RU2722717C1 - Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов - Google Patents
Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2722717C1 RU2722717C1 RU2019100114A RU2019100114A RU2722717C1 RU 2722717 C1 RU2722717 C1 RU 2722717C1 RU 2019100114 A RU2019100114 A RU 2019100114A RU 2019100114 A RU2019100114 A RU 2019100114A RU 2722717 C1 RU2722717 C1 RU 2722717C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phosphoryl
- producing
- perfluoroalkoxy
- sydnone
- imines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
Abstract
Изобретение относится к способу получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов и может быть использовано в химической промышленности. Предложен способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов из соответствующих хлоргидратов сиднониминов, заключающийся в том, что соответствующий хлоргидрат сиднонимина смешивают с хлорокисью фосфора в хлороформе, смесь нагревают до кипения, после чего к ней медленно прикапывают раствор триэтиламина, после длительного кипячения реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют теломерные спирты общей формулой H(CF2 CF2)nCH2OH, где n=3-4, оставляют на ночь с последующим выделением целевого продукта в свободном виде. Предложен новый эффективный способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов с высоким выходом. 3 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения N6-производных фосфорилсиднониминов и конкретно касается ряда фторсодержащих производных.
К настоящему времени получены сведения об антибактериальной, противоопухолевой, психотропной и других видах биологической активности ряда производных сиднониминов [3-5]. После успешного использования фторсодержащих стероидов и других фторсодержащих соединений в качестве лекарственных средств стало понятно, что фтор в различных положениях молекулы может усиливать физиологическое действие препаратов на организм [1].
Однако фторсодержащие сиднонимины на данный момент представлены лишь несколькими примерами N6-перфторацильных производных [3]. Перфторалкилсиднонимины предположительно являются физиологически активными веществами широкого спектра действия. Некоторые из соединений этого класса, например, сиднофен, сиднокарб, молсидомин, успешно применяются в медицинской практике [5-7].
Синтез экзоциклических N-производных (иначе, N6-производных) этих гетероциклов осуществляется из соответствующих солей [2, 3].
где X - Cl-, Br- или I-.
Проявляя типичные свойства сильных аминов, соли сиднониминов в присутствии основных агентов в мягких условиях взаимодействуют с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот, образуя соответствующие N6-ацилсиднонимины [3]:
Известны способы получения N6-ацетильных производных, R=СН3 [8, 9, 10], которые можно приготовить действием уксусного ангидрида на соль в отсутствие основания; N6-карбамоильных производных с общей формулой:
где X=О, R и R'=Alk [11] или с X=О, R=Alk и R'=диалкиламин [12, 13, 14, 15].
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является предложенный [3] способ получения производных сиднониминов, содержащих фторсодержащие радикалы в положении N6, основанный на реакции соответствующих хлоргидратов с диалкоксихлорфосфатами:
Недостатком данного метода является тот факт, что при взаимодействии хлоргидрата 3-изопропилсиднонимина с ди-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)хлорфосфатом в присутствии триэтиламина при 0°С практически с количественным выходом образуется N-нитрозоизопропиламиноацетонитрил - продукт раскрытия мезоионного кольца, а не желаемый фторсодержащий сиднонимин, что приводит в указанных условиях синтеза к значительному уменьшению выхода целевого продукта и загрязняет его. Получаемая смесь трудноразделима.
Целью данного изобретения является разработка способа синтеза N6-фторпроизводных фосфорилсиднониминов, позволяющего увеличить выход целевого продукта за счет замены исходного сырья - фторсодержащего компонента, а также условий синтеза.
Сущность предлагаемого способа заключается в следующем. Соответствующий хлоргидрат сиднонимина, полученный по известной методике [2, 3], смешивают с хлорокисью фосфора в хлороформе. Смесь нагревают до кипения, после чего к ней медленно прикапывают раствор триэтиламина. После длительного кипячения реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют спирт-теломер и оставляют на ночь. Затем содержимое колбы промывают водой в делительной воронке. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток кристаллизуют из смеси бензол - гексан.
Данная методика позволяет получать N6-фторпроизводные фосфорилсиднониминов с выходом от 38 до 51%, и не оказывает влияния на чистоту конечного продукта.
Таким образом, отличительными признаками изобретения являются увеличение выхода целевого продукта N6-фторпроизводных фосфорилсиднониминов.
Способ получения N6-фторпроизводных фосфорилсиднониминов в соответствии с предлагаемым изобретением иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1. N6-ди(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фосфорил-3-метилсиднонимин. В круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и обратным холодильником, смешивают 2 г (0,015 моль) хлоргидрата 3-метилсиднонимина, и 1,39 мл (2,3 г, 0,015 моль) хлорокиси фосфора в 50 мл хлороформа. Смесь нагревают до кипения и медленно (в течение 1 часа) прикапывают 8,8 мл (0,063 моль) триэтиламина. После этого реакционную массу кипятят еще 2 часа, затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4,4 г (0,0315 моль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола и оставляют на ночь. Затем содержимое колбы выливают в делительную воронку и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток кристаллизуют из смеси бензол - гексан.
Выход 2,5 г (41%). Тпл 98 - 98,5°С.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ м.д.): 4,13 (с., 1 Н, СН3); 4,45-4,48 (м., 4Н, (OCH2CF2CF2H)); 5,53-6,02 (м., 2Н, (OCH2CF2CF2H)); 8,0 (с., 1Н, 4-Н).
Пример 2. N6-ди(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фосфорил-3-изопропилсиднонимин получен по вышеуказанной методике из 1 г (0,0061 моль) хлоргидрата 3-изопропилсиднонимина, 0,6 мл (0,0061 моль) хлорокиси фосфора, 3,5 мл (2,6 г, 0,025 моль) триэтиламина и 1,7 г (0,0128 моль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола. Выход 1,4 г (53%). Тпл 92°С.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ м.д.): 1,69-1,72 (д., 6Н, (СН3)2СН); 4,23-4,52 (м., 5Н, (СН3)2СН + OCH2CF2CF2H); 5,70-5,88 (м., 2 Н, (OCH2CF2CF2H)); 8,25 (с., 1Н, 4-Н)
Пример 3. N6-ди(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фосфорил-3-метил-4-фенилсиднонимин получен по вышеуказанной методике из 2 г (0,0094 моль) хлоргидрата 3-метил-4-фенилсиднонимина, 0,87 мл (1,45 г, 0,0094 моль) хлорокиси фосфора, 5,26 мл (3,82 г, 0,378 моль) триэтиламина и 2,47 г (0,0197 моль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола. Выход 1,7 г (38%). Тпл 123-124°С.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 5 м.д.): 4,12 (с., 1Н, СН3); 4,47-4,50 (м., 2Н, (OCH2CF2CF2H)2); 5,55-6,07 (м., 2Н, (OCH2CF2CF2H)2); 7,28-7,76 (м., 5Н, С6Н5).
Предлагаемое техническое решение позволяет предотвратить раскрытие мезоионного кольца в процессе синтеза и получать целевые продукты с достаточно высоким выходом, а также существенно увеличить их фармакологическую активность за счет увеличения растворимости в жировой ткани благодаря введению в состав тетрафторпропоксифосфорильную группу атомов.
Структура и состав синтезированных продуктов подтверждены методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, что дает возможность использовать их по назначению.
Литература
1. Фурин Г.Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения: Синтез и применение. - Новосибирск: Наука, 2001. - 304 с.
2. Рамсден С.А. Мезоионные гетероциклы. В кн. «Общая органическая химия» / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 9. - Пер. с англ. / под ред. Н.К. Кочеткова - М.: Химия, 1985. - С. 720-778.
3. Яшунский В.Г., Холодов Л.Е. Химия сиднониминов // Успехи химии. - 1980. - XLIX, №1. - С. 54-91.
4. В.Г. Яшунский, В.Г. Ермолаева. Сидноны и сиднонимины. VII. Изопропил- и 3-циклогексилсиднонимины и сульфаниламинопроизводные ряда сиднониминов // Ж. орг. химии. - 1960. - Т. 32. - С. 186-191.
5. H.U. Daeniker, J. Druey. Heilmittelchemische Studien in der heterocyclischen Reiheueber Sydnonimine. III. N-Sulfanilyl-sydnonimine // Helvetica Chemica Acta. - 1962 - Vol. 45, №278. - P. 2462-2465.
6. B. Rosenkranz, B.R. Winkelmann, M.J. Parnham. Clinical pharmacorinetics of molsidomin //Clin. Pharmacokinet. - 1996. 1996. - V. 30, №5. - P. 372-374.
7. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Изд. 16-е, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2014. - 1216 с.
8. Бельг. пат. 618822 (1962); С. А., 59, 2840 (1963).
9. Бельг. пат. 618823 (1962); С. А., 59, 2838 (1963).
10. Бельг. пат. 618824 (1962); С. А., 59, 2839 (1963).
11. Япон. пат. 7026088 (1970); С. А., 74, 13161 (1971).
12. Япон. пат. 7006265 (1969); С. А., 73, 25485 (1970).
13. Пат. США 3833589 (1974); С. А., 81, 152276 (1974).
14. Пат. США 3769283 (1973); РЖХим, 1974, 20 Н, 376.
16. Пат. США 3812128 (1974); РЖХим, 1975, 6 О, 112.
Claims (1)
- Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов из соответствующих хлоргидратов сиднониминов, заключающийся в том, что соответствующий хлоргидрат сиднонимина смешивают с хлорокисью фосфора в хлороформе, смесь нагревают до кипения, после чего к ней медленно прикапывают раствор триэтиламина, после длительного кипячения реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют теломерные спирты общей формулой H(CF2 CF2)nCH2OH, где n=3-4, оставляют на ночь с последующим выделением целевого продукта в свободном виде.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019100114A RU2722717C1 (ru) | 2019-01-09 | 2019-01-09 | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019100114A RU2722717C1 (ru) | 2019-01-09 | 2019-01-09 | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2722717C1 true RU2722717C1 (ru) | 2020-06-03 |
Family
ID=71067803
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019100114A RU2722717C1 (ru) | 2019-01-09 | 2019-01-09 | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2722717C1 (ru) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE618823A (fr) * | 1961-06-13 | 1962-12-14 | Ciba Geigy | Nouvelles sydnonimines et procédé de préparation de celles-ci |
BE618824A (fr) * | 1961-06-13 | 1962-12-14 | Ciba Geigy | Nouvelles sydnonimines et procédé de préparation de celles-ci |
US3277108A (en) * | 1961-06-13 | 1966-10-04 | Ciba Geigy Corp | Certain aralkyl sydnonimines |
US3769283A (en) * | 1966-07-04 | 1973-10-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-acyl sydnonimine derivatives |
US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
-
2019
- 2019-01-09 RU RU2019100114A patent/RU2722717C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE618823A (fr) * | 1961-06-13 | 1962-12-14 | Ciba Geigy | Nouvelles sydnonimines et procédé de préparation de celles-ci |
BE618824A (fr) * | 1961-06-13 | 1962-12-14 | Ciba Geigy | Nouvelles sydnonimines et procédé de préparation de celles-ci |
US3277108A (en) * | 1961-06-13 | 1966-10-04 | Ciba Geigy Corp | Certain aralkyl sydnonimines |
US3769283A (en) * | 1966-07-04 | 1973-10-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-acyl sydnonimine derivatives |
US3812128A (en) * | 1966-07-04 | 1974-05-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-acyl sydnonimine derivatives |
US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Рамсден С.А. "Общая органическая химия" под ред. Н.К. Кочеткова, М.: Химия, 1985, т. 9, стр. 714-778. * |
Яшунский В.Г. и др. Успехи химии, 1980, XLIX, N1, стр. 54-91. * |
Яшунский В.Г. и др. Успехи химии, 1980, XLIX, N1, стр. 54-91. Рамсден С.А. "Общая органическая химия" под ред. Н.К. Кочеткова, М.: Химия, 1985, т. 9, стр. 714-778. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7166399B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
BRPI1011970B1 (pt) | compostos pirazolil-acrilonitrila e usos dos mesmos. | |
WO2012103279A2 (en) | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents | |
JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
PT2326621T (pt) | Derivados de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético substituídos úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios | |
DK2427425T3 (en) | tetracycline | |
WO2019222266A1 (en) | Magl inhibitors | |
JPH04234857A (ja) | 3,5−ジ置換2−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
NO141756B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater | |
JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
RU2722717C1 (ru) | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов | |
SU747426A3 (ru) | Способ получени дитиенилалкиламинов или их солей | |
RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
KR101736387B1 (ko) | 티에노피리돈 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
JPS64952B2 (ru) | ||
JPH01125392A (ja) | メタンホスホン酸モノメチルエステルアンモニウム塩及びその製法 | |
RU2795144C2 (ru) | Способ получения тапинарофа | |
CS207788B2 (en) | Method of making the new aminoderivatives of the 3-alcyl-5/2-hydroxystyryl/isoxazoles | |
KR100361824B1 (ko) | 2-아미노티아졸카르복사미드유도체의제조방법 | |
PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
KR810000234B1 (ko) | 벤조 아제핀계 유도체의 제조방법 | |
RU2243227C1 (ru) | (dl)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4,5] декан-2-он и способ его получения | |
US2479148A (en) | S-crotyl-s-phenylbarbituric | |
SU1468412A3 (ru) | Способ получени алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты | |
RU2135502C1 (ru) | Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210110 |