FI77041C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77041C FI77041C FI830299A FI830299A FI77041C FI 77041 C FI77041 C FI 77041C FI 830299 A FI830299 A FI 830299A FI 830299 A FI830299 A FI 830299A FI 77041 C FI77041 C FI 77041C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl ester
- phosphonic acid
- hydroxyethane
- formula
- acid dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- -1 2- (4-chlorophenyl) -1-hydroxyethylene phosphonic acid dimethyl ester Chemical compound 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVIXBXVUOUVMSV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-dimethoxyphosphorylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 AVIXBXVUOUVMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFFZSWGKGRSYOQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC=C1F XFFZSWGKGRSYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLRLLSRGLQXHLC-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 MLRLLSRGLQXHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRDBQGBQYINBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VFRDBQGBQYINBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUMKNGTWQNSAQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O KUMKNGTWQNSAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- SLXNVBFPCUGINW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-dimethoxyphosphorylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SLXNVBFPCUGINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDDHVKZRWFIGT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoylphosphonic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CCC(P(O)(=O)O)=O HDDDHVKZRWFIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXXPEDMEKCYMB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-dimethoxyphosphorylbutan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 FVXXPEDMEKCYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920008712 Copo Polymers 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033678 Thelitis Diseases 0.000 description 1
- JMJWRODFUKUZFR-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JMJWRODFUKUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWTZZZAMLTZOW-UHFFFAOYSA-N [2-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JYWTZZZAMLTZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAGEXGZBCAOLO-UHFFFAOYSA-N [2-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=C(F)C=C1 HLAGEXGZBCAOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPLESMLRNYWFT-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VEPLESMLRNYWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQZJYMWMIUNNV-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 REQZJYMWMIUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQGAVAKPLSHND-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 IQQGAVAKPLSHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015202 calcium metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001413 spine osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
77041
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten di-fosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
PO (OR2) 0 I 2
Ar-(CH,) -C-OH I
- n^,2 jossa n on 1, 2 tai 3, 2 R on vetyatomi, alkalimetalliatomi, maa-alkalimetalli-15 atomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja Ar on fluoriatomeilla tai klooriatomeilla substituoitu fenyyliryhmä.
Uusilla kaavan I mukaisilla difosfonihappojohdannaisilla on päinvastoin kuin karboksyylihapoilla, joilla 20 on kaava IV
Ar-(CH-) -COOH IV
2 n jossa Ar ja n merkitsevät samaa kuin edellä, selvä anti-25 inflammatorinen (tulehdusta estävä) ja anti-artriittinen (niveltulehdusta estävä) vaikutus. Tämän lisäksi niille on tunnusomaista, että ne kykenevät muun muassa vaikuttamaan luusolujen (luun emosolujen/luun syöjäsolujen) toimintaan siten, että rotilla, joille on aiheutettu ni-30 veltulehdus (artriitti), voidaan selvästi osoittaa parantava vaikutus.
DE-hakemusjulkaisusta 2 813 165 ja EP-hakemusjulkaisusta 15 370 tunnetut difosfonihappojohdannaiset eivät omaa yhtä hyvää niveltulehdusta estävää vaikutusta 35 kuin uudet kaava I mukaiset yhdisteet.
2 77041
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.
5 Tämä difosfonihappo-johdannaisten valmistus ta pahtuu asiantuntijalle hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Gerig Thieme Verlag, Stuttgart, 4. painos, 1963, osa XII/1, sivulta 453 alkaen), jotka on esitetty seuraavas- 10 sa reaktiokaaviossa: 9 hpo7r2 P(0R )-> ? k
Ar(CH2)n-C0Cl -Ar (CH2) n~C0P0 (OIT) 2 I emas 15 (V) (II) \ po(oh)2 \ po(or2)2
S esterilohkaisu I
Ar(CH-) -C-OH <- Ar(CH-) -C-OH
2'n ^ ^ 2 n | 20 PO(OH)2 PO(OR2)2 (Ib) (Ia) 25 Emäksinä, jotka soveltuvat keksinnön mukaisen me netelmän suorittamiseen, mainittakoon esimerkiksi sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini, dipropyyliamiini, di-isopropyyliamiini, morfoliini tai piperidiini. Reaktio suoritetaan inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten 30 eetterissä (esim. dietyylieetterissä, di-isopropyylieet-terissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa) tai klooratuissa hiilivedyissä (esim. dikloorimetaanissa, tetra-kloorietaanissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa).
Mahdollisesti lopuksi tapahtuva esterin saippu- 35 ointi voidaan suorittaa mineraalihappojen (esim. puoliksi konsentroidun suolahapon tai rikkihapon) avulla. Erityisen säästäen onnistuu lohkaisu jossakin inertissä liuot-timessa (esim. jossakin edellä mainituista klooratuista 3 77041 hiilivedyistä) trimetyylisilyylijodidia käyttäen. Suolan-muodostusta varten annetaan vapaiden happojen reagoida tavanomaisella tavalla vastaavien emästen kanssa.
Keksinnön mukaiseen menetelmään tarvittavia, kaa-5 van II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa vastaavista happoklorideista antamalla niiden reagoida kaavan III mukaisten dialkyylifosfiittien kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden niveltulehdusta estävällä vaikutuksella on luotu perusta nivelreuman 10 (reumatoidin artriitin), luu-niveltulehduksen (osteoart-riitin), jäykistävän selkärangan niveltulehduksen (spondylitis ankylosans) ja muiden vastaavien sairauksien, erityisesti kollageenin ja luuston sairauksien ^osteoporoosin (luun huokoistumisen) , Paget'in taudiji) hoidolle. 15 Tämän lisäksi fosfonaatteja voidaan käyttää hyvin kompleksinmuodostajina kalsiumille terapeuttisesti mielekkäästi aina silloin, kun sairauden syyksi on todettu häiriytynyt kalsiumaineenvaihdunta, esimerkiksi sydän-verisuoni-peräisissä sairauksissa, virhepaikkaisessa kalkkiutumi-20 sessa.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 813 165 ja EP-hakemus-julkaisusta 15 370 tunnetut yhdisteet sekä apuaine-nivel-tulehduskokeessa että röntgen-scoring-kokeessa. Kokeet 25 suoritettiin tutkittavan aineen pitoisuudella 5 mg/kg s.c. menetelmillä, jotka on esitetty julkaisuissa Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 17 (1982) 27 ja Arthritis and Rheumatism 22 (1979) 340. Saadut tulokset ilmenevät seu-raavasta taulukosta.
4 77041 :(0
G
:(0 dP dP dP dP
• ^ tfl CM -H H· VO *t>
«.3 OÄ Ί· "3* VO VO
d) -P Ή a 0 p 4.4 44 <0 --— 1 -H £ :(0
tT> (0 O G
£ > -H :(0 OP dP dP dP
-Η -P > p G 44 · -H r-( 00 0 00 0 d) G rH :(0 H· ro r~ r~ U G £ in ft cn -h 4-c_____ 1 Ή G -H £ :(0
d) OJ (0 G dP dP dP dP
{71 d) t- :(0 P -P (0 > m cn 00 «3* G 43 <D · -H ro ^ vo t"· «D O O ov :(0 (¾ in 44 cn ft :(0
I G
·>. φ :(0 dP dP dP dP
CD O · > 0 44 CN -H VD 00 rH H1 X 0 :(0 (N (N h· to ID rH ft
£ P
Ό -P----—...........
£ O :<0
0 a) 44 G
44 rH -H :(0
44 £ (0 > dP dP dP dP
P 4J > (0 · -H
rH iH £ rH :(0 CN CN ΟΊ 00 3 0) £ om ft on 00 h· h1
(0 > Q) -H
Η -H £ -P
£ -H 44--------- 1 Ή £ d) >H £ :(0 £ Q) IW £
•H Q) :(0 dP dP dP dP
(0 -P G > G ,£ (0 · -H 00 σ> r- ro ft G ·(- σ\ :(0 ή ro .< U) (0 <Ν ft
H I I
I ό -h n 1
H >1 £ ΙΟ I rH
- 43 0 — ^ m ~
rH 14-10 -H cn -H >H
I ^ CO f- H -H rH 1
Φ -H -H 0 ro >1 XI >1 -H
£ £ O cn rH 4-1 >1 I >1 £ O
•H (0 ft co >,ϋ)ιη G-H £ (0 ft (0 (OftrH >1 -H rH Q)G Q) (0 ft -P (0 GXt 4-1 (0 cwft(0 (0 O) 43 ro <UI»< -H(0 -H O 43
> -Η -H rH 4-1 -H I P -P P P -H
(0 C0£00-H£ft O d> Ο O ft £
-P 440 P (0 W O-Hft O-HO
-p O et-ι (N O (0 - iH (0 ft iHCOMH
•H p ω Ο -P 44 44 (0 44 44 <0
44 TJOC Ή d) O I O 43 IOO
-P >1 4-1 1 Al-Hft rf4-H rf^lH
£ 3 ID W icoft ~ -Ö G ~ O M
Eh I -HQ -^44(0 Ι>ιΟ I >1 -H
η Λ - -03 cn 43 4-( ro 43 Λ O H H >
·· H H H H
G H
5 77041
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää estereinä, puoliestereinä - edullisesti kuitenkin vapaina fosfonihappoina tai alkali-, maa-alkalihydroksidien tai hyväksyttävien orgaanisten emästen kanssa muodostettui-5 na fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina.
Galeenisiksi valmisteiksi soveltuvat kapselit, tabletit, lääkerakeet, peräpuikot, sekä myös injektio-liuokset ja iholle käytettävät valmisteet. Myös paikallinen käyttö ihosairauksien tai systeemisten sairauksien 10 hoitamiseksi on mahdollinen.
Reaktiokaaviossa esitettyjä synteesitapoja on selvennetty lähemmin seuraavissa suoritusesimerkeissä käyttäen apuna tyypillisiä edustajia.
Esimerkki 1 15 Liuokseen, jossa oli 9,5 g 4-kloorifenyylietikka- happokloridia 50 ml:ssa dietyylieetteriä, tiputettiin 0°C:ssa sekoittaen liuos, jossa oli 6,9 g trimetyylifos-fiittia 20 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoitettiin vielä 90 min ajan ja erottunut sakka imusuodatettiin, jolloin 20 saatiin 9,3 g (71 %) 2-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksietee-ni-fosfonihappodimetyyliesteriä; sp. 89 - 92°C.
Liuokseen, jossa oli 1,5 g dimetyylifosfiittia ja 0,114 g dietyyliamiinia 50 ml:ssa dietyylieetteriä, tiputettiin 0°C:ssa liuos, jossa oli 3,95 g 2-(4-kloorife-25 nyyli)-1-hydroksieteeni-fosfonihappodimetyyliesteriä. Sekoitettiin vielä 60 tunnin ajan 0°C:ssa, erottunut tuote imusuodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 4,0 g (71,6 %) 2-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-etaani-1,1-bis(fosfonihappodimetyyliesteriä); sp. 123°C. 30 Esimerkki 2
Suspensioon, jossa oli 3,35 g 2-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-bis(fosfonihappodimetyyliesteriä) 30 mltssa hiilitetrakloridia, tiputettiin typpisuojakaa-sussa 0°C:ssa 8,7 g joditrimetyylisilaania. Seoksen an-35 nettiin seistä 4 tuntia, haihdutettiin, jäännös hydrolysoitiin asetoni/vedellä ja kiteytettiin uudelleen aseto-nitriili/dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,45 g 2—(4— kloorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-difosfonihappoa; sp. 219°C.
6 77041
Esimerkki 3 3,35 g 2-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksietaani-1,1-bis(fosfonihappodimetyyliesteriä) kuumennettiin 20ml:ssa väkevöityä suolahappoa 2 tunnin ajan höyryhauteella. Sit- 5 ten seoksen annettiin jäähtyä, laimennettiin vedellä, erottunut tuote imusuodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen asetonitriili/dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,21 g (78 %) 2-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksietaa-ni-1,1-difosfonihappoa; sp. 219°C.
10 Esimerkki 4 4-fluorifenyyli-etikkahappokloridin annettiin reagoida kuten esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-fluo-rifenyyli)-1-hydroksietaani-l-fosfonihappodimetyylieste-ri; sp. 63°C (heksaani/di-isopropyylieetteristä).
15 Saadun tuotteen annettiin reagoida kuten esimer kissä 1 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(4-fluorifenyyli)- 1- hydroksietaani-l,1-bis(foafonihappodimetyyliesteri); sp. 129°C (dietyylieetteristä).
Esimerkki 5 20 2-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-bis- (fosfonihappodimetyyliesterin) annettiin reagoida kuten esimerkissä 2 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(4-fluorifenyyli) -1-hydroksietaani-l , 1-difosfonihappo; sp. 211 -213°C (isopropanolista).
25 Esimerkki 6 2-fluorifenyyli-etikkahappokloridin annettiin reagoida kuten esimerkissä 1 kuvattiin, jolloin saatiin 2- (2-fluorifenyyli)-1-hydroksieteeni-l-fosfonihappodime- tyyliesteri; sp. 71 - 73°C (hiilitetrakloridi/heksaanis- 30 ta).
Saadun tuotteen annettiin reagoida kuten esimerkissä 1 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(2-fluorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-bis(foasfonihappodimetyyliesteri); sp. 146 - 148°C (hiilitetrakloridi/di-isopropyyliesteris- 35 tä).
7 77041
Esimerkki 7 2-(2-fluorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-bis-(fosfonihappodimetyyliesterin) annettiin reagoida kuten esimerkissä 2 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(2-fluorife-5 nyyli)-1-hydroksietaani-l,1-difosfonihappo; sp. 218 -220°C (isopropanolista).
Esimerkki 8 2,6-dikloorifenyyli-etikkahappokloridin annettiin reagoida kuten esimerkissä 1 kuvattiin 2-(2,6-di-10 kloorifenyyli)-1-hydroksieteeni-l-fosfonihappodimetyyli- esteriksi.
Saadun tuotteen annettiin reagoida kuten esimerkissä 1 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(2,6-dikloorifenyy-li)-1-hydroksietaani-l,1-bis(fosfonihappodimetyyliesteri); 15 sp. 130 - 132°C (tolueenista).
Esimerkki 9 2- (2,6-dikloorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-bis(fosfonihappodimetyyliesterin) annettiin reagoida vastaavasti kuin esimerkissä 2 kuvattiin, jolloin saatiin 20 2-(2,6-dikloorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-difosfoni happo; sp. 226 - 228°C (isopropanolista).
Esimerkki 10 3- kloorifenyyli-etikkahappokloridin annettiin reagoida esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin 25 saatiin 2-(3-kloorifenyyli)-1-hydroksieteeni-l-fosfoni- happodimetyyliesteri; sp. 136 - 138°C (dietyylieetteris-tä) .
Saadun tuotteen annettiin reagoida kuten esimerkissä 1 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(3-kloorifenyyli)-30 1-hydroksietaani-l,1-bis(fosfonihappodimetyyliesteri); sp. 115 - 116°C (heksaani/dietyylieetteristä).
Esimerkki 11 2-(3-kloorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-bis-(fosfonihappodimetyyliesterin) annettiin reagoida kuten 35 esimerkissä 2 kuvattiin, jolloin saatiin 2-(3-kloorife nyyli) -1-hydroksietaani-l, 1-difosfonihappo; sp. 198 -200°C (isopropanolista).
8 77041
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli 2,1 g 2-(2-fluorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-difosfonihappoa 30 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 1,23 g kalsiumasetaattia 5 10 ml:ssa vettä, ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen läm pötilassa. Sitten sakka imusuodatettiin, kiehautettiin etanolin kanssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,28 g (96,3 %) 2-(2-fluorifenyyli)-1-hydroksietaani-l,1-difosfonihappoa, kalsiumsuolaa, jonka sp. oli 350°C:een ylä-10 puolella.
Esimerkki 13 3-(4-kloorifenyyli)-1-okso-propaani-l-fosfoni- happo-dimetyyliesteri a) Liuokseen, jossa oli 5,1 g 3-(4-kloorifenyyli)- 15 propionihappokloridia 25 mlrssa dietyylieetteriä, tipu tettiin 0°C:ssa liuos, jossa oli 3,6 g trimetyylifosfiit-tia 10 ml:ssa dietyylieetteriä. Ensiksi sekoitettiin 2,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten edelleen 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuos 20 oli haihdutettu, jäännös tislattiin kuulaputkessa 200 - 205°C:ssa ja 0,02 mm:n paineessa. Saatiin 5,2 g (74 %) 3- (4-kloorifenyyli)-1-okso-propaani-l-fosfonihappo-di-metyyliesteriä.
3-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-propaani-l,1-25 bis(fosfonihappo-dimetyyliesteri) b) Liuokseen, jossa oli 2,1 g dimetyylifosfiittia ja 0,1 g dietyyliamiiinia 15 ml:ssa dietyylieetteriä, tiputettiin sekoittaen 0°C:ssa liuos, jossa oli 4,7 g 3-(4-kloorifenyyli)-1-okso-propaani-l-fosfonihappodimetyyli- 30 eetteriä. Sekoitettiin edelleen 30 min ajan, sakka imu-suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä. Saatiin 5,6 g (84 %) 3-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-propaani-l,1-bis (fosfonihappo-dimetyyliesteriä; sp. 112°C.
9 77041
Esimerkki 14 3-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-di- fosfonihappo 2,7 g:aan 3-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksipropaa-5 ni-bis(fosfonihappodimetyyliesteriä) lisättiin 17 ml suolahappoa ja kuumennettiin 3 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytymä imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 1,62 g (70 %) 3-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-di-10 fosfonihappoa; sp. 201°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 valmistettiin:
Esimerkki 15 a) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-oksopropaani-l-fosfo-nihappo-dimetyyliesteri (kuulaputkitislaus 0,03 mm:ssä, 15 235 - 240°C:een uunilämpötila), ja siitä b) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-bis(fosfonihappo-dimetyyliesteri); sp. 120°C (heksaani/ dietyylieetteristä).
Esimerkki 16 20 a) 4-(4-kloorifenyyli)-1-oksobutaani-l- fosfoni happo-dimetyyliesteri (kuulaputki-tislaus 0,02 mm:ssä, 225°C:een uunilämpötila), ja siitä b) 4- (4-kloorifenyyli)-1-hydroksibutaani-l,1-bis-(fosfonihappo-dimetyyliesteri); sp. 75°C (heksaani/di-25 etyylieetteristä).
Vastaavasti kuin esimerkissä 2 valmistettiin:
Esimerkki 17 3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo; sp. 187°C (isopropanolista).
30 Esimerkki 18 4- (4-kloorifenyyli)-hydroksibutaani-1,1-difosfo-nihappo; sp. 181°C (isopropanolista).
Claims (2)
10 77041 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava I PO(OR2)- I 2 Ar-(CH_) -C-OH I 2. j PO(OR2)~ 10 jossa n on 1, 2 tai 3, 2 R on vetyatomi, alkalimetalliatomi, maa-alkalimetalli-atomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja Ar on fluoriatomeilla tai klooriatomeilla substituoitu 15 fenyyliryhmä, tunnettu siitä, että asyylifosfonaatti, jolla on kaava II Ar- (CH„) -C0-P0(0R2)o II 2 n 2 20 2 jossa Ar, n ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emästen läsnäollessa dialkyylifosfiitin kanssa, jolla on kaava III
25 HPO(OR2)2 III 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, muodostuneet esterit saippuoidaan haluttaessa ja hapot muutetaan haluttaessa suoloiksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823203309 DE3203309A1 (de) | 1982-01-27 | 1982-01-27 | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3203309 | 1982-01-27 | ||
| DE19823225468 DE3225468A1 (de) | 1982-07-05 | 1982-07-05 | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3225468 | 1982-07-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830299A0 FI830299A0 (fi) | 1983-01-27 |
| FI830299L FI830299L (fi) | 1983-07-28 |
| FI77041B FI77041B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77041C true FI77041C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=25799266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830299A FI77041C (fi) | 1982-01-27 | 1983-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473560A (fi) |
| EP (1) | EP0085321B1 (fi) |
| AU (1) | AU559513B2 (fi) |
| CA (1) | CA1202635A (fi) |
| DE (1) | DE3365492D1 (fi) |
| DK (1) | DK30083A (fi) |
| ES (1) | ES8400118A1 (fi) |
| FI (1) | FI77041C (fi) |
| GR (1) | GR77145B (fi) |
| IL (1) | IL67763A0 (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3364638A (en) * | 1965-08-02 | 1968-01-23 | Johnson & Johnson | Composite plastic and corrugated panel |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| DE3334211A1 (de) * | 1983-09-22 | 1985-04-04 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Dihydroxyalkandiphosphonsaeuren |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH0377894A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Toray Ind Inc | メチレンジホスホン酸化合物 |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| US5204334A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-20 | Ciba-Geigy Corporation | Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders |
| DK0561948T3 (da) * | 1990-12-07 | 1995-08-21 | Upjohn Co | Phosphonsyrederivater, der kan anvendes som antiinflammatoriske midler |
| US5217994A (en) * | 1991-08-09 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives |
| US5204350A (en) * | 1991-08-09 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives |
| ES2114946T3 (es) * | 1991-09-05 | 1998-06-16 | Toray Industries | Derivado de acido metanodifosfonico, su produccion y uso medicinal. |
| FR2683528A1 (fr) * | 1991-11-12 | 1993-05-14 | Bretagne Occidentale Universit | Prodrogues et analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-sterouidiens de type arylacetique ou arylpropionique. |
| US5618804A (en) * | 1992-07-10 | 1997-04-08 | Toray Industries, Inc. | Methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals |
| TW393488B (en) * | 1995-04-20 | 2000-06-11 | Merck & Co Inc | Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates |
| FR2784031B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-02-01 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
| WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| EP1246829A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-10-09 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel heterocycles |
| IL150062A0 (en) | 1999-12-17 | 2002-12-01 | Ariad Pharma Inc | Proton pump inhibitors |
| FR2827289B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2004-07-23 | Univ Paris 13 | Nouveau derive d'acide diphosphonique, son application en therapeutique et procede de preparation |
| DE60235085D1 (de) | 2001-07-16 | 2010-03-04 | Univ Paris Xiii | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| WO2005009348A2 (en) * | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purine derivatives |
| EP2001486A4 (en) * | 2006-03-17 | 2010-12-29 | Univ Illinois | BIPHOSPHONATE COMPOUNDS AND CORRESPONDING METHODS |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3664975A (en) * | 1970-04-13 | 1972-05-23 | Monsanto Co | Flame resistant polyurethane prepared by adding an ethane diphosphonate into the urethane-forming mixture |
| US4069246A (en) * | 1971-12-31 | 1978-01-17 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Production of 1-hydroxy-alkane-1,1-diphosphonic acids |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1983
- 1983-01-14 DE DE8383100283T patent/DE3365492D1/de not_active Expired
- 1983-01-14 EP EP83100283A patent/EP0085321B1/de not_active Expired
- 1983-01-25 AU AU10743/83A patent/AU559513B2/en not_active Ceased
- 1983-01-25 GR GR70330A patent/GR77145B/el unknown
- 1983-01-26 CA CA000420239A patent/CA1202635A/en not_active Expired
- 1983-01-26 DK DK30083A patent/DK30083A/da unknown
- 1983-01-27 IL IL67763A patent/IL67763A0/xx unknown
- 1983-01-27 US US06/461,412 patent/US4473560A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-27 FI FI830299A patent/FI77041C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-27 ES ES519322A patent/ES8400118A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK30083D0 (da) | 1983-01-26 |
| US4473560A (en) | 1984-09-25 |
| EP0085321A2 (de) | 1983-08-10 |
| AU559513B2 (en) | 1987-03-12 |
| CA1202635A (en) | 1986-04-01 |
| FI830299L (fi) | 1983-07-28 |
| FI830299A0 (fi) | 1983-01-27 |
| FI77041B (fi) | 1988-09-30 |
| DE3365492D1 (en) | 1986-10-02 |
| DK30083A (da) | 1983-07-28 |
| AU1074383A (en) | 1983-08-04 |
| IL67763A0 (en) | 1983-05-15 |
| ES519322A0 (es) | 1983-11-01 |
| GR77145B (fi) | 1984-09-07 |
| EP0085321A3 (en) | 1983-08-17 |
| ES8400118A1 (es) | 1983-11-01 |
| EP0085321B1 (de) | 1986-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77041C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. | |
| FI76096B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat. | |
| DK173936B1 (da) | Phenolsubstituerede gem-diphosphonatderivater, fremgangsmåder til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse | |
| US5312814A (en) | α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors | |
| US8378100B2 (en) | Phosphonate derivatives as autotaxin inhibitors | |
| SK279601B6 (sk) | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich | |
| DK149609B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyamino-alkan- eller -alkenphosphonsyrederivater eller estere eller salte deraf | |
| SU1375141A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот | |
| FI89365C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| US5162310A (en) | Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| US4006204A (en) | Phosphoric acid diesters | |
| EP0084822A2 (de) | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| McFadden et al. | Potential inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxylase. II. Phosphonic acid substrate analogs derived from reaction of trialkyl phosphites with halomethacrylates | |
| FI92704C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
| NO174152B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer | |
| JPH0329078B2 (fi) | ||
| JPS643191B2 (fi) | ||
| IE54135B1 (en) | Diphosphonic acid derivatives, and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR20020029135A (ko) | 메틸렌 비스포스폰산 염의 제조 방법 | |
| RU2722717C1 (ru) | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов | |
| SU584009A1 (ru) | Способ получени -метакрилоксиэтилдиалкилфосфонатов | |
| KR20010022492A (ko) | [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)-에틸]포스폰산의 제조 방법 | |
| JPH0370715B2 (fi) | ||
| JPS6136288A (ja) | 塩素置換ホスホリルメチルカルボニル誘導体の製造方法およびその製造のための新規な中間体 | |
| Krawczyk et al. | A new synthesis of bis-phosphoryl disulfides [(RO) 2 P (O) S] 2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |