n de la reabsorci6n 6sea in vive que producen los compuestos. Las dosis eficaces mínimas ("DEM")(que se OPOnen a la reabsorci6n) correspondientes a los compuestos r~ presentativos ensayados, determinadas por el modelo de Schenk, se proporcionan en la Tabla l.
TABLA I Dosis eficaz mínima (que se opone a la reabsorci6n)
Schenk Compuesto de difosfonato DE~l (mg P!kg)
EHDP
1,0
CI2~1DP
1,0
APD
0,1
*N-(2-piridil )-AHDP
0,01
*
N-( 2-( 5-cloro) -piridil)-M1DP 0,01
N-(2-(3-pico1il»-AHDP* .' 0,001
p-91.672 f SOJf~ nt'nn 30
iI ,¡ I (sieue TAULA 1) II
,
Schenk Compuesto de difosfonato DEN (mg P/kg) I
I
N-(2-(4-picolil) )-AllOP* 0,001
N-(2-(5-picoli1»-AMDP* 0,001 I N-(2-(6-picolil»-AMDP* 0,001 I
I
N-(2-pirimidil»-AMDP* 0,001
I
N-(4-piridil)-N-eti1-AHDP* 0,1 ,I
2-(2-piridil)-EDP* 0,01
2-(3-piridil)-EDP* 0,01
1-(2-piridi1)propil-DP* 10
EHDP = etano-l,l-hidroxi-l,l-DP;
C1 2MDP = diclorometano-DP;
APD = 3-aminopropano-l-hidroxi-l,1-DP;
AMDP = ácido aminometano difosf6nico, en el que el anil10
está unido a la amina;
*
= compuestos incluidos en las composiciones farmacéuticas
de la presente invención;
EDP = ácido etano-l,1-difosf6nico, en el que el anil¡o está
unido en la posición 2 del etano;
Própil-DP = ácido propano-2,2-difosf6nico.
Los compuestos de difosfonato que tienen un efecto inhibidor de la mineralización 6sea producen un ensanchamiento de la placa de crecimiento epifisaria, porque continúa la producción de matriz, pero se dificulta la mine ralización. El ensanchamient? de la placa de crecimiento epifisaria que se observa en el modelo de Schenk es, por lo tanto, una medida del efecto inhibidor de la mineralización del compuesto de difosfonato ensayado.
Las dosis mínimas ensayadas que producen un en2626
I-'-91. 672
ti!'» .. núm 31
sanchamiento estadísticamente significativo de lo placa de
crecimiento epifisaria para los compuestos ensayados, se
dan en la Tabla 11.
TABLA 11
Inhibición de la mineralización (modelo de Schenk~ Dosis mínima ensayada que produce un ensanchamiento estadísticamente significativo de la placa d~ cr~ Compuesto de cimiento epifisaria difosfonato (ragP/kg)
EHDP 10 APD 10
C1 l-1DP
N-(2-piridil)-AHDP* 0,1 N-(4-piridil)-N-etil-AMDP* 1) . N-(2-(3-picolil»-AMDP* 1) N-(2-(4-picolil»-AHDP* 0,1 N-(2-(5-picolil»-AMDP* 0,1
__ 1)
N-(2-(6-picolil»-AMDP* N-(2-pirimidil)-AHDP* 1,0
* 1)
N-(2-(5-cloro)-piridil)-AMDP 2-(3-piridil)-EDP* 2-(2-piridil)-EDP* 1) -= no se observó ningán ensanchamiento de la placa para la
dosis máxima ensayada (la dosis máxima ensayada es 10 mg
P/kg/día, a menos que se indique otra cosa);
1) = la dosis máxima evaluada es de 1 mgP/kg/díá' (compuesto letalmente tóxico para 10 mg P/kg/día); EHDP = etano-l-hidroxi-l,l-DP;
F-91.672
IloJ .. nÍlm 32
APD = 3-aminopropano-l-hidroxi-I,I-DP; C1 2MDP = diclorometano-DP; ANDP = ácido aminometanodifosfónico, en el que el anillo es tá unido a la amina;
EDP = ~cido etano-l,l-difosfónico, en el que el anillo está unido en la posición 2 del etano;
* = compuestos incluidos en co~posiciones farmac&utices.de l~ presente invención.
Modelo con rata tiroparatiroidectomizada (TPTX)
Los compuestos se evaluaron en cuanto a su potencia inhibidora de la reabsorción ósea in vivo medi~nte un sistema de modelo animal conocido como modelo con rata tiroparatiroidectomizada (TPTX). Los principios generales de este sistema de modelo se describen en Russell et al., Calcif. Tissue.Research, ~, 183-196 (1970), y en Muhlbauer and Fleisch, Mineral Electro1yte Metab., i, 296-303 (1981), cuyas citas se incorporan aquí como referencia. El concepto bioquímiCO fundamental del sistema TPTX es la inhibición del aumento de los niveles de calcio en suero y de calcio ionizado inducido por la hormona para tiroidea (PTH), producida por los respectivos po1ifosfonatos con actividad ósea.
Materiales y métodos: Hateriales Las dietas bajas en calcio y bajas en fósforo
utilizadas las preparó Tek1adR Test Diets (Harlan Industries Nadison, lnsconsin 53711; Pedido nº TD82195) en forma de p§. lla, de aproximadamente 0,18% de calcio y 0,22% de fósforo.
Las dietas contenían todas las vitaminas esenciales y los
p-91.672
110)" r ..... n 33
~inerales que requiere la rata, a excepción de calcio y f~! foro. Las concentraciones de cnlcio y fósforo de las pellasse verificaron analíticamente (Proc ter & Gamble Co., rliami Valley Laboratories, Cincinnati, Ohio).
La PTIl se adquirió en forma de un extracto bovi
.,
no en polvo (Sigma Chemical Co.) P. O. Box 14508, Sto Lou1s, Nissouri, pedido r:P-P-0892, lote 'r:072F-9650) con una ac tiv i.dad de 138 unidades USP por mg. La PTH se preparó en solución salina al 0,9%, de tal manera que la concentración finel fu~ ra de 100 U.S.P./ml. Todas las soluciones se filtraron a través de un papel de filtro Whatman n 2 4 y se volvieron a filtrar a través de un filtro MetricelR de 0,45 micrómetros.
Soluciones de dosis y procedimientos de dotificación Todas las soluciones de compuestos a ensayar en
cuanto a su potencia inhibidora de la reabsorción ósea se prepararon para ~nyección subcutánea en solución salina normal al 0,9% y se ajustaron a pH 7,4, utilizando NaOH y/o HCl. El cálculo de la solución de dosis se efectuó consideranda la masa de polvo (con relación al peso molecular, hidratación) del material activo en mg/kg (peso corporal) que corresponde a mg P/kg. Las concentraciones se basaron en la dosificación de 0,2 mg/lOO g de peso corporal. Inicialmente, todos los compuestos se administraron en dosis de 0,01, 0,1 Y 1,0 mg P/kg/día, durante 4 días. Si era necesario, se rep~ tía el ensayo, administrando para ello a los animales 0,5 DEM, con el fin de afinar la determinación de la DEM. Los ajustes de dosificación basados en las variaciones del peso corporal se efectuaron diariament~.
IlnJtt núm 3I1
Animales
En este estudio, 50 ratas' \~istar, macho, que p§. saban aproximadamente 150 a 160 gramos, fueron tiroparatiroidectomizadas quirárgicamente por el criador (Charles Ri~ ver Breeding La~oratories). A la llegada, todas las ratas se alojaron de dos en dos en jaulas suspendidas, con comida para ratas Pllrina Laboratory R:odent ChowR yagua del grifo ad libitum. Después de la aclimatación al ambiente del labo ratorio durante 3 a 5 días, se sometieron las ratas a una diet~ (TeckladR) baja en calcio y baja en fósforo (0,18%/ 0,22%) Y se les administró agua desionizada suplementada con gluconato cálcico al 2% (peso/volumen), utilizando bot~ llas de agua.
Hétodo
Al cuarto día de dieta baja en calcio se aneste siaron todas las ratas con KetasetR (hidroclorllro de cetami na, 100 mg/ml,. B::-istol Hyers), 0,10 mI/lOO g de peso corporal, se pesaron y, después, se les extrajo sangr~ del plexo venoso retroorbital, para el análisis del calcio total en suero, utilizando el método de absorción atómica con llama (FAA). Todas las ratas que pesaban menos de 180 gramos se eliminaron del estudio. A continuación, los animales se distribuyeron estádísticamente al azar, de tal manera que el calcio total medio en suero fuera el mismo para todos los grupos. Solamente las ratas consideradas hipocalcémicas (calcio total en suero k de 8,0 mg/dl) se pusieron en grupos de estudio que comprendían 6 animales por grupo.
Los tratamientos con los diversos compuestos eE , h 1 9° l'
perimentales comenzaron al 62 d1B Y duraron asta e -U~3
2626
tlnl~ núm 35
del estudio (a 1[1 hora 1:00 p.m. todos los días). Se prcpi!. raron soluciones de dosis para administrarlas en una proporción constante de 0,2 mI/lOO g de peso corporal, por vía subcutánea, en el colgajo de piel ventral donde la pata
trasera se une al torso. Todos los días se pesaron todas las ratas y se les administraron las dosis. Para administra el fármaco se utilizó una aguja de 15,88 mm, de calibre 25, alternando diariamente los puntos de administración de la dosis. Al 89 día, se cambió el suministro de agua de los animales, proporcionándoles agua destilada y desioniz~da, mediante botellas de agua. Al 99 día, todas las ratas fueron sometidas a ayuno desde las primeras horas de la t&~de, aproximadamente a las 4:00 p.m. Al 10º día del astudio no se les sometió a ningún tratamiento. Por la mañana s(; :r:';cogió de cada una de las ratas una muestra de 600 micrclitros
,
de sangre entera, en tubos separadores de suero Microtainer (B-DOS060) para determinar el calcio total en suero (FAA). Tambi~n se recogieron dos muestras de 125 microlitros de sangre entera heparinizada, para utilizarlas en el análisis del calcio ionizado. Inmediatamente después de la recogida de sangre, se pesaron todas las ratas y se les inyectó hormona para tiroidea bovina subcutáneamente, en una proporción de 75 USP (filtrada) por 100 g de peso corporal. Se repitió la toma de muestras de sangre para determinar el calcio total y el calcio ionizado, a las 3 horas y media despu~s de la inyección de la PTH.
Se analizaron estadísticamente todos los resultados de las determinaciones de calcio ionizado y de calcio total antes y después de la administración de PIH para determinar su significación en comparsci6n con la administra-
L __
Iloj" nÍlm 36
f'-91.672
Ición dt~ PTH sola (testigo), utilizando el ensayo t de Stu··
dent, el análisis de la varianza y sus equivalentes no par~
métricos. También se determinaron el cambio posterior menos
el previo y el %, de cambio con los niveles de calcio, y
los pesos corporales antes de la administración del fármaco
versus después de la administración del fármaco.
El efecto fisiológico del estímulo de la PIH es un aumento del nivel de calcio en suero, observándose la ac tividad máxima a las 3 horas 'y media. Como en el modelo TPTX se minimizan los testigos hormonales y dietéticos del metabolismo del calcio, la observación de un aumento del ni vel de calcio en suero es, presumiblemente, el resultado de la reabsorción de material óseo. Como los polifosfonatos tienden a inhibir la reabsorción de materiales óseos, los .
. animales tratados previamente con polifosfonato mostraraI1 un aumento del nivel de calcio en suero después del estímulo de la PTH, el cual era menor que el que se encontró en los animales testigo que habían sido tratados en cambio con vehículo salino. La dosis mínima para la que el polifosfonato es capaz de inhibir la reabsorción ósea, como se pone de manifiesto por un aumento menor del calcio en suero después del ~stímulo de la PTH, es una medida de la potencia del polifosfonato para inhibir la reabosrción ósea. Los valores de la DEN de la potencia inhibidora de la reabsorción ósea de los compuestos representativos, determinados por el modelo con rata TPTX, se presentan en la Tabla III.
2626.j
30 2626
IloJ" ni.", 3 7
TAm.A III
Compuesto de difosfonato EHDP Cl HDP
2 APD N-(2-piridil)-AMDP* *
N~(2-(5-amino)-piridil)-AMDP
N-(2-(S-clóro)-piridil)-ANDP* N-(2-(5-nitro)-piridil)-AMDP*
N-(2-(S-carboxi)-piridil)-ANDP N-(2-(3,S-dicloro)-piridil)-AHDP*
N-(h-piridil)-N-etil-AMDP ~'r
'}':
N-(2-(3-pico1il»-AMDP N-(2-(4-picolil»-AHDP* N-(2-(S-picolil»-ANDP* N-(2-(6-picolil»-AMDP* N-(2-(3,4-1utidina»-ANDP*
. *
N-(2-(4,6-1utidina»-AMDP N-(2-pirimidil)-AMDP* N-(4-(2,6-dimetil)-pirimidil)-AHDP* N-(2-(4,6-dihidroxi)-pirimidil)-AMDP* N-(2-piridil)-AEDP* N-(2-(3-pico1i1»-AEDP* 2-(2-piridil)-EDP* 2-(3-piridil)-EDP* 2-(4-piridi1)-EDP*
J.
1-(2-piridi1)-propi1-Dpft
2-(2-piridi1)-1-cloroetano-DP* 0-(2-piridi1)-oxametano-DP*
TPTX DEn (mg P/kg)
1,0 1,0 0,1 0,01 0,01 0,01 0,1
N
1,0 0,1 0,002 0,001 0,001 0,01 0,01 0,01 1) 0,01 1,0 0,01 1)
OJOl
10 0,01 0,01
0,1 1,0 0,1 1,0
. :
".Jo nOmo
(si~ue TABLA 111) TPTX Cdmpuesto de difosfonato (mg P/kg)
<f(
0-(2-(3-picolil»-oxametano-DP 0,1 N = ninguna actividad para ninguno de los niveles de dosifi cación ensayados; EHDP = etano-l-hidroxi-l,l-DP; C1 2MDP = diclorometano-DP; APD = 3-aminopropano-l-hidcoxi-l,1-DP; Al-íDP:; ácido aminometanoclifosfónico, en el que el anilla está unido a la amina; AEDP :; ácido 2-aminoetano-l,1-difosfónico, en el que el ani
110 ésta unido a la amina; EDP = ácido etano-l,l-difosfónico, en el que el anillo c3tá unido en la posición 2 del etano; Propil-DP = ácido propano-2,2-difosfónico;
* :; compuestos incluidos en composiciones farmacéuticas de la presente invención; 1) :; nivel de actividad dudoso, debido a la falta de respuesta ante la dosis.
EJEHPLO IV
A pacientes que pesaban aproximadamente 70 kg, a los que se había diagnosticado clínicamente que padecían hipercalcemia maligna, se les administraron 0,7 mg P de áci
do 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico o su salo éster far
macéuticamente aceptables, mediante una infusión intravenosa de 2 horas y media, una vez al día, durante 4 días. Este tratamiento da como resultado un alivio apreciable de la hipercalcemia maligna.
Se obtienen resultados similares cuando el ácido 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico se reemplaza, en el
2626
91.672
lIoJ .. o<>.n 39
tratamiento anteriormente descrito, por:
ácido N-(2-(5-amino)-pirid~1)-arnino~etano-difosfónico;
ácido N-(2-(5-cloro)-piridil)-aminometano-difosfónico;
ácido N-(2-(3-picolil»-aminometano-difosf6nico;
ácido N-(2-(4-picolil»-aminometano-difosfónico;
ácido N-(2-(5-picolil»-aminometano-difosfónico;
ácido N-(2-(6-picolil»-aminometano-difosfónico;
ácido N-(2-(3,4-lutidina»-aminometano-difosfónico;
ácido N-(2-pirimidil)-aminometano-difosfónico;
ácido N-(2-piridi1)-2-aminoetano-1,1-difosfónico;
ácido 2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico;
ácido 2-(4-piridil)-etano-I,1-difosfónico;
ácido 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico¡
ácido 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etano-l,1-difosfónico;
ácido 2-(4-piridi1)-1-hidroxi-etano-I,I-difosfónico;
ácido 0-(2-(3-picolil»-oxametano-difosfónico; y sus sales
o ésteres farmacéuticamente aceptables.
p-91.672
H OJ '" "oe> ... 40

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    -
    Los puntos de invenci6n propia y nueva que se presentaD para que seaD objeto de esta solicitud de Patente de Invenci6n en España, por VEINTE años, son 108 que se recogen en 18s reivindicaciones siguientes:
  2. 11.. -Un procedimiento para preparar compuestos de ácido diCosC6nico que tienen la estructura
    .~.t
    ,~l\~ ~l ~JH2
    R -Z-N-C-C-PO H
    3_'J,32 ~ . R4 Rl R, -..... '
    donde Z es UD anillo seleccioDado del grupo que consiate, '
    en piridins, piridazins, pirimidiDa y piraziDB; Rl es hidr6geno, amiDa substituido o no substituido, amido, hidroxi, alcoxi, ba16genot carboxilato, alquilo saturado O iDSA
    t~8dot substituido o no substituido, que tiene -de 1 a
    aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo SUb8~ituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido; B2 es hidr6geno o alquilo saturado o i nsaturado, substituido
    o DO substituido, que tiene de 1 a aproximadamente 4 Atomos de carbono; R3 es uno o m6s substituyentes seleceianados del grupo que consiste en hidr6geno, slquilo ssturado
    o iD8aturado, substituido y no substituido, que tiene de
    1 8 aproximadement~ 6 Atomos de carbono, arilo substituido
    15017
    -
    42
    31, Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enferme~ dades caracterizadas por metabolismo anormal del calcio y fosfato, que comprende:
    (a) desde 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:
    en donde Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; Q es oxigeno, ~NRt-o un enlace sencillo; m + n es un número 10 entero de O a 5, con la condición de que cuando Q es un enlace sencillo, m + n es O Ó 1; R1 es hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amida, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido, excepto que cuando n = O Y Q es oxigeno o N~,
    15 entonces R, es hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o una cadena hidro~ carbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consis
    20 te en hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido, hidroxi, halógeno. carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato, y sus combinaciones, R" es hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 4
    25 átomos de carbono, o acilo; y
    (b) un vehículo farmacéutico.
    4a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de ácido difosfónico geminal tiene la estructura:
    -
    43
    en donde R1 a R3, m + n y Z son como se han definido en la reivindicación 3.
    SI. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de ácido difosfónico geminal tiene la estructura:
    ro3R2
    I
    R¡-Z
    c-ro3H2
    I
    Rl
    en donde R1 a R,., m, n y Z son como se han definido en la reivindicación 3.
    61, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en 10 donde el compuesto de ácido difosfónico geminal tiene la estructura:
    en donde R1 a R2, m, n y Z son como se han definido en la reivindicación 3.
    15 7a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 5 Ó 6, en donde Z es piridina o pirimidina.
    sa. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 5 Ó 6, en donde m + n = 1.
    ea, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en dondem+n=2.
    -
    44
    lOa. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 Ó 6, en donde m + n = O.
    5 11a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Z es piridina y m + n = 1.
    12a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Z es piridina o pirimidina, y m + n = O 10 13&. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende: <al de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido dilosfónico geminal o una de sus sales o ésteres fannacéuticamente aceptables, 15 que tiene la estructura
    H
    POJH2
    I I
    C-ro,H2 ••
    e
    RJ
    I
    I
    Ilín+n R¡
    en donde m +n = OÓ 1; R1 es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi; R3 es uno o
    más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, meti
    lo, amino, cloro, metoxi, hidroxi, nitro y sus combinaciones; y
    20 (b) un vehfculo farmacéutico,
    14-, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende:
    (a) de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico
    25 geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:
    I
    n
    -
    45
    en donde m + n = O o 1; R1 es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, hidroxi, nitro y sus combinaciones; y
    (b) un vehículo farmacéutico.
  3. 158. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende:
    (a) de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico
    geminal o una de sus sales o ésteres farmacéutica mente aceptables, que 10 tiene la estructura:
    R3~-(0I~ln"--
    R4
    en donde n = O 6 1; R1 es hidrógeno, cloro. amino o hidroxi cuando n = 1, Y
    R1 es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados
    del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro,
    15 hidroxi y sus combinaciones; y R" es hidrógeno, metilo o etilo; y
    (b) un vehículo farmacéutico.
    16a. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende:
    20 (al de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido diloslónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:
    en donde n = O ó 1; R1 es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n = 1, Y R3 es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y R" es hidrógeno, metilo o etilo; y
    (b) un vehículo farmacéutico.
    -
    46
    171, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende:
    (a) de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosf6nico
    5 geminal o una de sus sales o ésteres farrnacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:
    Q !'O,H2 R:l~/O-<C!l2)n-t-PO,H2 '
    Rl
    en donde n =O 6 1; R, es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n =1, Y R, es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados 10 del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y
    (b) un vehiculo farmacéutico.
    181, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que 15 comprende:
    (a) de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico geminal o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura:
    . P03H2
    R) -@.o-<C!l2)n-~-POJK2 :
    N I
    Rl
    20 en donde n =O 6 1; R, es hidrógeno, cloro, amino o hidroxi cuando n =1, Y R, es hidrógeno cuando n = O; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, amino, cloro, metoxi, nitro, hidroxi y sus combinaciones; y
    (b) un vehículo farmacéutico,
    19-, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende:
    (a) de 0,001 mg de P a 600 mg de P de un compuesto de ácido difosfónico
    -
    47
    geminal o una de sus sales o ésteres farmacéutica mente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en: ácido N~(2-(5-amino)-piridil)-aminometano-difosf6nico; ácido N-(2-(5-cloro)-piridil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(3-picolil»-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-(4-picolil»-aminometano-difosf6nico; ácido N-(2-(S-picolil»-arninometano-difosfónico; ácido N-(2-(6-picolil»-aminometano-difosf6nico; ácido N-(2-(3,4-lutidina»-aminometano-difosf6nico; ácido N-(2-pirimidil)-aminometano-difosfónico; ácido N-(2-piridiJ)-2-arninometano-1, 1-difosfónico; ácido 2-(2-piridil)-etano-1, 1-difosfónico; ácido 2-(3-piridil}-etano-1 , 1-difosfónico; ácido 2-(4-piridil)-etano-1, 1-difosfónico; ácido O-(2-(3-picolil»-2-oxa-etano-1 , 1-difosfónico; y
    (b) un vehlculo farmacéutico.
    20-, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende:
    (a)
    de 0,001 mg de P a 600 mg de P de ácido N-(2-(3-picolil))-aminometanodifosfónico o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y
    (c)
    un vehlculo farmacéutico.
    21-, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende:
    (a)
    de 0,001 mg de P a 600 mg de P de ácido 2-(2-piridil)-etano-1 ,1difosfónico o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y
    (b)
    un vehlculo farmacéutico,
    22-, Compuestos de ácido disfosfónico que tienen la estructura:
    ~-z
    donde Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; R, es hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, una cadena hidrocarbonada saturada o no saturada,
    -
    48
    sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no
    sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o una cadena hidro
    carbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada, que tiene de 1 a 4 áto
    mos de carbono; y R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que con-
    S siste en hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o
    no saturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido,
    bencilo sustituido o no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido,
    amino, amino sustituido, carboxilato y sus combinaciones; R. es hidrógeno, una ca
    dena hidrocarbonada saturada o no saturada, sustituida o no sustituida, que tiene de
    10 1 a 4 átomos de carbono, o acilo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de
    los mismos.
    23a. Compuestos de ácido difosfónico que tienen la estructura:
    ;
    15 donde Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; n es 1; R2 es hidrógeno o una cadena hidrocarbonada sustituida
    o no sustituida, saturada o no saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, saturada o no saturada que tiene
    20 de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato y sus combinaciones; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
    25 24'. Compuestos de ácido difosfónico de acuerdo con la reivindicación 23, en donde Z es piridi na.
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