PT2326621T - Derivados de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético substituídos úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios - Google Patents

Derivados de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético substituídos úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios Download PDF

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Han Sangdon
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE ACIDO 1, 2,3,4-TETRAHIDROCICLOPENTA[B]INDOL-3 -IL) ACÉTICO SUBSTITUÍDOS ÚTEIS MO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AUTOIMUMES Ξ
INFLAMATÓRIOS São descritos no presente documento determinados derivados de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético substituídos de Formula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que exibem propriedades farmacológicas úteis, por exemplo, como agonistas do recetor de S1P1. Também são descritas no presente documento composições farmacêuticas contendo compostos descritos no presente documento, e métodos de utilização dos compostos e composições descritos no presente documento no tratamento de distúrbios associados com S1P1, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla., lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, acne, infeções ou doenças microbianas ou infeções ou doenças virais.
ANTECEDENTES São descritos no presente documento compostos que são agonistas do recetor de S1P1 tendo pelo menos atividades imunossupressoras, anti-inflamatórias e/ou hemostãticas, por exemplo, em virtude da modulação do tráfego de leucócitos, sequestro de linfõcitos em tecidos linfoides secundários, e/ou melhoria da integridade vascular. A presente invenção é em parte focalizada em tratar a necessidade não cumprida de agentes imunossupressores tais que possam se oralmente disponíveis que têm eficácia terapêutica para pelo menos doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias crónicas e agudas), rejeição de transplante, cancro, e/ou condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que estão associadas a angiogénese tais como podem ser patológicos (por exemplo, como pode ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumores e ateroesclerose) com poucos efeitos secundários tais como o comprometimento das respostas imunitárias à infeção sistémica.
Os recetores 1-5 da esfingosina-l-fosfato (S1P) constituem uma família de recetores acoplados a proteína G com sete domínios transmembrana. Estes recetores, referidos como S1P1 a S1P5 (anteriormente denominados recetor 1 de gene de diferenciação endotelial (EDG) , -5, -3, -6 e -8, respetivamente; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002), são ativados através da ligação por esfingosina-l-fosfato, que é produzido pela fosforilação catalisada por esfingosina quinase da esfingosina. Os recetores S1P1, S1P4 e S1P5 ativam Gi mas não Gq, enquanto os recetores S1P2 e S1P3 ativam tanto Gi e Gq. 0 recetor S1P3, mas não o recetor S1P1, responde a um agonista com um aumento no câ 1 c io int race.1 u 1 ar .
Foi demonstrado que os agonistas do recetor de S1P tendo atividade agonista no recetor S1P1 induzem rápida e reversivelmente a linfopenia (também referido como diminuição dos linfócitos periféricos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Isto é atendido pela imunossupressão clinicamente útil em virtude do sequestro de células B e T em tecido linfoide secundário (gânglios linfáticos e placas de Peyer) e assim além dos locais de inflamação e enxertos de órgãos (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007) . Este sequestro de linfócitos, por exemplo, em gânglios linfáticos, pensa-se que seja uma consequência de antagonismo funcional dirigido por agonista concorrente do recetor S1P1 em células T (pelo qual a capacidade de S1P para mobilizar a egressão de células T dos gânglios linfáticos é reduzida) e o agonisrno persistente do recetor de S1P1 no endotélio do gânglio linfático (tal que a função que se opõem à transmigração de linfócitos é aumentada) (Matloubian et ai., Nature, 427:355-360,2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007) . Foi relatado que o agonismo do recetor de S1P1 sozinho é suficiente para conseguir o sequestro de linfócitos (Sanna et al., J Biol Chem., 279:13839-13848, 2004) e que isto ocorre sem comprometimento das respostas imunes a infeção sistémica (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531,2001),
Esse agonismo dos recetores de S1P1 endotelial tem um papel mais amplo em promover a integridade vascular e é suportado pelo trabalho implicando o recetor de S1P1 na integridade capilar no pulmão e na pele de ratinho (Sanna et al,, Nat Chem Biol., 2:434-441, 2006) . A integridade vascular pode ser comprometida por processos inflamatórios, por exemplo,, já que pode derivar de sépsis, trauma principal e cirurgia de modo a levar a lesão pulmonar aguda e síndrome de dificuldade respiratória (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
Um agonista do recetor de S1P exemplar tendo atividade agonista no recetor de S1P1 é FTY720 (fingolimod), um agente imunossupressor atualmente em ensaios clínicos (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720 age como um profãrmaco que é fosforilado in vivo; o derivado fosforilado é um agonista para recetores de S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5 (mas não o recetor de S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). FTY720 tem mostrado induzir rápida e reversivelmente a linfopenia (também referido como diminuição dos linfócitos periféricos (PLL); Hale et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Isto é atendido pela imunos supres são clinicamente útil em virtude do sequestro de células B e T em tecido linfoide secundãriG (gânglios linfáticos e placas de Peyer) e assim longe dos locais de inflamação e enxertos de órgãos (Rosen et al. , Immunol. Rev., 195:160-177,2003; Schwab et al. , Nature Immunol., 8 :1295-1301,2007) .
Em ensaios clínicos, FTY720 provocou um efeito adverso (isto ê, bradícardia assintomãtica transitória) devido ao seu agonismo do recetor de S1P3 (Budde et al. , J. Am. Soc . Nephrol. , 13:1073-1083, 2002; Sanna et al, , J. Biol Chem,, 279:13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007).
Tem sido relatado que FTY720 tem eficácia terapêutica em pelo menos: um modelo de rato para míocardite autoimune e um modelo de ratinho para míocardite virai aguda (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); modelos de ratinho para doença inflamatória intestinal incluindo colite (Mizushima et al. , Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007) ; um modelo de rato para glomerulonefrite mesangioproliferativa progressiva (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); um modelo de ratinho para asma, sugerido ser primariamente através do recetor S1P1 com base no trabalho utilizando o agonista do recetor S1P1 SEW2871 (Idzko et al, J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006) ; um modelo de ratinho para inflamação das vias aéreas e indução de hiperresponsividade dos brônquios (Sawicka et al. , J. Immunol., 171,-6206-6214, 2003); um modelo de ratinho para dermatite atõpica (Kohno et al., Biol. Pharm. Buli., 27:1392-1396, 2004) ; um model o de ratinho para lesão de reperfusão isquémica (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007) ; um modelo de ratinho para lúpus eritematoso sistémico (LES) (Okazaki et ai., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007) ; modelos de ratos de artrite reumatoide (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331,2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410,2000) ; um modelo de rato para uveíte autoimune (Kurose et al. , Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); modelos de ratinho para diabetes de tipo I (Fu et al, Transplantation, 73:1425-1430,2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al. Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al. , Transplantation, 73:1051-1055, 2005); modelos de ratinho para ateroesclerose (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 27:607-613, 2007); urn modelo de rato para reação inflamatória do cérebro após lesão cerebral traumática (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); e modelos de ratinho para doença arterial coronária de enxerto e doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD) (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007). Os resultados in vitro sugerem que FTY720 pode ter eficácia terapêutica para doenças inflamatórias relacionadas com β-amiloide incluindo doença de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311,2004). KRF-203, um agonista de recetor S1P tendo atividade agonista no recetor S1P1, tem sido relatado ter eficácia terapêutica num modelo de rato para miocardite autoimune (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). Utilizando o agonista de recetor S1P1 SEW2871, foi mostrado que o agonismo dos recetores de S1P1 endotelial previne as interações monócito/endotelial pró-inflamatórias em endotélio vascular diabético de tipo I (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006) e protege a vasculatura contra interações monócito/endotelial mediadas por TNFoí (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol,, 25:976-381,2005).
Adicionalmente, FTY720 tem sido relatado ter eficácia terapêutica em encefalomielite autoimune experimental (ΞΑΞ) em ratos e ratinhos, um modelo para esclerose múltipla humana (Brinkmann et al. , J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al. , J. Magn, Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al,, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al. , Brain Research Bulletin, 74:307--316, 2007) . Além disso, encontrou-se que FTY720 tem eficácia terapêutica para esclerose múltipla em ensaios clínicos. Em ensaios clínicos de fase II para esclerose múltipla recidivante-remitente, encontrou-se que FTY720 reduz o número de lesões detetadas por formação de imagens por ressonância magnética (MRI) e a atividade da doença clínica em pacientes com esclerose múltipla (Kappos et al. , N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). FTY720 está atualmente em estudos em fase III em esclerose múltipla recidivante-remitente Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). • Recentemente, foi relatado que FTY720 tem atividade antiviral. Dados específicos têm sido apresentados no modelo de ratinho de vírus de coriomeningite linfocítica (LCMV), em que os ratinhos foram infetados com a estirpe Armstrong ou o clone 13 de LCMV (Premenko-Lanier et al. , Nature, 454, 894,2008).
Foi relatado que FTY720 compromete a migração de células dendríticas infetadas com Francisella tularensis para o gânglio linfático mediastinal, reduzindo assim a colonização bacteriana deste. Francisella tularensis é associada a tularemia, infeção ulceroglandular, infeção respiratória e doença tifoide (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathogens, 4(11): el000211. doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008) .
Também foi relatadG recentemente que uma alta dose de curta duração de FTY720 rapidamente reduziu os infiltrados oculares em uveoretinite autoimune experimental. Quando dado em estágios iniciais da inflamação ocular, FTY72Q preveniu rapidamente o dano à retina. Foi relatado que não somente previne a infiltração de órgãos alvo, mas também reduz a infiltração existente (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
Foi relatado que o tratamento com FTY720 melhorou a osteoporose induzida por ovariectomia em ratinhos pela redução do número de osteoclastos maduros unidos à superfície óssea. Os dados proporcionaram evidências de que S1P controlou o comportamento migratório de precursores de osteoclastos, regulando dinamicamente a homeosta.se mineral do osso (Ishii et al. , Nature, publicação online avançada, 8 de fevereiro de 2009, doi:10.1038/nature07713). 0 agonismo do recetor de S1P1 tem sido implicado na melhoria da sobrevivência de células progenitoras de oligodendrõcitos. A sobrevivência de células progenitoras de oliaodendrócitos é um componente requerido do processo de remielinização. Considera-se que a remielinização de lesões de esclerose múltipla promove a recuperação de recaídas clínicas. (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61--71, 2008,- Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al.,
Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). Também foi mostrado que o recetor de S1P1 desempenha um papel na mitogénese de células progenitoras de oligodendrócitos induzida por fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) (Jung et al. , Glia, 55:1656-1667, 2007).
Também tem sido relatado que o agonismo do recetor de S1P1 media a migração de células estaminais neurais para áreas lesionadas do sistema nervoso central (SNC), incluindo num modelo de rato de lesão da medula espinal (Kimura et al. , Stem Cells, 25:115-124, 2007). 0 agonismo do recetor de S1P1 tem sido implicado na inibição da proliferação de queratinócitos (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), consistente com relatos de que S1P inibe a proliferação de queratinócitos (Kim et al, ,
Cell Signal, 16:89-95, 2004). A hiperproliferação de queratinócitos na entrada do folículo capilar, que pode tornar-se bloqueada, e uma inflamação associada são fatores patogenéticos significativo de acne (Koreck et: al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005).
Tem sido relatado que FTY720 tem eficácia terapêutica na inibição da angiogénese patológica, tal como a que pode ocorrer no desenvolvimento tumoral. Pensa-se que a inibição da angiogénese por FTY720 envolve o agonismo do recetor de S1P1 (Oo et al. , J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007 ; Schmid et al. , J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007) . FTY720 tem sido relatado ter eficácia terapêutica na inibição de crescimento tumoral primário e metastãtico num modelo de ratinho de melanoma (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231,2006). Tem sido relatado que FTY720 tem, eficácia terapêutica num modelo de rato para carcinoma hepatocelular metastático (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
Foi relatado que a administração oral de FTY720 a ratinhos bloqueou de forma potente a. permeabilidade vascular induzida por VEGF, um processo importante associado a angiogénese, inflamação, e condições patológicas tais como sépsis, hípGxia e crescimento de tumores sólidos (T Sanchez et al, J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
A ciclosporina A e FK506 (inibidores de calneurina) são fãrmacos utilizados para prevenir a rejeição de órgãos transplantados. Embora sejam eficazes em atrasar ou suprimir a rejeição de transplantes, os imunosupressores clássicos tais como ciclosporina A e FK506 são conhecidos por provocar diversGS efeitos secundários indesejáveis incluindo nefrotoxicidade, neurotoxicidade, toxicidade de células β e desconforto gastrointestinal. Existe uma necessidade não satisfeita em transplante de órgãos de um ímunossupressor sem estes efeitos secundários que seja eficaz como uma monoterapêutica ou em combinação com um ímunossupressor clássico para. inibir a migração de, por exemplo, células T reativas a aloantigénios ao tecido enxertado, deste modo prolongando a sobrevivência do enxerto.
Tem sido demonstrado que FTY720 tem eficácia terapêutica na rejeição de transplantes tanto como monoterapêutica como em combinação sinérgica com um imunossupressor clássico, incluindo ciclosporina A, FK506 e RAD (um inibidor de mTOR). Tem sido mostrado que, ao contrário dos imunossupressores clássicos ciclosporina A, FK506 e RAD, FTY720 tem eficácia para prolongar a sobrevivência do enxerto sem induzir a imunossupressãc· geral, e acredita-se que esta diferença na ação do fármaco seja relevante para o sinergismo observado para a combinação (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001). 0 agonismo do recetor de S1P1 tem sido relatado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxertos em modelos de aloenxerto de peie de ratinho e rato (Lima et al., Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006) . Foi relatado que FTY720 tem eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto num modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Suzuki et al., Transpl, Immunol,, 4:252-255, 1996). Foi relatado que FTY720 age de modo sinérgico com a ciclosporina A para prolongar a. sobrevivência de aloenxerto de pele de rato (Yanagawa et al. , J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), age de modo sinérgico com a ciclosporina A e com FK506 para prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato, e age de modo sinérgico com ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto renal canino e a sobrevivência de aloenxerto renal de macaco (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 03:11-19, 2006). KRP-203, um agonista de recetor de S1P tem sido relatado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto num modelo de aloenxerto de pele de rato e tanto como monoterapêutica como em combinação sinérgica com ciclosporina A num modelo de aloenxerto cardíaco (Shimizu et al. , Circulation, 111:222-229, 2005). KRP-203 também tem sido relatado ter eficácia terapêutica em combinação como micofenolato mofetilo (MMF; um profármaco para o qual o metabólito ativo é o ácido micofenôlico, um inibidor da biossíntese de purina) para prolongar a sobrevivência de alGenxerto tanto num modelo de aloenxerto renal de rato como num modelo de alc· enxerto cardíaco de rato (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fu.jish.iro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006) . Tem sido relatado que um agonista do recetor de S1F1, Auk954, em combinação com uma dose subterapêutica de RAD001 (Certican/Everolimus, um inibidor de mTOR) pode prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato (Pan et al., Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006). Num modelo de aloenxerto de intestino delgado de rato, FTY720 tem sido relatado agir de modo sinérgico com a eiclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto de intestino delgado (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). Foi relatado que FTY720 tem eficácia terapêutica num modelo de enxerto de ilhotas de ratinho (Fu et al. , Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007) e num estudo utilizando células de ilhotas humanas para evidenciar os efeitos não prejudiciais na função das ilhotas humanas (Truong et al,, American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007).
Tem sido relatado que FTY720 reduz o comportamento nocicetivo no modelo de lesão nervosa poupada para dor neuropãtica que não depende da síntese de prostaglandina (0. Costu et al, , Journal of Cellular and Molecular Medicine 12 (3) , 995-1004, 2008).
Foi relatado que FTY720 compromete o início de hipersensibilidade de contacto murina (CHS). A transferência adotiva de células de gânglio linfático imunizadas de ratinhos tratados com FTY720 durante a fase de sensibilização foi praticamente incapaz de induzir resposta de CHS em recetores (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128(12), 2833-2841,2008) .
Foi relatado que a administração profilática oral de FTY720 (1 mg/kg, três vezes por semana) , pre\^eniu completamente o desenvolvimento de miastenia grave autoimune experimental (EAMG) em ratinhos C57BL/6 (T. Kohono et al, Biological &
Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739,2005). 0 documento US 5.830.911 (American Home Products,· 3 de novembro de 1998) descreve determinados compostos da seguinte fórmula que são alegadamente úteis no tratamento de distúrbios artríticos, cancro colorretal, e doença de Alzheimer, Na fórmula, -X- é -0- ou -C-, e cada de Rb, R6, R7, e R8 é selecionado a partir de uma gama de alternativas, com a condição de que, em qualquer caso, pelo menos um de R5, Rb, R7, e R8 é ciano (isto é, -CN).
0 documento WO 2006/034337 A2 (Wyeth; 30 de março de 2006) descreve determinados compostos da seguinte fórmula, que alegadamente são úteis para o tratamento de infeções pGr VHC (vírus da hepatite C). Na fórmula, a variável "m" é definida como 0 ou 1; Y é definido como englobando -CH2-; e cada de Ri( R2, R3, R4, Rs, Re, Rv, Re, Rg, Rio, e Rn é definido como englobando -H. R8 é definido como englobando "arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono", e "arilo" é definido como englobando fenilo opcionalmente substituído; contudo, os substituintes opcionais podem não ser cicloalquilo.
0 documento ΞΡ 0 468 785 A2 (Merck Frosst Canada Inc. ; 29 de janeiro de 1S92) descreve determinados compostos da seguinte fórmula que alegadamente inibem a biossíntese de leucotrienos, e alegadamente são úteis como antiasmáticos, antialérgicos, anti-inflamatõrios e agentes citoprotetores, e no tratamento de diarreia, hipertensão, angina, agregação plaquetãria, espasmo cerebral, trabalho de parto prematuro, aborto espontâneo, dismenorreia e enxaqueca.
0 documento WO 91/06537 A2 (American Home Products Corp. ; 16 de maio de 1991) descreve uma gama de compostos da fórmula muito geral A(CH2)rj0-B, que alegadamente têm atividade inibidora. de lipoxigenase, inibidora de fosfolipase A2 (PLA2) e atividade antagonista de leucotrienos, e que alegadamente são úteis no tratamento de condições inflamatórias, tais como artrite reumatoide, colite ulcerativa, psoríase, e outras reações de hiper sens ibi 1 idade imediata,* condições de obstrução das vias aéreas naso-bronquiais mediadas por leucotrienos, tal como rinite alérgica e asma brônquica alérgica; e como agentes citoprotetores gástricos. Entre as várias alternativas para o grupo -B na fórmula geral A(CH2)nO-B é um grupo da seguinte fórmula, em que Y é ~CH2- ou -O-.
0 documento GB 1 436 893 (Schering Aktiengesellschaf t; 26 de maio de 1976) descreve determinados compostos da seguinte fórmula, que alegadamente têm propriedades de redução do açúcar, antifúngicas, de inibição da fertilidade e anti-inflamatórias.
Sturino et al. J. Med, Chem., 2007, Vol. 50, N.° 4, pp. 794-806, descevem estudos de um antagonista do recetor da prostaglandina D2 particular referido como MK-0524 (veja-se o Esquema 2 na página 796 nesse documento), bem como alguns compostos estruturalmente relacionados. Esquema 1 (na página 7 95 nesse documento) descre\^e a síntese de um análogo referido como Composto 7. 0 substituinte -S(=0)2Me "do canto superior-esquerdo" está presente em todos os intermediários. Esquema 2 (na página 796 nesse documento) descreve a síntese de MK-0524. 0 substituinte -F "do canto superior esquerdo" esta presente em todos os intermediários. Figura 2 (na página 7 97 nesse documento) mostra, como Composto 17, o intermediário mostrado como Composto 6 no Esquema 1. A Figura 3 (na página 798 nesse documento) mostra análogos radiomarcados dos Compostos 6, 7, 11, 12 e 13 mostrados nos Esquemas 1 e 2.
0 documento WO 2009/078983 Al (Arena Pharmaceuticals, Inc.,* 25 de junho de 2009) descreve determinados compostos da seguinte fórmula que são úteis no tratamento de distúrbios associados com S1P1, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, acne, infeções microbianas e doenças associadas e infeções ou doenças virais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um primeiro aspeto da invenção é um composto selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hitíratos dos mesmos:
(la) em que: m é 1; n é 1 ou 2 ; Y é N OU CR1; Z é N OU CR4; R3 é C3-C7 cicloalquilo,* e R1, R2, e R4 sâo cada independentemente selecionados a partir de H, C:i-C6 alcoxi, C:L-C5 alquilo, Ci-Ce alquilamino, C^Cs alquilsulfon.il, Ci-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, CV-Ce haloalcoxi, Ci-C6 haioalquilo, haloçjénio, heteroarilo, eheterociclilo, emaue o dito C;L-C5 alquilo e C]-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénio.
Numa forma de realização, n é 1.
Numa forma de realização, Y é CR1.
Numa forma de realização, R1 é H ou C;.-Cs haioalquilo. Numa forma de realização, R1 é H ou trifluorometilo.
Numa forma de realização, R2 é selecionado a partir de H, ciano, Ci-Cs haloalcoxi, e C;L-CS haioalquilo.
Numa forma de realização, R2 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Numa forma de realização, R3 é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilo.
Numa forma de realização, R3 é ciclopentilo.
Numa forma de realização, Z é CR4.
Numa forma de realização, R4 é selecionado a partir de H, ciano, Cx-Cg haloalcoxi, e Ci~Cs haloalquilo.
Numa forma de realização, R4 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Numa forma de realização, R1, R2, e R4 sãc· cada independentemente selecionados a partir de H, Cx-C6 alcoxi, Ci- C6 alquilo, CV Cg alquilamino, C^-Cs alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C:,-Cê haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogénio, heteroarilo, e heterociclilo, em que o dito C:l-C6 alqui 1 e Cx-C6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Numa forma de realização, RJ é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilo.
Numa forma de realização, R3 é ciclopentilo.
Numa forma de realização, R4 é selecionado a partir de H, ciano, e Ci-C6 haloalquilo.
Numa forma de realização, R4 é selecionado a partir de H, ciano, e trifluorometilo.
Numa fGrma de realização, g composto é selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos
dos mesmos: (Ik) em que: Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; R1 é H ou Cx-Cg haloalquilo; R2 é selecionado a partir de H, ciano, Ci-C6haloalcoxi, e C:í-C6 haloalquilo; R3 é C3-C7 cicloalquilo; e R4 éselecionado a partir de H, ciano, CS-Cg halGalcGxi, e CrQ haloalquilo.
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e nidratos dos mesmos:
(Ik) em que: Y é N ou CR'1 ; Z é N OU CR4; R1 ê H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilo; e R4 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
Ok) em que: Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; R1 é H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo ; R3 é selecionado a partir de cíclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e cicloprGpilG; e R4 é selecionado a partir de H, ciano, e trifluorometilo.
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir de compostos of Formula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Im) em que: R2 é selecionado a partir de H, ciano, Ci-C6haloalcoxi, e Cx-C6 ha1oa1qui1o; e R3 ê C3-C7 cicloalquilo,
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir de compounds of Formula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(lm) em que: R2 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e t rif1uororne t i1o; e R3 é selecionado a partir de cíclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilo.
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir dos seguintes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 2); ácido (R) -2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 3); ácido (S) -2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil}benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 9) ; ácido 2- (7- (4-ciclopentil-3- (trif luorometil) benziloxi) 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 12); ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 17) ; ácido 2-(7-((6-ciclopentil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metox i) --1,2,3,4 - tetrahidrociclopenta [b] indoi --3-il) acético (Composto 19) ; ácido 2-(7-(4-ciclobutilo-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 21); e ácido 2-(7-(4-cicloprGpil-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indoi-3-il)acético (Composto 22).
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte compGsto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 2).
Numa forma de realização, o composto ê selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido (R)-2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrocicIopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 3).
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido (S) -2- (7- (4--ciclohexil-3- (trif luorometil) benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indoi-3-il)acético (Composto 9) .
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 12).
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 17),
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2-(7-((6-ciclopentil-5-(trifluorometil)piridin- 3 -il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)ac ético.
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclobutilo-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indoi-3-il)acético (Composto 21).
Numa forma de realização, o composto é selecionado a partir do seguinte composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2- (7- (4-ciclopropil-3- (trifIuoromet.il) benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 --il) acético (Composto 22).
Numa forma de realização é um sal selecionado a partir do seguinte sal e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: sal de cálcio de ácido (R) - 2- (7 - (4-ciclopent.il-3- (trif luorometil) benziloxi) -1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Numa forma de realização é um sal selecionado a partir do seguinte sal e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: sal de L-arginina de ácido (R) -2- (7- (4-ciclopentil-3 · (trif luorometil) benziloxi) -1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Numa forma de realização é um hidrato que é: sal. de D-lisina de ácido (S) -2-(7-(4-ciclopentil-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Numa forma de realização é um solvato que é: sal de (R)-1-fenetilamina de solvato de acetonitrilo de ácido (S) -2·· (7- (4-ciclopentil-3- (trif luorometil) benziloxi) -1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Um segundo aspeto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um, composto, sal, hidrato, ou solvato do primeiro aspeto e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um terceiro aspeto da invenção é processo para preparar uma composição que compreende misturar um composto, sal, hidrato, ou solvato do primeiro aspeto e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um quarto aspeto da invenção é um composto, sal, hidrato, ou solvato do primeiro aspeto, ou uma. composição farmacêutica do segundo aspeto, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar, cancro, psoríase, psoríase, artrite, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
Numa forma de realizaçãG, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é cirrose biliar.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é psoríase.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite psoriática.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite reumatoide.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é doença de Crohn.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é esclerose múltipla.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associadG ao recetor de S1P1 é doença inflamatória intestinal.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é colite ulcerativa.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai.
Um quinto aspeto da invenção é a utilização de um composto, sal, hidratG, ou solvato do primeiro aspeto, ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado com o recetor de S1P1 .
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar, cancro, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é cirrose biliar.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é psoríase.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite psoriática.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite reumatóide.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de SIPI é doença de Crohn.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é esclerose múltipla.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é doença inflamatória intestinal.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é colite ulcerativa.
Numa forma de realização, o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai.
DESCRIÇÃO DETALHADA Sãc· descritos no presente documento compostos que são agonistas do recetor de S1P1 tendo seletividade quanto ao recetor de S1P3 . 0 recetor S1P3, e não o recetor de S1P1, tem sido diretamente implicado em bradicardia (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004). Um agonista de recetor S1P1 seletivo para pelo menos o recetor e S1P3 tem vantagens sobre as terapêuticas atuais em virtude de uma janela terapêutica melhorada, permitindo melhor tolerabilidade como doses maiores e assim melhorando a eficácia como terapêutica. Também são descritos no presente documento compostos que são agonistas do recetor de S1P1 e que exibem nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia.
Os agonistas do recetor de S1P1 são úteis para tratar ou prevenir condições patológicas onde a supressão do sistema imune ou agonismo do recetor de S1P1 está na ordem, tais como doenças e distúrbios mediadas por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios, e condições patológicas que têm um defeitG subjacente na integridade vascular ou que estão relacionadas com a angiogénese tais como podem ser patológicos . São descritos no presente documento compostos que são agonistas do recetor de S1P1 tendo boas propriedades físicas globais e atividades biológicas e tendo uma eficácia que é substancialmente pelo menos essa dos compostos anteriores com atividade no recetor de S1P1, A citação de qualquer referência em todo este pedido não deve ser interpretada como admissão de que esta represente técnica anterior ao presente pedido. São descritos no presente documento compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
m em que: m é 1 cu 2; n é 1 ou 2; Y é N OU CR1; Z é N ou CR4; e R1, R , R e k. são cada rndependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C,-C6 alcoxi, C:l-C6 alquilo, Ci-C6 alqurlamn.no, C:i-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Ce haloalcoxr, Ci-C6 haloalquilo, halogéneo, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito C^Cg alquilo e C^Cg alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénio. São descritos no presente documento compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
m em que: mélou2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; e R1/ R“, R" © R4 são cada independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emH, Ci-Cg alcoxi, Ci-Cg alquilo, Ci-C6 alquilamn.no, C:l-C6 alquilsulfonilo, C:i-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci~C6 haloalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito C:,-Cê alquil e CL-C6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo. São descritos no presente documento compostos aue são agonistas do recetor de S1P1 tendo pelo menos atividades irnunossupressoras, anti-inflamatórias e/ou hemostãticas, por exemplo, em virtude da modulação do tráfego de leucócitos, sequestro de linfõcitos em tecidos linfoides secundários, e/ou melhoria da integridade vascular.
Os agonistas do recetor de S1P1 são úteis para tratar ou prevenir condições patológicas onde a supressão do sistema imune ou agonismo do recetor de S1P1 está na ordem, tais como doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias crónicas e agudas), cancro, e condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que estão associadas a angiogénese tais como podem ser patológicos (por exemplo, como pode ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumor e ateroesclerose) . Tais condições onde a supressão do sistema imune ou agonismo do recetor de S1P1 está na ordem incluem doenças e distúrbios mediados por linfõcitos, condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias crónicas e agudas), rejeição aguda ou crónica de células, enxertos de tecidos e órgãos sólidos, artrite incluindo artrite psoriãtica e artrite reumatoide, diabetes incluindo dibetes de tipo I, doença desmielinizante incluindo esclerose múltipla, lesão de reperfusão-isquemia incluindo lesão de reperfusão-isquemia renal e cardíaca, doença inflamatória da pele incluindo psoríase, dermatite atópica e acne, doença hiperploriferativa da pele incluindo acne, doença intestinal inflamatória, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, asma, uveíte, miocardite, alergia, ateroesclerose, inflamação cerebral incluindo doença de Alzheimer e reação inflamatória cerebral após lesão cerebral traumática, doença do sistema nervoso central incluindo lesão da medula espinal e enfarte cerebral, angiogénese patológica incluindo como pode ocorrer em crescimento tumoral primário e metastático, artrite reumatoide, retinopatia diabética e ateroesclerose, cancro, doença pulmonar crónica, lesão pulmonar aguda, síndrome de doença respiratória aguda, sépsis e semelhantes. São descritas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável. São descritas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato ou uma forma cristalina e um veículo farmaceuticamente aceitável. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado com o recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o dito distúrbio associado com o recetor de S.1P1 é selecionado a partir do grupo que consiste em.* uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cancro, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que g dito distúrbio associado com o recetor de S1PÍ é selecionado a partir do grupo que consiste em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cancro, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença, ou distúrbio autoimune num, indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para. o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de cancro num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o dito distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de psoríase num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de artrite reumatoide num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de doença de Crohn num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cGmposto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de rejeição de transplante num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de esclerose múltipla num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica dG mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de colite ulcerativa num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de diabetes tipo I num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de acne num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o dito distúrbio associado com o recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou dGença virai. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o dito distúrbio associado com o recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de gastrite num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de polimiosite num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de tiroidite num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de vitiligo mam indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos no presente documento métodos para o tratamento de hepatite num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. SâG descritos no presente documento métodos para o tratamento de cirrose biliar num indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1. É descrita no presente documento a utilização dos compostos descritos no presente documento como um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, ou uma composição farmacêutica no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1. É descrita no presente documento a utilização dos compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoímune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cancro, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne. É descrita no presente documento a utilização dos compostos descritos no presente documento como um sai, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, ou uma composição farmacêutica no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoímune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cancro, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença, autoimune. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro. É descrita no presente documento a utilização dos compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoríase. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamentG de doença de Crohn. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de rejeição de transplantes. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente dGcumento no fabrico de um medicamento para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de colite ulcerativa. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo I. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de acne. É descrita no presente documento a utilização dos compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 em que o distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai. É descrita no presente documento a utilização dos compostos descritos no presente documento como um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, ou uma composição farmacêutica no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 em que o distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de gastrite. É descrita no presente documento a utilização de compostGS descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de polimiosite. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de tiroidite. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamentG de vitiligo. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de hepatite. É descrita no presente documento a utilização de compostos descritos no presente documento no fabrico de um medicamento para o tratamento de cirrose biliar.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para utilização num método para o tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1PI.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cancro, psoríase, artrite reumatoide, dGença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cancro, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento para utilização num método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento para utilização num método para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento para utilização num método para o tratamento de uma doença ou distúrbio anti-inflamatório.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamentG de cancro.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes de tipo I e acne.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de psoríase.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de artrite reumatoide.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de doença de Crohn.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de rejeição de transplantes.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de esclerose múltipla.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamentG de colite ulcerativa.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de diabetes de tipo I.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num métGdo para o tratamentG de acne.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 em que o distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai.
Também são descritos no presente documento compostos descritos no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 em que o distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de gastrite.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de polimiosite.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de tiroidite.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de vitiligo.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de hepatite.
Também são descritos no presente documento compostos para utilização num método para o tratamento de cirrose biliar.
Também são descritos no presente documento processos para preparar uma composição que compreendem misturar um composto descrito no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também são descritos no presente documento processos para preparar uma composição que compreendem misturar um composto descrito no presente documento, um sal, um hidrato ou solvato,
uma forma cristalina e um veículo farmaceuticamente aceitável. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de Composto 7 diminuir a contagem absoluta de linfócitos periféricos em ratinhos em comparação com veículo. A Figura 2 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de Composto 5 diminuir a contagem absoluta de linfócitos periféricos em ratinhos em comparação com veículo. A Figura 3 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de derivados de ácido 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético, através do acoplamento dos haletos de arilo meti lo ou álcoois com 2- (7-hidroxi--l, 2,3,4 tetrahidrociclopenta [b] indoi -3--11) ac etato de etilo. A hidrólise subsequente da funcionalidade de éster dá os compostos de Fórmula {Ia) em que !,m" é 1 e "n" é 1. A Figura 4 mostra um esquema sintético geral para a preparação de intermediário halogenado de ácido 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético, através do acoplamento dos haletos de arilo metilo com 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indoi-3-il)ac etato de etilo. A funcionalização subsequente no halogénio aromático e hidrólise da funcionalidade de éster dã os compostos de Fórmula (Ia) em que "m" é 1 e "n" é 1. A Figura 5 mostra um esquema sintético geral para a preparação de intermediários de álcool utilizados na preparação de compostos de Fórmula (Ia) . 0 esquema sintético mostra a funcionalização no halogénio aromático por acoplamento catalisado por metal, seguida por conversão do grupo hidroxilo numa fração triflato. A substituição subsequente do triflato com uma variedade de grupos funcionais por reações de acoplamento catalisado por metal e redução da fração de éster deu intermediários de álcool. A Figura 6 mostra um esquema sintético geral para a preparação de intermediários de brometo utilizados na preparação de compostos de Fórmula (Ia). 0 esquema sintético mostra a funcionalização no halogénio aromático por acoplamento catalisado por metal ou deslocamento nucleofílico. A brominação subsequente do grupo metilo dá intermediários de brometo. A Figura 7 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade do 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29) para reduzir a contagem absoluta dos linfócitos periféricos nos ratinhos em comparação com o veículo. A Figura 8 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade do 2° enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29) para. reduzir a contagem absoluta dos linfócitos periféricos nos ratos em comparação com o veículo. A Figura 9 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de três doses diferentes do 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resdução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29) para reduzir o diâmetro médio do tornozelo em ratos em comparação com o veículo. A Figura 10 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de três doses diferentes do 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.29) para ter eficácia na encefalomielite autoimune experimental (EAE) em comparação com o veículo. A Figura 11 mostra os resultados de uma experiência em que não houve exibição de nenhuma ou substancialmente nenhuma redução da frequência cardíaca em resposta ao tratamento dos ratos com o 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29) em comparação com o veículo. A Figura 12 ilustra um padrão de difração em raios-X em pó (PXRD) para uma forma cristalina do 2° enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29). A Figura 13 ilustra um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) e um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para o 2o enantiómero do composto 12 (isolado depois de resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29). A Figura 14 ilustra uma análise de absorção de humidade para o 2o enantiómero do composto 12 (isolado depois de resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29). A Figura 15 ilustra, um padrão de dif ração de raios-X em pó (PXRD) para uma forma cristalina do sal de Ca do 2 o enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.32) . A Figura 16 ilustra um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para o sal de Ca gg 2 o enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.32) . A Figura 17 ilustra um termograma de análise termogravimétrica (TCA) para o sal de Ca do 2° enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.32). A Figura 18 ilustra um padrão de difração de raios-X em pó (PXRD) para uma forma cristalina do sal de D-lisina do Io enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.34) . A Figura 19 ilustra um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para o sal de D-lisina do Io enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.34) . A Figura 20 ilustra um termograma de análise termogravimêtrica (TGA) para o sal de D-lisina do Io enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.34) . A Figura 21 ilustra uma vista de uma mGlécula que parece ser o Io enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 9,1 min através das condições relatadas no Exemplo 1.29). A Figura 22 rriGstra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de derivados de ácido 1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético, através da. síntese de indol de Fisher. A hidrólise subsequente e descarboxilação dá os compostos de Fórmula (Ia) em que "m" é 1 e "n" é 1. A Figura 23 ilustra um padrão de difração de raios-X em pó (PXRD) para uma forma cristalina do sal de L-arginina do 20 enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.33) . A Figura 24 ilustra um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para o sal de L-arginina do 2o enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.33) . A Figura 25 ilustra um termograma de análise termogravimêtrica (TGA) para g sal de L-arginina do 2° enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.33) . A Figura 26 ilustra uma análise de absorção de humidade para o sal de L-arginina do 20 enantiómero do composto 12 (como descrito no Exemplo 1.33).
DEFIMIÇÕES
Para clareza e consistência, as seguintes definições serão utilizadas por todo este documento de patente. 0 termo "agonista" destina-se a significar uma fração que interage com e ativa o recetor acoplado a proteína G, tal como o recetor de S1P1, tal como pode deste modo iniciar uma resposta fisiológica ou farmacológica caraterística desse recetor. Por exemplo, um agonista ativa uma resposta intracelular após a ligação ao recetor, ou melhora a ligação de GTP a uma membrana. Um agonista descrito no presente documento pode ser um agonista de recetor de S1P1 que é capaz de facilitar a internalização sustentada do recetor de S1P1 (veja-se, por exemplo, Matloubian et al., Nature, 427.355, 2004). 0 termo "antagonista" é destinado a significa uma fração que se liga competitivamente ao recetor no mesmo local que um agonista (por exemplo, o ligando endógeno) , mas que não ativa a. resposta intracelular iniciada pela. forma ativa do recetor e pode deste modo inibir as respostas intracelulares por um agonista ou agonista parcial. Um antagonista não diminui o nível basal de resposta intracelular na ausência de um agonista ou agonista parcial. 0 termo "hidrato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto descrito no presente documento ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. 0 termo "solvato" conforme utilizado no presente documento significa um composto descrito no presente documento ou um sal, do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em quantidades traço. O termo "em necessidade de tratamento" e o termo "em necessidade do mesmo,11 quando se refere a tratamento são utilizados intercambiavelmente para significar um julgamento feito por um profissional de saúde (por exemplo, médico, enfermeira, auxiliar de enfermagem, etc. no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, Incluindo animais não humanos) que um indivíduo ou animai precisa ou se beneficiaria do tratamento. Este julgamento é feito com base numa variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo ou animal está doente, ou se tornará doente, como o resultado de uma. doença, condição patológica ou distúrbio que é tratável pelos compostos descritos no presente documento.
Consequentemente, os compostos descritos no presente documento podem ser utilizados de uma. maneira protetora ou preventiva; ou os compostos descritos no presente documento podem ser utilizados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio. 0 termo "indivíduoS! destina--se a significar qualquer animal, incluindo mamíferos, preferentemente ratinhos, ratos, outros roedores coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos, ou primatas e mais preferentemente seres humanos. 0 termo "agonista inverso” se destina a significar uma fração que se liga à forma endógena do recetor ou à forma constitutivamente ativada do recetor e que inibe o nível basal de resposta intracelular iniciada pela forma ativa do recetor abaixo do nível de base normal de atividade que é observada na ausência de um agonista ou agonista parcial, ou diminui a ligação de GTP a uma membrana. Em algumas formas de realização, o nível basal de resposta intracelular é inibido na pelo menos do agonista inverso em pelo menos 3 0 %. A resposta intracelular de nível basal pode ser inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 50 %. A resposta intracelular de nível basal pode ser inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 75 %. em comparação com a resposta de nível basal na. ausência de agonista inverso. 0 termo "modular ou modulação" destina.-se a significar um aumento ou diminuição na quantidade, qualidade, qualidade, resposta ou efeito de uma particular atividade, função ou molécula. 0 termo "composição farmacêutica" destina-se a significar uma composição que compreende pelo menos um ingrediente ativo; incluindo mas não limitados a, sais, solvatos e hídratos de compostos da invenção descritos no presente documento, pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado específico, eficaz num mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Os peritos comuns na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do perito. 0 termo "quantidade fcerapeuticamente eficaz" destina-se a significar a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, profissional de saúde ou por um indivíduo, que inclui um ou mais do seguinte: (1) Prevenir a doença, por exemplo, prevenir uma doença, condição patológica ou distúrbio num indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição patológica ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) Inibir a doença, por exemplo, inibir uma doença, condição patológica ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição patológica ou distúrbio (isto ê, deter o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (3) Melhorar a doença, por exemplo, melhorar uma doença, condição patológica ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição patológica ou distúrbio (isto ê, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
GRUPO QUÍMICO FRAÇÃO OU RADICAL 0 termo "Cx-Ce alcoxi" destina-se a significar um radical Ci-Ce alquilo, conforme é definido no presente documento, unido diretamente a um átomo de oxigénio. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos e algumas formas de realizaçãG são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos incluem metoxi, etoxi, r-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, te.rc-bu.toxi, isobutoxi, sec-butoxi e semelhantes . 0 termo "Ci-Cç alquilo" destina-se a significar urn radical de carbono linear ou ramificado contendo de 1 a 6 carbonos. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos e algumas formas de realização são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de um alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [isto é, -CH (CH3) CH2CH2CH3] , 2-rnetilbutilo [isto é, -CH2CH (CH3) CH2CH3] , n-hexilo e semelhantes. 0 termo "Ci-C6 alquilamino" destina-se a significar um radical alquilo ligado a um radical -MH- em que o radical alquilo tem o mesmo significado que descrito no presente documento. Alguns exemplos incluem, mas não são limitados a: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino e semelhantes. 0 termo !!Ci“C6 alquilsulfonilo” destina-se a significar um radical Ci-C6 alquilo unido ao enxofre de um radical sulfona tendo a fórmula: -S(0)2- em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos incluem, mas náo estão limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, íso-propílsulfonílo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo e semelhantes. 0 termo "carboxamida" destina-se a significar o grupo -CONH2. 0 termo "carboxi" ou "carboxilo" destina-se a significar o grupo -C02H; também referido como um grupo ácido carboxílico. 0 termo "ciano" destina-se a significar o grupo -CN. 0 termo "C3-C7 cicloalcoxi" destina-se a significar um radical de anel saturado contendo de 3 a 7 carbonos ligados diretamente a um átomo de oxigénio. Alguns exemplos incluem crclopropil-O-, ciclobutil-O-, ciclopentil-G-, ciclohexil-G-e s eme1hantes. 0 termo "C3-C7 cicloalquilo" destina -se a significar uni radical de anel saturado contendo de 3 a 7 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 3 a 6 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 3 a 5 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 5 a 7 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 3 a 4 carbonos. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e semelhantes. 0 termo "Ci-Cg haloalcoxi" destina-se a significar um Ci-C6 haloalquilo, conforme é definido no presente documento, que é unido diretamente a um átomo de oxigénio. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi e semelhantes. 0 termo "Ci-C6 haloalquilo" destina-se a significar um grupo Ci-C6 alquilo, definido no presente documento, em que o alquilo é substituído com entre um halogéneo até completamente substituído em que um Ci-C6 haloalquilo completamente substituído pode ser representado pela fórmula CnL2n+i em que L é um halogéneo e "n" é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 . Quando mais de um halogéneo está presente, os halogéneos podem ser iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo ou iodo, preferentemente flúor. Algumas formas de realizaçâG são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos e algumas formas de realização são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de grupos haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, clorodif luorometilo, 2,2,2-trif luoroetilc·, pentafluoroetilo e semelhantes. 0 termo "halogéneo" ou "halo” destina-se a significar um grupG flúor, cloro, bromG ou iodo. 0 termo "heteroarilo" destina-se a significar um sistema de anel aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel aromático que pode ser um anel individual, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos, em que pelo menos um átomo de anel aromático é um heteroâtomo selecionado a partir de, por exemplo, mas não limitado a, o grupo que consiste em 0, Se N em que o N pode ser opcionalmente substituído com H, Ci-C4 acilo ou (A-C4 alquilo. Algumas formas de realização contêm de 5 a 6 átomos de anel, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e triazinilo e semelhantes. Algumas formas de realização contêm de 8 a 14 átomos de anel, por exemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilc·, quinoxalinilo, triazinilo, indolilc·, isoindolilo, indazolilo, indol.izini.lo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, lH-benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, e isobenzofura.no e semelhantes. 0 termo "heterocíclico" ou "heterociclilo" se destina a significar um anel não aromático contendo de 3 a 8 átomos de anel em que um, dois ou três átomos de anel são heteroãtomos selecionados a partir de, por exemplo, o grupo que consiste em 0, S, S (=0) , S (=0) 2 e NH, em que o N é opcionalmente substituído conforme descrito no presente documentG. Em algumas formas de realização, o azoto é opcionalmente substituído com C:L-C4 acilo ou Ci-C4 alquilo. Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos com oxo formando assim um grupo carbonilo. Em algumas formas de realização, os átomos de enxofre de anel são opcionalmente substituídos com átomos oxo formando assim um grupo tiocarbonilo. 0 grupo heterocíclico pode ser unido/ligado a qualquer átomo de anel disponível, por exemplo, carbono de anel, azoto de anel e semelhantes. Em algumas formas de realização o grupo heterocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Exemplos de um grupo heterocíclico incluem, mas não estão limitados a, aziridin-l-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-l-ilo, azetidin-2-ilo, azet.id.in-3- ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin--2-- ilo, piperidin -3 -- ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-l-ilo, piperzin-2-ilo, piperz in-3 -ilo, piperz in-4 -ilo, pirroli din-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3--ilo, [1,3] -dioxolan-2-ilo, tiomorfolin-4-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, 1,l-dioxotiomorfolin-4-ilo, azepan-l-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3 -ilo, azepan-4 -ilo, tetrahidrofuran-2 -ilo, tetrahidrofuran-3-ilo e semelhantes. COMPOSTOS: São descritos no presente documento determinados compostos de Formula. (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Ia) em que: m, n, R3, R3, Y e Z têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra. São descritos no presente documento compostos, solvatos e/ou hidratos dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e solvatos e/ou hidratos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, em que os compostos são conforme descritos no presente documento. É apreciado que certas características descritas no presente documento, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realizaçãG separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização individual. De modo inverso, várias características descritas no presente documento, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização individual, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das formas de realização que se referem aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, m, n, R1, R2, R3, Y e Z) contidos nas formulas químicas genéricas descritas no presente documento, por exemplo, (Ia), (Ic) , (Ia)* (Ig), (li) , (Ik), (Im) são especificamente descritas no presente documento como se cada uma das combinações fosse individualmente explicitamente recitada, até ao ponto que tais combinações abrangem compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testadGS para atividade biológica). Adicionalmente, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas formas de realização que descrevem tais variáveis, bem como todas as subcombinações de utilizações e indicações médicas descritas no presente documento, sao também especif icamente descritas no presente documento como se cada uma das subcombinações de grupos químicos e subcombinações de utilizações e indicações médicas fosse individualmente e explicitamente recitada no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, "substituído" indica que pelo menos um átomo d.e hidrogénio do grupo químico é substituído por um grupo ou substituinte não hidrogénio. 0 grupo ou substituinte não hidrogénio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então entende-se que este grupo é ainda substituído com urn outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico no presente documento é "substituído" pode ter até a valência completa de substituição; por exemplo, um grupo metilo pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substitu.int.es, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes e semelhantes. Igualmente, "substituído com um ou mais substituintes" refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitido pelo grupo. Além disso, quando um grupo é substituído com mais de um substituinte, os substituintes podem ser idênticos gu podem se diferentes.
Os compostos descritos no presente documento também incluem formas tautoméricas, tais como tautómeros ceto-enol e semelhantes. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas numa forma por substituição apropriada. Entende-se que as várias formas tautoméricas estão dentro do âmbito dos compostos descritos no presente documento.
Gs compostos descritos no presente documento também incluem tGdos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e trítio. Ξ entendido e apreciado que os compostos de Fórmula (Ia) e as fórmulas relacionadas a esta podem ter um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir como enantiómeros e/ou diastereoisómeros. Os compostos descritos no presente documento estendem-se a e abrangem a totalidade de tais enantiómeros, diastereómeros e misturas dos mesmos, incluindo, mas não limitado a racematos. Entende-se que a Fórmula (Ia) e fórmulas utilizadas pGr toda esta memória descritiva são destinadas a representar todos os enantiómeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que seja indicado ou mostrado de outro modo. A variável "n88
Em algumas formas de realização, n é 1.
Em algumas formas de realização, os compostos descritos no presente documento são representados pela Fórmula (Ic) confGrme ilustrado abaixo:
(Ic) em que cada variável na Fórmula (Ic) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Em algumas fGrmas de realização, n é 2.
Em algumas formas de realização, os compostos descritos no presente documento são representados pela Fórmula (le) conforme ilustrado abaixo:
(Ie) em que cada variável na Fórmula (Ie) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra. A variável "m”
Em algumas formas de realização, m é 1.
Em algumas formas de realização, os compostos descritos no presente documento são representados pela Fórmula (Ig) conforme ilustrado abaixo:
(Ig) em que cada variável 11a Fórmula (Ig) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Em algumas formas de realização, m é 2,
Em algumas formas de realização, os compostos descritos no presente documento são representados pela Fórmula (li) conforms ilustrado abaixo:
(li)
em que cada variável na Fórmula (li) tem o mesmo signxfrcado conforme descrito no presente documentG, supra e infra. As Variáveis Y e Z
Em algumas formas de realização, Y é N ou CR1 e Z é N ou CR4.
Em algumas formas de realização, Y é N e Z é f].
Em algumas formas de realização, Y é N e Z é CR4.
Em algumas formas de realização, Y é CR1 e Z é N.
Em algumas formas de realização, Y é CR1 e Z é CR4.
Em algumas formas de realização, Y é M.
Em algumas formas de realização, Y é CR1.
Em algumas formas de realização, Z é N.
Em algumas formas de realização, Z é CR4. 0 grupo R1 juuuuuuuAwiluuuuuuudOlluuuuuuuuvuuuuu&
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cx-Cs alcoxi, Cx-Cs alquilo, Cx-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilsulf onilo, Cx-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Cx-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haioalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Cx~C6 alquilo e Cl-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de c3-c7 cicloalquilo e halogénio.
Em algumas io-tnas de realização, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl-Cs alcoxi, Cl-C6 alquilo, Cl-C6 alquilamino, Cl-C, al<Iuileulfonllo, Cl_Cs alquilclo, carboxamida, ciano, C3-C7 cioi ~ ~ . -s ? -icioalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Cx-C6 haloalcoxi, Cx-Ce haloalcm^ , ·, - . quii°' halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o ditn n ° Cx-^6 alquil e Cx-c6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R1 é H ou C;L-C6 haloalquilo.
Em algumas formas de realização, R~ é H.
Em algumas fGrmas de realização, R1 é trifluorometilo. 0 grupo R2
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a. partir do grupo que consiste em H, Cx-C6 alcoxi, Cx-C6 alquilo, Ci-C6 alquilamino, Cx-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7cicloalcoxi, C3-C7cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogéneo, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Cx-C6 alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénic·.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CV-CS alcoxi, Cx-C6 alquilo, Cx~Cs alquilamino, Cx~Ce alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7cicloalcoxi, C3-C7cicloalquilo, Cx-C6 haloal coxo., Ci-Cg haloalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Cx-C6 alquilo e Cx-C6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci-C6 haloalcoxi e Cx-C6 haloalquilo. hm algumas i-oirmas d-Θ 2108.1123,0010/ θ s01qcío^<3.qo a pairtiir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi e t r if1uoromet i1o.
Em algumas formas de realização, R2 é H
Em algumas formas de realização, R2 é ciano.
Em algumas formas de realização, R2 é trifluorometoxi.
Em algumas fo.;.mas de íealizaçao, R2 ê trif luorometilo. 0 grupo R3
Em algumas formas de realização, R3 ê selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl-c6 alcoxi, Cx-c5 alquilo, Cx-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonilo, Cx-c6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7cicloalcoxi, C3-C7cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogéneo, heteroarilo e heterociclilo, ern que o dito Cx-C6 alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cs alcoxi, Cx-C6 alquilo, Cx-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci~C6 haloalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito C].-Cs alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C].-Cs alcoxi, Cx-C6 alquilo, Cx-C6 alquilamino, Cx-C6 alquilsulfonilo, Cx--C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Cl-Cç haloalcoxi, Ci-Cs haloalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Ci-C6 alqu.il e Ci-C6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, RJ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C:L-C6 alcoxi, Ci.-Cs alquilo, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogénio e heterociclilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, carboxamida, cloro, ciano, ciclobutilo, cicloexilo, ciclopentilo, ciclopentiloxi, ciclopropilo, ciclopropilmetoxi, ciclohexílmetilo, 3,3-difluoropirrolidin-l-ilo, etilamino, isobutilo, isopropoxi, metilsulfonilo, neopentilo, propilo, pirrolidin-l-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-il, trifluorometoxi e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, ciclobutilo, cicloexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 3,3-difluoropirrolidin-l-ilo, isobutílo, isGpropoxi, neopentilo, propilo, pirrolidin-l-ílG, trifluorometoxi e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R3 ê H.
Em algumas formas de realização, R3 é cloro.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclobutilo.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclohexilo.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopentilo.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopropilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3.3- difluoropirrolidin-l-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é isobutilo.
Em algumas formas de realização, R3 é isopropoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é neopentilo.
Em algumas formas de realização, R3 é propilo.
Em algumas formas de realização, R3 é pirrolidin-l-ilo. Em algumas formsis de realização, R3 é trif luorometoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R3 é carboxamida.
Em algumas formas de realização, R3 é ciano.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopentiloxi.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopropilmetoxi. Em algumas formas de realização, R3 é ciclohexilometilo. Em algumas formas de realização, R3 é etilamino.
Em algumas formeis de realização, R3 é metilsulfonilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 1.2.3- t±adiazol-4-ilo. 0 grupo R4
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci~C6 alcoxi, C;L-C6 alquilo, Ci~Cs alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci.-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7cicloalcoxi, C3-C7cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Ci-C6 alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R4 ê selecio nado a partir do grupo que consiste em H, c.-Q alcoxi, c;L-C6 alquilo, C;L-C6 alquil amino, C^-Ce alquilsulfonilo, c:L-C6 alquiltio, carboxamide, ciano, C3-C7cicloalcoxi, C3-C7cicloalquilo, Cr-C6 haloalcoxj., Ci-Cg hciloaj.quiro, halogeniG, iieteroarilo e heterociclilo, em que o dito Cj-Cg alquil e C:l-C5 alcoxi são cada opcionalmente substituído com urn qrupo c3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, C^-Cg haloalcoxi e CVC6 haloalquilo.
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano e Cr-C6 haloalquilo.
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R4 é H,
Em algumas formas de realização, R4 é ciano.
Em algumas formas de realização, R4 é trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R4 é trifluorometoxi.
Determinadas combinações
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-·se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidrates dos mesmos, em que: m ê 1 ou. 2 ; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N OU CR4 ; R1 ê H ou Ci-Cg haloalquilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci-Cg haloalcoxi, e Ci-Cg haloalquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-C6 alcoxi, Ci-Cg alquilo, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi,
Ci-Cg haloalquilo, halogénio e heterociclilo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano e C:í-C6 haloalquilo.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos, em que: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; 7.1 β N OU. CR’; R1 é H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi e trifluorometilo; R·' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, ciclobutilo, cicloexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 3,3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, isobutilo, isopropoxi, neopentilo, propilo, pirrolidin-l-ilo, trifluorometoxi e trifluorometilo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano e trifluorometilo.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Ik) em que: Y é N ou CR1; Z é N OU CR4; R1 é H ou Ci-C6 haloalquilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano.
Ci-C6 haloalcoxi e Cl-Q haloalquilo? R·' é selecionado a partir do grupo que consiste em I-I, C-L-c5 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C].-C6 alquilamino, C:;-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C^Ce haloalcoxi, C^Ce haloalquilo, halogéneo, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito C]-cs alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com ura ou dois substituintes selecionados a partir de C3-c7 cicloalquilo e halogénio; e R"' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci-C6 haloalcoxi e C:;-Cs haloalquilo.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais £armaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Ik) em que: Y é N ou CR1; Z é N OU CR4; R1 é H ou Ci~C6 haloalquilo; R‘ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci"C6 haloalcoxi e Ci~C6 haloalquilo; RJ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-C6 alcoxi, C].-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, C].-C6 haloalquilo, halogénio e heterociclilo; e R’ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano e Ci~C6 haloalquilo.
Algumas formas de realização descritas nc presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis. solvatos e nidratos dos mesmGS:
(ft) em que: Y é N OU CR1; Z é N OU CR4 ; R1 é H ou trif luorornetilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H> cian0i trifluorometoxi e trif luorornetilo; R·' é selecionado a partir do grupo que consist*3 em H carboxamida, cloro, ciano, ciclobutilo cicloexilo, ciclopentilo, ciclopentiloxi, ciclopropilo, ciclopropirmetoxi, ciclohexilmetilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, etilamino, isobutilo, isopropoxi, metilsulfonilo, neopentilo, propilo, pirrolidin-l-ilo, 1,2,3”tiadiazol~4~ilo, trifluorometoxi θ trifluorornetilo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, tri f1uorometoxi e tri f1uoromet i1o.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos, em que: Y é N OU CR1; Z é N OU CR4 ; R1 ê H ou trifluorornetilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi e trifluorornetilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, ciclobutilo, cicloexilo, ciclopentiro, ciclopropilo, 3,3 --dif luoro-pirrolidin-1- ilo, isobutilo, rsopropoxi, neopentilo, propílG, pirrolidin-l-ilo, trifluorometoxi e trifluorometilo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano e trifluorometilo.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Im) em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci~C6 haloalcoxi e Ci-C6 haloalquilo; e RJ é selecionado a partir do grupo que consiste emH, CL-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Cj-Cg alqui lamino, C].-Cs alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-CV, haloalquilo, haiogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Ci-C6 alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3--C7 cicloalquilo e haiogénio. Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Im) em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, C1-C6 haloalcoxi e C;-C6 haloalquilo; e R3 é selecionado a partir do grupG que consiste era H, Ci~C6 alcoxi, Ci-Cg alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C].-C6 haloalcoxi, C].-C6 haloalquilo, halogénio e heterociclilo.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos:
(Im) em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi e trifluorometilo; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, carboxamida, cloro, ciano, ciclobutilo, cicloexilo, ciclopentilo, ciclopentiloxi, ciclopropilo, ciclopropiimetoxi, ciclohexilmetilo, 3.3- d.if luoropirrolidin-l-ilo, etilamino, isobutilo, isopropoxi, metilsulfonilo, neopentilo, propilo, pirrolidin-l-ilo, l,2,3-tiadiazol-4-ilo, trifluorometoxi e trifluorometilo.
Algumas formas de realização descritas no presente documento referem-se a compostos selecionados a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos, em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi e trifluorometilo; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, ciclobutilo, cicloexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 3.3- difluoro-pirrolidin-l-ilo, isobutilo, isopropoxi, neopentilo, propilo, pirrolidin-l-ilo, trifluorometoxi e trifluorometilo. Ésteres e profârmacos
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (lia) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia) e/ou profãrmacos úteis para a entrega de compostos de Fórmula (Ia):
(Ha) m, n, R2, R3, Y, Z e W têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra, e R6 é Ci-C6 alquilo.
Em algumas formas de realização, Rb ê etilo.
Em algumas formas de realização, R3 é terc-butilo.
Para brevidade, aprecia-se que a totalidade das formas de realização descritas no presente documento, supra e infra, que se referem às variáveis comuns compartilhadas entre os compostos de fórmula (Ia) e (lia) concretamente, m, n, R2, R3, Y, Z e W, aplicam-se aos Compostos de Fórmula (lia) como se fossem cada um individualmente revelados no presente documento com referência específica â Fórmula (lia).
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (lia) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia).
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (lia) como ésteres de compostos, descritos e mostrados no presente documento, tais como os compostos no Quadro A, onde r'3 é etilo.
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (lia) como ésteres de compostos, descritos e mostrados no presente documento, tais como os compostos no Quadro A, onde R5 é terc-butilo.
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (lia) como profãrmacos úteis para a distribuição de compostos de Fórmula (Ia).
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (11a) úteis como profármacos de compostos de Fórmula (Ia) .
Também é descrita no presente documento cada combinação de um gu mais compostos selecionados a partir dG seguinte grupo mostrado no Quadro A,
No seguinte quadro, um asterisco (*) indica um composto de referência. _Quadro A_
Adicionalmente, compostos individuais e géneros químicos descritos no presente documento, por exemplo, aqueles compostos encontrados no Quadro A incluindo diastereómeros e enantiómeros dos mesmos, abrangem todos os sais, solvatos e hidratGS, dos mesmos.
Também é descrito no presente documento cada diastereómero, cada enantiómero e misturas dos mesmos de cada composto e fórmulas genéricas divulgadas no presente documento como se fossem cada individualmente divulgadas com a designação estereoquímica específica para cada carbono quiral, A separação dos isómeros individuais (tal como, por meio de HPLC quiral, recristalização de misturas diastereoméricas e semelhantes) ou síntese seletiva (tal como, por meio de sínteses seletivas enantioméricas e semelhantes) dos isómeros individuais é conseguida pela aplicação de diversos métodos que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade.
Os compostos da Fórmula (Ia) descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura publicada relevante que são utilizados por um perito na especialidade. Reagentes e procedimentos de exemplos para estas reações aparecem a seguir no presente documento nos exemplos de trabalho. A proteção e desproteção pode ser levada a cabo por meio de procedimentos geralmente conhecidos na técnica (veja··se, por exemplo, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, 1999 [Wiley]).
As formas de realização descritas no presente documento incluem cada combinação de um ou mais sais selecionados a partir do seguinte grupo e solvatos e hidratGS farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: sal de cálcio de ácido (R) --2-- (7- (4~cíclopentil~3-- (trif luorometil) benziloxi) -1,2, 3,4-tetrahidrocielopenta[b]indol-3-il)acético; e sal de L-arginina de ácido (R) -2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Também são descritas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descritos no presente documento e um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Algumas formas de realização referem-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também é descrito no presente documento um método para a produção de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de compostos descritas no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável.
As formulações podem ser preparadas através de qualquer método adequado, tipicamente através da mistura uniforme do(s) composto(s) ativo(s) com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções necessárias e depois, se necessário, formando a mistura resultante numa forma desej ada.
Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, cargas, agentes humectantes aceitáveis, lubrificantes e desintegrantes para produção de comprimidos podem ser utilizados em comprimidos e cápsulas para administração oral. As preparações líquidas para a administração oral podem estar sob a forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar sob a forma de pó seco que podem ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes da utilização. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e aromatisantes e corantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas farmacêuticas parentéricas podem ser preparadas através da dissolução do composto como descrito no presente documento num veículo líquido adequado e esterilizando por filtração a solução antes de encher e vedar um frasco ou ampola apropriados. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos na técnica de preparação de formas farmacêuticas.
Um composto descrito no presente documento pode ser formulado em composições farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas para os peritos na especialidade. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, parst além daqueles mencionados no presente documento, são conhecidos na técnica; por exemplo, veja-se Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, 2000, Lippincott. Williams &amp; Wilkins, (Editores: Gennaro et al.)
Embora seja possível que, para a utilização na profilaxia ou tratamento, um composto descrito no presente documento possa, numa utilização alternativa, ser administrado como um produto químico em bruto ou puro, é preferível, no entanto, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também são descritas no presente documento formulações farmacêuticas que compreendem um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou derivativo farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e/ou ingredientes profiláticos. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e não excessivamente deletérios para o recipiente dos mesmos.
As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentética (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou numa forma adequada para a administração através de inalação, insuflação ou através de um penso transdérmico. Os pensos transdérmicos dispensam um fãrmaco numa taxa controlada através da apresentação do fármaco para a absorção de uma forma eficiente com um mínimo de degradação do fãrmacc·. Tipicamente, os pensos transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um adesivo sensível à pressão único e uma camada protetora removível com um revestimento de libertação. Os peritos na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para o fabrico de um penso transdérmico eficaz desejável baseando-se nas necessidades do artesão.
Os compostos descritos no presente documento, juntamente com um adjuvante convencional, veículo, ou diluente, podem assim ser colocados sob a forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas e sob tal forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidas com os mesmos, todas para utilização oral; sob a forma de supositórios para administração retal; ou sob a forma de soluções estéreis injetáveis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Tais composições farmacêuticas e formas farmacêuticas unitárias das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, cornou sem compostos ou princípios ativos adicionais e as tais formas farmacêuticas unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com o intervalG de dosagem diário a ser empregue.
Para administração oral, a composição farmacêutica podem estar sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferentemente feita sob a forma de uma unidade de dosagem que contém uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos das tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou suspensões, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com ligantes tais como celulose cristalina, derivados da celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose sódica; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado através de injeção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água podem ser utilizadas como um portador farmaceuticamente aceitável.
Compostos descritos no presente documento ou um sal, solvato, hidrato ou derivado fisiologicamente funcional dos mesmos podem ser utilizados como ingredientes ativos nas composições farmacêuticas, especificamente como moduladores do recetor da S1P1. 0 termo "ingrediente ativo" é definido no contexto de uma "composição farmacêutica" e pretende significar um componente de uma composição farmacêutica que proporciona o efeito farmacológico primário, em oposição a um "ingrediente inativo" o qual seria geralmente reconhecido como proporcionando um benefício não farmacêutico. A dose, quando utilizando os compostos descritos no presente documento, podem variar dentro de limites amplos e como é costume e é sabido pelo médico, deve ser ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, da condição do paciente, do composto empregue ou de se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou de se se está a conduzir uma profilaxia ou de se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos descritos no presente documento. Doses representativas descritas no presente documento incluem, mas não estão limitadas a, de cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, de cerca de 0,001 mg a cerca de 2 500 mg, de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, de 0,001 mg a cerca de 500 mg, de 0,0 01 mg a cerca de 2 50 mg, de cerca de 0,001 mg a 100 mg, de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e de cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Doses múltiplas podem ser administradas ao longo do dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e conforme considerado apropriado pelo médico ou profissional de saúde do paciente podem ser necessário desviar-se para cima ou para baixo das doses descritas no presente documento. A quantidade de ingrediente ativo ou um sal ativo, solvato ou hidrato derivado do mesmo, necessária para utilização no tratamento irá variar não apenas com o sal particular selecionado mas também com a via de administração, a natureza da condição patológica a ser tratada e a idade e condição do paciente e irá, em último caso, ser ao critério do médico ou clínico assistente. No geral, um perito na especialidade compreende como extrapolar dados in vivo obtidos num sistema modelo, tipicamente um modelo animal, para outro, tal como um ser humano. Em algumas circunstâncias, estas extrapolações podem estar meramente baseadas no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferentemente um ser humano, contudo, mais frequentemente, estas extrapolações não estão simplesmente baseadas em pesos, mas em vez disso, incorporam uma variedade de fatores. Os fatores representativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, da gravidade da doença, da via de administração, considerações farmacológicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicológicos do compostos particular empregue, se é utilizado um sistema de distribuição do fármaco, ou se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou se se está a conduzir uma profilaxia ou se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos descritos no presente documento e como parte de uma combinação de fármacos. 0 regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições descritas no presente documento é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo aqueles citados acima. Assim, o regime de dosagem real empregue pode variar amplamente e por isso pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e um perito na especialidade irá reconhecer que a dosagem e o regime de dosagem fora destes limites típicos podem ser testados e, quando for apropriado, podem ser utilizados nos métodos descritos no presente documento. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos adequados, por exemplo, como 2,3,4 ou mais subdoses por dia. A subdose em si pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, num número de administrações discretas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, em várias administrações de, por exemplo 2, 3 ou 4 partes. Se for apropriado, dependendo do comportamento individual, podem ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir da dose diária indicada.
Para a preparação de composições farmacêuticas a. partir dos compostos descritos no presente documento, o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser solido, líquido ou uma mistura de ambos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou materiais de encapsulamento.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido o qual está numa mistura com o componente ativo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Os pôs e comprimidos podem conter quantidades de percentagens variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa num pó ou comprimido pode conter desde 0,5 até cerca de 90 por cento do composto ativo. No entanto, um artesão saberia quando quantidades fora deste limite são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metileelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacôiu e semelhantes. 0 termo "prepctração" pretende incluir a formulação do composto ativo com o material de encapsulamento como veículo proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, o qual está por isso em associação com ele. De forma semelhante, as hóstias e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente ativo é aí disperso de forma homogénea (por exemplo, através de agitação). A mistura fundida homogénea é depois depositada em moldes de tamanho conveniente, deixada a arrefecer e assim solidificar.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessãrios, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções aquosas ou de água-propilenoglicol. Por exemplo, as preparações líquidas de injeção parentéricas podem ser formuladas como soluções numa soluçâG aquosa de polietilenoglicol. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou humectantes e agentes de suspensâG adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetãvel estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, corrtG uma soluçâG em 1,3-butanodiol, Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos estéreis, estéreis como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregue incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
Os compostos descritos no presente documento podem assim ser formulados para administração parentérica {por exemplo, através de injeção, por exemplo injeção de bólus ou infusão contínua) e podem ser apresentados numa forma farmacêutica unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes multidoses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar sob a forma de pó, obtido pelo isolamentG asséptico de um sólido estéril ou através da liofilização a partir de uma solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirógenos, antes da utilização.
Formulações aquosas adequadas para utilização orai podem ser preparadas através da dissolução ou suspensão do componente ativo em água e adicionando corantes adequados, aromas, agentes estabilizantes e espessantes, como desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas através da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sõdica, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídas preparações de forma sólida que se destinam a ser convertidas, brevemente antes da utilização, em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.
Para a administração tópica à epiderme, os compostos descritos no presente documento podem ser formulados como pomadas, cremes e loções, ou como um penso transdérmico.
As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão, no geral, conter um ou mais agentes etnulsif icantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o agente ativo num base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal através de meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. .As formulações podem ser apresentadas em forma de dose única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto podem ser alcançado através da administração pelo paciente de um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização calibrada. A administração ao trato respiratório pode também ser alcançada por meio de uma formulação de aerossol na qual. o ingrediente ativG é proporcionado num pacote pressurizado com um propulsor adequado. Se os compostos descritos no presente documento ou composições farmacêuticas que os compreendem são administrados como aerossóis (por exemplo, aerossois nasais, por inalação) , isto pode ser levado a cabo, por exemplo, utilizando um pulverizador, um nebulizador, uma bomba nebulIsadora, um aparelho de inalação, um inalador calibrado ou um inalador de pó seco. Formas farmacêuticas para administração dos compostos descritos no presente documento como um aerossol podem ser preparadas através de processos bem conhecidos para o perito na especialidade. Soluções ou dispersões dos compostos descritos no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos em água, mistura de água e álcool ou soluções salinas adequadas, por exemplo, podem ser empregues utilizando aditivos habituais (por exemplo, álcool benzilico ou outros conservantes adequados), melnoradores a absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e se for apropriado, propulsores habituais (por exemplo, dióxido de carbono CFCs, tal como, diclorGdifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano e semelhantes). 0 aerossol pode convenientemente conter também um tensioativo tal como lecitina. A dose de fãrmaco pode ser controlada através da provisão de uma válvula de dGsificação.
Em formulações destinadas a administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 10 micras ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido através de meios conhecidos na técnica, por exemplo através de micronização. Quando for desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para proporcionar libertação prolongada do ingrediente ativo.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de um pó seco (por exemplo, uma mistura em pó do composto numa base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxpropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma farmacêutica unitária (por exemplo, cápsulas, cartuchos) como para gelatina ou embalagens de blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
As preparações farmacêuticas estão preferentemente em formas farmacêuticas unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma farmacêutica unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades diferenciadas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma farmacêutica unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de quaisquer destas formas embaladas.
Em algumas formas de realização, as composições são comprimidos ou cápsulas para administração oral.
Em algumas formas de realização, as composições são líquidos para administração intravenosa.
Os compostos descritos no presente documento podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos representativos incluem, mas não são limitados a: acético, benzenossulfónico, benzoico, canforossulfónico, cítrico, etenossulfónico, dicloroacéticc·, fórmico, futnãrico, glucónico glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, lãtico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoicG, pantoténicc·, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfónico e semelhantes, tais como aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis listados por Berge et al,, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977),
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese do composto. Na alternativa, a base livre pode ser dissolvida num solvente adequado contendo o ácido apropriado e o sal isolado por evaporação do solvente ou outro modo de separação do sal e o solvente. Os compostos descritos no presente documento podem formar solvatos com os solventes de massa molecular padrão utilizando métodos conhecidos pelo perito na especialidade.
Compostos descritos no presente documento podem ser convertidos em "profãrmacos". 0 termo "profármacos" refere-se a compostos que foram modificados como grupGS químicos específicos conhecidos na técnica e que quando são administrados num indivíduo sofrem biotransformação para dar o composto parental. Os profãrmacos podem, por isso ser vistos como compostos descritos no presente documento que contêm um ou mais grupos de proteção especializados utilizados de uma forma transiente para alterar ou eliminar uma propriedade do composto. A abordagem de "profãrmaco" pode ser utilizada para facilitar a absorção oral. Uma discussão exaustiva é proporcionada em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.5. Symposium Series; e etn Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edwsird B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,
Algumas formas de realização descritas no presente documento incluem um método para a produção de uma composição farmacêutica para "terapêutica de combinação" que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de compostos divulgadas no presente documento, juntamente com pelo menos um agente farmacêutico conhecido como descrito no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Nota-se que quando os agonistas de recetor de S1P1 são utilizados como ingredientes ativos numa composição farmacêutica, estes não são destinados apenas para utilização em seres humanos, mas também em outros mamíferos não humanos. Com efeito, avanços recentes na área de cuidados com a. saúde animal demandam que seja levada em consideração a utilização de agentes ativos, tais como agonistas de recetor de S1P1, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao recetor de S1P1 em animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, etc.) e em animais de criação (por exemplo, vacas, galinhas, peixes, etc.). Os peritos na especialidade são prontamente creditados com entendimento da utilidade de tais compostos em tais conf igurações.
Hidratos e Solvatos
Entende-se que quando a frases "sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis" é utilizada em referência a uma fórmula particular no presente documento, destina-se a abranger solvatos e/ou hidratos de compostos da fórmula particular, sais farmaceuticamente aceitáveis aos compostos da fórmula particular bem como solvatos e/ou hidratos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular. S também entendido por um perito na especialidade que os hidratos sãG um subgénero dos solvatos.
Os compostos descritos no presente documento podem ser administrados numa ampla variedade de formas farmacêuticas orais e parentéricas. Será aparente para aqueles peritos na especialidade que as seguintes fGrmas de administração podem compreender, como o componente ativo, tanto um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou como solvato ou hidrato do mesmo. Além disso, vários hidratos e solvatos dos compostos descritos no presente documento e os seus sais encontrarão utilidade como intermediários no fabrico de composições farmacêuticas. Procedimentos típicos para fazer e identificar hidratos e solvatos adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são bem conhecidos por aqueles peritos na especialidade, veja-se, por exemplo, as páginas 202-209 de K. J.
Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," em: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nova Torque, 1999 .
Também sâo descritos no presente documento hidratos e solvatos de compostos descritos no presente documento e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito no presente documento, que podem ser isolados e caracterizados por meio de métodos conhecidos na técnica, tal como, análise termogravimétrica (TGA), TGA-espectroscopia de massa, TGA-espectroscopia de infravermelho, difração de raios-X em pó (PXRD), titulação de Karl Fischer, difração de raios X de alta resolução, e semelhantes. Existem diversas entidades comerciais que proporcionam serviços rápidos e eficientes para a. identificação de solvatos e hidratos numa ba.se rotineira. Empresas de exemplo que oferecem estes serviços incluem Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE) , Avantium Technologies (Amsterdão) e Aptuit (Greenwich, CT).
As formas de realização descritas no presente documento incluem cada combinação de um ou ma is solvatos ou hidratos selecionados a partir do seguinte grupo: sal de D-lisina de ácido (S) -2- (7- (4-c.iclopent.il-3- (trif luoromet.il) benziloxi) -1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; e sal de (R)-1-fenetílamina de solvato de acetonitrilo de ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta. [b] indol-3-il) acético .
Em algumas formas de realização, a forma cristalina é hidrato de ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta[b]indol-.3-.il)acético.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina de hidrato de ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3, 4-tet.ra.hidrociclopenta [b] indol-3-.il) acético tem um padrão de difração de raios-X em pó substancialmente como mostrado na Figura 12, em que por "substancialmente" entende-se que os picos relatados podem variar em cerca de ± 0,2°2Θ.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina de hidrato de ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um termograma de calorimetria de varrimento diferencial substancialmente como mostrado na Figura 13, em que por "substancialmente" entende-se que as características de DSC podem variar em cerca de ± 4 °C.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina de hidrato de ácido (S)-2 -(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um termograma de análise termogravimétrica substancialmente como mostrado na Figura 13.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina de hidrato de ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma análise de absorção de humidade substancialmente como mostrado na Figura 14, em que por "substancialmente" entende-se que as características de análise de absorção de humidade podem variar em cerca de + 5 % de humidade relativa.
OUTRAS UTILIDADES
Também são descritos no presente documento compostos radiomarcados descritos no presente documento que são úteis não só na obtenção de radio-imagem mas também em ensaios, tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar o recetor da S1P1 em amostras de tecidos, incluindo humano e para identificar os ligandos do recetor da S1P1 através da ligação de inibição de um composto radiomarcado.
Também são descritos no presente documento ensaios de recetor de S1P1 inovadores que compreendem tais compostos radiomarcados.
Também são descritos no presente documento compostos marcados isotopicamente. Compostos radiomarcados ou marcados isotopicamente são aqueles que são idênticos aos compostos descritos no presente documento, mas para o facto de que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais comumente encontrados na natureza. Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos descritos no presente documento incluem, mas não são limitados, a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio) , 1:LC, 13C, 14C, 1JN, 15N, 150, 170, 180, 1SF, 35S, 36C1, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123l, 124l, 125I e 131I. 0 radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiomarcados instantâneos irá depender da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, psira ensaios de marcação e competição do recetor de S1P1 in vitro, compostos que incorporam JH, 14C, 82Br, 12bI, 1J1I ou 35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de obtenção de imagens radiológicas i!C, 1SF, 12bI, 123I, 124I, 131I, 75Br, vsBr ou 77Br serão geralmente mais úteis.
Entende-se que um "composto marcado" ou "radiomarcado" é um composto da. Fórmula (Ia) , (Ic) , (le) , (Ig) , (li) , (Ik.) ou (Im) contendo pelo menos um radionuclídeo. Em algumas formas de realização o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em 3I-í, L4C, 12bI, 35S e S2Br.
Determinados compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento são úteis em ensaios de distribuição no tecido de substrato e/ou do composto. Em algumas formas de realização o radionuclídeo 3H e/ou isótopos de 14C são úteis nestes estudos. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2K) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, semivida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e podem, desta forma, ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente descritos no presente documento podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos aos divulgados nas Figuras 3 a 6 e Exemplos abaixo, substituindo um agente marcado isotopicamente por um agente nâo marcado isotopicamente. Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos abaixo. Além disso, deverá ser entendido que todos os átomos representados nos compostos descritos no presente documento podem ser tanto o isótopo de ocorrência mais comum de tais átomos como o radioisôtopo ou um isótopo não radioativo mais escasso. Métodos sintéticos para incorporar radioisõtopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos descritos no presente documento e são bem conhecidos na técnica. Determinados métodos sintéticos, por exemplo, por incorporação de níveis de atividade de trítio em moléculas maiores, são como se segue: A. Redução Catalítica com Gás de Trítio: Este procedimento produz normalmente produtos de atividade específica elevada e requer precursores halogenados ou não saturados. B. Redução com Borohidreto de Sódio [3H] : Este procedimento é bastante económico e requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. C. Redução com Hidreto de LítiG Alumínio [JH] : Este procedimento oferece produtos a atividades específicas quase teóricas. Ele também requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. D. Marcação por Exposição a Gãs de Trítio: Este procedimento envolve a exposição dos precursores contendo protões permutáveis ao gás de trítio na presença de um catalisador adequado. E. I\7-Met ilação utilizando Iodeto de Metilo [JH] : Este procedimento é normalmente empregue para preparar produtos de ϋ-metilo ou ítf-metilo [3H] tratando os precursores apropriados com iodeto de meti lo [JH] de atividade especifica elevada. Sste método permite, no geral, atividades específicas metis elevadas, tais como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol. Métodos sintéticos para incorporar níveis de atividade de ±2bl em moléculas alvo incluem: A. Reações de Sandmeyer e semelhantes: Este procedimento transforma uma arilamina ou uma heteroarilamina num sal de diazõnio, tal como um sal de tetrafluoroborato de diazónio e subsequentemente no composto marcado de i25I utilizando Na125I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, G. D. e colegas em J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Qrto ‘^Iodação de fenóis: Este procedimento permite a incorporação de 125I na posição orto de um fenol conforme relatado por Collier, T. L. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm,, 1999,42, S264-S266. C. Permuta de brometo de ariio ou heteroarilo com í2bI ·. Este método é geralmente um processo de duas etapas. A primeira etapa consiste na conversão do brometo de arilo ou heteroarilo no intermediário de tri-alquilestanho utilizando, por exemplo, uma reação catalisada por Pd [ou seja Pd(Ph3P)4] ou através de um lítio arilo ou heteroarilo, na presença de um tri-halogeneto de alquilo ou hexaalquilestanho [por exemplo, (CH3) 3SnSn (CH3) 3] . Um procedimento representativo foi relatado por Le Bas, M.D. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Um cGmposto do recetor de S1P1 radiomarcado da Fórmula (Ia) pode ser utilizado num ensaio de rastreamento para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação do "composto radiomarcado de Fórmula (Ia)" ao recetor de S1P1. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste para competir com o "composto radiomarcado da Fórmula (Ia)" para a ligação ao recetor da S1P1, correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação.
Gs compostos marcados descritos no presente documento ligam-se ao recetor de S1P1. Numa forma de realização o composto marcado tem uma CIS0 menor do que cerca de 500 μΜ, noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 100 μΜ, ainda noutra formsi de realização o composto marcado tem uma CIS0 menor do que cerca de 10 μΜ, ainda noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 1 μΜ e ainda noutra forma de realização o inibidor marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 0,1 μΜ.
Outras utilizações dos recetores e métodos divulgados tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade baseando-se, inter alia, numa revisão da presente divulgação.
Como será reconhecido, sis etapas dos métodos descritos no presente documento nâo necessitam de ser realizados em nenhum número particular de vezes ou numa sequência particular. Objetos adicionais, vantagens e novas características descritas no presente documento tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade após o exame dGS seguintes exemplos dos mesmos, que são destinados a ser ilustrativos e não são destinados a ser limitativos.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de Compostos.
As sínteses ilustradas para os compostos descritos no presente documento são mostradas nas Figuras 3 através de 6 onde as variáveis têm as mesmas definições como usado ao longo de toda esta divulgação.
Os compostos descritos no presente documento e as suas sínteses são ilustrados ainda pelos seguintes exemplos. Os compostos descritos no presente documento, supra e infra, são nomeados de acordo com o AutoNom versão 2.2, ChemDraw Ultra Versão 9.0.7. Em certos casos são usados nomes comuns e é entendido que estes nomes comuns seriam reconhecidos pelos peritos na especialidade.
Química: Espetros de ressonância magnética, nuclear de protões ( lH RMN) foram registados num Bruker Ava.nce-400 equipado com um QNP (Quad Nucleus Probe) ou um BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Os espetros de ressonância magnética nuclear de protões (]'H RMN) foram também registados num Bruker Avance-500 equipado um BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Gs deslocamentos químicos são dados em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. As abreviaturas de RMN são usadas como se segue: s - singuleto, d - dupleto, dd = dupleto de dupletos; t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, s 1 = singleto largo. As irradiações de microondas foram realizadas usando um Smith Synthesizer™ ou um Emrys Optimizer™ (Biotage). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em gel de sílica 60 F254 (Merck.) , a
cromatografia em camada fina preparativa (prep TLC) foi executada em placas de PK6F sílica gel 60 A de 1 mm (Whatman) e a cromatografia em coluna foi levada a cabo numa coluna de sílica gel usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). A evaporação foi feita sob pressão reduzida num evaporador giratório Buchí. Celite® 545 foi usado para a filtração de paládio.
Espetrografia LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc. ; controlador de sistemsi HPLC: SCL--10A VP, Shimadzu Inc; Detetor de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autoamostrador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espetrómetro de massa: API 150ΞΧ com fonte Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1,2. Exemplo de Ref. 1.1: Preparação de ácido 2 -(7 -(3-ciano~5-{trifluorometoxi)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 4). Etapa A: Preparação de 1~(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxociclopentanecarboxilato de etilo. A uma solução de 2-Gxociclopentanocarboxilato de etilo (93,27 g, 597 mmol) e 2-bromoacetato de etilo (144,64 g, 866 mmol) em acetona (1,2 1) foi adicionado K2C03 (165 g, 1194 mmol) . A mistura foi aquecida a 56 °C durante 24 h. 0 sólido foi separado por filtração e o bolo de filtração foi lavado com acetona (3 x 100 ml). 0 filtrado foi concentrado e o líquido resultante foi purificado por um tampão de gel de sílica para dar o composto do título como um líquídG amarelo-claro (54,7 g) . LCMS m/z = 243,3 [M+H]*; ΣΗ RMN) (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,23 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,24 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,95-2,03 (m, 1H) , 2,06-2,15 (m, 2H) , 2,35-2,50 (m, 2H) , 2,55-2,60 (m, 1H) , 2,80 (dd, J = 15,2, 2, OS Hz, 1H) , 2,S5 (dd, J=15,2, 2,09 Hz, 1H) , 4,09 (q, J 7,14 Hz, 2H) , 4,12 (q, J= 7,14 Hz, 2H) . Etapa B: Preparação de ácido 2 -(2-Oxociclopentilo)acético.
Uma solução de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxociclopentanecarfooxilato de etilo (50,0 g, 206 mmol) em HOAc (500 ml) e HC1 a 6 M (250 ml) foi aquecida a 100 °C durante 6 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (500 ml) e H20 (2 00 ml) . A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 250 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (3 00 ml) , salmoura (3 00 ml) , secas sobre Na2S04, decantadas e concentradas para dar o composto do título como um sólido branco (22 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,59-1,72 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,20 (dd, J= 10,9, 8,9 Hz, 1H) , 2,30-2,40 (m, 2H) , 2,40-2,50 (m, 2H) , 2,80 (dd, J= 15,7, 7,2 Hz, 1H), 11,5 (s, 1H),
Etapa Ci Preparação de 2-(2-Oxociclopentil)acetato de etilo. A uma solução de ácido 2-(2-oxociclopentilo) acético (23,6 g, 166 mmol) em etanol absoluto (400 mi) foi adicionado H2S04 (16,28 g, 166 mmol) . A solução resultante foi aquecida sob refluxG durante a noite. A mistura de reação ígí concentrada e o resíduo líquido foi adicionado a água gelada (200 ml). A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 200 ml), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (300 ml) , salmoura (300 ml), secas sobre Na2S04, decantada, concentradas e secas sob vácuo para dar o composto do título como um líquido amarelo-claro (27,2 g). LCMS m/z = 171,3 [M+H]+; ]H RMN (400 MHz, CDCld δ ppm 1,19 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) , 1,50-1,62 (m, 1 H) , 1,65-1,80 (m, 1H) , 1,92-2,02 (m, 1H) , 2,12 (dd, J == 16,7, 8,86 Hz, 1 H) , 2,19-2,29 (m, 2 H) , 2,30-2,44 (m, 2 H) , 2,65 (dd, J= 15,12, 2,6 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,14 Hz, 2H).
Etapa D: Preparação de 2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3 ~ il)acet ato de etilo. 2-Iodo-4-metoxianilina (2,0 g, 8,03 mmol) e 2-(2-oxociclopentilo)acetato de etilo (2,05 g, 12,1 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 ml) e ortosilicato de tetraetilo (2,12 g, 10,4 mmol) e piridinio-p-toluenossulfonato (PPTS) (0,081 g, 0,321 mmol). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 135 °C durante 4 h. Depois de arrefecimento até 120 °C, DIEA (3,11 g, 24,09 mmol) e acetato de paládio (II) (0,054 g, 0,241 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e depois particionada entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos secos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A solução resultante foi diluída com acetato de etilo a 50 % em hexanos e filtradas através de uma almofada de gel de sílica. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar 1,9 g de 2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetranidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo contendo 2-(2-oxociclopentilo)acetato de etilo residual. A mistura foi dissolvida em DCM (80 ml) e arrefecida até 0 °C. Tribrometo de boro (21,0 ml, 21,0 mmol, 1,0 M em DCM) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1,5 h. Água gelada foi adicionada e a mistura de reação foi deixada a atingir a temperatura ambiente. A mistura aquosa foi extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título (6 50 mg) . LCMS m/z = 2 60,3 [M+H] * ; :iH RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,05-2,14 (m, 1H) , 2,50 ídd, J= 16,8, 11,2 Hz, 1H), 2,68-2,86 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 2H), 6,66 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H). Etapa E: Preparação de cloreto de 3-ciano-5-(trifluorometoxi)benzoílo.
Cloreto de oxalilo (2,0 M em DCM, 0,636 ml, 1,272 mmol) foi adicionado a ácido 3-ciano-5-(trifluorometoxi)benzoico puro (98 mg, 0,424 mmol) e uma gota de DMF foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois concentrada sob pressão reduzida.
Etapa F: Preparação de 3-(Hidroximetil)5-(trifluorometoxi)benzonitrilo.
Cloreto de 3-ciano-5-(trifluorometoxi)benzoílo (844 mg, 3,38 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e arrefecido até 0 °C. Borohidreto de sódio (320 mg, 8,45 mmol) foi adicionado, seguido por metanol (2 ml) e a reação foi agitada durante 20 min a 0 °C antes de ser deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi acidificada até pH 3 com HC1 a 1,0 Μ. A mistura aquosa foi. extraída com acetato de etilo e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título (440 mg). LCMS mlz = 218,3 [M+H]+. Etapa G: Preparação de ácido 2- (7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahi drociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2- (7-hidrox.i-l ,2,3,4 -tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il ) acetato de etilo (100 mg, 0,3 86 mmol) e 3- (hidroximetil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (84 mg, 0,386 mmol, foram dissolvidos em THF (3,0 ml) e arrefecidos até 0 °C. Trifenilfosfina (202 mg, 0,771 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0,15 ml, 0,771 mmol). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. DIAD adicional (0,15 ml, 0,771 mmol) e trifenilfosfina (202 mg, 0,771 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar 50,8 mg 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]intíol-3-il)acetato de etilo impuro. O material foi dissolvido em dioxano (1,3 ml) e LiOH aquoso a 1,0 M (0,33 ml, 0,33 mmol} foi adicionado. A reação foi monitorizada por HPLC até ser avaliada como completa e depois acidificada até pH 2 com HC1 a 1,0 Μ. A mistura aquosa foi extraída três vezes com acetcito de etilo. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel de sílica seguida por HPLC para dar o composto do título (1,1 mg) . LCMS m/z = 431,2 [M+H]+; xh RMN) (400MHz, CD30D) δ ppm 2,11-2,20 (m, 1H) , 2,50 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, 1H) , 2,66-2,84 (m, 4H) , 3,51-3,60 (m, 1H) , 5,18 (s, 2I-I) , 6,78 (dd, J ~ 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 6,95 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). Exemplo de Re£. 1.2: Preparação de ácido 2-(7»(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b]indol- 3-il)acético (Composto 10).
Etapa A: Preparação de 2 - (7 - (3,5-Bis (trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-11)acetato de etilo. 2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il ) acetato de etilo (61 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 ml) e carbonato de césio (77 mg, 0,235 mmol) e 1-bromometil)-3,5-bis(trifluorometil)benzeno (72 mg, 0,235 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois filtrada através de uma almofada de Celitefe. 0 filtrado foi diluído com água e extraído três vezes com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título (28,6 mg) . LCMS m/z - 486,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de ácido 2-{7-(3,5-Bis(trifluoromefcil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b3indol-3-il)acético. 2-(7-{3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrah idrociclopentõi [b] indo!--3-il) acetato de etilo (28,6 mg, 0,059 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,0 ml} e LiOH aquoso a 1,0 M (0,166 ml, 0,166 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h antes de ser acidificada até pH 3 com HC1 a 1,0 M e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (23 mg) . LCMS m/z = 458,3 [M+H]+; ]H RMN (4 00 MHz, CDC13) δ ppm 2,12-2,24 (m, 1H), 2,61 (dd, J= 17,0, 10,7 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 4H), 3,53-3,63 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,86 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 8,33 (s, 1H). Exemplo de Ref. 1.3: Preparação de ácido 2-(7-(3 -c i ano-4 -i sopropoxibenz iloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocicl openta[b]indol- 3-il)acético (Composto 5).
Etapa A: Preparação de 5-(hidroximetil)2-isopropoxibenzonitrilo. A partir de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico, de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 1.1, Etapa E e F, o composto do título foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,72 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,6-4,69 (m, 3H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 11-1} , 7,55 (d, J ::: 2,3 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo. 5-(hidroximetil)-2-isopropGxibenzonitrilo (5,96 g, 31,2 mmol) foi dissolvido em tolueno (90 ml) e cloreto de tionilo (13,65 ml, 187 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 75 °C e agitada durante 20 min, A mistura de reação foi diluída com hexanos e lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução de hexanos foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,6 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,41 (d, J ::: 6,1 Hz, 6H), 4,52 (s, 2K) , 4,66 (septet, J= 6,1 Hz, 1H) , 6,95 (tí, J = 8-6 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Etapa C: Preparação de 2~(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocicl openta[b]indol-3-il]acetato de etilo. 2- (7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 il )acetato de etilo (1,237 g, 4,77 mmol) foi dissGlvido em DMF (12 ml) e carbonato de césio (1,554 g, 4,77 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (1,0 g, 4,77 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2 h antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura heterogénea foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do titulo (1,32 g). LCMS ffi/z = 433,5 [M+H]+ ; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (d, J= 6,1 Hz, 6H) , 2,05-2,16 (m, 1H) , 2,50 (dd, J = 16,7, 11,1 Hz, 1H), 2,63-2,88 (m, 4H), 3,50-3,59 (m, 1H), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,65 (septet, J= 6,1 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) , 6,94-6,97 (m, 2H) , 7,20 (d, J=8,8Hz, 1H) , 7.58 (dd, J= 8,7, 2,3 Hz, 1H) , 7,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H> , 8,45 (s, 1H) .
Etapa D; Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-1,2,3,4 -tetrahidrocicl openta[b]indol-3-il)acético. 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidr oeiclopenta [b] indol-3-.il) acetato de etilo (1,32 g, 3,05 mmol) foi dissolvido em dioxano (34 ml) e LiOH aquoso a 1,0 M {9,16 ml, 9,16 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura, ambiente durante 6 h e depois aquecida, até 35 °C e agitada durante uma hora adicional. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi acidificada até pH 3 com HC1 a 1,0 M e particionada entre água e acetato de etilo. Os orgânicos foram removidos e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar o composto do título (1,23 g) . LCMS m/z = 405,6 [M+H]+ ; :Lí-l RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (d, J= 5,9 Hz, 6H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,58-2,77 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H) , 4,79 (septet, J = 5-9 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 6,69 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 2,1Hz, 1H) , 10,45 (s, 1H) , 12,1 (Si, 1H).
Resolução através de HPLC quiral.
Coluna : ChiralCel OD preparativa de fase normal, 50X500 mm ID, tamanho de partícula de 20 μηι
Eluente: 75 % hexano/25 % isopropanol, com ácido trifluoroacético a 0,05 %
Gradiente: isocrátieo Fluxo: 60 ml/min Detetor: 254 nm
Tempos de retenção: 1° enantiómero: 33 min; 2° enantiómero: 40 min.
Exemplo 1.4: Preparação de ácido 2~ <7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-te trahidrociclopen- ta[b]indol-3-il)acético (Composto 12). Etapa A: Preparação de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de metilo. A uma solução de ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (10,37 g, 46,2 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (Ο, 51 ml, 9,24 mmol) . A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para formar um sólido. 0 sólido foi filtrado e lavado com água. 0 sólido foi depois agitado com solução aquosa de bicarbonato de sódio para remover qualquer ácido sulfúrico residual, filtrado e seco sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (10,18 gj/HRMN (400 MHz, CDC13) õppm3,96 (s, 3H) , 7,60 (d, J= 8,34 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1H), 8,37 (d, J- 2,02 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzoato de metilo. A cloreto de zinco (II) (solução a 0,5 M em tetrahidrofurano, 88,0 ml, 44,0 mmol) foi adicionado cloreto de cic 1 opentiImagnésio (solução a 2 M em éter, 20,5 ml, 41,1 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À suspensão anterior foi adicionado 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (7,00 g, 29,3 mmol) e bis (tri-terc- butilfosfina)paládio (1,35 g, 2,64 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo (7,64 g). LCMS m/z = 273,2 [M+H]+ ; ;H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,57-1,66 (m, 2H) , 1,68-1,82 (m, 2H) , 1,82-1,94 (m, 2H) , 2,04-2,21 (tn, 2H) , 3,33-3,49 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 7,54 (d, J 8,21 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J= 8,34, 1,77 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução de 4-ciclopentil-3-(trifluoromet.il)benzoato de metilo (8,16 g, 30,0 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionada solução de borohidreto de lítio (2 M em tetrahidrofurano, 30,0 ml, 59,9 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com solução aquosa de HC1 a 1 N até pH 5. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo incolor (1,21 g) , :lH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,56-1,63 (m, 2H) , 1,66-1,77 (m, 2H) , 1,81-1,91 (m, 2H) , 2,03-2,15 (m, 2H) , 3,37 (quinteto, J = 8,00 Hz, 1H) , 4,71 (d, J = 4,29 Hz, 2H) , 7,45-7,47 (m, 1H) , 7,49 (d, J = 1,14 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno. A (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil)metanol (1,21 g, 4,95 mmol) foi adicionado cloreto de tionilo (5,5 ml, 74,2 mmol) . A mistura foi aquecida a. 50°C durante 2 h antes de ser deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e agitada â temperatura ambiente durante a noite. A mistura fi vertida em gelo e agitada durante 5 min antes de ser extraída com diclorometano. 0 extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo (1,16 g) . LH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,55-1,63 (m, 2H) , 1,69-1,77 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 2,05-2,13 (m, 2H) , 3,37 (quinteto, J = 8,59 Hz, 1H) . 4,58 (s, 2H) , 7,46 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,52 (d, J= 8,00 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 1,52 Hz, 1H) .
Etapa E: Preparação de 2 -(7 -(4-ciclopentil-S-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4 -te trahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acet ato de etilo (50,0 mg, 0,193 mmol) e 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno (152,0 mg, 0,578 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado carbonato de césio (75,0 mg, 0,231 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, filtrada através de Celite®, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como um óleo rosa-claro (38,7 mg). LCMS m/z = 486,5 [M+H]+.
Etapa Fs Preparação de ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-te trahidrociclopenta[b]indol- 3-il)acético. A uma solução de 2 -(7-(4-ciclopentil-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-te trahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (38,7 mg, 0,080 mmol) num solvente misto de metanol (1,5 ml), tetrahidrofurano (0,5 ml), e água (0,5 ml) foi adicionado hidrato de LiOH (11,7 mg, 0,279 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes da mistura ser acidificada até pH 4 corn solução aquosa de HC1 a 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo. A espuma foi triturada com água para dar um sólido. O sólido foi filtrado para dar o composto do título como um sólido rosa-claro (25,7 mg) . LCMS m/z = 458,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) δ ppm 1,56-1,70 (m, 4H) , 1,80-1,87 (m, 2H) , 1,95-2,11 (m, 3H) , 2,34 (dd, J= 16,04, 8,97 Hz, 1H) , 2,59-2,74 (m, 4H) , 3,21-3,25 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 10,45 (s, 1H) , 12,18 (si, 1H) . Resolução através de HPLC quiral.
Coluna: ChiralCel OD preparativa de fase normal, 50 X 500 mm ID, tamanho de partícula de 2 0 μηι
Eluente: IPA contendo TFA a 0,05 %/hexanos contendo TFA a 0,05 % (8/92)
Gradiente: isocrãtico Fluxo: 60 ml/min Detetor: 22 0 rim
Tempos de retenção: Io enantiómero: 38,9 min; 2o enantiómero: 48,4 min.
Exemplo de Ref. 1.5: Preparação de ácido 2- (7- ({5-Isapropoxipirazin--2“il)]inetoxi) -1,2,3,4- tetrahidroc iclopenta[b]in- dol-3-il)acético (Composto 11).
Etapa A: Preparação de 2-Isopropoxi-5-metilpirazina. A uma solução de 2-bromo-5-metilpirazina (3 g, 17,34 mmol) ern 2-propanol (14 ml) foi adicionado propan-2-olato de sódio (3,56 g, 43,3 mmol) e aquecida sob irradiação de micro-ondas a 115 °C durante 1,1 h. O solvente orgânico foi evaporado antes de água ser adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 75 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. G resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo castanho (1,0 g). LCMS m/z = 153,4 [M+H] +; ]Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,27 (d, J= 6,19 Hz, 6H), 2,39 (s, 3H), 5,10-5,20 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de 2-Isopropoxi-5-metilpirazina.
Uma mistura de 2-isopropoxi-5-metilpirazina (0,250 g, 1,65 mmol) NBS (0,293 g, 1,65 mmol) e AIBN (0,270 g, 1,65 mmol) em tolueno (5 ml) foi submetida a refluxo durante 1 h depois do que 1,0 eq de NBS foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 0 min antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos através de filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo castanho (35 mg), Etapa C: Preparação de ácido 2- (7- ((5“lsopropoxipirazin-2-il)]inetoxi) -1,2,3 „ 4 - tetrahidroc iclopenta[b]indol-3-il)acético. 2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroc.iclopenta[b] indol-3-il ) acetato de etilo (0,035 g, 0,135 mind) e carbonato de césio (0,048 g, 0,148 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,5 ml) e agitados à temperatura ambiente durante 5 min. A esta mistura a 0 °C foi adicionada uma solução de 2-íbromometil)-5-isopropoxipirazina (0,034 g, 0,148 mmol) em DMF (0,20 ml) e foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h. Os sólidos foram removidos por filtração. 0 filtrado foi purificado por HPLC para dar 2-(7-((5-isopropoxipirazin-2-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (11 mg). Ao éster dissolvido em dioxano (288 μΐ) foi adicionado LiOH aquoso (1 N, 72 μΐ) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h; antes de mais LiOH aquoso (IN, 200 μΐ) ser adicionado. A agitação foi continuada durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada água (1,5 ml) e a mistura de reação foi acidificada até pH 3 com HC1 a 1 N. A mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título como um sólido amarelo (7 mg). LCMS m/z - 3 82,4 [M-i-H]+ ; ]H RMN (500 MHz, CDC1,) δ ppm 1,32 (d, J = 6,31 Hz, 6H) , 1,95-2,18 (m, 1H) , 2,28-2,41(m,1H) , 2,56-2,79 ím, 4H), 3,36-3,56 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,15-5,33 (m, 1H), 6,71 (d, J= 8,83 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Exemplo de Ref. 1.6: Preparação de ácido 2- (7-(3-ciano-4-(tritluorometoxi)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahi drociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 7).
Etapa A: Preparação de ácido 3- Bromo-4-(trifluorometoxi)benzoico. Ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (2 g, 9,70 mmol) e cloreto de ferro(III) (1,574 g, 9,70 mmol) foram suspensos em nitrometano (20 ml) . A esta mistura foi adicionado bromo (0,497 ml, 9,70 mmol) a 0 °C. A solução foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada a água fria (100 ml) e extraída com etilacetato (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio pentahidratado e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificada por HPLC para dar o composto do título como um sólido branco (1,5 g). LCMS m/z = 287,0 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, DMS0-ds) δ ppm 7,67 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 13,47 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 3-ciano~4-(trifluorometoxi)benzoico. Ácido 3-Bromo-4-(trifluorometoxi)benzoico (1,4 g, 4,91 mmol) e cianocobre (0,572 g, 6,39 mmol) foram misturados em N-metil-2-pirrolidinona (NMP) (14 ml) . A mistura foi aquecida num micro-ondas a 200 °C durante 2 h. A reação foi diluída com diclorometano (150 ml) . Celite® foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente durante 10 min. Os sólidos foram removidos por filtração. A camada orgânica foi lavada com água (125 ml) e concentrada. 0 resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,979 g) . LCMS m/z = 232,3 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 5-(hidroximetil)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo. A partir de ácido 3-ciano-4-(trifluorometoxi)benzoico de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 1.3, Etapa A, o composto do título foi obtidG como um óleo transparente LCMS m/z := 218,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 4,81 (s, 2H) , 7,40-7,44 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,78 (s, 1H).
Etapa D; Preparação de 5-(clorometil)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo 5-(hidroximetil)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo (0,150 g, 0,691 mmol) foi recuperado em tolueno (2 ml) e cloreto de tionilo (0,303 ml, 4,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 75 °C durante 15 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com hexanos (2 x 7 5 ml) . Os orgânicos foram tratados com MaHC03 aquoso. A camada orgânica foi separada., seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título como una óleo incolor (120 mg) . LCMS m/z = 236,2 [M+H] + . J-H RMN (500 MHz, CDC13) õppml,98 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,68 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-4-(tri tluorometoxi)benz iloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. 2 (7-hidroxi-1,2,3,4 - tetrahídrociclopenta [b] indol-3 - il )acetato de etilo (0,100 g, 0,386 mmol) e carbonato de césio (0,138 g, 0,424 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 ml), agitada à temperatura ambiente durante 10 min, seguida por adição de 5-(clorometíl)-2- (trifluorornetoxi)benzonitrilo (0,100 g, 0,424 mmol) em DMF (0,300 ml) a 0 °C. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com etilacetato (2 x 50 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. 0 resíduo foi recuperado em dioxano (4 ml) antes de LiOH a 1 N (1,3 ml) ser adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h antes de ser extinta com água. e acidificada até pH 3 utilizando HC1 aquoso a 3 N. A mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título (0,040 g) . LCMS m/z = 431,2 [M+H]\ :lH RMN (500 MHz, DMS0-ds) δ ppm 2,00-2,20 (m, 1H) , 2,01-2,21 (m, 1H) , 2,23-2,43 (m, 1H) , 2,55-2,83 (m, 4H) , 3,33-3,57 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,73 (dd, J= 8,83, 2,52 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,21 (d, J= 8,83 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J =8,67, 1,42 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J 8,67, 2,05 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H).
Exemplo de Ref. 1.7: Preparação de ácido 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b]indol- 3-il)acético (Composto 8).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo. A uma mistura de 2- (7-hidroxi -1,2,3,4- tetrahídrociclopenta [b] indol-3-.il) acetato de etilo (0,130 g, 0,5 mmol) e K2C03 (0,069 g, 0,500 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 1-(bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benzeno (0,154 g, 0,500 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante a noite, recuperada em EtOAc, lavada com água (três vezes) e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre MgS04 e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um sólido orgânico (0,195 g) . LCMS m/z = 486,3 [M+H]+.
Etapa Bj Preparação de ácido 2-(7-(2,4-Bis{trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b]indol-3-il)acético. A uma solução de 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidroc iclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (0,191 g, 0,393 mmol) em dioxano (1,312 ml) e água (0,656 ml) foi adicionado NaOH (0,826 ml, 0,826 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. Depois de lavagem com DCM, a camada aquosa foi acidificada com HC1 a 1 M e extraída com EtOAc (três vezes) Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgS04 e concentrados para dar o composto do título como um sólido magenta (19,9 mg) . LCMS m/z - 458,1 [M+H]+, :LH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,03-2,13 (m, 1H) , 2,35 (ââ, J= 15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,58-2,78 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,72 (dá, J= 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 7,99-8,19 (m, 3H), 10,52 (s, 1H), 12,19 (s, 1 H).
Exemplo 1.8: Preparação de ácido 2-(7-[4-ciclohexil-3-(tri£luorometil)benziloxi}-l,2,3,4-tet rahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 2).
Etapa A: Preparação de l-cloro-4-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzeno. (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanol (5,1 g, 24,22 mmol) foi adicionado em pequenas porções a cloreto de tionilo (20 ml, 275 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 18 h e aquecida sob refluxo durante 23 h. A mistura foi concentrada e seca sob vácuo elevado para dar o composto do título como um líquido incolor (5,41 g) . ]H RMN (400 MHz, CDC.I3) &amp; ppm 4,58 (s, 2H), 7,50-7,51 (m, 2H), 7,71 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-(7-(4-clorO“3-(tritluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol- 3-il)acetato de etilo.
Uma mistura de 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indoll-3-il)ace tato de etilo (222 mg, 0,856 mmol) 1-cloro-4-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzeno (240 mg, 1,048 mmol) e carbonato de césio (165 mg, 0,856 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 dias, mais carbonato de césio (165 mg, 0,856 mmol) foi adicionado. Depois de agitação durante 2 dias adicionais, a mistura foi extraída com água e CH2C12. Os orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por crornatografia. de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um sólido branco (258 mg). LCMS m/z = 452,1 [M+H] +; XH RMN) (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,06-2,14 (m, 1H) , 2,47-2,54 (m, 1H) , 2,71-2,86 (m, 4H) , 3,51-3,57 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,82 (dd, J- 8,8, 2,5, 1H) , 6,96 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J= 8,8, 0,32 Hz, 1H) , 7,49-7,52 (m, 1H) , 7,58 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J= 1,92 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclohexi1-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tet rahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Uma mistura de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta [b] indol--3-il) acetato de etilo (50 mg, 0,111 mmol) brometG de ciclohexilzinco (II) a 0,5 M (0,5 M em THF, 3 ml, 1,5 mmol) e bis (tri-f-butilfosfina)paládio (3 mg, 5,87 pmol) foram agitados sob refluxo durante 18 h. A mistura foi deixada, a arrefecer até à temperatura ambiente antes de água (1 ml) , MeOH (lml) e hidrato de LiOH (70 mg, 1,668 mmol) serem adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi purificada por HPLC. Frações contendo produto foram basificadas com NaHC03 a 1 M e parcialmente concentradas, ο resíduo foi extraído com ácido ccítrico a 0,5 M e CH2C12. Os orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para dar o composto do título como um sólido pegajoso castanho-amarelado (14,4 mg). LCMS m/z = 472,2 [Μ+ΗΓ'ό^Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ ppm 1,38-1,50 (m, 4H) , 1,76-1,85 (m, 6H) , 2,11-2,17 (m, 1.H) , 2,58-2,65 (m, 1H) , 2,75-2,93 (m, 5H) , 3,56-3,60 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,84 ídd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 8,27 (s, 1H) .
Exemplo de Ref. 1.9: Preparação de ácido 2 -(7-4-(Pirrolidin-l-il)-3-(tritluorometil)benziloxi)-1,2,3 ,4-tetrahidrociclopenta[b]índol-3-il)acético (Composto 13). Etapa A: Preparação de 2 -(7 -(4(Pirrolidin-l-il)-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3 ,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo.
Uma mistura de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (50,9 mg, 0,113 mmol) pirrolidina (0,047 ml, 0,563 mmol), diacetoxipalãdio (1,264 mg, 5,63 pmol), bitenil-2-il-di-terc-butilfosfina (3,36 mg, 11,0 μπιοί) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (27,1 mg, 0,282 mmol) em dioxano (3 ml) foi aquecida sob irradiação de micrG-ondas a 120 °C durante 2 h. A mistura foi purificada por 1- IPLC. Frações contendo produto foram basif icadas com NaHCCL a 1 M e concentradas. 0 resíduo foi extraído com ácido cítrico a 0,5 M e CH2C12. Os orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados, e concentrados para dar o compGsto do títulG como um sólido branco (17,8 mg). LCMS m/z = 487,4 + ,
Etapa B: Preparação de ácido 2 -(7 -(4-(Pirrolidin-l-il)-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3 -il)acético. A uma solução de 2- (7-(4-(pirrolidin-l-il)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (17,8 mg, 0,037 mmol) em 5 ml (THF/água/MeOH 3:1:1) , hidrato de LiOH (7,68 mg, 0,183 mmol) foi adicionado. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi parcialmente concentrada e o resíduo foi extraído com ácido cítrico a 0,5 M e CH2C12. Os orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para dar o composto do título as um sólido pegajoso acastanhado (16,3 mg) . LCMS m/z = 459,4 [M+H] ' ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,83-1,95 (m, 4H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,73-2,90 (m, 4H], 3,27-3,35 (m, 4H), 3,53-3,59 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,82 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H) , 7,19 (d, J=8,7Hz, 1H) , 7,45 (dd, J= 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H).
Exemplo de Ref. 1.10: Preparação de ácido 2-(7-(4-±sobutil-3-(trifluorometil)benziloxi]-1,2,3,4-tetra hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 14). 2-(7-(4-eloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tet rahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (200 mg, 0,443 mmol) foi dissolvido em, THF (7 ml) e brometo de isobutilzinco(II) (2,66 ml, 1,328 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (0,011 g, 0,022 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e aquecida até 50 °C. Depois de agitação durante 24 h, brometo de isobutilzinco (II) (4 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, e LiOH a 1,0 M (5 ml) e dioxano (5 ml) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e depois acidificada até pH 3 com HC1 a 1 M. A mistura aquGsa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título (33 mg). LCMS m/z - 446,7 [M+H]4 ; ΑΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J= 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,60-2,76 (m, 6H), 3,42-3,50 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,71 (dd, J ::: 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,2 0 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,47 (dr J = 8,0 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 10,47 (si, 1H).
Exemplo de Ref. 1.11: Preparação de ácido 2-(7-(4-Neopentil-3-{tri fluorome ti1)benz iloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 15).
2 -(7-(4-cloro-3 -(trifluorometil)benziloxi]-1,2,3,4 -tet rahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (200 mg, 0,443 mmol) foi dissolvido em THF (7,0 ml) e i ode to de neopentilzinco(II) (2,66 ml de uma solução a 0,5 M em THF) e bisítri- t-butilfosfina)paládio(0) (0,011 g, 0,022 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. e depois aquecida até 50 °C. Depois de agitaç:ão durante 24 h, iodeto de neopentilzinco (II) (5,0 ml de uma solução a 0,5 M em THF) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 90 °C. 0 recipiente de reação foi arrefecido até à temperatura ambiente antes de LiOH a 1,0 M (5 ml) e dioxa.no (5,0 ml) serem adicionados. Após agitação durante 24 h, a reação foi acidificada com HC1 a 1,0 M até pH 3 e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC. As frações purificadas foram neutralizadas com bicarbonatG de sódio e depGis acidificadas até pH 5 com ácido cítrico a 1,0 Μ. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água. A camada de EtOAc foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressãG reduzida para proporcionar o composto do título (12,3 mg) . LCMS m/z = 460,6 [M+H]+; iH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,96 (s, 9H) , 2,08-2,19 (m, 1H) , 2,61 (dd, J=17,0, 10,9 Hz, 1H), 2,73-2,90 (m, 6H), 3,54-3,63 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,29 (si, 1H).
Exemplo de Ref, 1.12; Preparação de ácido 2- (7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 16). 0 composto do título foi isolado como um subproduto do Exemplo 1.11. LCMS mlz = 424,2 [M+H]+; λΕ RMN) (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,09-2,19 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 1H), 2,72-2,89 (m, 4H) , 3,53-3,63 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 6,83 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J - 8,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (si, 1H).
Exemplo 1.13: Preparação de ácido 2 -(7 -(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocic lopenta[b]idol-3-il)acético (Composto 17).
Etapa A: Preparação de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo. A uma mistura de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (1,78 g, 7,70 mmol) e cianeto de cobre (I) (0,897 g, 10,02 mmol) foi adicionada NMF (10 ml) . A mistura foi aquecida até 200 °C durante 2 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi diluída com acetato de etilo e extinta com solução aquosa de HC1 a 1 N. Depois da adição de salmoura, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica. As frações combinadas foram concentradas sob pressãG reduzida e trituradas com água fria para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,63 g). LCMS m/z = 178,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,92 (s, 3H) , 6,55 (si, 1H) , 7,04 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 8,15 (dd, J= 8,72, 2,15 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 1,89 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de 3- ciano-4-(trifluorometilosulfoniloxi)benzoato de metilo. A uma suspensão de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo (1,24 g, 7,0 mmol) em diclorometano (35 ml) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (1,8 ml, 10,7 mmol) diísopropiletilamina {1,8 ml, 10,3 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,21 g, 1,75 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com solução aquosa de HC1 a 1 N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorGmetano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo castanho (1,44 g) . RMN (400 MHz, GDC!,,) δ ppm 3,99 (s, 3H) , 7,59 (d, J . 8,84 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J= 8,84, 2,15 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,02 Hz, 1H). Etapa C: Preparação de 3-ciano-4-ciclohexilobenzoato de metilo. A uma solução de 3-ciano-4-(trifluorometilosulfoniloxi)benzoato de metilo (0,7 g, 2,26 mmol) em tetrahidrofurano (30 ml) foi adicionada solução de brometo de ciclohexilzinco(II) a 0,5 M em tetrahidrofurano (13,6 ml, 6,8 mmol) e bis(tri-terc-butil-fosfina.) paládio (0,058 g, 0,113 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e filtrada através de Celite®. O filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada pGr cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo (0,24 g) . [H RMN (4 00 MHz, CDC.l3) δ ppm 1,24-1,33 (m, 1H) , 1,42-1,53 (m, 4H) , 1,77-1,84 (m, 1H) , 1,86-1,95 (m, 4H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,45 (d, J= 8,34 Hz, 1H), 8,17 (dd, J= 8,15, 1,71 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-ciclohexil-5-(hidroximetil)benzonitrilo. A uma solução de 3-ciano-4-cicIohexilobenzoato de metilo (299,0 mg, 1,229 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foi adicionada uma solução de borohidreto de lítio a 2 M em tetrahidrofurano (1,23 ml, 2,46 mmol) , A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida até 0 °Ce extinta com solução aquosa de HC1 a 1 N lentamente até pH 5. Depois da adição de solução de salmoura, a mistura foi diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um solido branco (190,5 mg). LCMS m/z = 216,5 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,23 -1,33 (m, 1H) , 1,41-1,52 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 1H) , 4,70 (d, J= 5,81 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,21 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,27, 1,71 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,39 Hz, 1H), Etapa E: Preparação de 5-(clorometil)-2-ciclohexilobenzQnitrilo. A 2-ciclohexil-5-(hidroximetil)benzonitrilo (190,5 mg, 0,885 mmol) foi adicionado cloreto de tionilo (5,0 ml, 68,1 mmol) . A mistura foi aquecida a 50 °C for 2 li e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em gelo e agitada durante 5 min. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco (184,9 mg). LCMS m/z = 234,1 [M+H] +; λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,23-1,31 (m, 1H) , 1,40-1,52 (m, 4H) , 1,76-1,82 (m, 1H) , 1,83-1,92 (m, 4H) , 2,93-3,03 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 7,37 (d, J = 8,08Hz, 1H) , 7,55 (dd, J= 8,02, 1,83 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,64 Hz, 1H).
Etapa F: Preparação de 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocic lopenta [b] indol-3-il) acetato de etilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-l,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (166,0 mg, 0,641 mmol) e 5-(cloromet.il)-2-ciclohexilobenzonitr.ilo (147,0 mg, 0,629 mmol) em N,N-dímetilformamida (15 ml) foi adicionado carbonato de césio (246,0 mg, 0,755 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 41 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrada através de celite®, concentrada sob pressão reduzida e purificada pGr cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como uma espuma amarela (185,3 mg) . LCMS m/z = 457,5 [M+H]+; lH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,18-1,28 (m, 1H) , 1,30 (t, J= 7,20 Hz, 3H) , 1,41-1,52 (m, 4H) , 1,79 (da, J= 12,82, 1,33 Hz, 1H) , 1,85-1,93 (m, 4H) , 2,06-2,15 (m, 1H) , 2,50 (dd, J= 16,80, 11,24 Hz, 1H) , 2.68- 2,86 (m, 4H) , 2,94-3,04 (m, 1H) , 3,49-3,61 (m, 1H) , 4,16-4,25 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,82 (dd, J= 8,78, 2,46 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 2,53 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,37 (d, J == 8,21 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,15, 1,71 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,52 Hz, 1H) , 8,4 7 (si, 1H) .
Etapa G: Preparação de ácido 2 -(7 -(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocic lopenta Eb3 indol-3-il)acético. A uma solução de 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocic lopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (185,3 mg, 0,406 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 ml) foi adicionada uma solução aquosa de Li OH a 1 M (1,22 ml, 1,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e depois acidificado com solução aquosa de HCi a 1 N até pH 4. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 concentrado foi triturado com diclorometano para dar o composto do título como um sólido rosa (98,9 mg) . LCMS m/z 429,6 [M+H]+; il RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,21-1,31 (m, 1H) , 1,33-1,54 (m, 4H) , 1.68- 1,74 (m, 1H) , 1,74-1,88 (m, 4H) , 2,08 (dd, J=4,93, 3,54
Hz, 1H) , 2,34 (dd, J = 16,04, 8,97 Hz, 1H) , 2,61-2,76 (m, 4H) , 2,81-2,89 (m, 1H) , 3,45 (si, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,70 (dd, J -- 8,78, 2,4 6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,72
Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,15, 1,71 Hz, 11-1} , 7,81 (d, J= 1,52 Hz, 1H) , 10,46 (s, 1H) , 12,18 (si, 1H) .
Exemplo de Ref. 1.14s Preparação de ácido 2~(7-(4-propil-3-(trifluorometil}benziloxi)-1,2,3,4-tetrahi drociclopen- ta[fo]indol-3-il)acético (Composto 18).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-propil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahi drociclopentaEb3 indol-3-il)acetato. A uma solução de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (213,8 mg, 0,473 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionada solução de brometo de propilzinco 0,5 M em tetrahidrofurano (4,7 ml, 2,4 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (24,7 mg, 0,047 mmol) . A mistura foi aquecida a 90 °C durante 64 h. A misturei foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como uma espuma amarela (69,1 mg). LCMS m/z = 460,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocic lopenta[b]endol-3-il)acético. A uma solução de 2-(7-(4-propil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahi drociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (75,8 mg, 0,165 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionada uma solução aquosa de Li OH a 1 M (0,495 ml, 0,4 95 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi depois extinta com soluçâG aquosa de HC1 a 1 N até pH 5, Depois da adição de solução de salmoura, a mistura foi extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de CGluna de gel de sílica para dar o composto do título como uma espuma roxa (9,7 mg) . LCMS m/z = 432,5 [M+H]+; :LH RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) , 1,57-1,71 (m, 2H) „ 2,04-2,18 (m, 1H) , 2,60 (d, J= 7,45 Hz, 2H) , 2,66-2,83 (m, 5H) , 3,46-3,57 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 6,76 (dd, J= 8,78, 2,4b Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,96 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,86 (si, 1H). Exemplo 1.15: Preparação de ácido 2 -(7 -(4-ciclobutilo-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-te trahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 21). A uma solução de 2 -(7-(4-cloro-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (202,8 mg, 0,449 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) foi adicionada solução de brometo de ciclobutilzinco(II) a 0,5 M em tetrahidrofurano (8,98 ml, 4,49 mmol) ebis(tri-terc-butilfosfina)paládio (46,8 mg, 0,090 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 63 h. A mistura foi depois extinta com solução aquosa de HC1 a 1 N e filtrada através de celite®. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura para remover o excesso de HC1 e concentrada sob pressão reduzida.. 0 resíduo foi purificado por HPLC. As frações combinadas foram trituradas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até solução básica e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e acidificado até pH 4 . Ά camada orgânica foi lavada com água até que a camada orgânica estava neutra. A camada Grgãnica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido rosa (32,3 mg) . LCMS m/z = 444,6 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,78-1,87 (m, 1H) , 1,93-2,02 (m, 1H) , 2,03-2,12 (m, 1H) , 2,16-2,28 (m, 4H) , 2,34 (dd, J= 15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,74-3,84 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,70 (dd, J= 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 7,66-7,78 (m, 3H) , 10,46 (s, 1H) , 12.20 (si, 1H) .
Exemplo 1.16: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopropil-3-(trifluorometil)bensiloxi)-1,2,3,4 - te trahidrociclopenta[b]indol-3-11}acético (Composto 22). A uma solução de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (200,5 mg, 0,444 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) foi adicionada solução de brometo de ciclopropilzinco(II) a 0,5 M em tetrahidrofurano (8,87 ml, 4,44 mmol) e bis (tri-terc-butilfosf ina) paládio (46,3 mg, 0,089 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 63 h. A mistura foi depois extinta com solução aquosa de HC1 a 1 N e filtrada através de celite®. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura para remover o excesso de HC1 e concentrada sob pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado por HPLC. As frações combinadas foram trituradas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até solução básica e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e acidificado até pH 4. A camada orgânica foi lavada com água até que a camada orgânica estava neutra. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido castanho-claro (36,6 mg}. LCMS m/z = 430,5 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO- dg) 8 ppm 0,74-0,88 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H) , 2,02-2,12 (m, 2H) , 2,34 (dd, J= 15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,59-2,76 (m, 4H), 3,39-3,52 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,69 (dd, J= 8,72, 2,53 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,10-7,26 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,34 Hz, 1H) , 7,72 (d, J= 1,14 Hz, 1H), 10,45 (S, 1H), 12,20 (si, 1H).
Exemplo 1.17: Preparação de ácido 2-(7 ~((6-ciclopentil~5~(tri fluorometil)piridin-3 ~ il)metoxi) -1,2,3,4-te trahidrociclopenta [i>3 indol - 3 - il) acético (Composto 19).
Etapa A: Preparação de 2~cloro-5~ Cclorometil)-3-(trifluorometil)piridina A uma solução fria de 5-(clorometil)-2-metoxi-3-(trifluorometil)piridina (0,3 g, 1,33 mmol) emDMF (0.6 ml) foi adicionado P0C13 gota a gota (1,02 g, 6,65 mmol). A reação foi agitada durante lha 100 °C num tubo selado. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, e vertida em água gelada (10 ml) . A reação foi extraída com DCM (três vezes) e a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com MgS04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, de gel de sílica para dar o composto do título (0,20 g) . LCMS mlz = 230,1 [M+H] \ 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 4,62 (s, 2H) , 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-[7 -{(6-cloro ~ 5-tri fluorometil)piridin-3-il}metoxi-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[jblindol-3-il)acetato de etilo. A partir de 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acetato de etilo e 2-cloro-5-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina, de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 1.4, Etapa E, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 453,4 [M+H] +. :iH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,50 ídd, J= 16,9, 11,2 Hz, 1H), 2,71-2,86 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 1H) , 4,16-4,24 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 6,81 (dd, J= 8,7 e 2,4 Hz, IH), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,52 (si, 1H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H) .
Etapa C; Preparação de 2-[7-{(6-ciclopentil“5"triÊluorometil)piridine"3-il}metoxi" 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[[b]indol-3-il]acetato de etilo. A partir de 2 -[7-{(6-cloro-5-trifluorometil)piridin-3-il}metoxi-l,2,3,4 -tetrahidrociclopenta [£>] indol-3-il] acetato de etilo e brometo de ciclopentilozinco(II), de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 1.8, Etapa C, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 487,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparação de ácido 2-[7-{(6-ciclopentil-5-trifluorometil)piridine-3-il}metoxi- 1.2.3.4- tetrahidrociclopentaEjb3iodol-3-il]acético. 0 composto do título foi obtido a partir de 2 - [7- { (6 -ciclopentil-5-- trif luorometil) piridine-3-il}metoxi- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il] acetato de etilo, de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 1.4 Etapa F. LCMS m/z = 459,5 [M+H] + . :ÍH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,68-1,75 (tn, 2H), 1,87-1,95 (m, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 17,1 e 10,8 Hz, 1H) , 2,72-2,88 (tn, 4H) , 3,44-3,50 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,83 (dd, J= 8,8 e 2,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,35 (si, 1H), 8,80 (d, J =1,8 Hz, 1H) .
Exemplo de Ref. 1.18: Preparação de ácido 2-(7-((6-(pirrolidin-l-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)m etoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[p3 indol-3-il)acético (Composto 23).
Etapa A: Preparação de 2- [7-{(6-pirrolidin -1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il}metoxi-l,2,3,4-tetrah idrociclopenta[b]indol-3-il]acetato de etilo. 2- [7-{(6-cloro-5-trifluorometil) piridin-3-il}metoxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il] acetato de etilo (60 mg, 0,132 mmol) pirrolidina (47 mg, 0,66 mmol) Et3N (67 mg, 0,66 mmol) e IPA (0.7 ml) num tubo de paredes espessas foram aquecidos sob irradiação de micro-ondas a 180 °C durante 2 h. A mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título (20 mg). LCMS m/z = 488,5 [M+H]+. Etapa B: Preparação de ácido 2-[7 -{(6-pirrolidin~l-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il}me toxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il] acético. A partir de 2-[7 -{(6-pirrolidin-l-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il}me toxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il] acetato de etilo, de urrta forma semelhante à descrita no Exemplo 1.4, Etapa F; o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 460,6 [M+H]+. iH RM13 (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,92-1, 96 (m, 4H) , 2,10-2,17 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 17,1, 10,6 Hz, 1H), 2,74-2,87 (m, 4H), 3,55-3,62 (m, 5H), 4,97 (s, 2H), 6,80 (dd, J— 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,30 (sl, 1H) , 8,34 (d, J 2,2 Hz, 1H) .
Exemplo de Ref. 1.19: Preparação de ácido 2-(7-((6-(3,3-Difluoropirrolidin-l-il)-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-i 1)acético (Composto 20).
Etapa A: Preparação de 2-(7 -((6-(3,3-Difluoropirrolidin-l-il)-5-(trifluorometil) piridin-3-il)metoxi)-1.2.3.4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3 -il)acetato de etilo. A partir de 2 - [7- { (6 •cloro-5- trif luorometil) pi ridin-3 - il} me toxi-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il] acetato de etilo e cloridrato de 3,3-dif luoropirrolidina, de uma forma semelhante à descrita, no Exemplo 1.18, Etapa A, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 524,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de ácido 2-[7-{(6-(3,3-Difluoropirrolidin-l-il)-5-(trifluorometil) piridin-3-il}metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético. 2- [7-{(6-(3,3-difluoropirrolidín-l-il)-5-(trifluoromet il)piridin-3-il)metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol -3-il] acetato de etilo foi hidrolisado com LiOH a 1 N de uma forma semelhante aquela descrita no Exemplo 1.4, Etapa F para proporcionar o composto do título. LCMS m/z = 496,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,09-2,18 (m, 1H) , 2,35-2,46 (m, 2H) , 2,60 (dd, J= 17,1, 10,8 Hz, 1H) , 2,74-2,88 (m, 4H) , 3,54-3,61 (m, 1H), 3,84 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,94 (t, J= 13,4 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 {dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H$ , 8,32 (Si, 1H), 8,39 (d, J= 2,2 Hz, 1H).
Exemplo de Ref. 1.20; Preparação de ácido 2-(7-(4~(metilsulfonil)foenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclope nta[b]indol-3-il)acético (Composto 30).
Etapa At Preparação de 2- (7- (4- (Metilsulfonil)benziloxi)-1,2,3,4-5 tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo. A uma mistura agitada de 2 - (7-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) ctcet atG de etilo (50 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (94 mg, 0,2 9 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado 1- (bromomet.il) -4- (metilsulfonil)benzeno (72 mg, 0,29 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, o sólido foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificada por TLC preparativa para dar o composto do título (4 0 mg) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z = 428,3 [M+H] +. ΧΗ RMN (4 00 MHz, CDC13) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,07-2,15 (m, 1H) , 2,50 (dd, J = 16,7 e 11,2 Hz, 1H) , 2,70-2,86 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,52-3,58 (m, 1H), 4,17-0,25 (m, 2H), 5,20 (s, 2H) , 6,84 (dd, J = 8,8 e 2,4 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H).
Etapa B; Preparação de ácido 2- (7-(4-(Metilsulfonil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclope nta[b]indol-3-il)acético. Â solução agitada de 2 -(7-(4 -(metilsulfonil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclope nta[b]indol-3-il)acetato de etilo (40 mg, 0,094 mmol) em dioxano foi adicionada solução aquosa de LiOH a 1 M (0,47 ml, 0,47 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. 0 solvente foi parcialmente removido, diluída com água., e acidificada com solução de HC1. 0 sólido rosado foi recolhidG e seco para dar o composto do título (26 mg). LCMS m/z = 4 00,4 [M+H]+. XH RMN (400 MHz, DMSC-d6) δ 2.04- 2,08 (m, 1H) , 2,35 (dd, J= 16,0 e 9,0 Hz, 1H) , 2,63-2,75 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,45-3,50 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,73 (dd, *7= 8,7 e 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 10,47 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo de Ref. 1.21: Preparação de ácido 2-(7-(4-(ciclohexilametil)-3-(trifluorometil)benziloxi)- 1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3~il)acético (Composto 28) .
Etapa A: Preparação de 4-(ciclohexilometil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo. A uma solução de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (238 mg, 1,0 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0) (51 mg, 0,10 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado brometo(ciclohexilometil)zinco(II) (6 ml, 3,00 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 2 h, extinta com solução NaHC03 saturada, filtrada através de Celite. 0 filtrado foi extraído com acetato de etílo. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (280 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z = 301,4 [M+H]\ "H RMN (400 MHz, CDC13) δ 0,96-1,06 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 3H) , 1,62-1,72 (m, 6H) , 2,71 (d, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,10 (dd, J 8,0 e 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 1,4 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de (4-(ciclohexilometil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução agitada de 4-(ciclohexilometil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (280 mg, 0,93 mmol) em dioxano (8 ml) foi adicionado a borohidreto de lítio a 2 M em solução de THF (0,93 ml, 1,86 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h, arrefecida, vertida em agua, acidificada com solução de HC1 até pH 4 , e extraído com acetato de etilo. Os orgânicos combinadGS foram lavados com solução saturada de NaHC03 e água, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título (190 mg) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 0,96-1,06 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 3H) , 1,62-1,72 (m, 6H) , 2,67 (d, J= 6,7 Hz, 2H) , 4,71 (d, J= 5,7 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J=8,0el,6Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Etapa C: Preparação de 4-(Bromometil)~1~(ciclohexilometil)-2~(trifluorometil) benzene. A uma solução agitada de (4-(ciclohexilometil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (80 mg, 0,29 mmol) em DCM seco (1 ml) foi adicionada tribromofosfina (11 μΐ, 0,12 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, vertida em água, extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (80 mg) como um óleo incolor. XH RMN (400 MHz, CDC13) 5 0,96-1,06 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 3H), 1,55-1,72 (m, 6H), 2,65 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H) , 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,47 (dd, J = 8,0 e 1,7 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-(7-(4-(ciclohexilometil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2 ,3„4~tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo. A uma mistura de reação agitada de 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acet ato de etilo (40 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (75 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 4- (bromometil) -1- (ciclohexilometil) 2-(trifluorometil)benzeno (78 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado combinado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto do título (40 mg) como um óleo. LCMS m/z = 514,5 [M+H]\ ]'H RMN (400 MHz, CDC13) δ 0,96-1,06 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 3H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,55-1,72 (m, 6H) , 2,07-2,15 (m, 1H) , 2,50 (dd, J= 16,7 e 11,2 Hz, 1H) , 2,66 (d, J --- 6,8 Hz, 2H) , 2,70-2,86 (m, 4H) , 3,52-3,58 (m, 1H) , 4,18-4,25 (m, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 6,85 (dd, J= 8,8 e 2,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 7,9 Hz e 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,4 6 (s, 1H) .
Etapa E: Preparação de ácido 2-(7 -(4-(ciclohexilometil)-3 -(trifluorometil)benziloxi)- 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. A uma solução agitada de 2- (7- (4- (ciclohex.ilomet.il) -3- (trifluorornet.il}benziloxi) -1,2 ,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (40 mg, 0,078 mmol) em dioxano foi adicionada solução aquosa de LiOH alM (0,39 ml, 0,39 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. 0 solvente foi parcialmente removido, depois diluído com água, acidificado com solução de HC1. 0 sólido rosado foi recolhido e seco para dar o composto do título (19,5 mg) . LCMS m/z = 486,3 [M+H] + . XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) 5 0,96-1,06 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 3H) , 1,55-1,70 (m, 6H) , 2,05-2,10 (m, 1H) , 2,40 (dd, J = 16,0 e 9,0 Hz, 1H) , 2,62-2,75 (m, 6H), 3,42-3,50 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 8,7 e 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,75 (S, 1H), 10,48 (s, 1H), 12,20 (1, 1H).
Exemplo de Ref. 1.22: Preparação de ácido 2-(7-(4-(Etilamino)-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 27). A uma mistura de 2 -(7 -(4-cloro-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4 -tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (50 mg, 0,11 mmol) em dioxano foi adicionado 2-diciclohexilofosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (4,4 mg, 0,011 mmol) Pd2dba3 (5 mg, 5,5 pmol) , 2 M etilamina em THF (0,28 ml, 0,55 mmol) e terc-butóxido de sódio (21 mg, 0,2 2 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 2 h sob irradiação de micro-ondas, extinta com solução saturada de MH4C1 e extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados. O resíduo foi purificado primeiro por TLC preparativa seguida por HPLC preparativa para dar o composto do título (7 mg) como um sólido branco. LCMS m/z = 433,5 [M+H] +. ]'H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1-30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,10-2,17 (m, 1H) , 2,62 (dd, J = 17,0 e 10,9 Hz, 1H) , 2,75-2,86 ím, 4H) , 3,23 (q, J= 7,1Hz, 2H) , 3,54-3,62 (m, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 6,73 (d, u = 8,6 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 8,8 e 2,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J 8,8 Hz, 1H) , 7,4 6 (dd, J=8,5el,7Hz, 1H), 7,53 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H). Exemplo de Ref. 1,23: Preparação de ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1, 2,3,4-tetrahidrociclopentaEb]indol~3-il)acético (Composto 26) .
Etapa A: Preparação de ciclopropilmetil 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benzoato, A uma solução de ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico {0,483 g, 2,343 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado Cs2C03 (2,29 g, 7,03 mmol) seguido por (bromometil)ciclopropano (0,568 ml, 5,86 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e recolhido em, EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água (três vezes), seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo (0,643 g) . LCMS m/z = 315,3 [M+H] +. ]Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,33-0,44 (m, 4H), 0,59-0,69 (m, 4H), 1,21-1,34 ím, 2H) , 4,01 (d, J=6,57 Hz, 2H) , 4,15 (d, J=7.20 Hz, 2H) , 6,99 (d, J==8.84 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H) , 8,28 (d, J=2,02 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de ácido 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benzoico A uma solução de 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benzoato de ciclopropilmetilo (0,642 g, 2,043 mmol) em THF:MeOH (1:1, 10 ml) foi adicionado LiOH (1M, ag) (12,26 mmol), A reação foi agitada durante a noite, extinta com HC1 (1 M, aq) e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram secos sobre MgS04 e concentrados para dar o composto do título como um sólido branco (0,502 g) . LCMS m/z 261,1 [M+H] + . ]Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,39-0,46 (m, 2H) , 0,62-0,71 (m, 2H) , 1,23-1,38 (m, 1H) , 4,03 (d, J=6,57 Hz, 2H) , 7,02 (d, J=8,72 Hz, 1H), 8,23 (dd, J= 8,72, 2,15 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,02 Hz, 1H) . Etapa C: Preparação de (4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução de ácido 4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benzoico em THF (7 ml) a 0 °C foi lentamente adicionado BH3DMS (2,0 M em THF) (1,592 ml, 3,18 mmol) . Depois de agitação durante 0,5 h a 0 °C, a reação foi deixada voltar à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução saturada de NaHC03 a 0 °C e extraída com EtOAc (três vezes). Os extratos combinados foram secos sobre MgS04 e purificados por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um sólido (0,358 g) . 1H RMN (400 MHz, CDCi3) δ ppm 0,34-0,43 (m, 2H) , 0,57-0,67 (m, 2I-I) , 1,22-1,32 (m, 1H) , 3,94 (d, J=6,57 Hz, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 6,96 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,46, 2,02 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H) .
Etapa D: Preparação de 4-(clorometil)-1-(ciclopropilmetoxi)-2-(tri fluorometi1) benzeno. A uma solução de (4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (0,258 g, 1,454 mmol) em tolueno (4 ml) foi adicionado cloreto de tionílo (0,637 ml, 8,72 mmol) . A reação foi agitada a 75 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com hexanos (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com NaHC03 (três vezes), secos sobre MgS04 e concentrados para dar o composto do título como um sólido branco (0,275 g) , 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,36-0,43 (m, 2H) , 0,59-0,67 (m, 2H) , 1,21-1,34 (m, 1H) , 3,95 (d, J=6,44 Hz, 2H) , 4,56 (s, 2H), 6,95 (d, J=8,59Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,53, 2,34 Hz, 1H) , 7,58 (d, J=2,15 Hz, 1H) .
Etapa Ξ: Preparação de 2-(7~(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1, 2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acet ato de etilo (0,069 g, 0,264 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado Cs2C03 (0,086 g, 0,264 mmol) seguido por 4-(clorometil)-1-(ciclopropilmetoxi)-2-(trifluoroinetil) benzeno (0,070 g, 0,264 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo amarelo-claro (0,023 g) . LCMS m/z = 4 88,2 [M+H] + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,35-0,44 (m, 2H), 0,58-0,67 (m, 2H), 1,24-1,34 (m, 4H), 2,04-2,16 (m, 1H) , 2,51 (dd, J =16,74, 11,05 Hz, 1H) , 2,68-2,90 (m, 4H) , 3,49-3,61 (m, 1H) , 3,94 (d, J=6,44 Hz, 2H) , 4,15-4,27 (m, 2H) , 5,03 (S, 2H) , 6,82 (dd, 0==8,72, 2,40 Hz, 1H) , 6,93-7,02 (m, 2H) , 7,20 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J=8,53, 1,96 Hz, 1H) , 7,67 (d, J =1,8 9 Hz, 1H) , 8,45 (si, 1H) .
Etapa F: Preparação de ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1, 2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-ii)acético. A uma solução de 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1, 2.3.4- tetrahidrociclopen- ta[b]indol-3-il)acetato de etilo (22,9 mg, 0,047 mmol) em dioxano foi adicionado Li OH a 1 M (0,188 ml, 0,188 mmol) . A mistura de reação foi agitada 3 h, recolhida em EtOAc e lavada com MCI a 1 Μ. O extrato de EtOAc foi seco sobre MgS04 e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC/MS preparativa para dar o composto do título como um sólido. LCMS m/z = 460,3 [M+H] +, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,30-4,38 (m, 2H), 0,52-0,59 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J=15,98, 8,91 Hz, 1H), 2,59-2,76 (m, 4H), 3,99 (d, J=6,6 9 Hz, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 6,69 (dd, J=8,84, 2,40 Hz, 1H) , 6,91 (d, J=2,53 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,72Hz, 1H) , 7,24 (d, J:=:8,46 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 2H) , 10,45 (s, 1H) .
Exemplo de Ref. 1.24: Preparação de ácido 2-(7 -(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3 ,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 24). Etapa A: Preparação de ciclopentilo 4-(ciclopentiloxi)-3 -(trifluorometil)benzoato. A partir de hromociclopropano, o composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa A para. dar um óleo. LCMS m/z - 343,4 [M+H] + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,58-1,72 (m, 4H) , 1,75-1,88 (m, 6H), 1,88-2,02 (m, 6H), 4,87-4,99 (m, 1H), 5,32-5,45 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J=8,72, 2,42 Hz, 1H) , 8,20 (d, J:::l, 89 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de ácido 4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benzoico. A partir de 4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benzoato de ciclopentilo, o composto do título foi preparado utilizando urn método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa B para dar um sólido branco. LCMS m/z = 275,4 [M+H]+.
Etapa C; Preparação de {4-(ciclopentiloxi)-3-(trífluorometil)£enii)metanoi. A partir de ácido 4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benzoico, o composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa C para dar um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,61-1,68 (m, 2H) , 1,76-1,86 (m, 2H) , 1,86-1,86 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,84-4,91 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,59 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J=S,59, 2,15 Hz, 1H) , 7,55 (d, J=l,89 Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de 4-(clorometil)-1-(ciclopentiloxi)-2-(trifluoremetil)benzeno. A partir (4-(ciclopentiloxi) --3-(trif luorometil) fenil) metanol, 0 composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa D para dar um óleo. :LH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58-1,70 (m, 2H) , 1,76-1,86 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 6,96 (d, J=S,59 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J=8,53, 2,34 Hz, 1H) , 7,57 (d, J--2,15 Hz , 1H) .
Etapa E: Preparação de 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3 -(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3 ,4-tetrahidrociclopentaíb]indol-3-il)acetato de etilo. A partir de 4-(clorometil)-1-(ciclopentiloxi)-2-(trifluorometil)benzeno , o composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa E para dar um Óleo. LCMS m/z ------ 502,4 [M+H]+. :H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,30 (t, J= 7,14 Hz, 3H) , 1,57-1,69 (m, 2H) , 1,76-1,97 (m, 6H) , 2,05-2,16 (m, 1H) , 2,51 (dd, J=16,74, 11,18 Hz, 1H) , 2,68-2,89 (m, 4H) , 3,49-3,61 (m, 1H) , 4,14-4,28 (m, 2H) , 4,8-4,91 (m, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 6,83 (dd, J:::8,78, 2,46 Hz, 1H) , 6,94-7,04 (m, 2H) , 7,21 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,02 Hz, 1H) , 8,45 (si, 1H) .
Etapa F: Preparação de ácido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3 ,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3 -il)acético. 0 composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1,23, Etapa F para dar um sólido. LCMS m/z = 474,4 [M+H] + . hl RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,53-1,79 (m, 6H), 1,82-1,97 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,35 (dd, J=15,92, 8,97 Hz, 1H), 2,58-2,79 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 4,94-5,08 (m, 3H), 6,69 (dd, J=8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,40 Hz, 1H) , 7,19 (d, 0 = 8,72 Hz, 1H) , 7,25 (d, 0=9,22 Hz, 1H), 7,61-7,72 (m, 2H), 10,45 (s, 1H), 12,18 (si, 1H) Exemplo de Ref. 1.25: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciano-3-(tri fluorornetil)benz iloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 25).
Etapa A: Preparação de 4-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo. A uma solução de (4-c'l.oro-3-(trif luorornetil) fenil) metanol (0,300 g, 1,425 mmol) em DMA foi adicionado dicianozinco (0,335 g, 2,85 tnmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,165 g, 0,142 mmol). 0 balão de reação foi desgaseificado e carregado com azoto, depois aquecido até 150 °C durante 6 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. 0 extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seco sobre MgS04 e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um sólido branco (0,105 g) . LCMS m/z = 202,1 [M+H] \ XE RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,98 (sl, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 7,6 9 (d, J=0,88 Hz, 1H) , 7,77-7,88 (m, 2 H)
Etapa B: Preparação de 4-(clorometil)-2-(trifluorornetil)benzonitrilo A partir 4-(hidroximetil)-2-(trifluorornetil)benzonitrilo, o composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa D para dar um óleo. LCMS m/z = 220,2 [M+H] + . λΗ RMN (400 MHz, DMS0-ds) δ ppm 4,65 (s, 2H) , 7,73 (d, J=1,39Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,71 Hz, 2 H).
Etapa Cs Preparação de 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta Eb]indol- 3-il)acetato de etilo. A partir de 4-(clorometil)-2-(trifluorornetil)benzonitrilo, o composto do titulo foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23 Etapa E para dar um óleo. LCMS m/z = 443,3 [M+H] +. :ίΗ RMN (400 MHz, CDC'l3) δ ppm 1,30 (t, J=7,14 Hz, 3H), 2,03-2,18 (m, 1H), 2,50 (dd, J=16,80, 11,24 Hz, 1H) , 2,68-2,91 (m, 4H) , 3,48-3,63 (m, 1H) , 4,13-4,28 (m, 2H) , 5,21 (S, 2H) , 6,83 (dd, J:=:8,72, 2,53 Hz, 1H) , 6,96 (d, J==2,40 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,73-7,81 (m, 1H) , 7,81-7,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,52 (si, 1H).
Etapa D: Preparação de ácido 2~ (7~(4-ciano~3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahid rociclopenta [b] irxdol-3- il) acético. 0 composto do título foi preparado utilizando um método semelhante como descrito no Exemplo 1.23, Etapa F para dar um sólido. LCMS m/z = 415,4 [M+H] + . :LH RMN (400 MHz, DMSO-αΜ) δ ppm 2,01-2,14 (m, 1H) , 2,35 (dd, J=15,98, 9,03 Hz, 1H) , 2,57-2,78 (m, 4H) , 3,38-3,53 (m, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 6,75 (dd, J= 8,78, 2,45 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=2,53 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19 (d, J-7,96 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 12.18 (sl, 1 H)
Exemplo de Ref. 1.26: Preparação de ácido 2-(7-- (Carbamoil-3- {trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrah idrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 29). A uma solução de ácido 2- (7- (4-ciano-3-- (trif luorometil) benziloxi) -1,2,3,4--tetrahid rociclopenta[b]indol-3-il)acéticG (9,0 mg, 0,022 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado LiOH a 1 M (aq) (3,0 ml) . A reação foi agitada a 50 °C durante 48 h. HC1 a 1 M (aq) foi adicionada para ajustar o pH até 3. A mistura foi extraída com EtOAc. 0 extratG de StOAc foi seco sobre MgS04 e o resíduo foi purificado por HPLC/MS preparativa para dar o composto do título como um Sólido (2,1 mg). LCMS m/z = 433,2 [M+H] + . ;H RMN (400 MHz, DMSO-αΚ) δ ppm 2,01-2,14 (m, 1H) , 2,32-2,42 (in, 1H) , 2,57-2,78 (m, 4H) , 5,20 (s, 2H) , 6,72 (d, J=ll,37Hz, 1H) , 6,93 (d, J=2,40 Hz, 1H) , 7,20 (d, J::: 8,72 Hz, 1H) , 7,50-7,59 (m, 2K) , 7,76 (d, J=7,58 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 10,47 (s, 1H) , 12.17 (Si, 1H),
Exemplo de Ref, 1.27: Preparação de ácido 2 -(7 -(4 -(pirazin-2-il)benxiloxi)-1,2,3,4-fcetrahidrociclopen ta[b]indol-3-il)acético (Composto 31).
Etapa As Preparação de (4-(pirazin-2-il)fenil)metanol.
Uma mistura de 2-cloropirazina (0,230 ml, 2,62 mmol) ácido 4-(hidroximetil) fenilfoorónico (517 mg, 3,41 mmol) tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (303 mg, 0,262 mmol) e solução aquosa de fosfato de potássio a 2 M (2,62 ml, 5,24 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida durante 80 °C durante a noite sob azoto. A mistura foi arrefecida, vertida em água e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (350 mg) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z = 187,0 [M+H] + . RMN (400 MHz, CDC13) : δ 4,79 (s, 2H) , 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J= 2,4 e 1,6 Hz, 1H) , 9,03 (d, J· = 1,6 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de metanossulfonato de 4-(pirazin~2~il)foenzilo. A uma solução agitada de (4-(pirazin-2-il)fenil)metanol (40 mg, 0,22 mmol) e DIEA (56 μΐ, 0,32 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (29,5 mg, 0,258 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a essa temperatura durante 1 h, vertida em água, e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar o composto do título (50 mg) sem, purificação adicional. LCMS m/z = 265,1 [M+Kj f .
Etapa C: Preparação de 2-(7-(4-(pirazin-2-il)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopan ta[b]indol-3-il)acetato de etilo. A uma mistura de 2 -(7-hidroxi-l,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acet ato de etilo (20 mg, 0,077 mmol) e carbonato de césio (38 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado metanossulfonato de 4-(pirazin-2-il)benzilo (41 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto do título (15 mg) . LCMS m/z = 428,3 [M+H] \ XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,30 it, J ==: 7,1 Hz, 3H) , 2,07-2,14 (m, 1H) ,2,50 (dd, J= 16,7 e 11,2 Hz, 1H), 2,70-2,87 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,87 (dd, J= 8,8 e 2,4 Hz,, 1H), 7,01 (d, 2,3 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,03 (ã, J = 8,3 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,51 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, 2,3 e 1,6 Hz, 1H), 9,04 {d, 1,4 Hz, 1H) .
Etapa D: Preparação de ácido 2-(7-(4-(pirazin-2-il)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopen ta[b]indol-3-il)acético. A uma solução agitada de 2-(7-(4-(pirazin-2-il)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopen ta [b] indol-3-il) acetato de etilo (15 mg, 0,035 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (0,175 ml, 0,175 mmol). A mistura de reação foi agitada â temperatura ambiente durante 5 h e acidificada com solução de HCi. A mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título (8 mg) como um sólido rosado. LCMS m/z = 4 00,4 [M+H] + . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 2,04-2,12 (m, 1H) , 2,35 (dd, J = 16,0 e 9,0 Hz, 1H) , 2,62-2,75 (m, 4H) , 3,44-3,50 (m, 1H), 5,17 (s, 2H) , 6,74 (dd, J= 8,7 e 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H) , 8,15 (d, J=8,3Hz, 2H) , 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,72 (dd, J = 2,3 e 1,6 Hz, 1H) , 9,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Exemplo de Ref. 1.28; Preparação de ácido 2-(7-(4-(1,2,3-Thiadiazol-4-il)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidr ociclopenta[b3 indol- 3-il)acético (Composto 32).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benziloxi]-1,2,3,4-tetrahidro ciclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo.
Num frasco de 4 ml foi colocado 2 -í7-hidroxi-l,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acet ato de etilo {64,8 mg, 0,250 mmol) carbonato de césio (81 mg, 0,250 mmol) e 4 -(4 -(bromometil)fenil)-1,2,3-tiadiazol (63,8 mg, 0,250 mmol) . DMA (1 ml) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido foi removido por filtração e enxaguado com EtOAc. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título (42,7 mg). LCMS m/z = 434,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7 -(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidro ciclopenta[b]indol-3-il)acético. A uma solução de 2 -(7-(4 -(1,2,3 -tiadiazol-4-il)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-3-il) acetato de etilo (42,7 mg, 0,030 mmol) em dioxano foi adicionado LiOH a 1 M (0,394 ml, 0,394 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi recolhida em EtOAc e lavada com HC1 a 1 M. O extrato de EtOAc foi seco sobre MgS04 e concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um sólido. LCMS m/z == 406,4 [M+H] + . H-I RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,03-2,12 (m, 1.H) , 2,36 (dd, J=16,04, 8,97 Hz, 1H), 2,58-2,79 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H) , 6,95 (d, J=2,40Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,63 (d, J=8,21 Hz, 2H) , 8,15 (d, J=8,21 Hz, 2H) , 9,61 (S, 1H) , 10,46 (s, 1H) , 12.19 (si, 1H) . Exemplo 1.29; Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 12). Etapa As Preparação de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de mefcilo. A uma SGlução de ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (200 g, 891 mmol) em MeOH (600 ml, 14,8 mol) ácido sulfúrieo (27 ml, 445 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a refluxo durante 6 h, deixada a arrefecer e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo líquido resultante (-250 ml) foi vertido em água gelada pelo que se formou uma suspensão branca. 0 sólido foi filtrado e lavado com NaOH a 0,05 K (3 x 200 ml) seguido por H20 (3 x 200 ml) . 0 sólido foi seco sob vácuo durante 16 h seguido por 4 h a 40 °C para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (197,0 g) . 1H RMN (4 00 MHz, CDC13) δ ppm, 3,98 (s, 3H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-ciclopentil-3-(trif luorometiDbenzoato de metilo. A uma solução de 4-cloro-3-(trif luorometiDbenzoato (196,7 g, 824 mmol) em THF (100 ml), brometo de ciclopentilozinco (H) (1979 ml, 989 mmol) foi adicionado gota a gota a 7,8 °C. A temperatura no final da adição subiu até 22 °C. bis(Tri-t-butilfosfina)paládio (21,07 g, 41,2 mmol) foi adicionado à solução castanho-escura à mesma temperatura, e a mistura, resultante foi agitada a 70 °C durante 8h. A mistura foi adicionada a NaHC03 aquoso saturado (100 ml) a 0 °C, agitada à mesma temperatura durante 30 min e depois a 22 °C durante 2 h. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. Os sólidos foram, lavados com EtOAc (3 x 300 ml) , o filtrado foi combinado com o concentrado anterior e os orgânicos combinados foram lavados com H2Q (2 x 600 ml) , salmoura (2 x 500 mi) , secos (Na2S04) , decantados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo laranja (227 g) sem purificação adicional. LCMS m/z - 273,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,71-1,60 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 2H), 3,46 (quinteto, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6Hz, 1H) , 8,31 (d, J= 1,6 Hz, 1H) .
Etapa C: Preparação de (4-ciclopentil-3~{trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução de 4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzoato (224 g, 823 mmol) em 1,4-dioxano (600 ml), LiBH4 (494 ml, 987 mmol, solução a 2 M em THF) foi adicionado gota a gota a 22 °C. A suspensão resultante foi agitada a S5,5 °C durante 5,5 h. A solução castanho-escura foi arrefecida a 0 °C e o pH ajustado até 5 através da adição lenta de HC1 a 6 N (130 ml) , As camadas foram separadas e à fase aquosa adicionou-se H20 (250 ml) e NaCl (20 g) . A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml) . A camada de EtOAc foi adicionada à fase orgânica separada anteriormente e os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite/Na2SQ4 e os sólidos foram lavados com EtOAc (3 x 400 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados num evaporador rotativo e o resíduo oleoso castanho-escuro foi submetido a. cromatografia sobre sílica para dar o composto do título como um líquido incolor (110 g). LCMS m/z - 243,3 [M -H]+; :LI-I RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,67-1,55 (m, 2H) , 1,82-1,69 (m, 2H) , 1,95-1,83 (m, 2H) , 2,19-2,04 (m, 2H) , 3,39 (quinteto, J= 8,0 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 7,55-7,46 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) . Etapa D: Preparação de 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzenes. A (4-ciclopentil-3- (trif luorometil) fen.il) metanol (110 g, 113 mmol), cloreto de tionilo (329 ml, 4,50 mol) foi adicionado gota a gota a uma taxa tal para manter a temperatura interna entre 10-25 °C (arrefecido com água gelada) . A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 3,5 h seguida por 6 h a 25 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo oleGso resultante vertido em água gelada (450 ml) sob agitação vigorosa. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com CH2C12 (3 x 400 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado (4 00 ml) , salmoura (2 x 4 00 ml) , secas (Na2S04) , filtradas sobre Na2S04novo, e concentradas a vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (113,3 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,67-1,57 (m, 2H) , 1,81-1,71 (m, 2H) , 1,94-1,84 (m, 2H) , 2,16-2,07 (m, 2H) , 3,39 (quinteto, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 1,6 Hz, 1H) .
Etapa E: Preparação da 2- (7~mefcoxi~l, 2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-11) aceta to de etilo. A uma solução de 2- iodo-4-metoxianilina (20,0 g, 80 mmol) etil-2-(2-oxociclopentilo)acetato (20,5 g, 120 mmol, 1,5 eq) e ortosillicato de tetraetilo (21,7 g, 104 mmol, 1,3 eq) em DMF anidro (100 ml), foi adicionada p-toluenossulfonato de piridina (0,807 g, 3,21 mmol, 0,04 eq) . A solução castanho-escura foi agitada a 135 °C durante 5 h sob N2, deixada a arrefecer até 100 °C e depois adicionada DIPEA (31,1 g, 241 mmol, 3 eq) seguida, por Pd(OAc)2 (0,541 g, 2,41 mmol, 0,03 eq) . A mistura resultante foi agitada ει 120 °C durante 22 h sob N2, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recolhido em DCM, filtrado através de um tampão de sílica e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílicôt para dar o composto do título. LCMS m/z = 274,4 [M+H]+.
Etapa F: Preparação de 2 -(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acet ato de etilo. DCM (305 ml) foi transferido para um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 1 L e arrefecido até 11 °C (interna) (banho de acetona gelada) . BBr3 (72,0 ml, 761 mmol) foi adicionado ao DCM. Uma solução de 2 -(7-metoxi-1,2,3,4 - tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (41,62 g, 152 mmol) em DCM (145 ml) foi adicionada em gotas mantendo uma temperatura interna entre -5 a 0 °C. Depois da adição a reação foi agitada durante 1 h abaixo de 0 °C. A mistura de reação foi lentamente vertida numa mistura de gelo (400 ml) e K2C03 saturado (400 ml) e bem agitada (pH mantido a 9-7). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (1 x 100 ml), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo castanho residual foi purificado através de um tampão de gel de sílica para dar o composto do título (8,03 g). LCMS m/z = 260,2.
Etapa G; Preparação de 2-(7- (4~ciclopentil~3- (trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato da etilo.
Num balão de fundo redondo, de 3 gargalos, de 2 1 sob atmosfera de azoto foram colocados 2-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (55,85 g, 215 mmol) carbonato de césio (84,2 g, 258 mmol) 4- (clorometil) -l--ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno (68 g, 259 mmol) em DMA (670 ml). A mistura foi agitada 15 minutos à temperatura ambiente e aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo foram adicionados hexanos (400 ml) e foi aquecido até 40 °C para dar a uma solução escura. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente ao longo do fim de semana. A mistura foi concentrada a vácuo e seca sob vácuo para dar o composto do título (12 9,7 g) . LCMS m/z = 4 86,2. Etapa H; Preparação de ácido 2 -(7 -(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol- 3-il)acético.
Num balão de fiando redondo, de 3 gargalos, de 3 1, foi colocado 2-(7-(4-cíclopentíl-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3 -il)acetato de etilo (139,4 g, 287 mmol) em dioxano (1,8 1) . A mistura foi adicionada com hidróxido de lítio a 2 N (0,431 1, 861 mmol) e foi aquecida até 45-55 °C durante 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado MTBE/ãgua e foi acidificado com HC1 concentrado (até pH 3) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 20 °C com um banho de gelo. A camada orgânica foi separada e extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas várias vezes com água até pH 3 no final das lavagens. Acetonitrilo e água foram adicionados à solução de MTBE e a mistura foi concentrada a vacuo para dar o composto do título (130 g) sem purificação adicional. LCMS m/z == 458,4. Resolução através de HPLC Quiral (levada a cabo por Chiral Technologies Iuc)
Coluna: ChiralCel® OJH® preparativa de fase normal, Eluente: C02 / MeOH (75-25 %)
Gradiente: isocrático
Fluxo : 4 00 ml/min Detetor: 254 nm
Tempos de retenção: Io enantiómero: 9,1 min (parece corresponder ao 2o purificado sob condições de HPLC quiral descritas no Exemplo 1.4); 2o enantiómero: 13,9 min (parece corresponder ao Io purificadG sob condições de HPLC quiral descritas no Exemplo 1.4).
Depois da resolução quiral, as respetivas frações purificadas foram concentradas até à secura. A uma solução do 1 enantiómero do Composto 12 como descrito no Exemplo 1.2 9 em acetonitrile· e etanol foi adicionada (S) -1-fenetilamina (1 equivalente). A mistura foi aquecida brevemente e deixada a concentrar por evaporação lenta. Formou-se um precipitado, foi filtrado e seco. Cristais individuais do Io enantiómero do Composto 12 (como descrito no Exemplo 1.29) foram obtidos e submetidos a análise de cristalografia de raios-X. Foram observados como sendo tal como ilustrados na Figura 21.
Exemplo 1.30: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometiDbenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 12). Etapa A: Preparação de 1-(2-(tri fluoromet±1)fenil)ciclopentanol.
Uma solução de l-bromo-2-(trifluoromet.il}benzeno (0,5 g, 2,222 mmol) em THF anidro (10 ml) foi arrefecida até -78 °C (banho de 1PA de gelo seco) sob atmosfera de ãrgon. BuLi (2,5 M em hexanos, 1,068 ml, 2,67 mmol) foi adicionado em gotas com agitação suficiente. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 40 min. Uma solução de ciclopentanona (0,243 g, 2,8S mmol) em THF anidro (1,5 ml) foi adicionada lentamente (em gotas) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 min, gradualmente levada até à temperatura ctmbiente, e agitada durante 1 h. A mistura de reação ígí arrefecida por um banho de gelo, extinta com água, e acidificada até pH 4-5 através de adição de HC1 concentrado. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água (2 vezes) , seco sobre l\fa2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo (250 mg) . LCMS m/z = 213,1 [M-H20+H]+.
Etapa B; Preparação de l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução de 1 (2- (trif luorometil) fenil) ciclopentanol (5,1 g, 22,15 mmol) em etanol (32 ml) foi adicionado Pd-C a 10 % (500 mg; Degussa; húmido) e a mistura foi hidrogenada durante a noite com um balão hidrogénio. A mistura de reação foi filtrada através de celite. 0 filtrado foi vertido em água gelada (100 ml) e extraído com CH2C12 (2 X 70 ml) . A camada de CH2C12 combinada foi lavada com água (1 x 75 ml) , seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,3 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,58-1,67 (m, 4H) , 1,81-1,90 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,58 (d, J=8 Hz, 1H).
Etapa C: Preparação de 4-Bromo-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução de l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno (0,5 g, 2,334 mmol) em ácido acético (2,5 mi) foi adiconado bromo (1,202 ml, 23,34 mmol) . Ά mistura foi bem, agitada, foi-lhe adicionado H2S04 concentrado (2,5 ml) , e agitada a 40 °C durante 1,5 h. a mistura de reaçãG foi vertida em água gelada e extraída com CH2Ci2. A camada de CH2C12 foi lavada com água, seguida por uma solução de tiosulfato de sódio, depois com água. A camada orgânica foi seca SGbre Na2S04 e o solvente foi removido SGb pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para dar o composto do título (250 mg) . LH RMN (400MHz; DMSO-ds) õppm 1,52-1,75 (m, 4H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J:=8,4 Hz, 2 Hz, 1H) .
Etapa D: Preparação de 4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzaldeido.
Num balão de fundo redondo de 15 ml foram colocados 4-Bromo-l-ciclopentil-2-(trif luorometil) benzene· (0,186 g, 0,635 mmol) e THF anidro (1,86 ml) sob atmosfera de árgon. A solução foi bem agitada e arrefecida até -78 °C (banho de IPA de gelo seco). BuLi (2,5 M em hexanos, 0,281 ml, 0,703 mmol) foi adicionado em gotas (lentamente) e a mistura de reação foi agitada a baixa temperatura durante 25 min. DMF anidra (0,1 ml, 0,766 mmol) foi adicionada em gotas a -78 °C (lentamente). A mistura foi agitada a -78 °C durante 20 min depois na temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta com água, acidificada com HC1 a 2 M e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água, seca sobre Na2S04, e concentrada a vácuo para dar o composto do título como um óleo (60 mg) , LCMS m/z == 243,3 [M+H] + . di RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,55-1,7 (m, 4H), 1,79-1,94 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J=8Hz, 1H) , 8,16 (d, J=l,2 Hz, 1H) , 10,46 (s, 1H) .
Etapa E: Preparação de (4--cielopent.il-3- (trif luorometil) feniDmetanol. A uma solução de 4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzaldeido (0,25 g, 1,032 mmol) em etanol (2,5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (0,047 g, 1,238 mmol) e a mistura, foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi extinta com água, acidificada com HC1 a 6 N, diluída com mais água e extraída com CH2C12. A camada de CH2C12 foi lavada com água, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título (0,22 g) . LCMS m/z = 227,5 [Μ-Η20+Η]+. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54-1,72 (m, 4H) , 1,77-1,89 (m, 2ΙΊ) , 1,93-2,05 (m, 2H) , 3,19-3,28 (m, 1H) , 4,52 (d, J=6 Hz, 2H) , 5,28 (t, J=5,6Hz, 1H) , 7,52-7,6 (m, 3H).
Etapa F; Preparação de 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno. A (4-ciclopentil-3- (trif luoromet.il) fenil) metanol (110 g, 113 mmol) cloreto de tionilo (329 ml, 4,50 mol, 10 eq) foi adicionado gota a gota a uma taxa tal para manter a temperatura interna entre 10-25 °C (arrefecido com água gelada) . A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 3,5 h seguida, por 6 h a 25 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante vertido em água gelada (450 ml) sob agitação vigorosa. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com CH2C12 (3 x 400 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado (400 ml) , salmoura (2 x 400 ml) , secas (Na2S04) , filtradas sobre Na2S04 novo, e concentradas a vácuo para dar 4- (clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno como um óleo amarelo pálido (113,3 g, 96 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) õppm 1,67 - 1,57 (m, 2H) , 1,81 - 1,71 (m, 2H) , 1,94 - 1,84 (m, 2H) , 2,16 - 2,07 (m, 2H) , 3,39 (quinteto, J= 8,6 Hz, 1H) , 4,61 (S, 2H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,4 Hz, 1,6
Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H) .
Etapa G: Preparação de 3 -(2-etoxi-2-oxoetil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [/33 indol-3-carboxilato de etilo. A uma suspensão de cloridrato de (4-metoxifenil) hidrazina (379,5 g, 2,17 mol) e 1-(2-etoxi-2- oxoetil)-2-oxociclopentanecarboxilatc· de etilo (526 g, 2,17 mol) em EtOH (2,0 1), AcOH (131 Q, 124 ml, 2,17 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 75 °C durante 18 h sob N2. A suspensãG castanho-escuro fina foi deixada a arrefecer e neutralizada com NaHC03 aquoso saturado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso castanho foi recolhido em EtOAc (2 1), filtrado e os orgânicos fGram lavados com água (3 x 500 ml) e salmoura (2 x 500 ml) „ As camada aquosas combinadas foram re-extraídas com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (MgS04) e o solvente foi evaporado sob pressâG reduzida para dar o composto do título (703,4 g) como um óleo castanho-escuro espesso. LCMS m/z == 346,2 [M+H] +; :lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ pprn 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,48-2,42 (m, 1H) , 2,81 (d, J= 16,6 Hz, 1H) , 2,82-2,70 (m, 2H) , 3,05-2,99 (m, 1H) , 3,18 (d, J= 16,6 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,12-4,00 (m, 4H) , 6,67 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H) .
Etapa H: Preparação de ácido 3- (Carboximetil) -7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [/83 indol-3-carboxílico.
Uma solução aquosa de 50 % em peso de NaOH (346 g, 4,32 mol, 4 equiv.) foi lentamente adicionada a uma solução de 3- (2-etoxi-2-oxoetil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[β]in dol-3-carboxilato de etilo (373 g, 1,08 mol) em EtOH (2,0 1) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 18 h sob N2. A suspensão castanha foi neutralizada a 0 °C com HC1 a 6 N e o solvente foi evaporado. O resíduo castanho foi particionado entre H20 (2 1) e EtOAc (1 1) e as camadas separadas. A camada aquosa foi adicionalmente lavada com EtOAc (3 x 500 ml) e o pH da fase aquosa foi ajustado para 3-4 com HC1 a 6 N. 0 precipitado foi recolhido e seco sob vácuo â temperatura ambiente durante a noite para dar o composto do título (191,4 g) como um sólido castanho. LCMS m/z = 290,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,43-2,36 (m, 1H) , 2,68 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 2,82-2,69 (m, 2H) , 3,07-3,01 (m, 1H) , 3,12 (d, J= 16,9 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 6,66 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H), 12,30 (s, 2H).
Etapa I: Preparação de ácido 2-(7-metoxi-1,2,3,4 -tetrahidrociclopentaίβ]indol-3-il) acético.
Uma solução de ácido 3-(carboximetil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[β]in dol-3-carboxí1ico (191 g, 0,66 mol) em Ac OH (1,0 1) foi agitada a 60 °C durante 4,5 h sob N2. A solução castanho··escura foi concentrada. 0 precipitado foi recolhido, lavado com H20 (3 x 500 ml) e seco a 40 °C sob vácuo durante a noite para dar o composto do título (126,4 g) como um sólido castanho. LCMS m/z = 246,1 [M+H] + ; RMN (400 MHz, DMS0--ds) δ ppm 2,12-2,04 (m, 1H) , 2,35 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) , 2,77-2,60 (m, 4H) , 3,50-3,43 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 6,62 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 6,81 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H) , 12,16 (s, 1H) .
Etapa J: Preparação de 2- (7-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidrociclopenta [j83 indol-3~il) acetato de etilo. A uma solução de BBr3 (115 g, 43,3 ml, 458 mmol, 3 equiv.) em CH2C12 (70 ml) uma suspensão de ácido 2 -(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acéti co (37,44 g, 153 mmol) em CH2C12 (300 ml) foi adicionada lentamente enquanto se mantinha a temperatura de reação entre -5 °C a 0 °C. A suspensão castanho-escura resultante foi agitada a -5 a 0 °C durante 1 h adicional. EtOH (187 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de reação enquanto se mantinha, a temperatura entre 0 - 10 °C. A solução resultante foi aquecida a 40 °C durante 30 min. A soluçâG foi arrefecida e o pH ajustado até 8 através da adição de NaOH a 10 N (142,9 ml, 1,43 mol) lentamente enquanto se mantinha a temperatura entre 0-3 °C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida até que restavam cerca de 200 ml. 0 pH foi ajustado até cerca de 7 com HCi concentrado, a suspensão filtrada, os sólidos lavados com í-I20 (3 x 200 ml) e secos sob vácuo â temperatura ambiente durante a noite. 0 material castanho-claro foi dissolvido em EtOAc (200 ml), e filtrado lavando os sólidos com EtOAc. Os orgânicos concentrados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado (2 x 200 ml) , salmoura. (2 00 ml) , secos (Na.2S04) e o solvente evaporado em evaporador rotativo para dar o composto do título (35,2 g) como um sólido castanho-claro. LCMS m/z = 260,1 [Μ-·-Η]+; ]Ή RMN (400 MHz, DMSO-αΚ) δ ppm 1,20 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,11-2,03 (m, 1H) , 2,42 (dd, J= 15,7, 8,9 Hz, 1H) , 2,71-2,55 (m, 3H) , 2,76 (dd, J= 15,7, 5,5 Hz, 1H) , 3,49-3,42 (m, 1H) , 4,11 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) . Etapa K: Preparação de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometiDbenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3~il)acetato de etilo. A uma solução de 4-(clorometil)-l-cielopentil-2-(trifluorometil)benzeno (46,2 g, 176 mmol, 1,2 eq) em DMF (400 ml) 2 -(7-hidroxi-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[A]indol-3-il)acet ato de etilo (38,0 g, 147 mmol) foi adicionado numa porção seguido por Cs2C03 (71,6 g, 220 mmol, 1,5 eq) . Uma exotermia foi observada ao longos dos primeiros 15 minutos (a temperatura aumentou até 72,8 °C) depois do que a mistura foi adicionalmente agitada a 50 °C sob N2 durante 13,5 h. A mistura de reação foi deixada a arrefecer, filtrada sob sucção lavando os sólidos com EtOAc e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso castanho-escuro foi recolhido em EtOAc, lavado com H?0 (3 X 3 00 ml) e a fase aquosa re-extraída corn EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e evaporados em evaporador rotativo para dar o composto do título (77 g) como um óleo castanho-escuro que foi utilizado na seguinte etapa sem, purificação adicional. LCMS m/z - 486,4 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,73 - 1,54 (m, 4H) , 1,89 - 1,77 (m, 2H) , 2,12 - 1,94 (m, 3H) , 2,44 (dd, J 17,2, 8,4 Hz, 1H) , 2,81 - 2,60 (m, 4H) , 3,30 - 3,20 (m, 1H) , 3,54 - 3,44 (rn, 1H) , 4,12 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 6,72 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,73 - 7,67 (m, 2H), 10,47 (g, 1H),
Etapa L: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol- 3-il)acético. A uma solução de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-te trahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (71,2 g, 147 mmol) em 1,4-dioxano (400 ml) foi adicionada uma solução aquosa de LiOH.H20 (220 ml, 2 M, 3 eq) . A mistura de duas fases resultante foi agitada a 50 °C sob N2 durante 5 h. A mistura de reação foi deixada a arrefecer e o pH ajustado até 3-4 com HC1 a 6 N. 0 solvente foi evaporado em evaporador rotativo e CH2C12 foi adicionado à mistura de duas fases/produto aquosa. As camadas foram separadas e os orgânicos lavados com H20 (2 x 300 ml) . As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e evaporadas em evaporador rotativo. 0 resíduo oleoso castanho-escuro foi recolhido em MeOH e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo castanho-escuro foi retomado numa quantidade mínima de MeOH e deixado no frigorífico durante 16 b. 0 precipitado foi recolhido por sucção, lavando os sólidos com hexanos, e seco sob vácuo alto para dar o produto (34,5 g, 51 %) como um sólido esbranquiçado. O filtrado contendo produto foi concentrado até secar para dar um sólido castanho-escuro macio (33,6 g), que foi processado separadamente. LCMS m/z = 458,2 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) õppm 1,76-1,57 (m, 4H) , 1,93 - 1,81 (m, 2H), 2,16 - 1,97 (m, 3H), 2,38 (dd, J= 15,2, 8,8 Hz, 1H) , 2,80-2,62 (m, 4H) , 3,32 - 3,23 (m, 1 H) , 3,54 -3,44 (m, 1 H), 5,15 (s, 2H), 6,74 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,4 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,76 - 7,70 (m, 2H) , 10,48 (s, 1H) , 12,20 (s, 1H) .
Exemplo 1.31: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Etapa A: Preparação de l-ciclopentil-2-(trifluorometil) benzene.
Num balão de fundo redondo, de três gargalos, de 5 1 equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, urna. entrada de azoto seco, um condensador e um funil de adição, foi colocado THF anidro (750 mi) e magnésio (40,5 g, 1667 mmol) sob N2. A suspensão foi arrefecida até 10 °C num banho de gelo. Uma solução de FeCl3 (18,02 g, 111 mmol) em THF anidro (80 ml) (Nota: a dissolução de FeCl3 em THF foi exotérmica) foi adicionada gota a gota à suspensão de magnésio através de uma seringa. Nl,Nl,N2,N2-tetrametiletano-l,2-diamína (201 ml, 1333 mmol) foi adicionada a uma mistura de reação através de um funil de adição de 500 ml a 15 °C fazendo com que a temperatura suba até 22,5 °C. A mistura de resição foi arrefecida até 18 °C e agitada a essa temperatura durante 1 h e 45 min. Foi depois aquecida até 44-45 °C, agitada durante 1 h, arrefecida até 5-10 °C, e adicionada uma mistura de 1-bromo-2·- (trif luorometil) benzeno (150 ml, 1111 mmol) e bromocíclopentano (143 ml, 1333 mmol) gota a gota enquanto se mantinha a temperatura interna sob 30 °C (a temperatura foi mantida entre 22 a 30 °C) . Depois da adição estar concluída, a mistura de reação foi arrefecida até 17-18 °C e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Esta mistura de reação principal foi arrefecida até 10 °C e foi adicionado magnésio (15 g) . Entretanto, num balão de fundo redondo de 1 1 separado sob N2, Mg (20 g, 0,5 eq) em THF (300 ml) foi adicionada uma solução de PeCl3 (9 g, 0,5 eq) em THF anidro (30 ml) como descrito acima. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, aquecida até 45 °C durante 1 h, arrefecida até à temperatura ambiente, e adicionada gota a gota à mistura de reação principal através de um funil de adição (o magnésio restante foi transferido através de uma espátula) enquanto se mantinha a temperatura interna sob 30 °C. A reação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 h, arrefecida até 5 °C (banho de gelo) e extinta lentamente com solução saturada de NK4C1 (150 ml) (a extinção foi exotérmica, NH4C1 saturado foi adicionado lentamente com agitação eficiente).
Celite foi depois da extinção e a reação bem agitada. A mistura foi filtrada através de um funil sinterizado de 3 1. 0 bolo de filtração foi lavado com, THF. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 37 °C (temperatura do banho)/ 155 Torr para obter um óleo castanho. 0 óleo foi arrefecido por um banho de gelo e HC1 a 6 N (500 ml) foi vertido no mesmo lentamente com agitação eficiente) (a adição de HC1 foi inicialmente exotérmica, depois a exotermia diminuiu). A mistura foi extraída com hexano (2 x 400 ml) . A camada de hexano foi extraída por separação e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado (camada de hexano) foi lavado com água (3 X 300 ml) , seco (Na2S04) e sílica (550g) adicionada; e bem suspensa. A suspensão foi filtrada e o filtrado (de cor amarelo-claro) foi concentrado sob pressão reduzida (rotavapor; temp, do banho 37 °C a 185-188 Torr) , para dar o composto do título como um óleo laranja-claro, (190 g, 91,4 % de pureza por LC a 214 nm). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,56-1,71 (m, 4H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H) , 7,16-7,65 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno.
Num balão de reação de 3 gargalos, de 1 1, equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, um funil de adição e uma entrada de azoto seco, foi colocado l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno (50 g, 233 mmol). 0 material foi agitado e arrefecido até -12 °C (gelo seco/banho de IPA). Ácido sulfúrico concentrado (100 ml, 1877 mmol) foi adicionado de modo que a temperatura fosse mantida entre -12 °C a -10 °C, A mistura foi arrefecida até -15 °C e s-trioxano (27,3 g, 303 mmol) foi adicionado em 3 lotes (9,1 g cada lote) enquanto a temperatura foi mantida entre -15 °C a -10 °C. A mistura foi agitada a -10 °C e, quase imediatamente, ácido sulfuroclorídrico (28,1 ml, 420 mmol) foi adicionado lentamente mantendo a temperatura a entre -10 °C a -5 °C. A mistura foi agitada durante 20 min a -5 °Ce 3 h entre -2 a -3°C. A mistura de reação foi lentamente vertida (com agitação eficiente) em água gelada (11). MTBE (700 ml) foi adicionado e a mistura foi bem agitada. Celite (300 g) foi adicionada e bem agitada. A suspensão de celite foi filtrada e o leito de celite lavado com MTBE. A camada aquosa do filtrado foi separada e extraída com MTBE (1 X 700 ml). A camada de MTBE combinada foi lavada com agua (1 X 500 ml) seguida por NaHCO-. saturada (2 X 350 ml). A camada de MTBE foi depois lavada com água (2 X 500 ml) , seca (Na2S04) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado (a 38 °C, temperatura do banho 200 Torr) para dar um óleo amarelo. 0 óleo foi recolhido em hexano (500 ml) e filtrado através de um leito de sílica; depois o leito de sílica foi lavado com hexano. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (38 °Cf temperatura do banho a 200 Torr) para dar o composto do título como um óleo amarelo-claro (36,2 g; 89 % de pureza por LC a 214 nm) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0--ds) δ 1,55-1,72 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 1H) , 4,82 (s, 2H), 7,62-7,72 (m, 3H) .
Etapa C: Preparação de 1- ciclopentil-4-((4-nifcrofenoxi)metil)-2-(tri fluorometi1) be nzeno.
Num balão de 1 1 equipado com um agitador, termopar, condensador e entrada de azoto, foi colocado nitrofenol (28 g, 2 01 mmol) em DMA (150 ml) e carbonato de potássio em pó (28,7 g, 207 mmol). 4-(clorometil)-1-ciclopentil- 2- (trifluorometil)benzeno (45,4 g, 173 mmol) foi adicionado e lavado com DMA (120 ml) . A reação foi aquecida a 80 °C (banho, interno 77 °C) durante a noite. A mistura foi arrefecida e vertida em água gelada (1 1) . Os sólidos formados foram deixados a repousar com agitação durante 4 h e recolhidos por filtração. 0 sólido recolhido foi agitado em solução de bicarbonato de sódio (300 ml), filtrado, lavado com água, e seco ao ar. 0 resíduo amarelo pálido foi lavado com hexanos (250 ml) e os sólidos foram secos num forno de vácuo durante a noite para dar o composto do título (41,4 g, ~85 % puro por LC). LCMS m/z = 366,2 [M+H]\
Etapa D: Preparação de cloridrato de 4-(4-c±clopent±l-3-(trifluorometil)benziloxi)anilina.
Num balão de 2 1 equipado com um agitador e termopar, foi colocado l-ciclopentil-4-((4-nitrofenoxi)metil)- 2-(trifluorometil)benzene· (40 g, 109 tnmcl) em ACN (520 ml). Cloreto de amónio (3M, 520 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada e arrefecida até 2,5 °C. Zinco (35,8 g, 547 mmol) foi adicionado em porções mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Depois da adição ser concluída, a mistura de reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de um leito de celite (50 g) e o leito do filtro foi lavado com ACN (150 ml) . A camada aquosa do filtrado foi separado e retro-extraído com acetato de isopropilo (200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio (50 g) , filtradas e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (120 mi) , foi adicionado HC1 (1,25 M em EtOH, 140 ml), e agitado à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois da remoção do solvente, os sólidos residuais foram triturados com ACN (120 ml), filtrados, lavados com ACN (2 X 50 ml), e secos sob vácuo para dar o composto do título (29,8 g) .
Etapa E: Preparação de cloridrato de (4-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)fenil) hidrazina.
Cloridrato de 4- (4-c.icl.opent.il-3- (trif luorometil) benziloxi) anilina (30 g, 81 mmol) foi suspenso em água (285 ml) , e HC1 concentrado (18 ml) foi adicionado. A suspensão foi agitada eficientemente e arrefecida em banho de gelo/IPA até -0 °C. Nitrito de sódio (5,57 g, 81 mmol) em água (12 ml) foi adicionado. Depois da adição, a reação foi agitada a 2 °C durante 40 minutos. Alguns sólidos no lado foram lavados com ACN (10 ml). A mistura foi arrefecido até -1 °C e cloreto de estanho (45,9 g, 242 mmol) dissolvido em HC1 concentrado (30 ml) foi adicionado lentamente. Um precipitado espesso foi formado e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura foi filtrada, lavada com HC1 (0,1 M) e o sólido foi seco sob vácuo para dar o composto do título (40,6 g) .
Etapa F: Preparação de 7-(4-c±clopent±l-3-(trifluorometiDbenziloxi)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-carboxilato de etilo.
Num balão de 1 1 foi colocado Et OH (500 ml) . Ácido sulfúrico (2,4 g, 23,98 mmol) foi adicionado a 40 °C, seguido por 1-(2-etoxi-2-oxoetil) --2-oxociclopentanecarboxílato de etilo (15,2 g, 62,7 mmol). Cloridrato de (4 -(4-ciclopentil-3 -(trifluorometil)benziloxi)fenil)hidrazi na (24,0 g, 62,0 mmol) foi adicionado e a solução tornou-se amarelo-clara e homogénea. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite com um condensador de Dean-Starks anexado. A mistura foi arrefecida e extraída em acetato de etilo (3x100 ml) . Os orgânicos foram lavados com água (200 ml) , solução de bicarbonato de sódio (2x70 ml) , água (100 ml) , seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em hexanos/acetato de etilo (80:20, 300 ml) , gel de sílica adicionado (30 g) e agitado durante 35 minutos. A. suspensão foi filtrada, lavada com o mesmo solvente de eluição (100 ml) e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (26,7 g). LCMS m/z = 558,5 [M+H]+.
Etapa G: Preparação de 3-(Carboxilatometil)-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopentaCb3indol-3-carboxila to de sódio.
Num balão de 500 ml foi colocado 7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-3-(2-etoxí-2-Gxoetil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-carboxilato de etilo (24,1 g, 43,2 mmol) em isopropanol (275 ml). Solução de hidróxido de sódio (20 %, 129,5 ml, 13 0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C (banho) durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida, filtrada, lavada com isopropanol, e seca durante a. noite sob vácuo a 40 °C para dar o composto do título (17,5 g) . LCMS m/z = 502,6 [M-2Na+3H]+.
Etapa H: Preparação de ácido 2- -(7- (4-ciclopentil-3- (fcrifluoromefcil)foenziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. A uma solução agitada de 3- (carboxilatomet i1)-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)ben ziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-carboxilato de sódio (16,5 g, 30,2 mmol) em água, a 40 °C foi adicionada solução de cloreto de amónio (9,71 %, 100 ml). A reação foi aquecida a 92 °C (banho) durante 4,4 h, A mistura foi refrigerada durante a noite, decantada e triturada com HC1 a 6 N gelado (100 ml). 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com HC1 diluído (100 ml) e seco durante a noite num forno de vácuo a 40 °C para dar o composto do título (8,5 g). LCMS m/z = 458,3 [M+H]+.
Exemplo 1.32: Preparação do sal de Ca do 2° Enantiõmero do Composto 12.
Antes da utilização, o 2 enantiõmero do Composto 12, como descrito no Exemplo 1.29, foi suspenso em acetonitrilo durante a noite, filtrado e seco para produzir uma forma cristalina. Ã forma cristalina (40 mg) foi adicionado acetonitrilo (1 ml) e a mistura foi aquecida até 60 °C. 0 contra-ião foi adicionado através da adição de 20 μΐ de solução de acetato de cálcio (2 M) e 20 μΐ de água, posteriormente semeando com sal cristalino e permitindo um arrefecimento lento até à temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e seco para dar um sólido branco.
Exemplo 1.33: Preparação de sal de L-arginina do 2 o enantiõmero do Composto 12. O 2 enantiõmero do Composto 12 como descrito no Exemplo 1.2S (174,7 mg, 0,381 mmol) foi dissolvido em IPA (1,57 ml) e L-arginina (66,4 mg, 0,381 mmol) foi adicionado como uma solução em água (263 μΐ) . A solução homogénea foi aquecida até 40 °C. Depois de 15 min. a esta temperatura, tinha-se formado um precipitado. A mistura de reação foi aquecida até 70 °C provocando a dissolução do precipitado. 0 banho de calor foi desligado. Começou a fGrmar-se um precipitado a 40 °C e a reação foi deixada a arrefecer até 28 °C antes de recolher os sólidos por filtração. Os sólidos foram lavados com 14 % de água em IPA para dar o sal de L-arginina do composto do título (130 mg). Exemplo 1.34: Preparação do sal de D-lisina do 1° enantiõmero do Composto 12.
Ao 1 enantiõmero do Composto 12 como descrito no Exemplo 1.29 em acetonitrilo com 3 % de água, foi adicionada D-lisina (sdução aquosa a 1 M) . Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, o sólido resultante foi filtrado e seco. Exemplo 1.35: Preparação do solvato de acetonitrilo do sal de (R)-1-fenetilamina do 2 ° enantiõmero do Composto 12. A uma solução do 2 enantiõmero do Composto 12 como descrito no Exemplo 1.29 em acetonitrilo, foi adicionada (R)-1-fenetilamina (1 equivalente). A mistura foi aquecida brevemente e deixada a arrefecer. Formou-se um precipitado, que foi filtrado e seco. Cristais individuais do sal de (R)-1-feniletanamina do 2 enantiõmero do Composto 12 (como descrito no Exemplo 1.29) foram recristalizados por evaporação lenta a partir de acetonitrilo e acetona e submetidos a análise de cristalografia de raios-X. Um solvato de acetonitrilo foi observado na razão de 4 frações de sal para 1 molécula de acetonitrilo.
Exemplo 2 : Ensaio de Fluorescência Resolvido no Tempo Homogéneo (HTRF®) para medição direta de AMPc.
Compostos foram rastreados quanto a agonistas para o recetor de S1.P.1 (por exemplo, recetor de S1P1 humano) utilizando o ensaio HTRF® para a medição direta de AMPc (Gabriel et ai., Assay and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) e células CH0-K1 recombinantes foram estavelmente transfetadas com recetores de S1P1. As células CH0-K1 foram obtidas a partir de ATCC® (Manassas, VA; N.° de catálogo CCL-61) . Um agonista do recetor de S1P1 foi detetado no ensaio HTRF® para a. medição direta de AMPc como um composto que diminuiu a. concentração de AMPc. 0 ensaio HTRF® também foi utilizado para determinar os valores de CES0 para os agonistas do recetor de S1P1.
Princípio do ensaio: o kit de ensaio HTRF® foi adquirido de Cisbio-TJS, Inc. (Bedford, MA; N.° de catálogo 62AM4PEC) . 0 ensaio HTRF® suportado pelo kit é um imunoensaio competitivo entre o AMPc endógeno produzido pelas células CH0-K1 e AMPc rastreador marcado com o corante d2. A ligação do rastreador é visualizada por um anticorpo anti-AMPc monoclonal marcado com Criptato. 0 sinal específico (ou seja, a transferência de energia ressonante de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concentração de AMPc não marcado no padrão ou amostra.
Curva padrão: A razão de fluorescência (665 nm/620 nm) dos padrões (AMPc a 0,17 a 712 nM) incluídos no ensaio foi calculada e utilizada para gerar uma curva padrão de AMPc de acordo com as instruções do fabricante do kit. A razão de fluorescência das amostras (composto de teste e tampão de teste) foi calculada e utilizada para deduzir as respetivas concentrações de AMPc por referência à curva padrão de AMPc.
Configuração do ensaio: 0 ensaio HTRF® foi levado a cabo utilizando um protocolo de duas etapas essencialmente de acordo com as instruções do fabricante do kit, num volume total de 2 0 μΐ por poço num formato de placa de 384 poços (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; N.° de catálogo 6008280) . A cada um dos poços experimentais, foram transferidas 1500 células CH0-K1 recombinantes em 5 μΐ de solução salina tamponada com fosfato contendo cloreto de cálcio e cloreto de magnésio ("PBS+"; Invítrogen, Carlsbad, CA; n.0 de catálogo 14040) suplementada com IBMX (2 50 μΜ) e rolipram (20 μΜ) (inibidores da fosfodiesterase; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; n.° de catálogo 15879 e n.° de catálogo R6520, respetivamente), seguido pelo composto de teste em 5 μΐ de tampão de composto (PBS+ suplementado com 10 μΐ NKH477 (derivado de forscolina solúvel em água; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD; n,° de catálogo ΡΚΙ-ΝΚΉ477-010)) ou 5 μΐ de tampão de composto. A placa £gí depois incubada à temperatura ambiente durante 1 h. A cada poço foram depois adicionados 5 μΐ de conjugado de AM?e-d2 em tampão de lise e 5 μΐ de conjugado de criptato em tampão de lise de acordo com as instruções do fabricante do kit. A mistura foi depois agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois do que a placa de ensaio foi lida.
Leitura do ensaio: a leitura de HTRF® foi levada a cabo utilizando um leitor de microplacas PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ou Envision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Determinados compostos descritos no presente documento e os seus valores de actividade correspondentes são mostrados no Quadro B. _Quadro
B_
Certos outros compostos descritos no presente documento, tiveram valores de atividade desde cerca de 35 pm até cerca de 362 nM neste ensaio.
Exemplo 3: Ensaio de Ca"!+ Celular/Funcional para a Atividade Agonista sobre o Recetor de S1P3.
Pode ser demonstrado que um composto descrito no presente documento não tem nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade agonista sobre o recetor de S1P3, utilizando no ensaio uma linha celular de neuroblastoma humano que expressa endogenamente receptores de S1P3 (predominantemente), de S1P2 e S1P5, mas não os receptores de S1P1 ou S1P4, com base na análise de AKNm (Villullas et al., J. Neurosci Res, 73; 215-226, 2003) . Destes, os recetores de S1P3 e S1P2 respondem aos agonistas, tais como SIP, com um aumento de cálcio intracelular. Nenhum ou substancialmente nenhum aumento do cálcio intracelular em resposta a um composto de teste ê indicativo do composto de teste exibir nenhuma ou substancialmente nenhuma actividade agonista sobre o recetor de S1P3. Um tal ensaio pode ser realizado comercialmente, por exemplo, pela Caliper Life Sciences (Hopkinton, MA).
Ensaio: as células de neuroblastoma humano são lavadas e ressuspensas em tampão fisiológico. As células são em seguida, carregadas com corante que mede o cálcio intracelular. S1P é utilizado como um agonista de referência. Após a adição de S1P ou um composto de teste, a fluorescência é medida a 485 nm de emissão de excitação/525 nm a cada 2 s durante pelo menos 60 s . Ionóforo de cálcio A23187 é então adicionado como um controlo po s i t i vo i nterno
Exemplo 4: Efeito dos Compostos no Ensaio de Redução de Linfõcitos Periféricos (Peripheral Lymphocyte Lowering, PLL) .
Pode ser demonstrado que um composto descrito no presente documento induz a redução dos linfócitos periféricos (PLL). A. Ensaio PLL em Ratinhos.
Animais: ratinhos do sexo masculino BALB/c (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foram alojados quatro por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68-72 °F) com um ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Foi permitida aos ratinhos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Ensaio PLL: os ratinhos receberam uma dose oral do Composto 5, Composto 7 ou veículo de dosagem (metilcelulose a 0,5 %) num volume total de 10 ml/kg. Amostras de sangue periférico foram colhidas às 5 horas pós-dose. Os ratinhos foram anestesiados com isoflurano e foi colhido sangue por punção cardíaca. Uma contagem completa de células (CBC), incluindo contagem de linfócitos, foi obtida utilizando um instrumento CELL-DYN* 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Os resultados são apresentados nas Figuras 1 e 2, em que a contagem de linfócitos do sangue periférico (PBL) é mostrada para. o grupo de 5 horas. A redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com o veículo é indicativa do composto de teste exibir atividade ou induzir a redução de linfócitos periféricos. É aparente a partir da inspeção das Figuras 1 e 2 que o Composto 5 e Composto 7 exibiram atividade para induzir a redução de PBL (linfopenia) no ratinho.
Ensaio PLL: os ratinhos que receberam uma dose oral de 1,00 mg/kg do 2° enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) ou veículo de dosagem (metilcelulose a 0,5 % em água estéril) , num volume total de 10 ml/kg. Amostras de sangue periférico foram colhidas às 5 horas pós-dose. Os ratinhos foram anestesiados com isoflurano e foi colhido sangue por punção cardíaca. Uma contagem completa de células (CBC), incluindo contagem de linfócitos, foi obtida utilizando um instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Os resultados são apresentados na Figura 7, na qual é mostrada a contagem de linfócitos do sangue periférico (PBL) para o grupo de 5 horas. A redução da. contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com o veículo é indicativa do composto de teste exibir atividade ou induzir a redução de linfócitos periféricos. É aparente a partir da inspeção da Figura 7 que o 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibiu atividade para induzir a redução de PBL (linfopenia) no ratinho. B. Ensaio PLL em Ratos.
Animais: ratos do sexo masculino Sprague-Dawley (7 semanas de idade no início do estudo) (Charles River Laboratories) foram, alojados dois por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68-72 °F) com um ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Foi permitida aos ratinhos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Ensaio PLL; os ratos receberam uma dose oral do 2 o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos de acGrdo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) ou veículo de dosagem (metilceluiose a 0,5 %) num volume total de 1,00 ml/kg. Amostras de sangue periférico foram colhidas às 5 horas pós-dose. 0 sangue foi colhido através de cateter permanente. Uma contagem completa de células (CSC), incluindo contagem de linfócitos, foi obtida utilizando um instrumento CELL-DYN' 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Os resultados são apresentados na Figura 8, na qual a contagem de linfócitos do sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. A redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com o 'veículo é indicativa do composto de teste exibir atividade ou induzir a redução de linfócitos periféricos. É aparente a partir da inspeção da Figura 8 que o 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13, 9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibiu atividade para induzir a redução de PBL (línfopenia) no rato.
Exemplo 5: Efeito dos Compostos sobre a Encefalomielite autoimune experimental (EAE).
Pode ser demonstrado que um composto descrito no presente documento tem eficácia terapêutica na esclerose múltipla, mostrando que tem eficácia terapêutica na encefalomielite autoimune experimental (EAE) , um modelo animal para a esclerose múltipla. Km certos modelos bem estabelecidos exemplificativos, a EAE é induzida em roedores por injeção de péptido de glicoproteína de oligodendrôcitos de mielina (MOG), por injeção de proteína básica, de mielina (MBP) ou por injeção de péptido de proteína proteGlipídica (PLP). A. EAE induzida por MQG em ratinhos.
Animais: ratinhos do sexo feminino C57BL/6 (8 a 10 semanas de idade no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) foram alojados quatro por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68-72 °F) com um ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent-Diet 8604) e água. Foi permitida aos ratinhos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Indução de EAE: os ratinhos foram imunizados por via subcutânea, 50 μΐ por flanco traseiro, com um total de 100 μα de péptido MOG35_55 emulsionado a 1: 1 com adjuvante completo de Freund contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis morto pelo calor. Os ratinhos também receberam 200 ng de toxina da tosse convulsa por via intraperitoneal no dia da imunização e 48 horas mais tarde.
Pontuação clínica: a gravidade dos sintomas da doença foi classificada da seguinte forma, (em ordem crescente de gravidade): 0 = normal; 1 = cauda flácida OU fraqueza dos membros posteriores; 2 = cauda flácida E fraqueza dos membros/fraqueza de 2 ou mais membros; 3 = fraqueza dos membros grave ou paralisia de um único membro; 4 = paralisia de 2 ou mstis membros; 5 = morte.
Tratamento farmacológico: os ratinhos receberam doses por via oral, com veículo ou o 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13, 9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.2 9) , uma vez por dia a partir gg dia 3 até o dia 21. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. O 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos de acordo com as condições relatadas hg Exemplo 1.29) foi administrado em doses e 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg. Os ratinhos foram pesados diariamente. Os ratinhos foram monitorizados diariamente desde o dia 7 em diante quanto os sintomas da doença. Após a última dose no 21° dia, a progressão da doença foi monitorizada diariamente durante mais 2 semanas. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) em comparação com o veículo era indicativa do composto de teste exibir eficácia terapêutica na EAE. É evidente a partir da inspeção da Figura 10 que o 2o enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenpão de 13,9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibiu atividade no ensaio de EAE no ratinho. B. EAE induzida por PLP em ratinhos.
Animais: ratinhos fêmea SJL/J (8 a 10 semanas de idade no inicio do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) foram alojados quatro por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68-72 °F) com um ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes acesas âs 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Foi permitida aos ratinhos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Indução de EAE: os ratinhos foram imunizados por via subcutânea com 100 μΐ de pêptido PLPi39.151 emulsionado a 1: 1 com adjuvante completo de Freund contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis morto pelo calor. Os ratinhos também receberam 200 ng de toxina da tosse convulsa por via intravenosa, no dia da imunização.
Pontuação clínica: a gravidade dos sintomas da doença foi classificada da seguinte forma (em ordem crescente de gravidade) : 0 == normal; 1 = cauda flácida OU fraqueza dos membros posteriores; 2 = cauda, flácida E fraqueza dos membros/fraqueza de 2 ou mais membros; 3 = fraqueza dos membros grave ou paralisia de um único membro; 4 = paralisia de 2 ou mais membros; 5 = morte.
Tratamento farmacológico: Os ratinhos receberam doses por via oral, cgití um veículo ou um compGsto de teste, uma vez pGr dia desde o dia 3 até ao dia 21.0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 composto de teste ê administrado em doses de, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. Os ratinhos sáo pesados diariamente. Os ratinhos sâG monitorizados diariamente desde o dia 7 em diante quanto aos sintomas da doença. Após a última dose no 21 0 dia, a progressão da doença é monitorizada diariamente durante metis duas semanas. C. EAE induzida por MBP em ratos.
Animais: ratos do sexo masculino Lewis (325-375 g no início do estudo) (Harlan, San Diego, CA) foram alojados dois por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (30 a 70 %) e temperatura controlada (20-22 °C) com um ciclo de luz/escuridãc· de 12 h:12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Foi permitida aos ratos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste. Durante o estudo, os ratos são pesados diariamente antes da pontuação clínica às 11:00.
Indução de EAE: Proteína básica de mielina (MPB; porquinho da índia) é dissolvida em solução salina estéril a uma concentração de 1 mg/ml e depGis emulsionada a 1:1 com adjuvante completo de Freund (1 mg/ml). 50 μΐ desta emulsão sáo administrados por injeção intraplantar (ipl) em ambas as patas traseiras de cada rato, até um volume injetado total de 100 μΐ por rato e uma dose total de 50 pg de MBP por rato.
Pontuação clínica: a gravidade dos sintomas da doença ê classificada depois da pesagem corporal e antes da administração das doses. A gravidade dos sintomas da doença foi classificada da seguinte forma (em ordem crescente de gravidade) : 0 = normal; 1 = fraqueza da cauda OU dos membros; 2 = fraqueza da cauda E dos membros; 3 = fraqueza dos membros grave ou paralisia de um único membro; 4 = perda de tónus da cauda e paralisia de 2 ou mais membros; 5 - morte.
Tratamento farmacológico: Os ratos receberam doses por via oral, com veículo ou um composto de teste, 1 hora antes da injeção de MBP no dia 0 e depois diariamente, depois da pontuação clínica, pela duração do estudo. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 composto de teste ê administrado em doses de, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 3 0 mg/kg. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto de teste em comparação com o veículo é indicativa do composto de teste exibir eficácia terapêutica na EAE.
Exemplo 6: Efeito dos Compostos em Diabetes Tipo I.
Pode ser demonstrado que um composto descrito no presente documento tem eficácia terapêutica na diabetes tipo I, usando um modelo animal para a diabetes tipo I, tal como diabetes tipo I induzida por ciclofosfamida em ratinhos.
Animais: medições de glucose sanguínea de referência são tomadas a partir de ratinhos do sexo feminino NOD/Ltj com 9-10 semanas de idade (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) para garantir que estão normoglicémicos (a glucose sanguínea é de 80-120 mg/dl) antes de início da experiência. A glucose sanguínea é medida a partir dos sangramentos da cauda utilizando um medidor OneToueh® Ultra® e tiras de teste (LifeScan, Milpitas, CA).
Indução de diabetes tipo I por ciclofosfamida: No dia 0 e dia 14, os ratinhos NOD normoglicémicos são injetados intraperitonealmente com 4 mg de monohidrato de ciclofosf amida (200 mg/kg) dissolvido em solução salina a 0,9 %. Se os ratinhos são diabéticos (glicose no sangue é > 250 mg/dl), não lhes é dada uma dose de reforço de ciclofosfamida no dia 14.
Tratamento farmacológico: os ratinhos recebem doses por via oral, com veículo ou composto de teste, uma vez por dia desde o dia Q até ao dia 25. Os compostos são suspensos em veículo de metilcelulose a 0,5 % utilizando um sonicador para assegurar a. suspensão uniforme. Os ratinhos são pesados duas vezes por semana e recebem doses de acordo com o peso. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 compGsto de teste é administrado em doses de, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 3 0 mg/kg. A glucose sanguínea é medida duas vezes por semana. Depois da administraçãG de doses estar concluída no dia 25, os ratinhos continuam a ser monitorizados e as medidas de glucose sanguínea são tomadas uma vez por semana durante 3 semanas. A promoção de normoglicemia peio composto do teste em comparação com o veículo é indicativa do composto de teste exibir eficácia terapêutica na diabetes tipo I.
Exemplo 7: Sobrevivência de Aloenxertos.
Pode ser demonstrado que um composto descrito no presente documento tem eficácia terapêutica no prolongamento da sobrevivência de aloenxertos, mostrando que tem eficácia terapêutica no prolongamento, por exemplo, da sobrevivência de um aloenxerto de pele num modelo animal.
Animais: Ratinhos do sexo feminino Balbc/J (6 a 7 semanas de idade no início do estudo} (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68--72 °F) com una ciclo de luz/escuridâo de 12 h:12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Ratinhos do sexo feminino C57BL/6 (8 a 10 semanas de idade no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados e mantidos de forma semelhante. É permitida aos ratinhos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Aloenxerto de pele: Ratinhos Balbc/J e C57BL/6 são utilizados como dadores e recetores, respetivamente, num modelo de transplante de aloenxerto de pele. Os ratinhos Balbc/J dadores são anestesiados, e áreas de espessura total de 0,5 cm de diâmetro de pele abdominal são removidas cirurgicamente. Os enxertos cutâneos recolhidos a partir dos ratinhos Balbc/J são suturados no dorso de ratinhos C57BL/6 recetores anestesiados. Os aloenxertos suturados são cobertos com gaze de Vaselina e penso Bolster durante 7 dias. Os ratinhos com aloenxertos são divididos em 8 grupos de 8 ratinhos cada.
Pontuação clínica: Os aloenxertos cutâneos sáo inspecionados e imagens digitais são gravadas diariamente até à rejeição, que se define como o primeiro dia no qual mais de 80 % do enxerto se encontra necrótico. A análise histológica do enxerto rejeitado é levada a cabo em secções coradas com hematoxilinõi e eosina (H&amp;S) . Num estudo relacionado opcional, no dia 5 pós-transplante, linfõcitGS isolados a partir de gânglios linfáticos periféricos e baço são contados e caracterizados quanto aos marcadores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de células T) por citometria de fluxo. Também no dia 5, os enxertos são removidos a partir dos recetores transplantados, cortados em pequenos fragmentos, digeridos com colagenase e sedimentados sobre placas Ficoll (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suécia) para isolar linfócitos de infiltração do enxerto, que são contados e caracterizados quanto aos marcadores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de células T) por citometria de fluxo. A análise histológica do enxerto no dia 5 pode ser levada a cabo em secções coradas com hematoxilina e eosina (H&amp;E).
Tratamento farmacológico: Os ratinhos recebem doses por via. oral, com veículo ou composto de teste, uma vez ao dia a partir do dia do transplante até ao final do estudo, por exemplo, até ao dia 14, 21 ou 28. 0 volume de dosagem é 5 ml/kg. 0 composto do teste é administrado em doses de, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. 0 atraso do tempo de rejeição do aloenxerto de pele pelo composto do teste em comparação com o veículo é indicativo do composto de teste exibir eficácia terapêutica no prolongamento da sobrevivência do aloenxerto cutâneo.
Exemplo 8: Efeito dos Compostos na Colite.
Pode ser demonstrado que um composto descrítG no presente documento tem eficácia terapêutica na colite utilizando um modelo animal para a colite. Modelos animais adequados são conhecidos na técnica (Boismenu et al. , J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Um primeiro modelo animal para a colite é a colite induzida por ácido trinitrobenzenossulfónico (TNBS), que apresenta achados clínicos e histopatológieos que se assemelham aqueles da dGença de CrGhn (Neurath et al. , J. Exp. Med„, 182:12 81-12 90, 1995; Boismenu et al. , J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Um segundo modelo animal exemplificativo para a colite é a. colite induzida por sulfato de dextrano sôdico (DSS), que apresenta achados clínicos e histopatológicGS que se assemelham aqueles na colite ulcerativa (Okayasu et al., Gastroenterology, 98:694-702, 1990; Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Os compostos podem ser comercialmente testados quanto à eficácia em pelo menos a colite induzida por DSS e colite induzida por TNBS, por exemplo, pelo Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). A. Modelo de Ratinho para Colite.
Animais: Ratinhos do sexo masculino BALB/c (6 semanas de idade no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68-72 °F) com um ciclo de luz/escuridâo de 12 h:12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) e água. É permitida aos ratinhos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Indução de colite por TNBS: Os ratinhos são pesados para os pesos corporais de referência e colocados em jejum mais tarde nesse dia começando às 18:15 imediatamente antes de apagar as luzes (dia 0) . Os pesos corporais são tomados novamente na manhã seguinte (dia 1) a aproximadamente 7:30. Os ratinhos são anestesiados com isoflurano antes da indução de colite. A colite é induzida nos ratinhos através de injeção intracolónica de cerca de 150 mg/kg de TNBS em etanol a 50 % (num volume de 150 μΐ) utilizando uma agulha de intubaçâo (22 g, 1,5 polegadas) inserida completamente no ânus com o ratinho seguro pela cauda numa posição vertical. 0 ratinho é seguro verticalmente durante 30 segundos adicionais psira permitir uma absorção completei e minimizar o extravasamento, depois do que o ratinho é devolvido à sua gaiola. Os ratinhos são depois alimentados, depois das precedentes aproximadamente 14 horas de jejum. Cada manhã posteriormente, os ratinhos são pesados. Em experiências de controlo, os ratinhos recebem etanol a 50 % apenas utilizando o mesmo protocolo.
Tratamento farmacológico: 0 tratamento farmacológico inicia-se no dia 2. Os ratinhos recebem doses por via oral, com veículo ou um composto de teste, uma vez por dia depois do dia 2 até à conclusão da experiência, por exemplo, no dia 7 14 ou 21. 0 volume de dosagem é 5 ml/kg. 0 composto do teste é administrado em doses de, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Pontuação clínica: Depois da conclusão da experiência, os colons são extraídos e medidos. Os ratinhos são submetidos a eutanásia com C02 e o cólon foi removido desde o ânus ao ceco. 0 cólon excisado ê medido quanto ao comprimento total, comprimento desde o ânus até ao final da área inflamada e comprimento da área inflamada (afetada). Depois das medições, o cólon é limpo de fezes por enxaguamento com solução salina e depois aberto por corte para ser limpo mais extensivamente. 0 cólon é depois pesado e conservado em formalina tamponada neutra (NBF; formalina a 10 %, pH 6,7-7,0) . 0 tecido do cólon é incorporado em parafina e processado para secções coradas com hematoxilina e eosina (H&amp;E) . A gravidade dos sintomas da doença é classificada histologicamente a partir das secções coradas como se segue: 0 = sem evidência de inflamação; 1 = baixo nível de infiltração leucocitária com infiltração observada em <10 % de campos de alta potência E sem alterações estruturais; 2 = infiltração leucocitária moderada com infiltração vista em 10 % a 25 % de campos de alta potência E alongamento das criptas E espessura da parede do intestino que não se estende além da camada mucosa E sem úlceras; 3 = elevado grau de infiltração leucocitária observada em 25 % a 50 % de campos de alta potência E alongamento das criptas E infiltração para além da camada mucosa E espessamento da parede do intestino E ulceração superficial; 4 = grau marcado de infiltração leucocitária transmural observada em >50 % de campos de alta potência E criptas alongadas e distorcidas E espessamentG da parede intestinal E úlceras extensas. Ά redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto do teste em, comparação com o veículo é indicativo do composto de teste exibir eficácia terapêutica na colite. A. Modelo de Rato para Colite.
Animais: Ratos do sexo masculino Wistar (175-200 g no início do estudo) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) são alojados dois por gaiola e mantidos numa instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura controlada (68-72 °F) com um ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes acesas às 06:30) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) e água. É permitida aos ratos uma semana de habituação à instalação animal antes do teste.
Indução de colite por TNBS: Os ratos são pesados para os pesos corporais de referência e colocados em jejum mais tarde nesse dia começando às 18:15 imediatamente antes de apagar as luzes (dia 0) . Os pesos corporais são tomados novamente na manhã seguinte (dia 1) a aproximadamente 7:30. Os ratos são anestesiados com ísoflurano antes da indução de colite. A colite é induzida nos ratos através de injeção intracolónica de cerca de 60 mg/kg de TNBS em etanol a 50 % (num volume de 500 μΐ) utilizando uma seringa de intubação fabricada (cateter umbilical 7,5 Fr e base de 14 g) inserida 8 cm no ânus com o rato seguro pela cauda numa posição vertical. 0 rato é seguro verticalmente durante 30 segundos adicionais para permitir uma absorção completa e minimizar o extravasamento, depois do que o rato é devolvido à sua gaiola. Os ratos são depois alimentados, depGis das precedentes aproximadamente 14 horas de jejum. Cada manhã posteriormente, os ratinhos são pesados. Em experiências de controlo, os ratos recebem etanol a 50 % apenas utilizando o mesmo protocolo.
Tratamento farmacológico: 0 tratamento farmacológico inicia-se no dia 2. Os ratos recebem doses por via oral, com veículo ou composto de teste, uma vez por dia depois do dia 2 até à conclusão da experiência, por exemplo, no dia 7 14 ou 21. 0 volume de dosagem é 5 ml/kg. 0 composto do teste é administrado em doses de, por exemplo, 1 mg /kg, 3 mg /kg, 10 mg/kg ou 3 0 mg/kg.
Pontuação clínica: Depois da conclusão da experiência, os colons são extraídos e medidos. Os ratos são submetidos a eutanásia com C02 e o cólon foi removido desde o ânus ao ceco. O cólon excisado é medido quanto ao comprimento total, comprimento desde o ânus até ao final da área inflamada e comprimento da área inflamada (afetada). Depois das medições, o cólon é limpo de fezes por enxaguamento com solução salina e depois aberto por corte para ser limpo mais extensivamente. Q cólon é depois pesado e conservado em formalina tamponada neutra (NBF; formalina a 10 %, pH 6,7-7,0) . O tecido do cólon é incorporado em parafina e processado para secções coradas com hematox.ilina e eosina (H&amp;E) . A gravidade dos sintomas da doença é classificada histologicamente a partir das secções coradas como se segue: 0 = sem evidência de inflamação; 1 = baixo nível de infiltração leucocitária com infiltração observada em <10 % de campos de alta potência E sem, alterações estruturais; 2 = infiltração leucocitária moderada com infiltração vista em 10 % a 25 % de campGS de alta potência E alongamento das criptas E espessura da parede do intestino que não se estende além da camada mucosa E sem úlceras; 3 = elevado grau de infiltração leucocitária observada em 25 % a 50 % de campos de alta potência Ξ alGngamentG das criptas E infiltração para além da camada mucosa E espessamento da parede do intestino E ulceração superficial; 4 = grau marcado de infiltração leucocitária transmural observada em >50 % de campos de alta potência E criptas alongadas e distorcidas E espessamento da parede intestinal E úlceras extensas. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto do teste em comparação com o veículo é indicativo do composto de teste exibir eficácia terapêutica na edite.
Exemplo 9: Efeitos dos Compostos em Telemetria Cardíaca no Rato.
Animais; Ratos do sexo masculino Sprague-Dawley (250-300 g no momento da cirurgia) foram implantados pelos Charles River Laboratories (Wilmington, MA) com dispositivos de transmissão cardíaca (Data Sciences PhysioTel C50-PXT) no espaço peritoneal, com um cateter de deteção de pressão inserido da aorta descendente. É permitida aos ratos pelo menos uma semana para recuperação. Os ratos foram alojados em gaiolas individuais e mantidos numa instalação de humidade (30-70 %) e temperatura controlada (20-22 °C) num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas às 07:00) com acesso livre a alimento (Harlan-Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Foi permitida aos ratos uma semana de habituação ã instalação animal antes dG teste.
Medição dos parâmetros cardiovasculares: Os dispositivos de transmissão implantados transmitiram medições contínuas da pressão sanguínea (sistólica, diastõlica, arterial média, pulso), frequência cardíaca, temperatura corporal, e atividade motora em animais conscientes de movimento livre. Estes dados foram transmitidos através de radiofrequência a um computador que discretizou os dados em médias de 1 min utilizando o software DataSciences ART. A gravaçãG da telemetria ocorreu ao longo de um período de 21 horas, iniciando-se à tarde e continuando até a.s 09:00 do dia seguinte. Foi testado um máximo de oito ratos de cada vez, e os mesmos oito ratos foram utilizados para todos os grupos de tratamento num desenho intra-sujeitos.
Tratamento farmacológico: Os ratos foram injetados por via oral com veículo (PEG40Q) e o 2o enantiómero do composto 12 (isolado depois de resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) âs 13:00. Um estudo completo (veículo + 3 doses) necessitou de quatro sessões de teste separadas, que ocorreram em Segundas-feiras-Terças-feiras e Quintas-feiras-Sextas-feiras. Durante cada das sessões de teste, os oito ratos foram divididos em quatro grupos de tratamento de modo que cada grupo compreendia N = 2 para cada dada sessão. Os ratos foram testados novamente em sessões de teste subsequentes num desenho cruzado de modo que no final das quatro sessões, todos os animais tinham recebido todos os tratamentos numa ordem pseudo-aleatória, e cada grupo compreendeu N =8.
Ensaio de bradicardia exemplificative: Foi expressamente contemplado que os ratos poderiam ser utilizados para mostrar que um composto descrito no presente documento não tem nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia. Por meio de ilustração e não limitação, os ratos foram administrados com veículo (PEG 400) e o 2° enantiõmero do composto 12 (isolado depois de resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.29) e a frequência cardíaca foi depois medida ao longo de um período de 120 minutos. Os resultados são apresentados na Figura 11. É aparente a partir da inspeção da Figura 11 que nenhuma ou substancialmente nenhuma redução da frequência cardíaca, foi exibida em resposta ao tratamento dos ratos com o 2o enantiõmero do composto 12 (isolado depois da resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) em comparação com veículo. Nenhuma ou substancialmente nenhuma redução da frequência cardíaca foi indicativa do 2° enantiõmero do composto 12 (isolado depois de resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibir nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para a bradicardia. Exemplo 10: Efeitos dos Compostos na Artrite.
Ratos do sexo feminino Lewis foram usados neste estudo. Os animais aclimatados foram anestesiados com isoflura.no e foi-lhes dada a primeira injeção de colagénio (dia 0). No dia 6, foram anestesiados novamente para a segunda injeção de colagénio. 0 colagénio foi preparado fazendo uma solução a 4 mg/ml em ácido acético a 0,01 N. Volumes iguais de colagénio e adjuvante incompleto de Freund foram emulsionadas por mistura manual até que uma gota deste material manteve a sua forma quando colocada em água. Cada. animal recebeu 3 00 μΐ da mistura de cada vez, espalhados sobre 3 locais subcutâneos nas costas.
Tratamento (p.o., q.d., 5 ml/kg de volume de dosagem) começou no dia 0 e continuou até ao dia 16 com veículo ou compostos dados em intervalos de 24 horas. Os ratos foram pesados nos dias 0, 3, 6 e 9 a 17 e medições dos tornozelos com calibre foram tomadas nos dias 9 a 17. 0 2o enantiómero do composto 12 (isolado após a. resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 min de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) foi administrado em doses de 0,3, 1 e 3 mg/kg. Os resultados são apresentados na Figura 9. É evidente a partir da inspeção da Figura 9 que o segundo enantiómero do composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos de acordo com as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibiram atividade para redução do diâmetro médio do tornozelo no rato.
Exemplo 11: Difração de Raios X em Pô (PXRD).
Os dados de difração de raios-X em pó (PXRD) foram recolhidos num dif ractómetro de pó X ' Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) com uma fonte de Cu ajustada a 45 kV e 40 mA, um filtro de Ni para. remover a radiação Κβ do Cu, e um detetor X' Celerator. 0 instrumento foi calibrado pelo fornecedor utilizando um pó de silício padrão NIST # 640c. A calibração foi considerada correta, quando foi testada comNIST #675 de padrão de difracção de ângulo baixo. As amostras foram preparadas para o varrimento de PXRD, colocando vários miligramas de composto gentilmente moído num suporte de amostras e alisando o ma is plano possível, pressionando papel de pesagem na amostra com um objeto plano. As amostras foram analisadas utilizando uma grade de amostra giratória. Os varrimentos cobrem o intervalo de 5 a 40 0 2Θ. É utilizado um modo de varrimento contínuo com um tamanho de passo de 0,0167 0 2Θ. Os dados de difração foram visualizados e analisados com o software X'Pert Data Viewer, versão 1.0a e g programa X’Pert HighScore, versão 1.0b·
Exemplo 12: Calorimetria de Varrimento Diferencial {DSC}. A calorimetria de varrimento diferencial (DSC) foi realizada num instrumento TA, Inc . DSC Q200Q a 10 °C/min. desde ~ 25 a -210 0 C. 0 instrumento foi calibrado a esta taxa de varrimento pelo fornecedor para a temperatura e energia usando o ponto de fusão e entalpia de fusão de um padrão de índio. .As amostras foram preparadas pela perfuração da tampa da de uma bandeja de amostra com um pionés ou outra ferramenta afiada e tarando esta tampa juntamente com uma parte inferior da bandeja de amostra numa balança Mettler Toldeo MX5. A amostra foi colocada no fundo da bandeja para amostras tarada. A tampa da bandeja de amostras encaixou-se confortavelmente na parte inferior da bandeja da amostra. A amostra e bandeja foram pesadas de novo para obter o peso da amostra. Eventos térmicos (temperatura inicial, entalpia de fusão, etc.) foram calculados usando o software de Análise Universal 2000, versão 4. ID, Build 4.1.0.16.
Exemplo 13: Análise Gravimêtrica Térmica (TQA). A Análise Gravimêtrica Térmica (TGA) foi realizada no TGA Q500 de TA Instruments, Inc. 0 instrumento foi calibrado pelo fornecedor a 10 °C/min. para a temperatura usando o ponto de curie de um padrão ferromagnético. A balança foi calibrada com um padrão de peso. Varrimentos da amostra foram realizados a 10 °C/min. desde -25 a -250 0 C. A amostra foi colocada numa bandeja de amostra aberta, previamente tarada na balança TGA. Os eventos térmicos tais como perda de peso foram calculados utilizando o programa Universal Analysis 2000, versão 4.1D, Build 4.1.0.16.
Exemplo 14: Análise de Absorção de Vapor. A higroscopicidade foi medida utilizando um analisador de absorção da humidade dinâmico, VTI Corporation, SGA-100. A amostra foi colocada tal como se encontra num supGrte de amostras tarado na balança VTI. Uma etapa de secagem foi executada a 40 ° C e 1 % de HR durante 20 minutos. As condições de isotermia foram de 25 °C, com etapas de 20 % de ER desde 10 % de HR até 90 % de HR e de volta a 10 % de HR. O peso foi verificado a cada 5 minutos. Foi necessária uma mudança de % em peso consecutiva <0,01 % ou 2 horas, o que se produzisse primeiro, para avançar na seguinte etapa.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões,
Documentos de patente referidos na descrição ® US 5830911 A [0026] ® WO 2006034337 A2, Wyeth [0027] • EP 0468785 A2 [0028] • WO 9106537 A2 [0029] • GB 1436893 A [0030] • WO 2009078983 AI [0032]
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Claims (60)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ia) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    (la) em que: rn ê 1; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1 ; Z é N OU CR4; RJ ê C3-C7 cicloalquilo; e R1, R2, e R4 são cada independentemente selecionados a partir de H, Ci-C6 alcoxi, C].-C6 alquilo, C:Í-C.:; alquilamino, Ci~Cs alquilsulfonilo, C;.-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogénio, heteroarilo, eheterociclilo, em que o dito Ci.-Cg alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituint.es selecionados a partir de C3-C7 cicloalquilo e halogénio.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que n ê 1.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Y é CR1.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R~ é H ou Ci-C6 haloalquilo.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Rx é H ou trifluorometilo.
  6. 6 . Um composto de acordo com, qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R2 é selecionado a partir de H, ciano, Ci~C6 haloalcoxi e Ci-C6 haloalquilo.
  7. 7 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R" é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
  8. 8 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexílo, ciclopentilo e ciclopropilo.
  9. 9 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é ciclopentilo.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que Z é CR4.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicaçâG 10, em que R4 é selecionado a partir de H, ciano, Ci-C6 haloalcoxi e Ci-C6 haloalquilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que R4 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e t r if1uorornet i1o.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1, R2, e R4 são cada independentemente selecionados a partir de H, Ci-Cs alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-Ce alquilamino, Ci-Cs alquilsulfonilo, Ci~C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C;L-CS haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halogénio, heteroarilo e heterociclilo, em que o dito Ci-Cs alquilo e Ci-C6 alcoxi são cada opcionalmente substituído com um grupo C3~C7 cicloalquilo.
  14. 14 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, e 13, em que R3 é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilo.
  15. 15, Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, e 13, em que R3 é ciclopentilo.
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 13, 14, e 15, em que R4 é selecionado a partir de H, ciano, e Ci-C6 haloalquilo.
  17. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 13, 14 e 15, em que R4 ê selecionado a partir de H, ciano, e trifluorometilo.
  18. 18, Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hídratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    (ik) em que: Y é N OU CR1; Z é N OU CR4; R1 é H ou Ci-Cg haloalquilo,· R2 é selecionado a partir de H, ciano, Ci-Cg haloalcoxi, eCrC6 haloalquilo; R3 ê C3-C7 cicloalquilo; e R4 é selecionado a partir de H, ciano, CV-Cg haloalcoxi, e CV-Cg haloalquilo.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a. partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    m em que: Y é N ou CR1; Z é N OU CR4; R1 é H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilc·; e R4 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    (ik) em que: Y ê N ou CR1; Z ê N ou CR4 ; R1 é H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R·’ é selecionado a partir de ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e ciclopropilo; e R4 é selecionado a partir de H, ciano, e trifluorometilo.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    (Im) em que: R2 é selecionado a partir de H, ciano, C:1-C6 haloalcoxi, e Cl-Cg ha1oa1qu i1o; e R3 é C3--C7 cicloalquilo.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    (Im) em que: R'· e selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e tri fluorornet i1o; e R3 é selecionado a partir de cíclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, e cielopropilo.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e ssiis, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2- (7- (4-cic:lohexil-3- (trif luorometil) benziloxi) -1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 2) ; ácido {R)-2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-.il} acético (Composto 3); ácido (S)-2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 9); ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta fb]indol-3-il)acético (Composto 12); ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 17); ácido 2-(7-((6-ciclopentil-5-(trifluorometil) piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol -3-il)acético (Composto 19); ácido 2-(7-(4-ciclobutilo-3-(trifluorometil) benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético (Composto 21); e ácido 2-(7-(4-ciclopropil-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 22).
  24. 24. Urn composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benziloxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 2).
  25. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (R) -2- (7- (4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indoi-3-il) acético (Composto 3).
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benziloxi)-1,2,3,4 -tetrahidrociclopenta[b]indol-3 -il) acético (Composto 9).
  27. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2- (7- (4-ciclopentil-3- (trif luorometil) benzi loxi) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol·· 3 - il) acético (Composto 12).
  28. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilobenziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 17).
  29. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2- (7-· ( (6-ciclopentil-5 - (trif luorometil) piridin- 3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético.
  30. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2- (7- (4-ci.clobutilo-3- (trifluorometil)benziloxi) - 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 21).
  31. 31. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostGS e sais, solvatos e hidratGS farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2- (7- (4-cic 1 opropi 1 -3~ (trifluoromet.il) benziloxi) --1,2,3,4 - tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) acético (Composto 22).
  32. 32. Um sal de acordo com, a reivindicação 1, selecionado a partir do seguinte sal e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: sal de cálcio de ácido {R) -2- (7- (4-ciclopentil-3- (trifluoromet.il)benziloxi) -1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
  33. 33. Um sal de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do seguinte sal e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: sal de L-arginina de ácido (R) -2- (7- (4-c:iclopentil-3- (trifluorometil)benziloxi) -1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
  34. 34. Um hidrato de acGrdo com a reivindicação 1, que é: sal de D-lisina de hidrato de ácido (S) -2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
  35. 35. Um solvato de acordo com a reivindicação 1, que é: sal de (R)-1-fenetilamina de solvato de acetonitrilo de ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2, 3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
  36. 36. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um sai de acordo com a reivindicação 32 ou 33, um hidrato de acordo CGm a reivindicação 34, ou um solvato de acordo com a reivindicação 35 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  37. 37. Um processo para a preparação de uma composição que compreende misturar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um sal de acordo com a reivindicação 32 ou 33 , um hidrato de acordo com a reivindicação 34 , ou um solvato de acordo com a reivindicaçâG 3 5 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  38. 38. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um sal de acordo com a reivindicação 32 ou 33, um hidrato de acordo com a reivindicação 34, um solvato de acordo com a reivindicação 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 6 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal através de terapêutica.
  39. 39. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 38, num método de tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
  40. 40. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou. distúrbio inflamatório, cirrose biliar, cancro, psoríase, artrite psoriãtica, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
  41. 41. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é cirrose biliar.
  42. 42. Um composto, sai, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbiG associado ao recetor de S1P1 é psoríase.
  43. 43. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite psoriãtica.
  44. 44. Urn composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite reumatoide.
  45. 45. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é doença de Crohn.
  46. 46. Urn composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é esclerose múltipla.
  47. 47. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é dGença inflamatória intestinal.
  48. 48. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é colite ulcerativa.
  49. 49. Um composto, sal, hidrato, solvato, ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou. uma infeção ou doença virai.
  50. 50. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um sal de acordo com a reivindicação 32 ou 33, um hidrato de acordo com a reivindicação 34, um solvato de acordo com a reivindicação 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
  51. 51. Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 ê: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar, cancro, psoríase, artrite psoriãtica, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
  52. 52 . Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é cirrose biliar.
  53. 53 . Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é psoríase.
  54. 54 . Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite psoriátiea..
  55. 55. Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é artrite reumatóide.
  56. 56 . Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é doença de Crohn.
  57. 57, Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é esclerose múltipla.
  58. 58. Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é doença inflamatória intestinal.
  59. 59. Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é colite ulcerativa.
  60. 60. Utilização de acordo com a reivindicação 50, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é uma infeção ou doença microbiana ou uma infeção ou doença virai.
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