FI76096B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76096B
FI76096B FI830298A FI830298A FI76096B FI 76096 B FI76096 B FI 76096B FI 830298 A FI830298 A FI 830298A FI 830298 A FI830298 A FI 830298A FI 76096 B FI76096 B FI 76096B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
atom
chlorophenyl
group
same
fluorophenyl
Prior art date
Application number
FI830298A
Other languages
English (en)
Other versions
FI76096C (fi
FI830298L (fi
FI830298A0 (fi
Inventor
Helmut Biere
Clemens Rufer
Irmgard Boettcher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI830298A0 publication Critical patent/FI830298A0/fi
Publication of FI830298L publication Critical patent/FI830298L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76096B publication Critical patent/FI76096B/fi
Publication of FI76096C publication Critical patent/FI76096C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 76096
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten difosfo-nihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Id f-V PO(OR)2
W' \ A ^<CH,)-C—OH
10 —€ 1 v V· PO(OR) 2 Φ w jossa n on 1, 2 tai 3, R on vetyatomi, alkalimetalliatomi, 20 maa-alkalimetalliatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, W ja W ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, fluoriatomia tai klooriatomia ja toinen ryhmistä V ja V merkitsee typpiatomia ja toinen merkitsee mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitua me-25 tiiniryhmää.
Tunnetaan joukko anti-inflammatorisesti ja anti-flogisesti vaikuttavia karboksyylihappoja, kuten esim. ibu-profeeni, butifeeni, MK 830, fluoribiprofeeni, alklofe-naakki, pirprofeeni, ketoprofeeni, fenoprofeeni, klipro-30 feeni, suprofeeni, indoprofeeni, fenklofenaakki ja diklo-fenaakki, jotka ovat tunnettuja anti-inflammatorisesta vaikutuksestaan .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan Id mukaisten difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi 35 on tunnusomaista, että asyylifosfonaatti, jolla on yleinen kaava III
2 76096 w'—^ (CH2)n-copo(OR2)2 — li if v V'
5 III
Φ 10 w jossa n, W, W’, V ja V merkitsevät samaa kuin edellä, 2
ja R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saate-15 taan reagoimaan emästen läsnäollessa dialkyylifosfiitin kanssa, jolla on yleinen kaava IV
HPO(OR2)2 IV
2 20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, muodostuneet esterit saippuoidaan haluttaessa ja hapot muutetaan haluttaessa niiden suoloiksi.
Sopivia lähtöaineita kaavan Id mukaisten difosfo-nihappojohdannaisten valmistamiseksi ovat esimerkiksi tri-25 fetsolaakki, piratsolaakki ja lonatsolaakki.
Kaavan Id mukaisten difosfonihappojohdannaisten valmistus tapahtuu menetelmien mukaan, jotka ovat asiantuntijalle hyvin tunnettuja (Houben-Weyl, Methoden der Or-ganischen Chemie, Georg Thiene Verlag, Stuttgart, 4. pai-30 nos, 1963 osa XII/1, sivulta 453 alkaen), ja jotka on kuvattu yleisesti seuraavassa reaktiokaaviossa.
3 76096
Reaktiokaavio P (OR) ..
acoci -A-COPO(OR)2 5 \ \ HPO(OR)2 J emäs PO (OH)0 PO(OR)0 / 2 y 2 io x x
AC-OH esterxlohkaisu A-C-OH
\ *- \ PO(OH)2 PO(OR)2 15 Emäksinä, jotka soveltuvat keksinnön mukaisen me netelmän suorittamiseen, mainittakoon esimerkiksi sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini, dipropyyliamiini, di-isopropyyliamiini, mortoliini tai piperidiini. Reaktio suoritetaan inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten 20 eetterissä (esim. dietyylieetterissä, di-isopropyylieette-tissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa) tai klooratuissa hiilivedyissä (esim. dikloorimetaanissa, tetrakloori-etaanissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa).
Lopuksi tapahtuva esterin saippuointi voidaan suo-25 rittaa mineraalihappojen (esim. puoliksikonsentroidun suolahapon tai rikkihapon) avulla. Erityisen säästäen onnistuu lohkaisu inertissä liuottimessa (esim. jossakin edellä mainituista klooratuista hiilivedyistä) trimetyylisi-lyylijodidia käyttäen. Suolanmuodostusta varten annetaan 30 vapaiden happojen reagoida tavanomaisella tavalla vastaavien emästen kanssa.
Kaavan Id mukaisilla yhdisteillä on samoin kuin edellä mainituilla tunnetuilla karboksyylihapoilla, selvä anti-inflammatorinen (tulehdusta estävä) ja antiartriitti-35 nen (niveltulehdusta estävä) vaikutus. Mutta näihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna kaavan Id mukaisille yhdisteille on tunnusomaista, että ne kykenevät muun muassa 4 76096 vaikuttamaan luusolujen (luun emosolujen/luunsyöjäsolu-jen) rakennus- ja hajottamistoimintaan siten, että rotilla, joille on aikaansaatu niveltulehdus (artriitti), voidaan selvästi osoittaa parantava vaikutus.
5 Kaavan Id mukaisten yhdisteiden edulliset tera peuttiset ominaisuudet ilmenevät taulukossa I esitetyistä koetuloksista, jotka on saatu vertailemalla tunnettujen yhdisteiden I - III (piratsolaakki, lonatsolaakki sekä DE-hakemusjulkaisun 2 813 165 mukainen yhdiste) ominaisuuk-10 siä uusien, kaavan Id mukaisten yhdisteiden IV ja V vastaaviin ominaisuuksiin. Saatujen tulosten perusteella voidaan todeta, että uudet yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tehokkaampia apuaine-niveltulehduskokeessa ja erityisesti röntgen-"scoring"-kokeessa. Kokeet on suoritettu juLkai-15 suissa Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 17 (1982), s. 27 ja Arthritis and Rheumatism 22 (1979) s. 340 esitetyillä tavoilla pitoisuudella 5 mg/kg (s.c.).
76096 5 :rd
C
·· dfi df> af> dP dP
a room vo m • h rg ^ r-» vo
<D CO rH
0 P O X 4J H
1 P
CJ> H :<d
G <d C
•H > ·· dP dP
M a dP dP dP
O C h 00 0 <d tj* m r- to G o r·- a\ r ·η m
1 H C rH
φ Φ
O' Φ G
JJ gJ « dP dP
C Jp Q dp dP dp ϊΟ P o oo PS to · m m oo eg eg C\ m vo σ» rg 0) 0 A! to tfl e P P **
T3+JQ. dP dP dP dP dP
JP P
<D ,χ . vo τΓ oo o Η -Η σν m eg ^ m
3 (0 ON
g-> >
H
a) C
> φ c
•H a ·· dP dP dP dP dP
c h a 1 rH 00 |H vo m φ rH O m rH m ΙΛ ^ h com
H φ 0 <0 -P
^ P O :flj
M a P C
P < (0 ··
rH 0. dP dP dP dP dP
P
fO · rg co m rH m
Eh <3> H H *5* eg
•Η -H
rH rH I rH
>1 >1 — *· >1
>1 >« m — >h I
I rH C I Ή I rH I I rH
o φ COO rH 0 to rHl
^ 10 MH -HP I to -H I I
|+i 10 jaw ~ gJ Λ ~ H' W
rH flj rH I 6 ·ιΗ <Ö I H H H
I M I O* rH 3 *H M rH H >1 J3
~ — Γ0 - ·Η >ι >ι ' >1 >1 I
*H O4 -HJ3 rH >1 0( H >1 H rH
HI H 03 I *P Gil CO' >, m >1 ^ h * —. o m h φ w h >,1 ^ >1 ^ β c m 4H 1 c mh 4J i
c ^ -H c -Η -H (0 w vo -H — rd ·Η fl H
φ Η A< Φ -P <U H Jh H (TJ U U C
φ Ή Η ^ Ή φΑί+J 0 OH4JOO>i<00
gJ -H>ir0*H-Hiöa)Q4^O>iQ)aOO4t0Q
W Jn>it0MHfdHQJrHH>i*'HO.HI+gO1 •H OGHOOHtomOOAiCWmAi^Otd »Ö 0O00W0A*.C | Φ Ai ,C I I H Jp
J- rHMHWHg->WO'HCgTrHHO-H*r*HW-H
>1 Ai -H gJ A* Φ gJ M G '-r-HinC'-’HAiC
φ |Mn3l^n3rOO<lM,dOl>iOO
0 0 M >i G >ι Η I \^r 0 S’h'Hv^1 >1 Η Ή
srf ^-'3-HwaOJJWW Vj P JP W 'V G Ό W
I H Q. I I H I OQtrHI 01 Φ >t 0
^•lW^rpp)^^rtHMH’-'rggHrHMHrgiMJ2<W
M H M > H H H >
H
76096 6 Tällä, kaavan Id mukaisten yhdisteiden niveltulehdusta estävällä vaikutuksella on luotu perusta nivelreuman (reumatoidin artriitin), luuniveltulehduksen (osteo-artriitin), jäykistävän selkärangan niveltulehduksen 5 (spondylitis ankylosans) ja muiden vastaavien sairauksien, erityisesti kollageenin ja luuston sairauksien (osteopo-roosin-luun huokoistumisen, Paget'in taudin) hoidolle. Tämän lisäksi kaavan Id mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hyvinä kompleksinmuodostajina kalsiumille terapeutti-10 sesti mielekkäästi aina silloin, kun sairauden syyksi on todettu häiriintynyt kalsium-aineenvaihdunta, esim. sydän-verisuoniperäisissä sairauksissa, virhepaikkaisessa kalkkiutumisessa .
Yhdisteitä voidaan käyttää niiden estereinä, puo-15 liestereinä, edullisesti kuitenkin vapaina fosfonihappoi-na tai niiden alkali-, maa-alkalihydroksidien tai hyväksyttävien orgaanisten emästen kanssa muodostettuina fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina. Galeenisiksi valmisteiksi soveltuvat kapselit, tabletit, lääkerakeet, perä-20 puikot, mutta myös injektioliuokset ja iholle käytettävät valmisteet. Myös paikallinen käyttö ihotautien tai systee-misairauksien hoitamiseksi, on mahdollista.
Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 25 16,5 g 4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3- pyratsolietikkahappoa jäähdytettiin 400 ml:ssa dietyyli-eetteriä -15°C:seen ja lisättiin annoksittain 14,6 g fosforipentakloridia. Seosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan -15°C:ssa ja edelleen 2,5 tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten kir-30 kas liuos haihdutettiin vakuumissa, öljyistä jäännöstä sekoitettiin bensiinin kanssa (kiehumisalue 40 - 60°C.) , jolloin saatiin 16 g 4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)- 3-pyratsolietikkahappokloridia, jonka sp. oli 93 - 95°C.
Liuos, jossa oli 17,5 g 4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-35 fluorifenyyli)-3-pyratsolietikkahappokloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettiin 10°C:seen ja lisättiin 9,8 ml trietyylifosfiittia. Sekoitettiin vielä 3 tunnin ajan 10 - 15°C:ssa, liuos haihdutettiin vakuumissa ja öl- 7 76096 jyinen jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä. Saatiin 18,8 g (83,4 %) 2-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluo-rifenyyli)-3-pyratsolyylj^-l-hydroksieteenifosfonihappo-dietyyliesteriä, jonka sp. on 96 - 98°C.
5 Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 5,7 g dietyylifosfiittia ja 4,6 ml dietyyliamiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, li-sättiin pisaroittain 0 C:ssa liuos, jossa oli 18 g 2-£4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli)-l-10 hydroksieteeni-fosfonihappo-dietyyliesteriä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan 0 - 5°C:ssa. Seos haihdutettiin vakuumissaj kiteytettiin uudelleen dietyylieeteristä ja sitten hiilitetrakloridis-ta, jolloin saatiin 15,2 g (64,4 %) 2-^4-(4-kloorifenyy-15 li)-1-(4-fluorifenyyli)-pyratsolyyli}-l-hydroksietaani- 1,1-bis(fosfonihappodietyyliesteriä), jonka sp. on 141 -142°C.
Esimerkki 3 11,8 g 2-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyy-20 li)-3-pyratsolyyli^-l-hydroksietaani-l,1-bis(fosfonihap podietyyliesteriä) sekoitettiin 5 ekvivalentin kanssa jo-ditrimetyylisilaania 50 mltssa hiilitetrakloridia typpi-atmosfäärissä 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin vettä ja 25 asetonia, sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan ja saostu nut tuote kiteytettiin uudelleen etanolista. Näin saatiin 8,0 g (84 %) 2-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)- 3-pyratsolyyli^-l-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappoa, jonka sp. on 202 - 204°C.
30 Esimerkki 4 0,59 g:aan 2-^4- (4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorife-nyyli)-3-pyratsolyyli^-l-hydroksietaani-1,1-bis(fosfonihappodietyyliesteriä) lisättiin 4 ml 63-%:ista bromivety-happoa ja kuumennettiin 2 tunnin ajan 100°C:ssa. Sitten 35 seos laimennettiin vedellä ja annettiin jäähtyä. Saatu raakatuote hienonnettiin; kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,37 g (77 %) 2-(a-(4-kloorifenyyli)- 1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyylj^-l-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappoa, jonka sp. on 201 - 203°C.
76096
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli 1,9 g 2-^4-(4-kloorifenyyli)- 1- (4-fluorifenyyli)-S-pyratsolyyli^-l-hydroksietaani-l,1-difosfonihappoa 5 ml:ssa diemtyyliformamidia, lisättiin 5 liuos, jossa oli 0,8 g natriumvetykarbonaattia 10 ml:ssa vettä, ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Erottunut tuote imusuodatettiin, se pestiin pienellä määrällä vettä; kuivattiin 110°C:ssa, jolloin saatiin 1,6 g (76 %) 2- ^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-10 1-hydroksietaani-difosfonihappo-dinatriumsuolaa, jonka sp.
on 300°C:seen yläpuolella.
Esimerkki 6 {3-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-4-pyratsolyyli^-asetyylikloridin annettiin reagoida kuten esimerkissä 1 15 kuvattiin, trimetyylifosfiitin kanssa, ja puhdistettiin, jolloin saatiin 2-^3-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-3-pyrat-solyyli/-l-hydroksi-eteeni-fosfonihappodimetyyliest:eri, jonka sp. on 174°C (dietyylieetteri); saanto: 80 %.
Esimerkki 7 20 2-^3-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-4-pyratsolyyli^- 1-hydroksi-eteeni-fosfonihappodimetyyliesterin annettiin reagoida dimetyylifosfiitin kanssa kuten esimerkissä 2 kuvattiin, ja puhdistettiin, jolloin saatiin 69 %:n saannolla, 2-^3- (4-kloorifenyyli) -l-fenyyli-3-pyratsolyyli,)-25 1-hydroksi-etaani-l,1,-bis(fosfonihappo-dimetyyliesteri), jonka sp. on 130°C.
Esimerkki 8 2-^3-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-4-pyratso Lyyli}-1-hydroksi-etaani-l,1-bis(fosfonihappo-dimetyyliesterin) 30 annettiin reagoida kuten esimerkissä 3 kuvattiin, ja puhdistettiin, jolloin saatiin 78 %:n saannolla, 2-^3-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-3-pyratsolyyli}-l-hydroksi-etaa-ni-1,1-difosfonihappo, jonka sp. on 199°C.
9 76096
Esimerkki 9 a) Suspensioon, jossa oli 0,7 g 80-%:ista natrium-hydridiä 40 ml:ssa 1,2 dimetoksietaania, lisättiin 20°C:ssa 2,8 g malonihappodimetyyliesteriä ja seosta se- 5 koitettiin 30 minuutin ajan. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 7,3 g 3-bromimetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-pyratsolia 30 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen tavanomaisella tavalla; jäännös kilo teytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolloin saatiin 4.2 g £4-(4-kloorifenyyli)-l-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsol-yylimetyyli}1-malonihappodimetyyliesteriä, jonka sp. on 123°C.
b) Liuokseen, jossa oli 0,9 g ^4-(4-kloorifenyyli)- 15 1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyylimetyyli7-malonihappodi- metyyliesteriä 2,5 mlrssa etanolia, lisättiin 12 ml 2-n vesipitoista natronlipeätä ja kuumennettiin 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Seoksen annettiin jäähtyä, saatettiin happameksi 2-n suolahapolla; sakka kiteytettin uudelleen 20 asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,8 g (4-kloorifenyy-li)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyylimetyyli)-malonihap-poa, jonka sp. on 188°C.
c) Liuosta, jossa oli 3 g /4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyylimetyyli^-malonihappoa 25 50 mlsssa klooribentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyt täen kunnes kaasun kehittyminen oli päättynyt (noin 2,5 tunnin ajan). Seos haihdutettiin vakuumissa; jäännös kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 2.2 g 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyrat-30 solyyli^-propionihappoa, jonka sp. on 131°C.
d) Seokseen, jossa oli 1,9 g 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-propionihappoa 60 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin 0°C:ssa annoksittain 1,3 g fos-foripentakloridia ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan.
35 Sitten se haihdutettiin; jäännös kiteytettiin uudelleen bensiinistä, jolloin saatiin 1,85 g 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-propionihappokloridia, jonka sp. on 111°C.
10 76096 e) Liuokseen, jossa oli 1,85 g 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4 — fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-propionihappokloridia 10 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin pisaroittain 0°C:ssa liuos, jossa oli 0,7 g trimetyylifosfiittia 2 ml:ssa di- 5 metyylieetteriä. Seoksen annettiin seistä 3 päivän ajan, ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,98 g 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-l-oksopropaani-l-fosfonihappo-dimetyyliesteriä öljynä.
f) Liuokseen, jossa oli 0,55 g dimetyylifosfiittia ja 10 50 mg dietyyliamiinia 10 ml:ssa dietyylieetteriä, lisät- tiin pisaroittain 0 C:ssa liuos, jossa oli 1,98 g 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-l-okso-propaani-l-fosfonihappo-dimetyyliesteriä 15 ml:ssa dietyylieetteriä ja 10 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten sekoitet-15 tiin 3 päivän ajan 0°C:ssa, reaktioseosta käsiteltiin edelleen tavanaomaisella tavalla, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1 g 3-^4-(4-kloorifenyyli) -1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-l-hydroksi-propaani-1,1-bis(fosfonihappo-dimetyyliesteriä), jonka sp. 20 on 131°C.
Esimerkki 10
Suspensioon, jossa oli 0,22 g 3-^4-(4-kloorifenyyli) -1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli7-l-hydroksipropaa-ni-1,1-bis(fosfonihappo-dimetyyliesteriä) 4 mlrssa tetra-25 kloorimetaania, lisättiin 0°C:ssa 0,34 g joditrimetyyli-silaania, ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 0°C:ssa ja edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 130 mg 3-^4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-30 fluorifenyyli)-3-pyratsolyyli^-l-hydroksi-propaani-1,1-di- fosfonihappoa, jonka sp. on 223°C.

Claims (3)

11 76096 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava Id —X ?0,0R’2 \-A JcH2ln-C-°H Id Il τ' PO(OF),
15 W jossa n on 1, 2 tai 3, R on vetyatomi, alkalimetalliatomi, maa-alkalimetalliatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä, W ja W ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, fluoriatomia tai klooriatomia ja toinen ryhmistä V ja V merkitsee typpiatomia ja toinen merkitsee mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitua metiiniryhmää, tunnettu siitä, että asyylifosfo-naatti, jolla on yleinen kaava III 25 "'—•‘sf--^ (CH2)n-COPO(OR2)2 V V' III 30 Φ
35 W 12 76096 jossa n, W, W, V ja V merkitsevät samaa kuin edellä, 2 ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan emästen läsnäollessa dialkyylifosfiitin kanssa, jolla on yleinen kaava IV 5 2 HPO(OR )2 IV 2 ]ossa R merkitsee samaa kuin edellä, muodostuneet esterit saippuoidaan haluttaessa ja hapot muutetaan haluttaessa niiden suoloiksi. 10 13 76096 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara difosfonsyraderivat med den allmänna formeln 5 Id --- PO(OR)2 w'™v=X-—z,ch2'"— i-oH *1 PO (OR) j v v· · 10 Φ 15 1 W väri n är 1, 2 eller 3, R är en väteatom, en alkalime-tallatom, jordalkalimetallatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, W och W är lika eller olika och be-tecknar en väteatom, en fluoratom eller en kloratom 20 och den ena av grupperna V och V betyder en kväveatom och den andra stär för en metingrupp, vilken eventuellt substituerats med en fenylgrupp, känneteck-n a t därav, att man omsätter ett acylfosfonat med den allmänna formeln III 25 W—V S\ y (CH9) -COPO(OR2) , v v 3° ^ . Φ w
FI830298A 1982-01-27 1983-01-27 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. FI76096C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823203308 DE3203308A1 (de) 1982-01-27 1982-01-27 Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3203308 1982-01-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830298A0 FI830298A0 (fi) 1983-01-27
FI830298L FI830298L (fi) 1983-07-28
FI76096B true FI76096B (fi) 1988-05-31
FI76096C FI76096C (fi) 1988-09-09

Family

ID=6154493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830298A FI76096C (fi) 1982-01-27 1983-01-27 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4503049A (fi)
JP (5) JPS58174393A (fi)
AT (1) ATE17356T1 (fi)
AU (1) AU561542B2 (fi)
CA (1) CA1224459A (fi)
DE (2) DE3203308A1 (fi)
DK (1) DK172832B1 (fi)
ES (1) ES519323A0 (fi)
FI (1) FI76096C (fi)
GR (1) GR77146B (fi)
ZA (1) ZA83566B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3425812A1 (de) * 1984-07-13 1986-01-16 Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg Neue 1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologische zubereitungen, insbesondere zur behandlung von knochentumoren
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2038692T4 (es) * 1986-11-21 2012-02-10 Novartis Ag Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos.
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US4950615A (en) * 1989-02-06 1990-08-21 International Solar Electric Technology, Inc. Method and making group IIB metal - telluride films and solar cells
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
US5128328A (en) * 1991-10-25 1992-07-07 American Home Products Corporation Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US5618804A (en) * 1992-07-10 1997-04-08 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
IL150062A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Proton pump inhibitors
US6942262B2 (en) * 2001-09-27 2005-09-13 Shape Corporation Tubular energy management system for absorbing impact energy
DE10152005A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20050065171A1 (en) * 2003-06-25 2005-03-24 Shakespeare William C. Substituted purine derivatives
FR2926081B1 (fr) * 2008-01-03 2010-02-19 Univ Nantes Derives d'acide hydroxy-bisphosphonique comme vecteur ciblant le tissu osseux
JP5363045B2 (ja) * 2008-07-24 2013-12-11 大八化学工業株式会社 ホスホン酸の製造方法
WO2010035664A1 (ja) * 2008-09-24 2010-04-01 田辺三菱製薬株式会社 ビスホスホン酸誘導体の製法
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2043073B (en) * 1979-02-13 1983-05-11 Symphar Sa Mono-and diphosphonate compounds
GB2079285B (en) * 1980-07-09 1984-05-23 Symphar Sa Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI76096C (fi) 1988-09-09
ZA83566B (en) 1983-10-26
JPH051086A (ja) 1993-01-08
JPH0549676B2 (fi) 1993-07-26
JPH0549679B2 (fi) 1993-07-26
US4503049A (en) 1985-03-05
AU561542B2 (en) 1987-05-14
ES8400119A1 (es) 1983-11-01
DE3203308A1 (de) 1983-07-28
ATE17356T1 (de) 1986-01-15
GR77146B (fi) 1984-09-07
DK172832B1 (da) 1999-08-09
FI830298L (fi) 1983-07-28
AU1074283A (en) 1983-08-04
JPH0549678B2 (fi) 1993-07-26
CA1224459A (en) 1987-07-21
DK29983D0 (da) 1983-01-26
JPH051085A (ja) 1993-01-08
DK29983A (da) 1983-07-28
JPH051087A (ja) 1993-01-08
JPH051274B2 (fi) 1993-01-07
ES519323A0 (es) 1983-11-01
JPS58174393A (ja) 1983-10-13
JPH0549677B2 (fi) 1993-07-26
DE3361731D1 (en) 1986-02-20
JPH051088A (ja) 1993-01-08
FI830298A0 (fi) 1983-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76096B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat.
FI77041C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat.
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
US4746654A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
US5128331A (en) Method for lowering plasma lipid levels or blood pressure
US5538957A (en) Phosphonosuccinic acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
SK63493A3 (en) Novel bisphosphonic acids derivatives and process for its preparation
FI89365C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
SU1375141A3 (ru) Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
EP0084822B1 (de) Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69022593T2 (de) Neue methylenbisphosphonsäurederivate.
NO174152B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer
IE54136B1 (en) Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO2004026245A2 (en) Substituted phosphonate compounds having bone anabolic activity
US4524211A (en) Process for the production of substituted phosphonic and phosphinic acids and thiazolidinyl phosphonic and phosphinic acid ester intermediates
JPWO2006038719A1 (ja) ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤
IE54135B1 (en) Diphosphonic acid derivatives, and pharmaceutical preparations containing them
CA2127115C (en) Methane diphosphonic acid derivative, its production process and its pharmaceutical applications
JPS6136288A (ja) 塩素置換ホスホリルメチルカルボニル誘導体の製造方法およびその製造のための新規な中間体
DE3243917A1 (de) Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT