DE3203308A1 - Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Description

• ti · Wm «»·
Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Diphosphonsäure-Derivate und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im Gegensatz zu den Carbonsäuren der Formel II
Ar-CHCOOH (H),
(in dieser Formel werden die Substituenten so definiert wie im Patentanspruch 1) eine ausgeprägte antiinflamma-
torische und antiarthritische Wirksamkeit. Darüberhinaus zeichnen sie sich dadurch aus, daß sie unter anderem imstande sind, die Aufbau- und Abbau-Leistung der Knochenzellen (Osteoblasten/Osteoklasten) so zu beeinflussen, daß kurative Effekte bei Ratten mit induzierter Arthritis eindeutig nachweisbar sind.
Mit dieser antiarthritischen Wirksamkeit der erfindungsge-» mäßen Verbindungen ist die Grundlage für eine Therapie der Rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, SpondylitiB ankylosans und anderer verwandter Erkrankungen, besonders des Kollagens und des Skelettsystems (Osteoporose, Pagets- ■ krankheit) geschaffen. Darüber hinaus können die Phosphonate
als gute Komplexbildner für Calcium überall dort therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden, wo ein gestörter Ca-
Stoffwechsel als Ursache für eine Erkrankung erkannt wurde, z.B. bei cardiovaskulären Erkrankungen, ektopischen Calcifikationen etc..
Die Verbindungen können in Form ihrer Ester, Halbester
- vorzugsweise jedoch in Form der freien Phosphonsäuren bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen mit Alkali-, Erdalkalihydroxiden oder verträglichen organischen Basen
- angewendet werden. Als galenische Formulierungen sind Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien, aber auch Injektionslösungen und dermale Zubereitungen geeignet. Auch eine lokale Anwendung zur Behandlung dermaler oder systemischer Erkrankungen ist möglich.
Die Herstellung der Diphosphonsäure-Derivate erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage, 1963 Band XII/1,453 ff) und welche in dem nachfolgenden Schema dargestellt sind.
Schema
I
a) ArCHCOCl
P(OR2)
3 I ι
ArCH-COPO
"ArC=C
HPO3R2 Base
R1 PO(OH) I /
ArCHC-OH
PO(OH)
Esterspaltung
R1 PO(OR2)
ArCH-C-OH
"PO(OR ),
• * k
to ro CD
O OO
Die in dem Schema dargestellten Synthese\i/ege sind anhand typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 9,5 g 4-Chlorphenylessigsäurechlorid in 50 ml Diethylether tropft man bei 0° C eine Lösung von 6,9 g Trimethylphosphit in 20 ml Diethylether unter Rühren. Man rührt noch 90 Minuten, saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab und erhält 9,3 g (71 ?£) 2-(4-Chlorphenyl)-lhydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 89-92° C.
Zu einer Lösung von 1,5 g Dimethylphosphit und 0,114 g Diethylamin in 50 ml Diethylether tropft man bei 0° C eine Lösung von 3,95 g 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxyethen-phos<phonsäure-dimethylester in 10 ml Dichlormethan und 15 ml Diethylether. Man rührt noch 60 Stunden bei 0° C saugt das abgeschiedene Produkt ab wäscht es mit Diethylether und erhält 4,0 g (71,6 ?ά) 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxyethan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 123° C.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 3,35 g 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxyethan-1,l-bis(phosphonsäure-dimethylester) in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man unter Stickstoff bei 0° C 8,7 g Jodtrimethylsilan ein. Man läßt die Mischung 4 Stunden stehen, engt sie ein, hydrolysiert den Rückstand mit Aceton/ Wasser, kristallisiert ihn aus Acetonitril/Diethylether um und erhält 2,45 g 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-1-1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 219° C,
Beispiel 3
3,35 g 2-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxy-ethen-1.l-bis(phosphonsäure-dimethylester) werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Dann läßt man die Mischung erkalten verdünnt mit Wasser saugt das abgeschiedene Produkt ab, trocknet es, kristallisiert aus Acetonitril/Diethylether um und erhält 2,21 g (78 Si) 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l-l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 219° C.
Beispiel 4
4-Biphenyl-essigsäurechlorid wird u/ie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(4-Biphenyl)-lhydroxy-ethen-1-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 156-157° C (aus Toluol).
Das erhaltene Produkt wird v/ie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, und man erhält den 2-(4-Biphenyl)-1-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 147 - 149° C (aus Tetrachlorkohlenstoff).
Beispiel 5
4-Methoxyphenyl-essigsäurechlorid wird u/ie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(4-Methoxyphenyl) -1-hydroxy-ethen-1-phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 135-137° C (aus Diethylester).
Das erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(4-Methoxyphenyl)-l-hydroxyethan-1.1.-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 108-109° C (aus Toluol).
Beispiel 6
Der 2-(Methoxyphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester u/ird wie im Beispiel 2 umgesetzt und man erhält 2-(4-Methoxyphenyl)-1-hydroxyethan-l, 1-diphos- . phonsäure vom Schmelzpunkt 208-209° C (aus Acetonitril).
Beispiel 7
4-Fluorphenyl-essigsäurechlorid wird wie im Beispiel 1 umgesetzt und man erhält 2-(4-Flüorphenyl)-1-hydroxy-ethen-1-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 63° C (aus Hexan-Diisopropylether).
Das erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält 2-(4-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethanl.l-bis(phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 129° C (aus Diethylether).
Beispiel 8
2-(4-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester wird wie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und man erhält die 2-(4-Fluorphenyl-l—hydroxy-ethan-l.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 211-213° C (aus Isopropanol).
Beispiel 9 ·
2-Fluorphenyl-essigsäurechlorid wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(2-Fluorphenyl) -1-hydroxy-ethen-l-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 71-73° C (aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan).
Das erhaltene} Produkt wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält 2-(2-Fluorpheny1)-1-hydroxy-ethan-1,1-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 146-148° C (aus Tetrachlorkohlenstoff/Diisopropylester).
Beispiel 10
2-(2-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,1-bis(phosphonsäuredimethylester u/ird u/ie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und man erhält 2-(2-Fluorpheny1)-1-hydroxyethan-l,1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 218-220° C (aus Isopropanol)
Beispiel 11
2, o-Dichlorphenyl-essigsäurechlorid wird \uie im Beispiel 1 beschrieben zum 2-(2,6-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-ethen-lphosphonsäure-dimethylester umgesetzt.
Das erhaltene Produkt wird u/ie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(2,6-Dichlorphenyl)-1-hydroxyethan-l ,l-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 130-132° C (aus Toluol).
Beispiel 12
2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester ) u/ird u/ie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und man erhält die 2-(2,6-DichlorphenyD-l-hydroxyethan-l, 1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 226-228° C (aus Isopropanol).
Beispiel 13
2-Thienyl-eüöigsäurechlorid u/ird u/ie im Beispiel 1 umgesetzt und man erhalt den 2-(2-Thienyl)-l-hydroxy-ethen-l-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 148° C.
Das erhaltene Produkt wird unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen zum 2-(2-Thienyl)-1-hydroxy-ethan-l,1-bis(phosphonsäure-dimethylester) umgesetzt.
Beispiel 14
2-(2-Thienyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester) wird wie im Beispiel 2 beschrieben zur 2-(2-Thienyl)-1-hydroxy-ethan-l,1-diphosphonsäure umgesetzt.
Beispiel 15
2-Naphthyl-essigsäurechlorid wird wie im Beispiel 1 beschrieben zum 2-(2-Naphthyl)-l-hydroxy-ethen-l-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 120° C umgesetzt.
Das erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(2-Naphthyl)-l-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 119° C
Beispiel 16
2-(2-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester) wird wie im Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und man erhält die 2-(2-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l,1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 257° C.
Beispiel 17
l-Naphthyl-essigsäurechlorid wird wie im Beispiel 1 beschrieben zum 2-(l-Naphthyl)-1-hydroxy-ethen-1-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 118° C umgesetzt.
Daa erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 1 beschrieben zum(l-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäuredimethylester) vom Schmelzpunkt 146° C umgesetzt.
Beispiel 18
2-(l-Naphthyl)-1-hydroxy-ethan-l,1-bis(phosρhonsäure-dimethylester) u/ird wie im Beispiel 3 beschrieben zur 2-(l-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l,l~diphosphonsäure umgesetzt.
Beispiel 19
2-(4-Chlorphenyl-propionsäurechlorid u/ird wie im Beispiel 1 beschrieben zum 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-propen-l-phosphonsäure-dimethylester umgesetzt.
Das erhaltene Produkt vi/ird zum 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy~ propan-1,1-bis(phosphonsäure-dimethylester umgesetzt.
Beispiel 20
2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-propan-l,l-bis(phosphonsäureditnethylester wird wie im Beispiel 2 beschrieben zur 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-propan-l,l-diphosphonsäure umgesetzt,
Beispiel 21
3-Chlorphenyl-essigsäurechlorid wird unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und man erhält den 2~(3-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethen-l-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 136-138° C (aus Diethylether).
Dat; erhaltene Produkt u/ird u/ie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(3-Chlorphenyl)-l-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 115-116° C (aus Hexan/Diethylether).
Beispiel 22
2-(3-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäuredimethylester) wird wie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und man erhalt die 2-(3-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-lrl-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 198-200° C (aus Isopropanol).
Beispiel 23
4-Tolyl-essigsäurechlorid wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und man erhält den 2-(4-ToIyI)-i-hydroxy-ethenphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 109-111° C (aus Diethylether).
Das erhaltene Produkt wird unter den Bedingungen des Beispiels 1 umgesetzt und man erhält den 2-(4-Tolyl)-l-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 100-102° C (aus Diethylether).
Beispiel 24
2-(4-Tolyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphon8äure-dimejthylester) u/ird u/ie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und man erhält die 2-(4-ToIyIi-l-hydroxy-ethan-l^l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 211-213° C (aus Isopropanol).
Beispiel 25 ·
Eine Lösung von 2,1 g 2-(2-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,1-diphosphonsäure in 30 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1,23 g Calciumacetat in 10 ml Wasser versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann saugt man den Niederschlag ab, kocht ihn mit Ethanol auf, trocknet ihn und erhält 2,28 g (96,3 %) 2-(2-Fluorphenyl)-l-hydroxy-
ethan-1,1-diphosphonsäure, Calciumsalz vom Schmelzpunkt oberhalb 350° C.
Bespiel 26
2-(4-Biphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester) wird wie im Beispiel 2 beschrieben mit Jodtrimethylsilan umgesetzt, aufbereitet und man erhält die 2-(Biphenyl)-l-hydroxy-ethan-l,l-bisphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 218-219° C (Isopropanol).

Claims (27)

  1. Patentansprüche ι Iy Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    R PO(OR2) (1I Ar-CH-C-OH (Jj
    P0(0R2)o
    worin
    R ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe
    R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und
    Ar einen gegebenenfalls durch Fluoratome, Chloratome, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, einen Naphthylrest, einen Biphenylrest oder einen Thienylrest darstellen.
  2. 2. 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester).
  3. 3. 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l-l-diphosphonsäure»
  4. 4. 2-(4-Biphenyl)-l-hydroxy-ethah-l,l-bis(phosphonsäuredimethylester).
  5. 5. 2-(4-Methoxyphenyl)-l-hydroxy-ethan-1.1-bis(phosphon-
    säure-dimethylester).
  6. 6. 2-(4-Methoxyphenyl)-l-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure.
  7. 7. 2-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-ethaη-1.1-bis(phosphonsäure-dimethylester) .
  8. θ. 2-(4-F1uorphenyl)-l-hydroxy-ethan.1.1-diphosphonsäure.
  9. 9. 2-(2-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester).
  10. 10. 2-(2-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-diphosphonsäure.
  11. 11. 2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester) .
  12. 12. 2-(2,6-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-diphosphonsäure.
  13. 13. 2-(2-Thienyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
  14. 14. 2-(2-Thieny1)-l-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure.
  15. 15. 2-(2-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
  16. 16. 2-(2-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-diphosphonsäure.
  17. 17. 2-(l-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester)·
  18. 18. 2-(l-Naphthyl)-l-hydroxy-ethan-l.1-diphosphonsäure.
  19. 19. 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester).
  20. 20. 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-diphosphonsäure.
  21. 21. 2-(3-Chlbrphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsaure-dimethylester).
  22. 22. 2-(3-Chlorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-diphosphonsäure.
  23. 23. 2-(4-Tolyl)-l-hydroxy'-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).
  24. 24. 2-(4-Tolyl)-l-hydroxy-ethan-l.l~diphosphonsäure.
  25. 25. 2-(j2-Fluorphenyl)-l-hydroxy-ethan-l.l-diphosphonsäure, Calciumsalz.
  26. 26. 2-(4-Biphenyl)-l-hydroxy-ethan-1,,1 -bisphosphoneäure.
  27. 27. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Diphosphonsäure-Derivat gemäß Anspruch
    1 bis 26. ' ' ' !
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