EA019252B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ Download PDF

Info

Publication number
EA019252B1
EA019252B1 EA201170251A EA201170251A EA019252B1 EA 019252 B1 EA019252 B1 EA 019252B1 EA 201170251 A EA201170251 A EA 201170251A EA 201170251 A EA201170251 A EA 201170251A EA 019252 B1 EA019252 B1 EA 019252B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
compound
indol
acetic acid
tetrahydrocyclopenta
Prior art date
Application number
EA201170251A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170251A1 (ru
Inventor
Роберт М. Джоунз
Дэниэл Дж. Бьюзард
Сангдон Хан
Сун Хи Ким
Юрг Леманн
Бретт Уллман
Джинн В. Муди
Сювэнь Чжу
Скотт Стирн
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201170251A1 publication Critical patent/EA201170251A1/ru
Publication of EA019252B1 publication Critical patent/EA019252B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C255/03—Mononitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным производным (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, которые демонстрируют полезные фармакологические свойства, например, в качестве агонистов рецептора S1P1. Кроме того, в настоящем изобретении разработаны фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению при лечении рецептор S1P1-ассоциированных расстройств, например псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантатов, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа, акне, микробных инфекций или заболеваний либо вирусных инфекций или заболеваний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным производным (1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты формулы (1а) и их фармацевтически приемлемым солям, которые демонстрируют полезные фармакологические свойства, например, в качестве агонистов рецептора 81Р1. Кроме того, в настоящем изобретении разработаны фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению при лечении расстройств, связанных с 81Р1, например псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа, акне, микробных инфекций или заболеваний, а также вирусных инфекций или заболеваний.
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами рецептора 81Р1, имеющим, как минимум, иммуносупрессорное, противовоспалительное и/или гемостатическое действие, например, за счет модулирования миграции лейкоцитов, секвестрации лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях и/или улучшения целостности сосудов.
Настоящее изобретение частично сосредоточено на устранении неудовлетворенной потребности в иммуносупрессорных агентах, например, подходящих для перорального применения, которые обладают терапевтической эффективностью для лечения, как минимум, аутоиммунных заболеваний и расстройств, воспалительных заболеваний и расстройств (например, острых и хронических воспалительных состояний), отторжения трансплантата, рака и/или состояний, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, или связанных с ангиогенезом, например, патологическим (например, который может иметь место при воспалении, развитии опухолей и атеросклерозе) с рядом побочных эффектов, таких как нарушение иммунного ответа на системную инфекцию.
Рецепторы сфингозин-1-фосфата (81Р) 1-5 образуют семейство рецепторов, сопряженных с Обелком, с семью трансмембранными доменами. Эти рецепторы, именуемые 81Р1-81Р5 (ранее их называли рецепторами гена эндотелиальной дифференцировки (ΕΌΟ) -1, -5, -3, -6 и -8 соответственно; С1шп е! а1., Р11агшасо1ощса1 Рсу1С\\ъ. 54:265-269, 2002), подвергаются активации за счет связывания сфингозин-1фосфатом, которое осуществляется при фосфорилировании сфингозина, катализируемом сфингозин киназой. Рецепторы 81Р1, 81Р4 и 81Р5 активируют Οί, но не активируют Од, тогда как рецепторы 81Р2 и 81Р3 активируют как Οί, так и Од. Рецептор 81Р3, но не рецептор 81Р1, реагирует на действие агониста повышением внутриклеточного содержания кальция.
Было показано, что те агонисты рецепторов 81Р, которые проявляют агонистическую активность в отношении рецептора 81Р1, быстро и обратимо вызывают лимфопению (именуемую также понижением периферических уровней лимфоцитов (РЬЬ); На1е е! а1., Вюотд. Меб. С1ет. Ьей., 14:3351-3355, 2004). Это удалось установить путем клинически применимого подавления иммунитета с помощью секвестрации Т- и В-клеток во вторичной лимфоидной ткани (лимфатических узлах и пейеровых бляшках) и, следовательно, в местах, удаленных от участков воспаления и трансплантированных органов (Вокеп е! а1., 1ттипо1 Веу., 195:160-177, 2003; 8с11\\аЬ е! а1., №1Шге 1ттипо1., 8:1295-1301, 2007). Считается, что эта секвестрация лимфоцитов, например в лимфатических узлах, является следствием конкурентного, стимулируемого агонистом, функционального антагонистического воздействия рецептора 81Р1 на Т-клетки (за счет чего уменьшается способность 81Р к мобилизации выхода Т-клеток из лимфатических узлов) и устойчивого агонистического действия рецептора 81Р1 на эндотелий лимфатических узлов (в результате чего увеличивается барьерное действие, препятствующее прохождению лимфоцитов) (Ма!1оиЫап е! а1., №11иге. 427:355-360, 2004; Ваитгикег е! а1., Ехрег! Ορίη. 1пуекбд. Этидк, 16:283-289, 2007). Сообщалось, что самого по себе агонистического действия рецептора 81Р1 достаточно для достижения секвестрации лимфоцитов (8аппа е! а1., 1. Вю1. С1ет., 279:13839-13848, 2004) и что это происходит без нарушения иммунных реакций на системную инфекцию (Вппктапп е! а1., Тгапкр1ап!абоп, 72:764-769, 2001; Вппктапп е! а1., Тгапкр1ап! Ргос, 33:530-531, 2001).
Тот факт, что агонистическое действие эндотелиальных рецепторов 81Р1 играет значительную роль в поддержании целостности сосудов, подтверждается работой, доказывающей вовлеченность рецептора 81Р1 в поддержание целостности капилляров кожи и легких мышей (8аппа е! а1., №11 С1ет. Вю1., 2:434441, 2006). Целостность сосудов может быть нарушена воспалительным процессом, который может развиться, например, при сепсисе, обширной травме и хирургическом вмешательстве, и приводить к острому поражению легких или синдрому дыхательной недостаточности (1ойап Отоепеуе1б, Уакси1. Р1агтасо1., 39:247-256, 2003).
Примером агониста рецепторов 81Р, имеющего агонистическое действие на рецептор 81Р1, является ЕТУ720 (финголимод), который является иммуносупрессорным средством, находящимся в настоящее время на стадии клинических испытаний (Майш е! а1., Ехрег! Орш. 1пуекбд. Этидк, 16:505-518, 2007). ЕТУ720 действует как пролекарство, которое подвергается фосфорилированию ш у1уо; фосфорилированное производное является агонистом рецепторов 81Р1, 81Р3, 81Р4 и 81Р5 (но не рецептора 81Р2) (СЫЬа, Рйаттасо1оду & ТйетареиНск, 108:308-319, 2005). Было показано, что ЕТУ720 быстро и обратимо вызывает лимфопению (именуемую также понижением периферических уровней лимфоцитов (РЬЬ);
- 1 019252
На1е е! а1., Вюотд.Меб. СНет. Ьей., 14:3351-3355, 2004). Это удалось установить путем клинически применимого подавления иммунитета с помощью секвестрации Т- и В-клеток во вторичной лимфоидной ткани (лимфатических узлах и пейеровых бляшках) и, следовательно, в местах, удаленных от участков воспаления и трансплантированных органов (Козеп е! а1., 1ттипо1 йеу.. 195:160-177, 2003; 8с11\\дЬ е! а1., Ма1иге 1ттипо1., 8:1295-1301, 2007).
При клинических испытаниях ΡΤΥ720 вызывал нежелательное явление (т.е. временную, бессимптомную брадикардию) из-за агонизма рецептору 81Р3 (Виббе е! а1., 1. Ат. 8ое. №рйо1., 13:1073-1083, 2002; 8аппа е! а1., 1. Вю1. СНет., 279:13839-13848, 2004; Оуама е! а1., ВВКС, 361:621-628, 2007).
Сообщалось, что ΡΤΥ720 проявляет терапевтическую эффективность, как минимум, в крысиной модели аутоиммунного миокардита и мышиной модели острого вирусного миокардита (К1уаЬауазЫ е! а1., 1. Сатбюуазс. РНагшасоЕ 35:410-416, 2000; М1уато!о е! а1., 1. Ат. Со11. Сагбю1., 37:1713-1718, 2001); мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника, включая колит (Μίζιΐδΐιίιηη е! а1., 1п)1атт. Воме1 Όίδ., 10:182-192, 2004; ОедисЫ е! а1., Опсо1оду Керойз, 16:699-703, 2006; ЕиЩ е! а1., Ат. 1. РНузю! Оазйот!ез!. Ыуег РЬу8ю1., 291:0267-0274, 2006; Эаше1 е! а1., 1. 1ттипо1., 178:2458-2468, 2007); крысиной модели мезангиопролиферативного гломерулонефрита (Май1ш е! а1., Ат. 1. РНузю1. Кепа1 Рйуз1зо1., 292:Р1761-Р1770, 2007); мышиной модели астмы, которая, как полагали, существует главным образом за счет рецептора 81Р1, на основе работы, в которой использовался агонист рецептора 81Р1 8ЕХУ2871 (Ι6ζ6ό е! а1., 1. С1ш. 1пуез!., 116:2935-2944, 2006); мышиной модели воспаления дыхательных путей и индукции гиперчувствительности бронхов (8а\\аска е! а1., 1. 1ттипо1., 171; 6206-6214, 2003); мышиной модели атопического дерматита (КоНпо е! а1., Вю1. РНагт. Ви11., 27:1392-1396, 2004); мышиной модели поражения от ишемии-реперфузии (Каибе1 е! а1., Тгапзр1ап!. Ргос, 39:499-502, 2007); мышиной модели системной красной волчанки (8ЬЕ) (Окаζак^ е! а1., 1. КНеита!о1., 29: 707-716, 2002; Негапдет е! а1., Ат. 1. С1т. Эети-НоЕ 8:329-336, 2007); крысиной модели ревматоидного артрита (Ма!зиига е! а1., 1п!. 1. 1ттипорйаттасок, 22:323-331, 2000; Ма!зиига е! а1., 1пйатт. Кез., 49:404-410, 2000); крысиной модели аутоиммунного увеита (Кигозе е! а1., Ехр. Еуе Кез., 70:7-15, 2000); мышиных моделей диабета I типа (Ей е! а1., Ттапзр1ап!а!юп, 73:1425-1430, 2002; Май е! а1., Тгапзр1ап1а1юп, 74:1684-1686, 2002; Υапд е! а1., С11тса1 1ттипо1оду, 107:30-35, 2003; Май е! а1., Тгапзр1ап1а!юп, 79:1051-1055, 2005); мышиных моделей атеросклероза (№Гег е! а1., Сисиййоп, 115:501-508, 2007; Кеи1 е! а1., Айейозс1ет. ТНготЬ. Уазс. Вю1., 27:607613, 2007); крысиной модели воспалительной реакции мозга после травматического поражения мозга (ТВ1) (2Напд е! а1., 1. Се11. Мо1. Меб., 11:307-314, 2007); и мышиных моделях заболеваний коронарных артерий трансплантата и заболевания трансплантат против хозяина (ОУНЭ) (Нмапд е! а1., С1тси1а!юп, 100:1322-1329, 1999; Тау1ог е! а1., В1ооб, 110:3480-3488, 2007). Результаты ш уйто подтверждают, что ЕΤΥ720 может обладать терапевтической эффективностью при воспалительных заболеваниях, связанных с β-амилоидным белком, включая болезнь Альцгеймера (Капе1бег е! а1., ЕА8ЕВ 1., 18:309-311, 2004). Сообщалось, что ККР-203 - агонист рецепторов 81Р, который обладает агонистической активностью в отношении рецептора 81Р1, проявляет терапевтическую эффективность в крысиной модели аутоиммунного миокардита (Одама е! а1., ВВКС, 361:621-628, 2007). При использовании агониста рецептора 81Р1 8ЕХУ2871 было показано, что агонизм в отношении эндотелиальных рецепторов 81Р1 предотвращает провоспалительные моноцит/эндотелиальные взаимодействия в сосудистом эндотелии при диабете I типа (\УНеЬе1 е! а1., Спс. Кез., 99:731-739, 2006) и защищает сосудистую систему от моноцитэндотелиальных взаимодействий, опосредованных ТНЕ-α (Войск е! а1., Айейозс1ет. ТНготЬ. Уазс. Вю1., 25:976-981, 2005).
Кроме того, сообщалось, что ЕΤΥ720 обладает терапевтической эффективностью в экспериментах по аутоиммунному энцефаломиелиту (ЕАЕ) у крыс и мышей, т.е. модели рассеянного склероза у человека (Вйпктапп е! а1., 1. Вю1. СНет., 277:21453-21457, 2002; Еирпо е! а1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег., 305:70-77, 2003; \УеЬЬ е! а1., 1. №иго1ттипо1, 153:108-121, 2004; КаизсН е! а1., 1. Мадп. Кезоп. 1тадшд, 20:16-24, 2004; Ка!аока е! а1., Се11и1аг & Мо1еси1аг 1ттипо1оду, 2:439-448, 2005; Вйпктапп е! а1., РНагтасо1оду & ТНегареийсз, 115:84-105, 2007; Ваиттикег е! а1., Ехрей Орт. 1пуезйд. Эгидз, 16:283-289, 2007; Ва1а!ош е! а1., Вташ КезеагсН Ви11ейп, 74:307-316, 2007). Помимо этого, было обнаружено, что ЕΤΥ720 обладает терапевтической эффективностью в клинических испытаниях при рассеянном склерозе. В ходе фазы II клинических испытаний при возвратно-ремиттирующем рассеянном склерозе было найдено, что ЕΤΥ720 уменьшает число очагов поражения по данным магнитно-резонансной томографии (МК1) и клинические проявления заболевания у пациентов с рассеянным склерозом (Карроз е! а1., N. Епд1 1. Меб, 355:11241140, 2006; Матйш е! а1., Ехрей Орт 1пуезйд. Этидз, 16:505-518, 2007; 2бапд е! а1., М|ш-Ке\зе\\'з ш Мебюта1 Сйет1з1ту, 7:845-850, 2007; Вйпктапп, РНагтасо1оду & ТНегареийсз, 115:84-105, 2007). В настоящее время ЕΤΥ720 находится в фазе III испытаний для применения при лечении возвратнорецидивирующего рассеянного склероза (Вйпктапп, РНагтасо1оду & Тбегареийсз, 115:84-105, 2007; Ваиттикег е! а1., Ехрей. Орт. 1пуезйд. Эгидз, 16:283-289, 2007; Эеу е! а1., РНагтасо1оду апб Тбегареийсз, 117:77-93, 2008).
Не так давно сообщалось, что ЕΤΥ720 обладает противовирусной активностью. Конкретные данные были представлены для мышиной модели вируса лимфоцитарного хориоменингита (ЬСМУ), в которой
- 2 019252 мышей инфицировали либо вирусом Армстронга, либо клоном 13 штамма ЬСМУ (Ргетепко-Ьашег е! а1., Ыа1иге, 454, 894, 2008).
Сообщалось, что ΡΤΥ720 ослабляет миграцию дендритных клеток, инфицированных Ргапе18е11а !и1агеп818 в медиастинальный лимфатический узел, тем самым уменьшая его бактериальную заселенность. Ргапе18е11а ийагепмк связана с туляремией, язвенно-железистой инфекцией, респираторной инфекцией и тифоидной формой заболевания (Е. Ваг-На1т е! а1., РЬо8 РаШодепк, 4 (11): е1000211 .бог 101371/)оита1.рра!.1000211, 2008).
Кроме того, недавно сообщалось, что кратковременное применение высоких доз ΡΤΥ720 быстро уменьшает количество глазного инфильтрата при экспериментальном аутоиммунном увеоретините. В случае применения на ранних стадиях воспаления глаза ΡΤΥ720 в короткие сроки предупреждает повреждения сетчатой оболочки. Также сообщалось, что речь идет не только о предотвращении инфильтрации в целевые органы, но также и об уменьшении существующей инфильтрации (Рагепеу е! а1., Агсй. Орй1Ьа1то1. 126(10), 1390, 2008).
Сообщалось, что лечение ΡΤΥ720 облегчало остеопороз у мышей, вызванный удалением яичников, за счет уменьшения числа зрелых остеокластов, прикрепленных к поверхности кости. Эти данные подтверждают, что 81Р регулирует миграционную динамику предшественников остеокластов, динамически регулируя гомеостаз минеральных веществ в кости (Ικΐιίί е! а1., Ха!иге, абмапсе оп1ше риЬйсабоп, 8 РеЬгиагу 2009, бок 10.1038/иа1иге07713).
Агонизм по отношению к рецептору 81Р1 связан с улучшением выживаемости прогениторных клеток олигодендроцитов.
Выживаемость прогениторных клеток олигодендроцитов является необходимым компонентом процесса ремиелинизации. Считается, что ремиелинизация очагов поражения рассеянного склероза способствует восстановлению после клинических рецидивов (М1гоп е! а1., Апп. №иго1, 63:61-71, 2008; СоеПю е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. ΤΙ^π, 323:626-635, 2007; Эеу е! а1., Рйагтасо1оду апб ^етареийся, 117:77-93, 2008). Кроме того, было показано, что рецептор 81Р1 играет определенную роль в митогенезе прогениторных клеток олигодендроцитов, вызванном тромбоцитарным фактором роста (РЭСР) (1ипд е! а1., Оба, 55:16561667, 2007).
Сообщалось также, что агонизм по отношению к рецептору 81Р1 опосредует миграцию нейрональных стволовых клеток в пораженные области центральной нервной системы (ЦНС), в том числе в крысиной модели поражения спинного мозга (К1тига е! а1., 81ет Се11к, 25:115-124, 2007).
Агонизм по отношению к рецептору 81Р1 связан с ингибированием пролиферации кератиноцитов (8аиег е! а1., 1. Вю1. Сйет., 279:38471-38479, 2004), что согласуется с информацией о том, что 81Р ингибирует пролиферацию кератиноцитов (К1т е! а1., Се11 81дпа1, 16:89-95, 2004). Гиперпролиферация кератиноцитов у входа в волосяной фолликул, который может быть впоследствии заблокирован, и связанное с этим воспаление, представляют собой существенные патогенные факторы развития акне (Когеск е! а1., Эегта!о1оду, 206:96-105, 2003; ХУеЬкЩг, Сибк, 76:4-7, 2005).
Сообщалось, что ΡΤΥ720 обладает терапевтической эффективностью при ингибировании патологического ангиогенеза, например, имеющего место при развитии опухоли. Полагают, что ингибирование ангиогенеза под действием ΡΤΥ720 включает агонизм в отношении рецептора 81Р1 (Оо е! а1., 1. Вю1. Сйет., 282; 9082-9089, 2007; 8сйт1б е! а1., 1. Се11 Вюйет., 101:259-270, 2007). Сообщалось, что ΡΤΥ720 обладает терапевтической эффективностью при ингибировании роста первичных и метастатических опухолей в мышиной модели меланомы (БаМопЩдпе е! а1., Сапсег Век., 66:221-231, 2006). Сообщалось, что ΡΤΥ720 проявляет терапевтическую эффективность в мышиной модели метастатической гепатоклеточной карциномы (Ьее е! а1., С1ш. Сапсег Век., 11:84588466, 2005).
Сообщалось, что пероральное введение ΡΤΥ720 мышам эффективно блокирует проницаемость сосудов, вызванную действием УЕСР, т.е. важный процесс, связанный с ангиогенезом, воспалением и такими патологическими состояниями, как сепсис, гипоксия и рост солидных опухолей (Т. 8апсйех е! а1., 1. Вю1. Сйет., 278(47), 47281-47290, 2003).
Циклоспорин А и РК506 (ингибиторы кальциневрина) являются лекарственными средствами, применяемыми для предупреждения отторжения трансплантированных органов. Хотя они эффективны для замедления или подавления отторжения трансплантатов, известно, что классические иммуносупрессоры, такие как циклоспорин А и РК506, служат причиной некоторых нежелательных побочных эффектов, в том числе нефротоксичности, нейротоксичности, β-клеточной токсичности и желудочно-кишечного дискомфорта. При трансплантации органов существует неудовлетворенная потребность в иммуносупрессоре, лишенном этих побочных действий, который проявляет эффективность при применении в форме монотерапии или в комбинации с классическими иммуносупрессорами для ингибирования миграции, например аллоантиген-реактивных Т-клеток в трансплантированную ткань, что продлевает время выживания трансплантата.
Было показано, что ΡΤΥ720 обладает терапевтической эффективностью при подавлении отторжения трансплантата как в форме монотерапии, так и в синергической комбинации с классическими иммуносупрессорами, в том числе циклоспорином А, РК506 и ВАЭ (ингибитором тΤОВ). Было показано, что в отличие от классических иммуносупрессоров циклоспорина А, ЕК506 и ВАЭ, ΡΤΥ720 эффективно
- 3 019252 продлевает время жизни трансплантата, не вызывая общего подавления иммунитета, и считается, что это различие в действии препаратов является существенным для синергизма, наблюдаемого при действии комбинаций (Вгтктапп е! а1., Тгап8р1ап1 Ргос, 33:530-531, 2001; Вгшктапп е! а1., Тгап8р1ап1а1юп, 72:764769, 2001).
Сообщалось, что агонизм в отношении рецептора 81Р1 обладает терапевтической эффективностью для продления времени жизни аллотрансплантата в модели кожного аллотрансплантата у мышей и крыс (Ь1та е! а1., Тгап8р1аи1 Ргос, 36:1015-1017, 2004; Уап е! а1., Вюогд. & Мей. Сйет. Ьей., 16:3679-3683,
2006) . Сообщалось, что РТУ720 обладает терапевтической эффективностью для продления времени жизни трансплантата в крысиной модели аллотрансплантата сердца (8ιιζι.ι1<ί е! а1., Тгапзр1. 1ттипо1., 4:252255, 1996). Сообщалось, что РТУ720 синергетически действует совместно с циклоспорином А, продлевая время жизни аллотрансплантата кожи у крыс (Уапада\\ц е! а1., 1. 1ттипо1., 160:5493-5499, 1998), синергетически действует совместно с циклоспорином А и с РК506, продлевая время жизни аллотрансплантата сердца у крыс, и синергетически действует совместно с циклоспорином А, продлевая время жизни аллотрансплантата почки у собак и время жизни аллотрансплантата почки у обезьян (СЫЬа е! а1., Се11 Мо1. Вю1., 3:11-19, 2006). Сообщалось, что ККР-203, т.е. агонист рецепторов 81Р, обладает терапевтической эффективностью при продлении времени выживания аллотрансплантата в модели аллотрансплантата кожи у крыс и как в форме монотерапии, так и в синергической комбинации с циклоспорином А, в крысиной модели аллотрансплантата сердца (81ιίιηίζι.ι е! а1., Сйси1айоп, 111:222-229, 2005). Кроме того, сообщалось, что ККР-203 обладает терапевтической эффективностью в комбинации с микофенолата мофетилом (ММР; пролекарством, активным метаболитом которого является микофеноловая кислота, ингибитором биосинтеза пурина) для пролонгирования времени жизни трансплантата как в крысиной модели аллотрансплантата почки, так и в крысиной модели аллотрансплантата сердца (8ιιζι.ι1<ί е! а1., 1. Неаг! Ьипд Тгап8р1ап!, 25:302-209, 2006; РирзЫго е! а1., 1. Неай Ьипд Тгап8р1ап!, 25:825-833, 2006). Сообщалось, что агонист рецептора 81Р1, а именно ЛИУ954, в комбинации с субтерапевтической дозой КАЭ001 (сертикан/эверолимус, ингибитор тТОК) способен увеличить продолжительность выживания аллотрансплантата сердца у крысы (Рап е! а1., С’йетЩгу & Вю1оду, 13:1227-1234, 2006). Сообщалось, что в крысиной модели аллотрансплантата тонкой кишки РТУ720 действует синергически с циклоспорином А, увеличивая время жизни аллотрансплантата тонкой кишки (8акада\\а е! а1., Тгап8р1. 1ттипо1., 13:161-168, 2004). Сообщалось, что РТУ720 обладает терапевтической эффективностью в мышиной модели трансплантата островков Лангерганса (Ри е! а1., Т^аи8р1аиίайои, 73:1425-1430, 2002; Ни е! а1., М1сго§игдегу, 27:300-304;
2007) , и в исследованиях с использованием человеческих островковых клеток, показывая отсутствие вредного влияния на деятельность человеческих островков Лангерганса (Тгиопд е! а1., Атепсап 1оита1 о! Тгап8р1ап!а!юп, 7:2031-2038, 2007).
Сообщалось, что РТУ720 ослабляет ноцицептивное поведение у модели со щадящим повреждением нерва для достижения невропатической боли, которая не зависит от синтеза простагландинов (О. Со§!и е! а1., 1оита1 о! Се11и1аг апй Мо1еси1аг Мейюше 12(3), 995-1004, 2008).
Сообщалось, что РТУ720 ослабляет появление контактной гиперчувствительности (СН8) у мышей. Адоптивный перенос иммунизированных клеток лимфатических узлов из организмов мышей, получавших РТУ720 во время стадии сенсибилизации, делал практически невозможным развитие СН8 реакции у реципиентов (Ό. ИакакЫта е! а1., 1. 1пуе8ЙдаЙуе Иегта!о1оду 128(12), 2833-2841, 2008).
Сообщалось, что профилактическое пероральное введение РТУ720 (1 мг/кг, 3 раза в неделю) полностью предотвращало развитие экспериментальной аутоиммунной миастении гравис (ЕАМС) у мышей С57ВЬ/6 (Т. Койопо е! а1., Вю1одюа1 & Рйагтасеийса1 Вийейп, 28(4), 736-739, 2005).
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора 81Р1, при этом обладая селективностью в отношении рецептора 81Р3. Именно рецептор 81Р3, а не рецептор 81Р1, непосредственно вовлечен в развитие брадикардии (8аппа е! а1., 1. Вю1. С’йет.. 279:13839-13848, 2004). Агонист рецептора 81Р1, селективный по отношению, по крайней мере, к рецептору 81Р3, обладает преимуществом по отношению к известным видам терапии, за счет увеличенного терапевтического окна, обеспечивая лучшую переносимость высоких дозировок и, тем самым, улучшая эффективность терапии. Настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора 81Р1 и которые не проявляют активности или практически не проявляют активности в плане стимулирования брадикардии.
Агонисты рецептора 81Р1 применимы для лечения или профилактики состояний, при которых целесообразно подавление иммунной системы или агонизма в отношении рецептора 81Р1, как, например, заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний и расстройств, воспалительных заболеваний и расстройств, а также состояний, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, или связанных с ангиогенезом, который, например, может быть патологическим.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора 81Р1, имеющие общие благоприятные физические свойства и биологическую активность, и обладающие эффективностью, которая в основном, по крайней мере, не уступает эффективности соединений известного уровня техники, с точки зрения действия на рецептор 81Р1.
- 4 019252
Упоминание в тексте патента каких-либо литературных источников не следует истолковывать как признание того, что эти источники являются известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (1а), а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты
(1а) где т равно 1 или 2;
η равно 1 или 2;
Υ означает N или СК1;
Ζ означает N или СК4;
каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение охватывает соединения формулы (1а) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты
(1а) где т равно 1 или 2; η равно 1 или 2;
Υ означает N или СК1;
Ζ означает N или СК4;
каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одной С3С7-циклоалкильной группой.
Настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются агонистами рецептора 81Р1 и обладают, по крайней мере, иммуносупрессорной, противовоспалительной и/или гемостатической активностью, например, за счет модулирования миграции лейкоцитов, секвестрации лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях и/или улучшения целостности сосудов.
Агонисты рецептора 81Р1 применимы для лечения или профилактики состояний, при которых подавление иммунной системы или агонизм в отношении рецептора 81Р1 необходимы, как, например, заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний и расстройств, воспалительных заболеваний и расстройств (например, острых и хронических воспалительных состояний), рака, а также состояний, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, или связанных с ангиогенезом, который, например, может быть патологическим (что, например, может иметь место при воспалении, развитии опухолей и атеросклерозе). Состояния, при которых подавление иммунной системы или агонизм в отношении рецептора 81Р1 необходимы, включают заболевания и расстройства, опосредованные лимфоцитами, состояния, в основе которых лежит нарушение целостности сосудов, аутоиммунные заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства (например, острые и хронические воспалительные состояния), острое или хроническое отторжение трансплантатов клеток, тканей или целых органов, артрит, в том числе псориатический артрит и ревматоидный артрит, диабет, в том числе диабет I типа, демиелинизирующие заболевания, в том числе рассеянный склероз, поражения вследствие ишемии-реперфузии, в том числе поражения почек и сердца вследствие ишемии-реперфузии, воспалительные заболевания кожи, в том числе псориаз, атопический дерматит и акне, гиперпролиферативные болезни кожи, в том числе акне, воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона и язвенный колит, системную красную волчанку, астму, увеит, миокардит, аллергию, атеросклероз, воспаления тканей мозга, в том числе болезнь Альцгеймера и воспалительную реакцию вследствие травматического поражения мозга, заболевания центральной нерв
- 5 019252 ной системы, в том числе поражение спинного мозга или церебральный инфаркт, патологический ангиогенез, в том числе тот, который может иметь место при росте первичных и метастатических опухолей, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию и атеросклероз, рак, хронические заболевания легких, острые поражения легких, синдром острого респираторного заболевания, сепсис и т.п.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, его соль, гидрат или сольват, или кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рецептор 81Р1ассоциированного расстройства у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рецептор 81Р1ассоциированного расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы или фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство, связанное с рецептором 81Р1, выбрано из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающим введение этому индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы или фармацевтической композиции, где указанное расстройство, связанное с рецептором 81Р1, выбрано из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами, у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения аутоиммунного заболевания или расстройства у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения воспалительного заболевания или расстройства у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рака у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство выбрано из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения псориаза у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
- 6 019252
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения ревматоидного артрита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения болезни Крона у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения отторжения трансплантата у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения рассеянного склероза у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения системной красной волчанки у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения язвенного колита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения диабета I типа у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения акне у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство, связанное с рецептором 81Р1, представляет собой микробную инфекцию или заболевание, или вирусную инфекцию или заболевание.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы или его фармацевтической композиции, где указанное расстройство, связанное с рецептором 81Р1, представляет собой микробную инфекцию или заболевание, или вирусную инфекцию или заболевание.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения гастрита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения полимиозита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения тиреоидита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения витилиго у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения гепатита у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения биллиарного цирроза печени у индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению, их солей, гидратов или сольватов, кристаллических форм или фармацевтических композиций в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, выбранного из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфо
- 7 019252 цитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению, их солей, гидратов или сольватов, кристаллических форм или фармацевтических композиций в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, выбранного из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или расстройства.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или расстройства.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рака.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, выбранного из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
настоящему настоящему настоящему настоящему по по по по настоящему настоящему настоящему настоящему
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения псориаза.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения болезни Крона.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения отторжения трансплантата.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения системной красной волчанки.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения язвенного колита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения диабета I типа.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, где рецептор 81Р1-ассоциированное расстройство представляет собой микробную инфекцию или заболевание или вирусную инфекцию или заболевание.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению, их солей, гидратов или сольватов, кристаллических форм или фармацевтических композиций в производстве лекарственного средства для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, где рецептор 81Р1-ассоциированное расстройство представляет собой микробную инфекцию или заболевание или вирусную инфекцию или заболевание.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения гастрита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения полимиозита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения тиреоидита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений изобретению в производстве лекарственного средства для лечения витилиго.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по по по по по настоящему настоящему настоящему настоящему настоящему
- 8 019252 изобретению в производстве лекарственного средства для лечения гепатита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения билиарного цирроза печени.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения организма человека или животного терапевтическим путем.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения организма человека или животного терапевтическим путем.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств, выбранных из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств, выбранных из группы, состоящей из заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами, аутоиммунных заболеваний или расстройств, воспалительных заболеваний или расстройств, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитами.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения аутоиммунных заболеваний или расстройств.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения воспалительных заболеваний или расстройств.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рака.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств, выбранных из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения псориаза.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения ревматоидного артрита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения болезни Крона.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения отторжения трансплантата.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рассеянного склероза.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения системной красной волчанки.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения язвенного колита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения диабета I типа.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения акне.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств, где рецептор 81Р1ассоциированные расстройства представляют собой микробные инфекции или заболевания или вирусные инфекции или заболевания.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, их солям, гидратам или сольватам, кристаллическим формам для применения в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированных расстройств, где рецептор 81Р1-ассоциированные расстройства представля
- 9 019252 ют собой микробные инфекции или заболевания или вирусные инфекции или заболевания.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения гастрита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения полимиозита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения тиреоидита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения витилиго.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения гепатита.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения биллиарного цирроза печени.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения композиции, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения композиции, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению, его соли, гидрата или сольвата, кристаллической формы с фармацевтически приемлемым носителем.
Эти и другие аспекты изобретения, раскрытого в настоящем изобретении, будут более детально изложены в следующем далее подробном описании изобретения.
Краткое описание иллюстративного материала
На фиг. 1 показаны результаты эксперимента по измерению способности соединения 7 понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у мышей по сравнению с носителем.
На фиг. 2 показаны результаты эксперимента по измерению способности соединения 5 понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у мышей по сравнению с носителем.
На фиг. 3 показана общая схема синтеза производных (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)уксусной кислоты путем сочетания арилметилгалогенидов или спиртов с этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетатом. Последующий гидролиз сложноэфирной группы приводит к получению соединений формулы (1а), в которых значение т равно 1 и значение п равно 1.
На фиг. 4 показана общая схема синтеза галогензамещенных промежуточных соединений для получения производных (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты путем сочетания арилметилгалогенидов с этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетатом. Последующее превращение ароматического галогена в функциональную группу и гидролиз сложноэфирной группы приводит к получению соединений формулы (1а), в которых значение т равно 1 и значение п равно 1.
На фиг. 5 показана общая схема синтеза спиртовых промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (1а). На этой схеме синтеза показана функционализация ароматического галогена путем катализируемого металлом сочетания с последующим превращением гидроксильной группы в трифлатный фрагмент. Дальнейшее замещение трифлата рядом функциональных групп при катализируемых металлами реакциях сочетания и восстановление сложноэфирного фрагмента позволяет получить спиртовые промежуточные соединения.
На фиг. 6 показана общая схема синтеза бромзамещенных промежуточных соединений, используемых при получении соединений формулы (1а). На схеме синтеза показана функционализация ароматического галогена путем катализируемого металлами сочетания или нуклеофильного замещения. Следующее за этим бромирование метильной группы позволяет получить бромзамещенные промежуточные соединения.
На фиг. 7 показаны результаты эксперимента по измерению способности 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у мышей по сравнению с носителем.
На фиг. 8 показаны результаты эксперимента по измерению способности 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) понижать абсолютное содержание периферических лимфоцитов у крыс по сравнению с носителем.
На фиг. 9 показаны результаты эксперимента по измерению способности трех различных доз 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) уменьшать средний диаметр лодыжки у крыс по сравнению с носителем.
На фиг. 10 показаны результаты эксперимента по измерению способности трех различных доз 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) проявлять эффективность при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ) по сравнению с носителем.
- 10 019252
На фиг. 11 показаны результаты эксперимента, в котором не наблюдалось или практически не наблюдалось уменьшения частоты сердцебиений в ответ на введение крысам 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29) по сравнению с носителем.
На фиг. 12 изображена рентгенограмма (РХКЭ) для кристаллической формы 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29).
На фиг. 13 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) и термограмма термогравиметрического анализа (ТОЛ) для 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29).
На фиг. 14 изображены результаты анализа поглощения влаги 2-м энантиомером соединения 12 (выделенным в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 13,9 мин в условиях, описанных в примере 1.29).
На фиг. 15 изображена рентгенограмма на порошке (РХКЭ) для кристаллической формы Са соли 2го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.32).
На фиг. 16 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) для Са соли 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.32).
На фиг. 17 изображена термограмма термогравиметрического анализа (ТСА) для Са соли 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.32).
На фиг. 18 изображена рентгенограмма на порошке (ΡΧΚΌ) для кристаллической формы соли Όлизина и 1-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.34).
На фиг. 19 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) для соли Ό-лизина и 1-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.34).
На фиг. 20 изображена термограмма термогравиметрического анализа (ТСА) для соли Ό-лизина и
1- го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.34).
На фиг. 21 приведено изображение молекулы, которая, по-видимому, является 1-м энантиомером соединения 12 (выделенного в результате разделения соединения 12 с помощью ВЭЖХ, со временем удерживания 9,1 мин в условиях, описанных в примере 1.29).
На фиг. 22 показана общая схема синтеза производных (1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)уксусной кислоты с помощью синтеза индолов по Фишеру. Последующие гидролиз и декарбоксилирование позволяют получить соединения формулы (1а), в которых значение ''т'' равно 1 и значение п равно 1.
На фиг. 23 изображена рентгенограмма на порошке (ΡΧΚΌ) для кристаллической формы соли Ьаргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33).
На фиг. 24 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό80) соли Ьаргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33).
На фиг. 25 изображена термограмма термогравиметрического анализа (ТСА) для соли Ь-аргинина и
2- го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33).
На фиг. 26 изображены результаты анализа поглощения влаги для соли Ь-аргинина и 2-го энантиомера соединения 12 (описанной в примере 1.33).
Подробное описание изобретения
Определения
Для ясности и согласованности изложения во всем тексте настоящего патентного документа будут применяться следующие определения.
Термин агонист предназначен для обозначения молекул, которые взаимодействуют с рецепторами, связанными с С-белком, например, с рецептором 81Р1, и активируют их, и, тем самым, могут, например, инициировать физиологическую или фармакологическую реакцию, характерную для этого рецептора. Например, при связывании с рецептором, агонист активирует внутриклеточную реакцию или улучшает связывание СТР с мембраной. В некоторых вариантах осуществления агонист по настоящему изобретению является агонистом рецептора 81Р1, который способен содействовать длительной интернализации рецептора 81Р1 (см., например, МаНоиЫап с1 а1., Ыа1иге, 427, 355, 2004).
Термин антагонист предназначен для обозначения молекулы, которая конкурентно связывается рецептором по тому же участку, что и агонист (например, эндогенный лиганд), но не активирует внутриклеточную реакцию, инициируемую активной формой рецептора, и, за счет этого, может ингибировать внутриклеточные реакции, вызываемые агонистом или частичным агонистом. Антагонист не понижает базовый уровень внутриклеточной реакции, имеющей место в отсутствии агониста или частичного агониста.
Термин гидрат в настоящем описании означает соединение по настоящему изобретению или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными внутримолекулярными силами.
Термин сольват в настоящем описании означает соединение по настоящему изобретению или его
- 11 019252 соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для введения в организм человека в следовых количествах.
Термин нуждающемуся в лечения и термин нуждающемуся в этом, если речь идет о лечении, являются взаимозаменяемыми и означают суждение, высказанное лицом, осуществляющим лечение (например, в случае людей, врачом, медсестрой, практикующей медсестрой и т.д.; ветеринаром в случае животных, включая млекопитающих, не являющихся человеком), о том, что индивидуум или животное нуждается в лечении или получит пользу от него. Это суждение высказывается на основании ряда факторов, которые находятся в области компетенции лица, осуществляющего лечение, но включают знание о том, что индивидуум или животное больны или заболеют, в результате заболевания, состояния или расстройства, которое поддается лечению соединениями по настоящему изобретению. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться в целях защиты или профилактики; или же соединения по настоящему изобретению можно применять для облегчения, подавления или ослабления заболевания, состояния или расстройства.
Термин индивидуум предназначен для обозначения любого животного, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
Термин обратный агонист служит для обозначения молекулы, которая связывается с эндогенной формой рецептора или конститутивно активированной формой рецептора и которая понижает базовый уровень внутриклеточной реакции, инициируемый активной формой рецептора, ниже нормального базового уровня активности, наблюдаемого в отсутствии агониста или частичного агониста, или снижает связывание СТР с мембраной. В некоторых вариантах осуществления базовый уровень внутриклеточной реакции подавляется в присутствии обратного агониста не менее чем на 30%. В некоторых вариантах осуществления базовый уровень внутриклеточной реакции подавляется в присутствии обратного агониста не менее чем на 35%. В некоторых вариантах осуществления базовый уровень внутриклеточной реакции подавляется в присутствии обратного агониста не менее чем на 75% по сравнению с базовым уровнем реакции в отсутствии обратного агониста.
Термин модулировать или модулирование служит для обозначения повышения или понижения количества, качества, реакции или действия конкретной активности, функции или молекулы.
Термин фармацевтическая композиция служит для обозначения композиции, включающей как минимум один действующий ингредиент; в том числе, но не ограничиваясь этим, соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, в результате чего можно исследовать композицию с точки зрения достижения конкретного эффективного результата у млекопитающих (например, не ограничиваясь этим, у человека). Рядовой специалист в данной области поймет и оценит методики, подходящие для определения того, способен ли действующий ингредиент обеспечить желаемый эффективный результат с учетом требований данного специалиста.
Термин терапевтически эффективное количество служит для обозначения количества действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, в организме животного, индивидуума или человека, желаемую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, лицом, осуществляющим лечение, или самим индивидуумом, причем реакция включает одно или несколько из следующих толкований:
(1) предупреждение заболевания, например предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к этому заболеванию, состоянию или расстройству, но патология или симптоматика этого заболевания еще отсутствует или не проявляется;
(2) подавление заболевания, например подавление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого имеется или проявляется патология или симптоматика этого заболевания, состояния или расстройства (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики);
(3) облегчение заболевания, например облегчение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого имеется или проявляется патология или симптоматика данного заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение развития патологии и/или симптоматики).
Химические группы, фрагменты или радикалы
Термин С1-С6-алкокси служит для обозначения С1-С6-алкильного радикала, соответствующего данному в тексте определению, присоединенного непосредственно к атому кислорода. Некоторые варианты осуществления включают 1-5 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-4 атома углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-3 атома углерода и некоторые варианты осуществления включают 1 или 2 атома углерода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п.
Термин С1-С6-алкил служит для обозначения линейного или разветвленного углеводородного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления включают 1-5 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-4 атома углерода, некоторые варианты осуществления включают 1-3 атома углерода и некоторые варианты осуществления включают 1 или 2
- 12 019252 атома углерода. Примеры таких алкилов, не ограничиваясь перечисленными, включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [т.е. -СН(СНз)СН2СН2СНз], 1-метилбутил [т.е. -СН2СН(СНз)СН2СН3], н-гексил и т.п.
Термин С1-С6-алкиламино служит для обозначения одного алкильного радикала, присоединенного к -ΝΗ-, где алкильный радикал имеет значение, указанное в настоящем изобретении. Некоторые примеры включают, не ограничиваясь этим, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, нбутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.п.
Термин С1-С6-алкилсульфонил служит для обозначения С1-С6-алкильного радикала, присоединенного к атому серы сульфонового фрагмента, имеющего формулу -8(О)2-, где алкильный радикал соответствует определению, данному в настоящем изобретении. Примеры включают, не ограничиваясь указанными, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, нбутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.п.
Термин карбоксамид служит для обозначения группы -ί.ΌΝΗ2.
Термин карбокси или карбоксил служит для обозначения группы -СО2Н, именуемой также кислотной группой карбоновой кислоты.
Термин циано служит для обозначения группы -СК
Термин С3-С7-циклоалкокси служит для обозначения насыщенного циклического радикала, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, непосредственно связанного с атомом кислорода. Некоторые примеры включают циклопропил-О-, циклобутил-О-, циклопентил-О-, циклогексил-О- и т.п.
Термин С3-С7-циклоалкил служит для обозначения насыщенного циклического радикала, содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 5 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин С1-С6-галогеналкокси служит для обозначения С1-С6-галогеналкила, соответствующего данному в патенте определению, который непосредственно присоединен к атому кислорода. Примеры включают, не ограничиваясь этим, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п.
Термин С1-С6-галогеналкил служит для обозначения С1-С6-алкильной группы, соответствующей данному в изобретении определению, в которой атомы водорода замещены атомами галогена в количестве от одного до всех имеющихся атомов, где полностью замещенный С1-С6-галогеналкил может быть представлен формулой СпЬ2п+1, где Ь означает галоген и п равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Если в описываемом заместителе присутствует более одного атома галогена, эти атомы могут быть одинаковыми или различными и они выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно фтора. Некоторые варианты осуществления включают от 1 до 5 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают от 1 до 4 атомов углерода, некоторые варианты осуществления включают от 1 до 3 атомов углерода и некоторые варианты осуществления включают 1 или 2 атома углерода. Примеры галогеналкильной группы включают, не ограничиваясь перечисленными, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин галоген или гало служит для обозначения атомов фтора, хлора, брома или йода.
Термин гетероарил служит для обозначения ароматической циклической системы, в ароматических циклах которой содержится от 5 до 14 атомов, причем система может представлять собой одиночный цикл, два конденсированных цикла или три конденсированных цикла, где как минимум один из атомов в ароматических циклах является гетероатомом, выбранным, например, из, но не ограничиваясь этим, группы, состоящей из О, 8 и Ν, где атом N может быть необязательно замещен Н, С1-С4-ацилом или С1-С4-алкилом. Некоторые варианты осуществления содержат 5-6 атомов в цикле, как, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Некоторые варианты осуществления содержат 8-14 атомов в цикле, например, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил и т.п.
Термин гетероциклический или гетероциклил служит для обозначения неароматического цикла, содержащего от 3 до 8 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле являются гетероатомами, выбранными, например, из группы, состоящей из О, 8, 8 (=О), 8(=О)2 и ΝΗ, где атом N необязательно замещен, как указано в тексте изобретения. В некоторых вариантах осуществления атом азота необязательно замещен С1-С4-ацилом или С1-С4-алкилом. В некоторых вариантах осуществления атомы углерода в цикле необязательно замещены оксогруппой, образуя тем самым карбонильную группу. В некоторых вариантах осуществления атомы серы в цикле необязательно замещены атомами кислорода, образуя, тем самым, тиокарбонильную группу. Гетероциклическая группа может быть присоединена/связана по
- 13 019252 любому доступному атому цикла, например атому углерода цикла, атому азота цикла и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл. Примеры гетероциклических групп включают, не ограничиваясь этим, азиридин-1-ил, азиридин-2ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]диоксолан-2-ил, тиоморфолин-4-ил, [1,4]оксазепан-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-
3-ил, азепан-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил и т.п.
Соединения по настоящему изобретению
Один из аспектов настоящего изобретения относится к некоторым соединениям формулы (1а) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам
где т, η, К2, К3, Υ и Ζ определены таким же образом, как указано выше и ниже по тексту изобрете ния.
Имеется в виду, что настоящее изобретение охватывает соединения, сольваты и/или гидраты соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений, а также сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединений, где соединения соответствую описанию, приведенному в патенте.
Подразумевается, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также рассматриваться в комбинации, в виде единого варианта осуществления. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте единого варианта осуществления, могут рассматриваться раздельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления, которые относятся к химическим группам, представленным символами с меняющимся значением (например, т, η, К1, К2, К3, Υ и Ζ), входящими в общие химические формулы, приведенные в патенте, например, (1а), (1с), (1е), (1д), (Ιί), (1к), (1т) конкретно охвачены настоящим изобретением, как если бы любая и каждая комбинация была индивидуально и в явном виде приведена в изобретении, в такой степени, в которой эти комбинации соответствуют стабильным соединениям (т.е. соединениям, которые можно выделить, охарактеризовать и испытать на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, пе речисленных в различных вариантах осуществления, описывающих эти переменные символы, а также все подкомбинации применений и медицинских показаний, приведенных в настоящем изобретении, конкретно охвачены настоящим изобретением, точно так же, как если бы любая и каждая подкомбинация химических групп, и подкомбинация применений и медицинских показаний была индивидуально и в явном виде приведена в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении термин замещенный показывает, что как минимум один атом водорода химической группы заменен неводородным заместителем или группой. Этот неводородный заместитель или группа может быть одновалентным или двухвалентным. Если этот заместитель или группа является двухвалентной, имеется в виду, что эта группа дополнительно замещена другим заместителем или группой. Если в настоящем изобретении химическая группа названа замещенной, она может иметь столько заместителей, сколько позволяет ее валентность, например метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями и т.п. Подобным же образом выражение замещенный(ая) одним или несколькими заместителями относится к замещению группы заместителями в количестве от одного до полного количества заместителей, которое физически возможно у данной группы. Кроме того, если группа замещена более чем одним заместителем, эти заместители могут быть одинаковыми, или же они могут отличаться.
Соединения по настоящему изобретению включают также таутомерные формы, например, кетоенольные таутомеры и т.п. Таутомерные формы могут находиться в равновесии, или же при наличии соответствующих заместителей, одна из форм может быть заблокирована по стерическим причинам. Имеется в виду, что различные таутомерные формы входят в объем соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают все изотопы атомов, входящих в состав промежуточных и/или конечных соединений. Изотопы представляют собой атомы с теми же атомными номерами, но с другими значениями массы. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий.
Предполагается и имеется в виду, что соединения формулы (1а) и родственных формул могут иметь один или несколько хиральных центров, и, следовательно, могут существовать в форме энантиомеров
- 14 019252 и/или диастереомеров. Предполагается, что настоящее изобретение распространяется на и охватывает все эти энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая, но не ограничиваясь этим, рацематы. Имеется в виду, что формула (1а) и формулы, используемые в тексте описания, служат для отображения всех индивидуальных энантиомеров и их смесей, если не утверждается или не показано иное.
Переменный коэффициент п.
В некоторых вариантах осуществления коэффициент п равен 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (1с)
ас) где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (1с) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения.
В некоторых вариантах осуществления коэффициент п равен 2.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (1е)
где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (1е) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения.
Переменный коэффициент т.
В некоторых вариантах осуществления коэффициент т равен 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены показанной ниже формулой (1д)
где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (1д) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения.
В некоторых вариантах осуществления коэффициент т равен 2.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены показанной ниже формулой (И)
где каждый из переменных символов и коэффициентов в формуле (И) имеет те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту изобретения.
Переменные символы Υ и Ζ.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает N или СК1 и Ζ означает N или СК4.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает N и Ζ означает N.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает N и Ζ означает СК4.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает СК1 и Ζ означает N.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает СК1 и Ζ означает СК4.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает N.
В некоторых вариантах осуществления Υ означает СК1.
В некоторых вариантах осуществления Ζ означает N.
- 15 019252
В некоторых вариантах осуществления Ζ означает СК4.
Группа К1.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1 -С6-алкокси, С1 -С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одной С3С7-циклоалкильной группой.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает Н или С1-С6-галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает Н.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает трифторметил.
Группа К2.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из Н, С1 -С6-алкокси, С1 -С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одной С3С7-циклоалкильной группой.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой циано.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой трифторметил.
Группа К3.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, карбоксамида, циано, С3-С7-циклоалкокси, С3-С7циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одной С3С7-циклоалкильной группой.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из группы, состоящей из Н, карбоксамида, хлора, циано, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопентилокси, циклопропила, циклопропилметокси, циклогексилметила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, этиламино, изобутила, изопропокси, метилсульфонила, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-4-ила, трифторметокси и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из группы, состоящей из Н, хлора, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, изобутила, изопропокси, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, трифторметокси и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой хлор.
- 16 019252
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклобутил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклопентил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3,3-дифторпирролидин-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой изобутил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой изопропокси.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой неопентил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой пропил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой пирролидин-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой карбоксамид.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циано.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклопентилокси.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклопропилметокси.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой циклогексилметил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой этиламино.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой метилсульфонил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 1,2,3-тиадиазол-4-ил.
Группа К4.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из Н, С1 -С6-алкокси, С1 -С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одной С3С7-циклоалкильной группой.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и С1-С6галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой циано.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой трифторметокси.
Некоторые комбинации.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (1а) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, в которых т означает 1 или 2;
η означает 1 или 2;
Υ означает N или СК1;
Ζ означает N или СК4;
К1 представляет собой Н или С1-С6-галогеналкил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена и гетероциклила;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и С1-С6-галогеналкила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (1а) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, в которых т означает 1 или 2;
η означает 1 или 2;
Υ означает N или СК1;
- 17 019252
Ζ означает N или СК4;
К1 представляет собой Н или трифторметил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, хлора, хлорбутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, изобутила, изопропокси, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, трифторметокси и трифторметила;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (П<) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Н 1 (ПО где Υ означает N или СК1;
Ζ означает N или СК4;
К1 представляет собой Н или С1-С6-галогеналкил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6алкилсульфонила, карбоксамида, циано, С3-С7-циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7циклоалкила и галогена;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (П<) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
(1к) где Υ означает N или СК1;
Ζ означает N или СК4;
К1 представляет собой Н или С1-С6-галогеналкил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-Сб-галогеналкокси и С1-Сб-галогеналкила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена и гетероциклила;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и С1-С6-галогеналкила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (П<) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Ζ означает N или СК4;
К1 представляет собой Н или трифторметил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, карбоксамида, хлора, циано, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопентилокси, циклопропила, циклопропилметокси, циклогексилметила, 3,3дифторпирролидин-1-ила, этиламино, изобутила, изопропокси, метилсульфонила, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-4-ила, трифторметокси и трифторметила;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (П<) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, где
Υ означает N или СК1;
- 18 019252
Ζ означает N или СК4;
К1 представляет собой Н или трифторметил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, хлора, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, изобутила, изопропокси, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, трифторметокси и трифторметила;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (1т) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
(1т) где К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6алкилсульфонила, карбоксамида, циано, С3-С7-циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7 циклоалкила и галогена.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (1т) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
(1т) где К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена и гетероциклила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (1т) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Н (1т) где К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, карбоксамида, хлора, циано, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопентилокси, циклопропила, циклопропилметокси, циклогексилметила, 3,3дифторпирролидин-1-ила, этиламино, изобутила, изопропокси, метилсульфонила, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-4-ила, трифторметокси и трифторметила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из числа соединений формулы (1т) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, где
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, хлора, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, изобутила, изопропокси, неопентила, пропила, пирролидин-1-ила, трифторметокси и трифторметила.
Сложные эфиры и пролекарства.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а) в качестве синтетических промежуточных соединений, применяемых при получении соединений формулы (1а), и/или пролекарств, применимых для доставки соединений формулы (1а)
- 19 019252
(Па) где т, п, К2, К3, Υ, Ζ и имеют те же значения, которые указаны выше и ниже по тексту настоящего изобретения и К5 представляет собой С1 -С6-алкил.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а).
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой трет-бутил.
Для краткости изложения имеется в виду, что все описанные в патенте выше и ниже по тексту варианты осуществления, которые включают общие символы, совместно используемые в формулах (1а) и (11а), а именно т, п, К2, К3, Υ, Ζ и ^, применимы к соединениям формулы (11а), как если бы каждый из этих вариантов осуществления был индивидуально раскрыт в настоящем изобретении с конкретной ссылкой на формулу (11а).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а) в качестве синтетических промежуточных соединений, применимых при получении соединений формулы (11а).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а) в виде сложных эфиров соединений, описанных и представленных в настоящем изобретении, например, соединений из табл. А, где К5 представляет собой этил.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а) в виде сложных эфиров соединений, описанных и представленных в настоящем изобретении, например, соединений из табл. А, где К5 представляет собой трет-бутил.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а) в виде пролекарств, применимым для доставки соединений формулы (1а).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (11а), применимым в качестве пролекарств соединений формулы (1а).
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают любые комбинации одного или нескольких соединений, выбранных из группы соединений, показанных в табл. А.
- 20 019252
Таблица А
Соединение № Химическая структура Химическое наименование
1 V САмн °н н (5)-2-(7-(3-циано-4- изопропоксибензилокси)- 1,2,3,4- тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
2 н 2- (7-(4-циклогексил-З(трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
3 н (^)-2-(7-(4- циклопентил-3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
4 0Ν РЛоХ^Хоу^Г^д \ХЛ ^ОН н 2- (7- (З-циано-5- (трифторметокси) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
5 Υ νοΑΛ/°γ^γΧΧ ? 0Н Н 2- (7- (З-циано-4изопропоксибензилокси)- 1,2,3,4- тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
- 21 019252
6 V υ~Ν η °η Η (Ρ.) -2- (7- (З-циано-4изопропоксибензилокси) - 1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
Ί χ ΥΊ Νο {? Μγ οη Η 2- (7-(З-циано-4- (трифторметокси) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
8 Ύ-γγςα ьС ΥΛν οη Ε Ε Η 2-(7-(2,4- бис(трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
9 ххЯЬ^°н Η (5)-2-(7-(4циклопентил-3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
10 ρ Χ^ζ^^θΗ Η 2-(7-(3,5- бис(трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
- 22 019252
11 ΎΧνΥΎ<ν 2-(7-((5- изопропоксипиразин-2- ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
12 тогр'Фкн 2- (7- (4-циклопентил-З(трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
13 г οη Η 2-(7-(4-(пирролидин-1ил)-3-(трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
14 Η 2- (7-(4-изобутил-З- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
15 ρ ΙΑν^οη Η 2- (7- (4-неопентил-З- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
- 23 019252
16 Г ‘χίΑ-Ν Η 2- (7- (4-хлор-З- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
17 /Ί 0 °* 2-(7-(З-циано-4циклогексилбензилокси)1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
18 ΊΟζΡ^ΟΗ Η 2-(7-(4-пропил-З- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
19 Ε ^^ΟΗ 2- (7-( ( 6-циклопентил-5(трифторметил)пиридин- 3- ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
20 ο 2- (7-( (6-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)5- (трифторметил)пиридин- 3- ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
- 24 019252
21 Η 2- (7- (4-циклобутил-З- (трифторметил) бензилокси)-1, 2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
22 АхсАЛ. 2- (7- (4-циклопропил-З- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
23 р он 2- (7-((6- (пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)пиридин- 3- ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
24 9 н 2-(7-(4- (циклопентилокси)-3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
25 τθ^ ххР^он Η 2- (7- (4-циано-З- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
- 25 019252
26 Η 2-(7-(4- (циклопропилметокси)-3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
27 А Η 2- (7-(4-(этиламино) -3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
28 Η 2-(7-(4- (циклогексилметил)-3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
29 0 Η 2-(7-( 4-карбамоил-3- (трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
30 Η 2-(7-(4- (метилсульфонил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
31 н 2- (7- (4-(пиразин-2- ил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
32 ЧЦуЦ? н 2- (7- (4-(1,2,3- тиадиазол-4-ил) бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил)уксусная кислота
Кроме того, индивидуальные соединения и группы химических соединений по настоящему изобретению, например соединения, входящие в табл. А, в том числе их диастереомеры и энантиомеры, охватывают все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты указанных соединений и их семейств.
Имеется в виду, что настоящее изобретение включает каждый из диастереомеров, каждый из энан
- 26 019252 тиомеров и каждую из их смесей, каждого из соединений, каждой из общих формул, раскрытых в настоящем изобретении, как если бы каждый из них был индивидуально раскрыт вместе с конкретным указанием стереохимии каждого хирального атома углерода. Разделение на отдельные изомеры (как, например, с помощью хиральной ВЭЖХ, перекристаллизации смеси диастереомеров и т.п.) или селективный синтез (например, энантиоселективный синтез и т.п.) индивидуальных изомеров осуществляются с применением различных методик, которые хорошо известны практическим специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (1а) по настоящему изобретению можно получать по соответствующим методикам, опубликованным в литературе, которые используются специалистами в данной области. Типовые реагенты и методики проведения этих реакций приведены ниже по тексту патента в разделе демонстрационных примеров. Защиту соединений и снятие защиты можно выполнять в соответствии с методиками, широко известными в технике (см., например, книгу Сгееп. Т.У. апб ХУиК Р.С.М., Рго1есбпд Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йе818, 3гб Еббюп, 1999 [Убеу], включенную в настоящее изобретение при помощи ссылки во всей ее полноте).
Варианты осуществления настоящего изобретения включают любые комбинации одной или нескольких солей, выбранных из следующей группы, а также их фармацевтически приемлемых сольватов и гидратов:
кальциевая соль (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты и соль Ь-аргинина и (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
Фармацевтические композиции
Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, описанных в настоящем изобретении, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Некоторые варианты осуществления относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по крайней мере одного соединения по любому из вариантов осуществления соединений, раскрытых в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемым носителем.
Композиции можно получать любым подходящим способом, как правило, путем однородного смешивания действующего соединения (соединений) с жидкими или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими этими видами носителей, в необходимых соотношениях и затем, если это необходимо, придания полученной смеси желаемой формы.
В таблетках и капсулах для перорального введения могут применяться обычные эксципиенты, например связующие агенты, наполнители, подходящие смачивающие средства, лубриканты для таблеток и дезинтегрирующие средства. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. В качестве альтернативы пероральные препараты могут иметь форму сухого порошка, который перед применением может быть восстановлен водой или другим подходящим жидким носителем. В жидкие препараты могут быть введены дополнительные добавки, как, например, суспендирующие или эмульгирующие средства, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты, а также вкусоароматические добавки и красители. Парентеральные дозированные формы можно получать растворением соединения по настоящему изобретению в подходящем жидком носителе и фильтрующей стерилизацией раствора, с последующим заполнением и закупориванием в подходящем сосуде или ампуле. Перечисленное выше является лишь несколькими примерами из многих подходящих способов, хорошо известных в технике получения дозированных форм.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в состав фармацевтических композиций с применением методик, хорошо известных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо упомянутых в тексте изобретения, известны в технике; см., например, Кетшдоп, Тйе 8с1епсе апб Ргасбсе о£ Рбагтасу, 20‘ь Ебйюп, 2000, Ырртсоб ХУПНатз & Убктз, (Еббогз: Сеппаго е! а1.).
Хотя в качестве альтернативы при применении в профилактике или лечении возможно введение соединений по настоящему изобретению в виде неочищенных или чистых химических веществ, однако предпочтительно применять соединение или действующий ингредиент в виде фармацевтического препарата или композиции, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель.
Следовательно, изобретение относится, кроме того, к фармацевтическим препаратам, включающим соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат или производное, в сочетании с один или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для них и/или профилактическими ингредиентами. Этот носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не являться чрезмерно вредным для реципиента.
- 27 019252
Фармацевтические препараты включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или находятся в формах, подходящих для введения путем ингаляции, инсуффляции или с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри высвобождают лекарственные средства с регулируемой скоростью за счет того, что лекарство, предназначенное для абсорбции, поступает эффективным путем с минимальным разрушением действующего вещества. Как правило, трансдермальные пластыри включают непроницаемую подложку, один чувствительный к давлению клейкий слой и удаляемый защитный слой с подложкой. Рядовой специалист в данной области техники поймет и определит методики, подходящие для производства трансдермального пластыря необходимой эффективности, соответствующего требованиям специалистов.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению, в сочетании с традиционными адъювантами, носителями или разбавителями, могут быть преобразованы в форму фармацевтического препарата и его единичные дозированные формы, и в составе таких форм могут применяться в виде твердых препаратов, например таблеток или заполненных капсул, или жидких препаратов, например растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров, гелей или капсул, заполненных составом, где все указанные формы предназначены для перорального применения; в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (в том числе подкожного) применения. Эти фармацевтические композиции или их единичные дозированные формы могут включать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях, с добавкой или без добавки дополнительных действующих соединений или действующих начал, и такие дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество действующего ингредиента, соразмерное предполагаемому диапазону дневных дозировок.
В случае перорального введения композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Такую фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в виде единичной дозированной формы, содержащей определенное количество действующего ингредиента. Примерами таких дозированных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензии с традиционными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; с дезинтегрирующими средствами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий-карбоксиметилцеллюлоза; и с лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния. Действующий ингредиент можно также вводить путем инъекции в составе композиции, в которой в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя могут применяться, например, солевой раствор, декстроза или вода.
Соединения по настоящему изобретению или их соли, сольваты, гидраты или производные, обладающие физиологической активностью, могут применяться в качестве действующих ингредиентов в фармацевтических композициях, а именно в модуляторах рецептора 81Р1. Термин действующий ингредиент определяется в контексте фармацевтической композиции и служит для обозначения компонента фармацевтической композиции, который обеспечивает основной фармакологический результат, в противоположность неактивному ингредиенту, который в целом мог бы быть признан не приносящим фармацевтической пользы.
В случае применения соединений по настоящему изобретению дозировка может меняться в широких пределах и, согласно обычной практике и как это известно врачу, ее следует подбирать в каждом конкретном случае, исходя из состояния индивидуума. Дозировка зависит, например, от природы и тяжести заболевания, подвергаемого лечению, от состояния пациента, от применяемого соединения и от того, острое или хроническое состояние подвергается лечению или профилактике или от того, вводятся ли другие действующие соединения в дополнение к соединениям по настоящему изобретению. Типовые дозировки соединений по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь указанными, от примерно 0,001 до примерно 5000 мг, от примерно 0,001 до примерно 2500 мг, от примерно 0,001 до примерно 1000 мг, от примерно 0,01 до примерно 500 мг, от примерно 0,001 до примерно 250 мг, от примерно 0,001 до примерно 100 мг, от примерно 0,001 до примерно 50 мг и от примерно 0,001 до примерно 25 мг. В течение дня может осуществляться прием нескольких доз, например 2, 3 или 4 доз, в особенности, если считается, что пациенту необходимо ввести значительное количество соединения. В зависимости от индивидуума и от того, что ему подходит по мнению врача или лица, осуществляющего лечение, может оказаться необходимым отступить от приведенных выше дозировок в большую или меньшую сторону.
Количество действующего ингредиента или его действующей соли, сольвата, гидрата или производного, необходимого для осуществления лечения, будет меняться не только в зависимости от конкретной выбранной соли, но также в зависимости от пути введения, природы состояния, подвергаемого лечению, возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет находиться на усмотрении лечащего врача или клинициста. Как правило, специалист в данной области представляет себе, как экстраполировать полученные ш у1уо данные для одной из модельных систем, как правило животной модели, на другую систему, например организм человека. В некоторых случаях эта экстраполяция может основываться только на массе животной модели по сравнению с массой пациента, например млекопитающего, пред
- 28 019252 почтительно человека, однако чаще эта экстраполяция основывается не только на массе, но и учете ряда факторов. Примеры учитываемых факторов включают тип, возраст, массу, пол, рацион питания и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические факторы, например активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного применяемого соединения, применяется ли система доставки лекарственного средства, подвергается ли лечению острое или хроническое заболевание или же осуществляется профилактика, а также вводятся ли другие действующие соединения в дополнение к соединениям по настоящему изобретению и в качестве составной части комбинации лекарственных средств. Схему дозировки соединений и/или композиций по настоящему изобретению для лечения болезненного состояния выбирают в соответствии с рядом факторов, в том числе перечисленных выше. Поэтому конкретная примененная схема дозировки может меняться в широких пределах, и, следовательно, может отступать от предпочтительной схемы дозировки, причем специалист в данной области поймет, что дозы и схемы дозировки, выходящие за пределы типовых диапазонов, могут подвергаться тестированию и, если они окажутся приемлемыми, могут применяться в способах по настоящему изобретению.
Желаемую дозу обычно можно вводить в виде одной дозы или в виде нескольких поддоз, через подходящие промежутки времени, например в виде 2, 3, 4 или более поддоз в день. Эта меньшая поддоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на ряд отдельных введений с нечетко определенными интервалами. Общую дневную дозу можно разделять на несколько частей, например 2, 3 или 4 части, в особенности, если есть мнение, что пациенту необходимо вводить значительное количество соединения. Если это целесообразно, в зависимости от индивидуального течения болезни, может оказаться необходимым отступить от приведенных выше дозировок в большую или меньшую сторону.
Подходящий фармацевтически приемлемый носитель для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению может быть твердым, жидким или смесью твердого и жидкого носителей. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории или диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут играть роль разбавителей, вкусоароматических средств, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих средств, связующих средств, консервантов, средств для дезинтеграции таблеток или инкапсулирующих материалов.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешано с тонкоизмельченным действующим компонентом.
В таблетках действующий компонент смешан в подходящей пропорции с носителем, имеющим необходимую связующую способность, и полученная смесь спрессована до желаемой формы и размера.
Порошки и таблетки могут содержать различные процентные количества действующего соединения. Типовое содержание действующего соединения в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до примерно 90%. Однако специалист в данной области мог бы понять, когда необходимы количества, выходящие за пределы указанного диапазона. Подходящие носители для порошков и таблеток включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин инкапсулирование относится к включению состава действующего соединения в инкапсулирующий материал, играющий роль носителя, с получением капсулы, в которой действующий компонент, с носителем или без него, окружен носителем, таким образом, ассоциирован с ним. Подобным же образом включение действующего вещества происходит в случае крахмальных капсул и пастилок. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки могут применяться в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для получения суппозиториев на первом этапе плавят воск с низкой температурой плавления, например смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и затем гомогенно диспергируют в нем действующий компонент (например, с помощью перемешивания). Затем расплав гомогенной смеси разливают в формы стандартного размера и дают остыть, что приводит к затвердеванию расплава.
Препараты, подходящие для вагинального введения, могут иметь форму пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих помимо действующего вещества такие носители, которые, как известно в технике, подходят для данного случая.
Препараты, имеющие жидкую форму, включают растворы суспензии и эмульсии, например, в воде или смесях пропиленгликоля и воды. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций можно получать в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно получать по способам известного уровня техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, который подходит для парентеральных инъекций, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число подходящих для применения носителей и растворителей входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды часто применяются стерильные нелетучие масла. С этой целью могут применяться любые не раздражающие нелетучие масла, в том числе
- 29 019252 синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций находят применение жирные кислоты, например олеиновая кислота.
Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в препарат для парентерального введения (например, для инъекции, например, болюсной инъекции или продолжительной инфузии) и могут поставляться в виде единичных дозированных форм в ампулах, заполненных шприцах, контейнерах малого объема для инфузии или контейнеров с несколькими дозами с добавлением консерванта. Эти фармацевтические композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные агенты, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, действующий ингредиент может иметь форму порошка, полученного в результате асептического выделения стерильного твердого вещества или с помощью лиофилизации из раствора, и предназначенного для восстановления перед применением с помощью подходящего носителя, например стерильной апирогенной воды.
Водные препараты, подходящие для перорального применения, можно получать путем растворения или суспендирования действующего компонента в воде и добавления, если это желательно, подходящих красителей, вкусоароматических средств, стабилизаторов и загустителей.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного действующего компонента в воде с вязкой добавкой, например природными или синтетическими камедями, смолами, метилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой или другими хорошо известными суспендирующими средствами.
Кроме того, изобретение охватывает твердые препараты, которые предназначены для превращения незадолго перед применением в жидкие препараты для перорального введения. Эти жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Помимо действующего компонента такие препараты могут содержать красители, вкусоароматические добавки, стабилизаторы, буферные средства, искусственные и природные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизирующие средства и т.п.
Для местного нанесения на эпидермис соединения по настоящему изобретению можно включать в состав мазей, кремов, лосьонов или трансдермальных пластырей.
Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих средств. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и, как правило, должны содержать одно или несколько эмульгирующих средств, стабилизирующих средств, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей.
Препараты, которые подходят для местного введения в полость рта, включают лекарственные леденцы, содержащие действующий агент в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие действующий ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; а также полоскания для рта, содержащие действующий ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы и суспензии наносят непосредственно на внутреннюю поверхность полости носа, с применением обычных средств, например капельницы, пипетки или распылителя. Эти препараты могут поставляться в виде единичных или многодозовых форм. В последнем случае для капельницы или пипетки этого можно достичь за счет того, что пациент будет вводить подходящий, заранее определенный объем раствора или суспензии. В случае спрея этого можно добиться, например, с помощью дозирующего распылительного насоса.
Введение в дыхательные пути может быть достигнуто также путем применения аэрозольного состава, в котором действующий ингредиент находится в упаковке под давлением вместе с подходящим пропеллентом. Если соединения по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции вводятся в форме аэрозолей (например, назальных аэрозолей при помощи ингаляции), это можно осуществить, например, применяя распылитель, аэрозольный аппарат, аэрозольный аппарат с насосом, ингаляционное устройство, дозирующий ингалятор или сухой порошковый ингалятор. Фармацевтические формы для введения соединений по настоящему изобретению в виде аэрозоля можно получать способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Можно, например, применять растворы или дисперсии соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или производных в воде, водно-спиртовых смесях или подходящих солевых растворах, в которые введены обычные добавки (например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты), средства для улучшения абсорбции для улучшения биодоступности, солюбилизаторы, диспергирующие и другие средства, если это целесообразно, традиционные пропелленты (например, диоксид углерода, фторуглеводороды, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан и т.п.). Кроме того, аэрозоль обычно может содержать ПАВ, например лецитин. Дозировкой лекарственного средства можно управлять путем установки дозирующего клапана.
В препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные составы, соединение по настоящему изобретению, как правило, будет иметь форму частиц малого размера, например, порядка 10 мкм или менее. Частицы такого размера можно получить с помощью известных в технике способов, например микронизации. Если это желательно, можно применять препараты, обеспе
- 30 019252 чивающие замедленное высвобождение действующего ингредиента.
В качестве альтернативы, действующие ингредиенты можно вводить в форме сухого порошка (например, смеси порошков соединения по настоящему изобретению и подходящей основы, как, например, лактозы, крахмала, производных крахмала, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (РУР)). Обычно порошковый носитель образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может поставляться в виде единичной дозированной формы (например, в капсулах, картриджах) в желатиновой оболочке или блистерных упаковках, порошок из которых можно вводить с помощью ингалятора.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно являются единичными дозированными формами. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящее количество действующего компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой расфасованный препарат, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, единичная дозированная форма может представлять собой как таковые капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или лекарственный леденец, или она может состоять из определенного количества любой из перечисленных единиц в расфасованной форме.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению представляют собой таблетки или капсулы для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления композиции представляют собой жидкости для внутривенного введения.
Соединения по настоящему изобретению могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, в том числе фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, полученных из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Примеры кислот включают, не ограничиваясь перечисленными, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, птолуолсульфоновую и другие кислоты, например те кислоты, фармацевтически приемлемые соли которых перечислены в работе Вегде е( а1., 1оигпа1 о£ Рйагтасеийса1 8с1спсс5. 66:1-19 (1977), включенной в настоящее изобретение во всей полноте с помощью ссылки.
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве непосредственных продуктов синтеза соединений. С другой стороны, соединение в форме свободного основания можно растворить в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и выделить соль выпариванием растворителя или разделить соль и растворитель другим способом. Можно получать сольваты соединений по настоящему изобретению с обычными низкомолекулярными растворителями, применяя способы, известные специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению можно превращать в пролекарства. Термин пролекарства относится к соединениям, которые подверглись модификации путем введения определенных химических групп, известных в технике, и которые, при введении в организм индивидуума, претерпевают трансформацию в исходное соединение. Таким образом, пролекарства можно рассматривать, как соединения по настоящему изобретению, содержащие одну или несколько специализированных нетоксичных защитных групп, временно используемых для изменения или устранения какого-либо свойства соединения. В одном из основных аспектов, подход, связанный с пролекарствами, применяется для содействия пероральной абсорбции. Всестороннее обсуждение приведено в работах Т. ШдисЫ апб У. 81е11а, Ргобгидк а§ Νο\ό1 ОеНуегу 8у51ет5 Уо1.14 о£ (Не А. С. 8. 8утро5шт 8епе§: в ВюгеуегДЫе Сатега ίη Эгид Оейдп, еб. ЕФгагб В. РосНе, Атепсап Рйагтасеийса1 А^оаайоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, причем полное содержание обоих источников включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, включающий смешивание по крайней мере одного соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления соединений, раскрытых в настоящем изобретении по крайней мере с одним известным фармацевтическим агентом, как описано в настоящем изобретении, а также фармацевтически приемлемым носителем.
Отмечается, что, если агонисты рецептора 81Р1 применяются в качестве действующих ингредиентов фармацевтических композиций, они не предназначены только для применения к людям, но их можно применять также и к другим млекопитающим, которые не являются людьми. Действительно, достижения последних лет в области заботы о здоровье животных требуют уделить внимание применению действующих агентов, например агонистов рецепторов 81Р1, для лечения рецептор 81Р1-ассоциированных заболеваний или расстройств у животных-компаньонов (например, кошек, собак и т.д.) и у сельскохозяйственных животных (например, коров, кур, рыб и т.д.). Рядовой специалист в данной области обладает достаточным пониманием применимости этих соединений в указанных обстоятельствах.
- 31 019252
Гидраты и сольваты.
Предполагается, что если фраза фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты применяется в отношении конкретной формулы, приведенной в изобретении, то она служит для обозначения сольватов и/или гидратов соединений этой конкретной формулы, фармацевтически приемлемых солей соединений этой конкретной формулы, а также сольватов и/или гидратов фармацевтически приемлемых солей соединений этой конкретной формулы. Кроме того, специалист в данной области понимает, что гидраты являются подвидом сольватов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в составе широкого круга пероральных и парентеральных дозированных форм. Специалисту в данной области очевидно, что эти дозированные формы могут включать в качестве действующего компонента либо соединение по настоящему изобретению, либо его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. Кроме того, различные сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению и их солей найдут применение в качестве промежуточных соединений при производстве фармацевтических композиций. Типовые методики получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов, помимо упомянутых в настоящем изобретении, хорошо известны специалистам в данной области; см., например, с. 202-209 в работе К.1. СиШогу, СеиегаΙίοπ о£ Ро1ушогрШ, Нуйга1е5, 8о1уа1е§, аий Атогркоик 8ойй5 ίη: Ро1утогрЬ18т ίη РЬагтасеийса1 8ойй5, ей. Наггу С. ВпИап, Уо1. 95, Магсе1 Эеккег, 1пс., №\ν Уогк, 1999, включенной в настоящее изобретение в полном объеме с помощью ссылки. Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения относится к гидратам и сольватам соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей, описанных в изобретении, которые могут быть выделены и охарактеризованы способами, известными в технике, как, например, термогравиметрическим анализом (ТСА), ТСА-масс-спектроскопией, ТСА-инфракрасной спектроскопией, дифракцией рентгеновских лучей на порошке (РХКЭ), титрованием по Карлу Фишеру, дифракцией рентгеновских лучей высокого разрешения и т.п. Существует несколько коммерческих организаций, которые предоставляют быстрые и эффективные услуги по идентификации сольватов и гидратов на постоянной основе. Примеры компаний, предлагающих эти услуги, включают ХУйттДом РЬагтаТеск (ХУйттДои ΌΕ), Ауапйит Тес1то1оДе5 (Лт51егйат) и ΛρΙυίΙ (Сгееп\\тс11, СТ).
Варианты осуществления настоящего изобретения включают любые комбинации одного или нескольких сольватов или гидратов, выбранных из следующей группы:
гидрат соли Ό-лизина и (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты и ацетонитрильный сольват соли (К)-1-фенэтиламина и (8)-2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой гидрат (8)-2-(7(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма гидрата (8)-2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты имеет рентгенограмму на порошке, в основном соответствующую показанной на фиг. 12, где под термином в основном понимается, что положение показанных пиков может меняться примерно на ±0,2°2θ.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма гидрата (8)-2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты при исследовании способом дифференциальной сканирующей калориметрии имеет термограмму, в основном соответствующую показанной на фиг. 13, где под термином в основном понимается, что приведенные результаты Э8С могут меняться примерно на ±4°С.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма гидрата (8)-2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты при исследовании способом термогравиметрического анализа имеет термограмму, в основном соответствующую показанной на фиг. 13.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма гидрата (8)-2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты при анализе поглощения влаги образует кривые, в основном соответствующие изображенным на фиг. 14, где под термином в основном понимается, что приведенные результаты анализа поглощения влаги могут меняться примерно на ±5% относительной влажности.
Другие полезные применения
Другим предметом настоящего изобретения являются радиоактивно-меченные соединения по настоящему изобретению, которые находят применение не только при получении радиоизображений, но также в анализах, как ίη у1уо, так и ίη уйго, предназначенных для определения локализации и содержания рецептора 81Р1 в образцах тканей, включая ткани человека, и для выявления лигандов рецептора 81Р1 по ингибированию связывания меченого соединения. Еще одним предметом настоящего изобретения является разработка новых средств анализа рецептора 81Р1, которые включают эти меченые соединения.
Настоящее изобретение охватывает изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению. Изотопно- или радиоактивно-меченными соединениями являются такие соединения, которые идентичны
- 32 019252 соединениям, раскрытым в настоящем изобретении, за исключением того, что один или несколько атомов заменены или замещены атомами, атомная масса или массовое число которых отличаются от атомной массы или массового числа наиболее распространенного в природе изотопа. Подходящие радионуклиды, которые можно ввести в состав соединений по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, 2Н (также обозначаемый символом Ό и именуемый дейтерием), 3Н (также обозначаемый символом Т и именуемый тритием), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 75Вг, 76Вг, Вг, Вг, I, I, I и I. Включение того или иного радионуклида в меченые соединения по настоящему изобретению будет зависеть от конкретного применения этого меченого соединения. Например, для мечения рецептора 81Р1 ш уйго и конкурентных исследований, как правило, наиболее применимы соединения, которые включают Н, С, Вг, I, I или 8. Для формирования радиоизображений, как правило, наиболее применимы ПС, 18Р, 125Д 123Д 12Э, 131Σ, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Предполагается, что радиоактивно-меченое или меченое соединение представляет собой соединение формул Да), (I®, Де), Дд), (й), (Их) или (Гт), содержащее как минимум один радионуклид. В неко3 14 125 35 82 торых вариантах осуществления радионуклид выбирают из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг.
Некоторые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. В некоторых вариантах осуществления для этих исследований применимы радионуклиды 3Н и/или 14С. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, например дейтерием (т.е. 2Н), может предоставить определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием более высокой метаболической устойчивости (например, увеличение времени полужизни ш у1уо или понижение требуемых дозировок) и, следовательно, в определенных ситуациях может оказаться предпочтительным. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получать по следующим методикам, которые аналогичны изображенным на фиг. 3-6 и приведенным в примерах ниже по тексту, с заменой обычного реагента изотопно-меченным реагентом. Другие применимые методики синтеза обсуждаются ниже по тексту. Кроме того, следует понимать, что все атомы, присутствующие в соединениях по настоящему изобретению, могут являться либо наиболее распространенными изотопами соответствующих атомов, либо редко встречающимися радиоактивными изотопами или не радиоактивными изотопами.
Синтетические методики для включения радиоактивных изотопов в органические соединения применимы к соединениям по настоящему изобретению и хорошо известны в технике. Ниже приведены некоторые синтетические методики, предназначенные, например, для введения в целевые молекулы опре деленного уровня радиоактивности в виде ядер трития.
A. Каталитическое восстановление газообразным тритием: эта методика обычно приводит к получению продуктов с высокой удельной активностью и требует использования галогензамещенных или ненасыщенных соединений предшественников.
B. Восстановление боргидридом натрия [3Н]: методика является весьма недорогой и требует использования исходных соединений, содержащих способные к восстановлению функциональные группы, например группы альдегидов, кетонов, лактонов, сложных эфиров и т.п.
C. Восстановление литийалюминийгидридом [3Н]: данная методика позволяет получать продукты с почти теоретическими значениями удельной активности. Для нее также требуются исходные соединения, содержащие способные к восстановлению функциональные группы, например группы альдегидов, кетонов, лактонов, сложных эфиров и т.п.
Ό. Введение метки при действии газообразного трития: в этой методике исходные соединения, содержащие подвижные протоны, подвергают действию газообразного трития в присутствии подходящего катализатора.
Е. Ν-метилирование с использованием метилйодида, меченного [3Н]: эту методику обычно применяют для получения О-метил или Ν-метил [3Н] продуктов, при обработке соответствующих исходных соединений метил йодидом [3Н] с высокой удельной активностью. Эта методика, как правило, позволяет достигать высокой удельной активности, как, например, приблизительно 70-90 Кюри/ммоль.
Синтетические методики для введения в целевые молекулы определенного уровня радиоактивности в виде ядер Ό включают следующее.
A. Реакцию Зандмейера и аналогичные реакции: в этой методике ариламин или гетероариламин превращают в диазониевую соль, например тетрафторборат диазония, и затем в 125Гмеченное соединение, с использованием №125Р Типовая методика была описана ΣΠιτ С-Ό, и соавторами в Σ. Огд. Сйет., 2002, 67, 943-948.
B. Ортоиодирование фенолов: эта методика дает возможность введения 125Σ в орто-положение фенола, что описали СоШег, Т.Ь. и соавторы в Σ. ЬаЬейей Сотрй. Кайюрйагт., 1999, 42, 8264-8266.
C. Обмен атома брома арил- и гетероарилбромидов на 125Р Эта методика, как правило, включает двухстадийный процесс. Первая стадия представляет собой превращение арил- или гетероарилбромида в соответствующее производное триалкилолова, с применением, например, Рй-катализируемой реакции [т.е. Рй(Рй3Р)4] или через получение арил- или гетероариллития в присутствии триалкилгалогенида олова или гексаалкилдиолова [например, (СН3)38п8п (СН3)3]. Типовую методику описали Ье Вак, М.-Ό. и соавторы в Σ. ЬаЬейей Сотрй. Кайюрйагт., 2001, 44, 8280-8282.
- 33 019252
Радиоактивно-меченные агонисты рецептора 81Р1 формулы (1а) могут применяться в скрининговых исследованиях для выявления/оценки соединений. В общих чертах, вновь синтезированные или идентифицированные соединения (т.е. тестируемые соединения) можно оценивать по их способности уменьшать связывание радиоактивно-меченого соединения формулы (1а) с рецептором 81Р1. Соответственно, способность тестируемого соединения конкурировать с радиоактивно-меченым соединением формулы (1а) за связывание с рецептором 81Р1 непосредственно коррелирует с его аффиностью связывания.
Меченые соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором 81Р1. В одном из вариантов осуществления меченое соединение имеет значение 1С50 менее чем примерно 500 мкМ, в другом варианте осуществления меченое соединение имеет значение 1С50 менее чем примерно 100 мкМ, в следующем варианте осуществления меченое соединение имеет значение 1С50 менее чем примерно 10 мкМ, в другом варианте осуществления меченое соединение имеет значение 1С50 менее чем примерно 1 мкМ и в еще одном варианте осуществления меченое соединение имеет значение 1С50 менее чем примерно 0,1 мкМ.
Другие применения раскрытых в изобретении соединений и способов станут ясны специалисту в данной области, в том числе при ознакомлении с настоящим описанием.
Следует понимать, что нет необходимости выполнять стадии способов по настоящему изобретению какое-то конкретное количество раз или в какой-либо конкретной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области при рассмотрении приведенных ниже примеров по настоящему изобретению, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример 1. Синтез соединений по настоящему изобретению.
Схемы синтеза соединений по настоящему изобретению показаны на фиг. 3-6, где символы имеют те же определения, которые используются во всем тексте описания.
Соединения по настоящему изобретению и их синтез дополнительно иллюстрированы приведенными ниже примерами. Эти примеры приведены для более подробного ознакомления с изобретением, однако изобретение не ограничивается этими конкретными примерами. Соединения, описанные в настоящем изобретении выше и ниже по тексту, названы в соответствии с Аи!оЫот версии 2.2, С8 СйетОга\у И1!га Уегаоп 9.0.7. В некоторых случаях использованы тривиальные названия соединений и предполагается, что эти тривиальные названия будут правильно поняты специалистом в данной области.
Замечания о методиках исследования химических соединений.
Спектры протонного магнитного резонанса (Ή ЯМР) регистрировали на приборе Вгикег Амапсе400, снабженном ΟΝΡ (Оиаб М.1с1еик РгоЬе - датчиком для 4 ядер) или ВВ1 (Вгоаб Вапб йкегке - инверсным широкополосным датчиком) и Ζ-градиентом. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали также на приборе Вгикег Ауапсе-500, снабженном ВВ1 (Вгоаб Вапб Июегке - инверсным широкополосным датчиком) и Ζ-градиентом. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.) при использовании в качестве эталона остаточного сигнала растворителя. При описании данных спектроскопии ЯМР использованы следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, дд=дублет дублетов, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, уш.с=уширенный синглет. Микроволновое облучение проводили с использованием устройств 8тйй 8уЩ11ем/ег™ или Етгук Орипй/ег™ (Вю!аде). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле 60 Р254 (Мегск), препаративную тонкослойную хроматографию (преп. ТСХ) проводили на 1-мм пластинах РК6Р с силикагелем 60А (ЛУйаРпап), колоночную хроматографию выполняли на колонке с силикагелем, используя К1еке1де1 60, 0,063-0,200 мм (Мегск). Выпаривание растворителей осуществляли при пониженном давлении на роторном испарителе Висйг Для отделения палладия фильтрованием использовали Сей!е® 545.
Описание системы ЖХМС: насосы ВЭЖХ: ЙС-10АЭ УР, 81итабхи 1пс.; контроллер системы ВЭЖХ: 8СЙ-10А УР, 81итабхи 1пс.; УФ-детектор 8РЭ-10А УР, 81птабхи 1пс.; Автоматический пробозаборник: СТС ΗΤ8, РАЬ, Ьеар 8с1епйПс; Масс спектрометр: АР1 150ЕХ с источником Пайо 1оп 8ргау, АВ/МО8 8с1ех; программное обеспечение: Апа1ук! 1.2.
Пример 1.1. Получение 2-(7-(3-циано-5-(трифторметокси)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 4).
Стадия А. Получение этил 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-оксоциклопентанкарбоксилата.
К раствору этил 2-оксоциклопентанкарбоксилата (93,27 г, 597 ммоль) и этил 2-бромацетата (144,64 г, 866 ммоль) в ацетоне (1,2 л) добавляли К2СО3 (165 г, 1194 ммоль). Полученную смесь нагревали при 56°С в течение 24 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и осадок на фильтре промывали ацетоном (3x100 мл). Фильтрат концентрировали и полученную жидкость очищали пропусканием через пробку из силикагеля, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтой жидкости (54,7 г).
ЖХМС т^=243,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,95-2,03 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,35-2,50 (м, 2Н), 2,55-2,60 (м, 1Н), 2,80 (дд, 1=15,2, 2,09 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 1=15,2, 2,09
- 34 019252
Гц, 1Н), 4,09 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н).
Стадия В. Получение 2-(2-оксоциклопентил)уксусной кислоты.
Раствор этил 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-оксоциклопентанкарбоксилата (50,0 г, 206 ммоль) в НОАс (500 мл) и 6 М НС1 (250 мл) нагревали при 100°С в течение 6 ч.
Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между ЕЮАс (500 мл) и Н2О (200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). Объединенные органические соли промывали Н2О (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), высушивали над №28О4, декантировали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (22 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,59-1,72 (м, 1Н), 1,75-1,90 (м, 1Н), 2,03-2,10 (м, 1Н), 2,20 (дд, 1=10,9, 8,9 Гц, 1Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,80 (дд, 1=15,7, 7,2 Гц, 1Н), 11,5 (с, 1Н).
Стадия С. Получение этил 2-(2-оксоциклопентил)ацетата.
К раствору 2-(2-оксоциклопентил)уксусной кислоты (23,6 г, 166 ммоль) в абсолютном этаноле (400 мл) добавляли Н28О4 (16,28 г, 166 ммоль). Полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и жидкий остаток выливали в смесь воды со льдом (200 мл). Полученную водную смесь экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), высушивали над №28О4, декантировали, концентрировали и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтой жидкости (27,2 г).
ЖХМС тУ=171,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,92-2,02 (м, 1Н), 2,12 (дд, 1=16,7, 8,86 Гц, 1Н), 2,19-2,29 (м, 2Н), 2,30-2,44 (м, 2Н), 2,65 (дд, 1=15,12, 2,6 Гц, 1Н), 4,07 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н).
Стадия Ό. Получение этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
2- Йод-4-метоксианилин (2,0 г, 8,03 ммоль) и этил 2-(2-оксоциклопентил)ацетат (2,05 г, 12,1 ммоль) растворяли в ДМФА (30 мл) и добавляли тетраэтилортосиликат (2,12 г, 10,4 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (РРТ8) (0,81 г, 0,321 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 135°С в течение 4 ч. После охлаждения до 120°С добавляли ΌΙΕΑ (3,11 г, 24,09 ммоль) и ацетат палладия(П) (0,054 г, 0,241 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор разбавляли 50% смесью этилацетата и гексана и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,9 г этил 2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата, содержащего незначительное количество 2-(2-оксоциклопентил)ацетата. Смесь растворяли в ЭСМ (80 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли трибромид бора (21,0 мл, 21, моль, 1,0 М в ЭСМ) и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 ч. Добавляли ледяную вводу и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Водную смесь три раза экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (650 мг).
ЖХМС т/ζ 260.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, δ м.д. 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,8, 11,2 Гц,
1Н), 2,68-2,86 (м, 4Н), 3,48-3,58 (м, 1Н), 4,16-4,24 (м, 2Н), 6,66 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,4 (с, 1Н).
Стадия Е. Получение 3-циано-5-(трифторметокси)бензоилхлорида.
К чистой 3-циано-5-(трифторметокси)бензойной кислоте (98 мг, 0,424 ммоль) добавляли оксалилхлорид (2,0 М в ЭСМ, 0,636 мл, 1,272 ммоль) и одну каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении.
Стадия Е. Получение 3-(гидроксиметил)-5-(трифторметокси)бензонитрила.
3- Циано-5-(трифторметокси)бензоилхлорид (844 мг, 3,38 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (320 мг, 8,45 ммоль), затем метанол (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин при 0°С, после чего давали ей нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч подкисляли реакционную смесь до рН 3 1,0 М НС1. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (440 мг).
ЖХМС тУ=218,3 [М+Н]+.
Стадия С. Получение 2-(7-(3-циано-5-(трифторметокси)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (100 мг, 0,386 ммоль) и 3(гидроксиметил)-5-(трифторметокси)бензонитрил (84 мг, 0,386 ммоль) растворяли в ТГФ (3,0 мл) и ох
- 35 019252 лаждали до 0°С. Добавляли трифенилфосфин (202 мг, 0,771 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (Ό!ΛΟ) (0,15 мл, 0,771 ммоль). Температуру полученной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительные порции ΩΜΩ (0,15 мл, 0,771 ммоль) и трифенилфосфина (202 мг, 0,771 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая 50,8 мг загрязненного этил 2-(7-(3-циано-5(трифторметокси)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата. Это вещество растворяли в диоксане (1,3 мл) и добавляли 1,0 М водный раствор ЫОН (0,33 мл, 0,33 ммоль). За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ до полного превращения и затем подкисляли реакционную смесь 1,0 М НС1 до рН 2. Водную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (1,1 мг).
ЖХМС ш^=431,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 2,11-2,20 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=15,8, 8,0 Гц, 1Н), 2,66-2,84 (м, 4Н), 3,51-3,60 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,78 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н).
Пример 1.2. Получение 2-(7-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 10).
Стадия А. Получение этил 2-(7-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
Этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (61 мг, 0,235 ммоль) растворяли в ДМФА (1,0 мл) и добавляли карбонат цезия (77 мг, 0,235 ммоль) и 1-(бромметил)-3,5-бис(трифторметил)бензол (72 мг, 0,235 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтровали через слой СеШе®. Фильтрат разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (28,6 мг).
ЖХМС ш^=486,4 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-(7-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Этил 2-(7-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (28,6 мг, 0,059 ммоль) растворяли в диоксане (1,0 мл) и добавляли 1,0 М водный раствор ЫОН (0,166 мл, 0,166 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем подкисляли до рН 3 1,0 М НС1 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (23 мг).
ЖХМС ш^=458,3 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ м.д. 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1=17,0, 10,7 Гц, 1Н), 2,73-2,89 (м, 4Н), 3,53-3,63 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 6,86 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,0 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н).
Пример 1.3. Получение 2-(7-(3-циано-4-изопропоксибензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 5).
Стадия А. Получение 5-(гидроксиметил)-2-изопропоксибензонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали из 3-циано-4-изопропоксибензойной кислоты по методике, аналогичной описанной в примере 1.1 для стадий Е и Г.
'|| ЯМР (400 МГц, СПС1;) δ м.д. 1,40 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,72 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,6-4,69 (м, 3Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение 5-(хлорметил)-2-изопропоксибензонитрила.
5-(Гидроксиметил)-2-изопропоксибензонитрил (5,96 г, 31,2 ммоль) растворяли в толуоле (90 мл) и добавляли тионилхлорид (13,65 мл, 187 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли гексаном и промывали водой и насыщенным вводным раствором бикарбоната. Гексановый раствор высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (5,6 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СПСР) δ м.д. 1,41 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 4,52 (с, 2Н), 4,66 (септет, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение этил 2-(7-(3-циано-4-изопропоксибензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
Этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (1,237 г, 4,77 ммоль) растворяли в ДМФА (12 мл) и добавляли карбонат цезия (1,554 г, 4,77 ммоль). Реакционную смесь перемеши
- 36 019252 вали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли 5-(хлорметил)-2изопропоксибензонитрил (1,0 г, 4,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Г етерогенную смесь фильтровали через Се11!е® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (1,32 г).
ЖХМС ω/ζ==433,5 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,7, 11,1 Гц, 1Н), 2,69-2,88 (м, 4Н), 3,50-3,59 (м, 1Н), 4,16-4,26 (м, 2Н), 4,65 (септет, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 6,80 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,94-6,97 (м, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
Стадия Ό. Получение 2-(7-(3-циано-4-изопропоксибензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Этил 2-(7-(3-циано-4-изопропоксибензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (1,32 г, 3,05 ммоль) растворяли в диоксане (34 мл) и добавляли 1,0 М водный раствор ЫОН (9,16 мл, 9,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем нагревали до 35°С и перемешивали еще в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли до рН 3 1,0 М НС1 и распределяли между водой и этилацетатом. Отделяли органическую фазу и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение (1,23 г).
ЖХМС т/ζ 405.6 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (д, 1=5,9 Гц, 6Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=15,9, 9,0 Гц, 1Н), 2,58-2,77 (м, 4Н), 3,41-3,51 (м, 1Н), 4,79 (септет, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 6,69 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 12,1 (уш.с, 1Н).
Разделение хиральной ВЭЖХ.
Колонка: препаративная колонка с нормальной фазой СЫта1Се1 ΟΌ, 50x500 мм ΙΌ, размер частиц 20 мкм;
Элюент: 75% гексана/25%изопропанола с 0,05% трифторуксусной кислоты;
Градиент: изократический (постоянный состав);
Скорость потока: 60 мл/мин;
Детектор: 254 нм;
Время удерживания: 1-й энантиомер: 33 мин; 2-й энантиомер: 40 мин.
Пример 1.4. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 12).
Стадия А. Получение метил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата.
К раствору 4-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (10,37 г, 46,2 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,51 мл, 9,24 ммоль). Эту смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали водой. Затем полученное твердое вещество перемешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия для полного удаления остатка серной кислоты, фильтровали и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (10,18 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д. 3,96 (с, 3Н), 7,60 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение метил 4-циклопентил-3-(трифторметил)бензоата.
Циклопентилмагний хлорид (2 М раствор в эфире, 20,5 мл, 41,1 ммоль) добавляли к хлориду цинка(11) (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 88,0 мл, 44,0 моль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной таким образом суспензии при комнатной температуре добавляли метил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоат (7,00 г, 29,3 ммоль) и бис-(три-третбутилфосфин)палладий (1,35 г, 2,64 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (7,64 г).
ЖХМС т/ζ 273.2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,57-1,66 (м, 2Н), 1,68-1,82 (м, 2Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,04-2,21 (м, 2Н), 3,33-3,49 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 7,54 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Стадия С. Получение (4-циклопентил-3(трифторметил)фенил)метанола.
К раствору метил 4-циклопентил-3-(трифторметил)бензоата (8,16 г, 30,0 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли раствор боргидрида лития (2 М в тетрагидрофуране, 30,0 мл, 59,9 ммоль). Эту смесь
- 37 019252 нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Давали смеси остыть до комнатной температуры и осторожно гасили ее 1н. водным раствором НС1 до рН 5. Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла (1,21 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,56-1,63 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 1,81-1,91 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 3,37 (квинтет, 1=8,00 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=4,29 Гц, 2Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=1,14 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н).
Стадия Ό. Получение 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола.
К (4-циклопентил-3-(трифторметил)фенил)метанолу (1,21 г, 4,95 ммоль) добавляли тионилхлорид (5,5 мл, 74,2 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч, после чего давали остыть до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в лед и перемешивали в течение 5 мин, после чего экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (1,16 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,55-1,63 (м, 2Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,05-2,13 (м, 2Н), 3,37 (квинтет, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 7,46 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
Стадия Е. Получение этил 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К раствору этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (50,0 мг, 0,193 ммоль) и 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола (152,0 мг, 0,578 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли карбонат цезия (75,0 мг, 0,231 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали через Се1йе® и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение, в виде светло-розового масла (38,7 мг).
ЖХМС ш/х=486.5 [М+Н]+.
Стадия Е. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (38,7 мг, 0,080 ммоль) в смеси метанола (1,5 мл), тетрагидрофурана (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли гидрат ЫОН (11,7 мг, 0,279 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего подкисляли 1н. водным раствором НС1 до рН 4 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и высушивали в вакууме. Полученную пену растирали с водой до получения твердого вещества. Твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-розового твердого вещества (25,7 мг).
ЖХМС т/х=458,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,56-1,70 (м, 4Н), 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,95-2,11 (м, 3Н), 2,34 (дд, 1=16,04, 8,97 Гц, 1Н), 2,59-2,74 (м, 4Н), 3,21-3,25 (м, 1Н), 3,41-3,49 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,70 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 12,18 (уш.с, 1Н).
Разделение хиральной ВЭЖХ.
Колонка: препаративная колонка с нормальной фазой СЫга1Се1 ΟΌ, 50x500 мм ΙΌ, размер частиц 20 мкм;
Элюент: ΙΡΑ с 0,05% ТЕА/гексан с 0,05% ТЕА (8/92);
Градиент: изократический (постоянный состав);
Скорость потока: 60 мл/мин;
Детектор: 220 нм;
Время удерживания: 1-й энантиомер: 38,9 мин; 2-й энантиомер: 48,4 мин.
Пример 1.5. Получение 2-(7-((5-изопропоксипиразин-2-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 11).
Стадия А. Получение 2-изопропокси-5-метилпиразина.
К раствору 2-бром-5-метилпиразина (3 г, 17,34 ммоль) в 2-пропаноле (14 мл) добавляли пропан-2олат натрия (3,56 г, 43,3 ммоль) и нагревали действием микроволнового излучения при 115°С в течение 1,1 ч. Выпаривали органический растворитель и затем к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде коричневого масла (1,0 г).
ЖХМС т//=153,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,27 (д, 1=6,19 Гц, 6Н), 2,39 (с, 3Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н),
- 38 019252
7,99 (с, 1Н).
Стадия В. Получение 2-(бромметил)-5-изопропоксипиразина.
Смесь 2-изопропокси-5-метилпиразина (0,250 г, 1,65 ммоль), ΝΒ8 (0,293 г, 1,65 ммоль) и ΑΙΒΝ (0,270 г, 1,65 ммоль) в толуоле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляли 1 экв. ΝΒ8. Полученную реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде коричневого масла (35 мг).
Стадия С. Получение 2-(7-((5-изопропоксипиразин-2-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
Этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (0,035 г, 0,135 ммоль) и карбонат цезия (0,048 г, 0,148 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К этой смеси при 0°С добавляли раствор 2-(бромметил)-5-изопропоксипиразина (0,034 г, 0,148 ммоль) в ДМФА (0,20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием. Фильтрат очищали ВЭЖХ, получая этил 2-(7-((5изопропоксипиразин-2-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (11 мг). К полученному сложному эфиру, растворенному в диоксане (288 мкл), добавляли водный раствор ЫОН (1н., 72 мкл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч; после чего добавляли дополнительную порцию водного ЫОН (1н., 200 мкл). Продолжали перемешивание в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и подкисляли ее 1н. НС1 до рН 3. Полученную смесь очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (7 мг).
ЖХМС т//=382,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,31 Гц, 6Н), 1,95-2,18 (м, 1Н), 2,28-2,41 (м, 1Н), 2,562,79 (м, 4Н), 3,36-3,56 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 5,15-5,33 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=8,83 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,83 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н).
Пример 1.6. Получение 2-(7-(3-циано-4-(трифторметокси)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 7).
Стадия А. Получение 3-бром-4-(трифторметокси)бензойной кислоты.
4- (Трифторметокси)бензойную кислоту (2 г, 9,70 ммоль) и хлорид железа(111) (1,574 г, 9,70 ммоль) суспендировали в нитрометане (20 мл). К этой смеси при 0°С добавляли бром (0,497 мл, 9,70 ммоль). Раствор нагревали действием микроволнового излучения при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органическую фазу промывали водным раствором пентагидрата тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (1,5 г).
ЖХМС т/х=287.0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,67 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 13,47 (с, 1Н).
Стадия В. Получение 3-циано-4-(трифторметокси)бензойной кислоты.
3-Бром-4-(трифторметокси)бензойную кислоту (1,4 г, 4,91 ммоль) и цианид меди (0,572 г, 6,39 ммоль) смешивали в №метил-2-пирролидиноне (ΝΜΓ) (14 мл). Смесь нагревали в микроволновом устройстве при 200°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл). Добавляли Сс1Пс® и энергично перемешивали смесь в течение 10 мин. Твердые вещества отделяли фильтрованием. Органический слой промывали водой (125 мл) и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,979 г).
ЖХМС т//=232,3 [М+Н]+.
Стадия С. Получение 5-(гидроксиметил)-2-(трифторметокси)бензонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали из 3-циано-4-(трифторметокси)бензойной кислоты по аналогии с методикой, описанной в примере 1.3 для стадии А, в виде прозрачного масла.
ЖХМС т/х=218,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 4,81 (с, 2Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,67-7,71 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н).
Стадия Ό. Получение 5-(хлорметил)-2-(трифторметокси)бензонитрила.
5- (Гидроксиметил)-2-(трифторметокси)бензонитрил (0,150 г, 0,691 ммоль) смешивали с толуолом (2 мл) и добавляли тионилхлорид (0,303 мл, 4,14 ммоль). Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 15 мин. Добавляли воду и экстрагировали смесь гексаном (2x75 мл). Органические фазы обрабатывали водным раствором №1НСО3. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла (120 мг).
ЖХМС т/х=236,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ м.д. 1,98 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,59-7,62 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н).
- 39 019252
Стадия Е. Получение 2-(7-(3-циано-4-(трифторметокси)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
Этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (0,100 г, 0,386 ммоль) и карбонат цезия (0,138 г, 0,424 ммоль) растворяли в ДМФА (1,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем при 0°С добавляли 5-(хлорметил)-2-(трифторметокси)бензонитрил (0,100 г, 0,424 ммоль) в ДМФА (0,300 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем полученную реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Остаток смешивали с диоксаном (4 мл) и затем добавляли 1н. водный раствор ЫОН (1,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем гасили водой и подкисляли 3н. водным раствором НС1 до рН 3. Полученную смесь очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (0,040 г).
ЖХМС μ/ζ=431,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,00-2,20 (м, 1Н), 2,01-2,21 (м, 1Н), 2,23-2,43 (м, 1Н), 2,55-2,83 (м, 4Н), 3,33-3,57 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1=8,83, 2,52 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,83 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,67, 1,42 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,67, 2,05 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н).
Пример 1.7. Получение 2-(7-(2,4-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 8).
Стадия А. Получение этил 2-(7-(2,4-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К смеси этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (0,130 г, 0,5 ммоль) и К2СО3 (0,069 г, 0,500 ммоль) в ДМФА добавляли 1-(бромметил)-2,4-бис-(трифторметил)бензол (0,154 г, 0,500 ммоль). Эту смесь нагревали при 70°С в течение ночи, растворяли в этилацетате, промывали водой (дважды) и насыщенным раствором соли. Органическую фракцию высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,195 г).
ЖХМС щ^=486,3 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-(7-(2,4-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(2,4-бис-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)ацетата (0,191 г, 0,393 ммоль) в диоксане (1,312 мл) и воде (0,656 мл) добавляли №1ОН (0,826 мл, 0,826 ммоль). Эту смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. После промывания ЭСМ водный слой подкисляли 1 М НС1 и экстрагировали Е1ОЛс (трижды). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Мд§О4 и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества лилового цвета (19,9 мг).
ЖХМС щ^=458,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=15,98, 9,03 Гц, 1Н), 2,58-2,78 (м, 4Н), 3,41-3,52 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,99-8,19 (м, 3Н), 10,52 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н).
Пример 1.8. Получение 2-(7-(4-циклогексил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 2).
Стадия А. Получение 1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензола.
К тионилхлориду (20 мл, 275 ммоль) небольшими порциями добавляли (4-хлор-3(трифторметил)фенил)метанол (5,1 г, 24,22 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 23 ч. Смесь концентрировали и высушивали в высоком вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветной жидкости (5,41 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 4,58 (с, 2Н), 7,50-7,51 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н).
Стадия В. Получение этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
Смесь этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (222 мг, 0,856 ммоль), 1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензола (240 мг, 1,048 ммоль) и карбоната цезия (165 мг, 0,856 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через три дня добавляли дополнительную порцию карбоната цезия (165 мг, 0,856 ммоль). После перемешивания в течение еще 2 дней полученную смесь экстрагировали водой и СН2С12. Органическую фазу высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (258 мг).
ЖХМС щ^=452,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,06-2,14 (м, 1Н), 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,71-2,86 (м, 4Н), 3,51-3,57 (м, 1Н), 4,17-4,25 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,8, 2,5, 1Н), 6,96 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,8, 0,32 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,92 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
- 40 019252
Стадия С. Получение 2-(7-(4-циклогексил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
Смесь этил 2-(7-(4-хлор-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)ацетата (50 мг, 0,111 ммоль), 0,5 М циклогексилцинк(11)бромида (0,5 М в ТГФ, 3 мл, 1,5 ммоль) и бис(три-т-бутилфосфин)палладия (3 мг, 5,87 мкмоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли воду (1 мл), МеОН (1 мл) и гидрат ЫОН (70 мг, 1,668 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь очищали ВЭЖХ. Фракции, содержавшие продукт, подщелачивали 1 М раствором NаНСОз и отгоняли часть растворителя. Остаток экстрагировали 0,5 М лимонной кислотой и СН2С12. Органические фазы высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого клейкого вещества коричневого цвета (14,4 мг).
ЖХМС ™/ζ=472,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,38-1,50 (м, 4Н), 1,76-1,85 (м, 6Н), 2,11-2,17 (м, 1Н), 2,58-2,65 (м, 1Н), 2,75-2,93 (м, 5Н), 3,56-3,60 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Пример 1.9. Получение 2-(7-(4-(пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 13).
Стадия А. Получение этил 2-(7-(4-(пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
Смесь этил 2-(7-(4-хлор-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)ацетата (50,9 мг, 0,113 ммоль), пирролидина (0,047 мл, 0,563 ммоль), диацетоксипалладия (1,264 мг, 5,63 мкмоль), бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфина (3,36 мг, 11,0 мкмоль) и 2-метилпропан-2-олата натрия (27,1 мг, 0,282 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали действием микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч. Полученную смесь очищали ВЭЖХ. Фракции, содержавшие продукт, подщелачивали 1 М NаНСО3 и концентрировали. Остаток экстрагировали 0,5 М лимонной кислотой и СН2С12. Органическую фазу высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (17,8 мг).
ЖХМС ™/ζ=487,4 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-(7-(4-(пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(4-(пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (17,8 мг, 0,037 ммоль) в 5 мл смеси (ТГФ/вода/МеОН 3:1:1) добавляли гидрат ЫОН (7,68 мг, 0,183 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч из смеси удаляли часть летучих компонентов и остаток экстрагировали 0,5 М лимонной кислотой и СН2С12. Органические фазы высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого клейкого вещества коричневатого цвета (16,3 мг).
ЖХМС т/ζ 459,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,83-1,95 (м, 4Н), 2,09-2,16 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 2,73-2,90 (м, 4Н), 3,27-3,35 (м, 4Н), 3,53-3,59 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,96-7,01 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Пример 1.10. Получение 2-(7-(4-изобутил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 14).
Этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (200 мг, 0,443 ммоль) растворяли в ТГФ (7 мл) и добавляли изобутилцинк(11)бромид (2,66 мл, 1,328 ммоль) и бис-(три-т-бутилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и нагревали до 50°С. После перемешивания в течение 24 ч добавляли изобутилцинк(11)бромид (4 мл) и нагревали смесь до 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1,0 М ЫОН (5 мл) и диоксан (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем подкисляли 1 М НС1 до рН 3. Водную смесь три раза экстрагировали Е!ОАс. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (33 мг).
ЖХМС т/ζ 446,7 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,89 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=15,9, 9,0 Гц, 1Н), 2,60-2,76 (м, 6Н), 3,42-3,50 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 10,47 (уш.с, 1Н).
Пример 1.11. Получение 2-(7-(4-неопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 15).
Этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (200 мг, 0,443 ммоль) растворяли в ТГФ (7,0 мл) и добавляли неопентилцинк(11)йодид (2,66 мл 0,5 М рас
- 41 019252 твора в ТГФ) и бис-(три-т-бутилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и нагревали до 50°С. После перемешивания в течение 24 ч добавляли неопентилцинк(11)йодид (5,0 мл 0,5 М раствора в ТГФ) и нагревали смесь до 90°С. Реакционный сосуд охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 1,0 М ООН (5 мл) и диоксан (5,0 мл). После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь подкисляли 1 М НС1 до рН 3 и три раза экстрагировали Е!ОАс. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализовали бикарбонатом натрия и затем подкисляли до рН 5 1,0 М лимонной кислотой. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс и органический слой два раза промывали водой. Слой Е!ОАс высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (12,3 мг).
ЖХМС т/х=460,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 0,96 (с, 9Н), 2,08-2,19 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1=17,0, 10,9 Гц, 1Н), 2,732,90 (м, 6Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,0 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н).
Пример 1.12. Получение 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 16).
Указанный в заглавии продукт был выделен как побочный продукт при синтезе соединения примера 1.11.
ЖХМС т//=424,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1=17,3, 11,0 Гц, 1Н), 2,72-2,89 (м, 4Н), 3,53-3,63 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н).
Пример 1.13. Получение 2-(7-(3-циано-4-циклогексилбензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 17).
Стадия А. Получение метил 3-циано-4-гидроксибензоата.
К смеси метил 3-бром-4-гидроксибензоата (1,78 г, 7,70 ммоль) и цианида меди(1) (0,897 г, 10,02 ммоль) добавляли NМР (10 мл). Смесь нагревали до 200°С в течение 2 ч при действии микроволнового излучения. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и гасили 1н. водным раствором НС1. После добавления насыщенного раствора соли отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении и растирали с холодной водой, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,63 г).
ЖХМС 111// 178,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 3,92 (с, 3Н), 6,55 (уш.с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=8,72, 2,15 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=1,89 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение метил 3-циано-4-(трифторметилсульфонилокси)бензоата.
К суспензии метил 3-циано-4-гидроксибензоата (1,24 г, 7,0 ммоль) в дихлорметане (35 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,8 мл, 10,7 ммоль), диизопропилэтиламин (1,8 мл, 10,3 ммоль) и НН-диметиламинопиридин (0,21 г, 1,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1. Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде коричневого масла (1,44 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 3,99 (с, 3Н), 7,59 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,84, 2,15 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение метил 3-циано-4-циклогексилбензоата.
К раствору метил 3-циано-4-(трифторметилсульфонилокси)бензоата (0,7 г, 2,26 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре добавляли 0,5 М раствор циклогексилцинк(11)бромида в тетрагидрофуране (13,6 мл, 6,8 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (0,058 г, 0,113 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученной смеси давали остыть до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и фильтровали через Се1йе®. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (0,24 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЮ δ м.д. 1,24-1,33 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 4Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 7,45 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,15, 1,71 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
- 42 019252
Стадия Ό. Получение 2-циклогексил-5-(гидроксиметил)бензонитрила.
К раствору метил-3-циано-4-циклогексилбензоата (299,0 мг, 1,229 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли 2 М раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (1,23 мл, 2,46 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. водным раствором НС1 до значения рН 5. После добавления насыщенного раствора соли смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (190,5 мг).
ЖХМС т/х=216.5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,23-1,33 (м, 1Н), 1,41-1,52 (м, 4Н), 1,76-1,83 (м, 1Н), 1,84-1,92 (м, 4Н), 2,90-3,05 (м, 1Н), 4,70 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,27, 1,71 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,39 Гц, 1Н).
Стадия Е. Получение 5-(хлорметил)-2-циклогексилбензонитрила.
К 2-циклогексил-5-(гидроксиметил)бензонитрилу (190,5 мг, 0,885 ммоль) добавляли тионилхлорид (5,0 мл, 68,1 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч и затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливали на лед и перемешивали в течение 5 мин. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (184,9 мг).
ЖХМС т/х=234,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,23-1,31 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 4Н), 1,76-1,82 (м, 1Н), 1,83-1,92 (м, 4Н), 2,93-3,03 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,37 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,02, 1,83 Гц, 1Н), 7, 62 (д, 1=1,64 Гц, 1Н).
Стадия Г. Получение этил 2-(7-(3-циано-4-циклогексилбензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К раствору этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (166,0 мг, 0,641 ммоль) и 5-(хлорметил)-2-циклогексилбензонитрила (147,0 мг, 0,629 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат цезия (246,0 мг, 0,755 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через СеШе®, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде желтой пены (185,3 мг).
ЖХМС т//=457,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,18-1,28 (м, 1Н), 1,30 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,41-1,52 (м, 4Н), 1,79 (дд, 1=12,82, 1,33 Гц, 1Н), 1,85-1,93 (м, 4Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,80, 11,24 Гц, 1Н), 2,68-2,86 (м, 4Н), 2,94-3,04 (м, 1Н), 3,49-3,61 (м, 1Н), 4,16-4,25 (м, 2Н), 5.06 (с, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,15, 1,71 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,47 (уш.с, 1Н).
Стадия С. Получение 2-(7-(3-циано-4-циклогексилбензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(3-циано-4-циклогексилбензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)ацетата (185,3 мг, 0,406 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫОН (1,22 мл, 1,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и затем подкисляли 1н. водным раствором НС1 до рН 4. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растирали с дихлорметаном, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества розового цвета (98,9 мг).
ЖХМС т/х=429,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сй) δ м.д. 1,21-1,31 (м, 1Н), 1,33-1,54 (м,4Н), 1,68-1,74 (м, 1Н), 1,74-1,88 (м,4Н), 2,08 (дд, 1=4,93, 3,54 Гц, 1Н), 2,34 (дд, 1=16,04, 8,97 Гц, 1Н), 2,61-2,76 (м, 4Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 3,45 (уш.с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 6,70 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,15, 1,71 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 12,18 (уш.с, 1Н).
Пример 1.14. Получение 2-(7-(4-пропил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 18).
Стадия А. Получение этил 2-(7-(4-пропил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К раствору этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1, 2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил)ацетата (213,8 мг, 0,473 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 0,5 М раствор пропилцинкбромида в тетрагидрофуране (4,7 мл, 2,4 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (24,7 мг, 0,047 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 64 ч. Затем смеси давали остыть до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и фильтровали. Фильтрат экстрагирова
- 43 019252 ли этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде желтой пены (69,1 мг).
ЖХМС т/ζ 460.5 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-(7-(4-пропил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(4-пропил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (75,8 мг, 0,165 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫОН (0,495 мл, 0,495 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь гасили 1н. водным раствором НС1 до рН 5. После добавления насыщенного раствора соли смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде розовой пены (9,7 мг).
ЖХМС т/ζ 432,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);С\) δ м.д. 0,98 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,57-1,71 (м, 2Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 2,60 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 2,66-2,83 (м, 5Н), 3,46-3,57 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,76 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,86 (уш.с, 1Н).
Пример 1.15. Получение 2-(7-(4-циклобутил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 21).
К раствору этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил)ацетата (202,8 мг, 0,449 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли 0,5 М раствор циклобутилцинк(11)бромида в тетрагидрофуране (8,98 мл, 4,49 ммоль) и бис-(три-тбутилфосфин)палладий (46,8 мг, 0,090 ммоль). Эту смесь нагревали при 90°С в течение 63 ч. Затем смесь гасили 1н. водным раствором НС1 и фильтровали через С'сШс®. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли для удаления избытка НС1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ. Объединенные фракции растирали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до получения основной реакции раствора и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и подкисляли до рН 4. Органический слой промывали водой, пока водный слой не становился нейтральным. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества розового цвета (32,3 мг).
ЖХМС т/ζ 444,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,93-2,02 (м, 1Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 2,16-2,28 (м, 4Н), 2,34 (дд, 1=15,98, 9,03 Гц, 1Н), 2,60-2,75 (м, 4Н), 3,41-3,51 (м, 1Н), 3,74-3,84 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 6,70 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,66-7,78 (м, 3Н), 10,46 (с, 1Н), 12,20 (уш.с, 1Н).
Пример 1.16. Получение 2-(7-(4-циклопропил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 22).
К раствору этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил)ацетата (200,5 мг, 0,444 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли 0,5 М раствор циклопропилцинк(11)бромида в тетрагидрофуране (8,87 мл, 4,44 ммоль) и бис-(три-тбутилфосфин)палладий (46,3 мг, 0,089 ммоль). Эту смесь нагревали при 90°С в течение 63 ч. Затем смесь гасили 1н. водным раствором НС1 и фильтровали через С'сШс®. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли для удаления избытка НС1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ. Объединенные фракции растирали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до получения основной реакции раствора и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и подкисляли до рН 4. Органический слой промывали водой, пока водный слой не становился нейтральным. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (36,6 мг).
ЖХМС т/ζ 430,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 0,74-0,88 (м, 2Н), 0,98-1,07 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,34 (дд, 1=15,98, 9,03 Гц, 1Н), 2,59-2,76 (м, 4Н), 3,39-3,52 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,69 (дд, 1=8,72, 2,53 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,10-7,26 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,14 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 12,20 (уш.с, 1Н).
Пример 1.17. Получение 2-(7-((6-циклопентил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 19).
Стадия А. Получение 2-хлор-5-(хлорметил)-3-(трифторметил)пиридина.
К охлажденному раствору 5-(хлорметил)-2-метокси-3-(трифторметил)пиридина (0,3 г, 1,33 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) по каплям добавляли РОС13 (1,02 г, 6,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в
- 44 019252 течение 1 ч при 100°С в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь воды со льдом (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЭСМ (трижды) и объединенные органические фракции промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение, указанное в заглавии (0,20 г).
ЖХМС ι/ζ==230,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 4,62 (с, 2Н), 8,06 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение этил 2-[7-{(6-хлор-5-трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3 -ил] ацетата.
Исходя из этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата и 2-хлор-5(хлорметил)-3-(трифторметил)пиридина по методике, аналогичной описанной в примере 1.4 для стадии Е, получали указанное в заглавии соединение.
ЖХМС 111// 453,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,06-2,14 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,9, 11,2 Гц, 1Н), 2,71-2,86 (м, 4Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 4,16-4,24 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,81 (дд, 1=8,7 и 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,52 (уш.с, 1Н), 8,63 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение этил 2-[7-{(6-циклопентил-5-трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь] индол-3 -ил] ацетата.
Исходя из этил 2-[7-{(6-хлор-5-трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетата и циклопентилцинк(11)бромида, по методике, аналогичной описанной в примере 1.8 для стадии С, получали указанное в заглавии соединение.
ЖХМС ι/ζ=487,4 [М+Н]+.
Стадия И. Получение 2-[7-{(6-циклопентил-5-трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусной кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали из этил 2-[7-{(6-циклопентил-5-трифторметил)пиридин3-ил}метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетата по методике, аналогичной описанной в примере 1.4 для стадии Г.
ЖХМС ι/ζ=459,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,68-1,75 (м, 2Н), 1,87-1,95 (м, 4Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 2,62 (дд, 1=17,1 и 10,8 Гц, 1Н), 2,72-2,88 (м, 4Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,55-3,62 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,35 (уш.с, 1Н), 8,80 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).
Пример 1.18. Получение 2-(7-((6-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-
1.2.3.4- тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 23).
Стадия А. Получение этил 2-[7-{(6-пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-
1.2.3.4- тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетата.
Этил 2-[7-{(6-хлор-5-трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил]ацетат (60 мг, 0,132 ммоль), пирролидин (47 мг, 0,66 ммоль), Εΐ3Ν (67 мг, 0,66 ммоль) и 1РА (0,7 мл) нагревали в толстостенной пробирке при действии микроволнового излучения при 180°С в течение 2 ч. Смесь очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (20 мг).
ЖХМС ι/ζ=488,5 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-[7-{(6-пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусной кислоты.
Исходя из этил 2-[7-{(6-пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетата по методике, аналогичной описанной в примере 1.4 для стадии Г, получали указанное в заглавии соединение.
ЖХМС ι/ζ=460,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 4Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 2,60 (дд, 1=17,1, 10,6 Гц, 1Н), 2,74-2,87 (м, 4Н), 3,55-3,62 (м, 5Н), 4,97 (с, 2Н), 6,80 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,30 (уш.с, 1Н), 8,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Пример 1.19. Получение 2-(7-((6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 20).
Стадия А. Получение этил 2-[7-((6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетата.
Исходя из этил 2-[7-{(6-хлор-5-трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетата и гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина по методике, аналогичной описанной в примере 1.18 для стадии А, получали указанное в заглавии соединение.
ЖХМС ι/ζ=524,4 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-[7-{6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил}метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусной кислоты.
Этил 2-[7-{6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}метокси-1,2,3,4- 45 019252 тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]ацетат гидролизовали 1н. ЫОН по методике, аналогичной описанной в примере 1.4 для стадии Е, получая указанное в заглавии соединение.
ЖХМС т/ζ 496,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,35-2,46 (м, 2Н), 2,60 (дд, 1=17,1, 10,8 Гц, 1Н), 2,74-2,88 (м, 4Н), 3,54-3,61 (м, 1Н), 3,84 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=13,4 Гц, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,80 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,39 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Пример 1.20. Получение 2-(7-(4-(метилсульфонил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 30).
Стадия А. Получение этил 2-(7-(4-(метилсульфонил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К перемешиваемой смеси этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (50 мг, 0,19 ммоль) и карбоната цезия (94 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли 1-(бромметил)-4(метилсульфонил)бензол (72 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и отделяли твердое вещество фильтрованием. Фильтрат концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ, получая указанное в заглавии соединение (40 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХМС т^=428,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,07-2,15 (м, 1Н),2,50 (дд, 1=16,7 и 11,2 Гц, 1Н), 2,70-2,86 (м, 4Н), 3,05 (с, 3Н), 3,52-3,58 (м, 1Н), 4,17-4,25 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,49 (с, 1Н).
Стадия В. Получение 2-(7-(4-(метилсульфонил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил)уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этил 2-(7-(4-(метилсульфонил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (40 мг, 0,094 ммоль) в диоксане добавляли 1 М водный раствор ЫОН (0,47 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Удаляли часть растворителя, разбавляли водой и подкисляли раствором НС1. Розоватое твердое вещество собирали и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (26 мг).
ЖХМС т^=400,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,04-2,08 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=16,0 и 9,0 Гц, 1Н), 2,63-2,75 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 3,45-3,50 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1=8,7 и 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 10,47 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н).
Пример 1.21. Получение 2-(7-(4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 28).
Стадия А. Получение метил 4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)бензоата.
К перемешиваемому раствору метил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата (238 мг, 1,0 ммоль) и бис(три-т-бутилфосфин)палладия(0) (51 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли (циклогексилметил)цинк(11)бромид (6 мл, 3,00 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение (280 мг) в виде бесцветного масла.
ЖХМС т^=301,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0,96-1,06 (м, 2Н), 1,14-1,22 (м, 3Н), 1,62-1,72 (м, 6Н), 2,71 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,0 и 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=1,4 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)фенил)метанола.
К перемешиваемому раствору метил-4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)бензоата (280 мг, 0,93 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 2 М раствор боргидрида лития в ТГФ (0,93 мл, 1,86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали, выливали в воду, подкисляли раствором НС1 до рН 4 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (190 мг) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0,96-1,06 (м, 2Н), 1,14-1,22 (м, 3Н), 1,62-1,72 (м, 6Н), 2,67 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,0 и 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение 4-(бромметил)-1-(циклогексилметил)-2-(трифторметил)бензола.
К перемешиваемому раствору (4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)фенил)метанола (80 мг, 0,29 ммоль) в сухом ЭСМ (1 мл) при 0°С добавляли трибромфосфин (11 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в воду и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Остаток очищали колоночной
- 46 019252 хроматографией, получая указанное в заглавии соединение (80 мг) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 0,96-1,06 (м, 2Н), 1,14-1,22 (м, 3Н), 1,55-1,72 (м, 6Н),2,65 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,0 и 1,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия Ό. Получение этил 2-(7-(4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К перемешиваемой смеси этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (40 мг, 0,15 ммоль) и карбоната цезия (75 мг, 0,23 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 4-(бромметил)-1(циклогексилметил)-2-(трифторметил)бензол (78 мг, 0,23 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали и очищали остаток препаративной ТСХ, получая указанное в заглавии соединение (40 мг) в виде масла.
ЖХМС тУ=514,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ м.д. 0,96-1,06 (м, 2Н), 1,14-1,22 (м, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,55-1,72 (м, 6Н), 2,07-2,15 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,7 и 11,2 Гц, 1Н), 2,66 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,70-2,86 (м, 4Н), 3,52-3,58 (м, 1Н), 4,18-4,25 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,9 и 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н).
Стадия Е. Получение 2-(7-(4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этил 2-(7-(4-(циклогексилметил)-3-(трифторметил)бензилокси)-
1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (40 мг, 0,078 ммоль) в диоксане добавляли 1 М водный раствор ЬЮН (0,39 мл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Удаляли часть растворителя, затем остаток разбавляли водой и подкисляли раствором НС1. Собирали розоватое твердое вещество и после высушивания получали указанное в заглавии соединение (19,5 мг).
ЖХМС тУ=486,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,96-1,06 (м, 2Н), 1,14-1,22 (м, 3Н), 1,55-1,70 (м, 6Н), 2,05-2,10 (м, 1Н), 2,40 (дд, 1=16,0 и 9,0 Гц, 1Н), 2,62-2,75 (м, 6Н), 3,42-3,50 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1=8,7 и 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 12,20 (уш, 1Н).
Пример 1.22. Получение 2-(7-(4-(этиламино)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 27).
К смеси этил 2-(7-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)ацетата (50 мг, 0,11 ммоль) с диоксаном добавляли 2-дициклогексилфосфино-2'-ЩУдиметиламино)бифенил (4,4 мг, 0,011 ммоль), Рй2йЬа3 (5 мг, 5,5 мкмоль), 2 М этанамин в ТГФ (0,28 мл, 0,55 ммоль) и трет-бутоксид натрия (21 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч при действии микроволнового излучения, гасили насыщенным раствором ХН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали, во-первых, препаративной ТСХ и затем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (7 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС тУ=433,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 2,62 (дд, 1=17,0 и 10,9 Гц, 1Н), 2,75-2,86 (м, 4Н), 3,23 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,54-3,62 (м, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 6,73 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,5 и 1,7 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н).
Пример 1.23. Получение 2-(7-(4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 26).
Стадия А. Получение циклопропилметил 4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензоата.
К раствору 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензойной кислоты (0,483 г, 2,343 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли С§2СО3 (2,29 г, 7,03 ммоль) и затем (бромметил)циклопропан (0,568 мл, 5,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и смешивали с ЕЮАс. Органический раствор промывали водой (трижды), высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (0,643 г).
ЖХМС тУ=315,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ м.д. 0,33-0,44 (м, 4Н), 0,59-0,69 (м, 4Н), 1,21-1,34 (м, 2Н), 4,01 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 4,15 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=8,72, 2,15 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение 4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
К раствору циклопропилметил 4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензоата (0,642 г, 2,043 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (1:1, 10 мл) добавляли ЬЮН (1 М, водн.) (12,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, гасили НС1 (1 М, водн.) и экстрагировали ЕЮАс (дважды). Объединенные
- 47 019252 экстракты высушивали над Мд8О4 и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,502 г).
ЖХМС ™/ζ=261,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0,39-0,46 (м, 2Н), 0,62-0,71 (м, 2Н), 1,23-1,38 (м, 1Н), 4,03 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,72, 2,15 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение (4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)фенил)метанола.
К раствору 4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензойной кислоты в ТГФ (7 мл) при 0°С медленно добавляли ВН3-ЭМ8 (2,0 М в ТГФ) (1,592 мл, 3,18 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь при 0°С медленно добавляли к насыщенному раствору NаНСО3 и экстрагировали Е!ОАс (трижды). Объединенные экстракты высушивали над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (0,358 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0,34-0,43 (м, 2Н), 0,57-0,67 (м, 2Н), 1,22-1,32 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,96 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,46, 2,02 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н).
Стадия Ό. Получение 4-(хлорметил)-1-(хлорпропилметокси)-2-(трифторметил)бензола.
К раствору (4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)фенил)метанола (0,258 г, 1,454 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли тионилхлорид (0,637 мл, 8,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали гексаном (дважды). Объединенные экстракты промывали NаНСО3 (трижды), высушивали над Мд8О4 и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,275 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0,36-0,43 (м, 2Н), 0,59-0,67 (м, 2Н), 1,21-1,34 (м, 1Н), 3,95 (д, 1=6,44 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 6,95 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,53, 2,34 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,15 Гц, 1Н).
Стадия Е. Получение этил 2-(7-(4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К раствору этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (0,069 г, 0,264 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Ск2СО3 (0,086, 0,264 ммоль) и затем 4-(хлорметил)-1(хлорпропилметокси)-2-(трифторметил)бензол (0,070 г, 0,264 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла (0,023 г).
ЖХМС ιιι/ζ 488,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ м.д. 0,35-0,44 (м, 2Н), 0,58-0,67 (м, 2Н), 1,24-1,34 (м, 4Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,51 (дд, 1=16,74, 11,05 Гц, 1Н), 2,68-2,90 (м, 4Н), 3,49-3,61 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=6,44 Гц, 2Н), 4,15-4,27 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 6,93-7,02 (м, 2Н), 7,20 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,53, 1,96 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 8,45 (уш.с, 1Н).
Стадия Р. Получение 2-(7-(4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (22,9 мг, 0,047 ммоль) в диоксане добавляли 1 М ЫОН (0,188 мл, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 3 ч, смешивали с Е!ОАс и промывали 1 М НС1. Е!ОАс экстракт высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ/МС, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества.
ЖХМС ™/ζ=460,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,30-0,38 (м, 2Н), 0,52-0,59 (м, 2Н), 1,17-1,27 (м, 1Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=15,98, 8,91 Гц, 1Н), 2,59-2,76 (м, 4Н), 3,99 (д, 1=6,69 Гц, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,69 (дд, 1=8,84, 2,40 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 10,45 (с, 1Н).
Пример 1.24. Получение 2-(7-(4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 24).
Стадия А. Получение циклопентил 4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензоата.
Исходя из бромциклопропана получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии А в виде масла.
ЖХМС ™/ζ=343,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, δ м.д. 1,58-1,72 (м, 4Н), 1,75-1,88 (м, 6Н), 1,88-2,02 (м, 6Н), 4,87-4,99 (м,
1Н), 5,32-5,45 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,72, 2,02 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=1,89 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение 4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
Исходя из циклопентил 4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензоата получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии В, в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Μ/ζ=275,4 [М+Н]+.
- 48 019252
Стадия С. Получение (4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)фенил)метанола.
Исходя из 4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензойной кислоты получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии С, в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,61-1,68 (м, 2Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,96 (м, 4Н), 4,64 (с, 2Н),
4.84- 4,91 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,59, 2,15 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,89 Гц, 1Н).
Стадия И. Получение 4-(хлорметил)-1-(циклопентилокси)-2-(трифторметил)бензола.
Исходя из (4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)фенил)метанола получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1,23 для стадии И, в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 4,56 (с, 2Н),
4.84- 4,90 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,53, 2,34 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,15 Гц, 1Н).
Стадия Е. Получение этил 2-(7-(4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
Исходя из 4-(хлорметил)-1-(циклопентилокси)-2-(трифторметил)бензола получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии Е, в виде масла.
ЖХМС т//=502,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,57-1,69 (м, 2Н), 1,76-1,97 (м, 6Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,51 (дд, 1=16,74, 11,18 Гц, 1Н), 2,68-2,89 (м, 4Н), 3,49-3,61 (м, 1Н), 4,14-4,28 (м, 2Н), 4,84-4,91 (м, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,94-7,04 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,45 (уш.с, 1Н).
Стадия Е. Получение 2-(7-(4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии Е, в виде твердого вещества.
ЖХМС т/х=474,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,53-1,79 (м, 6Н), 1,82-1,97 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=15,92, 8,97 Гц, 1Н), 2,58-2,79 (м, 4Н), 3,41-3,51 (м, 1Н), 4,94-5,08 (м, 3Н), 6,69 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=9,22 Гц, 1Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 10,45 (с, 1Н), 12,18 (уш.с, 1Н).
Пример 1.25. Получение 2-(7-(4-циано-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 25).
Стадия А. Получение 4-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)бензонитрила.
К раствору (4-хлор-3-(трифторметил)фенил)метанола (0,300 г, 1,425 ммоль) в ИМА добавляли дицианид цинка (0,335 г, 2,85 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,165 г, 0,142 ммоль). Из реакционного сосуда откачивали воздух и заполняли его азотом, затем нагревали при 150°С в течение 6 ч под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Е1ОАс. Е1ОАс экстракт промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Мд§О4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,105 г).
ЖХМС т/х=202,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,98 (уш.с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 7,69 (д, 1=0,88 Гц, 1Н), 7,77-7, 88 (м, 2Н).
Стадия В. Получение 4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензонитрила.
Исходя из 4-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)бензонитрила, получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии И, в виде масла.
ЖХМС т/х=220,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,65 (с, 2Н), 7,73 (д, 1=1,39 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=7,71 Гц, 2Н).
Стадия С. Получение этил 2-(7-(4-циано-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
Исходя из 4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензонитрила, получали указанное в заглавии соединение по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии Е, в виде масла.
ЖХМС т/х=443,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 2,03-2,18 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,80, 11,24 Гц, 1Н), 2,68-2,91 (м, 4Н), 3,48-3,63 (м, 1Н), 4,13-4,28 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,72, 2,53 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,81-7,88 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,52 (уш.с, 1Н).
Стадия И. Получение 2-(7-(4-циано-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1.23 для стадии Е, в виде твердого вещества.
ЖХМС т/х=415,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,01-2,14 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=15,98, 9,03 Гц, 1Н), 2,57-2,78 (м, 4Н), 3,38-3,53 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,72 Гц,
- 49 019252
1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=7,96 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 12,18 (уш.с, 1Н).
Пример 1.26. Получение 2-(7-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 29).
К раствору 2-(7-(4-циано-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (9,0 мг, 0,022 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 1 М ЫОН (водн.) (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Добавляли 1 М НС1 (водн.) для доведения рН до 3. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракт высушивали над Мд§О4 и остаток очищали препаративной ВЭЖХ/МС, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (2,1 мг).
ЖХМС т/х=433,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,01-2,14 (м, 1Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 2,57-2,78 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 6,72 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,50-7,59 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 12,17 (уш.с, 1Н).
Пример 1.27. Получение 2-(7-(4-(пиразин-2-ил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил)уксусной кислоты (соединения 31).
Стадия А. Получение (4-(пиразин-2-ил)фенил)метанола.
Смесь 2-хлорпиразина (0,230 мл, 2,62 ммоль), 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (517 мг, 3,41 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (303 мг, 0,262 ммоль) и 2 М водного раствора фосфата калия (2,62 мл, 5,24 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 80°С в течение ночи в атмосфере азота. Смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом.
Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (350 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХМС т//=187,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 4,79 (с, 2Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=2,4 и 1,6 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение 4-(пиразин-2-ил)бензил метансульфоната.
К перемешиваемому раствору (4-(пиразин-2-ил)фенил)метанола (40 мг, 0,22 ммоль) и ΌΙΕΑ (56 мкл, 0,32 ммоль) в ЭСМ (1 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (29,5 мг, 0,258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, выливали в воду и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение (50 мг) без дополнительной очистки.
ЖХМС т/х=265,1 [М+Н]+.
Стадия С. Получение этил 2-(7-(4-(пиразин-2-ил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К смеси этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (20 мг, 0,077 ммоль) и карбоната цезия (38 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 4-(пиразин-2ил)бензилметансульфонат (41 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ, получая указанное в заглавии соединение (15 мг).
ЖХМС т/х=428,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=16,7 и 11,2 Гц, 1Н), 2,70-2,87 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,18-4,24 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,87 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=2,3 и 1,6 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=1,4 Гц, 1Н).
Стадия Ό. Получение 2-(7-(4-(пиразин-2-ил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этил 2-(7-(4-(пиразин-2-ил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (15 мг, 0,035 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 1 М раствор гидроксида лития (0,175 мл, 0,175 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и подкисляли раствором НС1. Смесь очищали ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (8 мг) в виде розоватого твердого вещества.
ЖХМС 111// 400,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,04-2,12 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=16,0 и 9,0 Гц, 1Н), 2,62-2,75 (м, 4Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 6,74 (дд, 1=8,7 и 2,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,72 (дд, 1=2,3 и 1,6 Гц, 1Н), 9,26 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н).
Пример 1.28. Получение 2-(7-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 32).
Стадия А. Получение этил 2-(7-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
В 4-мл сосуд помещали этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (64,8
- 50 019252 мг, 0,250 ммоль), карбонат цезия (81 мг, 0,250 ммоль) и 4-(4-(бромметил)фенил)-1,2,3-тиадиазол (63,8 мг, 0,250 ммоль). Добавляли ΌΜΆ (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отделяли фильтрованием и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (42,7 мг).
ЖХМС т/ζ 434.2 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2-(7-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)ацетата (42,7 мг, 0,030 ммоль) в диоксане добавляли 1 М раствор ЫОН (0,394 мл, 0,394 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь растворяли в ЕЮАс и промывали 1 М НС1. ЕЮАс экстракт высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества.
ЖХМС т/ζ 406,4 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,03-2,12 (м, 1Н), 2,36 (дд, 1=16,04, 8,97 Гц, 1Н), 2,58-2,79 (м, 4Н), 3,41-3,51 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,74 (дд, 1=8,78, 2,46 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 9,61 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 12,19 (уш.с, 1Н).
Пример 1.29. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 12).
Стадия А. Получение метил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата.
К раствору 4-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (200 г, 891 ммоль) в МеОН (600 мл, 14,8 моль) добавляли серную кислоту (27 мл, 445 ммоль). Эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч, давали ей остыть и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный жидкий остаток (~250 мл) выливали в смесь льда с водой, причем наблюдалось образование белой суспензии. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали 0,05н. раствором №ЮН (3x200 мл), затем Н2О (3x200 мл). Твердое вещество высушивали в вакууме в течение 16 ч и затем 4 ч при 40°С, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества (197,0 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 3,98 (с, 3Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение метил 4-циклопентил-3-(трифторметил)бензоата.
К раствору метил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата (196,7 г, 824 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 7,8°С по каплям добавляли циклопентилцинк(П)бромид (1979 мл, 989 ммоль). На завершающей стадии добавления температура повышалась до 22°С. При этой же температуре к темно-коричневому раствору добавляли бис-(три-т-бутилфосфин)палладий (21,07 г, 41,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Смесь добавляли к насыщенному водному раствору ЫаНСО3 (100 мл) при 0°С, перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем при 22°С в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Отфильтрованное твердое вещество промывали Е1ОАс (3x300 мл), объединяли фильтрат с полученным ранее концентратом и промывали объединенную органическую фазу Н2О (2x600 мл), насыщенным раствором соли (2x500 мл), высушивали (Ыа28О4), декантировали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде оранжевого масла (227 г) без дополнительной очистки.
ЖХМС т^=273,4 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 3,46 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение (4-циклопентил-3-(трифторметил)фенил)метанола.
К раствору метил 4-циклопентил-3-(трифторметил)бензоата (224 г, 823 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при 22°С по каплям добавляли ЫВН4 (494 мл, 987 ммоль, 2 М раствор в ТГФ). Полученную суспензию перемешивали при 85,5°С в течение 5,5 ч. Темно-коричневый раствор охлаждали до 0°С и доводили рН до 5 медленным добавлением 6н. НС1 (130 мл). Разделяли слои и к водной фазе добавляли Н2О (250 мл) и №1С1 (20 г). Объединенные водные фазы экстрагировали Е1ОАс (2x500 мл). Слой Е1ОАс добавляли к ранее отделенной органической фазе и объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Полученную суспензию фильтровали через слой целита/Ыа28О4 и промывали твердое вещество Е1ОАс (3x400 мл). Объединенные органические фазы упаривали на роторном испарителе и темно-коричневый маслянистый остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветной жидкости (110 г).
ЖХМС т^=243,3 [М-Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,67-1,55 (м, 2Н), 1,82-1,69 (м, 2Н), 1,95-1,83 (м, 2Н), 2,19-2,04 (м, 2Н), 3,39 (квинтет, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н).
- 51 019252
Стадия Ό. Получение 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола.
К (4-циклопентил-3-(трифторметил)фенил)метанолу (110 г, 113 ммоль) по каплям добавляли тионилхлорид (329 мл, 4,50 моль) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси в пределах 10-25°С (при охлаждении ледяной водой). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3,5 ч, затем еще 6 ч при 25°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток при энергичном перемешивании выливали в смесь воды со льдом (450 мл). Разделяли слои и экстрагировали водную фазу СН2С12 (3x400 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (400 мл), насыщенным раствором соли (2x400 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали через свежую порцию Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого масла (113,3 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,94-1,84 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 3,39 (квинтет, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия Е. Получение этил 2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К раствору 2-йод-4-метоксианилина (20,0 г, 80 ммоль), этил-2-(оксоциклопентил)ацетата (20,5 г, 120 ммоль, 1,5 экв.) и тетраэтилортосиликата (21,7 г, 104 ммоль, 1,3 экв.) в безводном ДМФА (100 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридина (0,807 г, 3,21 ммоль, 0,04 экв.). Темно-коричневый раствор перемешивали при 135°С в течение 5 ч в атмосфере Ν2, давали ему охладиться до 100°С и затем добавляли О1РЕА (31,1 г, 241 ммоль, 3 экв.) и потом Рб(ОАс)2 (0,541 г, 2,41 ммоль, 0,03 экв.). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 22 ч в атмосфере Ν2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с ЭСМ, фильтровали через пробку оксида кремния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение.
ЖХМС т/ζ 274.4 [М+Н]+.
Стадия Е. Получение этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
ЭСМ (305 мл) помещали в 1 л 3-горлую круглодонную колбу и охлаждали до температуры (внутренней) -11°С (баня сухой лед ацетон). К ЭСМ при перемешивании добавляли ВВг3 (72,0 мл, 761 ммоль). По каплям добавляли раствор этил 2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (41,62 г, 152 ммоль) в ЭСМ (145 мл), поддерживая внутреннюю температуру в пределах от -5 до 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре ниже 0°С. Затем реакционную смесь медленно выливали в смесь льда (400 мл) и насыщенного раствора К2СО3 (400 мл) и тщательно перемешивали (значение рН составляло 9-7). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли (1x100 мл), высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищали пропусканием через слой силикагеля, получая указанное в заглавии соединение (8,03 г).
ЖХМС т/ζ 260.2.
Стадия О. Получение этил 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
В 2 л 3-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота помещали этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (55,85 г, 215 ммоль), карбонат цезия (84,2 г, 258 ммоль), 4(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензол (68 г, 259 ммоль) в ОМА (670 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли гексан (400 мл) и нагревали до 40°С, получая темный раствор. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение выходных дней. Смесь концентрировали в вакууме и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (129,7 г).
ЖХМС т/ζ 486.2.
Стадия Н. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
В 3-л 3-горлую круглодонную колбу помещали этил 2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетат (139,4 г, 287 ммоль) в диоксане (1,8 л). К смеси добавляли 2н гидроксид лития (0,431 л, 861 ммоль) и нагревали до 45-55°С в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток добавляли к смеси МТВЕ/вода и подкисляли концентрированной НС1 (до рН 3), поддерживая температуру ниже 20°С с помощью ледяной бани. Водный слой отделяли и экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои несколько раз промывали водой до достижения рН 7 в конце промывания. К МТВЕ раствору добавляли ацетонитрил и воду и концентрировали смесь в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (130 г) без дополнительной очистки.
ЖХМС т/ζ 458.4.
Разделение хиральной ВЭЖХ (выполнено СЫта1 Тес1по1од1ек 1пс)
Колонка: препаративная колонка с нормальной фазой СЫта1Се1® ОШ®;
- 52 019252
Элюент: СО2/МеОН (75-25%);
Градиент: изократический (постоянный состав);
Скорость потока: 400 мл/мин;
Детектор: 254 нм;
Время удерживания: 1-й энантиомер: 9,1 мин (по-видимому, соответствует 2-му энантиомеру, выделенному в условиях хиральной ВЭЖХ, описанных в примере 1.4); 2-й энантиомер: 13,9 мин (повидимому, соответствует 1-му энантиомеру, выделенному в условиях хиральной ВЭЖХ, описанных в примере 1.4).
После хирального разделения соответствующие очищенные фракции концентрировали до полного удаления летучих веществ.
К раствору 1-го энантиомера соединения 12, описанного в примере 1,29, в ацетонитриле и этаноле добавляли (5)-1-фенетиламин (1 экв.). Смесь нагревали непродолжительное время и концентрировали при медленном упаривании.
Образовавшийся осадок фильтровали и высушивали. Получали монокристаллы 1-го энантиомера соединения 12 (описанного в примере 1.29) и подвергали их рентгеноструктурному кристаллографическому анализу. Выявленная структура соединения приведена на фиг. 21.
Пример 1.30. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 12).
Стадия А. Получение 1-(2-(трифторметил)фенил)циклопентанола.
Раствор 1-бром-2-(трифторметил)бензола (0,5 г, 2,222 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) охлаждали до -78°С (сухой лед баня с 1РА) в атмосфере аргона. По каплям при эффективном перемешивании добавляли ВиЬ1 (2,5 М в гексане, 1,068 мл, 2,67 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Медленно (по каплям) при -78°С добавляли раствор циклопентанона (0,243 г, 2,89 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, постепенно поднимали температуру смеси до комнатной и перемешивали в течение 1 ч. Охлаждали реакционную смесь на ледяной бане, гасили водой и подкисляли до рН 4-5 добавлением концентрированной НС1. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде, промывали водой (2 раза), высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (250 мг).
ЖХМС т//=213,1 [М-Н2О+Н]+.
Стадия В. Получение 1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола.
К раствору 1-(2-(трифторметил)фенил)циклопентанола (5,1 г, 22,15 ммоль) в этаноле (32 мл) добавляли 10% Рб-С (500 мг, Оедизза, влажный) и полученную смесь гидрировали в течение ночи, используя баллон с водородом. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат выливали в смесь льда с водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x70 мл). Объединенные слои СН2С12 промывали водой (1x75 мл), высушивали над №28О4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (4,3 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ м.д. 1,58-1,67 (м, 4Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 3,32-3,43 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение 4-бром-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола.
К раствору 1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола (0,5 г, 2,334 ммоль) в уксусной кислоте (2,5 мл) добавляли бром (1,202 мл, 23,34 ммоль). Смесь тщательно перемешивали, добавляли концентрированную Н28О4 (2,5 мл) и перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали СН2С12. Слой СН2С12 промывали водой, затем раствором тиосульфата натрия и вновь водой. Органический слой высушивали над №ь8О4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (250 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,52-1,75 (м, 4Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 3,16-3,26 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,4 Гц, 2 Гц, 1Н).
Стадия Ό. Получение 4-циклопентил-3-(трифторметил)бензальдегида.
В 15-мл круглодонную колбу помещали 4-бром-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензол (0,186 г, 0,635 ммоль) и безводный ТГФ (1,86 мл) в атмосфере аргона. Раствор тщательно перемешивали и охлаждали до -78°С (баня сухой лед 1РА). По каплям (медленно) добавляли ВиЬ1 (2,5 М в гексане, 0,281 мл, 0,703 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при низкой температуре в течение 25 мин. По каплям при -78°С (медленно) добавляли безводный ДМФА (0,1 мл, 0,766 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой, подкисляли 2 М НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Слой ЕЮАс промывали водой, высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме, получая приведенное в заглавии соединение в виде масла (60 мг).
ЖХМС т/х=243,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,55-1,7 (м, 4Н), 1,79-1,94 (м, 2Н), 1,95-2,09 (м, 2Н), 3,29-3,37
- 53 019252 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Стадия Е. Получение (4-циклопентил-3-(трифторметил)фенил)метанола.
К раствору 4-циклопентил-3-(трифторметил)бензальдегида (0,25 г, 1,032 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляли боргидрид натрия (0,047 г, 1,238 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водой, подкисляли 6н. НС1, разбавляли дополнительной порцией воды и экстрагировали СН2С12. Слой СН2С12 промывали водой, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (0,22 г).
ЖХМС т/ζ 227.5 [М-Н2О+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,54-1,72 (м, 4Н), 1,77-1,89 (м, 2Н), 1,93-2,05 (м, 2Н), 3,19-3,28 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=6 Гц, 2Н), 5,28 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,52-7,6 (м, 3Н).
Стадия Е. Получение 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола.
К (4-циклопентил-3-(трифторметил)фенил)метанолу (110 г, 113 ммоль) по каплям добавляли тионилхлорид (329 мл, 4,50 моль, 10 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру смеси в пределах 10-25°С (при охлаждении ледяной водой). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3,5 ч и затем при 25°С в течение 6 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток выливали на смесь льда и воды (450 мл) при интенсивном перемешивании. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12 (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (400 мл), насыщенным раствором соли (2x400 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали через свежую порцию Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола в виде бледно-желтого масла (113,3 г, 96%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,94-1,84 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 3,39 (квинтет, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение этил 3-(2-этокси-2-оксоэтил)-7-метокси-1,2,3,4тетрагидроциклопента[β] индол-3 -карбоксилата.
К суспензии гидрохлорида (4-метоксипентил)гидразина (379,5 г, 2,17 моль) и этил 1-(2-этокси-2оксоэтил)-2-оксоциклопентанкарбоксилата (526 г, 2,17 моль) в ЕЮН (2,0 л) добавляли АсОН (131 г, 124 мл, 2,17 моль) и перемешивали полученную смесь при 75°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Тонкодисперсной темно-коричневой суспензии давали остыть и нейтрализовали ее насыщенным водным раствором NаНСО3. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток смешивали с Е1ОАс (2 л), фильтровали и промывали органическую фазу водой (3x500 мл) и насыщенным раствором соли (2x500 мл). Объединенные водные слои дополнительно экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и выпаривали растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (703,4 г) в виде густого темно-коричневого масла.
ЖХМС т//=346,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,81 (д, 1=16,6 Гц, 1Н), 2,82-2,70 (м, 2Н), 3,05-2,99 (м, 1Н), 3,18 (д, 1=16,6 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 4,12-4,00 (м, 4Н), 6,67 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 10,57 (с, 1Н).
Стадия Н. Получение 3-(карбоксиметил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[в]индол-3карбоновой кислоты.
Водный раствор №1ОН с массовой концентрацией 50% (346 г, 4,32 ммоль, 4 экв.) медленно добавляли к раствору этил 3-(2-этокси-2-оксоэтил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[в]индол-3карбоксилата (373 г, 1,08 моль) в Е1ОН (2,0 л) и перемешивали полученную смесь при 60°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Полученную коричневую суспензию при 0°С нейтрализовали 6н. НС1 и затем выпаривали растворитель. Коричневый остаток распределяли между Н2О (2 л) и ЕЮАс (1 л) и разделяли слои. Водный слой дополнительно промывали Е1ОАс (3x500 мл) и рН водной фазы доводили до 3-4 добавлением 6н. НС1. Осадок собирали и высушивали в вакууме при комнатной температуре в течение ночи, получая указанное в заглавии соединение (191,4 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХМС т/х=290,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,68 (д, 1=16,9 Гц, 1Н), 2,82-2,69 (м, 2Н), 3,073,01 (м, 1Н), 3,12 (д, 1=16,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 6,66 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 12,30 (с, 2Н).
Стадия I. Получение 2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[в]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Раствор 3 -(карбоксиметил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[β ]индол-3 -карбоновой кислоты (191 г, 0,66 моль) в АсОН (1,0 л) перемешивали при 60°С в течение 4,5 ч в атмосфере Ν2. Полученный темно-коричневый раствор концентрировали. Осадок собирали, промывали Н2О (3x500 мл) и высушивали в вакууме при 40°С в течение ночи, получая указанное в заглавии соединение (126,4 г) в виде твердого коричневого вещества.
ЖХМС 111//=246,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,12-2,04 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=16,0, 9,1 Гц, 1Н), 2,77-2,60 (м, 4Н),
- 54 019252
3,50-3,43 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 6,62 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
Стадия 1. Получение этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[в]индол-3-ил)ацетата.
К раствору ВВгз (115 г, 43,3 мл, 458 ммоль, 3 экв.) в СН2С12 (70 мл) медленно добавляли суспензию 2-(7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидроциклопента[в ]индол-3-ил)уксусной кислоты 37,44 г, 153 ммоль) в СН2С12 (300 мл), поддерживая температуру реакционной смеси от -5 до 0°С. Полученную темно-коричневую суспензию перемешивали при температуре от -5 до 0°С в течение еще 1 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли Е!ОН (187 мл), поддерживая температуру в пределах 0-10°С. Полученный раствор нагревали при 40°С в течение 30 мин. Раствор охлаждали и доводили рН до 8, медленно добавляя 10н. №1ОН (142,9 мл, 1,43 моль), поддерживая при этом температуру 0-3°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении до тех пор, пока объем концентрата не уменьшался примерно до 200 мл. Доводили значение рН приблизительно до 7 добавлением концентрированной НС1, фильтровали полученную суспензию, твердый осадок промывали Н2О (3x200 мл) и высушивали в вакууме при комнатной температуре в течение ночи. Светло-коричневое вещество растворяли в Е!ОАс (200 мл) и фильтровали, промывая твердый остаток Е!ОАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (2x200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), высушивали (№ь8О3) и выпаривали растворитель на роторном испарителе, получая указанное в заглавии соединение (35,2 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХМС т/х=260,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,11-2,03 (м, 1Н), 2,42 (дд, 1=15,7, 8,9 Гц, 1Н), 2,71-2,55 (м, 3Н), 2,76 (дд, 1=15,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,49-3,42 (м, 1Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 6,49 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н).
Стадия К. Получение этил 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата.
К раствору 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола (46,2 г, 176 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (400 мл) одной порцией добавляли этил 2-(7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[в]индол-3ил)ацетат (38,0 г, 147 ммоль) и затем Ск2СО3 (71,6 г, 220 ммоль, 1,5 экв.). В течение первых 15 мин наблюдалось выделение тепла (температура повышалась до 72,8°С), после чего реакционную смесь дополнительно перемешивали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 13,5 ч. Реакционной смеси давали остыть, фильтровали на вакуумной воронке, промывали твердый остаток Е!ОАс и упаривали фильтрат при пониженном давлении. Темно-коричневый маслянистый остаток смешивали с Е!ОАс, промывали Н2О (3x300 мл) и водную фазу еще раз экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4), фильтровали и упаривали на роторном испарителе, получая указанное в заглавии соединение (77 г) в виде вязкого темно-коричневого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС т/х=486,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,73-1,54 (м, 4Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 2,121,94 (м, 3Н), 2,44 (дд, 1=17,2, 8,4 Гц, 1Н), 2,81-2,60 (м, 4Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 10,47 (с, 1Н).
Стадия Ь. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору этил 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)ацетата (71,2 г, 147 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) добавляли водный раствор Ь1ОН-Н2О (220 мл, 2 М, 3 экв.). Полученную двухфазную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. Реакционной смеси давали остыть и доводили рН до 3-4 добавлением 6н. НС1. Растворитель удаляли на роторном испарителе и к двухфазной смеси вода/продукт добавляли СН2С12. Слои разделяли и органический слой промывали Н2О (2x300 мл). Объединенные водные фазы повторно экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои высушивали (Мд§О4), фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Темно-коричневый маслянистый остаток смешивали с МеОН и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток еще раз смешивали с минимальным количеством МеОН и оставляли в холодильнике на 16 ч. Осадок собирали вакуумным фильтрованием, промывали твердое вещество гексаном и высушивали в глубоком вакууме, получая продукт (34,5 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества. Фильтрат, содержащий продукт, концентрировали досуха, получая рыхлое твердое вещество темно-коричневого цвета (33,6 г), которое затем обрабатывали отдельно.
ЖХМС т/х=458,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,76-1,57 (м, 4Н), 1,93-1,81 (м, 2Н), 2,16-1,97 (м, 3Н), 2,38 (дд, 1=15,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,80-2,62 (м, 4Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,74 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м, 2Н), 10,48 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н).
- 55 019252
Пример 1.31. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
Стадия А. Получение 1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола В 5-л 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиком температуры, вводом для сухого азота, обратным холодильником и капельной воронкой, в атмосфере Ν2 помещали безводный ТГФ (750 мл) и магний (40,5 г, 1667 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 10°С на ледяной бане. К суспензии магния по каплям с помощью шприца добавляли раствор ГеС13 (18,02 г, 111 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) (примечание: растворение ГеС13 в ТГФ является экзотермическим). К реакционной смеси с помощью капельной воронки объемом 500 мл при 15°С добавляли №,№,№,№-тетраметилэтан-1,2-диамин (201 мл, 1333 ммоль), что вызвало повышение температуры до 22,5°С. Реакционную смесь охлаждали до 18°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч 45 мин. Затем смесь нагревали до 44-45°С, перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 5-10°С и по каплям добавляли смесь 1-бром-2-(трифторметил)бензола (150 мл, 1 ммоль) и бромциклопентана (143 мл, 1333 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С (температура находилась в пределах от 22 до 30°С). После окончания добавления, реакционную смесь охлаждали до 17-18°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Основную часть реакционной смеси охлаждали до 10°С и добавляли магний (15 г). В то же время в отдельную 1 л круглодонную колбу, содержащую Мд (20 г, 0,5 экв.) в ТГФ (300 мл) в атмосфере Ν2 добавляли раствор ГеС13 (9 г, 0,5 экв.) в безводном ТГФ (30 мл), как описано выше. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, нагревали до 45°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли к основной реакционной смеси с помощью капельной воронки (оставшийся магний переносили шпателем), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 5°С (ледяная баня) и медленно гасили насыщенным раствором ИН4С1 (150 мл) (взаимодействие экзотермическое, насыщ. ΝΉ4Ο медленно добавляли при эффективном перемешивании). После гашения реакционной смеси добавляли целит и тщательно перемешивали. Смесь фильтровали с помощью 3-л воронки со спеченным фильтром. Слой осадка промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 37°С (температура бани)/155 торр, получая коричневое масло. Это масло охлаждали на ледяной бане и медленно приливали к нему 6н. НС1 (500 мл) при эффективном перемешивании (добавление НС1 вначале сопровождается выделением тепла, затем выделение тепла уменьшается). Полученную смесь экстрагировали гексаном (2x400 мл). Гексановый слой отделяли и фильтровали через слой целита. Фильтрат (гексановый слой) промывали водой (3x300 мл), высушивали (№28О4) и добавляли оксид кремния (550 г), хорошо перемешивая суспензию. Суспензию фильтровали и фильтрат (светло-желтого цвета) концентрировали при пониженном давлении (роторный испаритель, температура бани 37°С при 184-188 торр), получая указанное в заглавии соединение в виде светло-оранжевого масла (190 г, чистота по данным ЖХ 91,4% при 214 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,56-1,71 (м, 4Н), 1,80-1,88 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 3,22-3,29 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,16-7,65 (м, 2Н).
Стадия В. Получение 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензола.
В 1-л 3-горлую реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиком температуры, капельной воронкой и вводом для сухого азота, помещали 1-циклопентил-2-(трифторметил)бензол (50 г, 233 ммоль). Вещество перемешивали и охлаждали до -12°С (баня сухой лед/ΙΡΑ). По каплям добавляли концентрированную серную кислоту (100 мл, 1877 ммоль), так чтобы температура оставалась в пределах от -12 до -10°С. Смесь охлаждали до -15°С и тремя порциями добавляли 8-триоксан (27,3 г, 303 ммоль) (9,1 г в каждой порции), поддерживая температуру в пределах от -15 до -10°С. Смесь перемешивали при -10°С и почти сразу же медленно добавляли монохлорангидрид серной кислоты (28,1 мл, 420 ммоль), поддерживая температуру в пределах от -10 до -5°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин при -5°С и три часа при температуре от -3 до -2°С. Затем реакционную смесь медленно выливали (при эффективном перемешивании) в смесь воды со льдом (1 л). Добавляли МТВЕ (700 мл) и смесь тщательно перемешивали. Добавляли целит (300 г) и тщательно перемешивали. Суспензию целита фильтровали и слой целита промывали МТВЕ. Отделяли водный слой фильтрата и экстрагировали МТВЕ (1x700 мл). Объединенные фракции МТВЕ промывали водой (1x500 мл) и затем насыщенным раствором NаНСО3 (2x350 мл). Слой МТВЕ промывали водой (2x500 мл), высушивали (№ь8О4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали (при температуре бани 38°С и 200 Торр), получая желтое масло. Это масло смешивали с гексаном (500 мл) и фильтровали через слой оксида кремния; после чего оксид кремния промывали гексаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении (при температуре бани 38°С и 200 Торр), получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла (36,2 г; чистота по данным ЖХ 89% при 214 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,55-1,72 (м, 4Н), 1,78-1,89 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 3,19-3,28 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 7,62-7,72 (м, 3Н).
Стадия С. Получение 1-циклопентил-4-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)бензола.
В 1-л колбу, снабженную мешалкой, термопарой, обратным холодильником и вводом для азота, помещали нитрофенол (28 г, 201 ммоль) в ΌΜΑ (150 мл) и порошок карбоната калия (28,7 г, 207 ммоль). Добавляли 4-(хлорметил)-1-циклопентил-2-(трифторметил)бензол (45,4 г, 173 ммоль) и ΌΜΑ (120 мл).
- 56 019252
Эту реакционную смесь нагревали при 80°С (баня, внутр.темп. 77°С) в течение ночи. Смесь охлаждали и выливали в ледяную воду (1 л). Образовавшемуся твердому веществу давали осесть при перемешивании в течение 4 ч и собирали его фильтрованием. Собранное твердое вещество перемешивали в растворе бикарбоната натрия (300 мл), фильтровали, промывали водой и высушивали на воздухе. Бледно-желтый остаток промывали гексаном (250 мл) и высушивали твердое вещество в вакууме в течение ночи, получая указанное в заглавии соединение (41,4 г, чистота по данным ЖХ ~85%).
ЖХМС т/ζ 366.2 [М+Н]+.
Стадия Ό. Получение гидрохлорида 4-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)анилина.
В 2-л колбу, снабженную мешалкой и термопарой, помещали 1-циклопентил-4-((4нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)бензол (40 г, 109 ммоль) в ΑСN (520 мл). Добавляли хлористый аммоний (3 М, 520 мл) и перемешивали смесь при охлаждении до 2,5°С. Порциями добавляли цинк (35,8 г, 547 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°С. После окончания добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита (50 г) и промывали фильтрующий слой ΑСN (150 мл). Отделяли водный слой фильтрата и еще раз экстрагировали изопропилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия (50 г), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (120 мл), добавляли НС1 (1,25 М в ЕЮН, 140 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления растворителя оставшееся твердое вещество растирали с ΑСN (120 мл), фильтровали, промывали ΑСN (2x50 мл) и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (29,8 г).
Стадия Е. Получение гидрохлорида (4-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)фенил)гидразина.
Гидрохлорид 4-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)анилина (30 г, 81 ммоль) суспендировали в воде (285 мл) и добавляли концентрированную НС1 (18 мл). При эффективном перемешивании охлаждали суспензию на бане лед/ГРЛ до 0°С. Добавляли раствор нитрита натрия (5,57 г, 81 ммоль) в воде (12 мл). По окончании добавления перемешивали реакционную смесь при 2°С в течение 40 мин. Остатки твердого вещества со стенок смывали ΑСN (10 мл). Смесь охлаждали до -1°С и медленно добавляли хлорид олова(П) (45,9 г, 242 ммоль), растворенный в концентрированной НС1 (30 мл). Наблюдалось образование густого осадка, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали, промывали НС1 (0,1 М) и высушивали твердый остаток в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (40,6 г).
Стадия Б. Получение этил 7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-
1.2.3.4- тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -карбоксилата.
В 1-л колбу помещали ЕЮН (500 мл). При 40°С добавляли серную кислоту (2,4 г, 23,98 ммоль) и затем этил 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-2оксоциклопентанкарбоксилат (15,2 г, 62,7 ммоль). Добавляли гидрохлорид (4-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)фенил)гидразина (24,0 г, 62,0 ммоль), после чего раствор становился светло-желтым и гомогенным. Реакционную смесь кипятили в течение ночи с присоединенной насадкой Дина-Старка и обратным холодильником. Полученную смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои промывали водой (200 мл), раствором бикарбоната натрия (2x70 мл), водой (100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в смеси гексан/этилацетат (80:20, 300 мл), добавляли силикагель (30 г) и перемешивали в течение 35 мин. Суспензию фильтровали, промывали той же смесью растворителей (100 мл) и фильтрат концентрировали, получая указанное в заглавии соединение (26,7 г).
ЖХМС т^=558,5 [М+Н]+.
Стадия 6. Получение 3-(карбоксилатометил)-7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-
1.2.3.4- тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-карбоксилата натрия.
В 500-мл колбу помещали этил 7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-3-(2-этокси-2оксоэтил)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-карбоксилат (24,1 г, 43,2 ммоль) в изопропаноле (275 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (20%, 129,5 мл, 130 ммоль) и нагревали смесь при 100°С (на бане) в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали изопропанолом и высушивали в течение ночи в вакууме при 40°С, получая указанное в заглавии соединение (17,5 г).
ЖХМС т^=502,6 |М-2№1+3Н|'.
Стадия Н. Получение 2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-(карбоксилатометил)-7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-карбоксилата натрия (16,5 г, 30,2 ммоль) в воде при 40°С добавляли раствор хлорида аммония (9,71%, 100 мл). Реакционную смесь нагревали при 92°С (баня) в течение 4,4 ч. Смесь охлаждали в холодильнике в течение ночи, декантировали и растирали с ледяной 6н. НС1 (100 мл). Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали разбавленной НС1 (100 мл) и высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 40°С, получая указанное в заглавии соединение (8,5 г).
ЖХМС т^=458,3 [М+Н]+.
- 57 019252
Пример 1.32. Получение Са соли 2-го энантиомера соединения 12.
Перед введением в реакцию 2-й энантиомер соединения 12, полученный по методике примера 1.29, суспендировали в ацетонитриле, выдерживали в течение ночи, фильтровали и высушивали, получая кристаллическую форму. К кристаллической форме (40 мг) добавляли ацетонитрил (1 мл) и нагревали смесь до 60°С. Добавляли противоион в виде 20 мкл раствора ацетата кальция (2 М) и 20 мкл воды, после чего наблюдалось выпадение кристаллической соли, и давали смеси медленно остыть до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая твердое вещество белого цвета.
Пример 1.33. Получение соли Ь-аргинина и 2-го энантиомера соединения 12.
2-й энантиомер соединения 12, полученный по методике примера 1.29 (174,7 мг, 0,381 ммоль), растворяли в 1РА (1,57 мл) и добавляли Ь-аргинин (66,4 мг, 0,381 ммоль) в виде раствора в воде (263 мкл). Гомогенный раствор нагревали до 40°С. После пребывания при этой температуре в течение 15 мин образовался осадок. Реакционную смесь нагревали до 70°С, вызывая растворения осадка. Выключали подогрев бани. Осадок начинал формироваться при 40°С, и реакционной смеси давали остыть до 28°С, после чего собирали твердый осадок фильтрованием. Твердое вещество промывали смесью 14% воды с 1РА, получая указанную в заглавии соль Ь-аргинина (130 мг).
Пример 1.34. Получение соли Ό-лизина и 1-го энантиомера соединения 12.
К 1-му энантиомеру соединения 12, полученному по методике примера 1.29 в ацетонитриле, содержащем 3% воды, добавляли Ό-лизин (1 М водный раствор). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали.
Пример 1.35. Получение сольвата соли (К)-1-фенэтиламина и 2-го энантиомера соединения 12 с ацетонитрилом.
К раствору 2-го энантиомера соединения 12, полученного по методике примера 1.29 в ацетонитриле, добавляли (К)-1-фенэтиламин (1 экв.). Смесь быстро нагрели и дали ей остыть. Образовался осадок, который отфильтровали и высушили. Монокристаллы соли (К)-1-фенэтиламина и 2-го энантиомера соединения 12 (как описано в примере 1.29) перекристаллизовывали из смеси ацетонитрила и ацетона при медленном выпаривании растворителей и подвергали рентгеноструктурному кристаллографическому анализу. В сольвате с ацетонитрилом на 4 молекулы соли присутствовала 1 молекула ацетонитрила.
Пример 2. Методика анализа для непосредственного измерения сАМР способом гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (НТКЕ®).
Осуществляли скрининг соединений для выявления агонистов рецептора 81Р1 (например, человеческого рецептора 81Р1), используя анализ НТКЕ® для непосредственного измерения сАМР (ОаЬпе1 е! а1., Аззау апб Эгид Оеуе1ортеп1 ТесЬпо1од1ез, 1:291-303, 2003) и рекомбинантные клетки СНО-К1, устойчиво трансфицированные рецепторами 81Р1. Клетки СНО-К1 получали у АТСС® (Мапаззаз, УА; № по каталогу ССЬ-61). Агонисты рецептора 81Р1 выявляли в анализе НТКЕ® для непосредственного измерения сАМР, как соединения, уменьшающие концентрацию сАМР. Кроме того, анализ НТКЕ® использовали с целью определения значений ЕС50 для агонистов рецептора 81Р1.
Принцип анализа: набор для анализа НТКЕ® приобретали у С1зЬю-И8, 1пс. (ВебТогб, МА; № по каталогу 62АМ4РЕС). Анализ НТКЕ®, осуществляемый с применением набора, представляет собой иммуноанализ, основанный на конкуренции между эндогенным сАМР, вырабатываемым клетками СНО-К1, и индикаторным сАМР, меченым красителем б2. Связывание индикатора визуализовано моноклональным антителом против сАМР, меченым криптатом. Характерный сигнал (т.е. резонансный перенос энергии флуоресценции, ЕКЕТ) обратно пропорционален концентрации немеченого сАМР в стандарте или образце.
Стандартная кривая: рассчитывали соотношения флуоресценции (665/620 нм) стандартных образцов (0,17-712 нМ сАМР), входящих в аналитический набор, и использовали их для построения стандартной кривой сАМР в соответствии с инструкциями производителя набора. Рассчитывали соотношения флуоресценции образцов (тестируемых соединений или буфера для соединений) и использовали их для определения соответствующих концентраций сАМР исходя из стандартной кривой сАМР.
Выполнение анализа: анализ НТКЕ® проводили по двухстадийной методике, в основном согласно инструкциям производителя набора, в общем объеме 20 мкл на лунку в формате 384-луночного планшета (РгохР1а!ез; Регк1пЕ1тег, Егетоп!, СА, № по каталогу 6008280). В каждую из экспериментальных лунок переносили 1500 рекомбинантных клеток СНО-К1 в 5 мкл фосфатного солевого буфера, содержащего хлорид кальция и хлорид магния (РВ8+; 1пу1!годеп, Саг1зЬаб, СА; № по каталогу 14040) с добавками 1ВМХ (250 мкМ) и ролипрама (20 мкМ) (ингибиторы фосфодиэстеразы; 81дта-А1бпсЬ, 8!. Ьошз, МО; №№ по каталогу 15879 и К6520 соответственно) и тестируемые соединения в 5 мкл буфера для соединений (РВ8+ с добавкой 10 мкл М<Н477 (водорастворимое производное форсколина; 81дпаОеп ЬаЬога!опез, ОайбегзЬигд, МО; № по каталогу РКI-NКН477-010)) или 5 мкл буфера для соединений. Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого в каждую лунку добавляли 5 мкл конъюгата сАМР-б2 в буфере для лизиса и 5 мкл конъюгата криптата в буфере для лизиса, согласно инструкциям производителя набора. Затем планшеты инкубировали при комнатной температу
- 58 019252 ре в течение 1 ч, после чего осуществляли считывание параметров лунок.
Считывание результатов анализа: считывание результатов НТКЕ® осуществляли с использованием приборов для считывания микропланшетов РНЕКАз!аг (ВМС 1.АВТЕСН 1пс., ЭиЛат, ПС) или ЕпУ1зюп™ (РегктЕ1тег, Егетоп! СА).
Некоторые соединения по настоящему изобретению и соответствующие значения активности показаны в табл. В.
Таблица В
Соединение № ЕС5031Р1 (НТК?)
4 16 нМ
8 9 нМ
10 2 6 нМ
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению по данным описанного анализа имели активность в диапазоне от примерно 35 пМ до примерно 362 нМ.
Пример 3. Клеточный/функциональный Са2+ анализ агонистической активности в отношении рецептора 81Р3.
При использовании в исследовании клеточной линии нейробластомы человека, клетки которой эндогенно экспрессируют рецепторы 81Р3 (преимущественно), 81Р2 и 81Р5, но не рецепторы 81Р1 или 81Р4, на основе анализа мРНК (УШи11аз е! а1., I. Пеиго8С1. Кез., 73:215-226,2003) можно показать, что соединения по настоящему изобретению не обладают или почти не обладают агонистической активностью в отношении рецептора 81Р3. Из числа указанных рецепторов рецепторы 81Р3 и 81Р2 реагируют на действие агонистов, например, агонистов 81Р, увеличением внутриклеточного содержания кальция. Отсутствие или почти полное отсутствие увеличения внутриклеточного содержания кальция в ответ на действие тестируемых соединений является показателем того, что тестируемые соединения не проявляют или почти не проявляют агонистического влияния на рецептор 81Р3. Этот анализ можно провести на платной основе, например, у СаЕрег Е1£е8с1епсез (Норкиной, МА).
Методика анализа. Клетки нейробластомы человека промывали и ресуспендировали в физиологическом буфере. Затем в клетки вводили краситель для измерения внутриклеточного содержания кальция. В качестве эталонного агониста использовали 81Р. После добавления 81Р или тестируемого соединения измеряли флуоресценцию при 485 нм возбуждение/525 нм эмиссия, каждые 2 с, в течение как минимум 60 с. Затем добавляли ионофор кальция А23187 в качестве внутреннего положительного контроля.
Пример 4. Влияние соединений на снижение уровней периферических лимфоцитов (РЕЕ).
Можно показать, что соединения по настоящему изобретению вызывают снижение уровней периферических лимфоцитов (РЕБ).
А. Анализ РЕЕ у мышей.
Животные: самцов мышей ВАЕВс (СЕаПез Кгуег ЕаЬога!опез, А'ПпипцЮп, МА) поселяли по четыре особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е), при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап Тек1ас1, Огапде, СА, Кодеп! 1)1е! 8604) и воде. Перед началом исследования мышей содержали в виварии в течение одной недели.
Анализ РЕЕ: мышам давали пероральную дозу соединения 5, соединения 7 или носителя для тестируемых соединений (0,5% метилцеллюлозы) общим объемом 10 мл/кг. Образцы периферической крови отбирали через 5 ч после введения препаратов. Осуществляли анестезию мышей изофлураном и отбирали кровь через пункцию сердца. Общее число клеток (СВС), включая количество лимфоцитов, определяли с использованием прибора ('ΈΙ.Ε-Ι)ΥΝ® 3700 (АЬЬо!! ЕаЬога!опез, АЬЬо!! Рагк, II.). Результаты представлены на фиг. 1 и 2, где количество лимфоцитов в периферической крови (РВИ) показано для 5часовой группы. Уменьшение количества РВИ под действием тестируемых соединений по сравнению с носителем является показателем того, что тестируемые соединения проявляют активность или вызывают снижение уровней периферических лимфоцитов. Из рассмотрения фиг. 1 и 2 ясно, что соединения 5 и 7 проявляют активность, вызывая снижение уровней РВИ (лимфопению) у мышей.
Анализ РЕБ: мышам давали пероральную дозу 1,00 мг/кг 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) или носителя для тестируемых соединений (0,5% метилцеллюлозы в стерильной воде) общим объемом 10 мл/кг. Образцы периферической крови отбирали через 5 ч после введения препаратов. Осуществляли анестезию мышей изофлураном и отбирали кровь через пункцию сердца. Общее число клеток (СВС), включая количество лимфоцитов, определяли с использованием прибора СЕЕЕΏΥΝ® 3700 (АЬЬо!! ЕаЬога!опез, АЬЬо!! Рагк, II.). Результаты представлены на фиг. 7, где количество лимфоцитов в периферической крови (РВЕ) показано для 5-часовой группы. Уменьшение количества РВЕ под действием тестируемого соединения по сравнению с носителем является показателем того, что тестируемые соединения проявляют активность или вызывают снижение уровней периферических лимфоцитов. Из рассмотрения фиг. 7 становится ясно, что 2-й энантиомер соединения 12 (выделенного по
- 59 019252 сле разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) проявляет активность, вызывая снижение уровней РВЬ (лимфопению) у мышей.
В. Анализ РЬЬ у крыс.
Животные: самцов крыс 8ргадие-ОаМеу (в возрасте 7 недель на момент начала исследования) (Сйаг1ек Р1уег ЬаЬогаФпек) поселяли по две особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е), при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра), и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап Тек1аб, Огапде, СА, Робей О1е( 8604) и воде. Перед началом исследования крыс содержали в виварии в течение одной недели.
Анализ РЬЬ: крысам давали пероральную дозу 1,00 мг/кг 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) или носителя для тестируемых соединений (0,5% метилцеллюлозы в стерильной воде) общим объемом 1,00 мл/кг. Образцы периферической крови отбирали через 5 ч после введения препаратов. Образцы крови отбирали через постоянный катетер. Общее число клеток (СВС), включая количество лимфоцитов, определяли с использованием прибора СЕЬЬ-ΌΥΝ® 3700 (АЬЬой ЬаЬога1опе8, АЬЬой Рагк, 1Ь). Результаты представлены на фиг. 8, где количество лимфоцитов в периферической крови (РВЬ) показано для 5-часовой группы. Уменьшение количества РВЬ под действием тестируемого соединения по сравнению с носителем, является показателем того, что тестируемые соединения проявляют активность или вызывают снижение уровней периферических лимфоцитов. Из рассмотрения фиг. 8 становится ясно, что 2-й энантиомер соединения 12 (выделенного после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) проявляет активность, вызывая снижение уровней РВЬ (лимфопению) у крыс.
Пример 5. Воздействие соединений на экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ).
Можно показать, что соединения по настоящему изобретению имеют терапевтическую эффективность при рассеянном склерозе, путем демонстрации того, что они обладают терапевтической эффективностью при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ), т.е. животной модели рассеянного склероза. В некоторых типовых общепринятых моделях ЕАЕ вызывают у грызунов с помощью инъекции пептида миелинового гликопротеина олигодендроцитов (МОС), инъекции основного белка миелина (МВР) или инъекции пептида протеолипидного белка (РЬР).
A. МОС-индуцированный ЕАЕ у мышей.
Животные: самок мышей С57ВБ/6 (в возрасте 8-10 недель на момент начала исследования) (1асккоп ЬаЬога!огу, Ваг НагЬог, МЕ) поселяли по четыре особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е), при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап Тек1аб, Огапде, СА, Робей О1е( 8604) и воде. Перед началом исследования мышей содержали в виварии в течение одной недели.
Стимулирование ЕАЕ: проводили подкожную иммунизацию мышей, вводя в заднюю часть паха в общей сложности 100 мкг пептида МОС35-55, эмульгированного в соотношении 1:1 с полным адъювантом Фрейнда, содержавшим 4 мг/мл убитых нагреванием МйоЬайепит 1иЬегси1окй. Кроме того, мышам интраперитонеально вводили 200 нг токсина коклюша в день иммунизации и через 48 ч.
Шкала клинической оценки: тяжесть симптомов заболевания определяли по следующей шкале (по возрастанию тяжести): 0=нормальное состояние: 1=вялость хвоста или слабость задней конечности: 2=вялость хвоста и слабость конечности/слабость 2 или более конечностей; 3=тяжелая слабость конечности или паралич одной из конечностей; 4=паралич 2 или более конечностей; 5=смерть.
Введение препаратов: мышам перорально давали носитель или 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) один раз в день начиная с 3-го дня и до 21-го дня. Объем вводимого препарата составлял 5 мл/кг. Дозировка 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) составляла 0,3, 1 и 3 мг/кг. Осуществляли ежедневное взвешивание мышей. Ежедневно начиная с 7-го дня наблюдали за развитием симптомов у мышей. После введения последней дозы на 21-й день наблюдали за прогрессированием заболевания еще 2 недели. Ослабление тяжести симптомов заболевания при действии 2го энантиомера соединения 12 (выделенного после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) по сравнению с носителем являлось показателем терапевтической эффективности тестируемого соединения при ЕАЕ. Из рассмотрения фиг. 10 очевидно, что 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) проявил активность в тесте с ЕАЕ у мышей.
B. РЬР-индуцированный ЕАЕ у мышей.
Животные: самок мышей СГБ/1 (в возрасте 8-10 недель на момент начала исследования) (1асккоп ЬаЬога!огу, Ваг НагЬог, МЕ) поселяли по четыре особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е), при цикле свет/темнота 12 ч:12 ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап-Тек1аб, ХУеЧегп Рек, Огапде, СА, Робей О1е1 8604) и воде. Перед началом исследования мышей содержали в виварии в течение одной
- 60 019252 недели.
Стимулирование ЕАЕ: проводили подкожную иммунизацию мышей, 100 мкг пептида РЬР139.151, эмульгированного в соотношении 1:1 с полным адъювантом Фрейнда, содержавшим 4 мг/мл убитых нагреванием М1соЬас1епит 1иЬегси1ок15. Кроме того, мышам внутривенно вводили 200 нг токсина коклюша в день иммунизации.
Шкала клинической оценки: тяжесть симптомов заболевания определяли по следующей шкале (по возрастанию тяжести): 0=нормальное состояние; 1=вялость хвоста или слабость задней конечности; 2=вялость хвоста и слабость конечности/слабость 2 или более конечностей; 3=тяжелая слабость конечности или паралич одной из конечностей; 4=паралич 2 или более конечностей; 5=смерть.
Введение препаратов: мышам перорально давали носитель или тестируемое соединение один раз в день, начиная с 3-го дня и до 21-го дня. Объем вводимого препарата составлял 5 мл/кг. Дозировка тестируемого соединения составляла 1, 3, 10 или 30 мг/кг. Осуществляли ежедневное взвешивание мышей. Ежедневно, начиная с 7-го дня, наблюдали за развитием симптомов у мышей. После введения последней дозы на 21-й день наблюдали за прогрессированием заболевания еще 2 недели.
С. МВР-индуцированный ЕАЕ у крыс.
Животные: самцов крыс Ье^15 (массой 325-375 г на момент начала исследования) (Наг1ап, 8ап П1едо, СА) поселяли по две особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (30-70%) и регулируемой температуры (20-22°С), при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап-Тек1ай, Аейегп Кек., Огапде, СА, Койей Э|е1 8604) и воде. Перед началом исследования крыс содержали в виварии в течение одной недели. Во время исследования крыс ежедневно взвешивали перед оценкой клинического состояния в 11 утра.
Стимулирование ЕАЕ: основной белок миелина (МВР морских свинок) растворяли в стерильном солевом растворе в концентрации 1 мг/мл и затем получали эмульсию при соотношении 1:1 с полным адъювантом Фрейнда (1 мг/мл). 50 мкл этой эмульсии с помощью внутриподошвенной (ίρ1) инъекции вводили в обе задние лапы каждой крысы до общего объема инъекций 100 мкл на крысу и общей дозы 50 мкг МВР на крысу.
Шкала клинической оценки: тяжесть симптомов заболевания оценивали ежедневно после определения массы тела и до введения препаратов. Тяжесть симптомов заболевания определяли по следующей шкале (по возрастанию тяжести): 0=нормальное состояние; 1=слабость хвоста или конечности; 2=слабость хвоста и конечности; 3=тяжелая слабость конечности или паралич одной из конечностей; 4=потеря тонуса хвоста и паралич 2 или более конечностей; 5=смерть.
Введение препаратов: крысам перорально давали носитель или тестируемое соединение за 1 ч до инъекции МВР в день 0 и затем ежедневно после оценки клинического состояния на протяжении всего исследования. Объем вводимого препарата составлял 5 мл/кг. Дозировка тестируемого соединения составляла, например, 1, 3, 10 или 30 мг/кг. Ослабление тяжести симптомов заболевания при введении тестируемых соединений по сравнению с носителем является показателем проявления терапевтической эффективности при ЕАЕ.
Пример 6. Воздействие соединений на диабет I типа.
Можно показать, что соединения по настоящему изобретению обладают терапевтической эффективностью при диабете I типа, используя животную модель диабета I типа, например диабет I типа у мышей, индуцированный циклофосфамидом.
Животные: измерение уровней глюкозы в крови до начала исследования проводили у самок мышей НОО/Щ (йасккоп ЬаЬога1огу, Ваг НагЬог, МЕ) в возрасте 8-9 недель для гарантии того, что до начала эксперимента мыши являлись нормогликемическими (содержание глюкозы в крови 80-120 мг/дл). Уровень глюкозы в крови измеряли в образцах крови, взятых из хвоста, с использованием измерителя ОпеТоисН® иИта® и тестовых полосок (Ь1£е8сап, Мйрйак, СА).
Стимулирование диабета I типа циклофосфамидом: в день 0 и день 14 нормогликемическим мышам ХОЭ интраперитонеально вводили 4 мг моногидрата циклофосфамида (9200 мг/кг), растворенного в 0,9% солевом растворе. Если у мыши возникал диабет (уровень глюкозы в крови >250 мг/дл), то на 14-й день ей не давали усиливающей дозы циклофосфамида.
Введение препаратов: мышам перорально вводили носитель или тестируемое соединение один раз в день, начиная с 0-го и вплоть до 25-го дня эксперимента. Соединения суспендировали в носителе, который представлял собой 0,5% метилцеллюлозу, с использованием излучателя ультразвука для гарантии однородного суспендирования. Мышей взвешивали два раза в неделю и осуществляли дозировку препаратов в соответствии с массой. Вводимый объем составлял 5 мл/кг. Дозировка тестируемых соединений составляла, например, 1, 3, 10 или 30 мг/кг. Содержание глюкозы в крови измеряли дважды в неделю. После окончания введения препаратов на 25-й день эксперимента продолжали наблюдение за мышами и измеряли уровни глюкозы в крови раз в неделю в течение 3 недель. Развитие нормогликемии под действием тестируемых соединений по сравнению с носителем является показателем того, что тестируемые соединения проявляют терапевтическую эффективность при диабете I типа.
- 61 019252
Пример 7. Продолжительность выживания аллотрансплантата.
Можно показать, что соединения по настоящему изобретению обладают терапевтической эффективностью в продлении срока жизни аллотрансплантата, путем демонстрации того, что соединения проявляют терапевтическую эффективность при продлении срока выживания, например, аллотрансплантата кожи в животной модели.
Животные: самок мышей Ва1Ьс/1 (в возрасте 6-7 недель на момент начала исследования) (Заскют! ЬаЬогайгу, Ваг НагЬог, МЕ) поселяли по четыре особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е), при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Нагкш Тек1ай, Ога^е, СА, Койей Э|е1 8604) и воде. Самок мышей С57ВЬ/6 (в возрасте 8-10 недель на момент начала исследования) (1асккоп ЬаЬога1огу, Ваг НагЬог, МЕ) содержали в таких же условиях. Перед началом исследования мышей содержали в виварии в течение одной недели.
Аллотрансплантат кожи: в модели пересадки аллотрансплантата кожи мышей Ва1Ьс/1 и С57ВЬ/6 использовали в качестве доноров и реципиентов соответственно. Донорным мышам Ва1Ьс/1 осуществляли анестезию и хирургическим путем удаляли площадки кожи полной толщины в брюшной области диаметром 0,5 см. Трансплантаты кожи, отобранные у мышей Ва1Ьс/1, под анестезией пришивали на спины реципиентных мышей С57ВЬ/6. На пришитые аллотрансплантаты на 7 дней накладывали марлю с вазелином и ватно-марлевую подушечку. Мышей с пересаженным аллотрансплантатом делили на 8 групп по 8 особей в каждой.
Параметры клинической оценки: ежедневно проверяли состояние аллотрансплантатов кожи и осуществляли цифровую фиксацию их изображений, вплоть до отторжения, которое определяли, как первый день, в который наблюдалось омертвение более 80% трансплантата. Гистологический анализ отторгнутого трансплантата проводили на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином (Н&Е). В необязательно проводимом сопутствующем исследовании на 5-й день после трансплантации подсчитывали лимфоциты, выделенные из периферических лимфатических узлов и селезенки, и характеризовали на наличие маркеров активации (например, маркеров активации Т-клеток) с помощью поточной цитометрии. Кроме того, на 5-й день отделяли трансплантаты от животных-реципиентов, разрезали их на мелкие фрагменты, обрабатывали коллагеназой и осаждали с помощью среды ИсоИ-Радие (Ркагтааа Вю1ес11, Ирр8а1а, 8\\'ейег1) для выделения проникших в трансплантат лимфоцитов, которые подсчитывали и характеризовали на наличие маркеров активации (например, маркеров активации Т-клеток) с помощью поточной цитометрии. Гистологический анализ трансплантата на 5-й день можно проводить на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином (Н&Е).
Введение лекарственных препаратов: один раз в день мышам перорально вводили носитель или тестируемое соединение, начиная с дня трансплантации и до конца исследования, например до 14, 21 или 28-го дня. Вводимый объем составлял 5 мл/кг. Тестируемые соединения вводили в дозировках, например, 1, 3, 10 или 30 мг/кг. Задержка момента отторжения аллотрансплантата кожи под влиянием тестируемых соединений по сравнению с носителем являлась показателем того, что тестируемые соединения демонстрируют терапевтическую эффективность в продлении времени жизни аллотрансплантата.
Пример 8. Воздействие соединений на колит.
Используя животную модель колита, можно показать, что соединения по настоящему изобретению имеют терапевтическую эффективность при колите. Подходящие животные модели известны в технике (Вю^тем е1 а1., 1. Ьеикос. Вю1., 67:267-278, 2000). Первой типовой животной моделью колита является колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой (ТИВ8), клиническая и гистопатологическая картина которого напоминает картину болезни Крона (ЫеигаШ е1 а1., 1. Ехр. Мей., 182:1281-1290, 1995; Вю^тем е1 а1., 1. Ьеикос. Вю1., 67:267-278, 2000). Второй типовой животной моделью колита является колит, вызванный декстран сульфатом натрия (Ό88), клиническая и гистопатологическая картина которого напоминает картину язвенного колита (Окауаки е1 а1., Сайгоейего1о§у, 98:694-702, 1990; Вюкшегш е1 а1., 1. Ьеикос. Вю1., 67:267-278, 2000). Соединения по настоящему изобретению можно было протестировать на платной основе на их эффективность, по крайней мере, в модели колита, вызванного Ό88, и колита, вызванного ТИВ8, например в Заск8о1т ЬаЬога1огу (Ваг НагЬог, МЕ).
А. Мышиная модель колита.
Животные: самцов мышей ВАЬВ/с (в возрасте 6 недель на момент начала исследования) (^аск8οη ЬаЬогайгу, Ваг НагЬог, МЕ) поселяли по четыре особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е), при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Нагкш Тек1ай, Огаиде СА, Койей Э|е1 8604) и воде. Перед началом исследования мышей содержали в виварии в течение одной недели.
Стимулирование колита под действием ТНВ8: мышей взвешивали для определения исходной массы тела и не давали пищи с 18.15 вечера дня начала эксперимента до выключения света (день 0). Повторно определяли массу тела следующим утром (день 1) примерно в 7.30 утра. Перед процедурой стимулирования колита, мышам проводили анестезию изофлураном. Колит у мышей вызывали путем инъекции в толстую кишку примерно 150 мг/кг ТЫВ8 в 50% этаноле (в объеме 150 мкл) с применением интубационной иглы (22 размера, 1,5 дюйма), которую полностью вводили в анус мыши, удерживаемой за хвост в
- 62 019252 вертикальном положении. Мышь удерживали в вертикальном положении в течение еще 30 с, чтобы дать полностью завершиться абсорбции и снизить вытекание до минимума, после чего мышей возвращали в клетки. Затем мышей кормили после примерно 14-часового голодания. После этого взвешивали мышей каждое утро. В контрольных экспериментах мышам вводили только 50% этанол в соответствии с тем же протоколом.
Введение препаратов: введение препаратов начинали на 2-й день. Мышам перорально вводили носитель или тестируемое соединение, один раз в день, начиная со 2-го дня и до завершения эксперимента, например, на 7-й, 14-й или 21-й день. Объем вводимого препарата составлял 5 мл/кг. Дозировка тестируемых соединений равнялась, например, 1, 3, 10 или 30 мг/кг.
Клиническая оценка результатов: по завершении эксперимента извлекали толстую кишку и определяли ее параметры. Мышей умерщвляли действием СО2 и удаляли толстый кишечник от ануса до слепой кишки. Измеряли общую длину иссеченного толстого кишечника, расстояние от ануса до конца области воспаления и длину воспаленной (пораженной) области. После измерений толстый кишечник очищали от экскрементов промыванием солевым раствором и затем вскрывали для более тщательной очистки. Затем толстый кишечник взвешивали и консервировали в формалине с нейтральным буфером (ИВЕ; 10% формалин, рН 6,7-7,0). Ткань толстой кишки заливали в парафин и обрабатывали для получения срезов, окрашенных гематоксилином и эозином (Н&Е). Тяжесть симптомов заболевания определяли путем гистологического исследования окрашенных срезов, по следующей шкале: 0=нет признаков воспаления; 1=низкий уровень инфильтрации лейкоцитов, где инфильтрация заметна в <10% полей зрения с большим увеличением, и отсутствие структурных изменений; 2=умеренная инфильтрация лейкоцитов, где инфильтрация наблюдается в 10-25% полей зрения с большим увеличением, и удлинение кишечных крипт и утолщение стенки кишечника, которое не распространяется за пределы слизистого слоя, и отсутствие изъязвлений; 3=высокий уровень инфильтрации лейкоцитов, которая видна в 25-50% полей зрения с высоким увеличением и удлинение кишечных крипт и инфильтрация за пределами слизистого слоя и утолщение кишечной стенки и поверхностное изъязвление; 4=значительная степень трансмукозальной инфильтрации лейкоцитов, видимой в >50% полей зрения с высоким увеличением и удлинение и нарушение формы кишечных крипт и утолщение стенки кишечника и обширные изъязвления. Уменьшение тяжести симптомов заболевания при действии тестируемых соединений по сравнению с носителем служит показателем того, что тестируемые соединения демонстрируют терапевтическую эффективность при колите.
В. Крысиная модель колита.
Животные: самцов крыс ХУЩаг (массой 175-200 г на момент начала исследования) (Сйаг1ез К1уег ЬаЬога1ог1е8, ХУПттфоп, МА) поселяли по две особи на клетку и содержали в виварии в условиях регулируемой влажности (40-60%) и регулируемой температуры (68-72°Е) при цикле свет/темнота 12ч:12ч (включение света 6:30 утра) и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап Тек1аб, Огапде СА, Кобеп! Э|е1 8604) и воде. Перед началом исследования крыс содержали в виварии в течение одной недели.
Стимулирование колита под действием ТКВ8: крыс взвешивали для определения исходной массы тела и не давали пищи с 18.15 вечера дня начала эксперимента до выключения света (день 0). Повторно определяли массу тела следующим утром (день 1) примерно в 7.30 утра. Перед процедурой стимулирования колита крысам проводили анестезию изофлураном. Колит у крыс вызывали путем инъекции в толстую кишку примерно 60 мг/кг ТКВ8 в 50% этаноле (в объеме 500 мкл) с применением готовой интубационной иглы (7,5 Ег пупочный катетер и поршень 14 калибра), которую на 8 см вводили в анус крысы, удерживаемой за хвост в вертикальном положении. Крысу удерживали в вертикальном положении в течение еще 30 с, чтобы дать полностью завершиться абсорбции и снизить вытекание до минимума, после чего крыс возвращали в их клетки. Затем крыс кормили после примерно 14-часового голодания. После этого крыс взвешивали каждое утро. В контрольных экспериментах крысам вводили только 50% этанол в соответствии с тем же протоколом.
Введение препаратов: введение препаратов начинали на 2-й день. Крысам перорально вводили носитель или тестируемое соединение, один раз в день, начиная со 2-го дня и до завершения эксперимента, например на 7-й, 14-й или 21-й день. Объем вводимого препарата составлял 5 мл/кг. Дозировка тестируемых соединений равнялась, например, 1, 3, 10 или 30 мг/кг.
Клиническая оценка результатов: по завершении эксперимента извлекали толстую кишку и определяли ее параметры. Крыс умерщвляли действием СО2 и удаляли толстый кишечник от ануса до слепой кишки. Измеряли общую длину иссеченного толстого кишечника, расстояние от ануса до конца воспаленной области и длину воспаленной (пораженной) области. После измерений толстый кишечник очищали от экскрементов промыванием солевым раствором и затем вскрывали для более тщательной очистки. Затем толстый кишечник взвешивали и консервировали в формалине с нейтральным буфером (МВЕ; 10% формалин, рН 6,7-7,0). Ткань толстой кишки заключали в парафин и обрабатывали для получения срезов, окрашенных гематоксилином и эозином (Н&Е). Тяжесть симптомов заболевания определяли путем гистологического исследования окрашенных срезов, по следующей шкале: 0=нет признаков воспаления; 1=низкий уровень инфильтрации лейкоцитов, где инфильтрация заметна в <10% полей зрения с большим увеличением, и отсутствие структурных изменений; 2=умеренная инфильтрация лейкоцитов,
- 63 019252 где инфильтрация наблюдается в 10-25% полей зрения с большим увеличением, и удлинение кишечных крипт и утолщение стенки кишечника, которое не распространяется за пределы слизистого слоя, и отсутствие изъязвлений; 3=высокий уровень инфильтрации лейкоцитов, которая видна в 25-50% полей зрения с высоким увеличением и удлинение кишечных крипт и инфильтрация за пределами слизистого слоя и утолщение кишечной стенки и поверхностное изъязвление; 4=значительная степень трансмукозальной инфильтрации лейкоцитов, видимой в >50% полей зрения с высоким увеличением, и удлинение и нарушение формы кишечных крипт и утолщение стенки кишечника и обширные изъязвления. Уменьшение тяжести симптомов заболевания при действии тестируемых соединений по сравнению с носителем служит показателем того, что тестируемые соединения демонстрируют терапевтическую эффективность при колите.
Пример 9. Воздействие соединений на параметры сердечной деятельности у крыс при дистанционном измерении.
Животные: самцам крыс 8ргадие-ОаМеу (250-300 г на момент хирургической операции) в Сйаг1е§ К1уег ЬаЬогаФпек (^11т1ид1ои, МА) проводили вживление в перитонеальную область устройств, передающих сведения о сердечной деятельности (Эа1а 8с1еисе5 Р11у5юТе1 С50-РХТ), с помощью чувствительного к давлению катетера, введенного в нисходящую аорту. Крысам давали как минимум одну неделю на восстановление. Животных помещали в индивидуальные клетки и содержали их в условиях регулируемой влажности (30-70%) и регулируемой температуры (20-22°С) при цикле свет/темнота 12ч: 12ч (включение света 7:00 утра) и при неограниченном доступе к пище (Наг1ап Тек1аб, Огапде, СА, Кобеи! Э|е1 8604) и воде. Перед началом исследования крыс содержали в виварии в течение одной недели.
Измерение параметров сердечно-сосудистой системы: вживленные передающие устройства осуществляли непрерывную передачу данных о давлении крови (систолическом, диастолическом, среднем артериальном, пульсе), частоте сердцебиений, температуре тела и двигательной активности у свободно двигающихся бодрствующих животных. Эти данные на радиочастоте передавались в компьютер, который усреднял данные в 1-минутных диапазонах, используя программу Эа1а 8с1еисе5 АКТ. Телеметрическую регистрацию данных проводили в течение 21-ч периода, начиная с полудня и до 9:00 утра следующего дня. Одновременно в эксперименте было задействовано до восьми крыс, и этих же крыс использовали для формирования всех экспериментальных групп во внутригрупповом дизайне исследования.
Введение препаратов: в 13:00 дня крысам перорально вводили носитель (ПЭГ400) и 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29). Для полного цикла исследования (носитель+3 дозировки) требовались четыре отдельных сессии, которые проводили по понедельникам-вторникам и по четвергампятницам. Во время каждой из тестовых сессий восемь крыс делили на четыре группы, с тем чтобы в любой конкретной сессии каждая группа включала N=2 животных. Крыс вновь использовали в последующих тестовых сессиях, включая их в другие группы, с тем чтобы к концу четырех сессий все животные побывали в составе каждой из групп в псевдослучайном порядке, и каждая группа включала N=8 животных.
Типовая методика исследования брадикардии: однозначно предполагалось, что крыс можно было использовать для демонстрации того, что соединения по настоящему изобретению не вызывают или почти не вызывают брадикардии. Для иллюстрации, и не ограничиваясь этим, крысам вводили носитель (РЕО 400) и 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) и измеряли частоту сердцебиений в течение 120-минутного периода. Результаты показаны на фиг. 11. Из рассмотрения фиг. 11 ясно, что в ответ на введение крысам 2-го энантиомера соединения 12 (выделенного после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) не происходит или практически не происходит уменьшения частоты сердцебиений по сравнению с носителем. Полное или практически полное отсутствие уменьшения частоты сердцебиений служит свидетельством того, что 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) не вызывает или практически не вызывает брадикардии.
Пример 10. Влияние соединений на артрит.
В данном исследовании использовали самок крыс Ье^18. Акклиматизированным животным проводили анестезию изофлураном и делали первую инъекцию коллагена (0 день). На 6-й день вновь проводили анестезию для осуществления второй инъекции коллагена. Препарат коллагена получали путем приготовления раствора 4 мг/мл в 0,01н. уксусной кислоте. Равные объемы коллагена и неполного адъюванта Фрейнда эмульгировали путем ручного смешивания до тех пор, пока капельки этого материала не начинали сохранять форму при помещении в воду. Каждое животное при каждом введении получало 300 мкл смеси, которую вводили под кожу спины в три различных участка.
Введение носителя или соединений (перорально, 1 раз в день, объем введения 5 мл/кг) начинали в 0-й день и продолжали до 16-го дня с 24-часовыми интервалами. Крыс взвешивали на 0-й, 3-й, 6-й день и в дни 9-17 и производили измерение лодыжек штангенциркулем в дни 9-17. 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях,
- 64 019252 приведенных в примере 1.29) вводили в количестве 0,3, 1 и 3 мг/кг. Результаты эксперимента показаны на фиг. 9. Из рассмотрения фиг. 9 очевидно, что 2-й энантиомер соединения 12 (выделенный после разделения соединения 12 ВЭЖХ со временем удерживания 13,9 мин в условиях, приведенных в примере 1.29) способствует уменьшению среднего диаметра лодыжки у крыс.
Пример 11. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (РХКИ).
Данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке (РХКИ) регистрировали на порошковом дифрактометре Х'РеП КРО МРИ (Р.-\Л’а1у11са1, 1пс.) с медным источником излучения, работающем при напряжении 45 кВ и токе 40 мА, Νΐ-фильтром для удаления Си Κβ излучения и детектором Х'Се1ега1ог. Прибор был откалиброван поставщиком с применением стандарта на основе кремниевого порошка ΝΙ8Τ #640с. При тестировании прибора с применением стандарта для небольших углов дифракции ΝΙ8Τ #675 было обнаружено, что калибровка является правильной. Готовили образцы для РХКО-сканирования, помещая несколько миллиграммов осторожно измельченного соединения на держатель для образцов и стараясь получить возможно более гладкий и плоский слой вещества, разравнивая образец плоским предметом через лежащую на нем бумагу для взвешивания. Исследование образцов производилось с использованием вращающегося предметного столика. На рентгенограмме регистрировались углы 2Θ в диапазоне от 5 до 40°. Данные по дифракции просматривали и анализировали с помощью программы Х'Рег! 1)а1а У1е^ег, версии 1.0а и программы Х'Рег! Н1§Ь8соге 8ой^аге, версии 1.0Ь.
Пример 12. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ИС8).
Дифференциальную сканирующую калориметрию (И8С) проводили на приборе И8С Р2000 фирмы ТА Ιιΐ8ΐπιιικ'ΐιΐ8, при скорости сканирования 10°С/мин от ~25 до ~210°С. Прибор был откалиброван производителем для этой скорости сканирования по температуре и энергии с использованием температуры плавления и энтальпии плавления индиевого стандарта. Для приготовления образцов прокалывали крышку поддона для образцов канцелярской кнопкой или другим острым предметом и определяли массу крышки вместе с поддоном для образцов на весах Ме111ег То1е4о МХ5. Образец помещали на дно взвешенного поддона для образцов. Поддон для образцов плотно закрывали крышкой. Образец и поддон взвешивали повторно для определения массы образца. Термические явления (температуру начала разложения, энтальпию плавления и т.д.) рассчитывали с использованием программы Цшуег8а1 Апа1у818 2000, версии 4.1Ό, сборки 4.1.0.16.
Пример 13. Термогравиметрический анализ (ТОА).
Термогравиметрический анализ (ТОА) проводили на приборе ТОА Р500 фирмы ТА 1п81гитеп18, 1пс. Прибор был откалиброван поставщиком по температуре при 10°С/мин с использованием точки Кюри ферромагнитного стандарта. Весы калибровали при помощи эталона массы. Сканирование образцов проводили при скорости 10°С/мин от ~25 до ~250°С. Образцы помещали на открытый поддон для образцов, массу которого предварительно определяли на весах ТОА. Термические явления, например потерю массы, рассчитывали с применением программы ишуег8а1 Апа1у818 2000, версии 4.1Ό, сборки 4.1.0.16.
Пример 14. Анализ адсорбции паров.
Гигроскопичность измеряли с использованием анализатора динамического поглощения влаги УТ1 Согрогайоп, 8ОА-100. Образец без предварительной подготовки помещали во взвешенный держатель для образцов на весы УТ1. Стадию высушивания осуществляли при 40°С и 1% относительной влажности в течение 20 мин. Изотермическую кривую регистрировали при 25°С с шагом относительной влажности 20% от 10% КН до 90% КН и обратно до 10% КН. Измеряли массу каждые 5 мин. Для перехода на следующий уровень влажности было необходимо, чтобы разность последовательно измеренных значений массы была <0,01% или прошло 2 ч в зависимости от того, какое из событий наступит первым.
Специалист в данной области поймет, что в иллюстративных примерах, приведенных в настоящем описании, могут быть произведены различные модификации, дополнения, замены и вариации, без отступления от сути настоящего изобретения и, следовательно, их можно считать входящими в объем настоящего изобретения. Все документы, упомянутые выше по тексту описания, в том числе, но не ограничиваясь этим, печатные публикации и предварительные и обычные заявки на патенты включены в настоящее изобретение во всей полноте.

Claims (51)

1. Соединение, выбранное из соединений формулы (1а), их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
ΌΗ (1а) где т равно 1; п равно 1 или 2;
- 65 019252
Υ означает Ν или СК1;
Ζ означает Ν или СК4;
К3 означает С3-С7-циклоалкил;
каждый из К1, К2 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7-циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С7-циклоалкила и галогена;
где гетероциклил означает неароматический цикл, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, образующих 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, где один, два или три атома в цикле являются гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=О), 8(=О)2 и Ν, где атом Ν необязательно замещен С1-С4-ацилом или С1-С4алкилом, и атомы углерода в цикле необязательно замещены оксогруппой и тиоксогруппой; и гетероциклическая группа может быть присоединена по любому доступному атому углерода цикла или атому азота цикла;
гетероарил означает ароматическую циклическую систему, содержащую 5-6 атомов в ароматическом цикле, где по меньшей мере один из атомов в ароматическом цикле является гетероатомом, выбранным из О, 8 и Ν, где атом Ν может быть необязательно замещен Н, С1-С4-ацилом или С1-С4-алкилом.
2. Соединение по п.1, где п представляет собой 1.
3. Соединение по п.1, где п представляет собой 2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Υ означает Ν.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где Υ означает СК1.
6. Соединение по п.5, где К1 представляет собой Н или С1-С6-галогеналкил.
7. Соединение по п.5, где К1 представляет собой Н или трифторметил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила.
9. Соединение по любому из пп.1-7, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 выбран из группы, состоящей из циклобутила, циклогексила, циклопентила и циклопропила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где Ζ означает Ν.
12. Соединение по любому из пп.1-10, где Ζ означает СК4.
13. Соединение по п.12, где К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила.
14. Соединение по п.12, где К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила.
15. Соединение по любому из пп.1-3, где каждый из К1, К2 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, карбоксамида, циано, С3-С7-циклоалкокси, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6галогеналкила, галогена, гетероарила и гетероциклила, где каждый из указанных С1-С6-алкила и С1-С6алкокси необязательно замещен одной С3-С7-циклоалкильной группой.
16. Соединение по любому из пп.1-3 и 15, где К3 выбран из группы, состоящей из циклобутила, циклогексила, циклопентила и циклопропила.
17. Соединение по любому из пп.1-3, 15 и 16, где К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и С1С6-галогеналкила.
18. Соединение по любому из пп.1-3, 15 и 16, где К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила.
19. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (Тк) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Ζ означает Ν или СК4;
К1 означает Н или С1-С6-галогеналкил;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила; К3 означает С3-С7-циклоалкил;
К4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила.
20. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (Тк) и их фармацевтически приемлемых
- 66 019252 солей, сольватов и гидратов где Υ означает N или СВ1;
Ζ означает N или СВ4;
В1 означает Н или С1-С6-галогеналкил;
В2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С6-галогеналкокси и С1-С6-галогеналкила;
В3 означает С3-С7-циклоалкил;
В4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и С1-С6-галогеналкила.
21. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1к) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где Υ означает N или СВ1;
Ζ означает N или СВ4;
В1 означает Н или трифторметил;
В2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
В3 выбран из группы, состоящей из циклобутила, циклогексила, циклопентила и циклопропила;
В4 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила.
22. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1к) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где Υ означает N или СВ1; Ζ означает N или СВ4; В1 представляет собой Н или трифторметил;
В2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, трифторметокси и трифторметила;
В3 выбран из группы, состоящей из циклобутила, циклогексила, циклопентила и циклопропила;
В4 выбран из группы, состоящей из Н, циано и трифторметила.
23. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1т) и их фармацевтически приемлемых
24. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1т) и их фармацевтически приемлемых
В3 выбран из группы, состоящей из циклобутила, циклогексила, циклопентила и циклопропила.
- 67 019252
25. Соединение по п.1, выбранное из перечисленных ниже соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-(4-циклогексил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 2);
(В)-2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)уксусной кислоты (соединение 3);
(8)-2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 9);
2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 12);
2-(7-(3 -циано-4-циклогексилбензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты (соединение 17);
2-(7-((6-циклопентил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединение 19);
2-(7-(4-циклобутил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 21) и
2-(7-(4-циклопропил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 22).
26. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-(4-циклогексил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 2).
27. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
(В)-2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3ил)уксусной кислоты (соединение 3).
28. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
(8)-2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 9).
29. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 12).
30. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-(3 -циано-4-циклогексилбензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты (соединение 17).
31. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-((6-циклопентил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединение 19).
32. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-(4-циклобутил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 21).
33. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения, а также его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
2-(7-(4-циклопропил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 ил)уксусной кислоты (соединение 22).
34. Соль по п.1, выбранная из следующей соли и ее фармацевтически приемлемых сольватов и гидратов:
кальциевой соли (В)-2-(7-(4-циклопентил-3 -(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3 -ил)уксусной кислоты.
35. Соль по п.1, выбранная из следующих солей и их фармацевтически приемлемых сольватов и гидратов:
соли Ь-аргинина и (В)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
36. Гидрат по п.1, выбранный из следующих гидратов:
гидрата соли Ό-лизина и (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
37. Сольват по п.1, выбранный из следующих сольватов:
- 68 019252 ацетонитрильного сольвата соли (К)-1-фенэтиламина и (8)-2-(7-(4-циклопентил-3(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-33, соль по п.34 или 35, гидрат по п.36 или сольват по п.37, и фармацевтически приемлемый носитель.
39. Способ лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38.
40. Способ лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38, где указанное расстройство, связанное с рецептором 81Р1, выбрано из группы, состоящей из заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами, аутоиммунного заболевания или расстройства, воспалительного заболевания или расстройства, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
41. Способ лечения расстройства, связанного с рецептором 81Р1, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38, где указанное расстройство, связанное с рецептором 81Р1, представляет собой микробную инфекцию или заболевание или вирусную инфекцию или заболевание.
42. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства.
43. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, где указанное рецептор 81Р1ассоциированное расстройство выбрано из группы, состоящей из заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами, аутоиммунного заболевания или расстройства, воспалительного заболевания или расстройства, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
44. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения рассеянного склероза.
45. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, где указанное рецептор 81Р1ассоциированное расстройство является микробной инфекцией или заболеванием или вирусной инфекцией или заболеванием.
46. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в способе лечения организма человека или животного терапевтическим путем.
47. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства.
48. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, где указанное рецептор 81Р1-ассоциированное расстройство выбрано из группы, состоящей из заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами, аутоиммунного заболевания или расстройства, воспалительного заболевания или расстройства, рака, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки, язвенного колита, диабета I типа и акне.
49. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в способе лечения рассеянного склероза.
50. Применение соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 или фармацевтической композиции по п.38 в способе лечения рецептор 81Р1-ассоциированного расстройства, где указанное рецептор 81Р1-ассоциированное расстройство является микробной инфекцией или заболеванием или вирусной инфекцией или заболеванием.
51. Способ получения композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-33, соли по п.34 или 35, гидрата по п.36, сольвата по п.37 с фармацевтически приемлемым носителем.
EA201170251A 2008-07-23 2009-07-22 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ EA019252B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13567208P 2008-07-23 2008-07-23
US20937409P 2009-03-06 2009-03-06
PCT/US2009/004265 WO2010011316A1 (en) 2008-07-23 2009-07-22 SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170251A1 EA201170251A1 (ru) 2011-08-30
EA019252B1 true EA019252B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=41134563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170251A EA019252B1 (ru) 2008-07-23 2009-07-22 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ

Country Status (25)

Country Link
US (7) US8580841B2 (ru)
EP (1) EP2326621B1 (ru)
JP (6) JP5449351B2 (ru)
KR (8) KR101728374B1 (ru)
CN (2) CN104311472B9 (ru)
AU (1) AU2009274569C1 (ru)
BR (1) BRPI0916812B8 (ru)
CA (1) CA2730500C (ru)
CY (1) CY1117974T1 (ru)
DK (1) DK2326621T3 (ru)
EA (1) EA019252B1 (ru)
ES (1) ES2589731T3 (ru)
HK (1) HK1157333A1 (ru)
HR (1) HRP20161133T1 (ru)
HU (1) HUE030424T2 (ru)
IL (1) IL210577A (ru)
LT (1) LT2326621T (ru)
MX (2) MX354134B (ru)
NZ (1) NZ590474A (ru)
PL (1) PL2326621T3 (ru)
PT (1) PT2326621T (ru)
SI (1) SI2326621T1 (ru)
SM (1) SMT201600317B (ru)
WO (1) WO2010011316A1 (ru)
ZA (1) ZA201100571B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101945862A (zh) * 2007-12-18 2011-01-12 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基羧酸衍生物
WO2009094157A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro- 1h- pyrrolo [1,2-a] indol-1-yl carboxylic derivatives which act as s1p1 agonists
MX354134B (es) 2008-07-23 2018-02-14 Arena Pharm Inc Derivados de acido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) acetico sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmune e inflamatorias.
CA2733671C (en) * 2008-08-27 2018-01-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AU2010319879A1 (en) 2009-10-29 2012-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
EP4148045A1 (en) * 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
JP2015512431A (ja) 2012-04-04 2015-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｇｐｂａｒ１モジュレーターとしての１，２−ピリダジン、１，６−ピリダジン又はピリミジン−ベンズアミド誘導体
WO2014088936A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 3M Innovative Properties Company Precision coating of viscous liquids and use in forming laminates
KR102234051B1 (ko) 2012-12-06 2021-04-01 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 액체 코팅된 기재 상에의 액체의 개별 코팅 방법
AU2016205361C1 (en) * 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
WO2017004608A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Oxadiazole modulators of s1p methods of making and using
WO2017004609A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Thiadiazole modulators of s1p and methods of making and using
EP3507278B1 (en) 2016-09-02 2021-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
US11534424B2 (en) * 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11278505B2 (en) * 2017-04-24 2022-03-22 University Of Massachusetts Diagnosis and treatment of vitiligo
EP3653594A4 (en) 2017-07-13 2021-03-31 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. CYCLOALKYL (TRIFLUOROMETHYL) BENZENE MANUFACTURING PROCESS
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
US11059784B2 (en) 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
MA52778A (fr) 2018-06-06 2021-04-21 Arena Pharm Inc Méthodes de traitement de troubles associés au récepteur s1p1
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
ES2951870T3 (es) * 2018-10-03 2023-10-25 Arena Pharm Inc Etrasimod para su uso en procedimientos para el tratamiento de la esclerodermia
CA3120706A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
US20220017513A1 (en) 2018-12-06 2022-01-20 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic ring derivative as immunoregulation and preparation method and application of aromatic ring derivative
EP3908276A1 (en) 2019-01-08 2021-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING CONDITIONS RELATED TO THE S1P1 RECEPTOR&#xA;&#xA;&#xA;
MX2022003982A (es) * 2019-10-01 2022-07-12 Arena Pharm Inc Metodos de tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor s1p1.
AU2020372647A1 (en) 2019-10-31 2022-06-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a CXCR7 antagonist with an S1P1 receptor modulator
JP2023502355A (ja) * 2019-11-20 2023-01-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を処置する方法
US20230055568A1 (en) 2020-02-06 2023-02-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
CN113880747B (zh) * 2020-07-03 2023-05-26 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种吲哚衍生物及其应用
KR20230106644A (ko) * 2020-11-09 2023-07-13 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법
CN112812052B (zh) * 2021-02-02 2023-12-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种治疗溃疡性结肠炎的化合物及其制备方法和用途
TW202327577A (zh) * 2021-12-17 2023-07-16 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 芳環衍生物的晶型及其製備方法和應用
WO2023135506A1 (en) 2022-01-13 2023-07-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Etrasimod for use in treating s1p1 receptor-associated disorders in combination with hormone treatment
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023170585A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Novel s1p1 receptor agonist, crystalline salts, processes for preparing, and uses related thereto
WO2023214312A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating atopic dermatitis with etrasimod
CN116854622A (zh) * 2023-07-10 2023-10-10 青岛科技大学 一种多取代的2,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚类化合物的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1436893A (en) * 1972-05-25 1976-05-26 Schering Ag Tetrahydrocarbazole derivatives and process for their manufa cture
WO1991006537A2 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
EP0468785A2 (en) * 1990-07-26 1992-01-29 Merck Frosst Canada Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
WO2006034337A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
WO2009078983A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL293572A (ru) 1962-06-07
US3843681A (en) * 1971-06-01 1974-10-22 American Home Prod 1-carboxamido pyrano(thiopyrano)(3,4-6)indole derivatives
US4057559A (en) * 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4810699A (en) * 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
US4782076A (en) * 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
JP4038266B2 (ja) * 1998-02-17 2008-01-23 オイレス工業株式会社 粘性せん断型ダンパー
DE60035682T2 (de) 1999-04-28 2008-04-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
US6410583B1 (en) * 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2002223492A1 (en) 2000-11-14 2002-05-27 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
CA2437358A1 (en) 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
WO2002079131A1 (fr) * 2001-03-29 2002-10-10 Kansai Research Institute, Inc. Compose optiquement actif et composition de resine photosensible
CA2446593A1 (en) * 2001-05-10 2002-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as an active ingredient
CA2461212C (en) * 2001-09-27 2010-08-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivatives, salts thereof and immunosuppressive agents using the same
CA2472715A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
CA2473441A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
CA2477449A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
EP1482895A4 (en) 2002-03-01 2005-04-27 Merck & Co Inc AMINO ALKYL PHOSPHONATES AND RELATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003259296A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
EP2385032A1 (en) * 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
ATE496024T1 (de) 2002-12-20 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme 1-(amino)indane als edg-rezeptoragonisten
WO2004071442A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Irm Llc Novel bicyclic compounds and compositions
EP2172472B1 (en) 2003-02-18 2012-12-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivative, salt thereof and modulator of S1P receptor
MXPA05011539A (es) * 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos con heterociclo como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-1b.
EP1622866B1 (en) * 2003-04-30 2012-07-25 Novartis AG Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
ES2383298T3 (es) 2003-04-30 2012-06-20 Novartis Ag Derivados del amino-propanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR044402A1 (es) * 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP4728962B2 (ja) 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
BRPI0410454A (pt) * 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc composições e compostos imunossupressores
GB0313612D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
US20100267778A1 (en) * 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
CN103193822A (zh) 2003-08-28 2013-07-10 诺瓦提斯公司 氨基丙醇衍生物
NZ545805A (en) 2003-08-29 2009-12-24 Ono Pharmaceutical Co Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
EP1661889A4 (en) * 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
EP1670463A2 (en) * 2003-10-01 2006-06-21 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
EP1697333A4 (en) 2003-12-17 2009-07-08 Merck & Co Inc 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG)
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1695955B1 (en) * 2003-12-19 2011-10-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
CA2553572A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR101182619B1 (ko) * 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
CA2558278A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1737820B1 (en) 2004-04-02 2008-01-16 Merck & Co., Inc. Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
WO2006009092A1 (ja) 2004-07-16 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
JP2007284350A (ja) * 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
CN1993333B (zh) * 2004-08-04 2012-08-01 大正制药株式会社 三唑衍生物
CA2576388A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
US20060223866A1 (en) * 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
MX2007004262A (es) * 2004-10-12 2008-03-04 Forbes Medi Tech Res Inc Compuestos y metodos para tratar resistencia a la insulina y cardiomiopatia.
DE602004014277D1 (de) 2004-10-22 2008-07-17 Bioprojet Soc Civ Neue Dicarbonsäurederivate
AU2005299851B2 (en) 2004-10-22 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
EP1844043A2 (en) * 2004-11-18 2007-10-17 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
EP1827606A2 (en) 2004-12-06 2007-09-05 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
DE112005003337T5 (de) 2005-01-25 2008-02-21 Merck Patent Gmbh Mesogene Verbindungen, Flüssigkristallmedium und Flüssigkristallanzeige
JP2008530135A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
NZ562562A (en) 2005-03-23 2010-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrogenated benzo(C)thiophene derivatives as immunomodulators
BRPI0609665A2 (pt) 2005-03-23 2010-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5072825B2 (ja) 2005-03-23 2012-11-14 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート−１受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体
BRPI0612028A2 (pt) 2005-06-08 2010-10-13 Novartis Ag oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p
TWI418350B (zh) * 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
JP2008546758A (ja) 2005-06-24 2008-12-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
US20070060573A1 (en) * 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
CA2619101A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Yamamoto Chemicals, Inc. インドリン系化合物及びその製造方法
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
WO2007061458A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
CA2641718A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US20070191371A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
AU2007214434B2 (en) 2006-02-15 2012-06-14 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
CN101460458A (zh) * 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
WO2007098474A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as s1p receptor agonists
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
JP2009530281A (ja) * 2006-03-14 2009-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用である二環式カルボン酸誘導体
WO2007109334A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
EP2010524A2 (en) 2006-03-21 2009-01-07 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
BRPI0709866B8 (pt) * 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
RS20080525A (en) 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US20090324581A1 (en) 2006-05-09 2009-12-31 Daiichi Sankyo Company Limited Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
WO2007129473A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
US20080070866A1 (en) 2006-08-01 2008-03-20 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Chemical compounds
WO2008019090A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
SG174028A1 (en) 2006-08-08 2011-09-29 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient
JP2010501555A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ−１受容体アゴニスト
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
BRPI0716815A2 (pt) 2006-09-07 2013-11-05 Allergan Inc Co posto heteroatomáticos tendo atividade biológia agonista e/ou antagonista de receptor de esfinfosina-1-fosfato (s1p)
CL2007002593A1 (es) 2006-09-07 2008-06-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 4-heteroaril-piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de organos transplantados, sindromes autoinmunes y cancer.
JP2010502675A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0720478A2 (pt) 2006-12-21 2014-01-14 Abbott Laboratoires Compostos agonistas e antagonistas do receptor esfingosina-1-fosfato
CN101668741A (zh) 2007-01-11 2010-03-10 阿勒根公司 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
NZ580454A (en) 2007-03-16 2011-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
EA016443B1 (ru) 2007-04-19 2012-05-30 Глэксо Груп Лимитед Оксадиазолзамещенные производные индазола для применения в качестве агонистов сфингозин 1-фосфата (s1p)
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
US8399448B2 (en) 2007-08-08 2013-03-19 Merck Serono Sa 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
WO2009094157A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro- 1h- pyrrolo [1,2-a] indol-1-yl carboxylic derivatives which act as s1p1 agonists
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
MY172105A (en) 2008-05-14 2019-11-14 Scripps Research Inst Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
MX354134B (es) 2008-07-23 2018-02-14 Arena Pharm Inc Derivados de acido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) acetico sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmune e inflamatorias.
CA2733671C (en) 2008-08-27 2018-01-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP2395835A4 (en) 2009-02-10 2013-04-17 Abbott Lab S1P5 RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS, AND METHODS OF USE
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2010319879A1 (en) 2009-10-29 2012-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG10201501575VA (en) * 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2598126A2 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1436893A (en) * 1972-05-25 1976-05-26 Schering Ag Tetrahydrocarbazole derivatives and process for their manufa cture
WO1991006537A2 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole- alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
EP0468785A2 (en) * 1990-07-26 1992-01-29 Merck Frosst Canada Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
WO2006034337A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
WO2009078983A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STURINO CLAUDIO F. ET AL.: "Discovery of a potent and selective prostaglandin D2 receptor antagonist, [(3R)-4-(4-chloro-benzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid (MK-0524). JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 22 FEB 2007, vol. 50, no. 4, 22 February 2007 (2007-02-22), pages 794-806, XP002551629, ISSN: 0022-2623, page 797- page 798; figure 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX354134B (es) 2018-02-14
HK1157333A1 (zh) 2012-06-29
KR20180023049A (ko) 2018-03-06
US8580841B2 (en) 2013-11-12
US20110130409A1 (en) 2011-06-02
KR101728374B1 (ko) 2017-04-19
KR20190132565A (ko) 2019-11-27
IL210577A0 (en) 2011-03-31
WO2010011316A1 (en) 2010-01-28
CA2730500C (en) 2017-11-28
JP2016029067A (ja) 2016-03-03
JP5449351B2 (ja) 2014-03-19
BRPI0916812A2 (pt) 2020-09-15
US20140038987A1 (en) 2014-02-06
ES2589731T3 (es) 2016-11-16
CN102164891A (zh) 2011-08-24
KR20200117058A (ko) 2020-10-13
US20170217885A1 (en) 2017-08-03
US20190135752A1 (en) 2019-05-09
HUE030424T2 (en) 2017-05-29
US20200407316A1 (en) 2020-12-31
KR20220084423A (ko) 2022-06-21
BRPI0916812B1 (pt) 2021-11-09
CA2730500A1 (en) 2010-01-28
CN104311472B (zh) 2019-12-31
SI2326621T1 (sl) 2016-10-28
US20230257349A1 (en) 2023-08-17
JP2021107425A (ja) 2021-07-29
AU2009274569C1 (en) 2015-06-25
AU2009274569B2 (en) 2014-11-13
KR20210099206A (ko) 2021-08-11
ZA201100571B (en) 2012-06-27
CN104311472A (zh) 2015-01-28
JP2014144948A (ja) 2014-08-14
CY1117974T1 (el) 2017-05-17
PT2326621T (pt) 2016-09-12
CN104311472B9 (zh) 2020-03-17
BRPI0916812B8 (pt) 2022-10-18
SMT201600317B (it) 2016-11-10
HRP20161133T1 (hr) 2016-12-02
IL210577A (en) 2015-04-30
EP2326621B1 (en) 2016-06-08
PL2326621T3 (pl) 2016-12-30
CN102164891B (zh) 2014-09-03
US20150335618A1 (en) 2015-11-26
JP2018090603A (ja) 2018-06-14
KR20110034675A (ko) 2011-04-05
KR20190004843A (ko) 2019-01-14
EP2326621A1 (en) 2011-06-01
LT2326621T (lt) 2016-09-26
JP2019206570A (ja) 2019-12-05
JP2011529049A (ja) 2011-12-01
EA201170251A1 (ru) 2011-08-30
MX2011000879A (es) 2011-06-20
DK2326621T3 (en) 2016-09-12
AU2009274569A1 (en) 2010-01-28
US9126932B2 (en) 2015-09-08
NZ590474A (en) 2012-10-26
US9522133B2 (en) 2016-12-20
KR20170044760A (ko) 2017-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019252B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ
JP5726737B2 (ja) 自己免疫障害および免疫性障害の治療において有用なｓ１ｐ１受容体のアゴニストとしての置換三環式酸誘導体
JP2011506600A (ja) 自己免疫性障害および炎症性障害の治療において有用なテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イルカルボン酸誘導体
JP2011510073A (ja) Ｓ１Ｐ１アゴニストとして作用するジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体