BRPI0916812A2 - derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético substituído úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético substituído úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios, seu uso e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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tetrahydrocyclo
benzyloxy
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BRPI0916812-5A
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Robert M. Jones
Daniel J. Buzard
Sangdon Han
Sun Hee Kim
Juerg Lehmann
Brett Ullman
Jeanne V. Moody
Xiuwen Zhu
Scott Stirn
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Abstract

DERIVADOS DO ÁCIDO 1,2,3,4-TETRA-HIDROCICLO-PENTA[b]INDOL-3-IL)ACÉTlCO SUBSTITUÍDO ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AUTOIMUNES E INFLAMATÓRIOS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE. A presente invenção refere-se a certos derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-iI)acético substituído de Fórmula (Ia)(Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, os quais exibem propriedades farmacológica úteis, por exemplo, como agonistas do receptor S1P1. São também providas pela presente invenção composições contendo compostos da invenção e métodos de uso dos compostos e composições da invenção no tratamento de distúrbios associados com receptor S1P1, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, coIite ulcerativa, diabetes tipo l, acne, infecções e doenças microbianas e infecções e doenças virais.

Description

| 1/143 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS - DO ÁCIDO 1,2,3,4-TETRA-HIDROCICLO-PENTA[b]JINDOL-3-IL)ACÉTICO
SUBSTITUÍDO ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AUTOIMUNES 7 E INFLAMATÓRIOS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OSCOMPREENDE",
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a certos derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético substituído de Fórmula (la) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, os quais exibem propriedades farmacológicas, por exemplo, como agonistas do receptor S1P1. São tam- bém providas pela presente invenção composições farmacêuticas contendo compostos da invenção e métodos de uso de compostos e composições da invenção no tratamento de distúrbios associados com S1P1, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, es- clerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo |, acne, infecções ou doenças microbianas e infecções ou doenças virais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são agonistas do receptor S1P1i tendo pelo menos atividades imunossupressoras, anti- inflamatórias e/ou hemostáticas, por exemplo, em virtude de modulação do tráfego de leucócito, sequestro de linfócitos em tecidos linfoides secundários e/ou aumento da integridade vascular. O presente pedido é em parte focado no direcionamento a uma ne- cessidade não satisfeita de agentes imunossupressores que possam estar oral- mente disponíveis que tenham eficácia terapêutica para pelo menos doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), rejeição de transplante, câncer e/ou condições que têm um defeito de base em integridade vascular ou que estão associadas com angiogênese que pode ser patológica (por exemplo, como pode acontecer em in- flamação, desenvolvimento de tumor e aterosclerose) com menos efeitos colate- rais tal como o prejuízo de respostas imunes para infecção sistêmica. Os receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 1-5 constituem
- 2/143 uma família de receptores acoplados à proteína G com um domínio de sete ' transmembranas.
Esses receptores, referidos como S1P1 a S1P5 (antes chamados receptor-1, -5, -3, -6 e -8 do gene de diferenciação endotelial (EDG), respectivamente; Chun e outros, Pharmacological Reviews, 54:265- 269,2002), são ativados através de ligação por esfingosina-1-fosfato, que é produzida pela fosforilação de esfingosina catalisada por esfingosina cinase.
Os receptores S1P1, S1P4 e S1P5 ativam Gi, mas não Gq, enquanto recep- tores S1P2 e S1P3 ativam ambos Gi e Gq.
O receptor S1P3, mas não o re- ceptor S1P1, responde a um agonista com um aumento em cálcio intracelu- À 10 lar.
Agonistas do receptor S1P tendo atividade agonista sobre recep- Ú tor S1P1 mostraram induzir rapidamente e reversivelmente linfopenia (tam- bém referida como diminuição de linfócito periférico (PLL); Hale e outros, | Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 14:3351-3355, 2004). Isto é acompanhado pela imunossupressão clinicamente útil em virtude do sequestro de células Te B em tecido linfoide secundário (nodos linfáticos e placas de Peyer) e então distante de sítios de inflamação e enxertos de órgão (Rosen e outros, Immu- nol.
Rev., 195:160-177, 2003; Schwab e outros, Nature Immunol., 8:1295- 1301, 2007). Este sequestro de linfócito, por exemplo, em nodos linfáticos, é pensado ser uma consequência de antagonismo funcional dirigido por ago- nista simultâneo do receptor S1P1 em células T (com o que a habilidade de S1P em mobilizar saída de célula T de nodos linfáticos é reduzida) e ago- nismo persistente do receptor S1P1 em endotélio de nó de linfo (de maneira que função de barreira opondo à transmigração de linfócitos é aumentada) —(Matloubian e outros, Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker e outros, Ex- pert Opin.
Investig.
Drugs, 16:283-289, 2007). Foi relatado que agonismo do receptor S1P1 sozinho é suficiente para obter sequestro de linfócito (Sanna e outros, J.
Biol.
Chem., 279:13839-13848, 2004) e que isto ocorre sem pre- juízo de resposta imune para infecção sistêmica (Brinkamn e outros, Trans- -— 30 plantation,72:764-769, 2001; Brinkman e outros, Transplant Proc., 33:530- — 531, 2001). Que o agonismo de receptores S1P1 endoteliais tem um papel
. 3/143 mais amplo na promoção de integridade vascular é apoiado por trabalho im- " plicando o receptor S1P1 em integridade capilar em pele e pulmão de ca- mundongo (Sanna e outros, Nat. Chem. Biol., 2:434-441, 2006). A integrida- de vascular pode ser comprometida por processos inflamatórios, por exem- plo, que podem derivar de sepse, trauma grande e cirurgia de maneira a le- var à lesão pulmonar aguda ou síndrome do desconforto respiratório (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
Um agonista de receptor S1P exemplar tendo atividade agonista sobre o receptor S1P1 é FTY720 (fingolimode), um agente imunossupressor ' 10 atualmente em testes clínicos (Martini e outros, Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720 age como um profármaco que é fosforilado in : vivo; o derivado fosforilado é um agonista para receptores S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5 (mas não o receptor S1P2) (Chiba, Pharmacology & Thera- peutics, 108:308-319, 2005). FTY720 mostrou induzir rapidamente e reversi- velmente linfopenia (também referida como diminuição de linfócito periférico (PLL); Hale e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Isto é acompanhado por imunossupressão clinicamente útil em virtude do seques- tro de células T e B em tecido linfoide secundário (nodos linfáticos e placa de Peyer) e então separado de sítios de inflamação e enxerto de órgãos (Rosen e outros, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab e outros, Nature Im- munol., 8:1295-1301, 2007).
Em testes clínicos, FTY720 elicitou um evento adverso (isto é, bradicardia assintomática transiente) devido ao seu agonismo do receptor S1P3 (Budde e outros, J. Am. Soc. Nephrol. 13:1073-1083, 2002; Sanna e outros, J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004; Ogawa e outros, BBRC, 361:621-628, 2007).
FTY720 foi relatado ter eficácia terapêutica em pelo menos: um modelo de rato para miocardite autoimune e um modelo de camundongo para miocardite viral aguda (Kiyabayashi e outros, J. Cardiovasc. Pharma- col, 35:410-416, 2000; Miyamoto e outros, J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713- 1718, 2001); modelos de camundongo para doença inflamatória do intestino incluindo colite (Mizushima e outros, Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004;
- 4/143 Deguchi e outros, Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii e outros, Am. J.
' Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:6267-G274, 2006; Daniel e outros, J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); um modelo de rato para glomerulonefrite mesangioproliferativa progressiva (Martini e outros, Am. J. Physiol. Renal Physiol. 292:F1761-F1770, 2007); um modelo de camundongo para asma, sugerido ser principalmente através do receptor S1P1 com base em trabalho usando o agonista do receptor S1P1 SEW(2871) (Idzko e outros, J. Clin. In- vest., 116:2935-2944, 2006); um modelo de camundongo para inflamação das vias aéreas e indução de hiper-responsividade bronquial (Sawicka e ou- - 10 tros, J. Immunol., 171,6206-6214, 2003); um modelo de camundongo para dermatite atópica (Kohno e outros, Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); : um modelo de camundongo para lesão por isquemia-reperfusão (Kaudel e outros, Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); um modelo de camundongo para lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (Okazaki e outros, J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger e outros, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); modelos de rato para artrite reumatoide (Matsuura e outros, Int. J.
Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura e outros, Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); um modelo de rato para uveite autoimune (Kurose e ou- tros, Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); modelos de camundongo para diabetes tipol(Fue outros, Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki e outros, Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang e outros, Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki e outros, Transplantation, 79:1051-1055, 2005); mo- delos de camundongo para aterosclerose (Nofer e outros, Circulation, 115:501-508, 2007; Keul e outros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607- 613,2007); um modelo de rato para reação inflamatória cerebral seguindo lesão cerebral traumática (TBI) (Traumatic Brain Injury) (Zhang e outros, J.
Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); e modelos de camundongo para doença arterial coronária e doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) (Hwang e outros, Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor e outros, Blood, 110:3480- 3488,2007). Resultados in vitro sugerem que FTY720 pode ter eficácia tera- | pêutica para doenças inflamatórias relacionadas com B-amiloide incluindo | doença de Alzheimer (Kaneider e outros, FASEB J., 18:309-311, 2004). RR a a A A o ao
- 5/143 KRP-203, um agonista do receptor S1P tendo atividade agonista sobre o " receptor S1P1, foi relatado ter eficácia terapêutica em um modelo de rato para miocardite autoimmune (Ogawa e outros, BBRC, 361:621-628, 2007). Usando o agonista do receptor S1P1 SEWZ2871, foi mostrado que o agonis- mode receptores S1P1 endoteliais previne interações monócito/endoteliais pró-inflamatórias em endotélio vascular diabético tipo | (Whetzel e outros, Circ.
Res., 99:731-739, 2006) e protege a vasculatura contra interações mo- nócito/endoteliais mediadas por TNF-a (Bolick e outros, Arterioscler.
Thromb.
Vasc.
Biol., 25:976-981, 2005). - 10 Ainda, FTY720 foi relatado ter eficácia terapêutica em encefalo- mielite autoimune experimental (EAE) (Experimental Autoimmune Encepha- ] lomyetilis) em ratos e camundongos, um modelo para esclerose múltipla humana (Brinkmann e outros, J.
Biol.
Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino e outros, J.
Pharmacol.
Exp.
Ther., 305:70-77, 2003; Webb e outros, J.
Neu- roimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch e outros, J.
Magn.
Reson.
Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka e outros, Cellular & Molecular Immunology, 2:439- 448, 2005; Brinkmann e outros, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker e outros, Expert Opin.
Investig.
Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni e outros, Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Ainda, FTY720 foimostrado ter eficácia terapêutica para esclerose múltipla em tes- tes clínicos.
Em testes clínicos de Fase Il para esclerose múltipla relapsante- remitente, FTY720 foi verificado reduzir o número de lesões detectadas por imagem de ressonância magnética (MRI) e atividade de doença clínica em pacientes com esclerose múltipla (Kappos e outros, N.
Engl.
J.
Med, 355:1124-1140, 2006; Martini e outros, Expert Opin.
Investig.
Drugs, 16:505- 518, 2007; Zhang e outros, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). FTY720 está atualmente em estudos de Fase Il de esclerose múltipla remi- | tente-relapsante (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker e outros, Expert.
Opin.
Investig.
Drugs, 16:283-289, 2007; > Dev e outros, Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). Recentemente, FTY720 foi relatado ter atividade antiviral.
Dados
. 6/143 específicos foram apresentados no modelo de camundongo de vírus da cori- ' omeningite linfocítica (LCMV) (Lymphocytic Choriomeningitis Virus), onde os camundongos foram infectados ou com a linhagem Armstrong ou o clone 13 de LCMV (Premenko-Lanier e outros, Nature, 454, 894, 2008).
FTY720 foi relatado prejudicar a migração de células dendríticas infectadas com Francisella tularensis para o nodo linfático mediastinal, desta | maneira reduzindo a sua colonização bacteriana. Francisella tularensis está associada com tularemia, infecção ulceroglandular, infecção respiratória e uma doença tifoidal (E. Bar-Haim e outros, PLoS Pathogens, 4(11): - 10 e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211, 2008). Foi recentemente relatado que uma dose alta a curto prazo de Ú FTY720 reduziu rapidamente infiltrados oculares em uveorretinite autoimune experimental. Quando dado nos estágios iniciais de inflamação ocular, FTY720 rapidamente preveniu dano retinal. Ele foi relatado não apenas pre- venir infiltração de órgãos alvo, mas também reduzir a infiltração existente (Raveney e outros, Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
Foi relatado que o tratamento com FTY720 mitigou osteoporose induzida por ovariectomia em camundongos através da redução do número de osteoclastos maduros ligados à superfície do osso. Os dados proveram evidência que S1IP controlou o comportamento migratório de precursors de osteoclasto, regulando dinamicamente homeostase mineral óssea (Ishii e outros, Nature, advance online publication 8 de fevereiro 2009, doi: 10.1038/nature07713).
Agonismo do receptor S1P1 está implicado no aumento de so- —brevivência de células progenitoras de oligodendrócito. A sobrevivência de células progenitoras de oligodendrócito é um componente requerido do pro- cesso de remielinação. Remielinação de lesões por esclerose múltipla é considerada promover recuperação de relapsos clínicos (Miron e outros, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 7 - 30 - 323:626-635, 2007; Dev e outros, Pharmacology and Therapeutics, 117:77- NS 93, 2008). Foi também mostrado que o receptor S1P1 desempenha um pa- pel em mitogênese de célula progenitora de oligodendrócito induzida por | - a a a e A A A A A A o
. 7/143 fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) (Platelet-Derived Growth ' Factor) (Jung e outros, Glia, 55: 1656-1667, 2007). O agonismo do receptor S1P1 foi também relatado mediar a mi- gração de células-tronco neurais para áreas lesionadas do sistema nervoso central (CNS), incluindo um modelo de rato de lesão do cordão espinhal (Kimura e outros, Stem Cells, 25:115-124, 2007). Agonismo do receptor S1P1 está implicado na inibição de proli- feração de queratinócito (Sauer e outros, J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), consistente com relatos que S1P inibe proliferação de queratinócitos - 10 (Kime outros, Cell Signal, 16:89-95, 2004). A hiperproliferação de queratinó- citos na entrada do folículo piloso, que pode então ficar bloqueada, e uma ' inflamação associada são fatores patogenéticos significantes de acne (Ko- reck e outros, Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005).
FTY720 foi relatado ter eficácia terapêutica na inibição de angio- gênese patológica, tal como aquela que pode ocorrer em desenvolvimento | de tumor. Inibição de angiogênese por FTY720 é pensada envolver agonis- | mo do receptor S1P1 (Oo e outros, J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007; | Schmid e outros, J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). FTY720 foi relatado ter eficácia terapêutica para inibição de crescimento de tumores primário e metastático em um modelo de camundongo de melanoma (LaMontagne e outros, Cancer Res., 66:221-231, 2006). FTY720 foi relatado ter eficácia te- rapêutica em um modelo de camundongo para carcinoma hepatocelular me- tastático (Lee e outros, Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
Foi relatado que administração oral de FTY720 a camundongos bloqueou potencialmente a permeabilidade vascular induzida por VEGF, um processo importante ativado com angiogênese, inflamação e condições pa- tológicas tais como sepse, hipoxia e crescimento de tumor sólido (T Sanchez e outros, J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
= 30º — Ciclosporina A e FK506 (inibidores de calcineurina) são fárma- o cos usados para prevenir rejeição de órgãos transplantados. Embora eles sejam eficazes no retardo ou supressão de rejeição de transplante, imunos-
- 8/143 . Ssupressores clássicos tais como ciclosporina A e FK506 são conhecidos ' causar vários efeitos colaterais indesejados incluindo nefrotoxidez, neuroto- xidez, toxidez de célula B e desconforto gastrointestinal.
Há uma necessida- . de não satisfeita em transplante de órgão quanto a um imunossupressor sem esses efeitos colaterais que seja eficaz como uma monoterapia ou em ' | combinação com um imunossupressor clássico para inibição de migração de, por exemplo, células T reativas a aloantígeno para o tecido enxertado, desta maneira prolongando a sobrevivência do enxerto.
FTY720 foi mostrado ter eficácia terapêutica em rejeição de - 10 transplante ambos como uma monoterapia e em combinação sinérgica com um imunossupressor clássico, incluindo ciclosporina A, FK506 e RAD (um ] inibidor de mMTOR). Foi mostrado que, diferente dos imunossupressores clássicos ciclosporina A, FK506 e RAD, FTY720 tem eficácia para prolon- ' gamento de sobrevivência de enxerto sem indução de imunossupressão ge- ral e esta diferença em ação de fármaco é acreditada ser relevante para o sinergismo observado para a combinação (Brinkmann e outros, Transplant Proc., 33:530-531, 2001; Brinkmann e outros, Transplantation, 72:764-769, 2001). Agonismo do receptor S1P1 foi relatado ter eficácia terapêutica para prolongamento da sobrevivência de aloenxerto em modelos de aloen- xerto de pele de camundongo e rato (Lima e outros, Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan e outros, Bioorg. & Med.
Chem.
Lett., 16:3679- 3683, 2006). FTY720 foi relatado ter eficácia terapêutica para prolongamento de sobrevivência de aloenxerto em um modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Suzuki e outros, Transpl.
Immunol., 4:252-255, 1996). FTY720 foi rela- tado agir sinergisticamente com ciclosporina A para prolongar a sobrevivên- cia de aloenxerto de pele de rato (Yanagawa e outros, J.
Immunol., 160:5493-5499, 1998), agir sinergicamente com ciclosporina A e com FK506 para prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato e agir sinergi- --— 30 camente com ciclosporina A para prolongar sobrevivência de aloenxerto rez nal canino e sobrevivência de aloenxerto renal de macaco (Chiba e outros, Cell Mol.
Biol., 3:11-19, 2006). KRP-203, um agonista do receptor S1P, foi
| . . 9/143 relatado ter eficácia terapêutica para prolongamento de sobrevivência de ' aloenxerto em um modelo de aloenxerto de pele de rato e ambos como mo- noterapia e em combinação sinérgica com ciclosporina A em um modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Shimizu e outros, Circulation, 111:222-229, 2005). KRP-203 foi também relatado ter eficácia terapêutica em combinação com mofetil micofenolato (MMF; um pró-fármaco para o qual o metabolito ativo é ácido micofenólico, um inibidor de biossíntese de purina) para pro- longamento de sobrevivência de aloenxerto ambos em um modelo de aloen- xerto renal de rato e em um modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Suzuki e - 10 outros, J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro e outros, J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). Foi relatado que um agonista do Ú receptor S1P1, AUY954, em combinação com uma dose subterapêutica de RADOO1 (Certican/Everolimus, um inibidor de MTOR) pode prolongar a so- brevivência de aloenxerto cardíaco de rato (Pan e outros, Chemistry & Bio-
15. logy, 13:1227-1234, 2006). Em um modelo de aloenxerto de intestino pe- queno de rato, FTY720 foi relatado agir sinergicamente com ciclosporina A para prolongar sobrevivência de aloenxerto de intestino pequeno (Sakagawa e outros, Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). FTY720 foi relatado ter efi- cácia terapêutica em um modelo de enxerto de ilhota de camundongo (Fu e outros, Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu e outros, Microsurgery, 27:300-304; 2007) e em um estudo usando células ilhotas humanas não evi- denciar quaisquer efeitos prejudiciais sobre a função de ilhota humana (Tru- ong e outros, American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007). FTY720 foi relatado reduzir o comportamento nociceptivo no modelo de lesão de nervo sobressalente para dor neuropática que não de- pende da síntese de prostaglandina (O. Costu e outros, Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008). FTY720 foi relatado prejudicar o início de hipersensibilidade de contato de murino (CHS) (Contact Hypersensitivity). Transferência adotiva 7 - 30 de células de nodo linfático imunizadas de camundongos tratados com O FTY720 durante a fase de sensibilização foi virtualmente incapaz de induzir resposta de CHS em recipientes (D. Nakashima e outros, J. Investigative
. 10/143 Dermatology (128(12), 2833-2841, 2008).
' Foi relatado que administração oral profilática de FTY720 (1 mg/kg, três vezes por semana) preveniu completamente o desenvolvimento de miastenia grave autoimune experimental (EAMG) (Experimental Autoim- mune Myasthenia Gravis) em camundongos C57BL/6 (T. Kohono e outros, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005).
Em uma modalidade, a presente invenção compreende compos- tos que são agonistas do receptor S1P1 tendo seletividade sobre o receptor S1P3. O receptor S1P3, e não o receptor S1P1, está diretamente implicado - 10 em bradicardia (Sanna e outros, J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004). | Um agonista do receptor S1P1 seletivo sobre pelo menos o receptor S1P3 tem vantagens sobre as terapias atuais em virtude de uma janela terapêutica maior, permitindo melhor tolerabilidade com dosagem maior e então melho- rando a eficácia como terapia. A presente invenção compreende compostos que são agonistas do receptor S1P1 e que não exibem nenhuma ou subs- tancialmente nenhuma atividade para bradicardia. Agonistas do receptor S1P1 são úteis para tratar ou prevenir condições onde supressão do sistema imune ou agonismo do receptor S1P1 é de lei, tais como doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflama- tórios e condições que têm um defeito de base em integridade vascular ou que se referem à angiogênese de modo que possam ser patogênicas. Em uma modalidade, a presente invenção compreende compos- tos que são agonistas do receptor S1P1 tendo boas propriedades físicas e atividades biológicas gerais e tendo uma eficácia que é substancialmente | pelo menos aquela de compostos anteriores com atividade no receptor | s1P1. | Citação de qualquer referência no presente pedido não deve ser considerada como uma admissão de que tal referência é técnica anterior ao - 30 presente pedido. = o = = = a TO
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende compostos de Fórmula (la) e
. 11/143 sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: - RA Z N n OH (a) em que: mé 1ou2; né 1ou?2; YéNouCR'; ZéNouCRe R', Rà, Rº e Rº são cada um independentemente selecionados - do grupo consistindo em H, C1-C;k alcóxi, C;-Cs alquila, C1-Cs alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1-Ck haloalcóxi, C1-Cs haloalquila, halogênio, heteroarilal e heterocíclila, onde a dita C1-C;s alquila e o dito C1-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados de C3-C; cicloalquila e halogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção compreende compostos de Fórmula (la) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Rº ZE N n OH (a) em que: mé1ou2; né 1ou2; YéNouCR';, ZéNouCR;e R', Rà, Rº e Rº são cada um independentemente selecionados -—- . 25. do grupo consistindo em H; C1-Cs alcóxi, Ca-Cs alquila, €1-Cg alquilamino; = C1-Cg alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1-Cg haloalcóxi, C;-Cs haloalquita, halogênio, heteroarila | . a A o vo es aaa o o o = 2 pt as mm aro o ms om
- 12/143 e heterociclila, onde a dita C,-C;k alquila e o dito C1-Cs alcóxi são cada um ' opcionalmente substituídos com um grupo C3-C; cicloalquila.
A presente invenção compreende compostos que são agonistas do receptor S1P1 tendo pelo menos atividades imunossupressoras, anti- | 5 inflamatórias e/ou hemostáticas, por exemplo, em virtude de modulação do tráfego de leucócito, sequestro de linfócitos em tecidos linfoides secundários e/ou aumento da integridade vascular.
Agonistas do receptor S1P1 são úteis para tratar ou prevenir condições onde supressão do sistema imune ou agonismo do receptor S1P1 - 10 édelei, tais como doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflama- | | tórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), câncer e | condições que têm um defeito de base em integridade vascular ou que estão associados com angiogênese que podem ser patológicas (por exemplo, co- mo pode ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumor e aterosclerose). Tais condições onde supressão do sistema imune ou agonismo do receptor é de lei incluem doenças e distúrbios mediados por linfócitos, condições que têm um defeito de base em integridade vascular, doenças e distúrbios auto- imunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflama- tórias agudas e crônicas), rejeição de células aguda ou crônica, enxertos de tecido ou órgão sólido, artrite incluindo artrite psoriática e artrite reumatoide, diabetes incluindo diabetes tipo |, doença desmielinante incluindo esclerose múltipla, lesão por isquemia-reperfusão incluindo lesão por isquemia- reperfusão renal e cardíaca, doença de pele inflamatória incluindo psoríase, dermatite atópica e acne, doença de pele hiperproliferativa incluindo acne, doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerati- va, lúpus eritematoso sistêmico, asma, uveite, miocardite, alergia, ateroscle- rose, inflamação cerebral incluindo doença de Alzheimer e reação de infla- mação cerebral seguindo lesão ao cérebro traumática, doença do sistema -— 230 -nervoso central incluindo lesão ao cordão espinhal ou infarto cerebral, afgic ogênese patológica incluindo a que pode ocorrer em crescimento de tumores primário e metastático, artrite reumatoide, retinopatia diabética e ateroscle-
. 13/143 rose, câncer, doença pulmonar crônica, lesão pulmonar aguda, síndrome da " doença respiratória aguda, sepse e similar.
Um aspecto da presente invenção refere-se a composições far- macêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veícu- lofarmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da presente invenção refere-se a composições far- | macêuticas compreendendo um composto da presente invenção, um sal, um | hidrato ou solvato ou uma forma cristalina e um veículo farmaceuticamente | aceitável.
- 10 Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio associado com o receptor S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio associado com receptor S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio associado com receptor S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina ou uma composição far- —macêuticado mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio associado com o receptor S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma | quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção —— --30- ouuma composição farmacêutica do mesmo, onde o dito distúrbio associado O ' com o receptor S1P1 é selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma | Lo DO pa o o RA e a e rs o mo mc o e e a a -
. 14/143 doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reumatoide, doen- ' ' ça de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne. Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio associado com o receptor S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, onde o dito distúrbio associado com o receptor - 10 S1P1é selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio me- diado por linfócitos, uma doença ou um distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, coli- te ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de uma doença ou distúrbio autoimune em um indivíduo compreen- dendo administrar, ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de uma doença ou distúrbio inflamatório em um indivíduo compre- endendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
- ——- -- Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- TATA tamento de câncer em um indivíduo compreendendo administrar ao indivi- duo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz
. 15/143 de um composto da presente invenção ou uma composição do mesmo.
" Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio em um indivíduo compreendendo administrar ao . indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- | tica do mesmo, onde o dito distúrbio é selecionado do grupo consistindo em | psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, es- clerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne. - 10 Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de psoríase em um indivíduo compreendendo administrar ao indiví- duo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de artrite reumatoide em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- tica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de doença de Crohn em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- tica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de rejeição de transplante em um indivíduo compreendendo admi- nistrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
— Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- — + O tamento de esclerose múltipla em um indivíduo compreendendo administrar | ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente | . .
. 16/143 eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- ' tica do mesmo. Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de lúpus eritematoso sistêmico em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma compo- sição farmacêutica do mesmo. Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de colite ulcerativa em um indivíduo compreendendo administrar ao . 10 indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- tica do mesmo. ' Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de diabetes tipo | em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- tica do mesmo. Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de acne em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mes- mo. Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio associado com o receptor S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo, onde o dito distúrbio associado com o receptor S1P1 é uma infecção ou doença microbiana ou infecção ou doença viral.
—— Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- ] tamento de um distúrbio associado com o receptor S1P1 em um indivíduo | compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma | o a e a e A a A
. 17/143 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, " um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina ou uma composição far- macêutica do mesmo, onde o dito distúrbio associado com o receptor S1P1 é uma infecção ou doença microbiana ou infecção ou doença viral.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de gastrite em um indivíduo compreendendo administrar ao indiví- duo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
- 10 Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de poliomiosite em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- tica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de tiroidite em um indivíduo compreendendo administrar ao indiví- duo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de vitiligo em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mes- mo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de hepatite em um indivíduo compreendendo administrar ao indiví- duo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- : O tamento de cirrose biliar em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente
- 18/143 eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu- ' tica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mentode um distúrbio associado com o recepto S1P1.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristali- na ou uma composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para | o tratamento de um distúrbio associado com o receptor S1P1.
o 10 Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- ' tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio associado com o receptor S1P1 selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença l ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psorí- | 15 ase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose | múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção, um sal, um hidrato, um solvato, uma forma crista- lina ou uma composição farmacêutica na fabricação de um medicamento parao tratamento de um distúrbio associado ao receptor S1P1 selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplan- te, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipoleacne.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- —— - - 30-— tos-da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- TOS mento de uma doença ou distúrbio autoimune.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos-
o DMD - 19/143 tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- ' mento de uma doença ou distúrbio inflamatório. Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mentode câncer. Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio associado com receptor S1P1 selecionado do grupo consistindo em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de - 10 transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
i Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- | tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- | mento de psoríase.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de artrite.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de doença de Crohn.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de rejeição de transplante.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de esclerose múltipla.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de lúpus eritematoso sistêmico.
7 30 — Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- OO tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de colite ulcerativa.
|
. 20/143 Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- , tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de diabetes tipo |. Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de acne. | Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- | tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio associado ao receptor S1P1 onde o distúrbio associ- - 10 ado como receptor SIP1 é uma infecção ou distúrbio microbiano ou uma infecção ou doença viral.
Í Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristali- na ou uma composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para otratamento de um distúrbio associado com receptor S1P1 onde o distúrbio associado com receptor S1P1 é uma infecção ou doença microbiana ou uma infecção ou doença viral.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de gastrite.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de poliomiosite. : Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de tireoidite.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de vitiligo.
— 30 “<-> Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- “= tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de hepatite.
| i
. 21/143 Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compos- ' tos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de cirrose biliar.
Um aspecto da presente invenção refere-se compostos da pre- sente invenção para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal através de terapia.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal através - 10 deterapia. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de um distúr- bio associado com receptor S1P1.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com recep- tor S1P1.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de um distúr- bio associado ao receptor S1P1 selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoi- mune, uma doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reuma- toide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com recep- tor S1P1 selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou | - - 30 distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, To rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, coli- te ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
pa So - 22/143 | Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da ' presente invenção para uso em um método para o tratamento de uma doen- ça ou distúrbio mediado por linfócitos. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de uma doen- ' ça ou distúrbio autoimune. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de uma doen- ça ou distúrbio inflamatório.
- 10 Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de câncer.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da ' presente invenção para uso em um método para o tratamento de um distúr- | bio associado a receptor S1P1 selecionado do grupo consistindo em psoría- se, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de psoríase.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de artrite reu- matoide.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da | presente invenção para uso em um método para o tratamento de doença de | Crohn.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de rejeição de transplante.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de esclerose múltipla Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de lúpus eri-
- 23/143 tematoso sistêmico.
" Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de colite ulce- rativa.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de diabetes tipo |.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de um distúr- i bio associado ao receptor S1P1 onde o distúrbio associado com o receptor S1P1 é uma infecção ou doença microbiana ou uma infecção ou doença vi- ral.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina, para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com o re- ceptor S1P1 onde o distúrbio associado ao receptor é uma infecção ou do- ença microbiana ou infecção ou doença viral.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de gastrite.
Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de poliomiosi- te. . Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de tireoidite. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de vitiligo. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da — 30 - presenteinvenção para uso em um método para o tratamento de hepatite. —— | Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da | presente invenção para uso em um método para o tratamento de cirrose bili- | | | : a a o a e O ea e o pr a o 2
- 24/143 ar. | : Um aspecto da presente invenção refere-se a processos para preparação de uma composição compreendendo mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Um aspecto da presente invenção refere-se a processos para preparação de uma composição compreendendo mistura de um composto . da presente invenção, um sal, um hidrato ou solvato, uma forma cristalina e um veículo farmaceuticamente aceitável. Esses e outros aspectos da invenção revelados aqui serão mos- : 10 tradosem mais detalhes no relatório de patente que segue.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A figura 1 mostra os resultados de um experimento que mediu a habilidade do Composto 7 em diminuir a contagem absoluta de linfócitos pe- riféricos em camundongos comparado com veículo.
A figura 2 mostra os resultados de um experimento que mediu a habilidade do Composto 5 em diminuir a contagem absoluta de linfócitos pe- riféricos em camundongos comparado com veículo.
A figura 3 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético, atra- vésde acoplamento dos haletos ou álcoois de aril metila com acetato de eti- la 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila). Hidrólise subse- quente da funcionalidade éster dá compostos de Fórmula (la) onde "m" é 1 e "né A figura 4 mostra um esquema sintético geral para a preparação de um intermediário do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético halogenado, através de acoplamento dos haletos de aril metila com acetato de etil 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila). Fun- cionalização subsequente no halogênio aromático e hidrólise da funcionali- dade éster dão compostos de Fórmula (la) onde "mM" é 'e"n" é".
. - 30 : A figura 5 mostra um esquema sintético geral para a preparação de intermediários de álcool usados na preparação de compostos de Fórmula (la). O esquema sintético mostra a funcionalização no halogênio aromático
- 25/143 através de acoplamento catalisado por metal, seguido por conversão do gru- : po hidroxila em uma porção triflato. Substituição subsequente do triflato com uma variedade de grupos funcionais por reações de acoplamento catalisa- | das por metal e redução da porção éster forneceram intermediários de álco- ol A figura 6 mostra um esquema sintético geral para a preparação de intermediários de bromo usados na preparação de compostos de Fórmula (la). O esquema sintético mostra a funcionalização no halogênio aromático por acoplamento catalisado por metal ou deslocamento nucleofílico. Bromi- : 10 nação subsequente do grupo metila fornece intermediários de bromo.
A figura 7 mostra os resultados de um experimento que mediu a i habilidade do 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições mostradas no Exemplo 1,29) em diminuir a contagem ab- —solutade linfócitos periféricos em camundongos comparado com veículo.
A figura 8 mostra os resultados de um experimento que mediu a habilidade do 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições mostradas no Exemplo 1,29) em diminuir a contagem ab- solutade linfócitos periféricos em ratos comparado com veículo.
A figura 9 mostra os resultados de um experimento que mediu a habilidade de três doses diferentes do 2º enantiômero do composto 12 (iso- lado após separação do composto 12 através de HPLC com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1,29) em reduziro diâmetro de artelho médio em ratos comparado com veículo.
A figura 10 mostra os resultados de um experimento que mediu a habilidade de três doses diferentes do 2º enantiômero do composto 12 (i- solado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1,29) em ' - - 30 - ter eficácia em encefalomielite autoimune experimental (EAE) comparado o com veículo. A figura 11 mostra os resultados do experimento onde nenhuma
- 26/143 ou substancialmente nenhuma redução de taxa cardíaca foi exibida em re- Ú posta ao tratamento de ratos com o 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC com um tempo de reten- ção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1,29) em comparação com veículo.
A figura 12 mostra um padrão de difração de raio X de pó (P- XRD) para uma forma de cristal do 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC com um tempo de reten- ção de 13,9 minutos para as condições mostradas no Exemplo 1,29). ' 10 A figura 13 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) e uma análise termogravimétrica (TGA) para o 2º enantiô- mero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições rela- tadas no Exemplo 1,29). A figura 14 mostra uma análise de absorção de umidade para o 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as con- dições mostradas no Exemplo 1,29). A figura 15 mostra um padrão de difração de raio X de pó (P- | XRD) para uma forma de cristal do sal de Ca do 2º enantiômero do compos- to 12 (conforme descrito para o Exemplo 1.32). A figura 17 mostra um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para o sal de Ca do 2º enantiômero do composto 12 (conforme descri- to no Exemplo 1.32). A figura 18 mostra um padrão de difração de raio X de pó (P- XRD) para uma forma de cristal do sal de D-Lisina do 1º enantiômero do composto 12 (conforme descrito no Exemplo 1.34). A figura 19 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o sal de L-lisina do 1º enantiômero do composto 12 (conforme descrito no Exemplo 1,34). A figura 20 mostra um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para o sal de D-Lisina do 1º enantiômero do composto 12 (conforme
- 27/143 descrito no Exemplo 1,34).
' A figura 21 mostra uma vista de uma molécula que parece ser o 1º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC com um tempo de retenção de 9,1 minutos para as condi- çõesrelatadasno Exemplo 1,29).
A figura 22 mostra um esquema sintético geral para a prepara- ção de derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético, através da síntese Fisher indol. Hidrólise e descarboxilação subsequentes fornecem compostos de Fórmula (la) onde "mM" é 1e"n" él.
- 10 A figura 23 mostra um padrão de difração de raio X de pó (P- XRD) para uma forma de cristal do sal de L-arginina do 2º enantiômero do composto 12 (conforme descrito no Exemplo 1,33).
A figura 24 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o sal de L-arginina do 2º enantiômero do composto 12 (conforme descrito no Exemplo 1,33).
A figura 25 mostra um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para o sal de L-arginina do 2º enantiômero do composto 12 (conforme descrito no Exemplo 1.33).
A figura 26 mostra uma análise de absorção de umidade para o salde L-arginina do 2º enantiômero do composto 12 (conforme descrito no | Exemplo 1.33).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES | Por uma questão de clareza e consistência, as definições que seguem serão usadas em todo o presente documento de patente.
O termo "agonista" pretende significar uma porção que interage com e ativa um receptor acoplado à proteína G, tal como o receptor S1P1, de maneira que possa então iniciar uma resposta fisiológica ou farmacológi- ca característica daquele receptor. Por exemplo, um agonista ativa uma res- - - 30- posta intracelular quando da ligação ao receptor ou aumenta a ligação de GTP a uma membrana. Em certas modalidades, um agonista da invenção é um agonista do receptor S1P1 que é capaz de facilitar a internalização de
- 28/143 receptor S1P1 sustentada (vide, por exemplo, Matloubina e outros, Nature, Í 427, 355, 2004). O termo "antagonista" pretende significar uma porção que se liga competitivamente com o receptor no mesmo sítio que um agonista (por exemplo, o ligante endógeno), mas que não ativa a resposta intracelular ini- ciada pela forma ativa do receptor e pode, então, desta maneira, inibir a res- posta intracelular por um agonista ou agonista parcial.
Um antagonista não diminui a resposta intracelular de linha de base na ausência de um agonista ou agonista parcial. : 10 O termo "hidrato" conforme aqui usado significa um composto da invenção ou um sal do mesmo que inclui ainda uma quantidade estequi- ométrica ou não-estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não-covalentes.
O termo "solvato" conforme aqui usado significa um composto da invenção ou um sal do mesmo que inclui ainda uma quantidade estequi- ' ométrica ou não-estequiométrica de um solvente ligado por forças intermole- culares não-covalentes.
Solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos e/ou | aceitáveis para administração a humanos em quantidades traço.
O termo "com necessidade de tratamento" e o termo "com necessidade do mesmo" quando se referindo a tratamento são usados intercomutavelmente para significar um julgamento feito por um cuidador (por exemplo, médico, enfermeiro, praticante de enfermagem, etc., no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos não- humanos) que um indivíduo ou animal requer ou terá benefício de tratamen- to.
O julgamento é feito com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da especialidade de um cuidador, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo ou animal está doente, ou ficará doente, como o resultado de uma doença, condição ou distúrbio que é tratável pelos compostos da invenção.
Desta maneira, os compostos da invenção podem ser usados de -— — 30 uma maneira protetora ou preventiva; oú os compostos da invenção poterm || ser usados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio.
O termo "indivíduo" pretende significar qualquer animal, inclu-
- 29/143 indo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coe- ' lhos, cachorros, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos ou primatas e mais pre- ferivelmente humanos.
O termo "agonista inverso" pretende significar uma porção que seligaà forma endógena do receptor ou à forma constitutivamente ativada do receptor e que inibe a resposta intracelular de linha de base iniciada pela forma ativa do receptor abaixo do nível de base normal de atividade que é observado na ausência de um agonista ou agonista parcial ou diminui a liga- ção de GTP a uma membrana.
Em algumas modalidades, a resposta intra- : 10 celular de linha de base é inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, a resposta intracelular de linha de base é inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, a resposta intracelular de linha de base é inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 75%, comparado com a res- —postade linha de base na ausência do agonista inverso. | O termo "modular ou modulação" pretende significar um au- mento ou diminuição na quantidade, qualidade, resposta ou efeito de uma atividade, função ou molécula particular.
O termo "composição farmacêutica" pretende significar uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo; incluindo, mas não limitado a, sais, solvatos e hidratos de compostos da presente in- venção, com o que a composição é condescendente à investigação quanto a um resultado especificado, eficaz, em um mamífero (por exemplo, sem limi- tação, um humano). Aqueles de habilidade comum na técnica vão compre- enderas técnicas apropriadas para determinação de se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do versado.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende signi- ficar a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou - 30.- humano que está sendo observado por um pesquisador, veterinário, doutor NM em medicina ou outro clínico, cuidador ou por um indivíduo, que inclui um ou mais dos que seguem:
- 30/143 (1) Prevenção da doença, por exemplo, prevenção de uma do- , ença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à do- ença, condição ou distúrbio, mas não sente ou mostra ainda a patologia ou sintomatologia da doença; | (2) Inibição da doença, por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está sentindo ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, paran- do o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (3) Melhora da doença, por exemplo, melhora de uma doença, - 10 condição ou distúrbio em um indivíduo que está sentindo ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, rever- são da patologia e/ou sintomatologia). GRUPO, PORÇÃO OU RADICAL QUÍMICO O termo "C1-Cs alcóxi" pretende significar um radical C1-C;s al- quila, conforme aqui definido, ligado diretamente a um átomo de oxigênio. Algumas modalidades são de 1 a 5 átomos de carbono, algumas modalida- des são de 1 a 4 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 3 carbonos e algumas modalidades são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e simi- lar.
O termo "C,1-Cs alquila" pretende significar um radical carbono reto ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Algumas modalidades são de 1 a 5 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 4 carbonos, algu- mas modalidades são de 1 a 3 carbonos e algumas modalidades são de 1 ou2 carbonos. Exemplos de uma alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, terc-pentila, neo-pentila, 1-metilbutila [isto é, - CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutila [isto é, -CHXCH(CH3)CH;CH3)CH2CHs], n-hexila e similar.
O termo "C,1-C;s alquilamino”" pretende significar um radical al- quila ligado a um radical -NH- onde o radical alquila tem o mesmo significa- do que aquele descrito aqui. Alguns exemplos incluem, mas não estão limi-
- 31/143 tados a, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, ' sec-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino e similar.
O termo "C,-Cs alquilsulfonila" pretende significar um radical C1-Cgs alquila ligado ao radical enxofre ou sulfona tendo a fórmula: -S(O)2- ondeo radical alquila tem a mesma definição que a descrita aqui. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metilsulfonila, etilsulfonila, n- propilsulfonila, iso-propilsulfonila, n-butilsulfonila, sec-butilsulfonila, iso- butilsulfonila, terc-butilsulfonila e similar.
O termo "carboxamida" pretende significar o grupo -CONH,;.
: 10 O termo "carbóxi" ou "carboxila" pretende significar o grupo — CO2H; também referido como um grupo de ácido carboxílico. O termo "ciano" pretende significar o grupo -CN. | O termo "C3-C;7 cicloalcóxi" pretende significar um radical de « — anel saturado contendo 3 a 7 carbonos diretamente ligados a um átomo de oxigênio. Alguns exemplos incluem ciclopropila-O-, ciclobutila-O-, ciclopenti- la-O, ciclo-hexila-O e similar.
O termo "C3-C; cicloalquila" pretende significar um radical de anel saturado contendo 3 a 7 carbonos. Algumas modalidades contêm 3 a 6 carbonos. Algumas modalidades contêm 3 a 5 carbonos. Algumas modali- dades contêm 5 a 7 carbonos. Algumas modalidades contêm 3 a 4 carbo- nos. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila e similar.
O termo "C1-C; haloalcóxi" pretende significar uma C,-C;k halo- alquila, conforme aqui definido, que é diretamente ligada a um átomo de oxi- gênio. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, difuormetóxi, trifluro- metóxi, 2,2,2-trifluormetóxi, pentafluoretóxi e similares.
O termo "C1-C;s haloalquila" pretende significar um grupo C1-C6 alquila, conforme aqui definido, com o que a alquila é substituída com entre um halogênio até integralmente substituída, onde uma C,-Cs haloalquila in- - — 30- tegralmente substituída pode ser representada pela fórmula CnLon+ onde L é o " um halogênio e "n" é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Quando mais de um halogênio está presente, os halogênios podem ser iguais ou diferentes e selecionados do
- 32/143 grupo consistindo em flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor.
Al- C gumas modalidades são de 1 a 5 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 4 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 3 carbonos e algumas moda- lidades são de 1 ou 2 carbonos.
Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não estão limitados à, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorodiflu- ormetila, 2,2,2-trifluormetila, pentafluoretila e similar.
O termo "halogênio" ou "halo" pretende significar um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "heteroarila" pretende significar um sistema de anel - 10 aromático contendo 5 a 14 átomos no anel aromático que pode ser um anel simples, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos, onde pelo menos um átomo de anel aromático é um heteroátomo selecionado do, por exemplo, mas não limitado a, grupo consistindo em O, S e N onde N pode ser opcio- nalmente substituído com H, C1-C, acila ou C1-C, alquila.
Algumas modali- dades contêm 5 a 6 átomos no anel, por exemplo, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinita, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila e | similar.
Algumas modalidades contêm 8 a 14 átomos no anel, por exemplo, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, qui- —noxalinila, triazinila, indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, purinila, naftiri- dinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazilina, fenoxazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, 1H-benzimidazolila, imidazopirinila, benzotieni- la, benzofuranila e isobenzofuranila e similar.
O termo "heterocíclico" ou "heterociclila" pretende significar um anelnão-aromático contendo 3 a 8 átomos no anel onde um, dois ou três átomos no anel são heteroátomos selecionados do, por exemplo, grupo con- | sistindo em O, S, S(=O), S(=O), e NH, onde N é opcionalmente substituído conforme aqui descrito.
Em algumas modalidades, o nitrogênio é opcional- mente substituído com C1.C, acila ou C;-C, alquila.
Em algumas modatlida- - -30 des, os átomos de carbono são opcionalmente substituídos com oxo, desta ' - maneira, formando um grupo carbonila.
Em algumas modalidades, os áto- mos de enxofre no anel são opcionalmente substituídos com átomos de oxo,
- 33/143 : desta maneira formando um grupo tiocarbonila. O grupo heterocíclico pode : ser ligado a qualquer átomo de anel variável, por exemplo, carbono no anel, nitrogênio no anel e similar. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é um anel de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7 membros. Exemplos de um grupo heterocícli- coincluem, mas não estão limitados a, aziridin-1-ila, aziridin-2-ila, azetidin-1- ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolina-4-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-ila, piperazin-4-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, [1,3]dioxolan-2-ila, tiomorfolin-4-ila, [1,4]oxazepan-4-ila, 1,1- - 10 dioxotiomorfolin-4-ila, azepan-1-ila, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, tetra-hidrofurano-2-ila, tetra-hidrofurano-3-ila e similares.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO Um aspecto da presente invenção refere-se a certos compostos de Fórmula (la) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
RA Z N hn oH H (la) em que: m, n, R2, R?à, Y e Z têm as mesmas definições que aqui descrito, supra e infra.
É compreendido que a presente invenção compreende compos- tos, solvatos e/ou hidratos de compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos e solvatos e/ou hidratos de sais de compostos farmaceutica- mente aceitáveis, onde os compostos são conforme aqui descritos.
É compreendido que certas características da invenção, que são, por questão de clareza, descritas no contexto de modalidades separa- das, podem ser também providas em combinação em uma única modalida- | de. Por outro lado, várias características da invenção, que são, por questão | de brevidade, descritas no contexto de uma modalidade única, podem ser também providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequa- da Todas as combinações das modalidades que pertencem aos grupos
- 34/143 . químicos representados pelas variáveis (por exemplo, m, n, RI, à, Rà, Y e 7 Z) contidas dentro das fórmulas químicas gerais descritas aqui, por exemplo, (la), (lc), (Ig), (li), (lk), (Im), são especificamente compreendidas pela pre- sente invenção como se cada e toda combinação fosse individualmente ex- plicidamente mencionada, até o ponto que tais combinações compreendam compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracteriza- dos e testados quanto à atividade biológica). Ainda, todas as subcombina- ções dos grupos químicos listados nas modalidades descrevendo tais variá- veis, bem como todas as subcombinações de usos e indicações médicas - 10 descritas aqui são também especificamente compreendidas pela presente invenção como se cada e toda subcombinação de grupos químicos e sub- combinação de usos e indicações médicas fosse individualmente e explici- tamente mencionada aqui.
Conforme aqui usado, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo químico é substituído por um substituinte ou - grupo não-hidrogênio. O substituinte ou grupo não-hidrogênio pode ser mo- novalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então é compreendido que este grupo é substituído mais com outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico aqui é "substituído" ele pode ter até a va- lência integral de substituição, por exemplo, um grupo metila pode ser subs- tituído por 1, 2 ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenila pode ser substituído por 1, 2, 3,4 ou 5 substituintes, um grupo naftila pode ser substituído por 1, 2, 3,4,5,6 ou 7 substituintes e similares. Da mesma maneira, "substituído com um ou mais substituintes" refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitidos pelo grupo. Ainda, quando um grupo é substituído com mais de um substituinte, os substituintes podem ser idênticos ou eles podem ser diferentes. Os compostos da invenção também incluem formas tautoméri- — 30 cas, tais como tautômeros ceto-enóis e similar. As formas tautoméricas por dem estar em equilíbrio ou estericamente presas em uma forma através de ' substituição apropriada. É compreendido que as várias formas tautoméricas
NR MD - 35/143 . estão dentro do escopo dos compostos da presente invenção.
T Os compostos da invenção também incluem todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários e/ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio.
É compreendido que compostos de Fórmula (la) e fórmulas rela- cionadas a ela podem ter um ou mais centros quirais e então podem existir como enantiômeros e/ou diastereômeros. A invenção é compreendida até o | - 10 ponto e compreende todos tais enantiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos, incluindo, mas não limitado a, racematos. É compreendido que a Fórmula (la) e as fórmulas usadas em todo o presente pedido pretendem representar todos os enantiômeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que de outra maneira declarado ou mostrado.
A Variável "n" Em algumas modalidades, n é 1.
Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (lc) conforme ilustrado abaixo:
RA Z N OH (o em que cada variável na Fórmula (lc) tem o mesmo significado que descrito aqui, supra e infra.
Em algumas modalidades, n é 2.
Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (le) conforme ilustrado abaixo: PD | Ss RROSY “CEA os N o (le) em que cada variável na Fórmula (lc) tem o mesmo significado que o descri- to aqui, supra e infra.
- 36/143 A Variável "m" Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (Ig) conforme ilustrado abaixo:
R Z
PA N n OH 4 (lg) em que cada variável na Fórmula (Ig) tem o mesmo significado que descrito ' aqui, supra e infra. Em algumas modalidades, m é 2. 7 Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (li) conforme ilustrado abaixo:
R Z í N 9 OH (li em que cada variável na Fórmula (li) tem o mesmo significado que o descrito aqui, supra e infra. As Variáveis Ye Z Em algumas modalidades, Y é N ou CR' e Zé N ou CRÍ. Em algumas modalidades, Y é Ne ZéN. Em algumas modalidades, Y é Ne Z é CR. Em algumas modalidades, Y é CRI e ZéN. Em algumas modalidades, Y é CR' e Z é CR. Em algumas modalidades, Y é N. Em algumas modalidades, Y é CR'. Em algumas modalidades, Z é N. Em algumas modalidades, Z é CRÍ. O Grupo R* — 25. — . - Emalgumas modalidades, R' é selecionado do grupó consistin-- " do em H, C1-Cg alcóxi, C1-Cg alquila, C1-Cs alquilamino, C1-C; alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C;1- .
o. 37/143 Cs haloalcóxi, C;-Cs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociíclila, onde os ditos C;-Cs alquila e C1-Cg alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos com um ou dois substituintes selecionados de C3-C; cicloalquila e halo- gênio.
Em algumas modalidades, R' é selecionado do grupo consistin- do em H, C1-C;s alcóxi, C1-C;g alquila, C1-Cgs alquilamino, C1-C;s alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C,1- Cs haloalcóxi, C;-Cs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C;-Cs alquila e C1-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituí- ] 10 doscom um grupo C3-C; cicloalquila. ' Em algumas modalidades, R' é H ou C1-Cs haloalquila.
Em algumas modalidades, R* é H.
Em algumas modalidades, R' é trifluormetila. : O Grupo R? Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- í do em H, C1-Cs alcóxi, C1-Cg alquila, C1-Cg alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C;- Cs haloalcóxi, C;-Cg haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C1-Cg alquila e C1-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos comum ou dois substituintes selecionados de c3-C; cicloalquila e halo- gênio. ; Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- do em H, C1-Cçs alcóxi, C;-Cs alquila, C1-Cgk alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, C1-Cg alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1- Cç haloalcóxi, C;-Cs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C1-C;s alquila e C;-C; alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos com um grupo C3-C; cicloaquila.
Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- do em H, ciano, C1-Cg haloalcóxi e C1-Cs haloalquila.
Em algumas: modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- | do em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila.
Em algumas modalidades, R? é H.
. 38/143 Em algumas modalidades, R? é ciano.
Em algumas modalidades, R? é trifluormetóxi.
Em algumas modalidades, R? é trifluormetila.
O Grupo Rº Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- do em H, C1-Cs alcóxi, C1-Cs alquila, C7-Cg alquilamino, C1-C; alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1- Cs haloalcóxi, C1-Cs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C1-C;k alquila e C1-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituí- ' 10 dos com um ou dois substituintes selecionados de C3-C; cicloalquila e halo- : gênio.
Em algumas modalidades, Rº? é selecionado do grupo consistin- do em H, C;1-C;s alcóxi, C1-Cs alquita, C1-Cg alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, - carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C;-Cs haloalcóxi, C1r-Cçs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C;-Cç ' Ô alquila e C1-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados de C3-C; cicloalquila e halogênio. . Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- do em H, C1-Cs alcóxi, C1-Cg alquila, C1-Cg alquilamino, C1-Cg alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1- Cs haloalcóxi, C1-Cg haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C;-C;s alquila e C1-C;k alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos com um grupo C3-C; cicloalquila.
Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- doemH, C1Cs alcóxi, C;-Cg alquila, C3-C; cicloalquila, C1-Ck haloalcóxi, C1- Cs haloalquila, halogênio e heterociclila.
Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin- do em H, carboxamida, cloro, ciano, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ci- clopentilóxi, — ciclopropila, — ciclopropilmetóxi, — ciclo-hexilmetila, — 3,3- - - 30 - difluorpirrolidin-1-ila, etilamino, isobutila; isopropóxi, metilsulfónila, neopenti- o " | la, propila, pirrolidin-1-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, trifluormetóxi e trifluormetila.
Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo consistin-
o MS . 39/143 do em H, cloro, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, 3,3- difluorpirrolidin-1-ila, isobutila, isopropóxi, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, trifluormetóxi e trifluormetila.
Em algumas modalidades, R? é H.
Em algumas modalidades, R? é cloro.
Em algumas modalidades, Rº é ciclobutila.
Em algumas modalidades, Rº é ciclo-hexila. - Em algumas modalidades, Ré ciclopentila.
Em algumas modalidades, Rº? é ciclopropila. ' 10 Em algumas modalidades, R? é 3,3-difluorpirrolidin-1-ila. : Em algumas modalidades, Rº é isobutila.
Em algumas modalidades, Rº é isopropóxi.
Em algumas modalidades, R? é neopentila. - Em algumas modalidades, Rº é propila.
Em algumas modalidades, Rº é pirrolidin-1-ila. : Em algumas modalidades, R? é trifluormetóxi.
Em algumas modalidades, Rº é trifluormetila.
Em algumas modalidades, R? é carboxamida.
Em algumas modalidades, R? é ciano.
Em algumas modalidades, R? é ciclopentilóxi.
Em algumas modalidades, Rº é ciclopropilmetóxi.
Em algumas modalidades, Rº é ciclo-hexilmetóxi.
Em algumas modalidades, Rº é etilamino.
Em algumas modalidades, Rº é metilsulfonila.
Em algumas modalidades, Rº é 1,2,3-tiadiazol-4-ila.
O Grupo Rº Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- do em H, C1-Cg alcóxi, C1-Cs alquila, C1-Cs alquilamino, C1-C;s alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1- --—- 30 --Cç haloalcóxi, C;-Cg haloalquila, halogênio, heteroarila e heterocíclila, onde —— 2 os ditos C1-Cs alquila e C7-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos com um ou dois substituintes selecionados de C3-C; cicloalquila e halo- |
- 40/143 gênio.
Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- do em H, C1-Cs alcóxi, C1-C;s alquila, C1-Cs alquilamino, C;-Cs alquilsulfonila, C1-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C1- Cç haloalcóxi, C;-Cs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde os ditos C1-Cs alquila e C1-Cg alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos com um grupo C3-C; cicloalquila.
Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- do em H, ciano, C1-Cs haloalcóxi e C;-Cs haloalquila. ' 10 Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- | . | do em H, ciano e C1-Cs haloalquila.
Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- do em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila. - Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo consistin- doemH, ciano e trifluormetila.
Ú Em algumas modalidades, Rº é H.
Em algumas modalidades, R* é ciano.
Em algumas modalidades, Rº é trifluormetila. . Em algumas modalidades, Rº é trifluormetóxi.
Certas Combinações Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (la) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: mé 1ou2; né 1lou2; | YéNouCR'; | ZéNouCRi; | R' é H ou C1-Cs haloalquila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cg halo- - — 30 -alcóxieC;y-Cghaloalguila; TO mo Rº é selecionado do grupo consistido em H, C1-C6 alcóxi, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, C1-Ck haloalcóxi, C1-Cs haloalquila, halogênio e
. 41/143 heterociclila; e R4 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano e C1-C;k ha- loalquila. Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (la) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: mé 1ou2; né 1lou2; YéNouCR;' Zé Nou CR; : R' é H ou trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila; ' - R? é selecionado do grupo consistindo em H, cloro, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, isobutila, iso- ] propóxi, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, trifluormetóxi e trifluormetila; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano e trifluormeti- la. Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
RA Z N 'oH (o em que: YéNouCR'; ZéNouCRi R' é H ou C1-C6 haloalquila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cg halo- alcóxi e C1-Cs haloalquila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Cg alcóxi, C1-C65 alquila, C;-Cs alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, carboxamida, ciano, C3-C;
O MN . 42/143 cicloalcóxi, C3-C; cicloalquila, C;-Cs haloalcóxi, C;-Ck haloalquila, halogênio, | heteroarila e heterocíclila, onde dos ditos c1-Cs alquila e Cy-C;g alcóxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecio- nados de C3-C; cicloalquila e halogênio; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cs halo- alcóxi e C1-Cs haloalquila.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: . RA Z N * (Ik) em que: - YéNouCR'; . Zé Nou CRA4; R' é H ou C1-Cs haloalquila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cs halo- alcóxi e C1-Cs haloalquila; Rº? é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Cg alcóxi, C1-C6 alquila, C3-C; cicloalquila, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs haloalquita, halogênio e heterociclila; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano e C1-Cs ha- loalquila.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
RA Z N ” (Ik) em que: YéNouCR'; | .
. 43/143 Zé NouCRi; R' é H ou trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, carboxamida, cloro, ciano, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopentilóxi, ciclopropila, ciclo- propilmetóxi, ciclo-hexilmetila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, etilamino, isobutila, isopropóxi, metilsulfonila, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ila, trifluormetóxi e trifluormetila; e ' 10 Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi : e trifluormetila. Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- | postos selecionados de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidra- - tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: YéNouCRI; i ZéNouCRi; R' é H ou trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, cloro, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, isobutila, iso- propóxi, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, trifluormetóxi e trifluormetila; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano e trifluormeti- la.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
R N oH (m) em que: R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cs halo- | | . , oo : .
. 44/143 alcóxi e C;-Cs haloalquila; e Rô é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Cg alcóxi, C1-C6 alquia, C1-Cs alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, carboxamida, ciano, C3-C; cicloalcóxi, C3-C;7 cicloalquila, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs haloalquila, halogênio, — heteroarila e heterociclila, onde as ditas c1-Cs alquila e C1-Cg alcóxi são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados de C3-C; cicloalquila e halogênio. Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidra- : 10 tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: R' Í ” AAA i |
N OH | H (Im) 3 em que: - R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cg halo- alcóxi e C;-Cs haloalquila; e R? é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Cs alcóxi, C1-C6s alquila, C3-C; cicloalquila, C+-Cs haloalcóxi, C;-Cks haloalquila, halogênio e heterociclila. Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
R
AAA N OH (m) em que: R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila; e - 25 - R? é selecionado do grupo consistindo em H, carboxamida, clo- : — ro, ciano, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopentilóxi, ciclopropila, ci- clopropilmetóxi, ciclo-hexilmetila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, etilamino, isobuti-
. 45/143 la, isopropóxi, metilsulfonila, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, 1,2,3- tiadiazol-4-ila, trifluormetóxi e trifluormetila. Algumas modalidades da presente invenção referem-se a com- postos selecionados de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidra- tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila; e R? é selecionado do grupo consistindo em H, cloro, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, isobutila, iso- ' 10 propóxi, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, trifluormetóxi e trifluormetila. ' Ésteres e Profármacos Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compos- - tos de Fórmula (la) e/ou pró-fármacos úteis para a aplicação de compostos deFórmula (la): 7 Rº 22
PALA RS N nº (lla) m, n, R?à, R?à, Y, Z e W têm as mesmas definições conforme aqui descrito, supra e infra, e R$ é C1-Cs alquila. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla). Em algumas modalidades, Rº é etila. Em algumas modalidades, Rº é ferc-butila. Por questão de brevidade, é compreendido que todas as moda- lidades descritas aqui, supra e infra, que se referem às variáveis comuns compartilhadas entre Compostos de Fórmulas (la) e (Ila) a saber, m, n, R?, R?, Y, Z e W, se aplicam a Compostos de Fórmula (lla) como se elas fossem cada uma individualmente descritas aqui com referência específica à Fórmu- la (Ila). Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compos- Ú .
. 46/143 tos de Fórmula (la). | Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla) como ésteres de compostos, descritos e mostrados aqui, tais como compostos na Tabela A, onde Ró é etila. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla) como ésteres de compostos, descritos e mostrados aqui, tais como compostos na Tabela A, onde Rº é ferc-butila. Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla) como pró-fármacos úteis para a aplicação de compostos de Fórmula (la). | . Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lla) úteis como pró-fármacos de compostos de Fórmula (la). Algumas modalidades da presente invenção incluem cada com- - binação de um ou mais compostos selecionados do grupo que segue mos- tradosna Tabela A. Tabela A No. do Estrutura Química Nome Químico Comp. 1 ácido (S)-2-(7-(3-ciano- Dé 4-isopropoxibenzilóxi)- QN 1,2,3,4-tetra-hidrocíclo- ne Ou penta[blindol-3-i) acético NÃo OM
H 2 ácido 2-(7-(4-ciclo-hexil- 3-(trifluormetil)benziióxi) F o s s F “CNA -1,2,3,4-tetra-hidrociclo- F N OH | penta[blindol-3-il)acético 3 ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3- FÃ 9% AX o (trifluormetil)benzilóxi) | É | nd e | -1,2,3,4-tetra-hidrociclo- | H penta[b]indol-3-il)acético
. 47/143 No. do Estrutura Química Nome Químico Comp. 4 fe ácido 2-(7-(3-ciano-5- Fr do (trifluormetóxi)benzilóxi) eo "CA -1,2,3 4-tetra-hidrociclo- N OH | penta[blindol-3-il)acético Y ácido 2-(7-(3-ciano-4- o isopropoxibenzilóxi)- OQ 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- ne o <l ? pentalblindol-3-MNacético - N OH
H - vv ácido (R)-2-(7-(3-ciano- o 4-isopropoxibenzilóxi)- Is o o 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- No TONA penta[b]indol-3-il)acético . N oH
H ] 7 PF ácido 2-(7-(3-ciano-4- FO. (trifluormetóxi)benzilóxi) OQ o o -1,2,3 4-tetra-hidrociclo- | Nos : : : | oa OH penta[b]indol-3-il) acético Fr ácido 2-(7-(2,4- F bis(trifluormetil)benziló- o < 1) o xi)-1,2,3,4-tetra- F. O N OH hidrociclo-penta[b] FOR H indol-3-il)acético | ácido (S)-2-(7-(4- s ciclopentil-3- F o. < (trifluormetil)benzilóxi)- F O s Ê OH 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético FF ácido 2-(7-(3,5- F bis(trifluormetil)benziló- FF o. o xi)-1,2,3,4-tetra- TA, hidrociclo-penta[b]indo!- F N 3-iNacético
« 48/143 Comp. 11 ON ácido 2-(7-((5- Y To <1] o isopropoxipirazin-2- Tu, i)metóxi)-1,2,3,4-tetra- | 4 hidrociclo-penta[b]indo!- 3-il)acético 12 ácido 2-(7-(4-ciclopentil- 3-(trifluormetil)benziló- FÃ CON xi)-1,2,3,4-tetra- F O N OH hidrociclo-penta[b]indol- - H 3-il)acético 13 GQ ácido 2-(7-(4-(pirrolidin- ' F 1-i1)-3- IA (triluormetil)benzilóxi)- F N º* | 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- . penta[b]indol-3-il) acético 14 ácido 2-(7-(4-isobutil-3- - (trifluormetil)benzilóxi)- ef Oo. GQ o 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- É TU. penta[b]indol-3-il)acético
H ácido 2-(7-(4-neopentil- 3-(trifluormetil)benziló- Fá “CNA xi)-1,2,3,4-tetra- F OQ N OH hidrociclo-penta[b]indol- 3-il)acético a ácido 2-(7-(4-cloro-3- FF, o o (trifluormetil)benzilóxi)- PA TA, 1,2,3,4-tetra-hidrocício- N pentaf[blindol-3-iJacético 17 ácido 2-(7-(3-ciano4- a ciclo-hexilbenzilóxi)- ne “co 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- Y oH penta[b]indol-3-il) acético | ' . .
v 49/143 No. do Estrutura Química Nome Químico Comp. 18 ácido 2-(7-(4-propil-3- VACA (trifluormetil)benzilóxi) F nN OH -1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético 19 ácido 2-(7-((6- 2º ciclopentil-5- PAU (trifluormetil)piridin-3- : F O Fá oH i)Dmetóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol- - 3-il)acético rf ácido 2-(7-((6-(3,3- : a pn difluorpirrolidin-1-i1)-5- : VA o o (trifluormetil)piridin-3- É TA, inmetóxi)-1,2,3,4-tetra- . K hidrociclo-penta[b]indol- 3-il)acético - 21 ácido 2-(7-(4-ciclobutil- DO, 3-(trifluormetil)benziló- F o 1 9 xi)-1,2,3,4-tetra- F o, hidrociclo-penta[b]indol- 3-il)acético 22 ácido 2-(7-(4-ciclopropil- 3-(trifluormetil)benziló- a Eu xi)-1,2,3,4-tetra- / OH hidrociclo-penta[b]indol- ! 3-iNacético 23 GQ ácido 2-(7-((6-(pirrolidin- " 2º | 1-iI)-S-(trifluormetii)pi- VINHA ridin-3-iN)metóxi)-1,2,3,4- F SN ow tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético 24 ácido 2-(7-(4- Q (ciclopentilóxi)-3- e (trifluormetil)benzilóxi)- PANA 1,2,3 4-tetra-hidrociclo- Ê N or penta[b]indol-3-il) acético |
SN MEM 50/143 No. do Estrutura Química Nome Químico Comp. Não ácido 2-(7-(4-ciano-3- F (trifluormetil)benzilóxi)- PISEU, 1,2,3,4-tetra-hidrocíclo- N penta[b]indol-3-il)acético 26 ácido 2-(7-(4- Ave (ciclopropilmetóxi)-3- PANA (trifluormetil)benzilóxi)- ' N 9H | 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético 27 ácido 2-(7-(4- i O o (etilamino)-3- (trifluormetil)benzilóxi)- i N 9 | 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético ' 28. ácido 2-(7-(4-(ciclo- hexilmetil)-3- (trifluormetil)benzilóxi)- FÃ CONA 1,2,3 4-tetra-hidrociclo- o penta[b]indol-3-il) acético 29 [e ácido 2-(7-(4-carbamoil- O 3-(trifluormetil)- i “CA benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- F N oH hidrociclo-penta[b]indo!- 3-iNacético Osge0 ácido 2-(7-(4- í OQ, o (metilsuifonil)benzilóxi)- TU, 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- 4 penta[b]indol-3-i)Jacético 31 Er ácido 2-(7-(4-(pirazin-2- nal il) benzilóxi)-1,2,3,4- “a. <) 9 tetra-hidrocíclo- TOU, penta[blindol-3-i) acético
H | v 51/143 Comp. 32 8 ácido 2-(7-(4-(1,2,3- O Poa, [EE “CON A 1,2,3,4-tetra-hidrociclo- 8 os — | pentalblindol-3-i)acético | Ainda, compostos individuais e gêneros químicos da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados na Tabela A inclu- indo seus diastereômeros e enantiômeros, compreendem todos os seus R sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis. É compreendido que a presente invenção compreende cada di- ' astereômeros, cada enantiômero e misturas dos mesmos de cada composto e fórmulas gerais descritas aqui como se cada um fosse individualmente descrito com a designação estereoquímica específica para cada carbono quiral. Separação dos isômeros individuais (tal como através de HPLC qui- - 10 ral, recristalização de misturas diastereoméricas e similar) ou síntese seleti- va (tal como através de síntese seletiva enantiomérica e similar) dos isôme- ros individuais é realizada através da aplicação de vários métodos que são conhecidos dos praticantes na técnica.
Os compostos da Fórmula (la) da presente invenção podem ser preparados de acordo com procedimentos na literatura publicados relevan- tes que são usados por um versado na técnica. Reagentes e procedimentos exemplares para essas reações aparecem a seguir nos exemplos de traba- lho. Proteção e desproteção podem ser realizadas através de procedimentos geralmente conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Greene, T. W. e Wuts, P.G.M, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edição, 1999 [Wiley]; incorporado aqui a título de referência em sua totalidade).
As modalidades da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais sais selecionados do grupo que segue e dos solvatos e hidra- tos farumaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Sal de cálcio do ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; e Sal de Larginiha do ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
. 52/143 (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]Jindol-3-il) acético.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a compo- sições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos conforme aqui descrito e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Algumas mo- dalidades referem-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica compreendendo mistura de ' 10 pelomenos um composto de acordo com qualquer uma das modalidades de ' composto descritas aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. As formulações podem ser preparadas através de qualquer mé- todo adequado, tipicamente através de mistura uniforme do(s) composto(s) . ativo(s) com líquidos ou veículoes sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeridas e, se necessário, formando a mistura resultante | em um formato desejado. Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, car- + gas, agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes de formação de comprimi- : a , do e desintegrantes podem ser usados em comprimidos e cápsulas para : 20 administração oral. Preparações líquidas para administração oral podem es- eos tar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xa- ropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco que pode ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes do uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emul- sificação, veículos não-aquosos (incluindo óleos comestíveis), preservativos e aromatizantes e corantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas de dosagem parenterais podem ser preparadas dissolvendo o com- posto da invenção em um veículo líquido adequado e esterilização em filtro da solução antes do enchimento e vedação de um frasco ou ampola apropri- ado. Esses são apenas alguns exemplos de muitos métodos apropriados | bem conhecidos na técnica para preparação de formas de dosagem. Um composto da presente invenção pode ser formulado em
” 53/143 composições farmacêuticas usando técnicas bem conhecidas daqueles ver- sados no campo. Veículoes farmaceuticamente aceitáveis adequados, que ' não aqueles mencionados aqui, são conhecidos no campo; por exemplo, vide Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20º Edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro e outros).
Embora seja possível que, para uso na profilaxia ou tratamento, um composto da invenção possa, em um uso alternativo, ser administrado como um agente químico bruto ou puro, é preferível, no entanto, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição far- ' 10 —macêutica compreendendo ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
: A invenção provê ainda formulações farmacêuticas compreen- dendo um composto da invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável junto com um ou mais veículoes farma- - ceuticamente aceitáveis dos mesmos e/ou ingredientes profiláticos. O(s) veí- culo(s) deve(m) ser "aceitáveis" no sentido de ser compatível com outros Ú ingredientes da formulação e não ser prejudicial ao seu recipiente. As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para o administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em : 20 uma forma adequada para administração através de inalação, insuflação ou através de um emplastro transdérmico. Emplastros transdérmicos liberam | um fármaco em uma taxa controlada através da apresentação do fármaco para absorção de uma maneira eficiente com um mínimo de degradação do | fármaco. Tipicamente, emplastros transdermais compreendem uma camada impermeável posterior, um adesivo sensível à pressão simples e uma cama- da protetora removível com um alinhador que pode ser retirado. Um versado comum na técnica vai compreender as técnicas apropriadas para fabricação de um emplastro transdermal eficaz desejado com base nas necessidades do versado. ” — 380... - - ; Os-compostos da invenção, junto com um' adjuvánte; veículo ou | diluente convencional, podem então ser postos na forma de formulações farmacêuticas e suas dosagens unitárias e em tal forma podem ser empre-
: . 54/143 gados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral; na forma de supositórios para adminis- tração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em pro- porções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais, e tais for- mas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequa- da do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária preten- didaaserempregada.
: Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. À composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade | - de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. E- xemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grâ- nulos ou suspensões, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com ligantes tais como celulose cristali- H na, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatina; com desinte- gradores tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetil- ' 20 celulose de sódio; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de mag- nésio. O ingrediente ativo pode ser também administrado através de injeção como uma composição onde, por exemplo, solução salina, dextrose ou água pode ser usada como um veículo farmaceuticamente aceitável adequado.
Os compostos da presente invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem ser usados como ingredientes ativos em composições farmacêuticas especificamente como moduladores do receptor S1P1. O termo "ingrediente ativo" é definido | no contexto de uma "composição farmacêutica" e pretende significar um componente de uma composição farmacêutica que provê o efeito farmacoló- ---30 gico principal, oposto a um "ingrediente inativo" que geralmente seria reco- nhecido como não provendo nenhum benefício farmacêutico.
A dose quando usando os compostos da presente invenção po-
: 55/143 | de variar dentro de limites amplos e como é comum e conhecido do médico, ela deve ser escolhida para as condições individuais em cada caso individu- al.
Ela depende, por exemplo, da natureza e da severidade da doença a ser tratada, da condição do paciente, do composto empregado e de se um esta-
do de doença aguda ou crônica é tratado ou profilaxia é conduzida ou se mais compostos ativos são administrados em adição aos compostos da pre- sente invenção.
Doses representativas da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, cerca de | 0,001 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg,
7 10 0,001mg a cerca de 500 mg, 0,001 mg a cerca de 250 mg, cerca de 0,001 : mg a 100 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg.
Doses múltiplas podem ser administradas durante o dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas - ser necessárias, por exemplo, 2, 3 ou 4 doses.
Dependendo do indivíduo e conforme considerado apropriado pelo médico ou cuidador do paciente, po-
Ú de ser necessário desviar para mais ou menos das doses descritas aqui.
A quantidade de ingrediente ativo ou de um sal, solvato ou hidra- s to ativo do mesmo necessária para uso em tratamento vai variar não apenas com o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a ' 20 natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente e por fim à critério do médico ou clínico acompanhante.
Em geral, um versado na técnica compreende como extrapolar dados in vivo obtidos em um sistema modelo, tipicamente um modelo animal, para outro, tal como um humano.
Em algumas circunstâncias, essas extrapolações podem ser apenas basea- das no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferivelmente um humano, no entanto, mais frequentemente, essas extrapolações não são simplesmente baseadas em pesos, mas ao contrário incorporam uma variedade de fatores.
Fatores representativos in- cluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, a se-
TA 30 - -veridade da doença; a via de: administração, considerações farmacológicas ——— tais como a atividade, eficácia, farmacocinética e perfis toxicológicos do composto particular empregado, seja um sistema de aplicação de fármaco z " 56/143 utilizado, seja uma estado de doença aguda ou crônica sendo tratado ou profilaxia sendo conduzida ou se compostos ativos adicionais são adminis- trados em adição aos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de fármaco. O regime de dosagem para tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições da presente in- venção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo aqueles citados acima. Desta maneira, o regime de dosagem real emprega- do pode variar amplamente e então pode derivar de um regime de dosagem preferido e um versado na técnica vai reconhecer que dosagem e regimes = 10 de dosagem fora dessas faixas típicas podem ser testados e, se apropriado, podem ser usados nos métodos da presente invenção. o A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apro- - | priados, por exemplo, como 2, 3, 4 ou mais subdoses por dia. A subdose em si pode ser dividida mais, por exemplo, em várias administrações espaçadas sem precisão diferentes. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são administradas conforme . considerado apropriado, em várias, por exemplo, administrações de 2, 3 ou 4 partes. Se apropriado, dependendo do comportamento individual, pode ser ] 20 necessário desviar para mais ou para menos da dose diária indicada.
Para preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser ou sólido, líquido ou uma mistura de ambos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositó- riose grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais subs- ' tâncias que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, | solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, preservativos, | agentes de desintegração de comprimido ou materiais de encapsulação.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em : 30 uma misturacom o composto ativo finamente dividido. | i Do Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e s “ 57/143 compactado para o formato e o tamanho desejados.
Os pós e os comprimidos podem conter quantidades percentuais variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó ou comprimido pode ser de a partir de 0,5 a cerca de 90 por cento em peso do composto ativo. No entanto, um versado saberia quando quantidades fora dessas faixas são necessárias. Veículoes adequados para pós e comprimi- dos incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio, uma cera de ponto de fusão baixo, manteiga de S 10 cacaue similar. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do com- : posto ativo com material de encapsulação como veículo provendo uma cáp- | sula onde o componente ativo, com ou sem veículoes, é circundado por um veículo, que então está em associação com o mesmo. Similarmente, cachets e pastilhas são incluídos. Comprimidos, pós, pílulas, cachets e pastilhas po- dem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.
i Para preparação de supositórios, uma cera de baixo derretimen- to, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de ca- . cau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente ; nele (por exemplo, através de agitação). A mistura homogênea derretida é . 20 então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e então solidificar.
Formulações adequadas para administração vaginal podem es- tar presentes como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículoes como são co- —nhecidos na técnica como sendo apropriados.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Por e- xemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquosa. Preparações injetá- “ — —— " 30 veis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A prepa- m o "
O MES 2 Je oc 58/143 ração injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.
Dentre os veículos e solventes acei- táveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica.
Ainda, óleos fixos, estéreis, são convencional- mente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos.
Ainda, ácidos graxos tal como ácido oleico encon- tram uso na preparação de injetáveis. ' 10 Os compostos de acordo com a presente invenção podem então | : ser formulados para administração parenteral (por exemplo, através de inje- | ção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apre- sentados em forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-cheias, - recipientes de infusão de volume pequeno ou em multidose com um preser- vativo adicionado.
As composições farmacêuticas podem formar formas tais S como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, es- ' : tabilização e/ou dispersão.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó, obtido através de isolamento asséptico de sólido estéril ou : 20 através de liofiização a partir da solução, para reconstituição com um veícu- lo adequado, por exemplo, água livre de pirógeno, estéril, antes do uso.
Formulações aquosas adequadas para uso oral podem ser pre- paradas dissolvendo ou suspendendo o componente ativo em água e adi- cionando corantes, aromatizantes, agentes de estabilização e espessamento adequados, conforme desejado.
Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, car- boximetilcelulose de sódio ou outros agentes de suspensão bem conheci- dos. . Também incluídas estão preparações em forma sólida que pre- tendem ser convertidas, um pouco antes do uso, em preparações de forma
| ' 59/143 líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, sus- pensões e emulsões. Essas preparações podem conter, em adição ao com- ponente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similar, Para administração tópica à epiderme os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como unguentos, cremes ou loções ou como um emplastro transdérmico.
Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com ' 10 uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espessamento : e/ou geleificação adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e vão em geral também conter um ou mais agentes emul- sificantes, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de sus- pensão, agentes de espessamento ou agentes de coloração. Formulações adequadas para administração tópica na boca in- Ú cluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o .: ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou saca- rose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o ingrediente ativo . 20 emum veículo líquido adequado.
Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal através de meios convencionais, por exemplo, com um gotejador, pi- peta ou spray. As formulações podem ser providas em forma única ou muliti- dose. No último caso de um gotejador ou pipeta, isto pode ser conseguido através da administração ao paciente de um volume predeterminado, apro- priado, da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser con- seguido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização de atomiza- ção mensurável.
Administração ao trato respiratório pode ser também conseguida - 30 - -por meio de uma formulação aerossol onde o ingrediente ativo é provido em o uma embalagem pressurizada com um propelente adequado. Se os compos- tos da presente invenção ou composições farmacêuticas compreendendo-os
. 60/143 forem administrados como aerossóis (por exemplo, aerossol nasal, através de inalação), isto pode ser realizado, por exemplo, usando um spray, um nebulizador de bomba, um aparelho de inalação, um inalador mensurável ou um inalador de pó seco. Formas farmacêuticas para administração dos com- postos da presente invenção como um aerossol podem ser preparadas atra- vés de processos bem conhecidos do versado na técnica. Soluções ou dis- persões dos compostos da presente invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável em água, misturas de á- gua/álcool ou soluções salinas adequadas, por exemplo, podem ser empre- ' 10 gadas usando aditivos comuns (por exemplo, álcool de benzila ou outros : conservantes adequados), aumentadores de absorção para aumento da bio- disponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e, se apropriado, prope- lentes comuns (por exemplo, dióxido de carbono, CFCs tais como diclorodi- - fluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano e similar). O aerosso! pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. À : dose de fármaco pode ser controlada através da provisão de uma válvula de medição. . Em formulações pretendidas para administração ao trato respira- tório, incluindo formulações intranasais, o composto terá geralmente um ta- : 20 —manho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 10 mícrons ou me- nos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido através de meios conhecidos na técnica, por exemplo, através de micronização. Quando desejado, formu- lações para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empre- gadas.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser providos na forma de um pó seco (por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP)). Conveniente- mente, o veículo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição - — . 30 em -pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária (por exemplo, ” ' cápsulas, cartuchos) como para gelatinas ou embalagens blister das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
NA DD | ” | o 61/143 | As preparações farmacêuticas estão preferivelmente em formas de dosagem unitária.
Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo.
A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades de preparação separadas, tais como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas.
Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou a própria pastilha, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um desses em forma embalada.
Em algumas modalidades, as composições são comprimidos ou : cápsulas para administração oral. i Em algumas modalidades, as composições são líquidos para administração intravenosa. . Os compostos de acordo com a invenção podem existir opcio- nalmente como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição : ácidos farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgâni- . cos.
Ácidos representativos incluem, mas não estão limitados a, acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, diclo- . 20 —roacético, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorí- drico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, mú- cico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfírico, tar- tárico, oxálico, p-toluenossulfônico e similar, tais como aqueles sais farma- ceuticamente aceitáveis listados por Berge e outros, Joumal of Pharmaceuti- cal Sciences, 66:1-19 (1977), incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
Os sais de adição ácidos podem ser obtidos como os produtos diretos de síntese de composto.
Alternativamente, a base livre pode ser dis- solvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado e o sal isola- — -. 30 do atravésde evaporação do solvente ou de outra maneira separando osal " e o solvente.
O composto da presente invenção pode formar solvatos com solventes de peso molecular baixo padrão usando métodos conhecidos do versado na técnica. Os compostos da presente invenção podem ser convertidos em "profármacos". O termo "profármacos" refere-se a compostos que foram mo- dificados com grupos químicos específicos conhecidos na técnica e que quando administrados a um indivíduo sofrem biotransformação para dar o composto de origem. Os profármacos podem, então, ser vistos como com- postos da invenção contendo um ou mais grupos de proteção não-tóxicos especializados usados de uma maneira transiente para alterar ou eliminar uma propriedade do composto. Em um aspecto geral, a abordagem de "pró- ' 10 fármaco" é utilizada para facilitar absorção oral. Uma discussão integral é : provida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Rocher, American Pharmaceutical Association and Pergamon - Press, 1987, ambos aqui incorporados a título de referência em sua totalida- de : Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica para "terapia de combinação" | . compreendendo mistura de pelo menos um composto de acordo com qual- quer uma das modalidades de composto descritas aqui, junto com pelo me- ' E 20 nosum agente farmacêutico conhecido conforme aqui descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável.
É notado que quando os agonistas do receptor S1P1 são utiliza- dos como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, esses não são pretendidos para uso apenas em seres humanos, mas em outros mamí- | 25 feros não-humanos também. Na verdade, avanços recentes na área de cui- dado de saúde animal obrigam que seja considerado o uso de agentes ati- vos, tais como agonistas de S1P1, para o tratamento de uma doença ou dis- túrbio associado com receptor S1P1 em animais de companhia (por exem- plo, gatos, cachorros, etc) e em animais de fazenda (por exemplo, vacas, 30- galinhas, peixe, etc). Aqueles de habilidade comum na técnica são capazes || de compreender prontamente a utilidade de tais compostos em tais ambien- tes.
O : MSN NS " 63/143 Hidratos e Solvatos É compreendido que quando a expressão "sais, solvatos e hidra- | tos farmaceuticamente aceitáveis" é usada em referência a uma presente fórmula particular, ela pretende compreender solvatos e/ou hidratos de com- postos da fórmula particular, sais farmaceuticamente aceitáveis de compos- tos da fórmula particular bem como solvatos e/ou hidratos de sais farmaceu- ticamente aceitáveis de compostos da fórmula particular.
É também compre- endido por um versado comum na técnica que hidratos são um subgênero de solvatos. - 10 Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem orais e parenterais.
Será ' aparente àqueles versados na técnica que as formas de dosagem que se- guem podem compreender, como o componente ativo, ou um composto da . invenção ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo farmaceuticamente a- ceitável.
Além disso, vários hidratos e solvatos dos compostos da invenção e O seus sais encontrarão uso como intermediários na fabricação de composi- t — çõesfarmacêuticas.
Procedimentos típicos para fabricação e identificação de . hidratos e solvatos adequados, que não os mencionados aqui, são bem co- . nhecidos daqueles pertencentes à técnica; vide, por exemplo, páginas 202- - 20 209 dekK.
J Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids" em: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed.
Harry G., Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nova York, 1999, incorporado aqui a título de referência em sua modalidade.
Desta maneira, um aspecto da pre- sente invenção refere-se a hidratos e solvatos de compostos da invenção e/ouseus sais farmacêuticos aceitáveis, conforme descrito aqui, que podem ser isolados e caracterizados por métodos conhecidos na técnica, tais como análise termogravimétrica (TGA), TGA-espectroscopia de massa, TGA- espectroscopia infravermelha, difração de raio X de pó (PXRD), titulação Karl Fisher, difração de raio X de alta resolução e similar.
Há várias entida- — 30, -descomerciaisque proveem serviços rápidos é eficientes pára identificação — ” de solvatos e hidratos em uma base de rotina.
Companhias exemplares que oferecem esses serviços incluem Wilmington PharmTech (Wilmington, DE), a ==]
o AR ' 64/143 Avantium Technologies (Amsterdam) e Aptuit (Greenwich, CT).
As modalidades da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais solvato ou hidrato selecionado do grupo que segue: ' Sal de D-Lisina de hidrato do ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; e Sal de (R)-1-fenetilamina de solvato de acetonitrila do ácido (S)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetraciclo-penta[b]indol-3- iN)acético.
Em algumas modalidades, a forma cristalina é hidrato do ácido - 10 (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético. ] Em algumas modalidades, a forma cristalina de hidrato do ácido (S)-2-(7-(4-ciclo-penta-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- ' penta[b]indol-3-il)acético tem um padrão de difração de raio X de pó subs- tancialmente conforme mostrado na figura 12, onde por "substancialmente" ' quer dizer que os picos relatados podem variar em cerca de + 0,2 º26. ? Em algumas modalidades, a forma cristalina de hidrato do ácido . (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- - penta[b]indol-3-il) acético tem um termograma de calorimetria de varredura Ss 20 diferencial substancialmente conforme mostrado na figura 13, onde por "substancialmente" quer dizer que as características de DSC relatadas po- dem variar em cerca de + 4 ºC, Em algumas modalidades, a forma cristalina de hidrato do ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[blindol-3-il)acético tem um termograma de análise termogravimétrica substancialmente conforme mostrado na figura 13.
Em algumas modalidades, a forma cristalina do hidrato do ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-i)acético tem uma análise de absorção de umidade substan- — —. 30. cialmente conforme mostrado na figura 14, onde por "substancialmente" quer dizer que as características de análise de absorção de umidade relata- ' das podem variar em cerca de + 5% em peso de umidade relativa.
' 65/143 OUTRAS UTILIDADES | Outro objetivo da presente invenção refere-se a compostos ra- diomarcados da presente invenção que são úteis não apenas em radioima- gem, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localização e quantificação do receptor S1P1 em amostras de tecido, incluindo humano e para identificação de ligantes do receptor S1P1 através da inibição da liga- ção de um composto radiomarcado.
É um objetivo adicional da presente in- venção desenvolver novos ensaios de receptor S1P1 que compreendem tais compostos radiomarcados. . 10 A presente invenção compreende compostos isotopicamente marcados da presente invenção.
Compostos isotopicamente ou radiomarca- dos são aqueles que são idênticos a compostos revelados aqui, exceto pelo fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma mas- sa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado na natureza com mais frequência.
Radionuclídeos ade- : quados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção - incluem, mas não estão limitados a, ºH (também escrito como D para deuté- . rio), *H (também descrito como T para trítio), *'C, ºC, "ºC, **N, **N, o, o, . 189, 1*F, *s, *cl, *Br, "Br, "Br, Br, 121, 121, | e 1º.
O radionuclíideo F 20 queé incorporado nos presentes compostos radiomarcados vai depender da aplicação específica do composto radiomarcado.
Por exemplo, para ensaios de marcação e competição de receptor S1P1, os compostos que incorporam 3H, “Cc, Br, 1, 9 ou *S serão geralmente mais úteis.
Para aplicações de radioimagem "'C, 18F, 125), 122, 124), 131), 7*SBr, *ºBr ou "Br serão geralmen- temaisúteis.
É compreendido que um "composto radiomarcado" ou "marcado" é um composto de Fórmula (la), (lc), (le), (Ig), (li), (Ik) ou (Im) contendo pelo menos um radionuclideo.
Em algumas modalidades, o radionuclídeo é sele- cionado do grupo consistindo em ?H, "ºC, 121, *S e Br. : 30 - Certos compostos isotopicamente marcados da presente inven- " ção são úteis em ensaios de distribuição em tecido de composto e/ou subs- trato.
Em algumas modalidades, o radionuclídeo ?H e/ou isótopos **C são
" 66/143 úteis nesses estudos. Ainda, substituição terá isótopos mais pesados de maneira que deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuti- ' cas resultantes de estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia-vida in vivo maior ou necessidades de dosagem reduzidas) e então pode ser prefe- rido em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados através dos procedi- mentos que seguem análogos àqueles revelados nas figuras 3 a 6 e exem- plos infra, através da substituição de um reagente não-isotopicamente mar- cado com um reagente isotopicamente marcado. Outros métodos sintéticos . 10 que são úteis são discutidos infra. Além disso, deve ser compreendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser ou o ' isótopo de ocorrência mais comum de tais átomos ou um radio-isótopo ou isótopo não-radioativo mais escasso. : Métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos em com- 1 5 postos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhe- ' cidos na técnica. Certos métodos sintéticos, por exemplo, para incorporação - — de níveis de atividade de trítio em moléculas alvo, são como segue: . A. Redução Catalítica com Gás de Trítio: Este procedimento ge- x ralmente fornece produtos de atividade específica alta e requer precursores . 20 —halogenados ou insaturados.
B. Redução com Boroidreto de Sódio [ºH]: Este procedimento é bem caro e requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e similares.
C. Redução com Hidreto de Alumínio Lítio [ºH]: Este procedi- mento fornece produtos em atividades específicas quase teóricas. Ele tam- bém requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e similares.
D. Marcação de Exposição de Gás de Trítio: Este procedimento envolve exposição de precursores contendo prótons que podem ser trocados - - 30 agásdetrítiona presença de um catalisador adequado. — o : : E. N-Metilação usando lodeto de Metila ºH]: Este procedimento é, geralmente empregado para preparar produtos de O-metila ou N-metila
' 67/143 [ÉH] através de tratamento de precursores apropriados com iodeto de metila de atividade específica alta [?H]. Este método em geral permite atividade | específica maior, tai como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol.
Métodos Sintéticos para incorporação de níveis de atividade *?*1 emmoléculas alvo incluem: A. Reações Sandmeyer e similar: Este procedimento transforma uma aril amina ou uma heteroaril amina em um sal de diazônio, tal como sal de tetrafluorborato de diazônio e subsequentemente em composto marcado com *?*1 usando Na *ºL. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, G.D.eoutrosemy. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Orto "Plodinação de fenóis: Este procedimento permite a in- Ú corporação de 1251I na posição orto de um fenol conforme relatado por Colli- er, T. L. e outros em J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Troca de brometo de arila e heteroarila com **1: Este método é geralmente um processo de duas etapas. A primeira etapa é a conversão ' do brometo de arila ou heteroarila no intermediário de tri-alquilestanho cor- - — respondente usando, por exemplo, uma reação catalisada com Pd [isto é, . Pd(Ph3P)4] ou através de uma arila ou heteroarila de lítio, na presença de | x um haleto de tricalquilestanho ou hexaalquildiestanho [por exemplo, o 20 (CH3);SnSn(CH3)3]. Um procedimento representativo foi relatado por Le Bas, M. D. e outros em J. Labelled Compd. Radiopharm., 2001, 44, S280-S282.
Um composto de receptor S1P1 radiomarcado de Fórmula (la) pode ser usado em um ensaio de avaliação para identificar/avaliar compos- tos. Em termos gerais, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado quanto à sua habilidade em reduzir a ligação do "composto radiomarcado de Fórmula (la)" ao receptor S1P1. Desta maneira, a habilidade de um composto de teste em competir com o "composto radiomarcado de Fórmula (la)" quanto à ligação ao receptor S1P1 se relaciona diretamente à sua afinidade de ligação.
— - 30. - -- -Os compostos marcados da presente invenção se ligam ào re- SS ceptor S1P1. Em uma modalidade, o composto marcado tem uma ICs5,o de menos do que cerca de 500 UM, em outra modalidade, o composto marcado
' 68/143 tem uma ICs59 de menos do que cerca de 100 uM, em ainda outra modalida- de, o composto marcado tem uma ICs9 de menos do que cerca de 10 UM, em ainda outra modalidade, o composto marcado tem uma ICso de menos do que cerca de 1 uM e em ainda outra modalidade, o inibidor marcado tem umalCsodemenos do que cerca de 0,1 uM.
Outros usos dos receptores e métodos descritos se tornarão a- parentes àqueles versados comuns na técnica com base, inter alia, em uma revisão da presente invenção.
Como será reconhecido, as etapas dos métodos da presente in- - 10 venção não precisam ser realizadas nenhum número de vezes particular ou em nenhuma sequência particular. Objetivos, vantagens e características ' novas adicionais da presente invenção se tornarão aparentes àqueles ver- sados na técnica quando do exame dos seus exemplos que seguem, que : pretendem ser ilustrativos e não pretendem ser limitantes.
EXEMPLOS ' Exemplo 1: Síntese de Compostos da Presente Invenção - Sínteses ilustradas para compostos da presente invenção são . mostradas nas figuras 3 a 6 onde as variáveis têm as mesmas definições à que as usadas em todo a presente invenção.
EH 20 Os compostos da invenção e suas sínteses são ilustrados mais pelos exemplos que seguem. Os exemplos que seguem são providos para definir mais a invenção sem, no entanto, limitar a invenção às particularida- des desses exemplos. Os compostos descritos aqui, supra e infra, são no- meados de acordo com a versão AutoNom 2.2, CS ChemDraw Ultra Version
9.0.7. Em certas circunstâncias, nomes comuns são usados e é compreen- dido que esses nomes comuns seriam reconhecidos por aqueles versados na técnica.
Química: Espectros de ressonância magnética nuclear de próton ('H RMN) foram registrados em um Bruker Avance-400 equipado com uma - - 30 -- ONP (Quad Nucleus Probe) ou uma BBI (Broad Band Inverse) e gradiente Z. | i ' Espectros de ressonância magnética nuclear de próton ('H RMN) foram também registrados em um Bruker Avance-500 equipado com uma BBI | i o
' 69/143 (Broad Band Inverse) e gradiente Z.
Mudanças químicas são dadas em par- tes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referên- cia.
Abreviações de RMN são usadas como segue: s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, bs = sin- | gleto amplo.
Irradiações de micro-ondas foram realizadas usando um Smith Synthesizerº ou um Emrys Optimizerº (Biotage). Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em sílcia gel 60 F254 (Merck), cromatografia em ca- mada fina preparativa (TLC prep.) foi realizada em placas de 1 mm 60 A de sílica-gel PK6F (Whatman) e cromatografia de coluna foi realizada em uma - 10 coluna de sílica-gel usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Evapora- ção foi feita sob pressão reduzida em um evaporador giratório Buchi.
Celiteº ' 545 foi usada para filtragem de paládio.
Espec. de LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu : Inc.; Controlador do sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; Detec- tor de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autoamostrador: CTC HTS, PAL, ' Leap Scientific; Espectrômetro de massa: API 150EX com fonte Turbo lon - — Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. . Exemplo 1.1: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-5- 7 (trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético * 20 (Composto4). Etapa A: Preparação de 1-(2-Etóxi-2-oxoetil)-2-oxociclo- pentanocarboxilato de etila A uma solução de 2-oxociclo-pentanocarboxilato de etila (93,27 g, 597 mmoles) e 2-bromoacetato de etila (144,64 g, 866 mmoles) em ace- tona(1,2L) foi adicionado KCO;3 (165 g, 1194 mmoles). A mistura foi aque- cida a 56º C por 24 horas.
O sólido foi filtrado e a torta de filtragem foi lavada com acetona (3 x 100 mL). O filtrado foi concentrado e o líquido resultante foi purificado através de um tampão de sílica-gel para dar o composto do título como líquido amarelo-claro (54,7 g). LCMS m/z = 243,3 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCIs)ô ppm 1,23 (t,J=7,14 Hz, 3H), 1,24 (t, J =7,14 Hz, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,2, 2,09 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 15,2, 2,09 Hz, 1H), 4,09 (q, J =
' 70/143 7,14 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,14 Hz, 2H). Etapa B: Preparação de Ácido 2-(2-oxociclopentil)acético.
Uma solução de 1-(2-etóxi-2-0x0etil)-2-oxociclo- pentanocarboxilato de etila (50,0 g, 206 mmoles) em HOAc (500 mL) e HCI | 6M(250 mL) foi aquecida a 100º C por 6 horas.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc (500 mL) e HzO (200 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (300 mL), salmoura (300 mL), secas em Na7SO,, decantadas e concentradas para dar o com- - 10 posto do título como um sólido branco (22 g). *H RMN (400 MHz, CDCI;) ppm 1,59-1,72 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,20 (dd, J = Ú 10,9, 8,9 Hz, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 15,7, 7,2 Hz, 1H), 11,5 (s, 1H). : Etapa C: Preparação de 2-(2-oxociclopentil)acetato de etila.
A uma solução de ácido 2-(2-oxociclopentil)acético (23,6 g, 166 7 mmoles) em etanol absoluto (400 mL) foi adicionado H2SO, (16,28 g, 166 - — mmoles). A solução resultante foi aquecida sob refluxo da noite para o dia.
À . mistura de reação foi concentrada e o resíduo líquido foi adicionado à água ' gelada (200 mL). A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As ' 20 camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (300 mL), salmoura (300 mL), secas em Na>SO,, decantadas, concentradas e secas sob vácuo para dar o composto do título como um líquido amarelo-claro (27,2 g). LCMS m/z = 171,3 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 1,19 (t, J =7,14 Hz, 3 H), 1,50-1,62 (m, 1 H), 1,65-1,80 (m, 1 H), 1,92-2,02 (m, 1 H), 2,12 (dd, J = 16,7, 8,86 Hz, 1 H), 2,19-2,29 (m, 2 H), 2,30-2,44 (m, 2 H), 2,65 (dd, J = 15,12, 2,6 Hz, 1H), 4,07 (q, J =7,14 Hz, 2H). ' Etapa D: Preparação de 2-(7-Hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]lindol-3-i)acetato de etila. 2-lodo-4-metoxianiliha (20 g 803 mmoles) e 24(2- - — 30 oxociclopentijacetato de etila (2,05 g, 12,1 mmoles) foram dissolvidos em = DMF (30 mL) e ortossilicato de tetraetila (2,12 g, 10,4 mmoles) e p- toluenossulfonato de piridínio (PPTS) (0,081 g, 0,321 mmol) foram adiciona- ê " RM " " d
' 71/143 dos.
A mistura de reação foi aquecida e agitada a 135º C por 4 horas.
Após esfriar para 120º C, DIEA (3,11 g, 24,09 mmoles) e acetato de paládio (1) (0,054 g, 0,241 mmoles) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada por 3 horas e então dividida entre acetato de etila e água.
A camada aquosa foiextraída duas vezes com acetato de etila.
Os estratos orgânicos combi- nados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pres- são reduzida.
A solução resultante foi diluída com acetato de etila 50% em hexanos e filtrada em uma almofada de sílica-gel.
O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar 1,9 g - 10 de 2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila con- tendo 2-(2-oxociclopentil) acetato de etila residual.
A mistura foi dissolvida em | ] DCM (80 mL) e esfriada para 0º C.
Tribrometo de boro (21,0 mL, 21,0 mmo- les, 1,0M em DCM) foi adicionado e a reação foi agitada por 1,5 hora.
Água : gelada foi adicionada e a mistura de reação foi deixada atingir temperatura | 15 ambiente.
A mistura aquosa foi extraída três vezes com DCM.
Os orgânicos : combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob | - — pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- o na de sílica-gel para dar o composto do título (650 mg). LCMS m/z = 260,3 . [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05-2,14 : 20 (m,1H),2,50 (dd, J=16,8 11,2 Hz, 1H), 2,68-2,86 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H). Etapa E Preparação de Cloreto de 3-Ciano-5- (trifluormetóxi)benzoíla.
Cloreto de oxalila (2,0 M em DCM, 0,636 mL, 1,272 mmol) foi a- dicionado a ácido 3-ciano-5-(trifluormetóxi)benzoico (98 mg, 0,424 mmol) e uma gota de DMF foi adicionada.
A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 30 minutos e então concentrada sob pressão reduzida.
Etapa F: Preparação de 3-(Hidroximetil)-5- 30- (trifluormetóxi)benzonitrila. ame ns Cloreto de 3-ciano-5-(trifluormetóxi)benzoíla (844 mg, 3,38 mmo- les) foi dissolvido em THF (10 mL) e esfriado para 0º C.
Boroidreto de sódio
] 72/143 (320 mg, 8,45 mmoles) foi adicionado, seguido por metanol (2 mL) e a rea- ção foi agitada por 20 minutos a 0º C antes dela ser deixada aquecer para temperatura ambiente.
Após 2 horas, a mistura de reação foi acidificada para pH 3 com HCI 1,0 M.
A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentra- | dos sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título (440 mg). LCMS m/z = 218,3 [M+H]". Etapa G: Preparação de — Ácido 2-(7-(3-ciano-5- - 10 (trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético. 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acetato de etila (100 mg, 0,386 mmol) e 3-(hidroximetil)-5-(trifluormetóxi)benzonitrila (84 mg, 0,386 mmol) foram dissolvidos em THF (3,0 mL) e esfriados para 0º C. : Trifenilfosfina (202 mg, 0,771 mmol) e di-isopropilazodicarboxilato (DIAD) (0,15 mL, 0,771 mmol) foram adicionados.
A mistura foi aquecida para tem- : peratura ambiente e agitada por 1 hora.
Mais DIAD (0,15 mL, 0,771 mmol) e - — trifenilfosfina (202 mg, 0,771 mmol) foram adicionados e a mistura de reação : foi agitada por 1 hora.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída : três vezes com acetato de etila.
Os orgânicos combinados foram secos em ' 20 sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar 50,8 g de acetato de etil 2-(7-(3-ciano-S5-(trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-ila). O material foi dissolvido em dioxana (1,3 mL) e LiOH aquoso 1,0 M (0,33 mL, 0,33 mmol) foi adicionado.
A reação foi mo- —nitorada através de HPLC até julgada completa e então acidificada para pH 2 com HCI 1,0 M.
A mistura aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila.
Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel seguido por HPLC para dar o composto do : -— 30 título (11 mg). LCMS m/z = 431,2 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 ppm 2,11-2,20 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, 1H), 2,66-2,84 (m, 4H), 3,51-3,60 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,95 (d J = | :
' 73/143 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). Exemplo 1.2: Preparação de ácido 2-(7-(3,5- bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético | (Composto 10). Etapa A: Preparação de Etil 2-(7-(3,5-Bis(trifluormetil)benzilóxi)- 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato. 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acetato = de etila (61 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e carbonato de césio (77 mg, 0,235 mmol) e 1-(bromometil)-3,5-bis(trifluormetil)benzeno (72 - 10 mg, 0,235 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e então filtrada em uma almofada de Ú Celiteº. O filtrado foi diluído com água e extraído três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e : concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título (28,6 mg). - LOMS m/z=486,4 [M+H]". - Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(3,5- bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
: 2-(7-(3,5-bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- % 20 penta[blindol-3-il)acetato de etila (28,6 mg, 0,059 mmol) foi dissolvido em dioxana (1,0 mL) e LiOH aquoso 1,0 M (0,166 mL, 0,166 mmol) foi adiciona- do. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes de ser acidificada para pH 3 com HCI 1,0 M e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (23 mg). LCMS m/z = 458,3 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,12-2,24 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 17,0, 10,7 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 4H), 3,53-3,63 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,86 (dd, JU = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 8,33 (s, 1H).
o. 2 80-. . — Exemplo 1,3:- "Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-4-- o isopropoxibenzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético (Com- posto 5).
' 74/143 Etapa A: Preparação de 5-(Hidroximetil)-2-isopropoxibenzonitrila.
A partir de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico, de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1.1, Etapas E e F, o composto do título foi obtido. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,72 (t, | J=5,6Hz, 1H), 4,6-4,69 (m, 3H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 86, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, JU = 2,3 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de 5-(Clorometil)-2-isopropoxibenzonitrila. 5-(Hidroximetil)-2-isopropoxibenzonitrila (5,96 g, 31,2 mmoles) foi dissolvida em tolueno (90 mL) e cloreto de tionila (13,65 mL, 187 mmoles) - 10 foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida para 75º C e agitada por 20 minutos.
A mistura de reação foi diluída com hexanos e lavada com água e : bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A solução de hexano foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o : composto do título (5,6 g). 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,41 (d, J =6,1 Hz 6H), 4,52 (s, 2H), 4,66 (septeto, J = 6,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J =8,6 Hz, 1H), o 7,51 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J =2,3 Hz, 1H). - Etapa C: Preparação de Etil 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)- 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato. 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acetato — de | 2 20 etila(1,237 g, 4,77 mmoles) foi dissolvido em DMF (12 mL) e carbonato de | césio (1,554 g, 4,77 mmoles) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada ' em temperatura ambiente por 10 minutos e S5-(clorometil)-2- isopropoxibenzonitrila (1,0 g, 4,77 mmoles) foi adicionada.
A mistura de rea- ção foi agitada a 40º C por 2 horas antes de ser esfriada para temperatura ambiente.
A mistura heterogênea foi filtrada em Celiteº e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título (1,32 9). LCMS m/z = 433,5 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, | 3H), 1,40 (d, J =6,1 Hz, 6H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 16,7, 11,1 Hz, | 30 1H) 2,69-2,88(m, 4H), 3,50-3,59 (m, 1H), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,65 (septeto, J | =6,1 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,94-6,97 (m, 2H), 7,20 (d, Jy = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, .
? 75/143 1H), 8,45 (s, 1H). Etapa D: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano4- isopropoxibenzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-iN) acético. 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[blindol-3-il)acetato de etila (1,32 g, 3,05 mmoles) foi dissolvido em di- oxana (34 mL) e LiOH aquoso 1,0 M (9,16 mL, 9,16 mmoles) foi adicionado. | A reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas e então aquecida para 35º C e agitada por mais uma hora.
Após esfriar para temperatura am- biente, a reação foi acidificada para pH 3 com HCI 1,0 M e dividida entre á- guae acetato de etila.
Os orgânicos foram removidos e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila.
Os extratos combinados foram i secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar o composto do título (1,23 g). LCMS m/z = 405,6 [M+H]"; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5 ppm 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, i 15 1H), 2,58-2,77 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 4,79 (septeto, J = 5,9 Hz, 1H), i 5,01 (s, 2H), 6,69 (dd, JU = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, - J=86Hz 1H) 7,28(d,J=8,8Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, Jy=2,1 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,1 (s amplo, 1H). Separação através de HPLC Quiral.
Coluna: ChiralCel OD preparativa de fase normal, ID 50x500 mm, tamanho de partícula de 20 uM Eluente: Hexano 75%/Isopropanol 25%, com ácido trifluoracético 0,05% Gradiente: isocrático Fluxo: 60 mL/min Detector: 254 nm Tempos de Retenção: 1º enantiômero: 33 minutos; 2º enantiô- mero: 40 minutos.
Exemplo 1.4: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- - (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético ácido o (Composto 12). Etapa A: Preparação de Metil 4-Cloro-3-(trifluormetil)benzoato.
' 76/143 A uma solução de ácido 4-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (10,37 g, 46,2 mmoles) em metanol (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concen- trado (0,51 mL, 9,24 mmoles). A mistura foi aquecida sob refluxo da noite para o dia.
A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente e con- centrada sob pressão reduzida para formar um sólido.
O sólido foi filtrado e lavado com água.
O sólido foi, então agitado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada para remover qualquer ácido sulfúrico residual, filtra- do e seco sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. (10,18 g). *H RMN (400 MHz, CDC) ô ppm 3,96 (s, 3H), 7,60 (d, J = 8,34 . 10 Hz, 1H),8,14 (dd, J=8,34,2,02 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,02 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de 4-Ciclopentil-3-(trifluormetil)benzoato de Metila.
A cloreto de zinco (II) (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 88,0 ! mL, 44,0 mmoles) foi adicionado cloreto de ciclopentilmagnésio (solução 2 M | eméter, 20,5 mL, 41,4 mmoles). A suspensão resultante foi agitada em tem- o peratura ambiente por 1 hora.
À suspensão acima foram adicionados 4- - — cloro-3-(trifluormetil)benzoato de metila (7,00 g, 29,3 mmoles) e bis(tri-terc- | butilfosfino)paládio (1,35 g, 2,684 mmoles) em temperatura ambiente.
A mis- | tura foi aquecida sob refluxo por 2 horas.
A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente, extinta com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e filtrada.
O filtrado foi extraído com acetato de etila.
A camada or- gânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzi- | da e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um óleo (7,64 g). LCMS m/z = 273,2 [M+H]"; *H | 25 —RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 1,57-1,66 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,82- 1,94 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,54 (d J = | 8,21 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H). | Etapa C: Preparação de (4-Ciclopentil-3- (trifluormetilfenil)]metano!. : 30 A uma solução de metil 4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzoato o ' (8,16 g, 30,0 mmoles) em 1,4-dioxana (200 mL) foi adicionada solução de boroidreto de lítio (2 M em tetra-hidrofurano, 30,0 mL, 59,9 mmoles). A mis-
' 77/143 tura foi aquecida sob refluxo por 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com solução de HCI aquosa 1 N para pH 5. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfatode sódio anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do títu- lo como um óleo incolor (1,21 g). *H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 ppm 1,56- 1,63 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 3,37 (quinteto, J = 8,00 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,49 (djJ=1,14Hz,1H),7,60(s, 1H). Etapa D: Preparação de 4-(Clorometil)-1-ciclopentil-2- (trifluormeti)benzeno.
A (4-ciclopentil-3-(trifluormetil)fenil)metanol (1,21 g, 4,95 mmo- : les) foi adicionado cloreto de tionila (5,5 mL, 74,2 mmoles). A mistura foi a- quecida a 50º C por 2 horas antes de ser deixada esfriar para temperatura o ambiente e agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura - — foi vertida em gelo e agitada por 5 minutos antes de ser extraída com diclo- rometano. O extrato orgânico foi lavado com solução de bicarbonato de só- dio aquosa saturada, seco em sulfato de sódio anidro e concentrado sob | 20 pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo (1,16 g). H RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 1,55-1,63 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,82- 1,90 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 3,37 (quintet, J = 8,59 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,52 Hz, 1H). Etapa E Preparação de Etil 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato.
A uma solução de etil 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato (50,0 mg, 0,193 mmol) e 4-(clorometil)-1-ciclopentil- 2-(trifluormetil)benzeno (152,0 mg, 0,578 mmol) em DMF (3 mL) foi adicio- nado carbonato de césio (75,0 mg, 0,231 mmol). A mistura foi agitada em : 30 temperatura ambiente da noite para o dia, filtrada em Celiteº e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC para dar o composto do título como um óleo rosa-claro (38,7 mg). LCMS m/z = 486,5
' 78/143 [M+H]". Etapa F: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
A uma solução de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (38,7 mg, 0,080 | mmol) em um solvente misto de metanol (1,5 mL), tetra-hidrofurano (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidrato de LIOH (11,7 mg, 0,279 mmol). À mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia antes da mistura ser acidificada para pH 4 com solução de HCI aquosa 1 N e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo.
A espuma foi triturada : com água para dar um sólido.
O sólido foi filtrado para dar o composto do título como um sólido rosa-claro (25,7 mg). LCMS m/z = 458,4 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,56-1,70 (m, 4H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,95-2,11 (m, 3H), 2,34 (dd, J = 16,04, 8,97 Hz, 1H), 2,59-2,74 (m, 4H), 3,21- o 3,25 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, - 1H), 6,92 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, JU = 8,72 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,18 (s amplo, : 1H). Separação através de HPLC Quiral.
Coluna: ChiralCel OD preparativa de fase normal, ID 50 x 500 nm, tamanho de partícula de 20 um Eluente: IPA contendo TFA 0,05%/hexanos contendo TFA 0,05% (8/92) Gradiente: Isocrático Fluxo: 60 mL/min Detector: 220 nm Tempos de retenção: 1º enantiômero: 38,9 minutos; 2º enantiô- mero: 48,4 minutos.
Exemplo 1.5: Preparação de ácido 2-(7-((5-isopropoxipirazin-2- — i)metóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético (Composto 11). Etapa A: Preparação de 2-Isopropóxi-5-metilpirazina.
] 79/143 A uma solução de 2-bromo-5-metilpirazina (3 g, 17,34 mmoles) em 2-propanol (14 mL) foi adicionado propano-2-olato de sódio (3,56 g, 43,3 mmoles) e aquecido sob irradiação de micro-ondas a 115º C por 1,1 hora.
O solvente orgânico foi evaporado antes de água ter sido adicionada ao resí- duo A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 75 mL). A fase orgânica ' foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado | através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do títu- lo como um óleo marrom (1,0 g). LCMS m/z = 153,4 [M+H]"; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,27 (d, J = 6,19 Hz, 6H), 2,39 (s, 3H), 5,10-5,20 (m, 1H),7,84(s, 1H), 7,99 (s, 1H). Etapa B: Preparação de 2-Isopropóxi-5-metilpirazina. | Ú Uma mistura de 2-isopropóxi-S-metilpirazina (0,250 g, 1,65 | mmol), NBS (0,293 g, 1,65 mmol) e AIBN (0,270 g, 1,65 mmol) em tolueno (5 mL) foi refluxada por 1 hora após o que 1 equivalente de NBS foi adicionado. i 15 A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 20 minutos antes de ser cos esfriada para temperatura ambiente.
Os sólidos foram removidos através de - — filtragem e o filtrado foi concentrado sob vácuo.
O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um óleo marrom (35 mg). Etapa C: Preparação de Ácido 2-(7-((5-isopropoxipirazin-2- i)metóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético. 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (0,035 g, 0,435 mmol) e carbonato de césio (0,048 g, 0,148 mmol) fo- ram dissolvidos em DMF (0,5 mL) e agitados em temperatura ambiente por 5 minutos.
A esta mistura a Oº C foi adicionada uma solução de 2- (bromometil)-5-isopropoxipirazina (0,034 g, 0,148 mmol) em DMF (0,20 mL) e foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas.
Os sólidos foram remo- vidos através de filtragem.
O filtrado foi purificado através de HPLC para dar acetato de etil 2-(7-((5-isopropoxipirazin-2-il)-metóxi)-1,2,3 ,4-tetra-hidrociclo- - 30 pentalblindol-3-ila) (11 mg). Ao éster dissolvido em dioxana (288 uL) foi adi- o cionado LIOH aquoso (1 N, 72 uL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas; antes mais LiOh aquoso (1 N, 200 uL) foi adicionado.
r 80/143 Agitação foi continuada por 1 hora.
À mistura de reação foi adicionada água (1,5 mL) e a mistura de reação foi acidificada para pH 3 com HCI 1N.
A mis- tura foi purificada através de HPLC para dar o composto do título como um sólido amarelo (7 mg). LCMS m/z = 382,4 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, CD- Cl;3õppm1,32(d,J=6,31 Hz, 6H), 1,95-2,18 (m, 1H), 2,28-241 (m, 1H), 2,56-2,79 (m, 4H), 3,36-3,56 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,15-5,33 (m, 1H), 6,71 | (d, Jy = 8,83 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,37 (s, 1H). Exemplo 1.6: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano4- (trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético (Composto 7). Ú Etapa A: Preparação de Ácido 3-Bromo-4- (trifluormetóxi)benzoico. : Ácido 4-(trifluormetóxi)benzoico (2 g, 9,70 mmoles) e cloreto de ferro (Ill) (1,574 g, 9,70 mmoles) foram suspensos em nitrometano (20 mL). o A esta mistura foi adicionado bromo (0,497 mL, 9,70 mmoles) a 0º C.
A solu- - — ção foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 110º C por 2 horas.
A mis- tura de reação foi adicionada à água fria (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de pentaidrato de tiossulfato de sódio e salmoura.
A camada orgânica foi con- centrada e o resíduo foi purificado através de HPLC para dar o composto do título como um sólido branco (1,5 g). LCMS m/z = 287,0 [M+HI'; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,67 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 13,47 (s, 1H). Etapa B: Preparação de Ácido 3-ciano-4-(trifluormetóxi)benzoico.
Ácido 3-bromo-4-(trifluormetóxi)benzoico (1,4 g, 4,91 mmoles) e cianocobre (0,572 g, 6,39 mmoles) foram misturados em N-metil-2- pirrolidinona (NMP) (14 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 200º C por 2 horas.
A reação foi diluída com diclorometano (150 ml). Celiteº : 30 foiadicionadae a mistura foi agitada vigorosamente por 10 minutos.
Os sóli- " dos foram removidos através de filtragem.
A camada orgânica foi lavada com água (125 mL) e concentrada.
O resíduo foi purificado através de HPLC para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,979 g). LCMS m/z = 232,3 [M+H]". Etapa C: Preparação de 5-(Hidroximetil)-2- (trifluormetóxi)benzonitrila.
A partir de ácido 3-ciano-4-(trifluormetóxi)benzoico, de uma ma- neira similar a uma descrita no Exemplo 1.3, Etapa A, o composto do título foi obtido como um óleo transparente. LCMS m/z = 218,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 4,81 (s, 2H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,78 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 5-(Clorometil)-2- (trifluormetóxi)benzonitrila. Ú 5-(Hidroximetil)-2-(trifluormetóxi)benzonitrila (0,150 g, 0,691 | mmol) foi absorvida em tolueno (2 mL) e cloreto de tionila (0,303 mL, 4,14 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 75º C por 15 minutos. Água | 15 foi adicionada e a mistura foi extraída com hexanos (2 x 75 mL). Os orgâni- Í o cos foram tratados com NaHCO? aquoso. A camada orgânica foi separada, | - — secaem sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um óleo incolor (120 mg). LCMS m/z = 236,2 [M+H]". *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,98 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,59- 7,62(m, 1H) 7,68(s, 1H). Etapa E: Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-4- (trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético. 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (0,100 g, 0,386 mmol) e carbonato de césio (0,138 g, 0,424 mmol) fo- ram dissolvidos em DMF (1,0 mL), agitados em temperatura ambiente por 10 minutos, seguido pela adição de 5-(clorometil)-2-(trifluormetóxi)benzonitrila (0,100 g, 0,424 mmol) em DMF (0,300 mL) a 0º C. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada - - 30 com salmoura e concentrada. O resíduo foi absorvido em dioxana (4 mL) o antes de LIOH aquoso 1 N (1,3 mL) ter sido adicionado. A mistura foi adicio- nada em temperatura ambiente por 2,5 horas antes de ser extinta com água
' 82/143 e acidificada para pH 3 usando HCI aquoso 3 N.
A mistura foi purificada a- través de HPLC para dar o composto do título (0,040 g). LCMS m/z = 431,2 [M+H]", *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,00-2,20 (m, 1H), 2,01-2,21 (m, 1H), 2,23-2,43 (m, 1H), 2,55-2,83 (m, 4H), 3,33-3,57 (m, 1H), 5,16 (s, 2H) 6,73(dd,J=8,83,2,52Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,67, 1,42 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,67, 2,05 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H). | Exemplo 17: Preparação de Ácido 2-(7-(2,4- | bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto8). Etapa A: Preparação de Etil 2-(7-(2,4-bis(trifluormetil)benzilóxi)- Ú 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato.
A uma mistura de Acetato de etil 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-ila) (0,130 g, 0,5 mmol) e K2CO;z (0,069 g, 0,500 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 1-(bromometil)-2,4- o bis(trifluormetil)benzeno (0,154 mg, 0,500 mmol). A mistura foi aquecida a - —70ºCda noite para o dia, absorvida em EtOAc, lavada com água (três ve- zes) e salmoura.
Os orgânicos foram secos em MgSO, e concentrados.
O | resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para | 20 daro composto do título como um sólido laranja (0,195 g). LCMS m/z = 486,3 [M+H]". Etapa — B: Preparação — de Ácido — 27-24 bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
A uma solição de acetato de etil 2-(7-(24- bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila) (0,191 9, | 0,393 mmol) em dioxana (1,312 mL) e água (0,656 mL) foi adicionado NaOH | (0,826 mL, 0,826 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas, es- friada para temperatura ambiente e diluída com água.
Após lavagem com DCM, a camada aquosa foi acidificada com HCI 1 M e extraída com EtOAc - 30 (três vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos =| o em MgSO, e concentrados para dar o composto do título como um sólido magenta (19,9 mg). LCMS m/z = 458,1 [M+H]', *H RMN (400 MHz, DMSO-
" 83/143 ds) 5 ppm 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,58-2,78 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,99-8,19 (m, 3H), 10,52 (s, 1H), 12,19 (s, 1H). . Exemplo 1.8: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclo-hexil-3- . (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético (Composto 2). Etapa A: Preparação de 1-Cloro-4-(clorometil)-2- | (trifluormetil)benzeno.
(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)metanol (5,1 g, 24,22 mmoles) foi adicionado em pequenas porções a cloreto de tionila (20 mL, 275 mmoles).
i A mistura de reação foi agitada a 50º C por 18 horas e aquecida sob refluxo por 23 horas. A mistura foi concentrada e seca sob vácuo alto para dar o composto do título como um líquido incolor (5,41 g). *H RMN (400 MHz, CDCI3)ôppm4,58 (s, 2H), 7,50-7,51(m, 2H), 7,71 (s, 1H). o Etapa B: Preparação de Acetato etil 2-(7-(4-cloro-3- | - — (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila). . Uma mistura de 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato de etila (222 mg, 0,856 mmol), 1-cloro-4- (clorometil)-2-(trifluormetil)benzeno (240 mg, 1,048 mmol) e carbonato de césio (165 mg, 0,856 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura am- biente. Após 3 dias, mais carbonato de césio (165 mg, 0,856 mmol) foi adi- cionado. Após agitar mais 2 dias, a mistura foi extraída com água e CH2Cb. : Os orgânicos foram secos em MgSO,, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o com- posto do título como um sólido branco (258 mg). LCMS m/z = 452,1 [M+H]"; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,71-2,86 (m, 4H), 3,51-3,57 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 8,8,0,32 Hz, 1H) 7,49-7,52 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,2,2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H). Etapa C: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclo-hexil-3-
' 84/143 (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
Uma mistuira de acetato de etil 2-(7-(4-cloro-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila) (50 mg, 0,111 mmol), brometo de ciclo-hexilzinco(ll) 0,5 M (0,5 M em THF, 3 mL, 1,5 mmol) e bis(trit-butilfosfina)paládio (3 mg, 5,87 umoles) foi agitada sob re- fluxo por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente antes de água (1 mL), MeOH (1 mL) e hidrato de LiOH (70 mg, 1,668 mmol) terem sido adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi purificada através de HPLC. Frações contendo produto foram basificadas com NaHCO 1 M e parcialmente concentradas. O resíduo foi extraído com ácido cítrico 0,1 M e CH2Chk. Os orgânicos foram secos em MgSO;, filtrados e concentrados para dar o composto do título como um só- lido pegajoso castanho (14,4 mg). LCOMS m/z = 472,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,38-1,50 (m, 4H), 1,76-1,85 (m, 6H), 2,11-2,17 (m, 1H), i 15 2,58-2,65 (m, 1H), 2,75-2,93 (m, 5H), 3,56-3,60 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,84 ' (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), - 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H).
Exemplo 1.9: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(pirrolidin-1-i1)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético (Composto 13).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(pirrolidin-1-i1)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) Acetato de etila.
Uma mistura de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (50,9 mg, 0,113 mmol), pirrolidina (0,047 mL, 0,563 mmol), diacetoxipaládio (1,264 mg, 5,63 umoles), bifenil-2-il-di-terc-butilfosfina (3,38 mg, 11,0 umoles) e 2- metilpropan-2-olato de sódio (27,1 g, 0,282 mmol) em dioxana (3 mL) foi a- - 30- - -quecida sob irradiação de micro-ondas a 120º C por 2 horas. À mistura foi ||| - purificada através de HPLC. As frações contendo produto foram basificadas com NaHCO; 1 M e concentradas. O resíduo foi extraído com ácido cítrico | | | | 2
: 85/143 0,5 M e CHxCh2. Os orgânicos foram secos em MgSO:;, filtrados e concentra- dos para dar o composto do título como um sólido branco (17,8 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H]". Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(pirrolidin-1-i1)-3- (trifluormeti)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético.
A uma solução de 2-(7-(4-(pirrolidin-1-i1)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (17,8 mg, 0,037 mmol) em 5 mL de (THF/água/MeOH 3:1:1), hidrato de LiOH (7,68 mg, 0,183 mmol) foi adicionado. Após agitar em temperatura am- biente por 2 horas, a mistura foi parcialmente concentrada e o resíduo foi extraído com ácido cítrico 0,5 M e CHXCkl. Os orgânicos foram secos em ' : MgSO:, filtrados e concentrados para dar o composto do título como um só- lido pegajoso amarronzado (16,3 mg). LCMS m/z = 459,4 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 1,83-1,95 (m, 4H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, i 15 1H), 2,73-2,90 (m, 4H), 3,27-3,35 (m, 4H), 3,53-3,59 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), - 682 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), - —7,45(dd,J=8,6Hz 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H).
Exemplo 1.10: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isobutil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético (Composto 14).
2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato de etila (200 mg, 0,443 mmol) foi dissolvido em THF (7 mL) e brometo de isobutilzinco(ll) (2,66 mL, 1,328 mmol) e bis(tri-t- butilsofina)paládio(0) (0,011 g, 0,022 mmol) foram adicionados. A reação foi agitadaem temperatura ambiente por 16 horas e aquecida para 50º C. Após agitar por 24 horas, brometo de isobutilzinco (II) (4 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 90º C. A reação foi esfriada para temperatura am- biente e LiOH 1,0 M (5 mL) e dioxana (5 mL) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e então acidificada para pH 3 comHCI1M. A mistura aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extra- o tos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de
, 86/143 coluna de sílica-gel para prover o composto do título (33 mg). LCMS m/z = 446,7 [M+H]'; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,60- ! 2,76 (m, 6H), 3,42-3,50 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), | 6,93(d,J=2,4 Hz, 1H) 7,20 (d,J=8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 10,47 (s amplo, 1H). Exemplo 1.11: Preparação de Ácido 2-(7-(4-Neopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta blindol-3-il)acético (Composto 15). 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato de etila (200 mg, 0,443 mmol) foi dissolvido em Ú THF (7,0 mL) e iodeto de neopentilzinco(ll) (2,66 mL) de uma solução 0,5 M em THF) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio(0) (0,011 g, 0,022 mmol) foram adi- cionados.
Após agitar por 24 horas, iodeto de neopentilzinco(ll) (5,0 mL de | 15 uma solução 0,5 M em THF) foi adicionado e a mistura de reação foi aqueci- o da para 90º C.
O recipiente de reação foi esfriado para temperatura ambien- - — te antes de LIOH 1,0 M (5 mL) e dioxana (5,0 mL) terem sido adicionados.
Após agitar por 24 horas, a reação foi acidificada com HCI 1,0 M para pH 3 e extraída três vezes com EtOAc.
Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de HPLC.
As frações purificadas foram neutralizadas com bicarbonato de sódio e então acidificadas para pH 5 com ácido cítrico 1,0 M.
A mistura aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água.
A camada de EtOAc foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (12,3 mg). LCMS m/z = 460,6 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,96 (s, 9H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 17,0, 10,9 Hz, 1H), 2,73- 2,90 (m, 6H), 3,54-3,63 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (djJ=81Hz 1H) 7,74(d,J=1,1Hz, 1H), 8,29 (bs, 1H). Exemplo 1.12: Preparação de Ácido 2-(7-(4-cloro-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-i)acético | . BR
, 87/143 (Composto 16). O composto do título foi isolado como um subproduto do Exem- plo 1.11, LCMS m/z = 424,2 [M+H]I*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) E ppm 2,09- 2,19 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 1H), 2,72-2,89 (m, 4H), 3,53-3,63 (m, 1H) 5,10(s,2H),6,83(dd,J=8,7,2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s amplo, 1H). Exemplo 1.13: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclo- hexilbenzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-i)acético — (Composto
17. | Etapa A: Preparação de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metila. Ú A uma mistura de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (1,78 9, 7,70 mmoles) e cianeto de cobre (1) (0,897 g, 10,02 mmoles) foi adicionado NMP (10 mL). A mistura foi aquecida para 200º C por 2 horas sob irradiação com micro-ondas. A mistura foi diluída com acetato de etila e extinta com o solução de HC! aquosa 1 N. Após a adição de salmoura, a camada orgânica - — foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, concen- tradas sob pressão reduzida e purificadas através de cromatografia de colu- na de sílica-gel. As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e trituradas com água fria para prover o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,63 g). LCMS m/z = 178,2 [M+H]"; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,92 (s, 3H), 6,55 (s amplo, 1H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,72, 2,45 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,89 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de 3-ciano-4- (trifluormetilsulfonilóxi)benzoato de metila. A uma suspensão de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metila (1,24 9, 7,0 mmoles) em diclorometano (35 mL) foram adicionados anidrido triflu- ormetanossulfônico (1,8 mL, 10,7 mmoles), di-isopropiletilamina (1,8 mL, - 30 - 10,3 mmoles) e N, N-dimetilaminopiridina (0,21 g, 1,75 mmol) a 0º C. A mis- | — tura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi extinta com solução de HCI aquosa 1 N. A camada orgânica foi separada e a
" 88/143 camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas . combinadas foram secas em sulfato de magnésio anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através de cromatografia de coluna de sílica- gel para prover o composto do título como um óleo marrom (1,44 g). *H RMN (400 MHz, CDCI;s)ô ppm 3,99 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,84, 2,15 Hz, 1H), 8,44 (d, JU = 2,02 Hz, 1H). Etapa C: Preparação de 3-ciano-4-ciclo-hexilbenzoato de metila | A uma solução de 3-ciano-4-(trifluormetilsulfonilóxi)benzoato de | metila (0,7 g, 2,26 mmoles) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada solu- | 10 çãode brometo de ciclo-hexilzinco(l!) 0,5 M em tetra-hidrofurano (13,6 mL, | 6,8 mmoles) e bis(tri-terc-butilfosfino)paládio (0,058 g, 0,113 mmol) em tem- | Ú peratura ambiente.
A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas.
A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente, extinta com solução de bicar- bonato de sódio aquosa saturada e filtrada em Celiteº.
O filtrado foi extraído : 15 com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, o concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de - — coluna de sílica-gel para prover o composto do título como um óleo (0,24 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,24-1,33 (m, 1H), 1,42-1,53 (m, 4H), 1,77-1,84 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 4H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,45 (d,J=8,34Hz,1H) 8,17 (dd, J=8,15, 1,71 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,52 Hz, 1H). Etapa D: Preparação de 2-Ciclo-hexil-5-(hidroximetil)benzonitrila.
A uma solução de metil 3-ciano-4-ciclo-hexilbenzoato (299,0 mg, 1,229 mmol) em 1,4-dioxana (30 mL) foi adicionada solução de boroidreto de | lítio2Mem |tetra-hidrofurano (1,23 mL, 2,46 mmoles). A mistura foi aquecida | sob refluxo por 2,5 horas.
A mistura foi esfriada para 0º C e extinta com so- lução de HCI aquosa 1 lentamente para pH 5. Após a adição de solução de salmoura, a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purifi- cada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para prover o compos- to do título como um sólido branco (190,5 mg). LCMS m/z = 216,5 [M+H]*; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,23-1,33 (m, 1H), 1,41-1,52 (m, 4H),
' 89/143 1,76-1,83 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 1H), 4,70 (d, J= 5,81 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,27, 1,71 Hz, 1H), 7,61 (d J = 1,39 Hz, 1H). Etapa E: Preparação de 5-(Clorometil)-2-ciclo-hexilbenzonitrila.
A 2-ciclo-hexil-5-(hidroximetil)benzonitrila (190,5 mg, 0,885 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (5,0 mL, 68,1 mmoles). A mistura foi aquecida a 50º C por 2 horas e então temperatura ambiente da noite para o dia.
A mistura foi vertida em gelo e agitada por 5 minutos.
A mistura foi extra- ída com diclorometano.
A camada orgânica foi lavada com solução de bicar- —bonatode sódio aquosa saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para prover o composto do título como um sólido Ú branco (184,9 mg). LCMS m/z = 234,1 [M+H]"; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 1,23-1,31 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 4H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,83-1,92 (m, 4H), 2,93-3,03 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = i 15 8,02,1,83 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,64 Hz, 1H). CC Etapa F: Preparação de 2-(7-(3-cianot-ciclo-hexilbenzilóxi)- | - — 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acetato de etila. | A uma solução de 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato de etila (166,0 mg, 0,641 mmol) e 5-(clorometil)-2- ciclo-hexilbenzonitrila (147,0 mg, 0,629 mmol) em N N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado carbonato de césio (246,0 mg, 0,755 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 41 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada em celiteº, concentrada sob pressão reduzida e puri- | ficada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para prover o com- posto do título como uma espuma amarela (185,3 mg). LCMS m/z = 457,5 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 1,18-1,28 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,41-1,52 (m, 4H), 1,79 (dd, J = 12,82, 1,33 Hz, 1H), 1,85-1,93 (m, 4H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 16,80, 11,24 Hz, 1H), 2,68-2,86 (m, | 4H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,49-3,61 (m, 1H), 4,16-4,25 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,82 (dd,J=8,78,2,46Hz, 1H), 6,97 (d,J=2,53 Hz, 1H), 7,21 (d J=8,72 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,62 (dd, JU = 8,15, 1,71 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,47 (s amplo, 1H).
' 90/143 Etapa G: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclo- hexilbenzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético.
A uma solução de 2-(7-(3-ciano-4-ciclo-hexilbenzilóxi)-1,2,3,4- . tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (185,3 mg, 0,406 mmol) em 1,4-dioxana (5,0 mL) foi adicionada solução de LIOH aquosa 1 M (1,22 mL, 1,22 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas.
À mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e então acidificado com solução de ácido HCI aquosa 1 N para pH 4. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O concentrado foi triturado com diclo- ' rometano para prover o composto do título como um sólido rosa (98,9 mg). ! LCMS m/z = 429,6 [M+H]"; 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,21-1,31 | , (m, 1H), 1,33-1,54 (m, 4H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 4H), 2,08 (dd, J = 4,93, 3,54 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 16,04, 8,97 Hz, 1H), 2,61-2,76 (m, 4H), 1 15 2,81-2,89(m, 1H), 3,45 (s amplo, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,78, 2,46 | o Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,08 l - Hz, 1H), 7,72 (dd, Jy = 8,15, 1,71 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,18 (s amplo, 1H). Exemplo 1.14: Preparação de Ácido 2-(7-(4-propil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 18). Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-Propil-3-(trifluormetil)benzilóxi)- 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato.
A uma solução de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (213,8 mg, 0,473 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de propilzinco 0,5 M em tetra-hidrofurano (4,7 mL, 2,4 mmoles) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (24,7 mg, 0,047 mmol). A mistura foi aquecida a 90º C por 64 horas.
A mistu- ra foi deixada esfriar para temperatura ambiente, extinta com solução de bi- mm 30 carbonato dé sódio aquosã saturada e filtrada.
O filttado fói extraído com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de
' 91/143 coluna de sílica-gel para prover o composto do título como uma espuma a- marela (69,1 mg). LCMS m/z = 460,5 [M+H]".
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclo- hexilbenzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-il) acético.
A uma solução de 2-(7-(4-propil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (75,8 mg, 0,165 mmol) em 1,4-dioxana (2 mL) foi adicionada solução de LIOH aquosa 1 M (0,495 mL, 0,495 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. À mistura foi então extinta com solução de HCI aquosa 1 N para pH 5. Após adição da solução de salmoura, a mistura foi extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purifi- cada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para prover o compos- - to do título como uma espuma púrpura (9,7 mg). ). LCMS m/z = 432,5 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CD;CN) ô ppm 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,57- Hs 15. 1,71 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 1H), 2,60 (d, J =7,45 Hz, 2H), 2,66-2,83 (m, 5H), ' : 3,46-3,57 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,96 (d, J = | - —2,40Hz, 1H) 7,23(d,J=8,84 Hz, 1H), 7,44 (d,J=7,96 Hz, 1H), 7,62 (d J= 7,96 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,86 (s amplo, 1H). : Ú Exemplo 1.15: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclobutil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 21).
A uma solução de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila e (202,8 mg, 0,449 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada solução de brometo de ciclobutil- zinco(lll 0,5 M em tetra-hidrofurano (8,98 mL, 4,49 mmoles) e bis(tri-t- butilfosfino)paládio (46,8 mg, 0,090 mmol) em temperatura ambiente. A mis- tura foi aquecida a 90º C por 63 horas. A mistura foi então extinta com solu- ção de HCl aquosa 1 N e filtrada em Celiteº. O filtrado foi extraído com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura para " 30 remover o HCl em excesso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC. As frações combinadas foram trituradas com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada para solução básica e
' 92/143 concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e acidificado para pH 4. A camada orgânica foi lavada com água até que a camada aquosa ficasse neutra. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto —dotítulo como um sólido rosa (32,3 mg). LCMS m/z = 444,6 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5 ppm 1,78-1,87 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,16-2,28 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,74-3,84 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,66-7,78 (m,3H),10,46(s, 1H), 12,20 (s amplo, 1H).
Exemplo 1.16: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopropil-3- (trifluormeti)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético - (Composto 22). A uma solução de 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- io 15 tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (200,5 mg, 0,444 mmol) em o tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada solução de brometo de ciclopropilzin- - —co(lll 05 Mem |tetra-hidrofurano (887 mL, 4,44 mmoles) e bis(tri-t butilfosfino)paládio (46,3 mg, 0,089 mmol) em temperatura ambiente. A mis- tura foi aquecida a 90º C por 63 horas. A mistura foi então extinta com solu- çãode HCl aquosa 1N «e filtrada em Celiteº. O filtrado foi extraído com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura para remover HCl em excesso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC. As frações combinadas foram trituradas com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada para solução básica e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e acidificado para pH 4. A camada orgânica foi lavada com água até que a camada aquosa ficasse neutra. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título como um sólido marrom claro (36,6 mg). LCMS m/z = 430,5 [M+H]"; = - - 380 “HRMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 0,74-0,88 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), O 2,02-2,12 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,59-2,76 (m, 4H), 3,39- 3,52 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,72, 2,53 Hz, 1H), 6,91 (d, y = 2,40
' 93/143 Hz, 1H), 7,10-7,26 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,14 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,20 (s amplo, 1H).
Exemplo 1.17: Preparação de Ácido 2-(7-((6-ciclopentil-5- (trifluormeti)piridin-3-iN)metóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- iDacético (Composto 19).
Etapa A: Preparação de 2-Cloro-S5-(clorometil)-3- (trifluormetil)piridina A uma solução fria de S5-(clorometil)-2-metóxi-3- (trifluormetil)piridina (0,3 g, 1,33 mmol) em DMF (0,6 mL) foi adicionado em gotasPOCI; (1,02 g,6,65 mmoles). A reação foi agitada por 1 hora a 100º C | em um tubo vedado. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e ver- tida em água gelada (10 mL). A reação foi extraída com DCM (três vezes) e - a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO;, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de o 15 coluna de sílica-gel para prover o composto do título (0,20 9). LCMS m/z = - 230,1[M+H]*.H RMN (400 MHz, CDC) 5 ppm 4,62 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,3 - “Hz 1H) 8,57(d,J=2,3Hz,1H). Etapa B: Preparação de 2-[7-f(6-cloro-5-trifluormetil)piridino-3- illimetóxi-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il] acetato de etila.
A partir de 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila e 2-cloro-S5-(clorometi!)-3-(trifluormetil)piridina, de uma ma- neira similar a uma descrita no Exemplo 1.4, Etapa E, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 453,4 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,50 (dd, JU = 16,9, 11,2 Hz, 1H), 2,71- 2,86 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 8,7 e 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,52 (s amplo, 1H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa Cc: Preparação de 2-[7-f(6-ciclopentil-5- trifluormetiN)piridino-3-ol)metóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-il] ace- tatodeetila. — . ' - " A partir de 2-[74(6-cloro-S-trifluormetil)piridino-3-ilkmetóxi- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il] acetato de etila e brometo de ciclo-
' 94/143 pentilzinco(ll), de uma maneira similar a uma descrita no Exemplo 1.8, Eta- pa C, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 487,4 [M+H]".
Etapa D: Preparação de Ácido 2 -[74((6-ciclopentil-5- trifluormetil)piridino-3-ilmetóxi-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3- illacético.
O composto do título foi obtido a partir de 2-[7((6-ciclopentil-5- trifluormetil)piridino-3-ilkmetóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il] ace- tato de etila de uma maneira similar a uma descrita no Exemplo 1,4 Etapa F. LCMS m/z = 459,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 1,68-1,75 (m,2H),1,87-1,95(m, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 17,1 e 10,8 Hz, 1H), 2,72-2,88 (m, 4H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,8 e 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), - 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (s amplo, 1H), 8,80 (d, J=1,8 Hz, 1H). o 15 Exemplo 1.18: Preparação de Ácido 2-(7-((6-(pirrolidin-1-il)-5- o (trifluormetil)piridin-3-iNmetóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3- - — iNacético (Composto 23). | Etapa A: Preparação de Acetato etil 2-[74(6-pirrolidin -1-iI)-5- | (trifluormetil)piridino-3-ilmetóxi-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-ila]. 2-[7-((6-cloro-S-trifluormetil) piridino-3-ilkmetóxi-1,2,3,4-tetra- ' hidrociclo-penta[b]indol-3-il] acetato de etila (60 mg, 0,132 mmol), pirrolidina (47 mg, 0,66 mmol), Et;N (67 mg, 0,66 mmol) e IPA (0,7 mL) em um tubo com cavidade pesado foram aquecidos sob irradiação com micro-ondas a 180º C por 2 horas. A mistura foi purificada através de HPLC para prover o composto do título (20 mg). LCMS m/z = 488,5 [M+H]".
Etapa B: Preparação de Ácido 2-[74(6- pirrolidin -1-i)-5- (trifluormetil)piridino-3-imetóxi-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3- illacético.
2-[74(6-pirrolidin-1-il)-S-(trifluormetil)piridino-3-ilkmetóxi-1,2,3,4- o 30 tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-il)-acetato de etila, de uma maneirá similar à O uma descrita no Exemplo 1,4, Etapa F, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 460,6 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 1,92-1,96 (m,
: 95/143 4H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 17,1, 10,6 Hz, 1H), 2,74-2,87 (m, 4H), 3,55-3,62 (m, 5H), 4,97 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,7, 24 Hz, 1H), 7,00 (d J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H). Exemplo 1.19: Preparação de Ácido 2-(7-((6-(3,3-difluorpirrolidin- 1-iI)-5-(trifluormetil)piridin-3-il)]Mmetóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- i)acético (Composto 20).
Etapa A: Preparação de Acetato Etil 2-(7-((6-(3,3-difluorpirrolidin- 1-iI)-S-(trifluormetil)piridin-3-i) metóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indo|-3- ila) A partir de 2-[74(6-cloro-S-trifluormetil)piridino-3-ilkmetóxi- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il] acetato de etila e cloridrato de 3,3- - difluorpirrolidina, de uma maneira similar a uma descrita no Exemplo 1.18, Etapa A, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 524,4 [M+H]*. so 15 Etapa B: Preparação de Ácido 2-[7-f(6-(3,3-difluorpirrolidin-1-i1)- o S-(trifluormetil)piridino-3-ilhmetóxi-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- - — illacético.
2-[7-1(6-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)-5-(trifluormetil)piridino-3- ilimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il] acetato de etila foi hidroli- —sadocomLiOH1N de uma maneira a uma descrita no Exemplo 1.4, Etapa F, para prover o composto do título. LCMS m/z = 496,4 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,09-2,18 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 17,1, 10,8 Hz, 1H), 2,74-2,88 (m, 4H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 6,99(d,J=2,5Hz,1H),7,20(d,J=8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (s amplo, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Exemplo 1.20: Preparação de Ácido 2-(7-(4- (metilsulfonil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (Composto 30).
Etapa A: Preparação de Acetato de etl 2-(7-(4 " (metilsulfonil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-il). A uma mistura agitada de 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-
: 96/143 | ' penta[b]indol-3-il) acetato de etila (50 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (94 mg, 0,29 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado 1-(bromometil)-4- (metilsulfonil)benzeno (72 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, o sólido foi filtrado. O filtrado foi con- centrado e o resíduo foi purificado através de TLC preparativa para dar o composto do título (40 mg) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z = 428,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,07-2,15 | (m, 1H), 2,50 (dd, J = 16,7 e 11,2 Hz, 1H), 2,70-2,86 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,52-3,58 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,84 (dd, J= 8,8 e 2,4 Hz, 1H) 6,96 (d,J=2,1Hz,1H),7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benzilóxi)- - 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético. A uma solução agitada de 2-(7-(4-(metilsulfonil)benzilóxi)- o 15 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (40 mg, 0,094 mmol) em dioxana foi adicionada solução aquosa de LIOH 1 M (0,47 mL, - — 0,47 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido parcialmente, diluído com água e acidificado com solução de HCl. O sólido rosado foi esfriado e seco para dar o compos- todotítulo (26 mg). LCMS m/z = 400,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 2,04-2,08 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 16,0 e 9,0 Hz, 1H), 2,63-2,75 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,45-3,50 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 8,7 e 24 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,47 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 1.21: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclo-hexilmetil)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 28).
Etapa A Preparação de Metil 4-(ccloexilmetil)-3- (trifluormetil)benzoato. : 30 o A uma solução agitada de 4-cloro-3-(trifluormetil)benzoato de i metila (238 mg, 1,0 mmol) e bis(tris-t-butilfosfino)paládio (0) (51 mg, 0,10 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado brometo de (ciclo-hexilmetil)zinco(l!) (6
' 97/143 mL, 3,00 mmoles) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi aque- cida em refluxo por 2 horas, extinta com solução de NaHCO; saturada, filtra- da em Celite.
O filtrado foi extraído com acetato de etila.
Os orgânicos com- binados foram secos e concentrados e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para dar o composto do título (280 mg) como um óleo incolor.
LOMS m/z = 301,4 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCIs) 8 0,96- 1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,71 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0 e 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=1,4 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de (4-(Ciclo-hexilmetil)-3- (trifluormetil)fenil)]metano|. A uma solução agitada de d4-(ciclo-hexilmetil)-3- - (trifluormetil)benzoato de metila (280 mg, 0,93 mmol) em dioxana (8 mL) foi adicionado boroidreto de lítio 2 M em solução de THF (0,93 mL, 1,86 mmol). “15 A misturade reação foi aquecida a 80º C por 2 horas, esfriada, vertida em CO água, acidificada com solução de HCI para pH 4 e extraída com acetato de - — etila.
Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO; sa- turada e água, secos e concentrados.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título (190 mg) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14- 1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,67 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,71 (d, J= 5,7 Hz, | 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0 e 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 | Hz, 1H). | Etapa C: Preparação de 4-(Bromometil)-1-(ciclo-hexilmetil)-2- | (trifluvormetil)benzeno.
A uma solução de (4-(ciclo-hexilmetil)-3- (trifluormetila)fenil)metano!l (80 mg, 0,29 mmol) em DCM seco (1 mL) foi adi- cionada tribromofosfina (11 ul, 0,12 mmol) a 0º C.
A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora, verti- daem água, extraída com DCM.
Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO; saturada e salmoura, secos e concentrados.
O re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna para dar o composto | | . o do título (80 mg) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 0,96- 1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,55-1,72 (m, 6H), 2,65 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 8,0 e 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,6 Hz, 1H). Etapa D: Preparação de Etil 2-(7-(4-(ciclo-hexilmetil)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acetato.
A uma mistura agitada de 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato de etila (40 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (75 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 4-(bromometil)-1-(ciclo- hexilmetil)-2-(trifluormetil)benzeno (78 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila.
O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi - purificado através de TLC preparativa para dar o composto do título (40 mg) como um óleo.
LCMS m/z = 514,5 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 5 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,72 (m, 6H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 16,7 e 11,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J= 6,8 Hz, - — 2H) 2,70-2,86 (m, 4H), 3,52-3,58 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,8 e 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz e 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d J = 1,6Hz,1H),8,46(s, 1H). Etapa E: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclo-hexilmetil)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 ,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
A uma solução agitada de 2-(7-(4-(ciclo-hexilmetil)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila(40 mg, 0,078 mmol) em dioxana foi adicionada solução aquosa de Li- OH 1 M (0,39 mL, 0,39 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 5 horas.
O solvente foi parcialmente removido, então diluí- do com água, acidificado com solução de HCI.
O sólido rosado foi coletado e seco para dar o composto do título (19,5 mg). LCMS m/z = 486,3 [M+H]". *'H —RMN(400MHz, DMSO-ds)ô 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 6H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 16,0 e 9,0 Hz, 1H), 2,62-2,75 (m, | 6H), 3,42-3,50 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 8,7 e 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, | |
Ú 99/143 J=2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 12,20 (amplo, 1H). Exemplo 1.22: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(etilamino)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético (Composto27). A uma mistura de acetato de etil 2-(7-(4-cloro-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila)” (50 mg, 0,11 mmol) em dioxana foram adicionados 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila (4,4 mg, 0,011 mmol), Pdadbaz (5 mg, 5,5 umoles), eta- namina2M em THF (0,28 mL, 0,55 mmol) e terc-butóxido de sódio (21 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120º C por 2 horas sob irra- diação de micro-ondas, extinta com solução de NH,CI saturada e extraída - com acetato de etila.
Os orgânicos combinados foram secos e concentrados.
O resíduo foi purificado primeiro através de TLC preparativa seguido por “15 HPLC preparativa para dar o composto do título (7 mg) como um sólido | branco.
LCMS m/z = 433,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI;) ô 1,30 (t, J = - —7,1Hz 3H),2,10-2,17 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 17,0 e 10,9 Hz, 1H), 2,75-2,86 (m, 4H), 3,23 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,54-3,62 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,73 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8 e 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,46 (dd, J=8,5e1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H). Exemplo 1.23: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (Composto 26). Etapa A: Preparação de Ciclopropilmetil 4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetil)benzoato. | A uma solução de ácido 4-hidróxi-3-(trifluormetil)benzoico (0,483 g, 2,343 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO; (2,29 g, 7,03 ' mmoles), seguido por (bromometil)ciclopropano (0,568 mL, 5,86 mmoles). À 7” — 30" reação foi agitada à 80º C por 16 horas.
A mistura foi filtrada.
O filtrado foi 1 concentrado sob vácuo e absorvido em EtOAc.
A solução orgânica foi lavada com água (três vezes), seca em MgSO, e concentrada.
O resíduo foi purifi-
' 100/143 cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um óleo (0,643 g). LCMS m/z = 315,3 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 0,33-0,44 (m, 4H), 0,59-0,69 (m, 4H), 1,21-1,34 (m, 2H), 4,01 (d, J=6,57 Hz, 2H), 4,15 (d, J=7,20 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,18(dd,J=8,72,2,15Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,02 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de Ácido d4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetil)benzoico A uma solução de 4-(ciclopropilmetóxi)-3-(trifluormetil)benzoato de ciclopropilmetila (0,642 g, 2,043 mmoles) em THF:MeOH (1:1, 10 mL) foi ' 10 adicionado LIOH (1 M, aq.) (12,26 mmoles). A reação foi agitada da noite para o dia, extinta com HCI (1 M, aq.) e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram secos em MgSO, e concentrados para dar o - composto do título como um sólido branco (0,502 g). LCMS m/z = 261,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 0,39-0,46 (m, 2H), 0,62-0,71 (m, | | “15 2H) 1,23-1,38 (m, 1H), 4,03 (d, J=6,57 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,72 Hz, 1H), | i 8,23 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,02 Hz, 1H). | | - Etapa Cc: Preparação de (4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetilfenil)]metano!. A uma soluição de ácido —4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormeti)benzoico em THF (7 mL) a 0º C foi adicionado lentamente BH;DMS (2,0 M em THF) (1,592 mL, 3,18 mmoles). Após agitar por 0,5 hora a 0º C, a reação foi deixada retornar para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia.
A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solu- ção saturada de NaHCO; a 0º C e extraída com EtOAc (três vezes). Os ex- tratos combinados foram secos em MgSO;, e purificados através de croma- tografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um sólido (0,358 g). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,34-0,43 (m, 2H), 0,57-0,67 (m, 2H), 1,22-1,32 (m, 1H), 3,94 (d, J=6,57 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,96 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,46, 2,02 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H). Etapa D: Preparação de 4-(Clorometil)-1-(ciclopropiimetóxi)-2- (trifluormetil)benzeno.
A uma solução de (4-(ciclopropilmetóxi)-3-
' 101/143 (trifluormetil)fenil) metano! (0,258 g, 1,454 mmol) em tolueno (4 mL) foi adi- cionado cloreto de tionila (0,637 mL, 8,72 mmoles). A reação foi agitada a 75º C por 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraí- da com hexanos (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com —NaHCO; (três vezes), secos em MgSO, e concentrados para dar o composto do título como um sólido branco (0,275 g). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm | 0,36-0,43 (m, 2H), 0,59-0,67 (m, 2H), 1,21-1,34 (m, 1H), 3,95 (d, J=6,44 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,95 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,53, 2,34 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,15 Hz, 1H).
Etapa E Preparação de 2-(7-(4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acetato — de etila.
- A uma solução de 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acetato de etila (0,069 g, 0,264 mmol) em DMF (1 mL) foi “15 adicionado Cs;CO3 (0,086 g, 0,264 mmol) seguido por 4-(clorometil)-1- (ciclopropilmetóxi)-2-(trifluormetil)benzeno (0,070 g, 0,264 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um óleo amarelo-claro (0,023 g). LCMS m/z = 488,2 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 0,35-0,44 (m, 2H), 0,58- 0,67 (m, 2H), 1,24-1,34 (m, 4H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,51 (dd, J=16,74, 11,05 Hz, 1H), 2,68-2,90 (m, 4H), 3,49-3,61 (m, 1H), 3,94 (d, J=6,44 Hz, 2H), 4,15- 4,27 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,82 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,53, 1,96 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,89 Hz, 1H),845(s amplo, 1H).
Etapa F: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
A uma solução de 2-(7-(4-(ciclopropilmetóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de - 30 etila(22,9mg,0,047 mmol) em dioxana foi adicionado LIOH 1 M (0,188 mL, 0,188 mmol). A mistura de reação foi agitada 3 horas, absorvida em EtOAc e lavada com HCI 1 M. O extrato de EtOAc foi seco em MgSO;, e concentrado.
: 102/143 O resíduo foi purificado através de HPLC/MS preparativa para dar o compos- to do título como um sólido.
LCMS m/z = 460,3 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5 ppm 0,30-0,38 (m, 2H), 0,52-0,59 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,35 (dd, J=15,98, 8,91 Hz, 1H), 2,59-2,76 (m, 4H), 3,99 (d,J=6,69Hz 2H), 5,05 (s, 2H), 6,69 (dd, J=8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 2H), 10,45 (s, 1H). Exemplo 1.24: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclopentilóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-iN) acético (Composto 24). Etapa A: Preparação de 4-(ciclopentilóxi)-3- (trifluormetil)benzoato de Ciclopentila. . A partir de bromociclopropano, o composto do título foi prepara- | do usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.23, Etapa A para “15 darumóleo LCMS m/z = 343,4 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 pom 1,58-1,72 (m, 4H), 1,75-1,88 (m, 6H), 1,88-2,02 (m, 6H), 4,87-4,99 (m, 1H), - —5,32-5,45 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,72 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,72, 2,02 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,89 Hz, 1H). Etapa B Preparação de Ácido 4-(ciclopentilóxi)-3- (triluormetil)benzoico A partir de 4-(ciclopentilóxi)-3-(trifluormetil)benzoato de ciclopen- tila, o composto do título foi preparado usando métodos similares ao descrito no Exemplo 1.23, Etapa B para dar um sólido branco.
LCMS m/z = 275,4 IM+HT*. Etapa Cc: Preparação de (4-(Ciclopentilóxi)-3- (trifluormetil)feni)metano!. A partir de ácido 4-(ciclopentilóxi)-3-(trifluormetil)benzoico, o | composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.23, Etapa C para dar um óleo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,61-1,68 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 4H), 4,64 (S, 2H), 4,84- 4,91 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,89 Hz, 1H).
| ' 103/143 | Etapa D: Preparação de 4-(Clorometil)-1-(ciclopentilóxi)-2- (trifluormetil)benzeno.
A partir de (4-(ciclopentilóxi)-3-(trifluormetil)fenil)metanol, o com- posto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no E- xemplo 1.23, Etapa D, para dar um óleo. *H RMN (400 MHz, CDC) 5 ppm 1,58-1,70 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,84- 4,90 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,53, 2,34 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,15 Hz, 1H). Etapa E: Preparação de 2-(7-(4-(ciclopentilóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila.
A partir de 4-(clorometil)-1-(ciclopentilóxi)-2- - (trifluormetil)benzeno, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.23, Etapa E, para dar um óleo.
LCMS m/z “15 =502,4 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDC) ô ppm 1,30 (t, J=7,14 Hz, 3H), i 1,57-1,69 (m, 2H), 1,76-1,97 (m, 6H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,51 (dd, J=16,74, - —11,18Hz,1H),2,68-2,89 (m, 4H), 3,49-3,61 (m, 1H), 4,14-4,28 (m, 2H), 4,84- 4,91 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,83 (dd, J=8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,45(s amplo, 1H). Etapa F: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclopentilóxi)-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético.
O composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.23, Etapa F para dar um sólido.
LCMS m/z = 474,4 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,53-1,79 (m, 6H), 1,82-1,97 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,35 (dd, J=15,92, 8,97 Hz, 1H), 2,58-2,79 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 4,94-5,08 (m, 3H), 6,69 (dd, J=8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,22 Hz, 1H), 7,61-7,72 (m, 2H), 10,45 (s, 1H), 12,18 (s amplo, 1 H) Exemplo 1.25: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciano-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 25).
NC o ' 104/143 Etapa A: Preparação de 4-(Hidroximetil)-2- (trifluormetil)benzonitrila. A uma solução de (4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)metano! (0,300 9, 1,425 mmol) em DMA foram adicionados dicianozinco (0,335 g, 2,85 mmo- les) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,165 g, 0,142 mmol). O frasco de reação foi desgaseificado e carregado com nitrogênio, então aquecido a 150º C por 6 horas sob irradiação com micro-ondas. A mistura de reação foi | vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seco em MgSO, e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um sólido branco (0,105 9). LCMS m/z = 202,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,98 (s amplo, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,69 (d, J=0,88 Hz, 1H), 7,77-7,88 (m, 2H) - Etapa B: Preparação de 4-(clorometil)-2-(trifluormetil)benzonitrila A partir de 4-(hidroximetil)-2-(trifluormetil)benzonitrila, o compos- “15 todotítulofoi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo
1.23, Etapa D para dar um óleo. LCMS m/z = 220,2 [M+H]". *H RMN (400 - — MHz, DMSO-d;s) ô ppm 4,65 (s, 2H), 7,73 (d, J=1,39 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,71 Hz, 2H). Etapa C: Preparação de 2-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)benzilóxi)- 1,23/4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila. A partir de 4-(clorometil)-2-(trifluormetil)benzonitrila, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo
1.23, Etapa E para dar um óleo. LCMS m/z = 443,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,30 (t, J=7,14 Hz, 3H), 2,03-2,18 (m, 1H), 2,50 (dd, J=16,80, 11,24 Hz, 1H), 2,68-2,91 (m, 4H), 3,48-3,63 (m, 1H), 4,13-4,28 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,83 (dd, J=8,72, 2,53 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,52 (s amplo, 1H). Etapa D: Preparação de Ácido — 2-(7-(4-ciano-3- (trifllormeti)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-pentafb]indol-3-il)acético. " O composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1,23, Etapa F para dar um sólido. LCMS m/z = 415,4
R
NC Na ' 105/143 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,01-2,14 (m, 1H), 2,35 (dd, J=15,98, 9,03 Hz, 1H), 2,57-2,78 (m, 4H), 3,38-3,53 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,75 (dd, J=8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,94 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19 (d, J=7,96 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,18 (samplo 1H) Exemplo 1.26: Preparação de Ácido 2-(7-(4-carbamoil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 29). A uma solução de ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)benzilóxi)- 1,2,3,4tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (9,0 mg, 0,022 mmol) em dioxana (1 mL) foi adicionado LIOH 1 M (3,0 mL). A reação foi agitada a 50º C por 48 horas.
HCI 1 M (aquoso) foi adicionado para ajustar o pH para 3. A - mistura foi extraída com EtOAc.
O extrato de EtOAc foi seco em MgSO, e o | resíduo foi purificado através de HPLC preparativa/MS para dar o composto “15 dotítulo como um sólido (2,1 mg). LCMS m/z = 433,2 [M+H]". *H RMN (400 i MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,01-2,14 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,57-2,78 (m, - — 4H), 5,20(s, 2H), 6,72 (d,J=11,37 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J=7,58 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,17 (s amplo, 1H). Exemplo 1.27: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(pirazin-2-il) benziló- xi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético (Composto 31). Etapa A: Preparação de (4-(pirazin-2-il)fenil)]|metanol.
Uma mistura de 2-cloropirazina (0,230 ml, 2,62 mmoles), ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (517 mg, 3,41 mmoles), tetra- cis(trifenilfosfino)paládio (0) (303 mg, 0,262 mmol) e solução aquosa de fos- fato de potássio 2 M (2,62 ml, 5,24 mmoles) em dioxana (10 mL) foi aqueci- da a 80º C da noite para o dia sob nitrogênio.
A mistura foi esfriada, vertida em água e extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas.
O resíduo foi purificado através de HPLC pre- : 30 - parativa para dar o composto do título (350 mg) como um sólido esbranqui- ' çado.
LCMS m/z = 187,0 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 4,79 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
NES " o » . 106/143 8,63 (dd, J= 2,4 e 1,6 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de 4-(Pirazin-2-il)benzil metanossulfonato.
A uma solução agitada de (4-(pirazin-2-il)fenil)]metanol (40 mg, 0,22 mmoi) e DIEA (56 uL, 0,32 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (29,5 mg, 0,258 mmol) a 0º C.
A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 1 hora, vertida em água e extraída com DCM.
Os orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar o composto do título (50 mg) sem purificação adicional.
LCMS m/z = 265,1 [M+H]". Etapa C: Preparação de Etil 2-(7-(4-(pirazin-2-il)benzilóxi)- 1,2,3/4-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-il)acetato.
A uma mistura de acetato de etil 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-ila) (20 mg, 0,077 mmol) e carbonato de césio (38 ' - mg, 0,12 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 4-(pirazin-2-il)-benzil meta- ' nossulfonato (41 mg, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempe- | “15 ratura ambiente da noite para o dia.
O sólido foi filtrado e o filtrado foi con- centrado.
O resíduo foi purificado através de TLC preparativa para dar o - — composto do título (15 mg). LCMS m/z = 428,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 16,7 e 11,2 Hz, 1H), 2,70-2,87 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 2H), 5,18 (s, 2H) 6,87 (dd,J=8,8e2,4Hz,1H),7,01 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,21 (d J=8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,51 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=2,3 e 1,6 Hz, 1H), 9,04 (d, J= 1,4 Hz, 1H). Etapa D: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(pirazin-2-il)benzilóxi)- 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
A uma solução agitada de 2-(7-(4-(pirazin-2-il)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila(15 mg, 0,035 mmol) em dioxana (1 mL) foi adicionada solução de hidróxido de lítio 1 M (0,175 mL, 0,175 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 | horas e acidificada com solução de HCl.
A mistura foi purificada através de HPLC para dar o composto do título (8 mg) como um sólido rosado.
LCMS | m/z = 400,4 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) é 2,04-2,12 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 16,0 e 9,0 Hz, 1H), 2,62-2,75 (m, 4H), 3,44-3,50 (m, 1H), 5,17 (s, | o gw.
NIEAeÂÂÚÚ| | o ' 107/143 2H), 6,74 (dd, J = 8,7 e 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2,3 e 1,6 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). | Exemplo 1.28: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(1,2,3-tiadiazol-4- i)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 32). Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-il)benzilóxi)- 1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila.
Em um frasco de 4 mL foram postos 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra- —hidrociclo-penta[b]lindol-3-il) acetato de etila (64,8 ma, 0,250 mmol) e 4-(4- (bromometil)fenil)-1,2,3-tiadiazol (63,8 mg, 0,250 mmol). DMA (1 mL) foi adi- cionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. - O sólido foi removido através de filtragem e enxáguado com EtOAc.
O filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de “15 cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título (42,7 mg). LCMS m/z = 434,2 [M+H]". - Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(1,2,3-tiadiazol-4- i)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético.
A uma solução de 2-(7-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila (42,7 mg, 0,030 mmol) em dioxana foi adicionado LiIOH 1 M (0,394 mL, 0,394 mmol). A reação foi agita- da da noite para o dia.
A mistura de reação foi absorvida em EtOAc e lavada com HCl 1 M.
O extrato de EtOAc foi seco em MgSO, e concentrado.
O re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um sólido.
LCMS m/z = 406,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,03-2,12 (m, 1H), 2,36 (dd, J=16,04, 8,97 Hz, 1H), 2,58-2,79 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,74 (dd, J=8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,40 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,21 Hz, 2H), 8,15 (d, J=8,21 Hz, 2H), 9,61 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,19 (s amplo, 1H). ' " Exemplo 1.29: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético
| M ãJllOOE o " Ns " o ' 108/143 (Composto 12). Etapa A: Preparação de Metil 4-cloro-3-(trifluormetil)benzoato.
A uma solução de ácido 4-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (200 g, 891 mmoles) em MeOH (600 mL, 14,8 moles), ácido sulfúrico (27 mL, 445 —mmoles) foi adicionado.
A mistura foi adicionada em refluxo por 6 horas, dei- xada esfriar e o solvente evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo líquido resultante (-250 mL) foi vertido em água gelada, desta maneira uma sus- pensão branca se formou.
O sólido foi filtrado e lavado com NaOH 0,05 N (3 x 200 mL) seguido por H2zO (3 x 200 mL). O sólido foi seco sob vácuo por 16 horas seguido por 4 horas a 40º C para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (197,0 g). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm, 3,98 (s, | 3H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d J = ! - 2,0 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de 4-Ciclopentil-3-(trifluormetil)benzoato de metila i A uma solução de 4-cloro-3-(trifluormetil)benzoato (196,7 g, 824 - — mmoles) em THF (100 mL), brometo de ciclopentilzinco(!!) (1979 mL, 989 mmoles) foi adicionado em gotas a 7,8º C.
A temperatura no final da adição | aumentou para 22º C. bis(Tri-t-butilfosfino)paládio (21,07 9, 41,2 mmoles) foi adicionado à solução marrom-escuro na mesma temperatura e a mistura | resultante foi agitada a 70º C por 8 horas.
A mistura foi adicionada a NaH- | CO; aquoso saturado (100 mL) a 0º C, agitada na mesma temperatura por minutos e então a 22º C por 2 horas.
A suspensão resultante foi filtrada em Celite e o filtrado concentrado sob vácuo.
Os sólidos foram lavados com ' 25 EtOAc(3x300 mL), o filtrado foi combinado com o concentração anterior e os orgânicos combinados foram lavados com H2O (2 x 600 mL), salmoura (2 x 500 mL), secos (Na>SO,y), decantados e concentrados sob pressão reduzi- | da para dar o composto do título como um óleo laranja (227 g) sem purífica- ção adicional.
LCMS m/z = 273,4 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI;) à ppm | 30 1,71-1,60 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 2H), | 3,46 (quintet, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H). | | . o ”
e ' 109/143 Etapa C: Preparação de (4-Ciclopentil-3- (trifluormetil)fenil)]metano!. A uma solução de 4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzoato (224 9, 823 mmoles) em 1,4-dioxana (600 mL), LiBH, (494 mL, 987 mmoles, solu- ção2MemTHF) foi adicionado em gotas a 22º C.
A suspensão resultante foi agitada a 85,5º C por 5,5 horas.
A solução marrom-escuro foi esfriada para 0º C e o pH ajustado para 5 através da adição lenta de HCI 6 N (130 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa HO (250 mL) e NaCl (20 g) adicionados.
Os aquosos combinados foram extraídos com EtOAc (2 | x250mL).A camada de EtOAc foi adicionada à fase orgânica anteriormente separada e os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão redu- | zida.
A suspensão resultante foi filtrada em uma almofada de Celite/Na2SO, - e os sólidos foram lavados com EtOAc (3 x 400 mL). Os orgânicos combina- dos foram evaporados com rotação e o resíduo oleoso marrom-escuro foi “15 submetido à cromatografia em sílica para dar o composto do título como lí- | quido incolor (110 9). ). LCMS m/z = 243,3 [M - HJ*; *H RMN (400 MHz, CD- - — Cl) 5 ppm 1,67-1,55 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 2,19º 2,04 (m, 2H), 3,39 (quinteto, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,62 (s, 1H). Etapa D: Preparação de 4-(Clorometil)-1-ciclopentil-2- (trifluormetil)benzeno.
A (4-ciclopentil-3-(trifluormetil)fenil)]metanol (110 g , 113 mmo- les), cloreto de tionila (329 mL, 4,50 mmoles) foi adicionado em gotas em uma taxa de maneira a manter a temperatura interna entre 10-25º C (esfria- dacom água gelada). A mistura resultante foi agitada a 50º C por 3,5 horas seguido por 6 horas a 25º C.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante vertido em água gelada (450 mL) sob agitação vigorosa.
As camadas foram separadas e a fase aquosa extraida com CH2Cl2 (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com —“NaHCO; saturado (400 mL), salmoura (2 x 400 mL), secas (Na7zSO;), filtra- das em Na7zSO, fresco e concentradas in vacuo para dar o composto do títu- lo como um óleo amarelo pálido (113,3 g). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm
' 110/143 1,67-1,57 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 2H), 3,39 (quintet, Jy = 8,6 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 1,6 Hz, 1H). Etapa E: Preparação de 2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- pentalblindol-3-il)acetato de etila.
A uma solução de 2-iodo-4-metoxianilina (20,0 g, 80 mmoles), 2- S (2-oxociclopentil)acetato de etila (20,5 g, 120 mmoles, 1,5 equivalente) e tetraetil ortossilicato (21,7 g, 104 mmoles, 1,3 equivalente) em DMF anidro (1000 mL) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridina (0,807 g, 3,21 mmo- les, 0,04 equivalente). A solução marrom-escuro foi agitada a 135º C por 5 horas sob N,, deixada esfriar para 100º C e então adicionado DIPEA (31,19, 241 mmoles, 3 equivalentes) seguido por Pd(OAc)>2 (0,541 g, 2,41 mmoles, - 0,03 eq.). A mistura resultante foi agitada a 120º C por 22 horas sob N,, con- centrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi absorvido em DCM, filtrado em “15 um tampão de sílica e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar - — o composto do título.
LCMS m/z = 274,4 [M+H]*. Etapa F: Preparação de Acetato de etil 2-(7-hidróxi-1,2,3 4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-ila). DCM (305 mL) foi transferido para um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e esfriado para 11º C (interno) (banho de acetona). BBr3 (72,0 mL, 761 mmoles) foi adicionado ao DCM com agitação.
Uma solução de a- cetato de etil 2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila) (41,62 g, 152 mmoles) em DCM (145 mL) foi adicionada em gotas mantendo a tempe- ratura interna entre -5 a 0º C.
Após a adição a reação foi agitada por 1 hora abaixo de 0º C.
A mistura de reação foi lentamente vertida em mistura de gelo (400 mL) e K2CO; saturado (400 mL) e agitada bem (pH mantido em 9- 7). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (1 x 100 mL), se- ca em MgSO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O óleo marrom residual foi purificado em uma almofada de sílica-gel para dar o composto do título (8,03 g). LCMS m/z = 260,2. Etapa G: Preparação de Acetato de etil 2-(7-(4-ciclopentil-3- | | -
DN o : 111/143 (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-ila).
Em um frasco de fundo redondo, 3 gargalos, 2 L, sob atmosfera de nitrogênio foram postos acetato de etil 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-ila) (55,85 g, 215 mmoles), carbonato de césio (84,2g,258mmoles), 4-(clorometil)-1-ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno (68 g, 259 mmoles) em DMA (670 mL). A mistura foi agitada 15 minutos em temperatura ambiente e aquecida a 50º C da noite para o dia. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo foram adicionais hexanos (400 mL) e aquecidos para 40º Cparadaruma solução escura. A solução foi esfriada para temperatura am- biente durante o final de semana. A mistura foi concentrada in vacuo e seca sob vácuo para dar o composto do título (129,7 g). LCMS m/z = 486,2. - Etapa H: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético. A5 Em um frasco de fundo redondo, 3 gargalos, 3 L, foi posto 2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- - il) acetato de etila (139,4 g, 287 mmoles) em dioxana (1,8 L). À mistura foi adicionado hidróxido de lítio 2 N (0,431 L, 8681 mmoles) e aquecido para 45- 55º C por 3 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicio- nado MTBE/água e acidificados com HCI concentrado (até pH 3), enquanto mantendo a temperatura sob 20º C com banho gelado. A camada aquosa foi separada e extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas várias vezes com água até pH 3 no final das lavagens. Acetonitrila e água foram adicionadas à solução de MTBE e a mistura foi concentrada in —vacuoparadaro composto do título (130 g) sem purificação adicional. LCMS m/z = 458,4.
Separação através de HPLC Quiral (conduzida pela Chiral Te- chnologies Inc.) Coluna: ChiralCel? OJHº preparativa de fase normal Eluente: CO/MeOH (75-25%) Gradiente: Isocrático Fluxo: 400 mLmin
- a. : 112/143 Detector: 254 nm Tempos de Retenção: 1º enantiômero: 9,1 minutos (parece cor- responder ao 2º enantiômero purificado sob condições de HPLC quiral des- critas no Exemplo 1.4); 2º enantiômero: 13,9 minutos (parece corresponder ao1º enantiômero purificado sob condições de HPLC quiral descritas no E- xemplo 1.4). Após separação quiral, as respectivas frações purificadas foram concentradas até secagem.
A uma solução do 1º enantiômero do Composto 12 conforme descrito no Exemplo 1,29 em acetonitrila e etanol foi adicionada (S)-1- fenetilamina (1 equivalente). A mistura foi aquecida rapidamente e deixada concentrar para diminuir a evaporação.
Um precipitado foi formado, filtrado e - seco.
Cristais simples do 1º enantiômero do Composto 12 (conforme descri- to no Exemplo 1.29) foram obtidos e submetidos à análise cristalográfica de raio X.
Eles foram observados ser conforme descrito na figura 21. Exemplo 1.30: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético (Composto 12). ão Etapa A: Preparação de 1-(2-(trifluormetil)fenil)ciclo-pentanol. e Í y 20 Uma solução de 1-bromo-2-(trifluormetil)benzeno (0,5 g, 2,22 mmoles) em THF anidro (10 mL) foi esfriada para -78º C (banho de IPA em É gelo seco) sob atmosfera de argônio.
BuLi (2,5 M em hexanos, 1,068 mL, 2,67 mmoles) foi adicionado em gotas com agitação eficiente.
A mistura de reação foi agitada a -78º C por 40 minutos.
Uma solução de ciclo-pentanona (0,2439g,2,89 mmoles) em THF anidro (1,5 mL) foi adicionada lentamente (em gotas) a -78º C.
A mistura de reação foi agitada a -78º C por 30 minutos, gradualmente trazida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora.
À mistura de reação foi esfriada por um banho gelado, extinta com água e aci- dificada para pH 4-5 através da adição de HCI concentrado.
O solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissólvido em cloreto de metiz- CC leno, lavado com água (2 vezes), seco em Na>zSO;, filtrado e concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de
"O "P !..P). o 0 ú =, Ma . 113/143 sílica-gel para dar o composto do título como um óleo (250 mg). LCMS m/z = 213,1 [M-H2O+H]. Etapa B: Preparação de 1-Ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno.
A uma solução de 1-(2-trifluormetil)fenil)ciclo-pentanol (5,1 g, 22,15mmoles)em etanol! (32 mL) foi adicionado Pd-C 10% (500 mg; Degus- | sa; úmido) e a mistura foi hidrogenada da noite para o dia com um balão de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada em celite.
O filtrado foi vertido em água gelada (100 mL) e extraído com CH2Cl; (2 x 70 mL). A camada de CH72Cl; combinada foi lavada com água (1 x 75 mL), seca em NazSO,, filtra- daeo solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,3 g). *H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 ppm 1,58-1,67 (m, 4H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,45-7,51 - (m, 2H), 7,58 (d, J=8 Hz, 1H). Etapa C: Preparação de 4-Bromo-1-ciclopentil-2- “15 (trifuormeti)benzeno.
A uma solução de 1-ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno (0,5 9, - — 2,334 mmoles) em ácido acético (2,5 mL) foi adicionado bromo (1,202 mL, 23,34 mmoles). A mistura foi agitada bastante, H2SO, concentrado adiciona- . do (2,5 mL) e agitado a 40º C por 1,5 hora.
A mistura de reação foi vertida | 20 em água gelada e extraída com CH2Ck.
A camada de CH2CI7 foi lavada com ' água, seguido por uma solução de tiossulfato de sódio, então com água.
À camada orgânica foi seca em Na7SO;, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para dar o composto do título (250 mg). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,52-1,75 (m, 4H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,76 (d, J=2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,4 Hz, 2 Hz, 1H). Etapa D: Preparação de 4-Ciclopentil-3- (trifluormetil)benzaldeído.
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram postos 4- —Bromo-1-ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno (0,186 g, 0,635 mmol) e THF anidro (1,86 mL) sob atmosfera de argônio.
A solução foi agitada bastante e esfriada para -78º C (banho de IPA em gelo seco). BuLi (2,5 M em hexanos,
. 114/143 : 0,281 mL, 0,703 mmol) foi adicionado em gotas (lentamente) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 25 minutos. DMF anidro (0,1 mL, 0,766 mmol) foi adicionado em gotas a -78º C (lentamente). A mis- tura foi agitada a -78º C por 20 minutos, então em temperatura ambiente por | 30 minutos. A reação foi extinta com água, acidificada com HCI 2 M e extraí- | da com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água, seca em Na7SO, e concentrada in vacuo para dar o composto do título como um óleo (60 mg). LCMS m/z = 243,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,55-1,7 (m, 4H), 1,79-1,94 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 1H), 7,86 (d, J=8Hz,1H) 8,12 (d,J=8Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,2 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H). Etapa E: Preparação de (4-Ciclopentil-3- (trifluormeti)fenil)]metanol. . A uma solução de 4-ciclopentil-3-(trifluiormetil)benzaldeído (0,25 g, 1,032 mmol) em etanol (2,5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,047 g 1,238 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
i A mistura foi extinta com água, acidificada com HCI 6N, diluída com mais - —águae extraída com CH2Ck. A camada de CH2CI> foi lavada com água, se- ca em Na>sSO;, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto do título “ (0,22 9). LCMS m/z = 227,5 [M-H2O+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm1,54-1,72 (m, 4H), -1,77-1,89 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, ' 1H), 4,52 (d, J=6 Hz, 2H), 5,28 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,52-7,6 (m, 3H).
Etapa F: Preparação de 4-(clorometil)-1-ciclopentil-2- (trifluormetil)benzeno.
A (4-ciclopentil-3-(trifluormetila)fenil)metanol (110 g, 113 mmo- les) cloreto de tionila (829 mL, 4,50 mmoles, 10 equivalentes) foi adicionado em gotas em tal taxa de maneira a manter a temperatura interna entre 10- 25º C (esfriada com água gelada). A mistura resultante foi agitada a 50º C por 3,5 horas seguido por 6 horas a 25º C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante vertido em água gelada (450 mL) sob agitação vigorosa. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com CH2Cl> (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; saturado (400 mL), salmoura (2 x 400 mL), secas
. 115/143 (Na2SO;), filtradas em NazSO, fresco e concentradas in vacuo para dar 4- (clorometil)-1-ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno como um óleo amarelo páli- do (113,3 g, 96%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,67 — 1,57 (m, 2H), 1,81 — 1,71 (m, 2H), 1,94 — 1,84 (m, 2H), 2,16 — 2,07 (m, 2H), 3,39 (quintet, J =86Hz 1H), 4,61 (s, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 1,6 Hz, 1H).
Etapa G: Preparação de 3-(2-etóxi-2-0x0etil)-7-metóxi-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[B]indol-3-carboxilato de etila.
A uma suspensão de cloridrato de (4-metoxifenil)hidrazina (379,5g,2,17 moles) e 1-(2-etóxi-2-o0xoetil)-2-oxociclo-pentanocarboxilato de i etila (526 g, 2,17 moles) em EtOH (2,0 L), ACOH (131 g, 124 mL, 2,17 mo- les) foi adicionado e a mistura foi agitada a 75º C por 18 horas sob N2. A - suspensão marrom-escura fina foi deixada esfriar e neutralizada com NaH- CO; aquoso saturado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O “15 resíduo oleoso marrom foi absorvido em EtOAc (2 L), filtrado e os orgânicos i foram lavados com água (3 x 500 mL) e salmoura (2 x 500 mL). As camadas aquosas combinadas foram reextraídas com EtOAc. Os orgânicos combina- dos foram secos (MgSO;,y) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida " para dar o composto do título (703,4 g) como um óleo marrom-escuro es- pesso. LCMS m/z = 346,2 [M+H]*; 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,15 S (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,81 (d J= 16,6 Hz, 1H), 2,82-2,70 (m, 2H), 3,05-2,99 (m, 1H), 3,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,12-4,00 (m, 4H), 6,67 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,85 (d J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H). Etapa H: Preparação de Ácido 3-(carboximetil)-7-metóxi-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[B]indol-3-carboxílico.
Uma solução aquosa a 50% de NaOH (346 g, 4,32 mmoles, 3 equivalentes) foi lentamente adicionada a uma solução de 3-(2-etóxi-2- oxoetil)-7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[B]Jindol-3-carboxilato de etila - 30 - (373g,1,08 mmol) em EtOH (2,0 L) e a mistura resultante fol agitada à 60º o C por 18 horas sob N2. A suspensão marrom foi neutralizada a 0º C com HCI 6N e o solvente foi evaporado. O resíduo marrom foi dividido entre HO (2 L)
NE o o 3 . 116/143 e EtOAc (1 L) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi lavada mais com EtOAc (3 x 500 mL) e o pH da fase aquosa foi ajustado para 3-4 com HCI 6 N.
O precipitado foi coletado e seco sob vácuo em temperatura ambi- ente da noite para o dia para dar o composto do título (191,4 gq) como um sólido marrom.
LCMS m/z = 290,4 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,43-2,36 (m, 1H), 2,68 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 3,07- 3,01 (m, 1H), 3,12 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,66 (dd, J = 8,7, 24 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H), 12,30 (s, 2H). | Etapa |: Preparação de Ácido 2-(7-metóxi-1,2,3,4-tetra- | hidrociclo-penta[B]indol-3-il) acético.
Uma solução de ácido 3-(carboximetil)-7-metóxi-1,2,3,4-tetra- - hidrociclo-penta[B]indol-3-carboxílico (191 g, 0,66 mol) em AcOH (1,0 L) foi agitada a 60º C por 4,5 horas sob N,. A solução marrom-escura foi concen- “15 trada O precipitado foi coletado, lavado com H2zO (3 x 500 mL) e seco a 40º C sob vácuo da noite para o dia para dar o composto do título (126,4 9) co- - —moum sólido marrom.
LCMS m/z = 246,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DM- SO-ds) 5 ppm 2,12-2,04 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H), 2,77-2,60 . Ú (m, 4H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,62 (dd, JU = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dJ=2,3Hz, 1H) 7,18(d,J=8,7 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). o Etapa J: Preparação de 2-(7-hidróxi-1,2,34-tetra-hidrociclo- penta[Blindo!-3-il) acetato de etila. | A uma solução de BBr3 (115 g, 43,3 mL, 458 mmoles, 3 equiva- lentes) em CH2Clz (70 mL) uma suspensão de ácido 2-(7-metóxi-1,2,3,4- | 25 tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (37,44 g, 153 mmoles) em CH,Cl, (300 mL) foi adicionada lentamente enquanto mantendo a temperatura de reação entre -5º C a 0º C.
A suspensão marrom-escuro resultante foi agitada a -5º C a 0º C por mais 1 hora.
EtOH (187 mL) foi adicionado em gotas à mistura de reação enquanto mantendo a temperatura entre 0-10º C.
A solu- ção resultante foi aquecida a 40º C por 30 minutos.
A solução for esfriada e o pH ajustado para 8 através da adição de NaOH 10 N (142,9 mL, 1,43 mol) lentamente enquanto mantendo a temperatura entre 0-3º C.
O solvente foi
' . 117/143 removido sob pressão reduzida até cerca de 200 mL de concentrado perma- necerem.
O pH foi ajustado para cerca de 7 com HCI concentrado, a sus- pensão filtrada, os sólidos lavados com H2O (3 x 200 mL) e secos sob vácuo em temperatura ambiente da noite para o dia.
O material marrom claro foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e filtrado lavando os sólidos com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; aquoso saturado (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secos (Na7;SO,) e o solvente evaporado com rotação para dar o composto do título (35,2 g) como um sólido marrom claro.
LCMS m/z = 260,1 [M+H]'; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,20 (t, J= 7,1Hz,3H),2,11-2,03 (m, 1H), 2,42 (dd, J= 15,7, 8,9 Hz, 1H), 2,71-2,55 (m, 3H), 2,76 (dd, J = 15,7, 5,5 Hz, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 4,11 (q, JU =7,1 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d J= 8,6 - Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,25 (s, 1H). Etapa K: Preparação de 2-(7-(4-ciclopentil-3- 5 Ttrifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de ' A uma solução de 4-(clorometil)-1-ciclopentil-2- (trifluormetil)benzeno (46,2 g, 176 mmoles, 1,2 equivalente) em DMF (400 ú mL) 2-(7-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidrociclopetan[B]lindol-3-il) acetato de etila (38,09, 147 mmoles) foi adicionado em uma porção seguido por Cs;CO;3 ' (71,6 g, 220 mmoles, 1,5 equivalente). Um exoterma foi observado durante os primeiros 15 minutos (a temperatura aumentou para 72,8º C) após o que a mistura foi agitada mais a 50º C sob N,7 por 13,5 horas.
A mistura de rea- ção foi deixada esfriar, filtrada sob sucção lavando os sólidos com EtOAc e o filtrado evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo oleoso marrom-escuro foi absorvido em EtOAc, lavado com H2zO (3 x 300 mL) e a fase aquosa reex- traída com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram secos (MgSO;,), filtrados e evaporados com rotação para dar o composto do título (77 g) como um óleo marrom-escuro espesso que foi usado na etapa seguinte sem purifica- - ção adicional.
LCMS m/z = 486,4 [M + HI"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ppm 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,73 — 1,54 (m, 4H), 1,89 — 1,77 (m, 2H), 2,12- 1,94 (m, 3H), 2,44 (dd, J = 17,2, 8,4 Hz, 1H), 2,81 — 2,60 (m, 4H), 3,30 —
ú ' 118/143 3,20 (m, 1H), 3,54 — 3,44 (m, 1H), 4,12 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 8,8, 24 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,73 — 7,67 (m, 2H), 10,47 (s, 1H), Etapa LL: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético. ' A uma solução de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acetato de etila 71,2 g, 147 mmo- les) em 1,4-dioxana (400 mL) uma solução aquosa de LiOH.H7O (220 mL, 2 M, 3 equivalentes) foi adicionada.
A mistura de duas fases resultante foi agi- tadaa50ºC sob N, por 5 horas.
A mistura de reação foi deixada esfriar e o pH ajustado para 3-4 com HCI 6 N.
O solvente foi evaporado com rotação e a mistura/produto aquoso de duas fases CH2Cl2 foi adicionada.
As camadas - foram separadas e os orgânicos lavados com H2O (2 x 300 mL). As fases aquosas combinadas foram reextraídas com CH2Cl7. As camadas orgânicas “15 combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e evaporadas com rotação.
O resíduo oleoso marrom-escuro foi absorvido em MeOH e o solvente evapo- - — rado sob pressão reduzida.
O resíduo marrom-escuro foi absorvido em uma quantidade mínima de MeOH e deixado no refrigerador por 16 horas.
O pre- * cipitado foi coletado sob sucção, lavagem dos sólidos com hexanos e seco sob vácuo alto para dar o produto (34,5 g, 51%) como um sólido esbranqui- | Ú çado.
O filtrado contendo produto foi concentrado até secagem para dar um sólido fofo marrom-escuro (33,6 g) que foi processado mais separadamente.
LCMS m/z = 458,2 [M + HJ"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,76 — 1,57 (m, 4H), 1,93 — 1,81 (m, 2H), 2,16 — 1,97 (m, 3H), 2,38 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz 1H) 2,80- 2,62 (m, 4H), 3,32 — 3,23 (m, 1 H), 3,54 — 3,44 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,76 — 7,70 (m, 2H), 10,48 (s, 1H),12,20 (s, 1H). Exemplo 1.31: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético.
Ú " Etapa A: Preparação de 1-Ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno.
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, 5 L, equipado
E bs 119/143 com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, uma entrada de ni- trogênio seco, um condensador e um funil de adição, foram adicionados THF anidro (750 mL) e magnésio (40,5 g, 1667 mmoles) sob N,. A pasta fluida foi esfriada para 10º C em um banho gelado.
Uma solução de FeCl3 (18,02 9, 111mmoles) em THF anidro (80 mL) (Nota: dissolução de FeCl; em THF foi exotérmica) foi adicionada em gotas à pasta fluida de magnésio através de uma seringa.
N1,N1,N2 N2-tetrametiletano-1,2-diamina (201 mL, 1333 mmo- les) foi adicionado à mistura de reação através de um funil de adição de 500 mL a 15º C fazendo com que a temperatura fosse para 22,5º C.
A mistura de reação foi esfriada para 18º C e agitada nesta temperatura por 1 hora e 45 minutos.
Ela foi então aquecida para 44-45º C, agitada por 1 hora, esfriada para 5-10º C e adicionada uma mistura de 1-bromo-2-(trifluormetil)benzeno - (150 mL, 1111 mmoles) e bromociclo-pentano (143 mL, 1333 mmoles) em ; gotas enquanto mantendo a temperatura interna sob 30º C (a temperatura í à 15 foi mantida entre 22 a 30º C). Após a adição estar completa, a mistura de i i reação foi esfriada para 17-18º C e agitada da noite para o dia em tempera- - — tura ambiente.
Esta mistura de reação principal foi esfriada para 10º C e adi- cionado magnésio (15 g). Nesse ínterim, em um frasco de fundo redondo de ' 1 L sob N>, Mg (20 g, 0,5 equivalente) em THF (300 mL) foi adicionada uma i solução de FeCl; (9 g, 0,5 equivalente) em THF anidro (30 mL) tal como a- cima descrito.
A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, aquecida para 45º C por 1 hora, esfriada para temperatura ambien- te e adicionada em gotas à mistura de reação principal através de um funil de adição (magnésio restante foi transferido com uma espátula) enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 30º C.
A reação foi continuada em temperatura ambiente por 1 hora, esfriada para 5º C (banho gelado) e extinta lentamente com solução de NH,CI saturada (150 mL) (a extinção foi exotérmica, NH,CI saturado foi adicionado lentamente com agitação eficien- te). Celite foi adicionada após a extinção da reação e agitada bem.
A mistura - 30 foifiltrada em um funil sinterizado de 3 L.
A torta do filtro foi lavada com THF.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 37º C (temperatura do ba- nho)/155 Torr para obter um óleo marrom.
O óleo foi esfriado com banho
: à 120/143 gelado e HCI 6 N (500 mL) foi vertido nele lentamente com agitação eficiente (adição de HCl era inicialmente exotérmica, então o exoterma diminuiu). À mistura foi extraída com hexano (2 x 400 mL). A camada de hexano foi sepa- rada e filtrada em uma almofada de celite.
O filtrado (camada de hexano) foi lavado com água (3 x 300 mL), seco (Na7SO,) e sílica (550 g) adicionada; transformada em pasta fluida.
A pasta fluida foi filtrada e o filtrado (de cor amarelo-clara) foi concentrado sob pressão reduzida (evaporador rotativo; temperatura do banho: 37º C a 185-188 Torr), para dar o composto do título como um óleo laranja-claro (190 g, 91,4% de pureza através de LC a 214 nm). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) | 1,56-1,71 (m, 4H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,16-7,65 (m, 2H). | Etapa B Preparação de 4(Clorometil)-1-ciclopentil-2- - (trifluormetil)benzeno. ' Em um frasco de reação de 3 gargalos, 1 L, equipado com um NR 15 agitador mecânico, uma sonda de temperatura, um funil de adição e uma | entrada de nitrogênio seco, foi posto 1-ciclopentil-2-(trifluormetil)Denzeno (50 | - —g,233mmoles). O material foi agitado e esfriado para -12º C (banho de gelo | seco/IPA). Ácido sulfúrico concentrado (100 mL, 1877 mmoles) foi adiciona- | ' do em gotas de maneira que a temperatura foi mantida entre -12º C a -10º C.
A mistura foi esfriada para -15º C e s-trioxana (27,3 g, 303 mmoles) foi adi- cionada em 3 bateladas (9,1 g cada batelada), enquanto a temperatura era mantida entre -15º C a -10º C.
A mistura foi agitada a -10º C e quase que imeditamente ácido sulfoclorídrico (28,1 mL, 420 mmoles) foi adicionado len- tamente mantendo a temperatura entre -10º C a -5º C.
A mistura foi agitada por20 minutos a -5º C e 3 horas entre -2 a -3º C.
A mistura de reação foi lentamente vertida (com agitação eficiente) em água gelada (1 L). MTBE (700 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada bem.
Celite (300 g) foi adicio- nada e agitada bastante.
A pasta fluida de celite foi filtrada e o leito de celite foi lavado com MTBE.
A camada aquosa do filtrado foi separada e extraída com MTBE (1x 700 mL). A camada de MTBE combinada foi lavada com água (1 x 500 mL) seguido por NaHCO; saturado (2 x 350 mL). A camada de MTBE foi então lavada com água (2 x 500 mL), seca (Na2SO;,) e filtrada.
: 121/143 O filtrado foi concentrado (a 38º C, temperatura do banho; 200 Torr) para dar um óleo amarelo.
O óleo foi absorvido em hexano (500 mL) e filtrado em um leito de sílica; então o leito de sílica foi lavado com hexano.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (38º C, temperatura do banho; a 200 Torr)paradaro composto do título com um óleo amarelo-claro (36,2 g; 89% de pureza através de LC a 214 nm). 17H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5 1,55- 1,72 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,62-7,72 (m, 3H). ! Etapa C: Preparação de 1-Ciclopentil-4-((4-nitrofenóxi)metil)-2- (trifluormetil)benzeno.
Em um frasco de 1 L equipado com um agitador, termopar, con- densador e uma entrada de nitrogênio, foram postos nitrofenol (28 g, 201 - mmoles) em DMA (150 mL) e pó de carbonato de potássio(28,7 g, 207 mmo- Ú les). 4-(Clorometil)-1-ciclopentil-2-(trifluormetil)benzeno (45,4 9, 173 mmoles) . 15 foi adicionado e lavado com DMA (120 mL). A reação foi aquecida a 80º C i (banho, interna 77º C) da noite para o dia.
A mistura foi esfriada e vertida em - —águagelada(1L). Os sólidos formados foram deixados sedimentar com agi- tação por 4 horas e coletados através de filtragem.
O sólido coletado foi agi- ' tado em solução de bicarbonato de sódio (300 mL), filtrado, lavado com á- guae seco ao ar O resíduo amarelo pálido foi lavado com hexanos (250 mL) e os sólidos foram secos em forno a vácuo da noite para o dia para dar o composto do título (41,4 g, -85% puro através de LC). LCMS m/z = 366,2 [M+H]". Etapa D: Preparação de Cloridrato de 4-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)anilina.
Em um frasco de 2 L equipado com agitador e termopar foram postos 1-ciclopentil-4-((4-nitrofenóxi)metil)-2-(trifluormetil)benzeno (40 g, 109 mmoles) em ACN (520 mL). Cloreto de amônio (3 M, 520 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada e esfriada para 2,5º C.
Zinco (35,8 g, 547 mmoles) foi + 30- adicionado em porções mantendo à temperatura abaixo de 5º C: Após a adi- | i ção estar completa, a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatu- ra ambiente e agitada da noite para o dia.
A mistura foi filtrada em um leito
. 122/143 de celite (50 g) e o leito de filtro foi lavado com ACN (150 mL). A camada aquosa do filtrado foi separada e extraída novamente com acetato de iso- propila (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio (50 g), filtradas e concentradas.
O resíduo foi dissolvido em etanol (120mL),HCI adicionado (1,25 M em EtOH, 140 mL) e agitado em tempera- tura ambiente por 2,5 horas.
Após remoção do solvente, os sólidos residuais foram triturados com ACN (120 mL), filtrados, lavados com ACN (2 x 50 mL) e secos sob vácuo para dar o composto do título (29,8 9). Etapa E: Preparação de Cloridrato de (4-(4-ciclopentil-3- (trifluormeti)benzilóxi)fenil)hidrazina. ' Cloridrato de 4-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)anilina (30 g, 81 mmoles) foi suspenso em água (285 mL) e HCI concentrado (18 mL) - foi adicionado.
A suspensão foi agitada eficientemente e esfriada em banho Ú de gelo/IPA a 0º C.
Nitrito de sódio (5,57 g, 81 mmoles) em água (12 mL) foi s 15 adicionado.
Após adição, a reação foi agitada a 2º C por 40 minutos.
Alguns i sólidos na lateral foram lavados com ACN (10 mL). A mistura foi esfriada - —para-1ºCe cloreto de estanho(ll) (45,9 g, 242 mmoles) dissolvido em HCI concentrado (30 mL) foi adicionado lentamente.
Um precipitado espesso foi ' formado e agitação foi continuada por 30 minutos.
A mistura foi aquecida paratemperatura ambiente e agitada por 3 horas.
A mistura foi filtrada, lava- da com HCl (0,1 M) e o sólido foi seco sob vácuo para dar o composto do título (40,6 9). Etapa F: Preparação de 7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)- 3-(2-etóxi-2-0x0etil)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-carboxilato de etila Em um frasco de 1 L foi posto EtOH (500 mL). Ácido sulfúrico (24 g, 23,98 mmoles) foi adicionado a 40º C, seguido por 1-(2-etóxi-2- oxoetil)-2-oxociclo-pentanocarboxilato de etila (15,2 g, 62,7 mmoles). Clori- drato de (4-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benziloci)fenil)hidrazina (24,0 g, 62,0 —mmoles) foi adicionado e a solução ficou amarelo-clara e homogênea.
A mis- SS tura de reação foi refluxada da noite para o dia com um condensador Dean- Starks junto.
A mistura foi esfriada e extraída com acetato de etila (3 x 100
: 123/143 mL). Os orgânicos foram lavados com água (200 mL), solução de bicarbona- to de sódio (2 x 70 mL), água (100 mL), secos em sulfato de magnésio e concentrados.
O resíduo foi dissolvido em hexano/acetato de etila (80:20, 300 mL), sílica-gel adicionada (30 g) e agitada por 35 minutos.
A pasta fluida foifiltrada, lavada com o mesmo solvente de eluição (100 mL) e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (26,7 gd). LCMS m/z = 558,5 [M+HY". Etapa G: Preparação de 3-(Carboxilatometil)-7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-carboxilato de Sódio.
Em um frasco de 500 mL foi posto 7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-3-(2-etóxi-2-0x0etil)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- - penta[b]indol-3-carboxilato de etila (24,1 g, 43,2 mmoles) em isopropanol S (275 mL). Solução de hidróxido de sódio (20%, 129,5 mL, 130 mmoles) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100º C (banho) por 2,5 horas.
A mistu- ra foi esfriada, filtrada, lavada com isopropanol e seca da noite para o dia - — sob vácuo a 40º C para dar o composto do título (17,5 g). LCMS m/z = 502,6 [M-2Na+3H]". " Etapa H: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético.
A uma solução agitada de 3-(carboxilatometil)-7-(4-ciclopentil-3- | (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-carboxilato de sódio (16,5 g, 30,2 mmoles) em água a 40º C foi adicionada solução de clo- reto de amônio (9,71%, 100 mL). A reação foi aquecida a 92º C (banho) por 4,4horas.
A mistura foi refrigerada da noite para o dia, decantada e triturada com HCl 6 N frio (100 mL). O sólido foi coletado através de filtragem, lavado com HCl diluído (100 mL) e seco da noite para o dia em um forno a vácuo a 40º C para dar o composto do título (8,5 g). LCMS m/z = 458,3 (M+H]I*. | Exemplo 1.32: Preparação do sal de Ca do 2º Enantiômero do - 30 Composto 12. " - : Antes do uso, o 2º enantiômero do Composto 12, conforme des- crito no Exemplo 1,29, foi transformado em pasta fluida em acetonitrila da o Das ' 124/143 noite para o dia, filtrado e seco para produzir uma forma cristalina.
À forma cristalina (40 mg) foi adicionada acetonitrila (1 mL) e a mistura foi aquecida para 60º C.
O contraíon foi adicionado através da adição de 20 uL de solu- ção de acetato de cálcio (2 M) e 20 ul de água e então semeadura com sal cristalino e deixando esfriar lentamente para a temperatura ambiente.
O sóli- do resultante foi filtrado e seco para dar um sólido branco.
Exemplo 1.33: Preparação de Sal de L-Arginina do 2º Enantiô- mero do Composto 12. O 2º enantiômero do Composto 12 conforme descrito no Exem- plo1.29(174,7mg, 0,381 mmol) foi dissolvido em IPA (1,57 mL) e L-arginina (66,4 mg, 0,381 mmol) foi adicionada como uma solução em água (263 uL). A solução homogênea foi aquecida para 40º C.
Após 15 minutos nesta tem- - peratura, um precipitado tinha se formado.
A mistura de reação foi aquecida É para 70º C fazendo com que o precipitado dissolvesse.
O banho de aqueci- | .. 15 mento foidesligado.
Um precipitado começou a se formar a 40º C e a reação | foi deixada esfriar para 28º C antes da coleta dos sólidos através de filtra- - —gem.
Os sólidos foram lavados com água 14% em IPA para dar o sal de L- arginina do composto do título (130 mg). ' Exemplo 1.34: Preparação de sal de D-Lisina do 1º Enantiômero do Composto 12. Ao 1º enantiômero do Composto 12 conforme descrito no Exem- plo 1,29 em acetonitrila com 3% de água foi adicionada D-lisina (solução aquosa 1 M). Após agitar da noite para o dia em temperatura ambiente, o ' sólido resultante foi filtrado e seco.
Exemplo 1.35: Preparação do solvato de acetonitrila do sal de (R)-1-fenetilamina do 2º Enantiômero do Composto 12. A uma solução do 2º Enantiômero do Composto 12 conforme | descrito no Exemplo 1.29 em acetonitrila foi adicionada (R)-1-fenetilamina (1 equivalente). A mistura foi aquecida rapidamente e deixada esfriar.
Um pre- | ' 30 cipitado foi formado, filtrado e seco.
Cristais simples do sal de (R)-1- O | feniletanamina do 2º enantiômero do Composto 12 (conforme descrito no Exemplo 1.29) foram recristalizados através de evaporação lenta de acetoni-
: 125/143 trila e acetona e submetidos à análise de cristalografia de raio X.
Um solvato de acetonitrila foi observado na razão de 4 porções de sal para 1 molécula de acetonitrila.
Exemplo 2: Ensaio de Fluorescência Resolvida no Tempo Ho- —mogênea(HTRFº) para Medição de cAMP Direta.
Os compostos foram avaliados quanto a agonistas do receptor S1P1 (por exemplo, receptor S1P1 humano) usando o ensaio HTRFº para medição de cAMP direta (Gabriel e outros, Assay and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) e células CHO-K1 recombinantes estavel- mente transfectadas com receptores S1P1. Células CHO-K1 foram obtidas da ATCCº (Manassas, VA; No. de Catálogo CCL-61). Um agonista do recep- tor S1P1 foi detectado no ensaio HTRFº para medição de cAMP direta como . um composto que diminuiu a concentração de CAMP.
HTFRº foi também É usado para determinar os valores de EC, para agonistas do receptor S1P1. & 15 Princípio do ensaio: Estojo de ensaio HTRFº foi comprado da Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; No. de Catálogo 862AM4PEC). O ensaio H- - — TRFº do estojo é um imunoensaio competitivo entre CAMP endógeno produ- zido pelas células CHO-K1 e cAMP traçador marcado com o corante d2. O ' ligante traçador é visualizado por um anticorpo anti-cAMP monocional mar- | 20 cado com Criptato.
O sinal específico (isto é, transferência de energia de : ressonância de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concen- | tração de CAMP não-marcado no padrão ou amostra.
Curva padrão: A razão de fluorescência (665 nm,//620 nm) dos padrões (CAMP 0,17 a 712 nM) incluídos no ensaio foi calculada e usada para gerar uma curva padrão de CAMP de acordo com as instruções do fa- bricante do estojo.
A razão de fluorescência da amostra (composto de teste ou tampão de composto) foi calculada e usada para deduzir as respectivas concentrações de cAMP através de referência à curva padrão de cAMP.
Ajuste do ensaio: O ensaio HTRFº foi realizado usando um pro- —tocolo de duas etapas essencialmente de acordo comas instruções do esto- ||| jo do fabricante, em 20 ul de volume total por cavidade no formato de placa de 384 cavidades (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA: No. de catálogo
: 126/143 6008280). A cada uma das cavidades experimentais foram transferidas 1500 células CHO-K1 recombinantes em 5 ul de solução salina tamponada com fosfato contendo cloreto de cálcio e cloreto de magnésio ("PBS+"; Invitrogen, Carlsbad, CA; No. catálogo 14040) suplementado com IBMX (250 uM) e ro- lipram (20 uM) (inibidores de fosfodiesterase; Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO; No. de catálogo 15879 e No. de catálogo R6520, respectivamente), seguido pelo composto de teste em 5 ul. de tampão de composto PBS+ suplementa- do com NHKH477 10 uL (derivado de forskolin solúvel em água; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD; No. de catálogo PKI-NHK477-010)) ou 5 ul de tampão de composto.
A placa foi então incubada em temperatura ambi- ente por 1 hora.
A cada cavidade foram então adicionados 5 ul. de conjuga- do de cAMP-d2 em tampão de lise e 5 ul. de conjugado de Cryptato em - tampão de lise de acordo com as instruções do fabricante do estojo.
A placa | Ú foi então incubada mais em temperatura ambiente por 1 hora, após o que a . 15 placade ensaio foi lida.
Leitura do ensaio: A leitura do HTRFº foi realizada usando uma leitora de microplaca PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ou EnvVisionº (PerkinElmer, Fremont CA). ] Certos compostos da presente invenção e seus valores de ativi- dade correspondentes são mostrados na Tabela B. o Tabela B BC a | Certos outros compostos da invenção tinham valores de ativida- de variando de a partir de cerca de 35 ppm a cerca de 362 nm neste ensaio.
Exemplo 3: Ensaio de Ca?* Celular/Funcional quanto à Atividade —Agonista sobre Receptor S1P3 Um composto da invenção pode ser mostrado não ter nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade agonista sobre o receptor S1P3 usando em ensaio uma linhagem de neuroblastoma humano que expressa
: 127/143 endogenamente receptores S1P3 (predominantemente), S1P2 e S1P5, mas não receptores S1P1 ou S1P4, com base em análise de mRNA (Villullas e outros, J. Neurosci. Res., 73:215-226, 2003). Desses, os receptores S1P3 e S1P2 respondem a agonistas, tal como S1P, com um aumento de cálcio in- tracelular. Nenhum ou substancialmente nenhum aumento de cálcio intrace- lular em resposta a um composto de teste é indicativo do composto de teste exibindo nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade agonista no re- ceptor S1P3. Tal ensaio pode ser realizado comercialmente, por exemplo, pela Caliper LifeSciences (Hopkinton, MA).
Ensaio: As células de neuroblastoma humano são lavadas e ressuspensas em tampão fisiológico. As células são então carregadas com corante que mede o cálcio intracelular. SIP é usado como um agonista de - referência. Após adição de SIP ou um composto de teste, fluorescência é ' medida em excitação de 485 nm/emissão de 525 nm a cada 2 segundos por pelomenos 60 segundos. lonóforo de cálcio A23187 é então adicionado co- ' mo um controle positivo interno. | : Exemplo 4: Efeito de Compostos em Ensaio de Diminuição de Linfócito Periférico (PLL). ] Um composto da invenção pode ser mostrado induzir diminuição delinfócito periférico (PLL). i A. Ensaio PLL de Camundongo.
Animais: Camundongos BALB/c machos (Charles River Labora- tories, Wilmington, MA) foram alojados quatro por cavidade e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40 a 60%) e temperatura controlada (68a72ºF)em um ciclo de 12h:12h de luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Os camundongos foram deixados uma semana de ambi- entação à instalação animal antes do teste.
Ensaio PLL: Os camundongos receberam uma dose oral de - 30. . Composto 5, Composto 7 ou veículo de dosagem (metilcelulose 0,5%) em um volume total de 10 mL/kg. Amostras de sangue periféricas foram coleta- das em 5 horas pós-dose. Os camundongos foram anestesiados com isoflu- | " o
' 128/143 rano e sangue foi coletado através de punção cardíaca. Uma contagem de célula completa (CBC), incluindo contagem de linfócito, foi obtida usando um instrumento CELL-DYNº 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Os re- sultados são apresentados nas figuras | e 2, onde contagem de linfócito sanguíneo periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. Redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa do composto de teste exibindo atividade ou induzindo diminuição de linfócito periférico. É aparente a partir da inspeção das figuras 1 e 2 que o Composto 5 e o Composto 7 exibiram atividade para indução de diminuição dePBL (limfopenia)no camundongo.
Ensaio PLL: Os camundongos receberam uma dose oral de 1,00 mg/kg do 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do com- - posto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para Ú as condições relatadas no Exemplo 1.29) ou veículo de dosagem (metilcelu- s 15 lose 0,5% em água estéril) em um volume total de 10 mL/Kkg. Amostras de sangue periférico foram coletadas em 5 horas pós-dose. Os camundongos - — foram anestesiados com isoflurano e sangue foi coletado através de punção cardíaca. Uma contagem de célula completa (CBC), incluindo contagem de ] linfócito, foi obtida usando um instrumento CELL-DYNº 3700 (Abbott Labora- tories, Abbott Park, IL). Os resultados são apresentados na figura 7, onde contagem de linfócito de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. Redução da contagem de PBL pelo composto de teste em compa- ração com veículo é indicativa do composto de teste exibindo atividade ou induzindo diminuição de linfócito periférico. É aparente a partir da inspeção dafigura7 que o 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minu- tos para as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibiu atividade para in- dução de diminuição de PBL (linfopenia) no camundongo.
B. Ensaio PLL de Rato Animais: Ratos Sprague-Dawley machos (7 semanas de vida no início do estudo) (Charles River Laboratories) foram alojados dois por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40-60%) e de tempe- o e o mes o marta union e ro ro E mentes Doo ss a
. 129/143 ratura controlada ((20-22,22º C) (68-72º F)) em um ciclo de 12 h: 12 h de luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Os ratos foram dei- xados uma semana de ambientação à instalação animal antes do teste.
Ensaio PLL: Os ratos receberam uma dose de 1,00 mg/kg do 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 atra- vés de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condi- ções relatadas no Exemplo 1.29) ou veículo de dosagem (metilcelulose 0,5% em água estéril) em um volume total de 1,00 mL/kg. Amostras de sangue periférico foram coletadas em 5 horas pós-dose. Sangue foi coletado através de cateter interno. Uma contagem de célula completa (CBC), incluindo con- tagem de linfócito, foi obtida usando um instrumento CELL-DYNº 3700 (Ab- - bott Laboratories, Abbott Park, IL). Os resultados são apresentados na figura 8, onde contagem de linfócito de sangue periférico (PBL) é mostrada para o : 15 grupode5 horas. Redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa do composto de teste exibindo ativida- - —de ou induzindo diminuição de linfócito periférico. É aparente a partir da ins- | peção da figura 8 que o 2º enantiômero do composto 12 (isolado após sepa- | , ração do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibiu atividade para indução de diminuição de PBL (linfopenia) no rato. Exemplo 5: Efeito de Compostos sobre Encefalomielite Autoimu- ne Experimental (EAE). . Um composto da invenção pode ser mostrado ter eficácia tera- —pêuticaem esclerose múltipla mostrando que ele tem eficácia terapêutica em encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal para es- clerose múltipla. Em certos modelos bem estabelecidos exemplares, EAE é induzida em roedores através da injeção de peptídeo de glicoproteína de oligodendrócito da mielina (MOG), através da injeção de proteína básica da mielina (MPB) ou através de injeção de peptídeo da proteína proteolipídeo | (PLP). | A. EAE induzida por MOG em Camundongos. i
. 130/143 Animais: Camundongos C57BL/6 fêmeas (8 a 10 semanas de vida no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) foram aloja- dos quatro por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40-60%) e temperatura controlada (68-72º F) em um ciclo de 12 h:12 h luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Os camundongos foram deixados aclimatar por uma semana na instalação animal antes do teste.
Indução de EAE: Os camundongos foram imunizados subcuta- neamente, 50 uL por artelho traseiro, com um total de 100 ug de peptídeo MOG;35-55 emulsificado 1:1 com adjuvante completo de Freund contendo 4 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis morta com calor. Os camundongos - também receberam 200 ng de toxina pertussis intraperitonealmente no dia i de imunização e 48 horas depois. , 15 Classificação clínica: A severidade de sintomas da doença foi i classificada como segue (uma ordem de severidade alta): O = normal; 1 = - — cauda flácida OU fraqueza do membro posterior; 2 = cauda flácida E fraque- za do membro / fraqueza de 2 ou mais membros; 3 = fraqueza do membro ' severa ou paralisia de membro único; 4 = paralisia de 2 ou mais membros; 5 =morte.
Tratamento com fármaco: Os camundongos foram dosados o- ralmente, com veículo ou o 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1.29), uma vez por diadodia3 até odia21.O volume de dosagem é 5 mL/kg. O 2º enantiôme- ro do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de H- PLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relata- das no Exemplo 1.29) foi dosado a 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg. Os ca- mundongos foram pesados diariamente. Os camundongos foram monitora- - dos diariamente do dia 7 em diante quanto a sintomas de doença. Após a última dose no dia 21, a progressão da doença foi monitorada diariamente por mais 2 semanas. Redução da severidade de sintomas da doença pelo 2º o a - 131/143 enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 atra- vêés de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condi- ções relatadas no Exemplo 1.29) em comparação com veículo foi indicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em EAE.
É aparente a partirda inspeção da figura 10 que o 2º enantiômero do composto 12 (isola- do após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1.29) e- xibiu atividade no ensaio EAE de camundongo.
B.
EAE induzida por PLP em Camundongos.
Animais: Camundongos SJL/J fêmeas (8 a 10 semanas de vida no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados qua- tro por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40- . 60%) e temperatura controlada (68-72º F) em um ciclo de 12 h: 12 h : luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento R 15 (Harlan-Teklad Western Res, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água.
Os | i camundongos são deixados uma semana de ambientação à instalação ani- - —malantesdoteste.
Indução de EAE: Os camundongos são imunizados subcutane- ' amente com 100 ug de peptídeo PLP139-151 emulsificado 1:1 com adjuvante completo de Freund contendo 4 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis mor- ta por calor.
Os camundongos também receberam 200 ng de toxina pertus- sis intravenosamente no dia de imunização.
Classificação clínica: A severidade dos sintomas da doença é classificada como segue (uma ordem grande de severidade): O = normal; 1 : cauda flácida OU fraqueza do membro posterior; 2 = cauda flácida E fraque- za do membro / fraqueza de 2 ou mais membros; 3 = fraqueza do membro | severa ou paralisia de um membro; 4 = paralisia de 2 ou mais membros; 5 = | morte. | Tratamento com fármaco: Os camundongos são dosados oral- mente, com veículo ou um composto de teste, uma vez por dia a partir do dia 3 até o dia 21. O volume de dosagem é 5 ml/kg.
O composto de teste total é dosado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Os ca-
: 132/143 mundongos são pesados diariamente. Os camundongos são monitorados diariamente do dia 7 em diante quanto a sintomas de doença. Após a última dose no dia 21, a progressão da doença é monitorada diariamente por mais duas semanas. C. EAE induzida por MBP em Ratos. Animais: Ratos Lewis machos (325-375 g no início do estudo) (Harlan, São Diego, CA) são alojados dois por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (30-70%) e temperatura controlada (20- 22º C) em um ciclo de 12 h: 12 h luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da ma- —nhã)com acesso livre a alimento (Harlan-Teklad Western Res., Orange, CA, Rodent Diet 8640) e água. Os ratos são deixados uma semana de ambien- tação à instalação animal antes do teste. Durante o estudo, os ratos são pe- | - sados diariamente antes da classificação clínica às 11 horas da manhã. Ú Indução de EAE: Proteína básica da mielina (MBP; porquinho- , 15 da-índia) é dissolvida em solução salina estéril em uma concentração de 1 mg/ml e então emulsificada 1:1 com adjuvante de Freund Completo (1 - — mg/ml). 50 ul desta emulsão são administrados através de injeção intraplan- tar (ipl) em ambas as patas traseiras de cada rato, para um volume injetado ' total de 100 uL por rato e uma dose total de 50 ug de MBP por rato.
À 20 Classificação clínica: A severidade dos sintomas da doença é classificada diariamente após pesagem do corpo e antes da dosagem do fármaco. A severidade dos sintomas da doença é classificada como segue (uma ordem alta de severidade): O = normal; 1 : fraqueza da cauda OU membro; 2 = fraqueza da cauda E do membro; 3 = fraqueza do membro pos- terior severa ou paralisia de um membro; 4 = perda do tônus da cauda e pa- ralisia de 2 ou mais membros; 5 = morte. Tratamento com fármaco: Os ratos são dosados oralmente, com veículo ou um composto de teste, 1 hora antes da injeção de MBP no dia 0 e diariamente em seguida, após classificação clínica, por toda a duração do estudo. O volume de dosagem é 5 mlL/kg. O composto de teste é dosado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. A redução da severidade de sintomas da doença pelo composto de teste em comparação | . o
NES RA : 133/143 com o veículo é indicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em EAE.
Exemplo 6: Efeito de Compostos Sobre Diabetes Tipo |. Um composto da invenção pode ser mostrado ter eficácia tera- — pêuticaem diabetes tipo | usando um modelo animal para diabetes tipo |, tal como diabetes tipo | induzida por ciclofosfamida em camundongos.
Animais: Medições de glicose sanguínea de linha de base são feitas de camundongos NOD/Ltj fêmeas de 9-10 semanas de vida (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) para assegurar que eles sejam normoglicêmi- cos (glicose no sangue é 80-120 mg/dL) antes do início do experimento.
À glicose no sangue é medida de sangrias na cauda usando um medidor One- Touchº Ultra? e tiras de teste (LifeScan, Mulpitas, CA). - Indução por ciclofosfamida de diabetes tipo |: No dia O e no dia ' 14, camundongos NOD normoglicêmicos são injetados intraperitonealmente s 15 com4mg de monoidrato de ciclofosfamida (200 mg/kg) dissolvido em solu- ção salina 0,9%. Se os camundongos forem diabéticos (a glicose no sangue * —for>250 mg/dL), eles não recebem uma dose de reforço de ciclofosfamida no dia 14. . Tratamento com fármaco: Os camundongos são dosados oral- o 20 mente, com veículo ou composto de teste, uma vez por dia do dia O até o dia ] 25. Os compostos são suspensos em veículo de metil celulose 0,5% usando um sonificador para assegurar suspensão uniforme.
Os camundongos são pesados duas vezes por semana e são dosados de acordo com o peso.
O volume de dosagem é 5 mL/Kkg.
O composto de teste é dosado, por exemplo, 1mg/kg,3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
A glicose no sangue é medida du- as vezes por semana.
Após a dosagem ser completada no dia 25, os ca- mundongos continuam a ser monitorados e as medições de glicose no san- gue são feitas uma vez por semana por 3 semanas.
Promoção de normogli- cemia pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em diabetes tipo |. Ú | Exemplo 7: Sobrevivência de Aloenxerto | Um composto da invenção pode ser mostrado ter eficácia tera- | |
. 134/143 pêutica no prolongamento de sobrevivência de aloenxerto mostrando que ele tem eficácia terapêutica no prolongamento, isto é, sobrevivência, de um alo- enxerto de pele em um modelo animal.
Animais: Camundongos Balbc/J fêmeas (6 a 7 semanas de vida noiníciodo estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, BE) são alojados qua- tro por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40- 60%) e temperatura controlada (68-72º F) em um ciclo de 12 h: 12 h luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodente Diet 8604) e água.
Camundongos fê- measC57BL/6(8a10 semanas de vida no início do estudo) (Jackson Labo- | ratory, Bar Harbor, ME) são similarmente alojados e mantidos.
Os camun- dongos são deixados uma semana de ambientação à instalação animal an- . tes do teste. : Aloenxerto de pele: Camundongos Balbc/J e C57BL/6 são usa- " 15 dos como doadores e recipientes, respectivamente, em um modelo de trans- i plante de aloenxerto de pele.
Os camundongos Balbc/J doadores são anes- 7” — tesiados e áreas de espessura integral de diâmetro de 0,5 cm de pele ab- dominal são cirurgicamente removidas.
Enxertos de pele coletados dos ca- ' mundongos Balbc/J são suturados no dorso de camundongos C57BJ/6 reci- . ' 20 pientes anestesiados.
Aloenxertos suturados são cobertos com gaze Vaseli- ne e curativo Bolster por 7 dias.
Os camundongos aloenxertados são dividi- dos em 8 grupos de 8 camundongos cada.
Classificação clínica: Aloenxertos de pele são inspecionados e . imagens digitais registradas diariamente até rejeição, que é definida como o primeiro dia em que mais de 80% do enxerto estão necróticos.
Análise histo- lógica do enxerto rejeitado é realizada em seções tingidas com hematoxilina e eosina (H&E). Em um estudo relacionado opcional, no dia 5 pós- transplante linfócitos isolados de nodos linfáticos periféricos e baço são con- tados e caracterizados quanto a marcadores de ativação (por exemplo, mar- cadores de ativação de célula T) através de citometria de fluxo.
Também no dia 5, os enxertos são removidos dos recipientes transplantados, cortados em fragmentos pequenos, digeridos com colagenase e sedimentados em
: 135/143 Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suécia) para isolar linfócitos de infiltração em enxerto, que são contados e caracterizados quanto a marca- dores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de célula T) atra- vés de citometria de fluxo. Análise histológica do enxerto no dia 5 pode ser realizada em seções tingidas com hematoxilina e eosina (H&E).
Tratamento com fármaco: Os camundongos são dosados oral- mente, com veículo ou composto de teste, uma vez por dia a partir do dia do transplante até o final do estudo, por exemplo, até o dia 14, 21 ou 28. O vo- lume de dosagem é 5 mL/Kkg. O composto de teste é dosado em, por exem- plo,1mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. Retardo do momento de inje- ção do aloenxerto de pele pelo composto de teste em comparação com veí- culo é indicativo do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em pro- - longamento de sobrevivência do aloenxerto de pele. Ú Exemplo 8: Efeito de Compostos sobre Colite.
Um composto da invenção pode ser mostrado ter eficácia tera- i pêutica em colite usando um modelo animal para colite. Modelos animais - — adequados são conhecidos na técnica (Boismenu e outros, J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Um primeiro modelo animal exemplar para colite é colite o induzida por ácido trinitrobenzenossulfônico, que apresenta constatações | ' 20 clínicase histopatológicas que lembram aquelas em doença de Crohn (Neu- rath e outros, J. Exp. Med., 182:1281-1290, 1995; Boismenu e outros, J. | Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Um segundo modelo animal exemplar para ' colite é colite induzida por dextrano sulfato de sódio (DSS), que apresenta constatações clínicas e histopatológicas que lembram aquelas em colite ul- | 25 cerativa (Okayas e outros, Gastroenterology, 98:694-702, 1990; Boismenu e | outros, J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Os compostos podem ser co- mercialmente testados quanto à eficácia em pelo menos colite induzida por | DSS e colite induzida por TNBS, por exemplo, pelo Jackson Laboratory (Bar | Harbor, ME). | 30 A. Modelo de Camundongo para Colite.
Animais: Camundongos machos BALB/c (6 semanas de vida no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro
' 136/143 por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40-60%) e temperatura controlada (68-72º F) em um ciclo de 12 h: 12 h de luz/escuro (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan Te- klad, Orange CA, Rodent Diet 8604) e água.
Os camundongos são deixados umasemana de ambientação à instalação animal antes do teste.
Indução de colite por TNBS: Os camundongos são pesados quanto a pesos do corpo de linha de base e deixados em jejum neste dia começando às 6:15 da manhã um pouco antes das luzes se apagarem (dia O). Os pesos do corpo são tomados novamente na manhã seguinte (dia 1) | aproximadamente às 7:30 da manhã.
Os camundongos são anestesiados | com isoflurato antes da indução de colite.
Colite é induzida nos camundon- gos através de injeção intracolônica de cerca de 150 mg/kg de TNBS em - etanol 50% (em um volume de 150 uL) usando uma agulha de intubação (22 g, 1,5 polegada) inserida completamente no ânus com o camundongo imobi- s 15 lizado pela cauda em uma posição vertical.
O camundongo é mantido verti- i calmente por mais 30 segundos para permitir absorção total e minimizar o - — vazamento, após o que o camundongos é retornado para sua gaiola.
Os camundongos são então alimentados, seguindo as aproximadamente 14 ' horas anteriores de jejum.
Em cada manhã seguinte, os camundongos são ' 20 pesados.
Em experimentos controle, os camundongos receberam 50% de etanol sozinho usando o mesmo protocolo.
Tratamento com fármaco: O tratamento com fármaco começa no . dia 2. Os camundongos são dosados oralmente, com veículo ou um com- posto de teste, uma vez por dia do dia 2 até a conclusão do experimento no, porexemplo, dia 7,14 ou 21. O volume de dosagem é 5 mL/kg.
O composto de teste é dosado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Classificação clínica: Quando da conclusão do experimento, as colônias são extraídas e medidas.
Os camundongos são eutanizado com CO;zeocóloné removido do ânus para o ceco.
O cólon excisado é medido Ú no comprimento total, comprimento do ânus até o final da área inflamada e comprimento de área inflamada (afetada). Após medições, o cólon é limpo
. 137/143 do excremento com fluxo de solução salina e então cortado para limpar mais profundamente. O cólon é então pesado e preservado em formalina tampo- nada neutra (NBF; formalina 10%, pH 6,7-7,0). O tecido do cólon é embebi- do em parafina e processado quanto à seções tingidas com hematoxilina e eosina(H&E). A severidade dos sintomas da doença é classificada histologi- camente a partir das seções tingidas como segue: O = nenhuma evidência de inflamação; 1 = nível baixo de infiltração de leucócito com infiltração vista em <10% de campos de alto poder E quaisquer mudanças estruturais; 2 = infiltração de leucócito moderada com infiltração vista em 10% a 25% de campos de alto poder E alongamento da cripta E espessamento da parede do intestino que não se estende além da camada mucosal E quaisquer ulce- rações; 3 = nível alto de infiltração de leucócito vista em 25% a 50% de - campos de alto poder E alongamento de cripta E infiltração além da camada mucosal E espessamento da parede intestinal E ulcerações superficiais; 4 = i 15 grau acentuado de infiltração de leucócito transmural vista em >50% de | campos de alto poder E criptas alongadas e distorcidas E espessamento da 7 — parede intestinal E ulcerações extensivas. A redução da severidade dos sin- tomas da doença pelo composto de teste em comparação com veículo é in- ' dicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em colite. ? 20 B. Modelo de Rato para Colite. Animais: Ratos Wistar machos (175-200 g no início do estudo) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) são alojados dois por gaiola e mantidos em uma instalação de umidade controlada (40-60%) e temperatura | controlada 20-22,22ºC (68-72º F) em um ciclo de 12 h: 12 h de luz/escuro | 25 (luzes acesas às 6:30 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan Te- Kklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana de ambientação à instalação animal antes do teste.
Indução de colite por TNBS: Os ratos são pesados quanto aos pesos do corpo de linha de base e deixados em jejum depois naquele dia começando às 6:15 da manhã um pouco antes das luzes se apagarem (dia O). Os pesos do corpo são tomados novamente na manhã seguinte (dia 1) aproximadamente às 7:30 da manhã. Os ratos são anestesiados com isoflu-
5.) "227" TT EA Ss mo TeoT = 7 A À | | . 138/143 rano antes da indução de colite.
A colite é induzida nos ratos através de inje- ção intracolônica de cerca de 60 mg/kg de TNBS em 50% de etanol (em um volume de 500 uL) usando uma agulha de intubação fabricada (cateter umbi- lical de 7,5 Fr e hub de 14 g) inserida no ânus com o rato mantido preso pela caudaem uma posição vertical.
O rato é mantido verticalmente por mais 30 segundos de maneira a permitir absorção total e minimizar o vazamento, após o que o rato é retornado para sua gaiola.
Os ratos são então alimenta- dos, seguindo as aproximadamente 14 horas anteriores de jejum.
Cada ma- nhã seguinte, os ratos são pesados.
Em experimentos controle, os ratos re- cebem 50% de etanol sozinho usando o mesmo protocolo.
Tratamento com fármaco: Tratamento com fármaco começa no dia 2. Os ratos são dosados oralmente, com veículo ou o composto de teste, - uma vez por dia do dia 2 até a conclusão do experimento no, por exemplo, i dia 7, 14 ou 21. O volume de dosagem é 5 mL/kg.
O composto de teste é , 15 dosadoem, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Classificação clínica: Quando da conclusão do experimento, os * — cólons são extraídos e medidos.
Os ratos são eutanizados com CO, e o co- lon é removido do ânus para o ceco.
O cólon excisado é medido no compri- | o mento total, comprimento do ânus até o final da área inflamada e compri- º 20 mento de área inflamada (afetada). Após medições, o cólon é limpo do ex- cremento com fluxo de solução salina e então cortado para limpar mais pro- fundamente.
O colon é, então pesado e preservado em formalina tamponada neutra (NBF; formalina 10%, pH 6,7-7,0). O tecido do cólon é embebido em parafina e processado quanto a seções tingidas com hematoxilina e eosina (H&E).A severidade dos sintomas da doença é classificada histologicamen- te a partir das seções tingidas como segue: O = nenhuma evidência de in- flamação; 1 = nível baixo de infiltração de leucócito com infiltração vista em <10% de campos de alto poder E quaisquer mudanças estruturais; 2 = infil- tração de leucócito moderada com infiltração vista em 10% a 25% de cam- | : - 30- pos de alto poder E alongamento da cripta E espessamento da parede do — - | intestino que não se estende além da camada mucosal E quaisquer ulcera- | ções; 3 = nível alto de infiltração de leucócito vista em 25% a 50% de cam- |
. 139/143 pos de alto poder E alongamento de cripta E infiltração além da camada mu- cosal E espessamento da parede intestinal E ulcerações superficiais; 4 = grau acentuado de infiltração de leucócito transmural vista em >50% de campos de alto poder E criptas alongadas e distorcidas E espessamento da parede intestinal E ulcerações extensivas. A redução da severidade dos sin- tomas da doença pelo composto de teste em comparação com veículo é in- | dicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em colite. | Exemplo 9: Efeitos de Comopstos sobre Telemetria Cardíaca no | Rato. Animais: Ratos Sprague-Dawley machos (250-300 g no momen- | to da cirurgia) foram implantados pelo Charles River Laboratories (Wilming- | ton, MA) com dispositivos de transmissão cardíaca (Data Sciences Physio- . Tel C50-PXT) no espaço peritoneal, com um cateter sensor de pressão inse- ; ' rido na aorta descendente. Os ratos são deixados pelo menos uma semana | , 15 em recuperação. Os ratos são alojados em gaiolas individuais e mantidos em uma instalação de umidade controlada (30-70%) e temperatura controla- 7 —da(20-22º C) em um ciclo de 12 h: 12 h de luz/escuro (luzes acesas às 7:00 da manhã) com acesso livre a alimento (Harlan-Teklad, Orange, CA, Rodent * Diet 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana em ambientação à ? 20 instalação animal antes do teste.
Medição de parâmetros cardiovasculares: Os dispositivos de transmissão implantados transmitiam medições contínuas de pressão san- guínea (sistólica, diastólica, arterial média, pulso), taxa cardíaca, temperatu- ra do corpo e atividade motora em animais conscientes de movimento livre.
Esses dados foram transmitidos através de radiofrequência para um compu- tador que realizou codificação binária para médias de 1 minuto usando soft- ware DataSciences ART. Registro de telemetria aconteceu durante um perí- odo de 21 horas, começando ao meio-dia e continuando até às 9:00 da ma- nhã do dia seguinte. Um máximo de oito ratos foi testado de uma vez, e os mesmos oito ratos foram utilizados para todos os grupos de tratamento de uma maneira individualizada.
Tratamento com fármaco: Os ratos foram injetados oralmente
. 140/143 com veículo (PEG4000) e o 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1.29) às 13:00. Um estudo integral (veículo + 3 doses) necessitou de quatro seções de teste se- paradas, que aconteceu às segundas-terças e quintas-sextas.
Durante cada uma das sessões de teste, os oito ratos foram divididos em quatro grupos de tratamento de maneira que cada grupo compreendia N = 2 para qualquer sessão dada.
Os ratos foram novamente testados em sessões de teste sub- | sequentes de uma maneira cruzada de maneira que no final de quatro ses- sões todos os animais tinham recebido todos os tratamentos em uma ordem | pseudoaleatória, e cada grupo compreendia N = 8. ' Ensaio de bradicardia exemplar: Foi expressamente compreen- - dido que os ratos poderiam ser usados para mostrar que um composto da invenção não tinha nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para , 15 —bradicardia.
A título de ilustração e não limitação, os ratos foram administra- | dos com veículo (PEG400) e o 2º enantiômero do composto 12 (isolado a- “ — pós separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de reten- ção de 13,9 minutos para as condições mostradas no Exemplo 1.29) e a ta- º xa cardíaca foi medida durante um período de 120 minutos.
Os resultados : 20 são apresentados na figura 11. É aparente a partir da inspeção da figura 11 que nenhuma ou substancialmente nenhuma redução da taxa cardíaca foi exibida em resposta ao tratamento de ratos com o 2º enantiômero do com- posto 12 (isolado após a separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no E- xemplo 1.29) em comparação com veículo.
Nenhuma ou substancialmente nenhuma redução de taxa cardíaca era indicativa do 2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições relatadas no Exemplo 1.29) exibindo nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia.
Exemplo 10: Efeito de Compostos sobre Artrite Ratos Lewis fêmeas foram usados neste estudo.
Os animais a-
climatados foram anestesiados com isoflurano e receberam a primeira inje- ção de colágeno (dia 0). No dia 6, eles foram anestesiados novamente para a segunda injeção de colágeno.
Colágeno foi preparado fazendo uma solu- ção de 4 mg/mL em ácido acético 0,01 N.
Volumes iguais de colágeno e ad- juvante de Freund incompleto foram emulsificados através de mistura com a mão até que uma conta desse material mantivesse sua forma quando posto em água.
Cada animal recebeu 300 ul da mistura de cada vez, espalhados em 3 locais subcutâneos no dorso.
Tratamento (p.o., q.d., volume de dosagem de 5 mL/kg) come- çounodia0 e continuou até o dia 16 com veículo ou composto dado em in- tervalos de 24 horas.
Os ratos foram pesados nos dias 0, 3,6 e 9 até 17e as medições com compasso dos artelhos foram nos dias 9 a 17. O 2º enantiô- : mero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as condições rela- " 15 tadas no Exemplo 1.29) foi dosado em 0,3, 1 e 3 mg/kg.
Os resultados são apresentados na figura 9. É aparente a partir da inspeção da figura 9 que o | - —2º enantiômero do composto 12 (isolado após separação do composto 12 através de HPLC, com um tempo de retenção de 13,9 minutos para as con- a dições relatadas no Exemplo 1.29) exibiu atividade para redução do diâme- ? 20 trodos artelhos médio no rato.
Í Exemplo 11: Difração de Raio X de Pó (PXRD). | Dados de difração de raio X de pó (PXRD) foram coletados em | um difractômetro de pó X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) com um ajuste de fonte de Cu a 45 kV e 40 mA, um filtro de Ni para remover radiação KB de Cue um detector XK'Celerator.
O instrumento foi calibrado pelo vendedor u- sando um NIST t 640c padrão de pó de silício.
A calibragem foi constatada estar correta quando ela foi testada com padrão de difração de pouco ângulo NIST H675. As amostras foram preparadas para varredura de PKRD pondo vários miligramas de composto levemente moído em um porta-amostra e — alisando o máximo possível pressionando papel! pesado na amostra com um | o objeto plano.
As amostras foram analisadas usando um estágio de amostra giratória.
As varreduras cobriam a faixa de 5 a 40º 209. Um modo de varredu-
. 142/143 ra contínuo é usado com um tamanho de etapa de 0,0167º 28. Os dados de | difração foram vistos e analisados com o X'Pert Data Viewer Software, ver- são 1.0a e X'Pert HighScore Software, versão 1.0b. Exemplo 12: Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC).
Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) foi realizada em um instrumento TA, Inc. DSC Q2000 a 10º C/min de -25 a -210º C. O instru- mento foi calibrado nesta taxa de varredura pelo vendedor para temperatura e energia usando o ponto de fusão e a entalpia de fusão de um padrão de índio. As amostras foram preparadas furando uma amostra-tampa de panela comuma tachinha ou outra ferramenta pontiaguda e tarando esta tampa jun- to com uma amostra-fundo de panela em uma balança Mettler Toldeo MX5. A amostra foi posta no fundo da panela tarada. A amostra-tampa de panela - encaixou ajustada na amostra-fundo de panela. A amostra e a panela foram i novamente pesadas para dar o peso da amostra. Eventos térmicos (tempe- o. 15 ratura de início, entalpia de fusão, etc) foram calculados usando o Universal Analysis 2000 software, versão 4.1D, Build 4.1.0.16. Exemplo 13: Análise Gravimétrica Térmica (TGA). Análise Gravimétrica Térmica (TGA) foi realizada no TA Instru- ments, Inc. TGA Q500. O instrumento foi calibrado pelo vendedor a 10º . 20 C/min para temperatura usando o ponto curie de um padrão ferromagnético. O equilíbrio foi calibrado com um peso padrão. Às varreduras de amostra foram realizadas a 10º C/min de -25 a -250º C. A amostra foi posta em uma panela de amostra aberta, previamente tarada na balança TGA. Eventos térmicos tal como perda de peso foram calculados usando o Universal A- —nalysis 2000 software, versão 4.1D, Build 4.1.0.16. Exemplo 14: Análise de Absorção de Vapor A higroscopicidade foi medida usando um analisador de absor- ção de umidade dinâmico, VTI Corporation, SGA-1000. A amostra foi posta como é em um porta-amostra tarado na balança VTI. Uma etapa de seca- gem foirealizada a 40º C e RH 1% por 20 minutos. As condições de isoter- ma foram 25º C com etapas de RH de 20% de RH 10% até RH 90% e de volta para RH 10%. O peso foi checado a cada 5 minutos. Mudança em %
. 143/143 de peso consecutiva de <0,01% ou 2 horas, a que acontecer primeiro, foi necessária antes da continuação para a etapa seguinte.
Aqueles versados na técnica vão reconhecer que várias modifi- cações, adições, substituições e variações nos exemplos ilustrativos mostra- dos aquipodem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção e são, des- ta maneira, consideradas dentro do escopo da invenção.
Todos os docu- mentos referidos acima incluindo, mas não limitado a, publicações impressas e pedidos de patente provisórios e regulares, são incorporados aqui a título de referência em sua totalidade. | |

Claims (34)

  1. ' 111
    REIVINDICAÇÕES - 1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (la) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente 7 aceitáveis dos mesmos:
    RA Z N hn OH (a) naqual . mé1ou2, né 1ou2; YéNouCR'; ZéNouCRe R', R2, Rº e Rº são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-Cs alcóxi, C;-Cs alquita, C1-Cs alquilamino, C;-Cs alquilsulfonila, Cy-Cs alquiltio, carboxamida, ciano, C3C; cicloalcóxi, C3.C;7 cicloalquila, C;-Cs haloalcóxi, C;-Cg haloalquita, halogênio, heteroarila e heterociclila, onde a dita C1-C; alquila e o dito C1-CsÊ alcóxi são cada um opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados de C;. Cz; cicloalquila e halogênio.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que né 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- dopelofatode que Yé CRI.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R' é H ou C1-Cçs haloalquila.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R' é H ou trifluormetila.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cs haloalcóxi e C1-Cg haloalquila.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, triluormetóxi e trifluormetila. -
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo 7 em H, C1-Cg alcóxi, C1-Cs alquila, C;-Cg alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, CrCs alquiltio, carboxamida, ciano, C3.C;7 cicloalcóxi, C3.C; cicioalquila, C1- Cs haloalcóxi, C;-Cs haloalquila, halogênio, heteroarila e heterocíclila, onde os ditos C1-Cs alquila e C+-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituí- dos por um ou dois substituintes selecionados de C3.C; cicloalquila e halo- gênio.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em H, carboxamida, cloro, ciano, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclo- pentilóxi, ciclopropila, ciclopropilmetóxi, ciclo-hexilmetila, 3,3-difluorpirrolidin- 1-ila, etilamino, isobutila, isopropóxi, metilsulfonita, neopentila, propila, pirro- lidin-1-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, trifluormetóxi e trifluormetila.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Z é N.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Z é CR.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C,-Cs haloalcóxi e C1-Ck haloalquila.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo emH, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solva- tos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    RA Z
    PISCA 8 = (Ih) na qual:
    YéNouCR'; - ZéNouCR; R' é H ou C1-Cs haloalquila; 7 R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cs halo- alóxieCrCs haloalquila; Rº? é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Cs alcóxi, C1-Cs alquila, C;-Cg alquilamino, C1-Cs alquilsulfonila, carboxamida, ciano, C3zC; cicloalcóxi, C3.C; cicloalquila, C1-Cs haloalcóxi, C1-Ce haloalquila, halogênio, heteroarila e heterocíclila, onde a dita C,-Cg alquila e o dito C7-Cs alcóxi são cada um opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes seleciona- dos de C3.C; cicloalquila e halogênio; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C1-Cs halo- alcóxi e Cy-Cg haloalquila.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solva- tos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    RA Z Y oH " na qual: YéNouCR'; ZéNouCR*, R' é H ou trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila; R? é selecionado do grupo consistindo em H, carboxamida, cloro, ciano, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopentilóxi, ciclopropila, ciclo- propiimetóxi, ciclo-hexilmetila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, etilamino, isobutila, isopropóxi, metilsulfonila, neopentita, propila, pirrolidin-1-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ila, trifluormetóxi e trifluormetila; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi e trifluormetila.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado - pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (Im) e sais, solva- tos e hidratos famapaniizamente aceitáveis dos mesmos: - R
    NON N oH e na qual: R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, C;-Cs halo- alcóxi e C1-Cs haloalquila; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, C1-Cg alcóxi, C1-Cs alquila, C3.C; cicloalquila, C1-Cs haloalcóxi, C-Cs haloalquila, halogênio e heterociclila.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (Im) e sais, solva- tos e hidratos Tannagouticamente aceitáveis dos mesmos:
    R
    ADIA N oH mo na qual: R? é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, trifluormetóxi etrifluormetila; e Rº é selecionado do grupo consistindo em H, cloro, ciclobutila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, isobutila, iso- propóxi, neopentila, propila, pirrolidin-1-ila, trifluormetóxi e trifluormetila.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofatode que é selecionado dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciclo-hexil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- —hidrociclo-penta[b]lindol-3-il)acético;
    ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- - tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- 1 hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta(b]indol-3-il) acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-(trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-(2 A-bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-iN)acético; ácido 2-(7-(3,5-bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-((S-isopropoxipirazin-2-i)metóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrocicio-penta[blindol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-pentafblindo|-3-il)acético; ácido 2-(7-(4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indo!-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-neopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclo-hexilbenzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrocíclo- penta[blindol-Sil)acético; ácido 2-(7-(4-propil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indo!-3-il) acético;
    ácido 2-(7-((6-ciclopentil-S-(trifluormetil)piridin-3-il)]metóxi)- . 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-((6-(3,3-difluorpirrolidin-1-i1)-5-(trifluormetil)piridin-3- ” i)metóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético; ácido 2-(7-(4-ciclobutil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciclopropil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-i)acético; ácido 2-(7-((6-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluormetil)piridin-3-i)metóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-(4-(ciclopentilóxi)-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetóxi)-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-(etilamino)-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-(4-(ciclo-hexilmetil)-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-(pirazin-2-il) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético; e ácido 2-(7-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-i)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indo|-3-il) acético.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado —pelofatode que é selecionado dos seguintes compostos e dos sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra-
    hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; . ácido 2-(7-(4-ciclo-hexil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; 7 ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[bJindol-3-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(3-cianoA4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indo|-3-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-(triluormetóxi)benzilóxi)-1,2,3 4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(2 A-bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[blindol-3-i)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(3,5-bis(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético; ácido 2-(7 -((5-isopropoxipirazin-2-il)metóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(triftuormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indo]-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-neopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]Jindol-3-il)acético; ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indo|l-3-il) acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-cicto-hexilbenzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-
    penta[b]indol-3il) acético; : ácido 2-(7-(4-propil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; í ácido 2-(7-((6-ciclopentil-5-(trifluormetil)piridin-3-iN)metóxi)- 1,2,34-tetra-hidrociclo-penta[b]lindol-3-il)acético; ácido 2-(7-((6-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)-5-(trifluormetil)piridin-3- iNmetóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciclobutil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético; ácido 2-(7-(4-ciclopropil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético; e ácido 2-(7-((6-(pirrolidin-1-il)-S-(trifluormetil)piridin-3-iN)metóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado —pelofatode que é selecionado do seguinte composto e sais, solvatos e hi- dratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofatode que é selecionado do seguinte composto que segue e sais, sol- vatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[blindol-3-il)acético.
  22. 22. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dequeé selecionado do seguinte sal: Sal de cálcio do ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]Jindo]-3-i) acético.
  23. 23. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que selecionado do seguinte sal: Sal de L-arginina do ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (triluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il) acético.
  24. 24. Hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte hidrato: - Sal de D-lisina de hidrato do ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-i) acético. 1
  25. 25. Solvato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatodequeé selecionado do seguinte solvato: sal de (R)-1-fenetilamina de solvato de acetonitrila do ácido (S)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluormetil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indo!-3-il) acético.
  26. 26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24 ou solvato de acordo com a reivindicação 25 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  27. 27. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a rei- vindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 26, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com receptor S1P1.
  28. 28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a rei- vindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 26, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento paraotratamento de um distúrbio associado ao receptor S1P1, onde o dis- túrbio associado ao receptor S1P1 é selecionado do grupo consistindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
  29. 29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a rei- . vindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 26, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao receptor S1P1, onde o dis- túrbio associado ao receptor S1P1 é uma infecção ou doença microbiana ou uma infecção ou doença viral.
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a reivindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracteri- zado pelo fato de que é adequado para uso na fabricação de um medica- mento para o tratamento do corpo humano ou animal através de terapia.
  31. 31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo coma reivindicação 24, um solvato de acordo com a reivindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracteri- zado pelo fato de que é adequado para uso na fabricação de um medica- mento para o tratamento de um distúrbio associado ao receptor S1P1.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a21,um;salde acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a reivindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracteri- zado pelo fato de que é adequado para uso na fabricação de um medica- mento para o tratamento de um distúrbio associado ao receptor S1P1, onde odito distúrbio associado ao receptor S1P1 é selecionado do grupo consis- tindo em: uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múl- tipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo | e acne.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a reivindicação 25 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracteri- - zado pelo fato de que é adequado para uso na fabricação de um medica- mento para o tratamento de um distúrbio associado ao receptor S1P1 onde o Í dito distúrbio associado ao receptor S1P1 é uma infecção ou doença micro- bianaouuma infecção ou doença viral.
  34. 34. Processo para a preparação de uma composição, caracteri- zado pelo fato de que compreende misturar um composto como definido na qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um sal de acordo com a reivindica- ção 22 ou 23, um hidrato de acordo com a reivindicação 24, um solvato de acordo com a reivindicação 25 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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B07B Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
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Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 7.5 NA RPI NO 2622 DE 06/04/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/07/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

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